CH678624A5

CH678624A5 -

Info

Publication number: CH678624A5
Application number: CH1660/89A
Authority: CH
Inventors: Michael George Grey
Original assignee: Glaxo Group Ltd
Priority date: 1988-05-03
Filing date: 1989-05-02
Publication date: 1991-10-15
Also published as: KR970001530B1; JPH0256489A; FR2631032A1; GB2218092A; IT8947903A0; GB8909986D0; KR890017255A; DE3914672A1; GB8810393D0; NL8901110A; IT1232829B

Description

CH 678 624 A5 CH 678 624 A5

Beschreibung description

Die vorliegende Erfindung betrifft Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1, insbesondere des Oralantibiotikums Cefuroximaxetil. The present invention relates to processes for the preparation of compounds of the formula I according to claim 1, in particular the oral antibiotic cefuroxime axetil.

5 Cefuroximaxetil, der 1-Acetoxyethylester der (6R,7R)-3-Carbamoyloxymethyl-7-[(Z)-2-(fur-2-yl)-2- 5 cefuroxime axetil, the 1-acetoxyethyl ester of (6R, 7R) -3-carbamoyloxymethyl-7 - [(Z) -2- (fur-2-yl) -2-

methoxyiminoacetamido]-ceph-3-em-4-carbonsäure (Cefuroxim), ist in dem britischen Patent 1 571 683 |* methoxyiminoacetamido] -ceph-3-em-4-carboxylic acid (cefuroxime) is described in British Patent 1,571,683 | *

beschrieben. Cefuroximaxetil ist ein besonders wertvolles Cephalosporin, da es oral verabreicht werden kann. Es hat sich gezeigt, dass die Verbindung gute antibiotische Aktivität nach oraler Verabreichung gegen ein breites Spektrum von grampositiven und gramnegativen Bakterien und eine hohe Stabi-10 lität gegen ß-Lactamasen besitzt. described. Cefuroxime axetil is a particularly valuable cephalosporin because it can be administered orally. It has been shown that the compound has good antibiotic activity after oral administration against a broad spectrum of gram-positive and gram-negative bacteria and a high stability against β-lactamases.

Cephalosporinester können zweckmässig hergestellt werden durch die Acylierung eines geeigneten 7-Aminocephalosporins mit einer Verbindung, die zur Einführung eines vorgeformten 7-Substituenten dient, oder durch Veresterung der 4-Carboxylgruppe der entsprechenden Cephalosporin-4-carbon-säure, beispielsweise durch Reaktion mit einem Halogenester zur Einführung der gewünschten vere-15 sternden Gruppe. Diese allgemeinen Verfahren sind in der britischen Patentbeschreibung 1 571 683 zur Herstellung von Cefuroximaxetil beschrieben. Cephalosporin esters can conveniently be prepared by acylating a suitable 7-aminocephalosporin with a compound used to introduce a preformed 7-substituent, or by esterifying the 4-carboxyl group of the corresponding cephalosporin-4-carboxylic acid, for example by reaction with a halogen ester for the introduction of the desired group. These general procedures are described in British Patent Specification 1,571,683 for the manufacture of cefuroxime axetil.

Es wurde nun ein Verfahren zur Herstellung von Cefuroximaxetil und geschützten Derivaten davon gefunden, wobei die O-Methyloximgruppe als der letzte grosse chemische Schritt in der Synthese durch eine Oximierungsreaktion eingeführt wird. A process has now been found for the preparation of cefuroxime axetil and protected derivatives thereof, the O-methyloxime group being introduced as the last major chemical step in the synthesis by an oximation reaction.

20 Gemäss einem Aspekt der Erfindung wird daher ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I) 20 According to one aspect of the invention, therefore, a process for the preparation of compounds of the general formula (I)

25 25th

30 30th

35 35

40 40

50 50

• • H H Z • • H H Z

SU E =/ \ SU E = / \

• « C CONH • • .• f-n • «C CONH • •. • f-n

\/ Ii i i ; u; \ / Ii i i; u;

0 N • N /•—CH «OCONHR 0 N • N / • —CH «OCONHR

\ // \'/ 2 \ // \ '/ 2

OCH, 0 • OCH, 0 •

* I * I

C00(jH0C0CH3 C00 (jH0C0CH3

ch3 ch3

geschaffen (worin R ein Wasserstoffatom oder eine Carbamoyl-Schutzgruppe bedeutet, Z für S oder S -* O steht und die gestrichelte Linie anzeigt, dass die Verbindung eine Ceph-2-em- oder Ceph-3-em-Verbindung ist), das darin besteht, dass eine Verbindung der Formel (II) created (wherein R represents a hydrogen atom or a carbamoyl protecting group, Z represents S or S - * O and the dashed line indicates that the compound is a Ceph-2-em or Ceph-3-em compound), the is that a compound of formula (II)

S =Ä CONH j • «J S = Ä CONH j • «J

45 // \/7 45 // \ / 7

0 0

/.— CH20C0NHR /.— CH20C0NHR

C00tJH0CCCH3 (II) C00tJH0CCCH3 (II)

CH, CH,

(worin R, Z und die gestrichelte Linie wie vorstehend definiert sind) mit einem O-Methyl-oximierenden Mittel, beispielsweise Methoxylamin, oder einem Salz davon zur Reaktion gebracht wird. (wherein R, Z and the dashed line are as defined above) is reacted with an O-methyl oximizing agent, e.g. methoxylamine, or a salt thereof.

Die Oximierungsreaktion kann in wässrigen oder nichtwässrigen Medien, zweckmässig bei einer Tem-55 peratur im Bereich von -20 bis +100°C, beispielsweise 0 bis +75°C, durchgeführt werden. The oximation reaction can be carried out in aqueous or non-aqueous media, expediently at a temperature in the range from -20 to + 100 ° C., for example 0 to + 75 ° C.

Beispiele von Reaktionsmedien, welche angewandt werden können, umfassen Wasser; Alkohole, wie ^ Examples of reaction media that can be used include water; Alcohols, such as ^

Methanol oder Ethanol; Ether, z.B. cyclische Ether, wie Tetrahydrofuran oder Dioxan, oder acyclische V Methanol or ethanol; Ethers, e.g. cyclic ethers, such as tetrahydrofuran or dioxane, or acyclic V

Ether, wie Diethylether oder Diglyme; Amide, wie N,N-Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid oder Hexamethylphosphoramid; Nitrile, wie Acetonitril; Nitroalkane, wie Nitromethan; Sulfoxide, wie Dimethyl- j Ethers such as diethyl ether or diglyme; Amides such as N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide or hexamethylphosphoramide; Nitriles such as acetonitrile; Nitroalkanes such as nitromethane; Sulfoxides such as dimethyl-j

60 suifoxid; Sulfone, wie Sulfolan; haiogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Dichlormethan; und Ester, wie ^ 60 suifoxide; Sulfones such as sulfolane; halogenated hydrocarbons such as dichloromethane; and esters, such as ^

Ethyläcetat, sowie Gemische aus zwei oder mehreren dieser Lösungsmittel. Ethyl acetate, and mixtures of two or more of these solvents.

Wenn die Oximierung in einem wasserfreien Reaktionsmedium durchgeführt wird, ist eine Lewissäure, If the oximation is carried out in an anhydrous reaction medium, a Lewis acid,

wie BF3, zweckmässig in Form eines Solvats, z.B. eines Etherats; Magnesiumchlorid oder Zinkchlorid, wünschenswerterweise anwesend. like BF3, suitably in the form of a solvate, e.g. an etherate; Magnesium chloride or zinc chloride, desirably present.

65 Wenn wässrige Bedingungen angewandt werden, kann die Reaktion zweckmässig bei einem pH im Be- 65 If aqueous conditions are used, the reaction can conveniently be carried out at a pH in the

2 2nd

5 5

10 10th

15 15

20 20th

25 25th

30 30th

35 35

40 40

45 45

50 50

55 55

60 60

65 65

CH 678 624 A5 CH 678 624 A5

reich von 2,0 bis 9,0, vorzugsweise von 3 bis 8, durchgeführt werden. Das pH kann zweckmässig in diesem Bereich durch Zugabe einer geeigneten Säure oder Base, beispielsweise einer Mineralsäure, wie Salzsäure oder Schwefelsäure, oder eines Alkalicarbonats oder -bicarbonats, z.B. Natriumbicarbonat, aufrechterhalten werden. range from 2.0 to 9.0, preferably from 3 to 8. The pH can conveniently be adjusted in this range by adding a suitable acid or base, for example a mineral acid such as hydrochloric acid or sulfuric acid, or an alkali carbonate or bicarbonate, e.g. Sodium bicarbonate.

Der Oximierungsreaktion kann gewünschtenfalls die Umwandlung der ursprünglich erhaltenen Verbindung der Formel (I) in eine davon verschiedene Verbindung der Formel (I), beispielsweise mittels einer oder mehrerer der folgenden Reaktionen, folgen: If desired, the oximation reaction can be followed by the conversion of the compound of formula (I) originally obtained into a different compound of formula (I), for example by means of one or more of the following reactions:

(i) Reduktion einer Verbindung, worin Z für S -> O steht, in eine Verbindung, worin Z für S steht; (i) reduction of a compound in which Z is S -> O to a compound in which Z is S;

(ii) Umwandlung eines A2-lsomeren in ein A3-lsomeres; (ii) converting an A2 isomer to an A3 isomer;

(iii) Entfernung irgendeiner Carbamoyl-Schutzgruppe. (iii) Removal of any carbamoyl protecting group.

Die Reaktionen können durch übliche Methoden und in irgendeiner zweckmässigen Reihenfolge durchgeführt werden. The reactions can be carried out by conventional methods and in any convenient order.

So kann gewünschtenfalls ein A2-Cephalosporin, das nach dem erfindungsgemässen Verfahren erhalten wurde, in das entsprechende A3-Derivat überführt werden, beispielsweise durch Behandlung des A2-Esters mit einer Base, wie Pyridin oder Triethylamin. If desired, an A2 cephalosporin obtained by the process according to the invention can be converted into the corresponding A3 derivative, for example by treating the A2 ester with a base such as pyridine or triethylamine.

Ein Ceph-2-em-Reaktionsprodukt kann auch oxidiert werden, um das entsprechende Ceph-3-em-1-oxid zu ergeben, beispielsweise durch Reaktion mit einer Persäure, z.B. Peressigsäure oder m-Chlor-perbenzoesäure; das entstandene Sulfoxid kann anschliessend reduziert werden, wie im folgenden beschrieben, um das entsprechende Ceph-3-em-sulfid zu ergeben. A ceph-2-em reaction product can also be oxidized to give the corresponding ceph-3-em-1-oxide, for example by reaction with a peracid, e.g. Peracetic acid or m-chloro-perbenzoic acid; the resulting sulfoxide can then be reduced as described below to give the corresponding ceph-3-em sulfide.

Wenn eine Verbindung der Formel (I) erhalten wird, worin Z für S O steht, kann diese gewünschtenfalls in das entsprechende Sulfid überführt werden, beispielsweise durch Reduktion des entsprechenden Acyloxysulfonium- oder Alkoxysulfoniumsalzes, hergestellt in situ durch Reaktion mit z.B. Ace-tylchlorid im Falle eines Acetoxysulfoniumsalzes, wobei die Reduktion beispielsweise durch Natrium-dithionit oder durch Jodidion, wie in einer Lösung von Kaliumjodid in einem Lösungsmittel, z.B. Essigsäure, Aceton, Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethylformamid oder Dimethylacetamid, bewirkt wird. Die Reaktion kann bei einer Temperatur im Bereich von -20 bis +50°C durchgeführt werden. If a compound of formula (I) is obtained in which Z is S O, it can, if desired, be converted to the corresponding sulfide, for example by reducing the corresponding acyloxysulfonium or alkoxysulfonium salt, prepared in situ by reaction with e.g. Acetyl chloride in the case of an acetoxysulfonium salt, the reduction being, for example, by sodium dithionite or by iodide ion, such as in a solution of potassium iodide in a solvent, e.g. Acetic acid, acetone, tetrahydrofuran, dioxane, dimethylformamide or dimethylacetamide. The reaction can be carried out at a temperature in the range from -20 to + 50 ° C.

Eine in den Verbindungen der Formel (I) oder Zwischenverbindungen davon vorhandene Carbamoyl-Schutzgruppe ist zweckmässig eine Gruppe, die in einem geeigneten Stadium in der Reaktionsfolge leicht entfernt werden kann, beispielsweise eine Acylgruppe, besonders eine Niedrigalkanoylgruppe, wie Ace-tyl, eine Halogen-substituierte Niedrigalkanoylgruppe, wie Mono-, Di- oder Trichioracetyl, eine Chlor-sulfonyl- oder Bromsulfonylgruppe, eine Dihalogenphosphonylgruppe, wie eine Dichlorphosphonylgrup-pe, oder eine halogenierte Alkoxycarbonylgruppe, wie 2,2,2-Trichiorethoxycarbonyl. A carbamoyl protective group present in the compounds of the formula (I) or intermediates thereof is expediently a group which can be easily removed at a suitable stage in the reaction sequence, for example an acyl group, in particular a lower alkanoyl group such as acetyl, a halogen substituted lower alkanoyl group such as mono-, di- or trichioracetyl, a chlorosulfonyl or bromosulfonyl group, a dihalophosphonyl group such as a dichlorophosphonyl group, or a halogenated alkoxycarbonyl group such as 2,2,2-trichiorethoxycarbonyl.

Irgendeine Carbamoyl-Schutzgruppe, die in der Verbindung der Formel (I) vorhanden ist, kann gewünschtenfalls durch irgendeine geeignete, bekannte Methode entfernt werden. Labile Gruppen, wie Chlorsulfonyl, Dichlorphosphonyl und Trichioracetyl, können im allgemeinen durch Säure- oder Basenkatalysierte Hydrolyse (z.B. durch Basen-katalysierte Hydrolyse unter Verwendung von Natriumbicarbonat) abgespalten werden. Halogenierte Gruppen, wie 2,2,2-Trichiorethoxycarbonyl, können auch re-duktiv abgespalten werden, während Gruppen, wie Chloracetyl, auch durch Behandlung mit Thioamiden, wie Thioharnstoff, abgespalten werden können. Any carbamoyl protecting group present in the compound of formula (I) can, if desired, be removed by any suitable known method. Unstable groups such as chlorosulfonyl, dichlorophosphonyl and trichioracetyl can generally be split off by acid or base catalyzed hydrolysis (e.g. by base catalyzed hydrolysis using sodium bicarbonate). Halogenated groups such as 2,2,2-trichiorethoxycarbonyl can also be removed reductively, while groups such as chloroacetyl can also be removed by treatment with thioamides such as thiourea.

Das Reaktionsprodukt kann aus dem Reaktionsgemisch, das beispielsweise unverändertes Cepha-losporin-Ausgangsmaterial und andere Substanzen enthalten kann, durch eine Vielzahl von Verfahren einschliesslich Lösungsmittelextraktion, Umkristallisation, lonophorese, Säuienchromatographie, Hochdruck-Flüssigkeitschromatographie, lonenaustauschchromatographie oder Chromatographie an makrovernetzte Harze abgetrennt werden. The reaction product can be separated from the reaction mixture, which may contain, for example, unchanged cepha losporin starting material and other substances, by a variety of methods including solvent extraction, recrystallization, ionophoresis, column chromatography, high pressure liquid chromatography, ion exchange chromatography or chromatography on macro-crosslinked resins.

Wo eine Verbindung der Formel (I) als Gemisch von Isomeren erhalten wird, kann das syn-lsomere durch übliche Methoden, wie Kristallisation oder Chromatographie, erhalten werden. Auch kann das Produkt in einem Gemisch mit einem etwa 1:1-Molverhältnis von R-und S-Isomeren der veresternden Gruppe gewonnen werden, wie in der UK-Patentbeschreibung 2 145 409 beispielsweise beschrieben. Where a compound of formula (I) is obtained as a mixture of isomers, the syn isomer can be obtained by conventional methods such as crystallization or chromatography. The product can also be obtained in a mixture with an approximately 1: 1 molar ratio of R and S isomers of the esterifying group, as described, for example, in UK patent specification 2 145 409.

Eine bevorzugte Ausführungsform der Erfindung betrifft die Herstellung von Cefuroximaxetil oder eines geschützten Derivats davon, d.h. die Verbindung der Formel (I), worin R ein Wasserstoffatom oder eine Carbamoyl-Schutzgruppe darstellt, Z für S steht und die gestrichelte Linie eine Ceph-3-em-Verbin-dung anzeigt, und nachfolgend gewünschtenfalls Entfernung der Schutzgruppe, gegebenenfalls in situ. A preferred embodiment of the invention relates to the preparation of cefuroxime axetil or a protected derivative thereof, i.e. the compound of formula (I), wherein R represents a hydrogen atom or a carbamoyl protective group, Z represents S and the dashed line indicates a ceph-3-em compound, and subsequently, if desired, removal of the protective group, optionally in situ.

Eine Verbindung der Formel (II) kann beispielsweise durch Verestern einer Verbindung der Formel (III) A compound of formula (II) can be obtained, for example, by esterifying a compound of formula (III)

3 3rd

5 5

10 10th

15 15

20 20th

25 25th

30 30th

35 35

40 40

45 45

50 50

55 55

60 60

CH 678 624 A5 CH 678 624 A5

" "A _• • , • "" A _ • •, •

du) you)

5 î 5 î

COOH COOH

(worin R, Z und die gestrichelte Linie wie vorstehend definiert sind) oder eines Salzes derselben, z.B. ein Alkalimetallsalz (wie das Natrium- oder Kaliumsalz) oder eines Oniumsalzes, z.B. ein Ammoniumsalz (wie ein quaternäres Ammoniumsalz), mit einem geeigneten Halogenester, beispielsweise 1-Acetoxyethyl-bromid, hergestellt werden. (where R, Z and the dashed line are as defined above) or a salt thereof, e.g. an alkali metal salt (such as the sodium or potassium salt) or an onium salt, e.g. an ammonium salt (such as a quaternary ammonium salt) with a suitable halogen ester, e.g. 1-acetoxyethyl bromide.

Die Reaktion wird zweckmässig in einem inerten Lösungsmittel durchgeführt, beispielsweise einem N,N-disubstituierfen Amid, wie N,N-Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid; einem Keton, wie Aceton; einem Sulfoxid, wie Dimethylsulfoxid; einem halogenierten Kohlenwasserstoff, wie Dichlormethan; oder einem Nitrii, wie Acetonitril. Die Reaktion kann bei einer Temperatur im Bereich von -50 bis +150°C, z.B. -10 bis +50°C, zweckdienlich zwischen -10°C und Raumtemperatur, durchgeführt werden. The reaction is conveniently carried out in an inert solvent, for example an N, N-disubstituted amide, such as N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide; a ketone such as acetone; a sulfoxide such as dimethyl sulfoxide; a halogenated hydrocarbon such as dichloromethane; or a nitrii such as acetonitrile. The reaction can be carried out at a temperature in the range of -50 to + 150 ° C, e.g. -10 to + 50 ° C, conveniently between -10 ° C and room temperature.

Wo die freie Säure als Ausgangsmaterial verwendet wird, wird die Veresterung im allgemeinen in Gegenwart einer Base durchgeführt, welche dazu dient, ein Anion aus der 4-Carboxyl-Funktion zu schaffen. Geeignete Basen umfassen beispielsweise anorganische Basen, wie Alkalimetallcarbonate, z.B. Natrium- oder Kaliumcarbonat. Where the free acid is used as the starting material, the esterification is generally carried out in the presence of a base which serves to create an anion from the 4-carboxyl function. Suitable bases include, for example, inorganic bases such as alkali metal carbonates, e.g. Sodium or potassium carbonate.

Eine Verbindung der Formel (III) kann beispielsweise durch übliche Acylierungsmethoden hergestellt werden, wie in der britischen Patentbeschreibung 1 453 049 beschrieben ist. A compound of formula (III) can be prepared, for example, by conventional acylation methods as described in British Patent Specification 1 453 049.

Die Erfindung wird im folgenden durch Beispiele erläutert. Alle Temperaturen sind in °C angegeben. Der Ausdruck «getrocknet» bezieht sich auf das Trocknen über Natriumsulfat oder Magnesiumsulfat. Petrol bezieht sich auf Petrolether vom Kp.40-6Ö°C. The invention is illustrated below by examples. All temperatures are given in ° C. The term “dried” refers to drying over sodium sulfate or magnesium sulfate. Petrol refers to petroleum ether with a boiling point of 40-6Ö ° C.

Zwischerverbinduna 1 Intermediate connection 1

DiDhenvlmethvl-(6R.7R1-3-carbamovloxvmethvl-7-IYfur-2-vh-alvoxamidol-ceDh-3-em-4-carboxvlat DiDhenvlmethvl- (6R.7R1-3-carbamovloxvmethvl-7-IYfur-2-vh-alvoxamidol-ceDh-3-em-4-carboxvlat

Diphenylmethyl-(6R,7R)-7-amino-3-carbamoyloxymethylceph-3-em-4-carboxylat-toluol-p-sulfonsäu-resalz (4,28 g) wurde in Ethylacetat (200 ml) und Natriumbicarbonatlösung (200 ml) gelöst. Die Ethylace-tatschicht wurde abgetrennt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und auf 0° abgekühlt. Zu dieser Lösung wurden Ethylacetatlösungen von Dicyclohexylcarbodiimid (1,46 g) und 2-Furylglyoxylsäure (991 mg) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 20 min bei 0° gerührt, filtriert und das Filtrat im Vakuum eingedampft. Verreiben des Rückstands mit Ethanol ergab die Titelverbindung (3,53 g), Fp.169-171 °. Diphenylmethyl- (6R, 7R) -7-amino-3-carbamoyloxymethylceph-3-em-4-carboxylate-toluene-p-sulfonic acid resalt (4.28 g) was dissolved in ethyl acetate (200 ml) and sodium bicarbonate solution (200 ml) solved. The ethyl acetate layer was separated, washed with water, dried and cooled to 0 °. To this solution were added ethyl acetate solutions of dicyclohexylcarbodiimide (1.46 g) and 2-furylglyoxylic acid (991 mg). The reaction mixture was stirred at 0 ° for 20 min, filtered and the filtrate evaporated in vacuo. Trituration of the residue with ethanol gave the title compound (3.53 g), mp 169-171 °.

Zwischenverbinduna 2 Interconnection 2

(6R.7RV3-Carbamovloxvmethvl-7-iïfur-2-vn-alvoxamidol-ceDh-3-em-4-carbonsâure (6R.7RV3-carbamovloxvmethvl-7-iïfur-2-vn-alvoxamidol-ceDh-3-em-4-carboxylic acid

Trifluoressigsäure (5,5 ml) wurde zu einer kalten (0°), gerührten Mischung von Anisol (5,5 ml) und dem Produkt von Zwischenverbindung 1 (1,84 g) gegeben. Nach 10 min wurde das Reaktionsgemisch in wässriges Natriumbicarbonat (100 ml) und Ethylacetat (100 ml) gegossen. Die wässrige Schicht wurde abgetrennt, mit Ethylacetat (100 ml) gewaschen und auf pH 2 unter Ethylacetat angesäuert. Unlösliches Material wurde abfiltriert und mit dem nach Waschen, Trocknen und Eindampfen der Ethylacetatschicht erhaltenen Feststoff vereinigt. Das Produkt wurde aus Methanol kristallisiert und ergab die Titelverbindung (678 mg); Trifluoroacetic acid (5.5 ml) was added to a cold (0 °), stirred mixture of anisole (5.5 ml) and the product of intermediate 1 (1.84 g). After 10 min the reaction mixture was poured into aqueous sodium bicarbonate (100 ml) and ethyl acetate (100 ml). The aqueous layer was separated, washed with ethyl acetate (100 ml) and acidified to pH 2 under ethyl acetate. Insoluble material was filtered off and combined with the solid obtained after washing, drying and evaporating the ethyl acetate layer. The product was crystallized from methanol to give the title compound (678 mg);

[a]22 = + 64° (c = 0,988 in wässrigem Natriumbicarbonat). [a] 22 = + 64 ° (c = 0.988 in aqueous sodium bicarbonate).

Zwischenverbinduna 3 Interconnection 3

(R und SÌ-1 -Acetoxvethvl-f6R.7RV3-carbamovloxvmethvl-7-IYfur-2-vn-alvoxamidol-ceph-3-em-4-carboxvlat (R and SÌ-1-Acetoxvethvl-f6R.7RV3-carbamovloxvmethvl-7-IYfur-2-vn-alvoxamidol-ceph-3-em-4-carboxvlat

Eine Lösung des Produkts von Zwischenverbindung 2 (3,00g) in Dimethylformamid (30 ml) wurde 1 h mit Kaliumcarbonat (0,534 g) bei 22° unter Stickstoff gerührt. Die Mischung wurde auf etwa 0° abgekühlt und mit (R,S)-1-Acetoxyethylbromid (1,394 g) 3 h verrührt. Die Mischung wurde zwischen 2M Salzsäure und Ethylacetat verteilt. Die wässrige Schicht wurde mit Ethylacetat (2x) extrahiert und die organischen Schichten wurden vereinigt und mit Wasser, gesättigter Natriumbicarbonatlösung (2x) und Salzlösung gewaschen. Diese Lösung wurde getrocknet, auf etwa 15 ml eingeengt und mit Petrol versetzt und ergab die Titelverbindung als Feststoff (2,42 g); A solution of the product of intermediate 2 (3.00 g) in dimethylformamide (30 ml) was stirred for 1 h with potassium carbonate (0.534 g) at 22 ° under nitrogen. The mixture was cooled to about 0 ° and stirred with (R, S) -1-acetoxyethyl bromide (1.394 g) for 3 h. The mixture was partitioned between 2M hydrochloric acid and ethyl acetate. The aqueous layer was extracted with ethyl acetate (2x) and the organic layers were combined and washed with water, saturated sodium bicarbonate solution (2x) and brine. This solution was dried, concentrated to about 15 ml and petroleum added to give the title compound as a solid (2.42 g);

\ / 0 \ / 0

e s o e s o

CONH CONH

4 4th

CH 678 624 A5 CH 678 624 A5

10 10th

20 20th

25 25th

35 35

45 45

50 50

55 55

vmax (CHBr3): 1788 und 1736 cm-1; vmax (CHBr3): 1788 and 1736 cm-1;

8(CDCIs) 8,07 (1 H,d,J 4Hz), 8,01 (1 H,d,J 8Hz), 7,75 (1 H,s), 7,09 und 6,97 (1 H,q ), 6,61 (1 H,m), 5,80 (1 H,m), 5,03 (1H,d,J 8Hz), 4,93 (2H,s), 4,81 und 5,08 (2H,m), 3,6 und 3,44 (2H,m), 2,02 (3H,s) und 1,52 (3H,d,J 4Hz). 8 (CDCIs) 8.07 (1H, d, J 4Hz), 8.01 (1H, d, J 8Hz), 7.75 (1H, s), 7.09 and 6.97 (1H , q), 6.61 (1H, m), 5.80 (1H, m), 5.03 (1H, d, J 8Hz), 4.93 (2H, s), 4.81 and 5 , 08 (2H, m), 3.6 and 3.44 (2H, m), 2.02 (3H, s) and 1.52 (3H, d, J 4Hz).

Beispiel example

(R und SV1 -Acetoxvethvl-(6R.7RÌ-3-carbamovloxvmethv[-7-IYZÌ-2-ffur-2-vn-2-methoxviminoacetamidol-ceph-3-em-4-carboxvlat (R and SV1 -acetoxvethvl- (6R.7RÌ-3-carbamovloxvmethv [-7-IYZÌ-2-ffur-2-vn-2-methoxviminoacetamidol-ceph-3-em-4-carboxvlat

Eine Suspension des Produkts von Zwischenverbindung 3 (500 mg) und Methoxylamin-hydrochlorid (178 mg) in Ethanol (10 mi) wurde mit Dimethylformamid (3 ml) bei etwa 0° gerührt und ergab eine Lösung. Pyridin (0,36 ml) wurde zugesetzt, so dass ein aliquoter Anteil pH 4,2 hatte, wenn mit Wasser geschüttelt wurde, und die Lösung wurde 50 h bei 0 bis 4° gerührt. Die Lösung wurde zwischen Ethylacetat und 15 2M Salzsäure verteilt und die wässrige Schicht wurde abgetrennt und mit Ethylacetat extrahiert. Die organischen Schichten wurden vereinigt und mit Wasser, gesättigter Natriumbicarbonatlösung und Salzlösung gewaschen. Die Lösung wurde getrocknet, auf etwa 5 ml eingeengt und zu Petrol gegeben, um die Titelverbindung als Feststoff (258 mg) zu ergeben, welche durch Vergleich mit einer Referenzprobe von Cefuroximaxetil durch HPLC identifiziert wurde. A suspension of the product of intermediate 3 (500 mg) and methoxylamine hydrochloride (178 mg) in ethanol (10 ml) was stirred with dimethylformamide (3 ml) at about 0 ° to give a solution. Pyridine (0.36 ml) was added so that an aliquot was pH 4.2 when shaken with water and the solution was stirred at 0-4 ° for 50 h. The solution was partitioned between ethyl acetate and 15 2M hydrochloric acid and the aqueous layer was separated and extracted with ethyl acetate. The organic layers were combined and washed with water, saturated sodium bicarbonate solution and brine. The solution was dried, concentrated to about 5 ml and added to petroleum to give the title compound as a solid (258 mg) which was identified by comparison with a reference sample of cefuroxime axetil by HPLC.

Claims

1. Process for the preparation of compounds of general formula (I)

1 I

C CONH

30 V h 1 M

30 ON .. - CH20C0NHR

\ OCH

wherein R represents a hydrogen atom or a carbamoyl protective group, Z represents S or -SO- 40 and the dashed line indicates a Ceph-2-em or Ceph-3-em compound, characterized in that a compound of the formula ( II)

î S yj SÄ

\ / * Ï C0NH ~~ j Î! J

0 0 N - CH20C0NHR

/ v /

(II)!

C00 ^ H0C0CH3 CH3

wherein R, Z and the dashed line are as defined above, is reacted with an O-methyl oximizing agent.

2. A process for the preparation of compounds of the formula (I) defined in claim 1, in which Z is S, characterized in that a compound is prepared according to the process of claim 1

60 of formula (I) in which Z is -SO-, and reduces them.

3. A process for the preparation of compounds of the formula (I) defined in claim 1, which are assemblies, characterized in that an A2 isomer is prepared by the process according to claim 1 and this is converted into an A3 isomer.

4. A process for the preparation of compounds of the formula (I) defined in claim 1, in which R represents a hydrogen atom, characterized in that according to the process according to claim

5

CH 678 624 A5

1 produces a compound of formula (I) wherein R represents a carbamoyl protecting group and removes the protecting group.

5. The method according to any one of claims 1 to 4, characterized in that the oximation reaction is carried out at a temperature in the range from -20 ° C to 100 ° C.

6. The method according to any one of claims 2 to 5, characterized in that the oximation agent is methoxylamine or a salt thereof.

7. The method according to any one of claims 1 to 6, characterized in that a compound of formula (II), wherein R is a hydrogen atom or a carbamoyl protective group, Z is S and the dashed line is a Geph-3-em compound indicates, is reacted with this O-methyl-oximizing agent.

8. A compound of the formula (I) defined in claim 1, prepared by a process according to any one of claims 1 to 7.

9. cefuroxime axetil according to claim 8, prepared according to the method of claim 7.