NL8901110A - Werkwijze voor de bereiding van 1-acetoxyethyl-esters van cefuroxim. - Google Patents

Description

- 1 - f r >

Werkwijze voor de bereiding van 1-acetoxyethyl-esters van cefuroxim.

Deze uitvinding betreft verbeteringen op het gebied van cefalosporinen. Meer in het bijzonder gaat het om werkwijzen voor de bereiding van het orale antibioticum cefuroxim-axetil.

Cefuroxim-axetil, de 1-acetoxyethyl-ester van 5 (6R,7R)-3-carbamoyloxymethyl-7-/ (Z)-2-(fur-2-y1)-2-methoxyimino- acetamido 7cef-3-em-carbonzuur (cefuroxim) is beschreven in het Britse octrooischrift no. 1.571.683. Cefuroxim-axetil is een bijzonder waardevol cefalosporine daar het oraal toegediend kan worden. De verbinding heeft laten zien dat het bij orale toe-10 diening een goede antibioticum-werking heeft tegen een breed spec trum van gram-positieve en gram-negatieve bacteriën en een goede bestendigheid tegen 8-lactamasen.

Cefalosporine-esters worden gewoonlijk bereid door acylering van een geëigend 7-aminocefalosporine met een verbin-15 ding die dient voor het invoeren van een vooraf gevormde 7-sub- stituent, of door verestering van de 4-carboxyl-groep van het overeenkomstige cefalosporine, bijvoorbeeld door reactie met een halogeenester. Deze algemene werkwijzen zijn beschreven in het Britse octrooischrift no. 1.571.683, ook voor de bereiding van 20 cefuroxim-axetil.

Nu werd een werkwijze ontworpen voor de bereiding van cefuroxim-axetil en beschermde derivaten daarvan, waarbij de O-methyloxim-groep door een oximmering als laatste belangrijke chemische stap van de synthese ingevoerd wordt.

25 Deze uitvinding betreft dus een werkwijze voor het bereiden van verbindingen volgens de algemene formule 1, waarin R een waterstofatoom of een carbamoyl beschermende groep voorstelt, Z S of S-K) is en de stippellijn aangeeft dat de verbinding een cef-2-em- of cef-3-em-verbinding is, waartoe men een verbinding 30 volgens formule 2, waarin R, Z en de stippellijn de hierboven ge geven definities hebben, met een O-methyloximmeringsmiddel laat reageren, bijvoorbeeld met methoxylamine of een zout daarvan.

De oximering kan in waterige en niet-waterige media 8901110: • - 2 -

J

gebeuren, geschikt bij een temperatuur tussen -20° en +100°C, bijvoorbeeld tussen 0° en +75°C.

Voorbeelden van reactiemedia die gebruikt kunnen worden zijn water, alkoholen zoals methanol en ethanol, ethers 5 zoals tetrahydrofuran, dioxaan, diethylether en diglyme, amiden zoals dimthylformamide, dimethylaceetamide en hexamethylfosfor-amide, nitrillen zoals acetonitril, nitroalkanen zoals nitro-methaan, sulfoxyden zoals dimethylsulfoxyde, sulfonen zoals sulfolaan, halogeenkoolwaterstoffen zoals dichloormethaan en 10 esters zoals ethylacetaat, alsmede mengsels van twee of meer van zulke vloeistoffen.

Indien de oxLmmering in een waterig reactiemedium gebeurt is het wenselijk dat een Lewis-zuur zoals magnesium-chloride of zinkchloride of BF^ aanwezig is (dit laatste ge-15 schikt in de vorm van een solvaat, bijv. een etheraat).

Als. de reactie in water gebeurt kan dat geschikt bij een pH tussen 2,0 en 9,0 gebeuren, bij voorkeur tussen 3 en 8.

De pH kan geschikt binnen dit traject gehouden worden door het toevoegen van een geschikt zuur of base, bijvoorbeeld van een 20 mineraal zuur zoals zoutzuur of zwavelzuur of een alkalimetaal- carbonaat of bicarbonaat, bijv. NaHCO^.

De oximmering kan desgewenst gevolgd worden door de omzetting van de aanvankelijk gevormde verbinding volgens formule 1 in een andere verbinding volgens formule 1, bijvoorbeeld met 25 één van de volgende reacties: (i) reductie van een verbinding waarin Z S-K) is tot een verbinding waarin Z zwavel is, 2 3 (ii) omzetting van een Δ -isomeer in een Δ -isomeer, (iii) verwijdering van een eventuele carbamoyl beschermende 30 groep.

De reacties kunnen met gebruikelijke methoden uitge-voerd worden, en in iedere volgorde.

Düs kan desgewenst een volgens de uitvinding ver- 2 3 kregen Δ -cefalosporine in het overeenkomstige Δ -derivaat omgezet 2 35 worden, bijvoorbeeld door behandeling van de Δ -ester met een base zoals pyridine of triethylamine.

Ook kan een cef-2-em-reactieprodukt geoxydeerd worden tot het overeenkomstige cef-3-em-l-oxyde, bijvoorbeeld met een perzuur zoals perazijnzuur of m-chloorperbenzoëzuur; het ver- 89 01 1 1 0 : t - 3 - <· kregen sulfoxyde kan vervolgens op een hierna te beschrijven wijze tot het overeenkomstige cef-3-em-sulfide gereduceerd worden.

Als een verbinding volgens formule 1 verkregen wordt daarin Z S+O is kan dat desgewenst in het overeenkomstige sul-5 fide omgezet worden, bijvoorbeeld door reductie van het overeen komstige acyloxysulfonium- of alkoxysulfonium-zout dat in situ bereid werd door reactie met bijv. acetylchloride in het geval van een acetoxysulfonium-zout, waarna de reductie bijvoorbeeld met natriumdithioniet of met jodide gebeurt, met bijv. azijnzuur, 10 aceton, tetrahydrofuran, dioxaan, dimethylformamide of dimethyl- aceetamide als oplosmiddel. De reactie kan bij een temperatuur tussen -20° en 50°C gerealiseerd worden.

De in verbindingen volgens formule 1 en tussen-produkten daarvoor carbamoyl beschermende groep is geschikt een 15 groep die in een geëigende fase van de reactie zich gemakkelijk laat verwijderen, bijvoorbeeld een acyl-groep en vooral een lagere alkanoyl-groep zoals acetyl, een met halogeen gesubstitueerde lagere alkanoyl-groep zoals mono-, di- of trichlooracetyl, een chloorsulfonyl- of broomsulfonyl-groep, een dihalogeenfosfonyl-20 groep zoals dichloorfosfonyl, of een halogeenoxycarbonyl-groep zoals 2,2,2-trichloorethoxycarbonyl.

Een eventuele carbamoyl beschermende groep in de verbindingen volgens formule 1 kan desgewenst met in de techniek bekende methoden verwijderd worden. Labiele groepen zoals 25 chloorsulfonyl, dichloorfosfonyl en trichlooracetyl kunnen in het algemeen afgesplitst worden met een door zuur of base gekatalyseerde hydrolyse (bijv. met natriumbicarbonaat). Halogeenhoudende groepen zoals 2,2,2-trichloorethoxycarbonyl kunnen reducerend afgesplitst worden, en groepen zoals chlooracetyl ook door behan-30 deling met thioamiden zoals thioureum.

Het reactieprodukt kan afgescheiden worden uit het reactiemengsel dat bijvoorbeeld onveranderd cefalosporine en andere stoffen kan bevatten, met een verscheidenheid van bewerkingen, waaronder extractie, herkristalliseren, ionoforese, kolomchroma-35 tografie, vloeistofchromatografie onder hoge druk, ionenwisse- lingschromatografie en chromatografie over verknoopte harsen.

Indien een verbinding volgens formule 1 als mengsel van isomeren ontstaat kan het syn-isomeer met gebruikelijke methoden gewonnen worden, zoals kristalliseren of chromatofie.

8901 110? ' - 4 - r

Ook kan het produkt verkregen worden in een mengsel met een ongeveer 1:1 verhouding tussen R- en S-isomeren in de ester-groep, bijvoorbeeld zoals beschreven in het Britse octrooischrift 2.145.409.

5 Een bevoorkeurde belichaming van de uitvinding be treft de bereiding van cefuroxim-axetil of beschermd derivaat daarvan, d.i. de verbinding volgens formule 1 waarin R een waterstofatoom of een carbamoyl beschermende groep voorstelt, Z zwavel is en de stippellijn een cef-3-em-verbinding aangeeft, desge-10 wenst gevolgd door in situ verwijdering van de beschermende groep.

Een verbinding volgens formule 2 kan bijvoorbeeld bereid worden door verestering van een verbinding volgens formule 3, waarin R, Z en de stippellijn de hierboven gegeven defi-15 nities hebben, of een zout daarvan (bijv. een alkalimetaal-zout zoals het natrium- of kalium-zout) of een onium-zout (bijv. een kwaternair ammonium-zout) door reactie met een geëigende halo-geenester, bijvoorbeeld met 1-acetoxyethylbromide.

De reactie gebeurt geschikt in een inert oplosmiddel, 20 bijvoorbeeld in een amide zoals dimethylformamide of dimethyl- aceetamide, een keton zoals aceton, een sulfoxyde zoals dimethyl-sulfoxyde, een halogeenkoolwaterstof zoals dichloormethaan of in een nitril zoals acetonitril. De reactie kan bij een temperatuur tussen -50° en +150°C gebeuren, bijv. tussen -10° en +50°C, 25 geschikt tussen -10° en kamertemperatuur.

Indien het vrije zuur als uitgangsstof dient gebeurt de reactie bij voorkeur in aanwezigheid van een base die uit de 4-carboxyl-functie een anion schept. Geschikte basen zijn bijvoorbeeld anorganische basen zoals de alkalimetaalcarbonaten, bijv.

30 natrium- en kaliumcarbonaat.

Een verbinding volgens formule 3 kan bijvoorbeeld met gebruikelijke acyleringen bereid worden, zoals beschreven in het Britse octrooischrift no. 1.453.049.

De uitvinding wordt door de volgende voorbeelden 35 toegelicht. Alle temperaturen zijn in °C. De term "gedroogd" be treft drogen op ^£80^ of MgSO^, en "petroleum" betreft petro-leumether met een kóoktraject van 40 tot 60°C.

8901110.

- 5 - * Λ

Tussenprodukt 1

Difenylmethyl-(6R,7R)-3-(carbamoyloxymethyl)-7-£ (fury 1-2)-glyoxamido Jcef-3-em-4-carboxylaat

Van het p-tolueensulfonzure zout van difenyl-5 methyl-(6R,7R)-7-amino-3-carbamoyloxymethylcef-3-em-4-carboxylaat werd 4,28 g opgelost in 200 ml ethylacetaat en 2Q0 ml NaHCO^-oplossing. De ethylacetaat-laag werd afgescheiden, met water gewassen, gedroogd en tot 0°C afgekoeld. Aan deze oplossing werden oplossingen van 1,46 g dicyclohexylearbodiimide en 991 mg 10 2-furylglycolzuur in ethylacetaat toegevoegd. Het reactiemengsel werd 20 minuten bij 0°C geroerd en toen gefiltreerd, en het fil-traat werd onder vacuum verdampt. Oproeren van het residu met ethanol gaf 3,53 g titelverbinding met smp. 169-171°C.

Tussenprodukt 2 15 (6R,7R)-3-carbamoyloxymethyl-7-/* (fury1-2)glyoxamido Jcef-3-em- 4-carbonzuur

Aan een tot 0°C afgekoeld mengsel van 5,5 ml anisool en 1,84 g tussenprodukt 1 werd onder roeren 5,5 ml trifluorazijn-zuur toegevoegd. Na 10 minuten werd het reactiemengsel in 100 ml 20 waterig NaHCO^ en 100 ml ethylacetaat uitgeschonken. De water- laag werd afgescheiden, met 100 ml ethylacetaat uitgewassen en onder ethylacetaat tot pH = 2 aangezuurd. Onoplosbare stof werd afgefiltreerd en gecombineerd met de stof die men door wassen, drogen en droogdampen van de ethylacetaat-laag kreeg. Het produkt 25 werd uit methanol herkristalliseerd, wat 678 mg titelverbinding gaf.

/ cc = +64° (c = 0,988 in waterig NaHCO^).

Tussenprodukt 3 (R en S)-l-acetoxyethyl-(6R,7R)-3-(earbamoyloxymethyl)-7-30 f (furyl-2)glyoxamido Jcef-3-em-4-carboxylaat

Een oplossing van 3,00 g tussenprodukt no. 2 in 30 ml dimethylformamide werd 1 uur onder stikstof bij 22°C met 0,534 g kaliumcarbonaat geroerd. Na afkoelen tot ongeveer 0"°C werd 1,394 g (R,S)-l-acetoxyethylbromide toegevoegd en werd er 35 3 uur geroerd. Hierna werd het mengsel over 2N zoutzuur en ethyl acetaat verdeeld. De waterlaag werd tweemaal met ethylacetaat uitgetrokken en de organische lagen werden samen met water, tweemaal met verzadigde NaHCO^-oplossing en met pekel uitgewassen, gedroogd en tot ongeveer 15 ml geconcentreerd. Toen dit aan 88 01 11 0:' ψ - 6 - ft petroleum toegevoegd werd sloeg de titelverbinding als vaste stof neer, opbrengst 2,42 g; v (in CHBr„): 1788 en 1736 cm ^ max 3 δ (in CDC13) 8,07 (1H, d J 4 Hz), 8,01 (1H, d J 8 Hz), 7,75 (1H, 5 s), 7,09 en 6,97 (1H, q), 6,61 (1H, m), 5,80 (1H, m), 5,03 (1H, d J 8 Hz), 4,93 (2H, s), 4,81 en 5,08 (2H, m), 3,6 en 3,44 (2H, m), 2,02 (3H, s) en 1,52 (3H, d J 4 Hz).

Voorbeeld 10 (R en S)-l-acetoxyethyl-(6R,7R)-3-(carbamoyloxymethyl)-7-/* (Z)- 2-(furyl-2)-2-(methoxyimino)aceetamido ,7cef-3-em-4-carboxylaat Een suspensie van 500 mg tussenprodukt no. 3 en 178 mg methoxylamine-hydrochloride in 10 ml ethanol werd bij ongeveer 0°C met 3 ml dimethylformamide geroerd, waardoor een 15 oplossing ontstond. Er werd 0,36 ml pyridine toegevoegd zodat een monster bij schudden met water een pH van 4,2 vertoonde, en dat mengsel werd 50 uur bij 0 tot 4°C geroerd. De oplossing werd nu over ethylacetaat en 2N zoutzuur verdeeld en de waterlaag werd afgescheiden en met ethylacetaat uitgetrokken. De organische 20 lagen werden samen met water, met verzadigde NaHCO^-oplossing en met pekel gewassen, gedroogd en tot ongeveer 5 ml geconcentreerd. Toen dat in petroleum geschonken werd sloeg 258 mg titel-verbinding als vaste stof neer; dit werd geïdentificeerd door het met HPLC te vergelijken met een authentiek monster cefuroxim-25 axetil.

8901 1 1 0.

Claims (6)

1. Werkwijze voor de bereiding van verbindingen volgens de algemene formule 1, waarin R een waterstofatoom of 5 een carbamoyl beschermende groep voorstelt, Z S of S-K) is en de stippellijn een cef-2-em- of cef-3-em-verbinding aangeeft, hieruit bestaande dat men een verbinding volgens formule 2, waarin R, Z en de stippellijn de hierboven gegeven definities hebben, met een O-methyloximmeringsmiddel laat reageren, desgewenst 10 gevolgd door omzetting van de aldus aanvankelijk verkregen ver binding volgens formule 1 in een andere verbinding volgens formule 1 met één of meer van de volgende reacties: (i) reductie van een verbinding waarin Z S-K) is tot een verbinding waarin Z zwavel is, 2 3 15 (ii) omzetting van een Δ -isomeer in een Δ -isomeer, (iii) verwijdering van eventuele carbamoyl-substituenten.

2. Werkwijze volgens conclusie 1, waarbij de oximmeringsreactie bij een temperatuur tussen -20° en 100°C gebeurt.

3. Werkwijze volgens een der voorafgaande conclusies, waarbij het oximmeringsmiddel methoxylamine of een zout daarvan is.

4. Werkwijze volgens een der voorafgaande conclusies, waarbij men een verbinding volgens formule 2, waarin R een water- 25 stofatoom of een carbamoyl beschermende groep voorstelt, Z zwa vel is en de stippellijn een cef-3-em-verbinding aangeeft, met het genoemde O-methyloximmeringsmiddel laat reageren.

4 -v

5. Verbindingen volgens de algemene formule 1, zoals gedefinieerd in conclusie 1, indien bereid met een werkwijze 30 volgens een der voorafgaande conclusies.

6. Cefuroxim-axetil, indien bereid met een werkwijze zoals omschreven in conclusie 4. -o-o-o-o-o- 89 01 11 0.