BR112019014089A2 - métodos de tratamento de infecções bacterianas - Google Patents

Abstract

a presente invenção refere-se a métodos de tratamento ou alívio de infecção do trato urinário (uti), incluindo infecção do trato urinário complicada (cuti) e pielonefrite aguda (ap), que compreendem administrar uma composição que compreende uma vaborbactama de éster de ácido borônico cíclico em combinação com meropenema.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para MÉTODOS DE TRATAMENTO DE INFECÇÕES BACTERIANAS.

INCORPORAÇÃO A TÍTULO DE REFERÊNCIA A QUAISQUER PEDIDOS DE PRIORIDADE [001] O presente pedido reivindica o benefício de prioridades dos Pedidos Provisórios n² U.S. 62/444.238, depositado em 9 de janeiro de 2017, e 62/513.936, depositado em 1 de junho de 2017, ambos os quais são incorporados a título de referência em suas totalidades.

DECLARAÇÃO EM RELAÇÃO À PESQUISA E DESENVOLVIMENTO COM PATROCÍNIO DO GOVERNO FEDERAL [002] Este pedido foi feito com suporte governamental sob o contrato n² HHSO100201400002C concedido pelo Departamento de Saúde e Serviços Humanos. O governo pode ter certos direitos no pedido.

ANTECEDENTES

CAMPO [003] As modalidades do presente pedido se referem a compostos antimicrobianos, composições e seu uso e preparação como agentes terapêuticos.

[004] Antibióticos têm sido ferramentas eficazes no tratamento de doenças infecciosas durante a última metade do século. A partir do desenvolvimento de terapia antibiótica no fim dos anos 1980, houve controle quase completo sobre infecções bacterianas em países desenvolvidos. Entretanto, em resposta à pressão do uso de antibióticos, múltiplos mecanismos de resistência se tornaram amplamente distribuídos e são ameaças à utilidade clínica da terapia antibacteriana. O aumento em cepas resistentes a antibiótico tem sido particularmente comum nos principais hospitais e centros de cuidados. As consequências do aumento nas cepas resistentes incluem morbidade e mortalidade mais altas, hospitalização mais longa do paciente e um aumento nos custos de tratamento.

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2/62 [005] Infecções do trato urinário (UTIs) são uma causa principal de admissões hospitalares e estão associadas à morbidade e mortalidade significativas e a um alto peso econômico. A maioria das UTIs são aquelas adquiridas no ambiente comunitário (57,4%); 35,6% são associadas a cuidados com a saúde e 7% são nosocomiais. As infecções do trato urinário podem ser classificadas de acordo com o sítio anatômico de infecção, tal como cistite ou pielonefrite, e são adicionalmente classificadas em complicadas ou não complicadas, independentemente do sítio e da gravidade da infecção. UTIs complicadas (cUTIs) ocorrem em indivíduos com anormalidades anatômicas ou funcionais do trato urinário ou naqueles com comorbidades médicas ou cirúrgica significativas. A microbiologia de cUTIs é caracterizada por uma variedade maior de organismos e uma probabilidade aumentada de resistência ao microbicida em comparação às UTIs não complicadas.

[006] Escherichia coli (E. coli) é o agente etiológico mais comum para cUTI, causando aproximadamente 60% a 80% de UTIs adquiridas em comunidade e aproximadamente 50% de UTIs adquiridas em hospital. Outros organismos gram-negativos frequentemente identificados incluem Klebsiella spp., Proteus spp., Enterobacter cloacae, Serratia marcescens e Pseudomonas aeruginosa. Organismos gram-positivos frequentemente identificados incluem Enterococci, staphylococci negativos para coagulase e Staphylococcus aureus. Além disso, organismos menos virulentos que não são comumente patogênicos no estabelecimento de UTIs não complicadas podem causar doença grave ou invasiva no estabelecimento de cUTIs.

[007] Considera-se que os antimicrobianos de beta-lactama estão dentre as classes mais úteis de agentes antimicrobianos para o tratamento de infecções bacterianas. Em particular, o desenvolvimento de antimicrobianos de cefalosporina e carbapenema de amplo espectro

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3/62 tem representado um avanço-chave na substituição de outras classes de fármacos com toxicidades e um espectro limitado de atividade contra patógenos-chave. Na era atual de resistência aumentada a cefalosporinas de espectro estendido, agentes antimicrobianos de carbapenema são frequentemente os antibióticos de última defesa para os patógenos mais resistentes em infecções graves, incluindo aqueles encontrados em cUTIs. A disseminação recente de serina carbapenemases (por exemplo, Klebsiella pneumoniae carbapenemase [KPC]) em Enterobacteriaceae em muitos hospitais no mundo inteiro agora representa uma ameaça considerável à carbapenema e outros membros da classe de beta-lactama de agentes antimicrobianos.

[008] Em vista da perda crescente de atividade da classe antibiótica de beta-lactama contra Enterobacteriaceae (os patógenos mais comuns associados a infecções adquiridas em hospital), há uma necessidade contínua de terapia de combinação de inibidores de βlactamase melhorada.

SUMÁRIO [009] Algumas modalidades da presente divulgação referem-se a métodos para tratar infecção do trato urinário (UTI) ou pielonefrite aguda (AP) que compreende administrar uma combinação de uma quantidade de vaborbactama ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e quantidade de meropenema a um indivíduo que precisa do mesmo:

(yabsfbacíama}.

[0010] Em algumas modalidades, o indivíduo tratado pelo método descrito acima é um mamífero. Em algumas modalidades adicionais, o indivíduo é um ser humano. Em algumas modalidades, o indivíduo é

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4/62 do sexo feminino. Em algumas modalidades, o indivíduo tem uma taxa de depuração de creatinina igual ou maior que 30 ml/min. Em algumas modalidades, o indivíduo tem uma taxa de depuração de creatinina igual ou maior que 40 ml/min. Em algumas modalidades, o indivíduo tem uma síndrome de resposta inflamatória sistêmica (SIRS). Em algumas outras modalidades, o indivíduo tem um escore de comorbidade de Charlson igual ou maior que 3.

[0011] Algumas modalidades da presente revelação divulgação se referem a métodos de tratamento ou alívio de cUTI ou AP em um indivíduo que precisa dos mesmos que compreendem: selecionar para tratamento um indivíduo que tem uma síndrome de resposta inflamatória sistêmica (SIRS) que também está sofrendo de cUTI ou AP; e administrar uma combinação de uma quantidade de vaborbactama ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma e uma quantidade de meropenema ao indivíduo. Em algumas modalidades, o indivíduo tem uma ou mais das seguintes características no momento de tratamento: temperatura corporal menor que 36Ό ou maior que 38 Ό, frequência cardíaca maior que 90 bpm, frequência respiratória maior que 20 respirações/min, uma pressão arterial parcial de dióxido de carbono menor que 4,3 kPa (32 mmHg), contagem de leucócitos maior que 12000 células/mm³ ou menor que 4000 células/mm³, ou a presença de mais de 10% de neutrófilos imaturos. Em algumas modalidades, o indivíduo é do sexo feminino. Em algumas modalidades, o indivíduo tem uma taxa de depuração de creatinina igual ou maior que 30 ml/min. Em algumas modalidades, o indivíduo tem uma taxa de depuração de creatinina igual ou maior que 40 ml/min.

[0012] Algumas modalidades da presente revelação divulgação se referem a métodos de tratamento ou alívio de cUTI ou AP em um indivíduo que precisa dos mesmos que compreendem: selecionar para tratamento um indivíduo que tem um escore de comorbididade de

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Charlson igual ou maior que 3, que também está sofrendo de cUTI ou AP; e administrar uma combinação de uma quantidade de vaborbactama ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma e uma quantidade de meropenema ao indivíduo. Em algumas modalidades, o indivíduo é do sexo feminino. Em algumas modalidades, o indivíduo tem uma taxa de depuração de creatinina igual ou maior que 30 ml/min. Em algumas modalidades, o indivíduo tem uma taxa de depuração de creatinina igual ou maior que 40 ml/min.

[0013] Em algumas modalidades dos métodos descritos no presente documento, o indivíduo está sofrendo de cUTI. Em algumas outras modalidades, o indivíduo está sofrendo de AP. Em algumas modalidades, o indivíduo está também sofrendo de bacteremia concomitante. Em algumas modalidades adicionais, a administração continua por pelo menos cinco dias.

[0014] Em algumas modalidades dos métodos descritos no presente documento, a cUTI ou AP é causada por Enterobacteriaceae resistente a Carbapenema (CRE). Em algumas modalidades, a cUTI ou AP é causada por um patógeno de linha de base selecionado do grupo que consiste em E. coli, K. pneumoniae, Enterococcus faecalis, Proteus mirabilis, complexo de espécies de Enterobacter cloacae e P. aeruginosa, ou combinações dos mesmos.

[0015] Em algumas modalidades dos métodos descritos no presente documento, o método fornece uma taxa de sucesso mais alta no tratamento de cUTI ou AP em comparação com um indivíduo tratado com uma combinação de piperacilina e tazobactama.

[0016] Algumas modalidades da presente revelação divulgação se referem a métodos de tratamento ou alívio de uma infecção grave devido a enterobacteriaceae resistente a carbapenema (CRE) em um indivíduo que precisa dos mesmos que compreendem: selecionar para tratamento um indivíduo que tem uma infecção por CRE que exige

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6/62 pelo menos 7 dias de tratamento com antibióticos intravenosos; e administrar uma combinação de uma quantidade de vaborbactama ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma e uma quantidade de meropenema ao indivíduo. Em algumas modalidades, a infecção por CRE é selecionada do grupo que consiste em cUTI, AP, clAI, HABP, VABP e bacteremia, e combinações dos mesmos. Em algumas modalidades, o método compreende menos eventos adversos no tratamento da infecção por CRE em comparação com um indivíduo tratado com a melhor terapia disponível. Em algumas modalidades adicionais, o método fornece uma taxa de sucesso mais alta no tratamento da infeção por CRE em comparação com um indivíduo tratado com a melhor terapia disponível. Em algumas tais modalidades, a melhor terapia disponível é selecionada do grupo que consiste em ciprofloxacina, polimixina B, colistina, amicacina, meropenema, gentamicina, ertapenema, tigeciclina e ceftazidima-avibactama, e combinações dos mesmos. Em algumas modalidades, o indivíduo é do sexo feminino. Em algumas modalidades, o indivíduo tem uma taxa de depuração de creatinina igual ou maior que 30 ml/min. Em algumas modalidades, o indivíduo tem uma taxa de depuração de creatinina igual ou maior que 40 ml/min. Em algumas modalidades, o indivíduo tem uma síndrome de resposta inflamatória sistêmica (SIRS). Em algumas outras modalidades, o indivíduo tem um escore de comorbidade de Charlson igual ou maior que 3 ou igual ou maior que 5.

[0017] Em quaisquer modalidades dos métodos descritos no presente documento, a quantidade de vaborbactama ou do sal farmaceuticamente aceitável da mesma é cerca de 2 g, e a quantidade de meropenema é cerca de 2 g. Em algumas outras modalidades, a quantidade de vaborbactama ou do sal farmaceuticamente aceitável da mesma é cerca de 1 g e a quantidade de meropenema é cerca de 1 g para tratar cUTI ou AP em um indivíduo com função renal prejudicada,

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7/62 por exemplo, em um indivíduo que tem uma taxa de depuração de creatinina igual ou maior que 20 a 39 ml/min ou 10 a 19 ml/min. Em algumas modalidades adicionais, a quantidade de vaborbactama ou do sal farmaceuticamente aceitável da mesma é cerca de 0,5 g e a quantidade de meropenema é cerca de 0,5 g para tratar cUTI ou AP em um indivíduo com função renal prejudicada, por exemplo, em um indivíduo que tem uma taxa de depuração de creatinina menor que 20 a 39 ml/min. A combinação de vaborbactama ou sal farmaceuticamente aceitável da mesma e meropenema pode ser administrada pelo menos uma vez ao dia ou duas vezes ao dia (isto é, a cada 12 horas) ou três vezes ao dia (isto é, a cada 8 horas). Em uma modalidade, a administração é por infusão intravenosa. Em algumas tais modalidades, a infusão é concluída em cerca de 3 horas. Em algumas modalidades, vaborbactama ou sal farmaceuticamente aceitável da mesma é administrado antes ou subsequente à meropenema. Em algumas outras modalidades, vaborbactama ou sal farmaceuticamente aceitável da mesma e meropenema estão em uma forma de dosagem única.

[0018] Em quaisquer modalidades dos métodos descritos no presente documento, o método compreende adicionalmente administrar um ou mais medicamentos adicionais selecionados do grupo que consiste em um agente antibacteriano, agente antifúngico, um agente antiviral, um agente anti-inflamatório, e um agente antialérgico, e combinações dos mesmos.

DESCRIÇÃO DETALHADA DAS MODALIDADES [0019] Meropenema-vaborbactama é uma combinação antibiótica de beta-lactama da carbapenema aprovada, meropenema e uma nova classe química inovadora de um inibidor de beta-lactamase, vaborbactama. Meropenema é um antibiótico de carbapenema injetável de amplo espectro que tem sido usado em todo o mundo por mais de 2 décadas para o tratamento de infecções graves e é considerado eficaz,

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8/62 seguro e bem tolerado. O espectro de atividade da meropenema inclui muitas bactérias Gram-positivas, bactérias Gram-negativas e bactérias anaeróbicas. Vaborbactama é um inibidor de beta-lactamase de uma nova classe química inovadora que foi otimizada para inibição potente de serina carbapenemases de Classe A, especificamente KPC. A vaborbactama restaura a atividade de carbapenemas contra CRE que produz KPC in vitro e em modelos pré-clínicos de infecção.

[0020] Em algumas modalidades, meropenema-vaborbactama é usada para solucionar a resistência devido a CRE que produz KPC. Em algumas modalidades, o regime de dosagem é meropenema 2 g mais vaborbactama 2 g como uma infusão de 3 horas a cada 8 horas; este regime de infusão prolongada e dosagem otimiza as propriedades de PK-PD de ambos os fármacos e reduz o desenvolvimento de resistência.

DEFINIÇÕES [0021] Conforme usado no presente documento, as abreviações orgânicas comuns são definidas da seguinte forma:

AE Evento Adverso.

AP Pielonefrite Aguda

AUC Área Sob a Curva de Concentração-Tempo

BAT Melhor Terapia Disponível

BMI índice de Massa Corporal.

BUN Nitrogênio Ureico no Sangue

Cl Intervalo de Confiança.

clAI Infecção Intra-abdominal Complicada

CL Depuração

Cmáx Concentração Plasmática Máxima

CrCI Depuração de Creatinina

CRE Enterobacteriaceae resistente a Carbapenema cUTI Infecção do Trato Urinário Complicada

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E. coli	Escherichia Coli
EOIVT	Final do Tratamento Intravenoso
EOT	Final do Tratamento
ESBL	Beta-Lactamase de Espectro Estendido
h	Horas
HABP	Pneumonia Bacteriana adquirida em Hospital
ITT	Intenção de Tratar
IV	Intravenoso
K	.pneumoniae Klebsiella Pneumoniae
KPC	Klebsiella Pneumoniae Carbapenemase
LCE	Esterase de Leucócito
LLN	Limite Inferior de Normal
LTAC	Cuidado Agudo de Longo Prazo
ME	Avaliável Microbiológico
MIC	Concentração Inibidora Mínima
Min	Minutos
MITT	Intenção de Tratar Modificada
m-MITT	Intenção de Tratar Modificada Microbiológica
M-V	Meropenema-vaborbactama
P	Persistência
PaCO2	Pressão Parcial Arterial de Dióxido de Carbono
PCS	Potencial e Clinicamente Significativo
PD	Farmacodinâmico
PK	Farmacocinético
PMN	Leucócito Polimorfonuclear
P-T	Piperacilina/T azobactama
q8h	A Cada 8 Horas
q24h	Uma Vez a Cada 24 Horas
qd	Uma vez ao Dia
SAE	Evento Adverso Grave

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SD Desvio Padrão

SIRS Síndrome de Resposta Inflamatória Sistêmica ti/2 Meia-vida

TEAE Evento Adverso Emergente de Tratamento

TOC Teste de Cura

Tmáx Tempo para a Concentração Plasmática Máxima

ULN Limite Superior de Normal

UTI Infecção do Trato Urinário

VABP Pneumonia Bacteriana adquirida por Ventilador [0022] O termo agente ou agente de teste inclui qualquer substância, molécula, elemento, composto, entidade ou uma combinação dos mesmos. Isto inclui, porém sem limitação, por exemplo, proteína, polipeptídeo, peptídeo ou mimético, molécula orgânica pequena, polissacarídeo, polinucleotídeo e similares. O mesmo pode ser um produto natural, um composto sintético ou um composto químico ou uma combinação de duas ou mais substâncias. A não ser que especificado de outro modo, os termos agente, substância e composto são usados de forma intercambiável no presente documento.

[0023] O termo pielonefrite aguda ou AP é definido como uma infecção aguda do parênquima ou pélvis renal associada a sinais e sintomas clínicos.

[0024] O termo infecção do trato urinário complicada ou cUTI é definido como uma infecção urinária que ocorre em um indivíduo com uma anormalidade estrutural ou funcional do trato geniturinário associado a sinais e sintomas clínicos.

[0025] O termo infecção intra-abdominal complicada ou clAI é definido como uma infecção na cavidade abdominal que se estende além da víscera oca de origem (intestinos, estômago, vesícula biliar, etc.) para o espaço peritoneal e que estava associada à formação de abscesses ou peritonite com sinais e sintomas clínicos.

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11/62 [0026] O termo pneumonia bacteriana adquirida em hospital ou HABP é definido como uma infecção aguda da parênquima pulmonar que foi associada a sinais e sintomas clínicos e a um novo infiltrado pulmonar em um indivíduo hospitalizado por mais do que 48 horas ou em um indivíduo admitido a partir de um centro de reabilitação ou cuidado agudo de longo prazo ou admitido de casa < 7 dias após alta de um hospital ou instalação de cuidados com a saúde.

[0027] O termo pneumonia bacteriana adquirida por ventilador ou VABP é definido como uma infecção aguda do parênquima pulmonar que foi associada a sinais e sintomas clínicos e um novo infiltrado pulmonar começando mais que 48 horas após um indivíduo ter recebido suporte ventilatório por meio de um tubo endotraqueal (ou nasotraqueal).

[0028] O termo bacteremia é definido pela presença de um patógeno bacteriano em uma cultura de sangue que não foi um contaminante. Os indivíduos que têm uma indicação de bacteremia pode não ter infecções HABP, VABP, clAI ou cUTI/AP concomitantes. Entretanto, os indivíduos com HABP, VABP ou cUTI/AP podem também ter tido bacteremia secundária concomitante.

[0029] O termo síndrome de resposta inflamatória sistêmica ou SIRS conforme usado no presente documento se refere a um estado inflamatório que afeta o corpo inteiro como a resposta do corpo a um insulto infeccioso ou não infeccioso. Em alguns casos, os critérios de SIRS adulta incluem, porém sem limitação, temperatura corporal menor que 360 ou maior que 380, frequência cardíaca maior que 90 bpm, frequência respiratória maior que 20 respirações/min ou uma pressão arterial parcial de dióxido de carbono menor que 4,3 kPa (32 mmHg) e contagem de leucócitos maior que 12000 células/mm³ ou menor que 4000 células/mm³, ou a presença de mais de 10% de neutrófilos imaturos (formas de banda).

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12/62 [0030] O termo escore de comorbidade de Charlson, conforme usado no presente documento, se refere ao escore do índice de comorbidade de Charlson. O índice de comorbidade de Charlson prevê a mortalidade de um ano para um paciente que pode ter uma gama de condições comórbidas, tais como doença cardíaca, AIDS ou câncer. A cada condição é atribuído um escore de 1, 2, 3 ou 6, dependendo do risco de morte associado a cada uma. Os escores são somados para fornecer um escore total para prever a mortalidade. As condições clínicas não exaustivas e escores associados são os seguintes:

1: Infarto do miocárdio, insuficiência cardíaca congestiva, doença vascular periférica, demência, doença cerebrovascular, doença pulmonar crônica, doença do tecido conjuntivo, úlcera, doença hepática crônica, diabetes.

2: Hemiplegia, doença renal moderada ou grave, diabetes com dano de órgão final, tumor, leucemia, linfoma.

3: Doença hepática moderada ou grave.

[0031] O termo mamífero é usado em seu sentido biológico usual. Assim, o mesmo inclui especificamente seres humanos, gado, cavalos, cães, gatos, ratos e camundongos, mas também inclui muitas outras espécies.

[0032] O termo infecção microbiana se refere à invasão do organismo hospedeiro, quer o organismo seja um vertebrado, invertebrado, peixe, planta, pássaro ou mamífero, por micróbios patogênicos. Isto inclui o crescimento excessivo de micróbios que não estão normalmente presentes dentro ou sobre o corpo de um mamífero ou outro organismo. Mais geralmente, uma infecção microbiana pode ser qualquer situação em que a presença de uma população (ou populações) microbiana é danosa a um mamífero hospedeiro. Assim, um mamífero está sofrendo de uma infecção microbiana quando números excessivos de uma população microbiana estão presentes dentro ou sobre o

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13/62 corpo de um mamífero ou quando os efeitos da presença de uma população (ou populações) microbiana é danosa às células ou outro tecido de um mamífero. Especificamente, esta descrição se aplica a uma infecção bacteriana. Note que os compostos de modalidades preferenciais são também úteis no tratamento de proliferação microbiana ou contaminação de culturas celulares ou outros meios, ou superfícies ou objetos inanimados, e nada no presente documento deve limitar as modalidades preferenciais apenas ao tratamento de organismos superiores, exceto quanto explicitamente assim especificado nas reivindicações.

[0033] O termo veículo farmaceuticamente aceitável ou excipiente farmaceuticamente aceitável compreende qualquer e todos os solventes, meios de dispersão, revestimentos, agentes antibacterianos e antifúngicos, agentes isotônicos e de atraso de absorção e similares. O uso de tais meios e agentes para substâncias farmaceuticamente ativas é bem conhecido na técnica. Exceto na medida em que qualquer meio ou agente convencional é incompatível como ingrediente ativo, seu uso nas composições terapêuticas é contemplado. Ingredientes ativos complementares também podem ser incorporados nas composições. Adicionalmente, vários adjuvantes tais como são comumente usados na técnica podem ser compreendidos. Estes e outros tais compostos são descritos na literatura, por exemplo, no Merck Index, Merck & Company, Rahway, NJ. As considerações para a inclusão de vários componentes em composições farmacêuticas são descritas, por exemplo, em Gilman et al. (Eds.) (1990); Goodman e Gilman’s: The Pharmacological Basis of Therapeutics, 8- Edição, Pergamon Press.

[0034] O termo sal farmaceuticamente aceitável se refere a sais que retêm a eficácia biológica e propriedades dos compostos das modalidades preferenciais e que não são biologicamente, ou de outro

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14/62 modo, indesejáveis. Em muitos casos, os compostos das modalidades preferenciais podem formar sais de ácido e/ou base em virtude da presença de grupos amino e/ou carboxila ou grupos semelhantes aos mesmos. Sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis podem ser formados com ácidos inorgânicos e ácidos orgânicos. Ácidos inorgânicos a partir dos quais os sais podem ser derivados incluem, por exemplo, ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico e semelhantes. Os ácidos orgânicos dos quais sais podem ser derivados compreendem, por exemplo, ácido acético, ácido propiônico, ácido glicólico, ácido pirúvico, ácido oxálico, ácido maleico, ácido malônico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido cinâmico, ácido mandélico, ácido metanossulfônico, ácido etanossulfônico, ácido p-toluenossulfônico, ácido salicílico e similares. Sais de adição de base farmaceuticamente aceitáveis podem ser formados com bases inorgânicas e orgânicas. As bases inorgânicas das quais os sais podem ser derivados compreendem, por exemplo, sódio, potássio, lítio, amônio, cálcio, magnésio, ferro, zinco, cobre, manganês, alumínio e similares; são particularmente preferenciais os sais de amônio, potássio, sódio, cálcio e magnésio. As bases orgânicas das quais os sais podem ser derivados compreendem, por exemplo, aminas primárias, secundárias e terciárias, aminas substituídas, compreendendo aminas substituídas de ocorrência natural, aminas cíclicas, resinas de troca iônica básicas e similares, especificamente tais como isopropilamina, trimetilamina, dietilamina, trietilamina, tripropilamina e etanolamina. Muitos tais sais são conhecidos na técnica, conforme descrito no documento WO 87/05297, Johnston et al., publicado em 11 de setembro de 1987 (incorporado ao presente documento a título de referência em sua totalidade).

[0035] Solvato se refere ao composto formado pela interação de um solvente e um EPI, um metabolite ou sal do mesmo. Os solvatos

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15/62 adequados são solvatos farmaceuticamente aceitáveis incluindo hidrates.

[0036] Indivíduo, conforme usado no presente documento, significa um ser humano ou um mamífero não humano, por exemplo, um cão, um gato, um camundongo, um rato, uma vaca, uma ovelha, um porco, uma cabra, um primata não humano ou um pássaro, por exemplo, uma galinha, assim como qualquer outro vertebrado ou invertebrado.

[0037] Um efeito terapêutico alivia, a algum grau, um ou mais dos sintomas da infecção e inclui a cura de uma infecção. Cura significa que os sintomas da infecção ativa são eliminados, incluindo a eliminação de membros excessivos de micróbios viáveis daqueles envolvidos na infecção. Entretanto, certos efeitos de longo prazo ou permanentes da infecção podem existir até mesmo após uma cura ser obtida (tais como danos ao tecido extensivos).

[0038] Tratar, tratamento ou que trata, conforme usado no presente documento, se refere a administrar uma composição farmacêutica para propósitos profiláticos e/ou terapêuticos. O termo tratamento profilático se refere a tratar um paciente que ainda não está infectado, mas que está suscetível a ou, de outro modo, em risco de uma infecção particular, pelo qual o tratamento reduz a probabilidade de que o paciente desenvolva uma infecção. O termo tratamento terapêutico se refere a administrar tratamento a um paciente que já sofre de uma infecção.

MÉTODOS DE TRATAMENTO [0039] Algumas modalidades da presente divulgação referem-se a métodos para tratar infecção do trato urinário (UTI) ou pielonefrite aguda (AP) que compreende administrar uma combinação de uma quantidade de vaborbactama ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e quantidade de meropenema a um indivíduo que precisa do

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16/62 mesmo:

¥ ή . HO q ^aborbactamã).

[0040] Em algumas modalidades, o indivíduo tratado pelo método descrito acima é um mamífero. Em algumas modalidades adicionais, o indivíduo é um ser humano. Em algumas modalidades, o indivíduo é do sexo feminino. Em algumas modalidades, o indivíduo tem uma taxa de depuração de creatinina igual ou maior que 30 ml/min. Em algumas modalidades, o indivíduo tem uma taxa de depuração de creatinina igual ou maior que 40 ml/min. Em algumas modalidades, o indivíduo tem uma síndrome de resposta inflamatória sistêmica (SIRS). Em algumas outras modalidades, o indivíduo tem um escore de comorbidade de Charlson igual ou maior que 3.

[0041] Algumas modalidades da presente revelação divulgação se referem a métodos de tratamento ou alívio de cUTI ou AP em um indivíduo que precisa dos mesmos que compreendem: selecionar para tratamento um indivíduo que tem uma síndrome de resposta inflamatória sistêmica (SIRS) que também está sofrendo de cUTI ou AP; e administrar uma combinação de uma quantidade de vaborbactama ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma e uma quantidade de meropenema ao indivíduo. Em algumas modalidades, o indivíduo tem uma ou mais das seguintes características no momento de tratamento: temperatura corporal menor que 36Ό ou maior que 38 O, frequência cardíaca maior que 90 bpm, frequência respiratória maior que 20 respirações/min, uma pressão arterial parcial de dióxido de carbono menor que 4,3 kPa (32 mmHg), contagem de leucócitos maior que 12000 células/mm³ ou menor que 4000 células/mm³, ou a presença de mais de 10% de neutrófilos imaturos. Em algumas modalidades, o indivíduo é

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17/62 do sexo feminino. Em algumas modalidades, o indivíduo tem uma taxa de depuração de creatinina igual ou maior que 30 ml/min. Em algumas modalidades, o indivíduo tem uma taxa de depuração de creatinina igual ou maior que 40 ml/min.

[0042] Algumas modalidades da presente revelação divulgação se referem a métodos de tratamento ou alívio de cUTI ou AP em um indivíduo que precisa dos mesmos que compreendem: selecionar para tratamento um indivíduo que tem um escore de comorbididade de Charlson igual ou maior que 3, que também está sofrendo de cUTI ou AP; e administrar uma combinação de uma quantidade de vaborbactama ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma e uma quantidade de meropenema ao indivíduo. Em algumas modalidades, o indivíduo é do sexo feminino. Em algumas modalidades, o indivíduo tem uma taxa de depuração de creatinina igual ou maior que 30 ml/min. Em algumas modalidades, o indivíduo tem uma taxa de depuração de creatinina igual ou maior que 40 ml/min.

[0043] Em algumas modalidades dos métodos descritos no presente documento, o indivíduo está sofrendo de cUTI. Em algumas outras modalidades, o indivíduo está sofrendo de AP. Em algumas modalidades, o indivíduo está também sofrendo de bacteremia concomitante. Em algumas modalidades adicionais, a administração continua por pelo menos cinco dias.

[0044] Em algumas modalidades dos métodos descritos no presente documento, a cUTI ou AP é causada por Enterobacteriaceae resistente a Carbapenema (CRE). Em algumas modalidades, a cUTI ou AP é causada por um patógeno de linha de base selecionado do grupo que consiste em E. coli, K. pneumoniae, Enterococcus faecalis, Proteus mirabilis, complexo de espécies de Enterobacter cloacae e P. aeruginosa, ou combinações dos mesmos.

[0045] Em algumas modalidades, o método fornece uma taxa de

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18/62 sucesso mais alta no tratamento de cUTI e/ou AP em comparação com um indivíduo tratado com uma combinação de piperacilina e tazobactama. Por exemplo, o método descrito no presente documento fornece taxa de sucesso pelo menos cerca de 5%, cerca de 10%, cerca de 15%, cerca de 20%, cerca de 25%, cerca de 30%, cerca de 35%, cerca de 40%, cerca de 45%, cerca de 50%, cerca de 55%, cerca de 60%, cerca de 65%, cerca de 70%, cerca de 75%, cerca de 80%, cerca de 85%, cerca de 90%, cerca de 95%, cerca de 100%, cerca de 120%, cerca de 140%, cerca de 160%, cerca de 180% ou cerca de 200% mais alta no tratamento de cUTI e/ou AP. A taxa de sucesso pode incluir a taxa de sucesso tanto no período final do tratamento (EOT) quanto no momento da cura (TOC). O sucesso geral inclui cura clínica, melhora ou erradicação do patógeno de linha de base a < 10⁴CFU/ml. [0046] Em algumas modalidades, a quantidade de vaborbactama ou do sal farmaceuticamente aceitável da mesma é cerca de 2 g, e a quantidade de meropenema é cerca de 2 g. Em algumas outras modalidades, a quantidade de vaborbactama ou do sal farmaceuticamente aceitável da mesma é cerca de 1 g e a quantidade de meropenema é cerca de 1 g para tratar cUTI ou AP em um indivíduo com função renal prejudicada, por exemplo, em um indivíduo que tem uma taxa de depuração de creatinina igual ou maior que 20 a 39 ml/min ou 10 a 19 ml/min. Em algumas modalidades adicionais, a quantidade de vaborbactama ou do sal farmaceuticamente aceitável da mesma é cerca de 0,5 g e a quantidade de meropenema é cerca de 0,5 g para tratar cUTI ou AP em um indivíduo com função renal prejudicada, por exemplo, em um indivíduo que tem uma taxa de depuração de creatinina menor que 20 a 39 ml/min.

[0047] Algumas modalidades da presente revelação divulgação se referem a métodos de tratamento ou alívio de uma infecção grave devido a enterobacteriaceae resistente a carbapenema (CRE) em um

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19/62 indivíduo que precisa dos mesmos que compreendem: selecionar para tratamento um indivíduo que tem uma infecção por CRE que exige pelo menos 7 dias de tratamento com antibióticos intravenosos; e administrar uma combinação de uma quantidade de vaborbactama ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma e uma quantidade de meropenema ao indivíduo. Em algumas modalidades, a infecção por CRE é selecionada do grupo que consiste em cUTI, AP, clAI, HABP, VABP e bacteremia, e combinações dos mesmos. Em algumas modalidades, o indivíduo é do sexo feminino. Em algumas modalidades, o indivíduo tem uma taxa de depuração de creatinina igual ou maior que 30 ml/min. Em algumas modalidades, o indivíduo tem uma taxa de depuração de creatinina igual ou maior que 40 ml/min. Em algumas modalidades, o indivíduo tem uma síndrome de resposta inflamatória sistêmica (SIRS). Em algumas outras modalidades, o indivíduo tem um escore de comorbidade de Charlson igual ou maior que 3 ou igual ou maior que 5.

[0048] Em algumas modalidades, o método compreende menos eventos adversos no tratamento da infecção por CRE em comparação com um indivíduo tratado com a melhor terapia disponível. Por exemplo, o método fornece pelo menos cerca de 5%, cerca de 10%, cerca de 15%, cerca de 20%, cerca de 25%, cerca de 30%, cerca de 35%, cerca de 40%, cerca de 45%, cerca de 50%, cerca de 55%, cerca de 60%, cerca de 65%, cerca de 70%, cerca de 75%, cerca de 80%, cerca de 85%, cerca de 90% ou cerca de 95% menos eventos adversos no tratamento de cUTI e/ou AP. Os eventos adversos podem incluir, porém sem limitação, diarréia, sepse, anemia, oolite por Clostridium Difficile, hipocalemia, insuficiência renal, choque séptico, distensão abdominal, astenia, fibrilação atrial, estado confusional, constipação, dispnéia, extrassístoles, dor de cabeça, hipomagnesemia, leucopenia, mialgia, náusea, dor, embolismo pulmonar, insuficiência renal aguda,

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20/62 trombocitopenia, elevação das transaminases, tremor, hipotensão e/ou vômito.

[0049] Em algumas modalidades adicionais, o método fornece uma taxa de sucesso mais alta no tratamento da infeção por CRE em comparação com um indivíduo tratado com a melhor terapia disponível. Por exemplo, o método fornece taxa de sucesso pelo menos cerca de 5%, cerca de 10%, cerca de 15%, cerca de 20%, cerca de 25%, cerca de 30%, cerca de 35%, cerca de 40%, cerca de 45%, cerca de 50%, cerca de 55%, cerca de 60%, cerca de 65%, cerca de 70%, cerca de 75%, cerca de 80%, cerca de 85%, cerca de 90%, cerca de 95%, cerca de 100%, cerca de 120%, cerca de 140%, cerca de 160%, cerca de 180% ou cerca de 200% mais alta no tratamento da infecção por CRE em comparação a um indivíduo tratado com a melhor terapia disponível. A taxa de sucesso pode incluir a taxa de sucesso tanto no período final do tratamento (EOT) quanto no momento da cura (TOC). O sucesso geral inclui cura clínica, melhora ou erradicação do patógeno de linha de base a < 10⁴ CFU/ml. Em algumas tais modalidades, a melhor terapia disponível é selecionada do grupo que consiste em ciprofloxacina, polimixina B, colistina, amicacina, meropenema, gentamicina, ertapenema, tigeciclina e ceftazidima-avibactama, e combinações dos mesmos.

[0050] A combinação de vaborbactama ou sal farmaceuticamente aceitável da mesma e meropenema pode ser administrada pelo menos uma vez ao dia ou duas vezes ao dia (isto é, a cada 12 horas) ou três vezes ao dia (isto é, a cada 8 horas). Em uma modalidade, a dose diária de vaborbactama ou do sal farmaceuticamente aceitável da mesma é cerca de 6,0 g e em que a dose diária de meropenema é cerca de 6,0 g. Em algumas modalidades, a combinação de vaborbactama ou sal farmaceuticamente aceitável da mesma e meropenema é administrada três vezes ao dia (isto é, a cada 8 horas) por pelo menos 5 dias,

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21/62 por 6 dias, por 7 dias, por 8 dias, por 9 dias, por 10 dias, por 11 dias, por 12 dias, por 13 dias ou por 14 dias, em algumas modalidades, a combinação de vaborbactama ou sal farmaceuticamente aceitável da mesma e meropenema é administrada três vezes ao dia (isto é, a cada 8 horas) por 5 dias a 14 dias, 7 dias a 14 dias, 7 dias a 10 dias ou 8 dias a 9 dias.

[0051] Em algumas modalidades, a combinação de vaborbactama ou sal farmaceuticamente aceitável da mesma e meropenema é administrada por via intravenosa conforme descrito no presente documento seguido pela administração de um antibiótico oral após o tratamento IV ter sido concluído. Consequentemente, em algumas modalidades, a combinação de vaborbactama ou sal farmaceuticamente aceitável da mesma e meropenema é administrada por via intravenosa por pelo menos 5 dias, por 6 dias, por 7 dias, por 8 dias, por 9 dias, por 10 dias, por 11 dias, por 12 dias, por 13 dias ou por 14 dias seguido por terapia com antibiótico oral. Em algumas modalidades, a terapia com antibiótico oral é levofloxacina oral. Em algumas modalidades, a combinação de vaborbactama ou sal farmaceuticamente aceitável da mesma e meropenema é administrada por via intravenosa até o indivíduo estar afebril, os sinais e sintomas de cUTI ou AP na linha de base estarem ausentes ou terem melhorado, qualquer leucocitose presente na linha de base ter melhorado ou ter sido solucionada, > 1 cultura de urina ser negativa para crescimento em 24 hora ou exibir crescimento com uma contagem de colônia <10⁴ unidades de formação de colônia (CFU)/ml e/ou esterilização confirmada do sangue se o indivíduo tiver tido bacteremia concomitante. Em algumas modalidades, após estes critérios terem sido cumpridos e a terapia IV tiver sido interrompida, o indivíduo recebe uma terapia com antibiótico oral.

[0052] Em uma modalidade, a administração é por infusão intravenosa. Em algumas tais modalidades, a infusão intravenosa é concluída

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22/62 em cerca de 1 a cerca de 5 horas. Em algumas tais modalidades, a infusão é concluída em cerca de 3 horas. Em algumas modalidades, vaborbactama ou sal farmaceuticamente aceitável da mesma é administrado antes ou subsequente à meropenema. Em algumas outras modalidades, vaborbactama ou sal farmaceuticamente aceitável da mesma e meropenema estão em uma forma de dosagem única. Em algumas modalidades, a forma de dosagem única compreende, ainda, um excipiente, diluente ou veículo farmaceuticamente aceitável.

[0053] Em quaisquer modalidades dos métodos descritos no presente documento, o método pode compreender adicionalmente administrar um ou mais medicamentos adicionais selecionados do grupo que consiste em um agente antibacteriano, agente antifúngico, um agente antiviral, um agente anti-inflamatório, e um agente antialérgico, e combinações dos mesmos.

INDICAÇÕES [0054] As composições que compreendem vaborbactama e um composto de carbapenema meropenema descritas no presente documento podem ser usadas para tratar várias infecções bacterianas. Em algumas modalidades, as composições podem ser usadas para tratar distúrbios ou afecções que são causadas por infecção bacteriana, incluindo, porém sem limitação, infecção do trato urinário complicada (cUTI) ou pielonefrite aguda (AP). Em algumas modalidades adicionais, as composições podem ser usadas para tratar infecções Gramnegativas graves, por exemplo, infecções graves devido a enterobacteriaceae resistente a carbapenema (CRE), incluindo cUTI/ΑΡ, infecção intra-abdominal complicada (clAI), pneumonia bacteriana adquirida em hospital (HABP), pneumonia bacteriana adquirida por ventilador (VABP) e bacteremia, com suspeita ou ciência de serem causadas por CRE. Infecções bacterianas que podem ser tratadas com uma combinação de vaborbactama e meropenema podem compreender um am

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23/62 pio espectro de bactérias. Os organismos exemplificativos incluem bactérias Gram-positivas, bactérias Gram-negativas, bactérias aeróbicas e anaeróbicas, tais como Staphylococcus, Lactobacillus, Streptococcus, Sarcina, Escherichia, Enterobacter, Klebsiella, Pseudomonas, Acinetobacter, Mycobacterium, Proteus, Campylobacter, Citrobacter, Nisseria, Baccillus, Bacteroides, Peptococcus, Clostridium, Salmonella, Shigella, Serratia, Haemophilus, Brucella e outros organismos.

[0055] Mais exemplos de infecções bacterianas incluem Pseudomonas aeruginosa, Pseudomonas fluoresce ns, Pseudomonas acidovorans, Pseudomonas alcaligenes, Pseudomonas putida, Stenotrophomonas maltoph ilia, Burkholderia cepacia, Aero monas hydroph ilia, Escherichia coli, Citrobacter freundii, Salmonella typhimurium, Salmonella typhi, Salmonella paratyphi, Salmonella enteritidis, Shigella dysenteriae, Shigella flexneri, Shigella sonnei, Enterobacter cloacae, Enterobacter aerogenes, Klebsiella pneumoniae, Klebsiella oxytoca, Serratia marcescens, Francisella tularensis, Morganella morganii, Proteus mirabilis, Proteus vulgaris, Providencia alcalifaciens, Providencia rettgeri, Providencia stuartii, Acinetobacter baumannii, Acinetobacter calcoaceticus, Acinetobacter haemolyticus, Yersinia enterocolitica, Yersinia pestis, Yersinia pseudotuberculosis, Yersinia intermedia, Bordetella pertussis, Bordetella parapertussis, Bordetella bronchiseptica, Haemophilus influenzae, Haemophilus parainfluenzae, Haemophilus haemolyticus, Haemophilus parahaemolyticus, Haemophilus ducreyi, Pasteurella multocida, Pasteurella haemolytica, Branhamella catarrhalis, Helicobacter pylori, Campylobacter fetus, Campylobacter jejuni, Campylobacter coli, Borrelia burgdorferi, Vibrio cholerae, Vibrio parahaemolyticus, Legionella pneumophila, Listeria monocytogenes, Neisseria gonorrhoeae, Neisseria meningitidis, Kingella, Moraxella, Gardnerella vaginalis, Bacteroides fragilis, Bacteroides distasonis, grupo de homologia Bacteroides 3452A, Bacteroides vulgatus, Bacteroides ovalus, Bacte

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24/62 roides thetaiotaomicron, Bacteroides uniformis, Bacteroides eggerthii, Bacteroides splanchnicus, Clostridium difficile, Mycobacterium tuberculosis, Mycobacterium avium, Mycobacterium intracellulare, Mycobacterium leprae, Corynebacterium diphtheriae, Corynebacterium ulcerans, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus agalactiae, Streptococcus pyogenes, Enterococcus faecalis, Enterococcus faecium, Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis, Staphylococcus saprophyticus, Staphylococcus intermedius, Staphylococcus hyicus subsp. hyicus, Staphylococcus haemolyticus, Staphylococcus ho min is ou Staphylococcus saccharolyticus.

[0056] Em algumas modalidades, a infecção é causada por uma bactéria selecionada dentre Pseudomonas aeruginosa, Pseudomonas fluorescens, Stenotrophomonas maltophilia, Escherichia coli, Citrobacter freundii, Salmonella typhimurium, Salmonella typhi, Salmonella paratyphi, Salmonella enteritidis, Shigella dysenteriae, Shigella flexneri, Shigella sonnei, Enterobacter cloacae, Enterobacter aerogenes, Klebsiella pneumoniae, Klebsiella oxytoca, Serratia marcescens, Acinetobacter calcoaceticus, Acinetobacter haemolyticus, Yersinia enterocolitica, Yersinia pestis, Yersinia pseudotuberculosis, Yersinia intermedia, Haemophilus influenzae, Elaemophilus parainfluenzae, Haemophilus haemolyticus, Haemophilus parahaemolyticus, Helicobacter pylori, Campylobacter fetus, Campylobacter jejuni, Campylobacter coli, Vibrio cholerae, Vibrio parahaemolyticus, Legionella pneumophila, Listeria monocytogenes, Neisseria gonorrhoeae, Neisseria meningitidis, Moraxella, Bacteroides frag il is, Bacteroides vulgatus, Bacteroides oval us, Bacteroides thetaiotaomicron, Bacteroides uniformis, Bacteroides eggerthii ou Bacteroides splanchnicus.

COMPOSTOS ANTIBACTERIANOS [0057] Vaborbactama tem as estruturas mostradas conforme segue:

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[0058] Em algumas modalidades, devido à troca fácil de ésteres de boro, a vaborbactama pode se converter ou existir em equilíbrio com formas alternativas. Consequentemente, em algumas modalidades, a vaborbactama pode existir em combinação com uma ou mais destas formas. Por exemplo, a vaborbactama pode existir em combinação com uma ou mais dentre forma de cadeia aberta (Fórmula Ia), forma dimérica (Fórmula Ib), forma dimérica cíclica (Fórmula Ic), forma trimérica (Fórmula Id), forma trimérica cíclica (Fórmula le) e similares. Vaborbactama e seu enantiômero, diastereoisômero ou tautômero ou sal farmaceuticamente aceitável é descrito na Patente n² U.S. 8.680.136, que é incorporada a título de referência em sua totalidade.

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26/62 [0059] Meropenema é um antibiótico injetável de espectro ultra amplo usado para tratar uma ampla variedade de infecções. A mesma é uma β-lactama e pertence ao subgrupo de carbapenema. A mesma tem a estrutura mostrada conforme segue:

ΌΗ [0060] Algumas modalidades incluem métodos para tratar ou prevenir cUTI ou AP que compreendem administrar a um indivíduo que precisa dos mesmos uma quantidade eficaz de vaborbactama e meropenema, em que vaborbactama pode estar em qualquer uma das formas descritas acima ou uma combinação das mesmas.

[0061] Algumas modalidades compreendem, ainda, administrar um medicamento adicional, ou é uma composição separada ou está na mesma composição. Em algumas modalidades, o medicamento adicional inclui um agente antibacteriano, agente antifúngico, um agente antiviral, um agente anti-inflamatório ou um agente antialérgico. Em algumas modalidades, o medicamento adicional compreende um agente antibacteriano, tal como uma β-lactama adicional.

[0062] Em algumas modalidades, a β-lactama adicional inclui Amoxicilina, Ampicilina (Pivampicilina, Hetacilina, Bacampicilina, Metampicilina, Talampicilina), Epicilina, Carbenicilina (Carindacilina), Ticarcilina, Temocilina, Azlocilina, Piperacilina, Mezlocilina, Mecilinama (Pivmecilinama), Sulbenicilina, Benzilpenicilina (G), Clometocilina, Benzatina benzilpenicilina, Procaína benzilpenicilina, Azidocilina, Penamecilina, Fenoximatilpenicilina (V), Propicilina, Benzatina fenoximatiIpenicilina, Feneticilina, Cloxacilina (Dicloxacilina, Flucloxacilina), Oxacilina, Meticilina, Nafcilina, Faropenema, Biapenema, Doripenema, Er

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27/62 tapenema, Imipenema, Panipenema, Tomopenema, Razupenema, Tebipenema, Sulopenema, Cefazolina, Cefacetrila, Cefadroxila, Cefalexina, Cefaloglicina, Cefalônio, Cefaloridina, Cefalotina, Cefapirina, Cefatrizina, Cefazedona, Cefazaflur, Cefradina, Cefroxadina, Ceftezol, Cefaclor, Cefamandol, Cefminox, Cefonicida, Ceforanida, Cefotiama, Cefprozila, Cefbuperazona, Cefuroxima, Cefuzonama, Cefoxitina, Cefotetana, Cefmetazol, Loracarbef, Cefixima, Ceftazidima, Ceftriaxona, Cefcapeno, Cefdaloxima, Cefdinir, Cefditorena, Cefetamet, Cefmenoxima, Cefodizima, Cefoperazona, Cefotaxima, Cefpimizol, Cefpiramida, Cefpodoxima, Cefsulodina, Cefterama, Ceftibutena, Ceftioleno, Ceftizoxima, Flomoxef, Latamoxef, Cefepima, Cefozoprana, Cefpiroma, Cefquinoma, Ceftobiprol, Ceftarolina, Ceftolozano, CXA-101, RWJ54428, MC-04,546, ME1036, BAL30072, SYN 2416, Ceftiofur, Cefquinoma, Cefovecina, Aztreonama, Tigemonama, Carumonama, RWJ442831, RWJ-333441, RWJ-333442, S649266, GSK3342830, AIC 499, levofloxacina, tazobactama, tigeciclina, amicacina, tobramicina, gentamicina, polimixina B e ceftazidima-avibactama.

ADMINISTRAÇÃO E COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS [0063] Algumas modalidades incluem composições farmacêuticas que compreendem: (a) uma quantidade segura e terapeuticamente eficaz de vaborbactama, ou seu enantiômero, diastereoisômero ou tautômero correspondente, ou sal farmaceuticamente aceitável; (b) meropenema e (c) um sal farmaceuticamente aceitável.

[0064] Vaborbactama e meropenema são administradas a uma dosagem terapeuticamente eficaz, por exemplo, uma dosagem suficiente para fornecer tratamento para estados doentios anteriormente descritos. Em algumas modalidades, uma única dose de vaborbactama e meropenema pode estar na faixa de cerca de 500 mg a cerca de 2.000 mg. Em algumas modalidades, vaborbactama e meropenema podem ser administradas pelo menos uma vez ao dia, por exemplo, 1

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28/62 a 5 vezes ao dia ou 3 vezes ao dia. Em uma modalidade, uma única dose de vaborbactama e meropenema é administrada como 2 g/2 g por meio de infusão intravenosa de 3 horas a cada 8 horas.

[0065] A administração da combinação que compreende vaborbactama ou o sal farmaceuticamente aceitável da mesma e meropenema pode ser por meio de qualquer um dos modos de administração aceitos para agentes que servem utilidades similares incluindo, porém sem limitação, por via oral, subcutânea, intravenosa, intranasal, tópica, transdérmica, intraperitoneal, intramuscular, intrapulmonar, vaginal, retal ou intraocular. As administrações intravenosa, oral e parenteral são costumeiras no tratamento das indicações que são o assunto das modalidades preferenciais.

[0066] Vaborbactama e meropenema podem ser formuladas em composições farmacêuticas para uso no tratamento destas afecções. Técnicas de formulação farmacêutica padrão são usadas, tais como aquelas reveladas em Remington's The Science and Practice of Pharmacy, 21- Edição, Lippincott Williams & Wilkins (2005), incorporado a título de referência em sua totalidade.

[0067] Adicionalmente à vaborbactama e meropenema, algumas modalidades incluem composições contendo um veículo farmaceuticamente aceitável. O termo veículo farmaceuticamente aceitável, conforme usado no presente documento, significa um ou mais diluentes de carga sólidos ou líquidos compatíveis ou substâncias de encapsulação, que são adequadas para administração a um mamífero. O termo compatível, conforme usado no presente documento, significa que os componentes da composição têm a capacidade de serem misturados com o composto em questão, e um com o outro, de maneira que não haja nenhuma interação, o que reduziría substancialmente a eficácia farmacêutica da composição sob situações de uso comuns. Os veículos farmaceuticamente aceitáveis devem, obviamente, ser de

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29/62 pureza suficientemente alta e toxicidade suficientemente baixa para tornar os mesmos adequados para administração, de preferência, a um animal, de preferência, um mamífero sendo tratado.

[0068] Alguns exemplos de substâncias, que podem servir como veículos ou componentes farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, são açúcares, tais como lactose, glicose e sacarose; amidos, tais como amido de milho e amido de batata; celulose e seus derivados, tais como carboximetil celulose sódica, etil celulose e metil celulose; tragacanto em pó; malte; gelatina; talco; lubrificantes sólidos, tais como ácido esteárico e estearato de magnésio; sulfato de cálcio; óleos vegetais, tais como óleo de amendoim, óleo de semente de algodão, óleo de gergelim, azeite de oliva, óleo de milho e óleo de cacau; polióis, tais como propileno glicol, glicerina, sorbitol, manitol e polietileno glicol; ácido algínico; emulsificantes, tais como o TWEENS; agentes de umectação, tais como lauril sulfato de sódio; agentes corantes; agentes flavorizantes; agentes de formação de tablete, estabilizantes; antioxidantes; conservantes; água sem pirógeno; solução salina isotônica; e soluções de tampão fosfato.

[0069] A escolha de um veículo farmaceuticamente aceitável a ser usado em conjunto com a combinação é basicamente determinada pela forma que a combinação deve ser administrada.

[0070] As composições descritas no presente documento são, de preferência, fornecidas na forma de dosagem unitária. Conforme usado no presente documento, uma forma de dosagem unitária é uma composição contendo uma quantidade de um composto que é adequada para administração a um animal, de preferência, indivíduo mamífero, em uma única dose, de acordo com a boa prática médica. A preparação de uma forma de dosagem única ou unitária, no entanto, não implica que a forma de dosagem é administrada uma vez por dia durante o curso da terapia. Tais formas de dosagem são contempladas

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30/62 sendo administradas uma vez, duas vezes, três vezes ou mais por dia e podem ser administradas como infusão durante um período de tempo (por exemplo, de cerca de 30 minutos a cerca de 2 a 6 horas) ou administradas como uma infusão contínua e podem ser dadas mais de uma vez durante um curso de terapia, embora uma administração única não seja especificamente excluída. O versado na técnica reconhecerá que a formulação não contempla especificamente o curso inteiro da terapia e tais decisões são deixadas para aqueles que são versados na técnica de tratamento em vez de formulação.

[0071] As composições úteis conforme descrito acima podem estar em qualquer uma de uma variedade de formas adequadas para uma variedade de vias para administração, por exemplo, para vias de administração oral, nasal, retal, tópica (compreendendo transdérmica), ocular, intracerebral, intracraniana, intratecal, intra-arterial, intravenosa, intramuscular outras vias parentais. O versado na técnica perceberá que composições orais e nasais compreendem composições que são administradas por inalação e produzidas usando as metodologias disponíveis. Dependendo da via de administração particular desejada, uma variedade de veículos farmaceuticamente aceitáveis bem conhecidos na técnica pode ser usada. Os veículos farmaceuticamente aceitáveis compreendem, por exemplo, cargas sólidas ou líquidas, diluentes, hidrotropias, agentes ativos de superfície e substâncias de encapsulação. Podem ser compreendidos materiais farmaceuticamente ativos opcionais que não interfiram substancialmente na atividade inibitória do composto. A quantidade de veículo empregada em conjunto com o composto é suficiente para fornecer uma quantidade prática do material para administração por dose unitária do composto. As técnicas e composições para produzir formas de dosagem úteis nos métodos descritos no presente documento são descritas nas seguintes referência, todas incorporadas a título de referência no presente documento:

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Modern Pharmaceutics, 4- Edição, Capítulos 9 e 10 (Banker & Rhodes, editores, 2002); Lieberman et al., Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets (1989); e Ansel, Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms 8- Edição (2004). Em algumas modalidades, as composições farmacêuticas são administradas por via intravenosa.

[0072] As composições descritas no presente documento podem incluir opcionalmente outros ativos farmacológicos.

[0073] Outras composições úteis para atingir entrega sistêmica dos compostos da presente invenção compreendem formas de dosagem sublinguais, bucais e nasais. Tais composições tipicamente compreendem um ou mais dentre substâncias de carga solúveis, tal como sacarose, sorbitol e manitol; e aglutinantes, tal como acácia, celulose microcristalina, carboximetil celulose e hidroxipropil metil celulose. Deslizantes, lubrificantes, adoçantes, corantes, antioxidantes e agentes flavorizantes revelados acima podem estar também compreendidos.

[0074] Uma composição líquida, que é formulada para uso oftálmico tópico, é formulada de modo que a mesma possa ser administrada por via tópica ao olho. O conforto deve ser maximizado tanto quanto possível, embora, algumas vezes, as considerações de formulação (por exemplo, estabilidade do fármaco) possam precisar de conforto abaixo do ideal. No caso em que o conforto não pode ser maximizado, o líquido deve ser formulado de modo que o líquido seja tolerável ao paciente para uso oftálmico tópico. Adicionalmente, um líquido oftalmicamente aceitável deve ser embalado para uso único ou deve conter um conservante para impedir a contaminação ao longo de múltiplos usos.

[0075] Os conservantes que podem ser usados nas composições farmacêuticas reveladas no presente documento incluem, porém sem limitação, cloreto de benzalcônio, PHMB, clorobutanol, timerosal, fe

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32/62 nilmercúrico, acetato e nitrato fenilmercúrico. Um tensoativo útil é, por exemplo, Tween 80. Igualmente, vários veículos úteis podem ser usados nas preparações oftálmicas divulgadas no presente documento. Estes veículos incluem, porém sem limitação, álcool polivinílico, povidona, hidroxipropil metil celulose, poloxâmeros, carboximetil celulose, hidroxietil celulose e água purificada.

[0076] Ajustadores de tonicidade podem ser adicionados conforme necessário ou conveniente. Os mesmos incluem, porém sem limitação, sais, particularmente cloreto de sódio, cloreto de potássio, manitol e glicerina ou qualquer outro ajustador de tonicidade oftalmicamente aceitável adequado.

[0077] Vários tampões e meios para ajustar o pH podem ser usados contanto que a preparação resultante seja oftalmicamente aceitável. Para muitas composições, o pH estará entre 4 e 9. Consequentemente, os tampões incluem tampões de acetato, tampões de citrato, tampões de fosfato e tampões de borato. Ácidos ou bases podem ser usados para ajustar o pH destas formulações conforme necessário.

[0078] Para uso tópico, cremes, pomadas, géis, soluções ou suspensões, etc., contendo o composto revelado no presente documento são fornecidos. As formulações tópicas podem ser, de modo geram, compreendidas por um veículo farmacêutico, um cossolvente, um emulsificante, um intensificador de penetração, um sistema conservante e um emoliente.

[0079] Para administração intravenosa, os compostos e as composições descritos no presente documento podem ser dissolvidos ou dispersos em um diluente farmaceuticamente aceitável, tal como uma solução salina ou solução de dextrose. Os excipientes adequados podem estar compreendidos para atingir o pH desejado, compreendendo, porém, sem limitação, NaOH, carbonato de sódio, acetato de sódio, HCI e ácido cítrico. Em várias modalidades, o pH da composição final

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33/62 está na faixa de 2 a 8 ou, de preferência, de 4 a 7. O excipiente antioxidante pode compreender bissulfito de sódio, bissulfito de sódio e acetona, formaldeído sódico, sulfoxilato, tioureia e EDTA. Outros exemplos não limitantes de excipientes adequados encontrados na composição intravenosa final podem compreender fosfatos de sódio ou potássio, ácido cítrico, ácido tartárico, gelatina e carboidratos, tal como dextrose, manitol e dextrano. Os excipientes aceitáveis adicionais são descritos em Powell, et al., Compendium of Excipients for Parenteral Formulations, PDA J Pharm Sci and Tech 1998, 52 238 a 311 e Nema et al., Excipients and Their Role in Approved Injectable Products: Current Usage and Future Directions, PDA J Pharm Sci and Tech 2011, 65 287 a 332, ambos os quais estão incorporados no presente documento a título de referência em sua totalidade. Agentes antimicrobianos pode também ser compreendidos para atingir uma solução bacteriostática ou fungistática, compreendendo, porém, sem limitação, nitrato fenilmercúrico, timerosal, cloreto de benzetônio, cloreto de benzalcônio, fenol, cresol e clorobutanol.

[0080] A composição resultante pode ser infundida no paciente ao longo de um período de tempo. Em várias modalidades, o tempo de infusão está na faixa de 5 minutos à infusão contínua, de 10 minutos a 8 horas, de 30 minutos a 4 horas e de 1 hora a 3 horas. Em uma modalidade, o fármaco é infundido ao longo de um período de 3 horas. A infusão pode ser repetida no intervalo de dose desejado, que pode incluir, por exemplo, 6 horas, 8 horas, 12 horas ou 24 horas.

[0081] As composições para administração intravenosa podem ser fornecidas a tratadores na forma de um ou mais sólidos que são reconstituídos com um diluente adequado, tal como água estéril, solução salina ou dextrose, em água pouco antes da administração. As soluções concentradas reconstituídas podem ser adicionalmente diluídas em soluções parenterais que têm um volume de cerca de 25 a cerca

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34/62 de 1000 ml, de cerca de 30 ml a cerca de 500 ml ou de cerca de 50 ml a cerca de 250 ml. Em outras modalidades, as composições são fornecidas em solução pronta para administrar parenteralmente. Em ainda outras modalidades, as composições são fornecidas em uma solução que é, ainda, diluída antes da administração. Nas modalidades que compreendem administrar uma combinação de um composto descritos no presente documento e outro agente, a combinação pode ser fornecida a tratadores como uma mistura, ou os tratadores podem misturas os dois agentes antes da administração, ou os dois agentes podem ser administrados separadamente.

KITS PARA ADMINISTRAÇÃO INTRAVENOSA [0082] Algumas modalidades incluem um kit que compreende vaborbactama e um agente antibacteriano de carbapenema Meropenema. Em algumas modalidades, os kits são usados para administração intravenosa.

[0083] Em uma modalidade, ambos os componentes são fornecidos em um único recipiente estéril. No caso de sólidos para reconstituição, os agentes podem ser pré-mesclados e adicionados ao recipiente simultaneamente ou podem ser preenchidos por polvilhamento seco no recipiente em duas etapas separadas. Em algumas modalidades, os sólidos são produtos cristalinos estéreis. Em outra modalidade, os sólidos são liófilos. Em uma modalidade, ambos os componentes são liofilizados em conjunto. Os exemplos não limitantes dos agentes para auxiliar na liofilização incluem fosfatos de sódio ou potássio, ácido cítrico, ácido tartárico, gelatina e carboidratos, tal como dextrose, manitol e dextrano. Uma modalidade inclui sólidos não estéreis que são irradiados ou antes ou depois da introdução no recipiente.

[0084] No caso de um líquido, os agentes podem ser dissolvidos ou dispersos em um diluente pronto para administração. Em outra modalidade, a solução ou dispersão pode ser adicionalmente diluída an

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35/62 tes da administração. Algumas modalidades incluem fornecer o líquido em uma bolsa IV. O líquido pode ser congelado para melhorar a estabilidade.

[0085] Em uma modalidade, o recipiente inclui outros ingredientes, tais como um ajustador de pH, um agente solubilizante ou um agente dispersante. Os exemplos não limitantes de ajustadores de pH incluem NaOH, carbonato de sódio, acetato de sódio, HC1 e ácido cítrico.

[0086] Em uma modalidade alternativa, os dois componentes podem ser fornecidos em recipientes separados. Cada recipiente pode incluir um sólido, solução ou dispersão. Em tais modalidades, os dois recipientes podem ser fornecidos em uma única embalagem ou podem ser fornecidos separadamente. Em uma modalidade, o composto descrito no presente documento é fornecido como uma solução ao mesmo tempo que o agente adicional (por exemplo, agente antibacteriano) é fornecido como um sólido pronto para reconstituição. Em tal modalidade, a solução do composto descrito no presente documento é usada como o diluente para reconstituir o outro agente.

[0087] Em algumas modalidades, o kit pode compreender um ou mais medicamentos adicionais selecionados dentre um agente antibacteriano, agente antifúngico, um agente antiviral, um agente antiinflamatório ou um agente antialérgico. Os medicamentos adicionais podem ser preparados do mesmo modo que o descrito acima.

EXEMPLOS [0088] Os exemplos a seguir, incluindo experimentos e resultados alcançados, são fornecidos para propósitos ilustrativos apenas e não devem ser interpretados como limitantes ao presente pedido.

EXEMPLO 1 [0089] O Exemplo 1 fornece um sumário de um estudo clínico de Fase HI, multicentralizado, duplo-cego, de dupla simulação, randomizado, de grupo paralelo da eficácia, segurança e tolerabilidade de me

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36/62 ropenema-vaborbactama em comparação à piperacilina/tazobactama no tratamento de adultos com cUTI ou AP.

[0090] Aproximadamente 500 indivíduos com um diagnóstico clínico de cUTI ou AP e uma gravidade clínica da doença (com ou sem bacteremia) para assegurar o uso de antibióticos IV por pelo menos 5 dias foram arrolados e randomizados em uma razão de 1:1 a um dos seguintes grupos: Meropenema 2 g/vaborbactama 2 g infundida IV em 250 ml de solução salina normal ao longo de 3 horas mais 100 ml de solução salina infundida IV ao longo de 30 minutos q8h; Piperacilina/tazobactama 4,5 g (piperacilina 4 g/tazobactama 0,5 g) infundida IV em 100 ml de solução salina normal ao longo de 30 minutos mais 250 ml de solução salina normal infundida IV ao longo de 3 horas q8h. Uma modificação de dose foi exigida para meropenema-vaborbactama para indivíduos com uma CrCI estimada menor que 50 ml/min (Meropenema 1 g/vaborbactama 1 g, q8h). Nenhum ajuste de dose foi exigido para piperacilina/tazobactama para indivíduos com uma CrCI estimada menor que 50 ml/min.

[0091] Uma avaliação do resultado clínico foi realizada no Dia 3 do tratamento do estudo, no último dia da terapia IV (isto é, o Final do Tratamento IV [EOIVT]), no último dia da terapia total (isto é, Final do Tratamento [EOT]), na visita de Teste de Cura (TOC) (EOT + 7 dias) e na visita de Acompanhamento Tardio (LFU) (EOT +14 dias). As atividades de visita no EOIVT e EOT foram combinadas para indivíduos que não mudaram para terapia oral. Se um indivíduo sair do estudo cedo, as avaliações são realizadas em uma visita de terminação precoce.

[0092] A duração média da participação do estudo para cada indivíduo foi aproximadamente 25 dias, incluindo 1 dia para triagem, 10 dias de terapia e 14 dias para acompanhamento, com uma duração máxima potencial de participação do estudo de 31 dias (1 dia para triagem + 14 dias de terapia +16 dias de acompanhamento).

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37/62 [0093] A População de Intenção de Tratar (ITT) incluiu todos os indivíduos triados e randomizados ao fármaco do estudo (isto é, meropenema vaborbactama ou piperacilina/tazobactama).

[0094] A População de Intenção de Tratar Modificada (MITT) incluiu todos os indivíduos que cumpriram os critérios de ITT e receberam pelo menos uma dose do fármaco do estudo.

[0095] A População m-MITT incluiu todos os indivíduos que cumpriram os critérios de MITT e tinham um patógeno (ou patógenos) bacteriano de linha de base de >10⁵ CFU/ml de urina na cultura de urina de linha de base para avaliação ou o mesmo patógeno bacteriano presente nas culturas de urina e sangue concomitantes. Os indivíduos que tinham apenas um patógeno Gram-positivo identificado na urina e que tinham recebido >48 horas de um antibiótico com apenas cobertura Gram-positiva não foram incluídos na População m-MITT

CRITÉRIOS-CHAVE DE INCLUSÃO/EXCLUSÃO [0096] Para inclusão no teste, exigiu-se que os indivíduos satisfizessem certos critérios incluindo: sexo masculino ou feminino >18 anos de idade; peso <185 kg; o tratamento inicial exigido de cUTI ou AP do indivíduo com pelo menos 5 dias de antibióticos IV. Qualquer cateter urinário ou instrumento permanente (incluindo tubos de nefrostomia e/ou stents permanentes) seria removido ou substituído (se a remoção não for clinicamente aceitável) antes ou o mais cedo possível, mas não mais que 12 horas após a randomização.

[0097] Os indivíduos com depuração de creatinina (CrCI) <30 ml/min usando a fórmula de Cockcroft-Gault foram excluídos deste estudo. Adicionalmente, indivíduos que recebem qualquer agente antibiótico potencialmente terapêutico dentro de 48 horas antes da randomização foram também excluídos, com as seguintes exceções: Uma dose única de um antibiótico IV ou oral de curta ação (não mais do que 25% de indivíduos serão arrolados que cumpriram este critério); indiví

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38/62 duos com evidência clínica inequívoca de falha de tratamento (isto é, piora de sinais e sintomas); indivíduos que desenvolvem sinais e sintomas de cUTI ou AP durante o uso de antibióticos para outra indica-

ção. [0098]

Um resultado clínico de Cura, Melhora, Falha ou Intermedi-

ário foi atribuído usando as definições especificadas na tabela abaixo.

Categoria	Critérios
Cura	No EQIVT, a resolução completa ou melhora significativa dos sinais e sintomas de linha de base de cUTIou AP. No EOT, TOC e LFU, a resolução completa ou melhora significativa dos sinais e sintomas de linha de base de cUTI ou AP de modo que nenhuma terapia antimicrobiana adicional tenha sido justificada. A resolução de sintoma não incluiu necessariamente os sintomas de linha de base associados a anormalidades anatômicas que predispuseram a cUTI, tais como sintomas associados à presença de um cateter urinário permanente. Esta categoria de resultado foi usada apenas nas visitas de EOIVT, EOT, TOC e LFU.
Melhora	Redução, resolução incompleta ou nenhuma piora dos sinais e sintomas clínicos de linha de base de cUTI ou AP, mas a terapia IV continuada foi justificada. Esta categoria de resultado foi usada apenas no Dia 3 e nas visitas de EOIVT.
Falha	Indivíduos que experimentaram qualquer um dos seguintes: • Em qualquer visita do estudo, piora dos sinais e sintomas clínicos de linha de base de cUTI ou AP ou o desenvolvimento de novos sinais e sintomas clínicos da infecção, suficientes para interromper o fármaco do estudo e iniciar um antimicrobiano de não estudo • Nas visitas de EOT, TOC e LFU, persistência, resolução incompleta dos sinais e sintomas clínicos de linha de base da infecção • Retirada do estudo devido a um AE ou devido à falta de melhora clínica • Morte do indivíduo durante o estudo

Indeterminado O resultado clínico não pode ser determinado.

AE = evento adverso: AP - pielonefrite aguda: cUTI = infecção do trato urinário complicada: EOIVT = Final do Tratamento Intravenoso; EOT = Final do Tratamento; IV = Intravenoso; LFU = Acompanhamento Tardio; TOC = Teste de Cura.

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39/62 [0099] Os critérios para o resultado microbiológico são definidos na tabela abaixo.

Categoria	Critérios
Erradicação	•O patógeno (ou patógenos) bacteriano de linha de base foi reduzido a <104 CFU/ml em cultura de urina (FDA) ou <103 CFU/ml (EMA) E • Uma cultura sanguínea negativa para um organismo que foi identificado como um uropatógeno (se repetido após positivo na cultura sanguínea de linha de base)
Persistência	• Um ou mais dos patógenos bacterianos de linha de base estavam continuamente presentes a >104 CFU/ml na cultura de urina (FDA) ou >103 CFU/ml (EMA) OU • Uma cultura sanguínea continuamente positiva om um organismo que foi identificado como um uropatógeno
Reincidência	• Isolamento do mesmo patógeno (ou patógenos) bacteriano de linha de base da cultura após uma resposta de erradicação OU • Uma cultura sanguínea positiva com o mesmo organismo de linha de base que foi identificado como um uropatógeno após uma resposta de erradicação
Indeterminado	• Nenhuma cultura de urina ou a cultura de urina não podería ser interpretada por qualquer razão

CFU = unidades de formação de colônia; EMA = Agência Européia de Medicamentos; FDA = Administração de Alimentos e Medicamentos.

PONTO FINAL DE EFICÁCIA PRIMÁRIA [00100] O ponto final de eficácia primária para a FDA foi a proporção de indivíduos na População de Intenção de Tratar Modificada Microbiológica (m-MITT) que alcançaram sucesso geral (cura clínica ou

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40/62 melhora e erradicação do patógeno de linha de base a < 10⁴ CFU/ml) na visita de EOIVT. O ponto final primário para a EMA foi a proporção de indivíduos nas Populações m-MITT e Avaliável Microbiológica (ME) coprimárias que alcançaram um resultado microbiológico de erradicação (isto é, o patógeno bacteriano de linha de base reduzido a <10³ CFU/ml de urina) na visita de TOC. A não inferioridade para ambos os pontos finais primários da FDA e EMA será concluída se o limite inferior do 95% de Cl bilateral for > -15%.

[00101] A população de estudo e disposição de indivíduo (MITT) são resumidas na Tabela 1 e Tabela 2 abaixo, respectivamente.

Tabela 1.
Populações	Meropenemavaborbactama N = 274 n (%)	Piperacilina/tazobactam a N = 276 n (%)	Total N = 550 n (%)
Intenção de Tratar (ITT)	274 (100)	276 (100)	550 (100)
Intenção de Tratar Modificada (MITT)/ Segurança	272 (99,3)	273 (98,9)	545 (99,1)
Intenção de Tratar Modificada Microbiológica (m-MITT)	192 (70,1)	182 (65,9)	374 (68,0)
Avaliável Microbiológico (ME)	178 (65,0)	169 (61,2)	347 (63,1)

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Tabela 2.
Disposição do Indivíduo	Meropenemavaborbactama N = 272 n (%)	Piperacilina/tazobacta ma N = 273 n (%)	Total N = 545 n (%)
Indivíduos que concluíram o tratamento do estudo	249 (91,5)	235 (86,1)	484 (88,8)
Razões mais comuns	8 (2,9)	13 (4,8)	21 (3,9)
para DC do fármaco do estudo:	6 (2,2)	14 (5,1)	20 (3,7)
Decisão do Médico Evento adverso Retirada pelo Indivíduo	7 (2,6)	4(1,5)	11 (2,0)
Indivíduos que concluíram o estudo	258 (94,9)	250 (91,6)	508 (93,2)

[00102] As características de linha de base do grupo MITT são resumidas na Tabela 3.

Tabela 3.
Característica de Linha de Base de Indivíduo	Meropenemavaborbactama N = 272 n (%)	Piperacilina/ tazobactama N = 273 n (%)	Total N = 545 n (%)
Pielonefrite aguda	161 (59,2)	161 (59,0)	322 (59,1)
UTI Complicada	111 (40,8)	112 (41,0)	233 (40,9)
Anos de idade: média (sd) > 65 anos	53 (19,4) 87 (32,0)	52,6 (20,9) 103 (37,7)	52,8 (20,2) 190 (34,9)
Mulheres	181 (66,5)	180 (65,9)	361 (66,2)
Depuração de creatinina - ml/min: média (sd) < 50 ml/min	93,5 (34,4) 31 (11,4)	89,2 (36,4) 37 (13,5)	91,3 (35,4) 68 (12,4)
Diabetes mellitus	42 (15,4)	44 (16,1)	86 (15,8)

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Tabela 3.
Característica de Linha de Base de Indivíduo	Meropenemavaborbactama N = 272 n (%)	Piperacilina/ tazobactama N = 273 n (%)	Total N = 545 n (%)
Síndrome de Resposta Inflamatória Sistêmica	77 (28,3)	90 (33,0)	167 (30,6)
Escore de índice de Comorbidade de Charlson > 3	143 (52,6)	147 (53,8)	290 (53,2)
[00103] Os patógenos de linha de base no grupo m-M	TT em pelo

menos 15 indivíduos são resumidos na Tabela 4.

Tabela 4.
Patógenos de Linha de Base	Meropenemavaborbactama N = 192 n (%)	Piperacilina/tazobactama N = 182 n (%)	Total N = 374 n (%)
E. coli	125 (65,1)	117 (64,3)	242 (64,7)
K. pneumoniae	30 (15,6)	28 (15,4)	58 (15,5)
Enterococcus faecalis	13 (6,8)	14(7,7)	27 (7,2)
Proteus mirabilis	6(3,1)	12 (6,6)	18 (4,8)
Complexo de espécies de Enterobacter cloacae	10 (5,2)	5 (2,7)	15 (4,0)
P. aeruginosa	5 (2,6)	10 (5,5)	15 (4,0)

DISCUSSÃO DOS RESULTADOS DE EFICACIA [00104] Não inferioridade para o ponto final primário da FDA, sucesso geral no EOIVT na População m-MITT, um ponto final compósito de resultados clínicos (isto é, Cura ou Melhora) e microbiológicos (Erradicação/Erradicação presumida), foi cumprida. O sucesso geral foi visto em uma proporção mais alta de indivíduos no grupo meropenema-vaborbactama (98,4%) do que no grupo piperacilina/tazobactama (94,0%), com uma diferença de tratamento de 4,5% e 95% de Cl de (0,7%, 9,1%) (Tabela 5A). Devido ao fato de que o limite inferior do

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95% de Cl é maior do que a margem de não inferioridade préespecificada de -15%, meropenema-vaborbactama é não inferior à piperacilina/tazobactama. Adicionalmente, devido ao limite inferior do 95% de Cl ser também maior do que 0%, meropenema-vaborbactama é superior à piperacilina/tazobactama.

[00105] As taxas de sucesso geral foram mais altas no grupo meropenema-vaborbactama em comparação ao grupo piperacilina/tazobactama em indivíduos com AP (97,5% e 94,1%, respectivamente), indivíduos com cUTI e uma fonte de infecção removível (100% e 92,1%, respectivamente) e indivíduos com cUTI e uma fonte de infecção não removível (100% e 95,3%). O limite inferior do 95% de Cl foi maior do que -15% em cada tipo de infecção, demonstrando que meropenema-vaborbactama é não inferior à piperacilina/tazobactama para sucesso geral em indivíduos com AP e indivíduos com cUTI e uma fonte de infecção ou removível ou não removível.

Tabela 5A.
Ponto Final Primário da FDA	Meropenemavaborbactama N = 192	Piperacilina/ Tazobactama N = 182
Sucesso Geral na População EOIVT mMITT	189/192 (98,4%)	171/182 (94,0%)
Diferença (95% de Cl)	4,5 (0,7, 9,1)

[00106] A não inferioridade para o ponto final primário da EMA, taxa de erradicação no TOC nas Pop m-MITT e ME, foi cumprida. Taxas de erradicação no TOC foram mais altas no grupo meropenemavaborbactama em comparação ao grupo piperacilina/tazobactama nas Populações m-MITT (66,7% versus 57,7%) e ME (66,3% e 60,4%). A diferença de tratamento e 95% de Cl foi 9,0% e (-0,9%, 18,7%) para a População m-MITT e 5,9% (-4,2%, 16%) para a População ME (Tabela 5B). Com base nestes dados, meropenema-vaborbactama é não inferior à piperacilina/tazobactama devido ao fato de que o limite inferior

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44/62 do 95% de Cl para a diferença de grupo nas Populações m-MITT e ME é maior do que a margem de não inferioridade pré-especificada de 15%.

[00107] As taxas de erradicação no TOC nas Populações m-MITT e ME foram mais altas em ambos os grupos em indivíduos com AP em comparação a indivíduos com cUTI. Nos grupos meropenemavaborbactama e piperacilina/tazobactama, as taxas de erradicação no TOC na População m-MITT foram 74,2% e 63,4% nos indivíduos com AP em comparação a 60,0% e 52,6% em indivíduos com cUTI e uma fonte de infecção removível e 48,6% e 48,8% em indivíduos com cUTI e um fonte de infecção não removível. Na População MR, as taxas de erradicação no TOC foram 74,8% e 67,4% nos indivíduos com AP em comparação a 58,8% e 55,9% em indivíduos com cUTI e uma fonte de infecção removível e 45,5% e 48,8% em indivíduos com cUTI e um fonte de infecção não removível. O limite inferior do 95% de Cl foi maior que -15% nas Populações m-MITT e ME em indivíduos com AP, demonstrando que meropenema-vaborbactama é não inferior à piperacilina/tazobactama para taxas de erradicação no TOC em indivíduos com AP.

Tabela 5B.
Ponto Final Primário da EMA Coprimário	MeropenemaVaborbactama	Piperacilina/ Tazobactama
Erradicação Microbiana na População mMITT TOC	128/192 (66,7%)	105/182 (57,7%)
Diferença (95% de Cl)	9,0 (-0,9, 18,7)
Erradicação Microbiana na População ME TOC	118/178 (66,3%)	102/169 (60,4%)
Diferença (95% de Cl)	5,9 (-4,2, 16,0)

[00108] As taxas de sucesso geral foram mais altas na meropenema-vaborbactama do que nos grupos piperacilina/tazobactama no EOIVT (98,4% e 94,0%) e TOC (74,5% e 70,3%), com uma diferença de tratamento e 95% de Cl de 4,5% e (0,7% e 9,1%) no EOIVT e 4,1%

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45/62 e (-4,9%, 13,2%) no TOC (Tabela 5C). Com base nestes dados, meropenema-vaborbactama é não inferior à piperacilina/tazobactama devido ao fato de que o limite inferior do 95% de Cl é maior do que a margem de não inferioridade pré-especificada de -15% tanto no EOIVT quanto no TOC.

Tabela 5C.
Ponto final Secundário Chave	MeropenemaVaborbactama N = 192	Piperacilina/ Tazobactama N = 182
Sucesso Geral na População mMITT TOC	143/192 (74,5%)	128/182 (70,3%)
Diferença (95% de Cl)	4,1 (-4,9, 13,2)

ANALISES DE SUBGRUPO

SIRS E ESCORE DE COMORBIDADE DE CHARLSON [00109] O Gráfico de meta-análise da taxa de sucesso geral no EOIVT por subgrupos (população mITT) é resumida nas Tabelas 6A e 6B. Efeitos de tratamento consistentes foram vistos nos grupos meropenema-vaborbactama e piperacilina/tazobactama para o ponto final primário da FDA, sucesso geral no EOIVT, para subgrupos com base em idade, sexo, função renal (com a exceção de CrCI<30 ml/min devido ao fato de que houve apenas 1 indivíduo em cada grupo), situação de diabetes, situação de SIRS, escore de comorbidade de Charlson e região geográfica. As taxas de sucesso geral no EOIVT foram similares em ambos os grupos em indivíduos não bacterêmicos.

[00110] Um efeito consistente foi visto nos grupos meropenemavaborbactama e piperacilina/tazobactama para o ponto final de eficácia primária da EMA, taxas de erradicação no TOC (critérios de CFU/ml da EMA) nas Populações m-MITT e ME por idade, sexo, função renal (com a exceção de CrCI<30 ml/min devido ao fato de que houve apenas 1 indivíduo em cada grupo), situação de diabetes, situação de SIRS, escore de comorbidade de Charlson, região geográfica e situa

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46/62 ção de bacteremia. Em particular, a situação de síndrome de resposta inflamatória sistêmica (SIRS) (S/N) e o escore de comorbidade de Charlson (<2; >3) na linha de base foram resumidos abaixo. A situação de SIRS foi calculada com base na temperatura (<36 Ό ou >38 Ό), taxa cardíaca (>90 bpm), taxa respiratória (>20 respirações/min ou PaCO2 <32 mmHg) e contagem de leucócitos (>12000 ou <4000 per μΙ ou >10% de bandas). O escore de comorbidade de Charlson foi determinado na linha de base avaliando-se as condições comórbidas dos pacientes, atribuindo o valor correspondente e somando os valores. Os pacientes foram, então, estratificados em 2 grupos: escore de comorbidade de Charlson de <2 e escore de comorbidade de Charlson de >3.

[00111] Dentre 550 indivíduos que foram randomizados dentro do estudo, 374 (192 no grupo M-V; 182 no grupo P-T) foram incluídos na População m-MITT. Na linha de base, a proporção de indivíduos nos grupos M-V e P-T que cumpriram os critérios de SIRS foi 28,6% e 33,5%, respectivamente. A proporção de indivíduos nos grupos M-V e P-T que tiveram um escore de comorbidade de Charlson de >3 foi 53,6 e 57,7% na linha de base, respectivamente. Uma proporção mais alta de indivíduos com AP cumpriu os critérios de SIRS do que indivíduos com cUTI com uma fonte de infecção removível ou não removível (Tabela 6C). O escore de comorbidade de Charlson foi mais alto em indivíduos com cUTI, com uma fonte de infecção removível ou não removível, do que em indivíduos com AP (Tabela 6D). Nos pontos de tempo EOIVT e TOC, os resultados de eficácia consistentes para o ponto final do estudo primário foram vistos em indivíduos através das comorbidades definidas pela situação de SIRS e escore de comorbidade de Charlson.

[00112] Foi observado que, no ponto de tempo EOIVT, as taxas de sucesso geral foram similares entre aqueles com SIRS e aqueles sem

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SIRS (98,2% no grupo M-V com SIRS versus 95,1% no grupo P-T com SIRS; 98,5% no grupo M-V sem SIRS versus 93,4% no grupo P-T sem SIRS). As taxas de sucesso geral naqueles com SIRS foram mais altas no grupo M-V versus no grupo P-T no ponto de tempo TOC (92,7% no grupo M-V com SIRS versus 72,1% no grupo P-T com SIRS; 67,2% no grupo M-V sem SIRS versus 69,4% no grupo P-T sem SIRS).

[00113] Foi também observado que as taxas de sucesso geral no EOIVT e TOC foram mais baixas em indivíduos com um escore de comorbidade de Charlson de >3 versus <2 (98,2% no grupo M-V com escore <2 versus 97,4% no grupo P-T com escore <2; 66,0% no grupo M-V com escore >3 versus 59,0 % no grupo P-T com escore >3).

[00114] O sucesso geral na População m-MITT no TOC foi também avaliado simultaneamente pelo tipo de infecção e pela situação de SIRS e escore de comorbidade de Charlson (Tabela 6E). Para indivíduos com AP, as taxas de sucesso geral tenderam a ser mais favoráveis no grupo M-V em comparação ao grupo P-T para indivíduos com SIRS. As taxas de sucesso geral tenderam a ser mais favoráveis para M-V em indivíduos com AP que tiveram um escore de comorbidade de Charlson mais alto (isto é, >3). Para indivíduos com cUTI com uma fonte de infecção não removível, as taxas de sucesso geral tenderam a ser mais favoráveis no grupo M-V em comparação ao grupo P-T para indivíduos com SIRS. O escore de comorbidade de Charlson não afetou as taxas de sucesso geral em indivíduos com cUTI com uma fonte de infecção não removível.

[00115] Em conclusão, no TOC, as taxas de sucesso geral em indivíduos com AP que tiveram SIRS foram mais altas do que naqueles sem SIRS para o grupo meropenema-vaborbactama. Os resultados naqueles com um escore de comorbidade de Charlson de >3 foram mais baixos do que naqueles com um escore de < 2 no ponto de tempo TOC. Para indivíduos com AP, as taxas de sucesso geral tenderam

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48/62 a ser mais favoráveis no grupo M-V em comparação ao grupo P-T em indivíduos com SIRS e em indivíduos com um escore de comorbidade de Charlson mais alto (isto é, >3). Para indivíduos com cUTI com uma fonte de infecção não removível, as taxas de sucesso geral tenderam a ser mais favoráveis no grupo M-V em comparação ao grupo P-T para indivíduos com SIRS. Os resultados estão resumidos na Tabela 6F abaixo.

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TABELA 6C. SITUAÇÃO DE SIRS POR TIPO DE INFECÇÃO NA LINHA DE BASE (POPULAÇÃO M-MITT)

Características	M-V (N = 192) n/N1(%)	P-T (N = 182) n/N1 (%)
Geral
Situação de SIRS Sim Não	55/192 (28,6) 137/192 (71,4)	61/182 (33,5) 121/182 (66,5)
Pielonefrite Aguda
Situação de SIRS Sim Não	44/120 (36,7) 76/120 (63,3)	47/101 (46,5) 54/101 (53,5)
cUTI com Fonte de Infecção Removível
Situação de SIRS Sim Não	4/35 (11,4) 31/35 (88,6)	5/38 (13,2) 33/38 (86,8)
cUTI com Fonte de Infecção não Removível
Situação de SIRS Sim Não	7/37 (18,9) 30/37 (81,1)	9/43 (20,9) 34/43 (79,1)

[00116] A porcentagem é calculada usando N¹, o número de indivíduos no tipo de infecção correspondente, como o denominador.

TABELA 6D. ESCORE DE COMORBIDADE DE CHARLSON POR TIPO DE INFECÇÃO NA LINHA DE BASE (POPULAÇÃO M-MITT)

Característica	M-V (N=192) n/N1 (%)	P-T (N=183) n/N1(%)
Geral
Escore de Comorbidade de Charlson <2 >3	89/192 (46,4) 103/192 (53,6)	77/182 (42,3) 105/182 (57,7)
Pielonefrite Aguda
Escore de Comorbidade de Charlson <2 >3	71/120 (59,2) 49/120 (40,8)	60/101 (59,4) 41/101 (40,6)

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Característica	M-V (N=192) n/N1 (%)	P-T (N=183) n/N1(%)
cUTI com Fonte de Infecção Removível
Escore de Comorbidade de Charlson <2 >3	10/35 (28,6) 25/35 (71,4)	6/38 (15,8) 32/38 (84,2)
cUTI com Fonte de Infecção não Removível
Escore de Comorbidade de Charlson <2 >3	8/37 (21,6) 29/37 (78,4)	11/43 (25,6) 32/43 (74,4)

[00117] A porcentagem é calculada usando N¹, o número de indivíduos no tipo de infecção correspondente, como o denominador.

TABELA 6E.

	M-V n/N (%)	P-T n/N (%)	Diferença e 95% de Cl
Pielonefrite Aguda	99/120 (82,5)	76/101 (75,2)	7,3 (-3,6, 18,1)
Situação de SIRS
Sim	41/44 (93,2)	36/47 (76,6)	16,6 (2,4, 30,8)
N-	58/76 (76,3)	40/54 (74,1)	22 (-12,9, 17,3)
Escore de Comorbidade de Charlson
<2	63/71 (88,7)	52/60 (86,7)	2,1 (-9,3, 13,4)
>3	36/49 (73,5)	24/41 (58,5)	14,9 (-4,6, 34,4)
cUTI com Fonte de Infecção Removível	21/35 (60,0)	23/38 (60,5)	-0,5 (-23,0, 21,9)
Situação de SIRS
Sim	3/4 (75,0)	3/5 (60,0)	15,0 (-45,4, 75,4)
N-	18/31 (58,1)	20/33 (60,6)	-2,5 (-26,6, 21,5)
Escore de Comorbidade de Charlson
<2	5/10 (50,0)	5/6 (83,3)	-33,3 (-76,3, 9,7)
>3	16/25 (64,0)	18/32 (56,3)	7,8 (-17,7, 33,2)

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	M-V n/N (%)	P-T n/N (%)	Diferença e 95% de Cl
cUTI com Fonte de Infecção não Removível	23/37 (62,2)	29/43 (67,4)	-5,3 (-26,3, 15,7)
Situação de SIRS
Sim	7/7 (100,0)	5/9 (55,6)	44,4 (12,0, 76,9)
N-	16/30 (53,3)	24/34 (70,6)	-17,3 (-40,8, 6,3)
Escore de Comorbidade de Charlson
<2	7/8 (87,5)	9/11 (81,8)	5,7 (-26,6, 38,0)
>3	16,29 (55,2)	20/32 (62,5)	-7,3 (-32,0, 17,3)

Tabela 6F. Taxas de Sucesso Geral em EOIVT e TOC para a População mMITT
	EOIVT	TOC
	M-V	P-T	Diferença (95% de Cl)	M-V	P-T	Diferença (95% de Cl)
Com SIRS	54/55 (98,2)	58/61 (95,1)	3,1 (-5,3, 12,0)	51/55 (92,7)	44/61 (72,1)	20,6 (7,0, 34,2)
Sem SIRS	135/137 (98,5)	113/121 (93,4)	5,2 (0,5, 11,2)	92/137 (67,2)	84/121 (69,4)	-2,3 (-13,5,9,2)
Escore de Comorbidade de Charlson <2	87/89 (97,8)	75/77 (97,4)	0,4 (-5,6, 7,0)	75/89 (84,3)	66/77 (85,7)	-1,4 (-12,5, 10,0)
Escore de Comorbidade de Charlson >3	102/103 (99,0)	96/105 (91,4)	7,6 (2,2, 14,7)	68/103 (66,0)	62/105 (59,0)	7,0 (-6,2, 19,9)

SITUAÇAO DE BACTEREMIA [00118] A exposição a fármaco do estudo para indivíduos com bacteremia de linha de base é resumida na Tabela 7, e as características de linha de base de indivíduos com bacteremia na População m-MITT são listadas na Tabela 8 abaixo. No grupo m-MITT, a situação de bacteremia de indivíduos M-V e P-T na linha de base foi similar: a bacteremia concomitante é 6,3% (12/192) no grupo M-V e 8,2% (15/182) no

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54/62 grupo P-T. A maioria dos indivíduos com bacteremia tinham AP (92% [11/12] no grupo M-V; 60% [9/15] no grupo P-T). Escherichia colito'i o patógeno de linha de base mais comum encontrado nas culturas de sangue e urina em indivíduos com bacteremia. Outros patógenos de linha de base apresentados nos indivíduos com bacteremia concomitante na linha de base na População m-MITT incluem K. Pneumoniae e P. Mirabilis.

TABELA 7. EXPOSIÇÃO DE FÁRMACO DO ESTUDO EM INDIVÍDUOS COM BACTEREMIA DE LINHA DE BASE (POPULAÇÃO MMITT)

Categoria	M-V (N=12)	P-T (N=15)	Total (N=27)
Pacientes que recebem apenas terapia IV N Média ± SD (dias)	4 7,8 (6,40)	8 10,6 (3,02)	12 9,7 (4,36)
Pacientes que Recebem IV e Terapia Escalonada Decrescente Oral N Total (Média ± SD (dias)) IV (Média ± SD (dias)) PO (Média ± SD (dias))	8 10,5 (0,76) 6,9 (1,13) 4,4 (1,06)	7 10,7 (1,11) 7,0 (1,41) 4,6 (1,13)	15 10,6 (0,91) 6,9 (1,22) 4,5 (1,06)

Exposição - última data da dose do fármaco do estudo - primeira data da dose do fármaco do estudo + 1, usando os dias do calendário.

Nota: a dose IV pode ser tomada em 11 dias do calendário.

M-V, meropenema-vaborbactama; P-T, piperacilina-tazobactama.

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TABELA 8. CARACTERÍSTICAS DE LINHA DE BASE DE INDIVÍDUOS COM BACTEREMIA (POPULAÇÃO M-MITT)

Característica	M-V (N=12) n (%)	P-T (N=15) n (%)	Total (N=27) n (%)
AP	11 (917)	9 (60,0)	20 (74,1)
cUTI	1 (8,3)	6 (40,0)	7 (25,9)
Com fonte de infecção removível	0 (0,0)	3 (20,0)	3(11,1)
Com fonte de infecção não removível	1 (8,3)	3 (20,0)	4 (14,8)
Idade (y): média (SD)	55,3 (20,7)	58,7 (15,9)	57,2 (17,9)
N2 >65 anos	5 (41,7)	5 (33,3)	10 (37,0)
Sexo, feminino	10 (83,3)	12 (80,0)	22 (81,5)
Raça, branco	9 (75,0)	14 (93,3)	23 (85,2)
Depuração de creatinina (ml/min): média	68,1 (26,6)	73,3 (24,8)	71,0 (25,3)
(Desvio Padrão) N2 com <50 ml/min	4 (33,3)	3 (20,0)	7 (25,9)
Diabetes mellitus	1 (8,3)	6 (40,0)	7 (25,9)
SIRS	8 (66,7)	7 (46,7)	15 (55,6)
Escore de comorbidade de Charlson >3	9 (75,0)	11 (73,3)	20 (74,1)

[00119] Os valores de MIC para patógenos de linha de base em indivíduos com bacteremia na linha de base são resumidos na Tabela 9.

TABELA 9.

	MIC (pg/ml) de Agente Antimicrobiano
Patógeno de Linha de Base de Agente Antimicrobiano	Mediana* (pg/ml)	Faixa**
Meropenema-vaborbactama E. coli (N=9) K. pneumoniae (N=2)	<0,06 <0,06	NA NA
P i peraci I i na-tazobactama	2	1 a 32

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	MIC (pg/ml) de Agente Antimicrobiano
Patógeno de Linha de Base	Mediana*	Faixa**
de Agente Antimicrobiano	(pg/ml)
E. coli (N=13)	2	NA
K. pneumoniae (N=1)	<0,05	NA
P. mirabilis (N=1)

Nota: Apenas os dados das culturas sanguíneas são incluídos. N se refere ao número de isolados recuperados em indivíduos com bacteremia de linha de base tratada com o agente antimicrobiano especificado. * Quando o número de isolados é igual a 1 (N=1), o valor de MIC individuais é fornecido. Quando N=2, o valor de MIC mediano é fornecido. **A faixa é fornecida para patógenos de linha de base com >2 isolados.

[00120] Foi observado que, em indivíduos bacterêmicos, as taxas de sucesso geral no EOIVT foram mais baixas no grupo M-V do que no grupo P-T (83,3% versus 100%). No EOIVT, os 2 indivíduos com bacteremia no grupo M-V que não alcançaram sucesso geral foram classificados como falhas devido ao fato de que o fármaco do estudo foi prematuramente descontinuado devido a um AE (tremor em um; reação relacionada à infusão no outro). Em ambos os casos, a corrente sanguínea foi depurada de bactérias. No EOIVT, a corrente sanguínea foi depurada de bactérias em todos os indivíduos com bacteremia. As taxas de sucesso geral no TOC foram mais altas no grupo M-V em comparação ao grupo P-T (75% versus 60%). Taxas de sucesso mais baixas no ponto de tempo TOC versus ponto de tempo EOIVT foram acionadas pela reincidência de organismos de linha de base na urina. Estas constatações sugerem que meropenema-vaborbactama tem a capacidade de tratar eficazmente indivíduos com bacteremia concomitante associada à cUTI ou AP, que ocorreu em 7% dos indivíduos do estudo com um patógeno urinário de linha de base. Os resultados estão resumidos na Tabela 10 abaixo.

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Tabela 10. Sucesso Geral pelo Ponto de Tempo (População mMITT)
	EOIVT	TOC
	M-V (N=192)	P-T (N=182)	M-V (N=192)	P-T (N=182)
Presença de Bacteremia	10/12, 83,3%	15/15, 100%	9/12, 75,0%	9/15, 60,0%
Ausência de Bacteremia	174/175, 99,4%	153/164, 93,3%	131/175, 74,9%	118/164, 72,0%

[00121] Conclusão: Estudo de Fase 3 que avalia a eficácia, segurança e tolerabilidade de meropenema-vaborbactama em comparação à piperacilina-tazobactama no tratamento de adultos com cUTI, incluindo AP. Este estudo demonstra que meropenema-vaborbactama é não inferior à piperacilina/tazobactama no tratamento de cUTI, incluindo AP. Os resultados cumprem a margem de não inferioridade préespecificada da FDA e também cumprem os critérios para superioridade para eficácia. Adicionalmente, os resultados cumprem a margem de não inferioridade pré-especificada da EMA conforme especificado na Diretiva de EMA. Resultados de eficácia consistentes observados através dos pontos finais clínicos e de microbiologia populações de análise. A segurança e tolerabilidade de meropenema-vaborbactama foram comparáveis à piperacilina/tazobactama. Adicionalmente, o tipo e a incidência de eventos adversos emergentes do tratamento no grupo meropenema-vaborbactama foram similares àqueles relatados com meropenema.

Exemplo 2 [00122] O Exemplo 2 fornece um sumário de um estudo clínico de Fase HI, multicentralizado, randomizado, aberto da meropenemavaborbactama versus melhor terapia disponível (BAT) em indivíduos com infecções graves selecionadas devido a enterobacteriaceae resistente a carbapenema (CRE), incluindo cUTI/ΑΡ, infecção intraabdominal complicada (clAI), pneumonia bacteriana adquirida em hos

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58/62 pitai (HABP), pneumonia bacteriana adquirida por ventilador (VABP) e bacteremia, com suspeita ou ciência de serem causadas por CRE.

[00123] Indivíduos com uma infecção por CRE conhecida ou suspeita que se espera que precisem de pelo menos 7 dias de tratamento com antibióticos intravenosos (IV) foram arrolados em uma razão de 2:1 a um dos seguintes grupos: meropenema 2 g-vaborbactama 2 g IV q8h, com cada dose infundida por 3 horas por até 14 dias; BAT com os antibióticos IV a seguir ou sozinha ou em combinação por até 14 dias: carbapenema (meropenema, ertapenema ou imipenema), tigeciclina, colistina, aminoglicosídeos (amicacina, tobramicina ou gentamicina), polimixina B ou ceftazidima-avibactama sozinha.

[00124] A randomização foi estratificada apresentando-se indicação (cUTI ou AP, clAI, HABP, VABP e bacteremia) e por região (América do Norte, Europa, Ásia-Pacífico, resto do mundo).

[00125] O estudo consistiu nos seguintes períodos: Um período de triagem e randomização de 1 dia; um período de tratamento de 7 dias a 14 dias com o Dia 1 o primeiro dia de administração de fármaco do estudo e Final do Tratamento (EOT) o dia final de administração de fármaco do estudo (+1 dia); um período de acompanhamento de 5 dias a 16 dias, incluindo uma visita de Teste de Cura (TOC) 7 (±2) dias após EOT e visita de Acompanhamento Tardio (LFU) 14 (±2) dias após EOT. Assim, a duração total da participação do estudo foi aproximadamente 29 dias com uma duração máxima de 31 dias.

PONTOS FINAIS DO ESTUDO [00126] Os parâmetros de segurança incluíram eventos adversos (AEs), parâmetros laboratoriais clínicos (hematologia, química e urinálise), sinais vitais (pressão sanguínea, taxa cardíaca e taxa respiratória), eletrocardiogramas (ECGs), e AEs de interesse especial com base em AEs observadas na seção de avisos e precauções dos rótulos de meropenema, incluindo hipersensibilidade, convulsão e diarréia asso

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59/62 ciada à Clostridium difficile (DACD) [00127] Para avaliar quaisquer alterações potenciais na função renal, alterações na creatinina sérica foram analisadas usando as primeiras três classes de critérios de Risco, Lesão, Falha, Perda ou Estágio Final (RIFLE). Classe 1: Risco - aumento na creatinina sérica >1,5 vez o valor de linha de base. Classe 2: Lesão - aumento na creatinina sérica >2 vezes o valor de linha de base. Classe 3: Falha - aumento na creatinina sérica >3 vezes o valor de linha de base ou um aumento agudo na creatinina sérica >44 pmol/l da linha de base >354 pmol/l. A classe 4 (perda completa da função renal por mais de 4 semanas) e a classe 5 (estágio final; perda completa da função renal por mais de 3 meses) não foram aplicáveis neste estudo devido ao fato de que a duração do estudo foi aproximadamente 4 semanas.

[00128] Os pontos finais de eficácia incluem os seguintes:

[00129] A proporção de indivíduos com um resultado clínico de Cura no EOT e TOC, com base em uma avaliação dos sinais e sinais e sintomas de infecção pelo investigador, através de todas as indicações; em indivíduos com cUTI/ΑΡ apenas; e em indivíduos bacterêmicos apenas;

[00130] A proporção de indivíduos com um resultado microbiológico de Erradicação no EOT e TOC pelos critérios de unidades de formação de colônia (CFU) da Administração de Alimento e Medicamentos (FDA) e da Agência Européia de Medicamentos (EMA)/ml (<104 CFU/ml de urina e <103 CFU/ml de urina, respectivamente); indivíduos com cUTI/AP apenas e indivíduos bacterêmicos apenas;

[00131] A proporção de indivíduos com sucesso geral, um ponto final compósito de Cura clínica e Erradicação microbiológica, no EOT e TOC; indivíduos com cUTI/ΑΡ apenas e indivíduos bacterêmicos apenas;

[00132] Taxa de mortalidade por todas as causas no Dia 28. Para

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60/62 este ponto final, os dados de mortalidade para indivíduos com HABP/VABP foram combinados com dados para indivíduos com bacteremia.

[00133] Os dados de eficácia foram analisados por duas populações, uma População de Intenção de Tratar Modificada por Enterobacteriaceae resistente a Carbapenema Microbiológica (mCRE-MITT) e População de Intenção de Tratar Modificada Microbiológica (m-MITT). A população mCRE-MITT inclui todos os indivíduos que receberam pelo menos uma dose do fármaco do estudo e que tiveram Enterobacteriaceae na linha de base que foi confirmada como resistente a meropenema. A população m-MITT inclui todos os indivíduos que receberam pelo menos uma dose do fármaco do estudo e tiveram patógeno (ou patógenos) bacteriano Gram-negativo na linha de base. A População mCRE-MITT foi a população primária para eficácia.

INDIVÍDUOS DO ESTUDO [00134] Um total de 41 indivíduos foram randomizados: 25 ao grupo meropenema-vaborbactama e 16 ao grupo BAT. Dentre os 41 indivíduos randomizados, 39 receberam pelo menos uma dose do fármaco do estudo (População MITT): 23 no grupo meropenema-vaborbactama e 16 no grupo BAT. Os 39 indivíduos nos grupos meropenemavaborbactama e BAT na População MITT incluíram 23 indivíduos com cUTI ou AP (15 e 8 indivíduos, respectivamente), 12 indivíduos com bacteremia (7 e 5 indivíduos, respectivamente), 5 indivíduos com HABP/VABP (3 e 2 indivíduos, respectivamente) e 1 indivíduo com clAI (BAT). A maioria dos indivíduos nos grupos meropenemavaborbactama (65,2%) e BAT (68,8%) concluiu o tratamento do estudo.

SUMÁRIO DE SEGURANÇA [00135] Na análise interina, os perfis de AE de meropenemavaborbactama e BAT são similares. A proporção de indivíduos com um AE foi similar nos grupos meropenema-vaborbactama e BAT (87,0% e

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87,5%, respectivamente). Os AEs mais frequentes em ambos os grupos foram diarréia e sepse/choque séptico. Diarréia foi relatada em uma proporção similar de indivíduos nos grupos meropenemavaborbactama (13,0%) e BAT (18,8%). Sepse/choque séptico foi relatado em uma proporção mais baixa de indivíduos no grupo meropenema-vaborbactama (8,7%) em comparação ao grupo BAT (31,3%). Nenhum indivíduo no grupo meropenema-vaborbactama, mas 2 indivíduos (12,5%) no grupo BAT tiveram uma lesão renal aguda conforme definido pelos critérios RIFLE.

SUMÁRIO DE EFICÁCIA [00136] As taxas de cura na população geral foram mais altas no grupo meropenem-vaborbactam em comparação ao grupo BAT no EOT e similares em ambos os grupos no TOC (consultar a Tabela 11). As taxas de mortalidade por todas as causas no Dia 28 na população geral foram similares em ambos os grupos.

[00137] As taxas de cura no EOT através de todas as infecções foram 60,0% no grupo meropenema-vaborbactama e 30,0% no grupo BAT na População mCRE-MITT e 64,7% no grupo meropenemavaborbactama e 38,5% no grupo BAT na População m-MITT. As taxas de cura no TOC através de todas as infecções foram 40,0% em ambos os grupos na População mCRE-MITT e 41,2% no grupo meropenemavaborbactama e 46,2% no grupo BAT na População m-MITT.

[00138] As taxas de mortalidade por todas as causas no Dia 28 através de todas as infecções foram 26,7% no grupo meropenemavaborbactama e 30,0% no grupo BAT na População mCRE-MITT e 23,5% no grupo meropenema-vaborbactama e 23,1% no grupo BAT na População m-MITT.

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TABELA 11: TAXAS DE CURA E TAXAS DE MORTALIDADE POR TODAS AS CAUSAS DE 28 DIAS ATRAVÉS DE TODAS AS INFECÇÕES

Ponto Final	População m-MITT	População mCRE-MITT
	MeropenemaVaborbactama (N=17) n (%)	BAT1 (N=13) n (%)	MeropenemaVaborbactama (N=15) n (%)	BAT1 (N=10) n (%)
Cura no EOT	11 (64,7)	5 (38,5)	9 (60,0)	3 (30,0)
Cura no TOC	7 (41,2)	6 (46,2)	6 (40,0)	4 (40,0)
Mortalidade por todas as causas no Dia 28.	4 (23,5)	3 (23,1)	4 (26,7)	3 (30,0)

¹Sessenta por cento dos indivíduos no grupo BAT foram tratados com um regime que incluiu uma carbapenema e 50,0% foram tratados com um regime que incluiu colistina ou polimixina B ou um aminoglicosídeo.

[00139] Em suma, as taxas de cura clínica na população de indivíduos geral através de todas as indicações foram mais altas no grupo meropenema-vaborbactama em comparação ao grupo BAT no EOT e foram similares no TOC. Para indivíduos com cUTI/ΑΡ, as taxas de Cura, Erradicação e sucesso geral no EOT foram similares nos grupos meropenema-vaborbactama e BAT

Claims (37)

1. REIVINDICAÇÕES

   1. Método de tratamento ou alívio de infecção do trato urinário complicada (cUTI) ou pielonefrite aguda (AP) num indivíduo que precisa do mesmo, caracterizado pelo fato de que compreende administrar uma combinação de uma quantidade de vaborbactama ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma e uma quantidade de meropenema ao indivíduo.
2. 2. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o indivíduo está sofrendo de cUTI.
3. 3. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o indivíduo está sofrendo de AP.
4. 4. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que o indivíduo também está sofrendo de bacteremia concomitante.
5. 5. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de que a administração continua por pelo menos cinco dias.
6. 6. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de que o indivíduo é do sexo feminino.
7. 7. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado pelo fato de que o indivíduo tem uma taxa de depuração de creatinina igual ou maior que 40 ml/min.
8. 8. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado pelo fato de que o indivíduo tem uma taxa de depuração de creatinina igual ou maior que 30 ml/min.
9. 9. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizado pelo fato de que o indivíduo tem um escore de comorbidade de Charlson igual ou maior que 3.
10. 10. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizado pelo fato de que o indivíduo tem uma sín

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    2/6 drome de resposta inflamatória sistêmica (SIRS).
11. 11. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, caracterizado pelo fato de que o dito método fornece uma taxa de sucesso mais alta no tratamento de cUTI ou AP em comparação com um indivíduo tratado com uma combinação de piperacillina e tazobactama.
12. 12. Método de tratamento ou alívio de infecção do trato urinário complicada (cUTI) ou pielonefrite aguda (AP) num indivíduo que precisa do mesmo, caracterizado pelo fato de que compreende:

    selecionar para tratamento um indivíduo que tem uma síndrome de resposta inflamatória sistêmica (SIRS) que também está sofrendo de cUTI ou AP; e administrar uma combinação de uma quantidade de vaborbactama ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma e uma quantidade de meropenema ao indivíduo.
13. 13. Método, de acordo com a reivindicação 12, caracterizado pelo fato de que o indivíduo tem uma ou mais das seguintes características no momento de tratamento: temperatura corporal menor que 36Ό ou maior que 38Ό, frequência cardíaca maior q ue 90 bpm, frequência respiratória maior que 20 respirações/min, uma pressão arterial parcial de dióxido de carbono menor que 4,3 kPa (32 mmHg), contagem de leucócitos maior que 12000 células/mm³ ou menor que 4000 células/mm³, ou a presença de mais de 10% de neutrófilos imaturos.
14. 14. Método de tratamento ou alívio de infecção do trato urinário complicada (cUTI) ou pielonefrite aguda (AP) num indivíduo que precisa do mesmo, caracterizado pelo fato de que compreende:

    selecionar para tratamento um indivíduo que tem um escore de comorbididade de Charlson igual ou maior que 3, que também está sofrendo de cUTI ou AP; e administrar uma combinação de uma quantidade de vabor

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    3/6 bactama ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma e uma quantidade de meropenema ao indivíduo.
15. 15. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 12 a 14, caracterizado pelo fato de que o indivíduo também está sofrendo de bacteremia concomitante.
16. 16. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 12 a 15, caracterizado pelo fato de que a administração continua por pelo menos cinco dias.
17. 17. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 12 a 16, caracterizado pelo fato de que o indivíduo tem uma taxa de depuração de creatinina igual ou maior que 40 ml/min.
18. 18. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 12 a 17, caracterizado pelo fato de que o indivíduo tem uma taxa de depuração de creatinina igual ou maior que 30 ml/min.
19. 19. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 12 a 18, caracterizado pelo fato de que o dito método fornece uma taxa de sucesso mais alta no tratamento de cUTI ou AP em comparação com um indivíduo tratado com uma combinação de piperacillina e tazobactama.
20. 20. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 19, caracterizado pelo fato de que a cUTI ou AP é causada por um patógeno de linha de base selecionado do grupo que consiste em E. coli, K. pneumoniae, Enterococcus faecalis, Proteus mirabilis, complexo de espécies de Enterobacter cloacae e P. aeruginosa, ou combinações dos mesmos.
21. 21. Método de tratamento ou alívio de uma infecção grave devido a enterobacteriaceae resistente a carbapenema (CRE) num indivíduo que precisa do mesmo, caracterizado pelo fato de que compreende:

    selecionar para tratamento um indivíduo que tem uma in

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    4/6 fecção por CRE que exige pelo menos 7 dias de tratamento com antibióticos intravenosos; e administrar uma combinação de uma quantidade de vaborbactama ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma e uma quantidade de meropenema ao indivíduo.
22. 22. Método, de acordo com a reivindicação 21, caracterizado pelo fato de que a infecção por CRE é selecionada do grupo que consiste em cUTI, AP, clAI, HABP, VABP e bacteremia, e combinações dos mesmos.
23. 23. Método, de acordo com a reivindicação 21 ou 22, caracterizado pelo fato de que o dito método compreende menos eventos adversos no tratamento da infecção por CRE em comparação com um indivíduo tratado com a melhor terapia disponível.
24. 24. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 21 a 23, caracterizado pelo fato de que o dito método fornece uma taxa de sucesso mais alta no tratamento da infeção por CRE em comparação com um indivíduo tratado com a melhor terapia disponível.
25. 25. Método, de acordo com a reivindicação 23 ou 24, caracterizado pelo fato de que a melhor terapia disponível é selecionada do grupo que consiste em ciprofloxacina, polimixina B, colistina, amicacina, meropenema, gentamicina, ertapenema, tigeciclina e ceftazidimaavibactama, e combinações dos mesmos.
26. 26. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 21 a 25, caracterizado pelo fato de que o indivíduo tem um escore de comorbidade de Charlson igual ou maior que 3.
27. 27. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 21 a 26, caracterizado pelo fato de que o indivíduo tem um escore de comorbidade de Charlson igual ou maior que 5.
28. 28. Método, de acordo com qualquer uma das reivindica

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    5/6 ções 21 a 25, caracterizado pelo fato de que o indivíduo tem uma síndrome de resposta inflamatória sistêmica (SIRS).
29. 29. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 28, caracterizado pelo fato de que a quantidade de vaborbactama ou o sal farmaceuticamente aceitável da mesma é de cerca de 2 g-
30. 30. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 29, caracterizado pelo fato de que a quantidade de meropenema é de cerca de 2 g.
31. 31. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 30, caracterizado pelo fato de que a combinação é administrada pelo menos uma vez por dia.
32. 32. Método, de acordo com a reivindicação 31, caracterizado pelo fato de que a combinação é administrada a cada 8 horas.
33. 33. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 32, caracterizado pelo fato de que a administração é por infusão intravenosa.
34. 34. Método, de acordo com a reivindicação 33, caracterizado pelo fato de que a infusão intravenosa é concluída em cerca de 3 horas.
35. 35. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 34, caracterizado pelo fato de que vaborbactama ou o sal farmaceuticamente aceitável da mesma é administrada antes ou após meropenema.
36. 36. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 34, caracterizado pelo fato de que vaborbactama ou o sal farmaceuticamente aceitável da mesma e meropenema estão numa única forma de dosagem.
37. 37. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 36, caracterizado pelo fato de que compreende ainda admi

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    6/6 nistrar um ou mais medicamentos adicionais selecionados do grupo que consiste num agente antibacteriano, agente antifúngico, um agente antiviral, um agente anti-inflamatório, e um agente antialérgico, e combinações dos mesmos.