BR112019020810A2 - compostos tricíclicos como inibidores de glicogênio sintase cinase 3 (gsk3) e usos dos mesmos - Google Patents

Abstract

a presente invenção refere-se a compostos de fórmula (i), e sais, solvatos, hidratos, polimorfos, cocristas, tautômeros, estereoisômeros, derivados isotopicamente rotulados, e profármacos dos mesmos. os compostos fornecidos podem ser úteis para inibição de cinases, por exemplo, glicogênio sintase cinase 3 (gsk3). os compostos fornecidos podem ser capazes de seletivamente inibir gsk3a, em comparação com gsk3ß e/ou outras cinases. a presente invenção também fornece composições farmacêuticas, kits, e métodos de uso, cada um dos quais envolve os compostos. os compostos, composições farmacêuticas e kits podem ser úteis para o tratamento de doenças associadas com atividade anormal de gsk3a (por exemplo, síndrome x frágil, distúrbio de hiperatividade de déficit de atenção (adhd), convulsão da infância, incapacidade intelectual, diabetes, leucemia mieloide aguda (lma), autismo, e distúrbio psiquiátrico).

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para COMPOSTOS TRICÍCLICOS COMO INIBIDORES DE GLICOGÊNIO SINTASE CINASE 3 (GSK3) E USOS DOS MESMOS.

PEDIDOS RELACIONADOS [001] O presente pedido reivindica prioridade sob 35 U.S.C. § 119(e) para o pedido de patente provisória Norte Americana, U.S.S.N. 62/481.981, depositado em 5 de Abril de 2017, que é aqui incorporado por referência.

ANTECEDENTES [002] A busca por agentes terapêuticos tem sido muito auxiliada nos últimos anos por um melhor entendimento da estrutura das enzimas e outras biomoléculas associadas às doenças. Uma importante classe de enzimas que tem sido o objeto de extenso estudo é a das proteínas cinases.

[003] As proteínas cinases constituem uma grande família de enzimas estruturalmente relacionadas que são responsáveis pelo controle de uma variedade de processos de transdução de sinal dentro da célula. Acredita-se que as proteína cinases tenham evoluído de um gene ancestral comum devido à conservação de sua estrutura e função catalítica. Quase todas as cinases contêm um domínio catalítico similar de 250 a 300 aminoácidos. As cinases podem ser categorizadas em famílias pelos substratos que elas fosforilam (por exemplo, proteína-tirosina, proteína-serina/treonina, lipídios), etc.).

[004] Em geral, as proteína cinases mediam a sinalização intracelular realizando uma transferência de fósforo de um trifosfato de nucleosídeo para um receptor de proteínas envolvido em uma via de sinalização. Estes eventos de fosforilação atuam como permutadores moleculares de ligar/desligar que podem modular ou regular a função biológica da proteína alvo. Estes eventos de fosforilação são finalmente desencadeados em resposta a uma variedade de estímulos extrace

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2/231 lulares e outros. Exemplos de tais estímulos incluem sinais de estresse ambiental e químico (por exemplo, choque osmótico, choque térmico, radiação ultravioleta, endotoxina bacteriana e H2O2), citocinas (por exemplo, interleucina-1 (IL-I) e fator de necrose tumoral α (TNF-α)), e fatores de crescimento (por exemplo, fator estimulante da colônia de macrófagos granulócitos (GM-CSF) e fator de crescimento de fibroblasto (FGF)). Um estímulo extracelular pode afetar uma ou mais respostas celulares relacionadas ao crescimento, migração, diferenciação celular, secreção de hormônios, ativação de fatores de transcrição, contração muscular, metabolismo da glicose, controle da síntese proteica e regulação do ciclo celular.

[005] Muitas doenças estão associadas às respostas celulares anormais desencadeadas por eventos mediados pela proteína cinase como descrito acima. Estas doenças incluem doenças autoimunes, doenças inflamatórias, doenças ósseas, doenças metabólicas, doenças neurológicas, neuropsiquiátricas e neurodegenerativas, câncer, doenças cardiovasculares, alergias e asma, doença de Alzheimer, distúrbios metabólicos (por exemplo, diabetes), e doenças relacionadas a hormônio. Consequentemente, permanence uma necessidade de descobrir inibidores de proteína cinase, particularmente, inibidores de GSK3, úteis como agentes terapêuticos.

SUMÁRIO DA INVENÇÃO [006] A presente invenção fornece compostos (por exemplo, compostos de Fórmula (I), e sais (por exemplo, sais farmaceuticamente aceitáveis), solvatos, hidratos, polimorfos, cocristas, tautômeros, estereoisômeros, derivados isotopicamente rotulados, e profármacos dos mesmos). Os compostos fornecidos podem ser úteis para inibição de cinases, por exemplo, glicogênio sintase cinase 3 (GSK3 ou GSK-

3). A presente invenção também fornece composições farmacêuticas dos compostos, kits dos compostos, e métodos de uso dos compostos.

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Os compostos, composições farmacêuticas e kits podem ser úteis para o tratamento uma doença, tal como uma doença associada com atividade anormal de uma cinase (por exemplo, GSK3). Em certas modalidades, os compostos, composições farmacêuticas e kits são úteis para o tratamento de uma doença associada com atividade anormal de glicogênio sintase cinase 3a (GSK3a, GSK-3a, ou GSK-3alfa) (por exemplo, síndrome X frágil, distúrbio de hiperatividade de déficit de atenção (ADHD), convulsão da infância, incapacidade intelectual, diabetes, leucemia mieloide aguda (LMA), autismo, ou distúrbio psiquiátrico). Em certas modalidades, os compostos, composições farmacêuticas e kits são úteis no tratamento de uma doença associada com atividade anormal de glicogênio sintase cinase 3β (GSK3p, GSK-3p, ou GSK-3beta) (por exemplo, distúrbio de humor, PTSD, distúrbio psiquiátrico, diabetes, ou doença neurodegenerativa). Os compostos, composições farmacêuticas e kits podem também ser úteis para prevenção das doenças descritas aqui.

[007] Em algumas modalidades, a presente invenção fornece compostos de Fórmula (I):

e sais, solvatos, hidratos, polimorfos, cocristas, tautômeros, estereoisômeros, derivados isotopicamente rotulados, e profármacos dos mesmos, em que X, R¹, R², R^4a, R^4b, R^5a, R^5b, R^6a, R^6b, e R⁸ são como definidos aqui.

[008] Compostos exemplares de Fórmula (I) incluem compostos de fórmula:

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e sais, solvatos, hidratos, polimorfos, cocristas, tautômeros, estereoisômeros, derivados isotopicamente rotulados, e profármacos dos mesmos.

[009] Compostos exemplares de Fórmula (I) também inluem compostos das fórmulas:

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e sais, solvatos, hidratos, polimorfos, cocristas, tautômeros, estereoisômeros, derivados isotopicamente rotulados, e profármacos dos mesmos.

[0010] Os compostos fornecidos podem ser capazes de seletivamente inibir GSK3, em comparação com outras cinases. Os compostos fornecidos podem também ser capazes de seletivamente inibir GSK3a, em comparação com GSK3p e/ou outras cinases. Em certas modalidades, um composto descrito aqui é seletivo para GSK3a quando comparado com GSK33 em pelo menos 3 vezes. Os inibidores seletivos de cinase descritos aqui mais vantajosos do que os inibiddores não seletivos de cinase porque os inibidores seletivos de cinase podem ser capazes de reduzir os efeitos fora de alvo. Em algumas modalidades, um composto descrito aqui também mostra potência, eficácia, segurança, absorção, distribuição, metabolismo, excreção, liberação e/ou estabilidade melhorada, em comparação com outros inibidores de cinase (por exemplo, inibidores não seletivos de cinase, tal como inibidores não seletivos de GSK3). Em certas modalidades, um composto descrito aqui mostra penetração cerebral aumentada, em comparação com outros inibidores de cinase (por exemplo, inibidores não seletivos de cinase, tal como inibidores não seletivos de GSK3; ou inibidores seletivos de sinase, tal como inibidores seletivos de GSK3). Em certas modalidades, um composto descrito aqui mostra estabilidade metabólica aumentada (por exemplo, estabilidade microssômica), em comparação com outros inibidores de cinase (por exemplo, inibidores não seletivos de cinase, tal como inibidores não seletivos de GSK3; ou inibidores seletivos de sinase, tal como inibidores seletivos de GSK3).

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10/231 [0011] Em outro aspecto, são fornecidos aqui composições farmacêuticas que compreendem um composto descrito aqui e opcionalmente um excipiente farmaceuticamente aceitável.

[0012] Em outro aspecto, são fornecidos aqui métodos de inibição da atividade de GSK3 em um indivíduo em necessidade dos mesmos, o método compreendendo administrar ao indivíduo uma quantidade eficaz de um composto ou composição farmacêutica descrita aqui, em que a quantidade eficaz é eficaz para inibição da atividade da GSK3.

[0013] Em outro aspecto, são fornecidos aqui métodos de inibição da atividade de GSK3 em uma célula ou tecido, o método compreendendo contatar a célula ou tecido com uma quantidade eficaz de um composto ou composição farmacêutica descrito aqui, em que a quantidade eficaz é eficaz para inibição da atividade da GSK3.

[0014] Em certas modalidades, a GSK3 é GSK3a. Em certas modalidades, a GSK3 é GSK3p.

[0015] Em outro aspecto, são fornecidos aqui métodos de tratamento de uma doença em um indivíduo em necessidade dos mesmos, o método compreendendo administrar ao indivíduo uma quantidade eficaz de um composto ou composição farmacêutica descrito aqui, em que a quantidade eficaz é eficaz para o tratamento da doença.

[0016] Em outro aspecto, são fornecidos aqui métodos de prevenção de uma doença em um indivíduo em necessidade dos mesmos, o método compreendendo administrar ao indivíduo uma quantidade eficaz de um composto ou composição farmacêutica descrito aqui, em que a quantidade eficaz é eficaz para prevenção da doença.

[0017] Em certas modalidades, a doença é uma doença associada com atividade anormal de uma cinase (por exemplo, GSK3). Em certas modalidades, a doença é uma doença associada com atividade anormal de GSK3a (por exemplo, síndrome X frágil, distúrbio de hiperatividade de déficit de atenção (ADHD), convulsão da infância, incapacida

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11/231 de intelectual, diabetes (por exemplo, Diabetes tipo I ou Diabetes tipo II), leucemia mieloide aguda (LMA) (por exemplo, leucemia promielocítica aguda (LPMA)), autismo, ou distúrbio psiquiátrico (por exemplo, esquizofrenia)). Em certas modalidades, a doença é uma doença associada com atividade anormal de GSK3p (por exemplo, distúrbio de humor (por exemplo, distúrbio depressivo maior, depressão clínica, depressão maior, ou transtorno bipolar), PTSD, distúrbio psiquiátrico (por exemplo, esquizofrenia), diabetes (Diabetes tipo I ou Diabetes tipo II), ou doença neurodegenerativa (por exemplo, doença de Alzheimer, demência frontotemporal, ou esclerose lateral amiotrófica (ELA)).

[0018] Em outro aspecto, são fornecidos aqui métodos de sondagem do papel da sinalização de cinase, por exemplo, sinalização de GSK3, por exemplo, na patofisiologia de vários distúrbios, por exemplo, transtorno bipolar e outros distúrbios psiquiátricos, os métodos compreendendo contatar uma cinase com um composto descrito aqui.

[0019] Em certas modalidades, os compostos aqui são úteis como uma ferramenta para sondar a indução da célula tronco. Em outro aspecto, são fornecidos aqui métodos de sondagem da indução da célula tronco, os métodos compreendendo contatar uma célula tronco com um composto descrito aqui.

[0020] Em certas modalidades, os compostos fornecidos são úteis como compostos de sonda para a modulação da neurogênese em um indivíduo. Em outro aspecto, são fornecidos aqui métodos de sondagem de neurogênese em um indivíduo, os métodos compreendendo administrar ao indivíduo um composto descrito aqui.

[0021] Em outro aspecto, são fornecidos aqui usos dos compostos e usos das composições farmacêuticas.

[0022] Este Pedido refere-se às várias patentes emitidas, pedidos de patente publicada, artigos de jornal e outras publicações, todos os quais são incorporados aqui por referência.

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DEFINIÇÕES [0023] Definições de grupos funcionais e termos químicos específicos são descritos em maiores detalhes abaixo. Os elementos químicos são identificados de acordo com a Tabela Periódica dos Elementos, versão CAS, Handbook of Chemistry and Physics, 75^a Ed., capa interna, e grupos funcionais específicos são geralmente definidos como descrito no mesmo. Adicionalmente, princípios gerais de química orgânica, bem como porções funcionais específicas e reatividade, são descritos em Thomas Sorrell, Organic Chemistry, University Science Books, Sausalito, 1999; Smith and March, March's Advanced Organic Chemistry, 5^th Edition, John Wiley & Sons, Inc., Nova Iorque, 2001; Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers, Inc., Nova Iorque, 1989; e Carruthers, Some Modern Methods of Organic Synthesis, 3^a Edição, Cambridge University Press, Cambridge, 1987.

[0024] Os compostos aqui podem compreender um ou mais centros assimétricos, e desse modo podem existir em várias formas isoméricas, por exemplo, enantiômeros e/ou diastereômeros. Por exemplo, os compostos aqui podem estar na forma de um enantiômero individual, diastereômero ou isômero geométrico, ou podem estar na forma de uma mistura de estereoisômeros, incluindo misturas racêmicas e misturas enriquecidas em um ou mais estereoisômero. Isômeros podem ser isolados de misturas por métodos conhecidos por aqueles versados na técnica, incluidno cromatografia líquida de pressão elevada quiral (HPLC), cromatografia de fluido supercrítico (SFC), e a formação e cristalização de sais quirais; ou isômeros preferidos podem ser preparados por sínteses assimétricas. Veja, por exemplo, Jacques et al., Enantiomers, Racemates and Resolutions (Wiley Interscience, Nova Iorque, 1981); Wilen et al., Tetrahedron 33:2725 (1977); Eliel, Stereochemistry of Carbon Compounds (McGraw-Hill, NY, 1962); e Wilen, Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions p. 268 (E.L.

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Eliel, Ed., Univ, of Notre Dame Press, Notre Dame, IN 1972). A presente invenção adicionalmente abrange aqui os compostos como isômeros individuais substancialmente livres de outros isômeros e, alternativamente, como misturas de vários isômeros.

[0025] Em uma fórmula, a ligação — é uma ligação simples, a linha pontilhada --- é uma ligação simples ou ausente, e a ligação — ou = é uma ligação simples ou dupla.

[0026] A menos que de outro modo fornecido, uma fórmula descrita aqui inclui compostos que não incluem átomos isotopicamente enriquecidos e também compostos que incluem átomos isotopicamente enriquecidos. Compostos que incluem átomos isotopicamente enriquecidos podem ser úteis como, por exemplo, ferramentas analíticas, e/ou sondas em ensaios biológicos.

[0027] O termo alifático inclui tanto hidrocarbonetos saturados quanto insaturados não aromáticos, de cadeia linear (isto é, não ramificada), ramificada, acíclicos e cíclicos (isto é, carbocíclico). Em algumas modalidades, um grupo alifático é opcionalmente substituído com um ou mais grupos funcionais (por exemplo, halo, tal como flúor). Como será apreciado por alguém versado na técnica, alifático destinase aqui a incluir porções alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, cicloalquenila, e cicloalquinila.

[0028] Quando uma faixa de valores (faixa) é listada, destina-se a abranger cada valor e subfaixa dentro da faixa. Uma faixa é inclusiva cada um dos valores nas extremidades da faixa, a menos que de outro modo fornecido. Por exemplo, um número inteiro entre 1 e 4 referese a 1, 2, 3, e 4. Por exemplo C1-6 alquila destina-se a abranger, Ci, C2, C3, C4, C5, Ce, C1-6, C1-5, C1-4, C1-3, C1-2, C2-6, C2-5, C2-4, C2-3, C3-6, C3-5, C3-4, C4-6, C4-5, e C5-6 alquila.

[0029] Alquila refere-se a um radical de um grupo hidrocarboneto saturado de cadeia linear ou ramificada tendo de 1 a 20 átomos de

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14/231 carbono (C1-20 alquila). Em algumas modalidades, um grupo alquila tem de 1 a 12 átomos de carbono (C1-12 alquila). Em algumas modalidades, um grupo alquila tem de 1 a 10 átomos de carbono (C1-10 alquila). Em algumas modalidades, um grupo alquila tem de 1 a 9 átomos de carbono (C1-9 alquila). Em algumas modalidades, um grupo alquila tem de 1 a 8 átomos de carbono (C1-8 alquila). Em algumas modalidades, um grupo alquila tem de 1 a 7 átomos de carbono (C1-7 alquila). Em algumas modalidades, um grupo alquila tem de 1 a 6 átomos de carbono (C1-6 alquila). Em algumas modalidades, um grupo alquila tem de 1 a 5 átomos de carbono (C1-5 alquila). Em algumas modalidades, um grupo alquila tem de 1 a 4 átomos de carbono (C1-4 alquila). Em algumas modalidades, um grupo alquila tem de 1 a 3 átomos de carbono (C1-3 alquila). Em algumas modalidades, um grupo alquila tem de 1 a 2 átomos de carbono (C1-2 alquila). Em algumas modalidades, um grupo alquila tem de 1 átomo de carbono (C1 alquila). Em algumas modalidades, um grupo alquila tem de 2 a 6 átomos de carbono (C2-6 alquila). Exemplos de grupos C1-6 alquila incluem metila (Ci), etila (C2), n-propila (C3), isopropila (C3), n-butila (C4), terc-butila (C4), sec-butila (C4), iso-butila (C4), n-pentila (C5), 3pentanila (C5), amila (C5), neopentila (C5), 3-metil-2-butanila (C5), amila terciária (C5), e n-hexila (Ce). Exemplos adicionais de grupos alquila incluem n-heptila (C7), n-octila (Cs) e similares. A menos que de outro modo especificado, cada caso de um grupo alquila é independentemente opcionalmente substituído, por exemplo, não substituído (uma alquila não substituída) ou substituída (uma alquila substituída) com um ou mais substituintes. Em certas modalidades, 0 grupo alquila é C1-2 alquiila não substituída (por exemplo, -CH3 (Me), etila não substituída (Et), propila não substituída (Pr, por exemplo, n-propila não substituída (n-Pr), isopropila não substituída (/-Pr)), butila não substituída (Bu, por exemplo, n-butila não substituída (n-Bu), terc

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15/231 butila não substituída (terc-Bu ou t-Bu), sec-butila não substituída (secBu ou s-Bu), isobutila não substituída (/-Bu)). Em certas modalidades, o grupo alquila é C1-12 alquila substituída (tal como C1-6 alquila substituída, por exemplo, -CH₂F, -CHF₂, -CF₃, -CH₂CH₂F, -CH₂CHF₂,CH₂CF₃, ou benzila (Bn)). O ponto de ligação de alquila pode ser uma ligação simples (por exemplo, como em -CH₃), ligação dupla (por exemplo, como em =CH₂), ou ligação tripla (por exemplo, como em =CH). As porções =CH₂ e =CH são também alquila.

[0030] Em algumas modalidades, um grupo alquila é substituído com um ou mais halogênios. Per-haloalquila é um grupo alquila substituído como definido aqui, em que todos os átomos de hidrogênio são independentemente substituídos pou um halogênio, por exemplo, flúor, bromo, cloro, ou iodo. Em algumas modalidades, a porção alquila tem de 1 a 8 átomos de carbono (C1-8 per-haloalquila). Em algumas modalidades, a porção alquila tem de 1 a 6 átomos de carbono (C1-6 perhaloalquila). Em algumas modalidades, a porção alquila tem de 1 a 4 átomos de carbono (C1-4 per-haloalquila). Em algumas modalidades, a porção alquila tem de 1 a 3 átomos de carbono (Ci-₃ perhaloalquila). Em algumas modalidades, a porção alquila tem de 1 a 2 átomos de carbono (Ci-₂ per-haloalquila). Em algumas modalidades, todos os átomos de hidrogênio são substituídos com flúor. Em algumas modalidades, todos os átomos de hidrogênio são substituídos com cloro. Exemplos de grupos per-haloalquila incluem -CF₃, -CF₂CF₃, -CF₂CF₂CF₃, —CCI₃, -CFCI₂, -CF₂CI, e similares.

[0031] Alquenila refere-se a um radical de um grupo hidrocarboneto de cadeia linear ou ramificada tendo de 2 a 20 átomos de carbono, um ou mais (por exemplo, dois, três ou quatro, se a valência permitir) ligações duplas de carbono-carbono, e nenhuma ligação tripla (C_{2 2}o alquenila). Em algumas modalidades, um grupo alquenia tem de 2 a 10 átomos de carbono (C₂-io alquenila). Em algumas modalidades,

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16/231 um grupo alquenia tem de 2 a 9 átomos de carbono (C2-9 alquenila). Em algumas modalidades, um grupo alquenia tem de 2 a 8 átomos de carbono (C2-8 alquenila). Em algumas modalidades, um grupo alquenia tem de 2 a 7 átomos de carbono (C2-7 alquenila). Em algumas modalidades, um grupo alquenia tem de 2 a 6 átomos de carbono (C26 alquenila). Em algumas modalidades, um grupo alquenia tem de 2 a 5 átomos de carbono (C2-5 alquenila). Em algumas modalidades, um grupo alquenia tem de 2 a 4 átomos de carbono (C2-4 alquenila). Em algumas modalidades, um grupo alquenia tem de 2 a 3 átomos de carbono (C2-3 alquenila). Em algumas modalidades, um grupo alquenia tem de 2 átomos de carbono (C2 alquenila). Uma ou mais ligações duplas de carbono-carbono podem ser internas (tal como em 2butenila) ou terminais (tal como em 1-butenila). Exemplos de Grupos C2-4 alquenila incluem etenila (C2), 1-propenila (C3), 2-propenila (C3),

1-butenila (C4), 2-butenila (C4), butadienila (C4), e similares. Exemplos de grupos C2-6 alquenila incluem os grupos C2-4 alquenila anteriormente mencionados bem como pentenila (C5), pentadienila (C5), hexenila (Ce), e similares. Exemplos adicionais de alquenila incluem heptenila (C7), octenila (Cs), octatrienila (Cs), e similares. A menos que de outro modo especificado, cada caso de um grupo alquenila é independentemente substituído opcionalmente, por exemplo, não substituído (uma alquenila não substituída) ou substituído (uma alquenila substituída) com um ou mais substituintes. Em certas modalidades, 0 grupo alquenila é C2-10 alquenila não substituída. Em certas modalidades, 0 grupo alquenila é C2-10 alquenila substituída. Em um grupo alquenila, uma ligação dupla de C=C para a qual a estereoquímica não é especificada (por exemplo, -CH=CHCHs, _ou p_0C|_e estar _na configuração (E)- ou (Z).

[0032] Alquinila refere-se a um radical de um grupo hidrocarboneto de cadeia linear ou ramificada tendo de 2 a 20 átomos de carboPetição 870190099027, de 03/10/2019, pág. 32/278

17/231 no, um ou mais (por exemplo, dois, três ou quatro, se a valência permitir) ligações triplas de carbono-carbono, e opcionalmente uma ou mais ligações duplas (C2-20 alquinila). Em algumas modalidades, um grupo alquinila tem de 2 a 10 átomos de carbono (C2-10 alquinila). Em algumas modalidades, um grupo alquinila tem de 2 a 9 átomos de carbono (C2-9 alquinila). Em algumas modalidades, um grupo alquinila tem de 2 a 8 átomos de carbono (C2-8 alquinila). Em algumas modalidades, um grupo alquinila tem de 2 a 7 átomos de carbono (C2-7 alquinila). Em algumas modalidades, um grupo alquinila tem de 2 a 6 átomos de carbono (C2-6 alquinila). Em algumas modalidades, um grupo alquinila tem de 2 a 5 átomos de carbono (C2-5 alquinila). Em algumas modalidades, um grupo alquinila tem de 2 a 4 átomos de carbono (C2-4 alquinila). Em algumas modalidades, um grupo alquinila tem de 2 a 3 átomos de carbono (C2-3 alquinila). Em algumas modalidades, um grupo alquinila tem de 2 átomos de carbono (C2 alquinila). Uma ou mais ligações triplas de carbono-carbono podem ser internas (tal como em 2—butinila) ou terminais (tal como em 1—butinila). Exemplos de grupos C2-4 alquinila incluem etinila (C2), 1 —propinila (C3),

2—propinila (C3), 1—butinila (C4), 2—butinila (C4), e similares. Exemplos de grupos C2-6 alquenila incluem os grupos grupos C2-4 alquinila anteriormente mencionados bem como pentinila (C5), hexinila (Ce), e similares. Exemplos adicionais de alquinila incluem heptinila (C7), octinila (Cs), e similares. A menos que de outro modo especificado, cada caso de um grupo alquinila é independentemente opcionalmente substituído, por exemplo, não substituído (uma alquinila não substituída) ou substituída (uma alquinila substituída) com um ou mais substituintes. Em certas modalidades, 0 grupo alquinila é C2-10 alquinila não substituída. Em certas modalidades, 0 grupo alquinila é C2-10 alquinila substituída.

[0033] Carbociclila ou carbocíclico refere-se a um radical de

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18/231 um grupo hidrocarboneto cíclico não aromático de 3 a 13 átomos de carbono de anel (C3-13 carbocyclyl) e zero heteroátomo no sistema de anel não aromático. Em algumas modalidades, um grupo carbociclila tem de 3 a 8 átomos de carbono de anel (C3-8 carbociclila). Em algumas modalidades, um grupo carbociclila tem de 3 a 7 átomos de carbono de anel (C3-7 carbociclila). Em algumas modalidades, um grupo carbociclila tem de 3 a 6 átomos de carbono de anel (C3-6 carbociclila). Em algumas modalidades, um grupo carbociclila tem de 5 a 10 átomos de carbono de anel (C5-10 carbociclila). Grupos C3-6 carbociclila exemplares incluem ciclopropila (C3), ciclopropenila (C3), ciclobutila (C4), ciclobutenila (C4), ciclopentila (C5), ciclopentenila (C5), ciclo-hexila (Ce), ciclo-hexenila (Ce), ciclo-hexadienila (Ce), e similares. Grupos C3-8 carbociclila exemplares incluem os grupos C3-6 carbociclila anteriormente mencionados bem como ciclo-heptila (C7), cicloheptenila (C7), ciclo-heptadienila (C7), ciclo-heptatrienila (C7), ciclooctila (Cs), ciclo-octenila (Cs), biciclo[2.2.1]heptanila (C7), biciclo[2.2.2]octanila (Cs), e similares. Grupos C3-10 carbociclila exemplares incluem os C3-8 carbociclila grupos anteriormente mencionados bem como ciclononila (C9), ciclononenila (C9), ciclodecila (C10), ciclodecenila (C10), octa-hidro-1H-indenila (C9), deca-hidronaphthalenila (C10), espiro[4.5]decanila (C10), e similares. Como os exemplos anteriores ilustram, em certas modalidades, 0 grupo carbociclila é monocíclico (carbociclila monocíclica) ou contém um sistema de anel fundido, e ponte ou espiro tal como um sistema bicíclico (carbociclila bicíclica). Carbociclila pode ser saturada, e carbociclila saturada é referida como cicloalquila. Em algumas modalidades, carbociclila é um grupo carbociclila monocíclica, saturada tendo de 3 a 10 átomos de carbono de anel (C3-10 cicloalquila). Em algumas modalidades, um grupo cicloalquila tem de 3 a 8 átomos de carbono de anel (C3-8 cicloalquila). Em algumas modalidades, um grupo cicloalquila tem de 3 a 6 átomos

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19/231 de carbono de anel (C3-6 cicloalquila). Em algumas modalidades, um grupo cicloalquila tem de 5 a 6 átomos de carbono de anel (C5-6 cicloalquila). Em algumas modalidades, um grupo cicloalquila tem de 5 a 10 átomos de carbono de anel (C5-10 cicloalquila). Exemplos de C5-6 cicloalquila groups incluem ciclopentila (C5) e ciclo-hexila (C5). Exemplos de grupos C3-6 cicloalquila incluem os grupos C5-6 cicloalquila anteriormente mencionados bem como ciclopropila (C3) e ciclobutila (C4). Exemplos de grupos C3-8 cicloalquila incluem os grupos C3-6 cicloalquila anteriormente mencionados bem como ciclo-heptila (C7) e ciclooctila (Cs). A menos que de outro modo especificado, cada caso de um grupo cicloalquila é independentemente não substituído (uma cicloalquila não substituída) ou substituída (uma cicloalquila substituída) com um ou mais substituintes. Em certas modalidades, 0 grupo cicloalquila é C3-10 cicloalquila não substituída. Em certas modalidades, 0 grupo cicloalquila é C3-10 cicloalquila substituída. Carbociclila pode ser parcialmente insaturada. Carbociclila pode incluir zero, uma ou mais (por exemplo, duas, três ou quatro, se a valência permitir) ligações duplas de C=C em todos os anéis do sistema de anel carbocíclico que são não aromáticos ou heteroaromáticos. Carbociclila incluindo um ou mais (por exemplo, duas ou três, se a valência permitir) ligações duplas de C=C no anel carbocíclico é referida como cicloalquenila. Carbociclila incluindo uma ou mais (por exemplo, duas ou três, se a valência permitir) ligações triplas C=C no anel carbocíclico é referida como cicloalquinila. Carbociclila inclui arila. Carbociclila também inclui sistemas de anel em que 0 anel carbociclila, como acima definido, é fundido com um ou mais grupos arila ou heteroarila em que 0 ponto de ligação está no anel carbociclila, e em tais casos, 0 número de carbonos continua a designar 0 número de carbonos no sistema de anel carbocíclico. A menos que de outro modo especificado, cada caso de um grupo carbociclila é independentemente opcionalmente substituído,

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20/231 por exemplo, não substituído (uma carbociclila não substituída) ou substituída (uma carbociclila substituída) com um ou mais substituintes. Em certas modalidades, o grupo carbociclila é C3-10 carbociclila não substituída. Em certas modalidades, 0 grupo carbociclila é uma C3-10 carbociclila substituída. Em certas modalidades, a carbociclila é substituída ou não substituída, 3 a 7 membros e monocíclica. Em certas modalidades, a carbociclila é substituída ou não substituída, de 5 a 13 membros e bicíclica.

[0034] Em algumas modalidades, carbociclila é um grupo carbociclila monocíclico, saturado tendo de 3 a 10 átomos de carbono de anel (C3-10 cicloalquila). Em algumas modalidades, um grupo cicloalquila tem de 3 a 8 átomos de carbono de anel (C3-8 cicloalquila). Em algumas modalidades, um grupo cicloalquila tem de 3 a 6 átomos de carbono de anel (C3-6 cicloalquila). Em algumas modalidades, um grupo cicloalquila tem de 5 a 6 átomos de carbono de anel (C5-6 cicloalquila). Em algumas modalidades, um grupo cicloalquila tem de 5 a 10 átomos de carbono de anel (C5-10 cicloalquila). Exemplos de C5-6 cicloalquila groups incluem ciclopentila (C5) e ciclo-hexila (C5). Exemplos de grupos C3-6 cicloalquila incluem os grupos C5-6 cicloalquila anteriormente mencionados bem como ciclopropila (C3) e ciclobutila (C4). Exemplos de grupos C3-8 cicloalquila incluem os grupos C3-6 cicloalquila anteriormente mencionados bem como ciclo-heptila (C7) e ciclooctila (Cs). A menos que de outro modo especificado, cada caso de um grupo cicloalquila é independentemente não substituído (uma cicloalquila não substituída) ou substituída (uma cicloalquila substituída) com um ou mais substituintes. Em certas modalidades, 0 grupo cicloalquila é C3-10 cicloalquila não substituída. Em certas modalidades, 0 grupo cicloalquila é C3-10 cicloalquila substituída.

[0035] Heterociclila ou heterocíclila refere-se a um radical de um sistema de anel não aromático de 3 a 1 membros tendo átomos de

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21/231 carbono de anel e 1 a 4 heteroátomos de anel, em que cada heteroátomo é independentemente selecionado de nitrogênio, oxigênio e enxofre (heterociclila de 3 a 10 membros). Em grupos heterociclila que contêm um ou mais átomos de nitrogênio, o ponto de ligação pode ser um átomo de carbono ou nitrogênio, se a valência permitir. Um grupo heterociclila pode ser monocíclico (heterociclila monocíclica) ou um sistema de anel fundido, em ponte ou espiro tal como um sistema bicíclico (heterociclila bicíclica). Um grupo heterociclila pode ser saturado ou pode ser parcialmente insaturado. Heterociclila pode incluir zero, uma ou mais (por exemplo, duas, três ou quatro, se a valência permitir) ligações duplas em todos os anéis do sistema de anel heterocíclico que não são aromáticos ou heteroaromáticos. Grupos heterociclila parcialmente insaturado incluem heteroarila. Sistemas de anel de heterociclila bicíclica podem incluir um ou mais heteroátomos em um ou ambos os anéis. Heterociclila também inclui sistemas de anel em que o anel heterociclila, como acima definido, é fundido com um ou mais grupos carbociclila, em que o ponto de ligação é no anel carbociclila ou heterociclila, ou sistemas de anel em que o anel heterociclila, como acima definido, é fundido com um ou mais grupos arila ou heteroarila, em que o ponto de ligação é no anel heterociclila, e em tais casos, o número de membros de anel continua a designar o número de membros de anel no sistema de anel heterociclila. A menos que de outro modo especificado, cada caso de heterociclila é independente, opcionalmente substituído, por exemplo, não substituído (uma heterociclila não substituída) ou substituído (uma heterociclila substituída) com um ou mais substituintes. Em certas modalidades, o grupo heterociclila é heterociclila de 3 a 10 membros não substituída. Em certas modalidades, o grupo heterociclila é heterociclila de 3 a 10 membros substituída. Em certas modalidades, a heterociclila é substituída ou não substituída, de 3 a 7 membros e monocíclica. Em certas modalidades, a he

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22/231 terociclila é substituída ou não substituída, de 5 a 13 membros e bicíclica.

[0036] Em algumas modalidades, um grupo heterociclila é um sistema de anel não aromático de 5 a 10 membros tendo átomos de carbono de anel e 1 a 4 heteroátomos de anel, em que cada heteroátomo é independentemente selecionado de nitrogênio, oxigênio e enxofre (heterociclila de 5 a 10 membros). Em algumas modalidades, um grupo heterociclila é um sistema de anel não aromático de 5 a 8 membros tendo átomos de carbono de anel e 1 a 4 heteroátomos de anel, em que cada heteroátomo é independentemente selecionado de nitrogênio, oxigênio e enxofre (heterociclila de 5 a 8 membros). Em algumas modalidades, um grupo heterociclila é um sistema de anel não aromático de 5 a 6 membros tendo átomos de carbono de anel e 1 a 4 heteroátomos de anel, em que cada heteroátomo é independentemente selecionado de nitrogênio, oxigênio e enxofre (heterociclila de 5 a 6 membros heterociclila). Em algumas modalidades, a heterociclila de 5 a 6 membros tem de 1 a 3 heteroátomos de anel selecionados de nitrogênio, oxigênio e enxofre. Em algumas modalidades, a heterociclila de 5 a 6 membros tem de 1 a 2 heteroátomos de anel selecionados de nitrogênio, oxigênio e enxofre. Em algumas modalidades, a heterociclila de 5 a 6 membros tem um heteroátomo selecionado de nitrogênio, oxigênio e enxofre.

[0037] Grupos heterociclila de 3 membros exemplares contendo um heteroátomo incluem azirdinila, oxiranila, ou tri-iranila. Grupos heterociclila de 4 membros exemplares contendo um heteroátomo incluem azetidinila, oxetanila e tietanila. Grupos heterociclila de 5 membros exemplares contendo um heteroátomo incluem tetra-hidrofuranila, dihidrofuranila, tetra-hidrotiofenila, di-hidrotiofenila, pirrolidinila, dihidropirrolila e pirrolil—2,5—diona. Grupos heterociclila de 5 membros exemplares contendo dois heteroátomos incluem dioxolanila, oxassul

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23/231 furanila, dissulfuranila, e oxazolidin-2-ona. Grupos heterociclila de 5 membros exemplares contendo três heteroátomos incluem triazolinila, oxadiazolinila, e tiadiazolinila. Grupos heterociclila de 6 membros exemplares contendo um heteroátomo incluem piperidinila, tetrahidropiranila, di-hidropiridinila, e tianila. Grupos heterociclila de 6 membros exemplares contendo dois heteroátomos incluem piperazinila, morpholinila, ditianila, e dioxanila. Grupos heterociclila de 6 membros exemplares contendo dois heteroátomos incluem triazinanila. Grupos heterociclila de 7 membros exemplares contendo um heteroátomo incluem azepanila, oxepanila e tiepanila. Grupos heterociclila de 8 membros exemplares contendo um heteroátomo incluem azocanila, oxecanila, e tiocanila. Grupos heterociclila de 5 membros exemplares fundidos a um anel Ce arila (também referido aqui como um anel heterocíclico 5,6-bicíclico) incluem indolinila, isoindolinila, dihidrobenzofuranila, di-hidrobenzotienila, benzoxazolinonila, e similares. Grupos heterociclila de 6 membros exemplares fundidos a um anel arila (também referido aqui como um anel heterocíclico 6,6-bicíclico) incluem tetra-hidroquinolinila, tetra-hidroisoquinolinila, e similares.

[0038] Arila refere-se a um radical de um sistema de anel aromático 4n+2 monocíclico ou policíclico (por exemplo, bicíclico ou tricíclico) (por exemplo, tendo 6, 10, ou 14 π elétrons compartilhados em uma matriz cíclica) tendo de 6 a 14 átomos de carbono de anel e zero heteroátomo fornecido no sistema de anel aromático (Ce-u arila). Em algumas modalidades, um grupo arila tem seis átomos de carbono de anel (Ce arila; por exemplo, fenila). Em algumas modalidades, um grupo arila tem dez átomos de carbono de anel (Cw arila; por exemplo, naftila tal como 1—naftila e 2—naftila). Em algumas modalidades, um grupo arila tem quatorze átomos de carbono de anel (Cu arila; por exemplo, antracila). Arila também inclui sistemas de anel em que o anel arila, como acima definido, é fundido com um ou mais grupos

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24/231 carbociclila ou heterociclila em que o radical ou o ponto de ligação está no anel arila, e em tais casos, o número de átomos de carbono continua a designar o número de átomos de carbono no sistema de anel arila. A menos que de outro modo especificado, cada caso de um grupo arila é independentemente opcionalmente substituído, por exemplo, não substituído (uma arila não substituída) ou substituída (uma arila substituída) com um ou mais substituintes. Em certas modalidades, o grupo arila é Ce-14 arila não substituída. Em certas modalidades, o grupo arila é Ce-14 arila substituída.

[0039] Heteroarila refere-se a um radical de um sistema de anel aromático 4n+2 monocíclico ou bicíclico de 5 a 10 membros (por exemplo, tendo 6 ou 10 π elétrons compartilhados em uma matriz cíclica) tendo átomos de carbono de anel e 1 a 4 heteroátomos de anel fornecido no sistema de anel aromático, em que cada heteroátomo é independentemente selecionado de nitrogênio, oxigênio e enxofre (heteroarila de 5 a 10 membros). Nos grupos heteroarila que contêm um ou mais átomos de nitrogênio, o ponto de ligação pode ser um átomo de carbono ou nitrogênio, se a valência permitir. Sistemas de anel heteroarila bicíclica podem incluir um ou mais heteroátomos em um ou ambos os anéis. Heteroarila inclui sistemas de anel em que o anel heteroarila, como acima definido, é fundido com um ou mais grupos carbociclila ou heterociclila em que o ponto de ligação é no anel heteroarila, e em tais casos, o número de membros de anel continua a designar o número de membros de anel no sistema de anel heteroarila. Heteroarila também inclui sistemas de anel em que o anel heteroarila, como acima definido, é fundido com um ou mais grupos arila em que o ponto de ligação é no anel arila ou heteroarila, e em tais casos, o número de membros de anel designa o número de membros de anel no sistema de anel fundido (aril/heteroaril). Grupos heteroarila bicíclica em que um anel não contém um heteroátomo (por exemplo, indolila,

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25/231 quinolinila, carbazolila, e similares) o ponto de ligação pode ser em qualquer anel, por exemplo, no anel transportando um heteroátomo (por exemplo, 2—indolila) ou ou no anel que não contém um heteroátomo (por exemplo, 5—indolila).

[0040] Em algumas modalidades, um grupo heteroarila é um sistema de anel aromático de 5 a 10 membros tendo átomos de carbono de anel e 1 a 4 heteroátomos de anel fornecido no sistema de anel aromático, em que cada heteroátomo é independentemente selecionado de nitrogênio, oxigênio e enxofre (heteroarila de 5 a 10 membros). Em algumas modalidades, um grupo heteroarila é um sistema de anel aromático de 5 a 8 membros tendo átomos de carbono de anel e 1 a 4 heteroátomos de anel fornecido no sistema de anel aromático, em que cada heteroátomo é independentemente selecionado de nitrogênio, oxigênio e enxofre (heteroarila de 5 a 8 membros). Em algumas modalidades, um grupo heteroarila é um sistema de anel aromático de 5 a 6 membros tendo átomos de carbono de anel e 1 a 4 heteroátomos de anel fornecido no sistema de anel aromático, em que cada heteroátomo é independentemente selecionado de nitrogênio, oxigênio e enxofre (heteroarila de 5 a 6 membros). Em algumas modalidades, a heteroarila de 5 a 6 membros tem de 1 a 3 heteroátomos de anel selecionado de nitrogênio, oxigênio e enxofre. Em algumas modalidades, a heteroarila de 5 a 6 membros tem de 1 a 2 heteroátomos de anel selecionado de nitrogênio, oxigênio e enxofre. Em algumas modalidades, a heteroarila de 5 a 6 membros tem de 1 heteroátomo de anel selecionado de nitrogênio, oxigênio e enxofre. A menos que de outro modo especificado, cada caso de um grupo heteroarila é independentemente opcionalmente substituído, por exemplo, não substituído (heteroarila não substituída) ou substituído (heteroarila substituída) com um ou mais substituintes. Em certas modalidades, o grupo heteroarila é heteroarila de 5 a 14 membros não substituída. Em certas modalidades, o

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26/231 grupo heteroarila é heteroarila de 5 a 14 membros substituída.

[0041] Grupos heteroarila de 5 membros exemplares contendo um heteroátomo incluem pirrolila, furanila e tiofenila. Grupos heteroarila de 5 membros exemplares contendo dois heteroátomos incluem imidazolila, pirazolila, oxazolila, isoxazolila, tiazolila, e isotiazolila. Grupos heteroarila de 5 membros exemplares contendo três heteroátomos incluem triazolila, oxadiazolila, e tiadiazolila. Grupos heteroarila de 5 membros exemplares contendo quatro heteroátomos incluem tetrazolila. Grupos heteroarila de 6 membros exemplares contendo um heteroátomo incluem piridinila. Grupos heteroarila de 6 membros exemplares contendo dois heteroátomos incluem piridazinila, pirimidinila, e pirazinila. Grupos heteroarila de 6 membros exemplares contendo três ou quatro heteroátomos incluem triazinila e tetrazinila, respectivamente. Grupos heteroarila de 7 membros exemplares contendo um heteroátomo incluem azepinila, oxepinila, e thiepinila. Grupos heteroarila 5,6—bicíclica exemplares incluem indolila, isoindolila, indazolila, benzotriazolila, benzotiofenila, isobenzotiofenila, benzofuranila, benzoisofuranila, benzimidazolila, benzoxazolila, benzisoxazolila, benzoxadiazolila, benztiazolila, benzisotiazolila, benztiadiazolila, indolizinila, e purinila. Grupos heteroarila 6,6—bicíclica exemplares incluem naftiridinila, pteridinila, quinolinila, isoquinolinila, cinnolinila, quinoxalinila, ftalazinila, e quinazolinila.

[0042] Parcialmente insaturado refere-se a um grupo que inclui pelo menos uma ligação dupla ou tripla. O termo parcialmente insaturado destina-se a abranger anéis tendo múltiplos sítios de insaturação, porém não se destina a incluir grupos aromáticos (por exemplo, grupos arila ou heteroarila) como definido aqui. Igualmente, saturado refere-se a um grupo que não contém uma ligação dupla ou tripla, isto é, contém todas as ligações simples.

[0043] Em algumas modalidades, grupos alifáticos, alquila, alque

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27/231 nila, alquinila, carbociclila, heterociclila, arila, e heteroarila, como definido aqui, são opcionalmente substituídos (por exemplo, grupo alquila substituída ou não substituída, alquenila substituída ou não substituída, alquinila substituída ou não substituída, carbociclila substituída ou não substituída, heterociclila substituída ou não substituída, arila substituída ou não substituída ou heteroarila substituída ou não substituída). Em geral, o termo substituída, seja precedido pelo termo opcionalmente ou não, significa que pelo menos um hidrogênio presente em um grupo (por exemplo, um átomo de carbono ou nitrogênio) é substituído com um substituinte admissível, por exemplo, um composto que na substituição resulta em um composto estável, por exemplo, um composto que não sofre transformação espontaneamente tal como por rearranjo, ciclização, eliminação, ou outra reação. A menos que de outro modo indicado, um grupo substituído tem um substituinte em uma ou mais posições substituíveis do grupo, e quando mais do que uma posição em qualquer determinada estrutura são substituídas, o substituinte é igual ou diferente em cada posição. O termo substituída é contemplado incluir a substituição com todos os substituintes admissíveis de compostos orgânicos, qualquer um dos substituintes descritos aqui que resultam na formação de um composto estável. A presente invenção contempla quaisquer e todas as combinações a fim de chegar a um composto estável. Para os propósitos desta invenção, heteroátomos tal como nitrogênio podem ter substituintes de hidrogênio e/ou qualquer substituinte adequado como descrito aqui que satisfazem as valências dos heteroátomos e resultam na formação de uma porção estável.

[0044] Substituintes de átomo de carbono exemplares incluem halogênio, -CN, -NO2, -N₃, -SO₂H, -SO₃H, -OH, -OR^aa, -ON(R^bb)2, -N(R^bb)2, -N(R^bb)3⁺X“, -N(OR^cc)R^bb, -SH, -SR^aa, -SSR^CC, -C(=O)R^aa, -CO2H, -CHO, -C(OR^cc)2, -CO₂R^aa, -OC(=O)R^aa, -OCO₂R^aa,

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-C(=O)N(R^bb)2, -OC(=O)N(R^bb)2, -NR^bbC(=O)R^aa, -NR^bbCO2R^aa, -NR^bbC(=O)N(R^bb)2, -C(=NR^bb)R^aa, -C(=NR^bb)OR^aa, -OC(=NR^bb)R^aa, -OC(=NR^bb)OR^aa, -C(=NR^bb)N(R^bb)2, -OC(=NR^bb)N(R^bb)2, -NR^bbC(=NR^bb)N(R^bb)2, -C(=O)NR^bbSO2R^aa, -NR^bbSO₂R^aa,

-SO₂N(R^bb)2, -SO2R^aa, -SO2OR^aa, -OSO2R^aa, -S(=O)R^aa, -OS(=O)R^aa, —Si(R^aa)3, -OSi(R^aa)3 -C(=S)N(R^bb)2, -C(=O)SR^aa, -C(=S)SR^aa, -SC(=S)SR^aa, -SC(=O)SR^aa, -OC(=O)SR^aa, -SC(=O)OR^aa, -SC(=O)R^aa, -P(=O)(R^aa)2, -P(=O)(OR^CC)2,

-OP(=O)(R^aa)2, -OP(=O)(OR^cc)2, -P(=O)(N(R^bb)2)2, -OP(=O)(N(R^bb)2)₂, -NR^bbP(=O)(R^aa)2, -NR^bbP(=O)(OR^cc)2, -NR^bbP(=O)(N(R^bb)2)2, -P(R^cc)2, -P(OR^cc)2, -P(R^cc)3⁺X-, -P(OR^cc)3⁺X-, -P(R^cc)4, -P(OR^cc)4, -OP(R^cc)2, -OP(R^cc)3⁺X-, -OP(OR^cc)2, -OP(OR^cc)3⁺X-, -OP(R^cc)4, -OP(OR^cc)4, -B(R^aa)2, -B(OR^cc)2, -BR^aa(OR^cc), C1-10 alquila, C1-10 perhaloalquila, C2-w alquenila, C₂-w alquinila, heteroCi-10 alquila, heteroC₂10 alquenila, heteroC₂-io alquinila, C₃-w carbociclila, heterociclila de 3 a 14 membros, Ce-u arila, e heteroarila de 5 a 14 membros, em que cada alquila, alquenila, alquinila, heteroalquila, heteroalquenila, heteroalquinila, carbociclila, heterociclila, arila, e heteroarila é independentemente substituída com 0, 1,2, 3, 4, ou 5 grupos R^dd; em que X” é um contraíon;

[0045] ou dois hidrogênios geminais em um átomo de carbono são substituídos com 0 grupo =0, =S, =NN(R^bb)2, =NNR^bbC(=O)R^aa, =NNR^bbC(=O)OR^aa, =NNR^bbS(=O)2R^aa, =NR^bb, ou =NOR^CC;

[0046] cada caso de R^aa é, independentemente, selecionado de C1-10 alquila, C1-10 per-haloalquila, C₂-w alquenila, C₂-w alquinila, heteroCi-10 alquila, heteroC₂-ioalquenila, heteroC₂-ioalquinila, C₃-w carbociclila, heterociclila de 3 a 14 membros, Ce-u arila, e heteroarila de 5 a 14 membros, ou dois grupos R^aa são ligados para formar um anel heterociclila de 3 a 14 membros ou heteroarila de 5 a 14 membros, em que cada alquila, alquenila, alquinila, heteroalquila, heteroalquenila, hete

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29/231 roalquinila, carbociclila, heterociclila, arila, e heteroarila é independentemente substituída com 0, 1, 2, 3, 4, ou 5 grupos R^dd;

[0047] cada caso de R^bb é, independentemente, selecionado de hydrogen, -OH, -OR^aa, -N(R^CC)2, -CN, -C(=O)R^aa, -C(=O)N(R^CC)2, -CO₂R^aa, -SO2R^aa, -C(=NR^cc)OR^aa, -C(=NR^CC)N(R^CC)2, -SO₂N(R^CC)2, -SO2R^cc, -SO2OR^cc, -SOR^aa, -C(=S)N(R^cc)2, -C(=O)SR^cc, -C(=S)SR^CC, -P(=O)(R^aa)2, -P(=O)(OR^cc)2, -P(=O)(N(R^cc)2)₂, C1-10 alquila, C1-10 per-haloalquila, C₂-w alquenila, C₂-w alquinila, heteroCiwalquila, heteroC₂-ioalquenila, heteroC₂-ioalquinila, C3-10 carbociclila, heterociclila de 3 a 14 membros, Ce-u arila, e heteroarila de 5 a 14 membros, ou dois grupos R^bb são ligados para formar um anel heterociclila de 3 a 14 membros ou heteroarila de 5 a 14 membros, em que cada alquila, alquenila, alquinila, heteroalquila, heteroalquenila, heteroalquinila, carbociclila, heterociclila, arila, e heteroarila é independentemente substituída com 0, 1, 2, 3, 4, ou 5 grupos R^dd; em que X” é um contraíon;

[0048] cada caso de R^cc é, independentemente, selecionado de hidrogênio, C1-10 alquila, C1-10 per-haloalquila, C₂-w alquenila, C₂-w alquinila, heteroCi-10 alquila, heteroC₂-w alquenila, heteroC₂-w alquinila, C3-10 carbociclila, heterociclila de 3 a 14 membros, Ce-u arila, e heteroarila de 5 a 14 membros, ou dois grupos R^cc são ligados para formar um anel heterociclila de 3 a 14 membros ou heteroarila de 5 a 14 membros, em que cada alquila, alquenila, alquinila, heteroalquila, heteroalquenila, heteroalquinila, carbociclila, heterociclila, arila, e heteroarila é independentemente substituída com 0,1,2, 3, 4, ou 5 grupos R^dd;

[0049] cada caso de R^dd é, independentemente, selecionado de halogênio, -CN, -NO2, -N3, -SO2H, -SO3H, -OH, -OR^ee, -ON(R^ff)2, -N(R^ff)2, -N(R^ff)3⁺X“, -N(OR^ee)R^ff, -SH, -SR^ee, -SSR^ee, -C(=O)R^ee, -CO2H, -CO2R^ee, -OC(=O)R^ee, -OCO2R^ee, -C(=O)N(R^ff)2, -OC(=O)N(R^ff)2, -NR^ffC(=O)R^ee, -NR^ffCO2R^ee, -NR^ffC(=O)N(R^ff)2,

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-C(=NR^ff)OR^ee, -OC(=NR^ff)R^ee, -OC(=NR^ff)OR^ee, -C(=NR^ff)N(R^ff)2, -OC(=NR^ff)N(R^ff)2, -NR^ffC(=NR^ff)N(R^ff)2, -NR^ffSO2R^ee, -SO2N(R^ff)2, -SO₂R^ee, -SO2OR^ee, -OSO2R^ee, -S(=O)R^ee, -Si(R^ee)3, -OSi(R^ee)3, -C(=S)N(R^ff)2, -C(=O)SR^ee, -C(=S)SR^ee, -SC(=S)SR^ee, -P(=O)(OR^ee)2, -P(=O)(R^ee)2, -OP(=O)(R^ee)2, -OP(=O)(OR^ee)₂, C1-6 alquila, C1-6 per-haloalquila, C₂-6 alquenila, C₂-6 alquinila, heteroCiealquila, heteroC₂-6alquenila, heteroC₂-6alquinila, C3-10 carbociclila, heterociclila de 3 a 10 membros, Ce-io arila, heteroarila de 5 a 10 membros, em que cada alquila, alquenila, alquinila, heteroalquila, heteroalquenila, heteroalquinila, carbociclila, heterociclila, arila, e heteroarila é independentemente substituída com 0, 1,2, 3, 4, ou 5 grupos R, ou dois substituintes de R^dd geminais podem ser ligados para formar =0 ou =S; em que X” é um contraíon;

[0050] cada caso de R^ee é, independentemente, selecionado de C1-6 alquila, C1-6 per-haloalquila, C₂-6 alquenila, C₂-6 alquinila, heteroCi6 alquila, heteroC₂-6alquenila, heteroC₂-6 alquinila, C3-10 carbociclila, Ceio arila, heterociclila de 3 a 10 membros, e heteroarila de 3 a 10 membros, em que cada alquila, alquenila, alquinila, heteroalquila, heteroalquenila, heteroalquinila, carbociclila, heterociclila, arila, e heteroarila é independentemente substituída com 0, 1, 2, 3, 4, ou 5 grupos R;

[0051] cada caso de R^ff é, independentemente, selecionado de hidrogênio, C1-6 alquila, C1-6 per-haloalquila, C₂-6 alquenila, C₂-6 alquinila, heteroCi-ealquila, heteroC₂-6alquenila, heteroC₂-ealquinila, C3-10 carbociclila, heterociclila de 3 a 10 membros, Ce-io arila e heteroarila de 5 a 10 membros, ou dois grupos R^ff são ligados para formar a heterociclila de 3 a 10 membros ou heteroarila de 5 a 10 membros ring, em que cada alquila, alquenila, alquinila, heteroalquila, heteroalquenila, heteroalquinila, carbociclila, heterociclila, arila, e heteroarila é independentemente substituída com 0, 1, 2, 3, 4, ou 5 grupos R; e [0052] cada caso de R é, independentemente, halogênio, -CN,

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-N0₂, -N₃, -SO2H, -SO₃H, -OH, -OC1-6 alquila, -ON(Ci-₆ alquil)₂, -N(Ci-₆ alquil)₂, -N(Ci-₆ alquil)₃ ⁺X-, -NH(Ci-6 alquil)2⁺X“, -NH2(Ci-₆ alquil) ⁺X“, -ΝΗ3⁺Χ-, -N(OCi-6 alquil)(Ci-₆ alquil), -N(OH)(Ci-₆ alquil), -NH(OH), -SH, -SC1-6 alquila, -SS(Ci-₆ alquil), -C(=O)(Ci-₆ alquil), -CO2H, —CO₂(Ci-6 alquil), -OC(=O)(Ci-6 alquil), -OCO2(Ci-6 alquil), -C(=O)NH₂, -C(=O)N(Ci-₆ alquil)₂, -OC(=O)NH(Ci-₆ alquil), -NHC(=O)( C1-6 alquil), -N(Ci-₆ alquil)C(=O)( C1-6 alquil), -NHCO₂(Ci-₆ alquil), -NHC(=O)N(Ci-₆ alquil)₂, -NHC(=O)NH(Ci-₆ alquil), -NHC(=O)NH₂, -C(=NH)O(Ci-₆ alquil), -OC(=NH)(Ci-₆ alquil), -OC(=NH)OCi-₆ alquila, -C(=NH)N(Ci-₆ alquil)₂, -C(=NH)NH(Ci-₆ alquil), -C(=NH)NH₂, -OC(=NH)N(Ci-₆ alquil)₂, -OC(NH)NH(Ci-₆ alquil), -OC(NH)NH₂, -NHC(NH)N(Ci-₆ alquil)₂, -NHC(=NH)NH₂, -NHSO₂(Ci6 alquil), -SO₂N(Ci-₆ alquil)2, -SO2NH(Ci-6 alquil), -SO2NH2, -SO2C1-6 alquila, -SO2OC1-6 alquila, -OSO2C1-6 alquila, -SOC1-6 alquila, -Si(Ci-6 alquil)₃, -OSi(Ci-6 alquil)₃ -C(=S)N(Ci-6 alquil)2, C(=S)NH(Ci-6 alquil), C(=S)NH₂, -C(=O)S(Ci-6 alquil), -C(=S)SCi-₆ alquila, -SC(=S)SCi-₆ alquila, -P(=O)(OCi-6 alquil)2, -P(=O)(Ci-6 alquil)2, -OP(=O)(Ci-6 alquil)2, -OP(=O)(OCi-6 alquil)2, C1-6 alquila, C1-6 per-haloalquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, heteroCi-ealquila, heteroC^alquenila, heteroC2ealquinila, C₃-io carbociclila, Ce-io arila, heterociclila de 3 a 10 membros, heteroarila de 5 a 10 membros; ou dois substituintes de R geminais podem ser ligados para formar =0 ou =S; em que X” é um contraíon.

[0053] Em certas modalidades, os substituintes de átomo de carbono são independentemente halogênio, C1-6 alquila substituída (por exemplo, substituída com um ou mais halogênio) ou não substituída, -OR^aa, -SR^aa, -N(R^bb)2, -CN, -SON, -NO2, -C(=O)R^aa, -CO2R^aa, -C(=O)N(R^bb)2, -OC(=O)R^aa, -OCO2R^aa, -OC(=O)N(R^bb)2, -NR^bbC(=O)R^aa, -NR^bbCO2R^aa, ou -NR^bbC(=O)N(R^bb)₂. Em certas modalidades, os substituintes de átomo de carbono são independentemente halogênio, C1-6 alquila substituída (por exemplo, substituída com

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32/231 um ou mais halogênio) ou não substituída, -OR^aa, -SR^aa, -N(R^bb)2, CN, -SCN, -NO2, -C(=O)R^aa, -CO₂R^aa, -C(=O)N(R^bb)2, -OC(=O)R^aa, -OCO2R^aa, -OC(=O)N(R^bb)2, -NR^bbC(=O)R^aa, -NR^bbCO2R^aa, ou -NR^bbC(=O)N(R^bb)2, em que R^aa é hidrogênio, C1-6 alquila substituída (por exemplo, substituída com um ou mais halogênio) ou não substituída, um grupo de proteção oxigênio quando ligado a um átomo de oxigênio, ou um grupo de proteção enxofre (por exemplo, acetamidometila, t-Bu, 3-nitro-2-piridina sulfenila, 2-piridina-sulfenila, ou trifenilmetila) quando ligado a um átomo de enxofre; e cada R^bb é independentemente hidrogênio, C1-6 alquila substituída (por exemplo, substituída com um ou mais halogênio) ou não substituída, ou um grupo de proteção nitrogênio. Em certas modalidades, os substituintes de átomo de carbono são independentemente halogênio, C1-6 alquila substituída (por exemplo, substituída com um ou mais halogênio) ou não substituída, -OR^aa, -SR^aa, -N(R^bb)2, -CN, -SCN, ou -NO2. Em certas modalidades, os substituintes de átomo de carbono são independentemente halogênio, C1-6 alquila substituída (por exemplo, substituída com um ou mais halogênio moieties) ou não substituída, -OR^aa, -SR^aa, -N(R^bb)2, CN, -SCN, ou -NO2, em que R^aa é hidrogênio, C1-6 alquila substituída (por exemplo, substituída com um ou mais halogênio) ou não substituída, um grupo de proteção oxigênio quando ligado a um átomo de oxigênio, ou um grupo de proteção enxofre (por exemplo, acetamidometila, t-Bu, 3-nitro-2-piridina sulfenila, 2-piridina-sulfenila, ou trifenilmetil) quando ligado a um átomo de enxofre; e cada R^bb é independentemente hidrogênio, C1-6 alquila substituída (por exemplo, substituída com um ou mais halogênio) ou não substituída, ou um grupo de proteção nitrogênio.

[0054] Um contraíon ou contraíon aniônico é um grupo negativamente carregado associado com um grupo positivamente carregado a fim de manter a neutralidade eletrônica. Um contraíon aniônico pode

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33/231 ser monovalente (isto é, incluindo uma carga negative formal). Um contraíon aniônico pode também ser multivalente (isto é, incluindo mais do que uma carga negativa formal), tal como divalente ou trivalente. Contraíons exemplares incluem íons de haleto (por exemplo, F^_, Cl, Br, I), NO3-, ClOr, OH-, H2PO4-, HCO3’, HSO4-, ions de sulfonate xxxxx (por exemplo, metanossulfonato, trifluorometanossulfonato, p-toluenossulfonato, benzenossulfonato, sulfonate de 10-cânfora, naftaleno-2-sulfonato, naftaleno-1-ácido sullfônico-5-sulfonato, etan-1ácido sullfônico-2-sulfonato, e similares), ions de carboxilato (por exemplo, acetato, propanoato, benzoate, glicerato, lactato, tartarato, glicolato, gliconato, e similares), BF4”, PF4-, PFe^-, AsFe^-, SbFe^-, B[3,5(CFs^CeHsk]^-, B(CeF5)4, BPhu^-, AI(OC(CF3)3)4^_, e ânios de carborano (por exemplo, CB11H12- ou (HCBuMesBre)^-). Contraíons exemplares que podem ser multivalentes incluem CO3²”, HPO4²”, PO4³”, B4O7²”, SO4²”, S2O3²”, ânios de carboxilato (por exemplo, tartarato, citrato, fumarate, maleate, malate, malonato, gluconate, succinate, glutarate, adipato, pimelato, suberato, azelato, sebacato, salicilato, ftalatos, aspartate, glutamate, e similares), e carboranos.

[0055] Halo ou halogênio refere-se a fluoreto (flúor, -F), cloro (cloro, -Cl), bromo (bromo, -Br), ou iodo (iodo, -I).

[0056] Átomos de nitrogênio podem ser substituídos ou não substituídos, se a valência permitir, e incluem átomos de nitrogênio primários, secundários, terciários e quaternários. Substituintes de átomo de nitrogênio exemplares incluem hidrogênio, -OH, -OR^aa, -N(R^CC)2, -CN, -C(=O)R^aa, -C(=O)N(R^cc)2, -CO2R^aa, -SO2R^aa, -C(=NR^bb)R^aa, -C(=NR^cc)OR^aa, -C(=NR^cc)N(R^cc)2, -SO2N(R^cc)2, -SO₂R^cc, -SO2OR^cc, -SOR^aa, -C(=S)N(R^cc)2, -C(=O)SR^cc, -C(=S)SR^cc, -P(=O)(OR^cc)2, -P(=O)(R^aa)2, -P(=O)(N(R^cc)2)₂, C1-10 alquila, C1-10 per-haloalquila, C2-10 alquenila, C2-10 alquinila, heteroCi-walquila, heteroC2-ioalquenila, heteroC2-ioalquinila, C3-10 carbociclila, heterociclila de 3 a 14 membros, Ce

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34/231 arila, e heteroarila de 5 a 14 membros, ou dois grupos R^cc ligados a um átomo de N são ligados para formar um anel heterociclila de 3 a 14 membros ou heteroarila de 5 a 14 membros, em que cada alquila, alquenila, alquinila, heteroalquila, heteroalquenila, heteroalquinila, carbociclila, heterociclila, arila, e heteroarila é independentemente substituída com 0, 1,2, 3, 4, ou 5 grupos R^dd, e em que R^aa, R^bb, R^cc e R^dd são como acima definidos.

[0057] Em certas modalidades, os substituintes de átomo de nitrogênio são independentemente C1-6 alquila substituída (por exemplo, substituída com um ou mais halogênio) ou não substituída, -C(=O)R^aa, -CO2R^aa, -C(=O)N(R^bb)2, ou um grupo de proteção nitrogênio. Em certas modalidades, os substituintes de átomo de nitrogênio são independentemente C1-6 alquila substituída (por exemplo, substituída com um ou mais halogênio) ou não substituída, -C(=O)R^aa, -CO2R^aa, -C(=O)N(R^bb)2, ou um grupo de proteção nitrogênio, em que R^aa é hidrogênio, C1-6 alquila substituída (por exemplo, substituída com um ou mais halogênio) ou não substituída, ou um grupo de proteção oxigênio quando ligado a um átomo de oxigênio; e cada R^bb é independentemente hidrogênio, C1-6 alquila substituída (por exemplo, substituída com um ou mais halogênio) ou não substituída, ou um grupo de proteção nitrogênio. Em certas modalidades, os substituintes de átomo de nitrogênio são independentemente C1-6 alquila substituída (por exemplo, substituída com um ou mais halogênio) ou não substituída ou um grupo de proteção nitrogênio.

[0058] Em certas modalidades, o substituinte presente em um átomo de nitrogênio é um grupo de proteção nitrogênio (também referido como um grupo de proteção amino). Grupos de proteção nitrogênio incluem grupos -OH, -OR^aa, -N(R^CC)2, -C(=O)R^aa, -C(=O)N(R^CC)2, -CO2R^aa, -SO2R^aa, -C(=NR^cc)R^aa, -C(=NR^cc)OR^aa, -C(=NR^CC)N(R^CC)2, -SO2N(R^cc)2, -SO₂R^cc, -SO2OR^cc, -SOR^aa, -C(=S)N(R^cc)2,

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C(=O)SR^CC, -C(=S)SR^CC, C1-10 alquila (por exemplo, aralquila, heteroaralquila), C2-10 alquenila, C2-10 alquinila, C3-10 carbociclilaheterociclila de 3 a 14 membros, Ce-14 arila, e heteroarila de 5 a 14 membros, em que cada alquila, alquenila, alquinila, carbociclila, heterociclila, aralquila, arila, e heteroarila é independentemente substituída com 0, 1,2, 3, 4, ou 5 grupos R^dd, e em que R^aa, R^bb, R^cc, e R^dd são como definidos aqui. Grupos de proteção nitrogênio são bem conhecidos na técnica e incluem aqueles descritos em detalhes em Protecting Groups in Organic Synthesé, T. W. Greene and P. G. M. Wuts, 3^a edição, John Wiley & Sons, 1999, incorporado aqui por referência.

[0059] Grupos de proteção nitrogênio da amida (por exemplo, C(=O)R^aa) incluem formamida, acetamida, cloroacetamida, tricloroacetamida, trifluoroacetamida, fenilacetamida, 3-fenilpropanamida, picolinamida, 3-piridilcarboxamida, derivado de N-benzoilfenilalanila, benzamida, p-fenilbenzamida, o-nitofenilacetamida, 0nitrofenoxiacetamida, acetoacetamida, (ΛΓditiobenziloxiacilamino)acetamida, 3-(p-hidroxifenil)propanamida, 3(o-nitrofenil)propanamida, 2-metil-2-(o-nitrofenóxi)propanamida, 2metil-2-(o-fenilazofenóxi)propanamida, 4-clorobutanamida, 3-metil-

3-nitrobutanamida, o-nitrocinamida, /V-acetilmetionina, 0nitrobenzamida, e o-(benzoiloximetil)benzamida.

[0060] Grupos de proteção nitrogênio de carbamato (por exemplo, -C(=O)OR^aa) incluem carbamato de metila, carbamato de etila, carbamato de 9-fluorenilmetila (Fmoc), carbamato de 9-(2sulfo)fluorenilmetila, carbamato de 9-(2,7-dibromo)fluoroenilmetila, carbamato de 2,7—di—í—butil—[9—(10,10—dioxo—10,10,10,10—tetrahidrotioxantil)]metila (DBD-Tmoc), carbamato de 4-metoxifenacila (Fenoc), carbamato de 2,2,2—tricloroetila (Troe), carbamato de 2trimetilsililetila (Teoc), carbamato de 2—feniletila (hZ), carbamato de 1(1-adamantil)-1-metiletila (Adpoc), carbamato de 1,1—dimetil—2—

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36/231 haloetila, carbamato de 1,1-dimetil-2,2-dibromoetila (DB-t-BOC), carbamato de 1,1—dimetil—2,2,2—tricloroetila (TCBOC), carbamato de

1—metil—1—(4—bifenilil)etila (Bpoc), carbamato de 1- (3,5-di-1butilfenil)—1—metiletila (t-Bumeoc), carbamato de 2-(2- e 4'piridil)etila (Pioc), carbamato de 2-(/V,/V-diciclo-hexilcarboxamido)etila, carbamato de t-butila (BOC), carbamato de 1-adamantila (Adoc), carbamato de vinila (Voc), carbamato de alila (Alloc), carbamato de 1isopropilalila (Ipaoc), carbamato de cinnamila (Coc), carbamato de 4nitrocinnamila (Noc), carbamato de 8—quinolila, carbamato de Nhidroxipiperidinila, carbamato de alquilditio, carbamato de benzila (Cbz), carbamato de p-metoxibenzila (Moz), carbamato de pnitobenzila, carbamato de p-bromobenzila, carbamato de pclorobenzila, carbamato de 2,4-diclorobenzila, carbamato de 4metilsulfinilbenzila (Msz), carbamato de 9—antrilmetila, carbamato de difenilmetila, carbamato de 2—metiltioetila, carbamato de 2metilsulfoniletila, carbamato de 2-(p-toluenossulfonil)etila, carbamato de [2-(1,3—ditianil)]metila (Dmoc), carbamato de 4—metiltiofenila (Mtpc), carbamato de 2,4—dimetiltiofenila (Bmpc), carbamato de 2fosfonioetila (Peoc), carbamato de 2-trifenilfosfonioisopropila (Ppoc), carbamato de 1,1—dimetil—2—cianoetila, carbamato de m-cloro-paciloxibenzila, carbamato de p—(di-hidroxiboril)benzila, carbamato de 5-benzisoxazolilmetila, carbamato de 2-(trifluorometil)-6cromonilmetila (Tcroc), carbamato de m-nitrofenila, carbamato de 3,5dimetoxibenzila, carbamato de o-nitrobenzila, carbamato de 3,4dimetóxi-6-nitrobenzila, carbamato de fenil(o—nitrofenil)metila, carbamato de t-amila, tiocarbamato de S-benzila, carbamato de pcianobenzila, carbamato de ciclobutila, carbamato de ciclo-hexila, carbamato de ciclopentila, carbamato de ciclopropilmetila, carbamato de p-deciloxibenzila, carbamato de 2,2-dimetoxiacilvinila, carbamato de o-(/V,/V-dimetilcarboxamido)benzila, carbamato de 1,1—dimetil—3—

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37/231 (Λ/,/V—dimetilcarboxamido)propila, carbamato de 1,1—dimetilpropinila, carbamato de di(2—piridil)metila, carbamato de 2-furanilmetila, carbamato de 2—iodoetila, carbamato de isoborinila, carbamato de isobutila, carbamato de isonicotinila, carbamato de p-(p'-metoxifenilazo)benzila, carbamato de 1—metilciclobutila, carbamato de 1-metilciclo-hexila, carbamato de 1—metil—1—ciclopropilmetila, carbamato de 1—metil—1— (3,5-dimetoxifenil)etila, carbamato de 1—metil—1—(p—fenilazofenil)etila, carbamato de 1—metil—1—feniletila, carbamato de 1—metil—1—(4— piridil)etila, carbamato de fenila, carbamato de p-(fenilazo)benzila, carbamato de 2,4,6—tri—f—butilfenila, carbamato de 4(trimetilamônio)benzila, e carbamato de 2,4,6-trimetilbenzila.

[0061] Grupos de proteção nitrogênio de sulfonamida (por exemplo, -S(=O)2R^aa) incluem p-toluenossulfonamida (Ts), benzenossulfonamida, 2,3,6,-trimetil-4-metoxibenzenossulfonamida (Mtr), 2,4,6trimetoxibenzenossulfonamida (Mtb), 2,6—dimetil—4— metoxibenzenossulfonamida (Pme), 2,3,5,6-tetrametil-4metoxibenzenossulfonamida (Mte), 4-metoxibenzenossulfonamida (Mbs), 2,4,6-trimetilbenzenossulfonamida (Mts), 2,6-dimetóxi-4metilbenzenossulfonamida (iMds), 2,2,5,7,8-pentametilchroman-6sulfonamida (Pmc), metanossulfonamida (Ms), βtrimetilsililetanossulfonamida (SES), 9-anthracenossulfonamida, 4(4',8'-dimetoxinaftilametil)benzenossulfonamida (DNMBS), benzilsulfonamida, trifluorometilsulfonamida, e fenacilsulfonamida.

[0062] Outros grupos de proteção nitrogênio incluem derivado de fenotiazinil—(10)—acila, derivado de Λ/'-ρ-toluenossulfonilaminoacila, derivado de Λ/'-fenilaminotioacila, derivado de Λ/—benzoilfenilalanila, derivado de /V-acetilmetionina, derivado de 4,5-difenil-3-oxazolin-2ona, derivado de Λ/—ftalimida, derivado de /V-ditiassuccinimida (Dts), A/-2,3-difenilmaleimida, Λ/—2,5—dimetilpirrol, aduzido de Λ/-1,1,4,4— tetrametildisililazaciclopentano (STABASE), 1,3—dimetil—1,3,5

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38/231 /V-benzilidenoamina, N-p/V-difenilmetilenoamina, Λ/—[(2— A/-(/V'_;/\/-dimetilaminometilene)amina, /V-p-nitrobenzilidenoamina, NA/-(5-cloro-2/V-ciclo-hexilidenoamina, triazaciclo-hexan-2-ona 5-substituida, 1,3—dibenziI—1,3,5-triazaciclohexan-2-ona 5-substituida, 3,5-dinitro-4-piridona 1-substituída, Nmetilamina, N-allilamina, Λ/—[2—(trimetilsilil)etóxi]metilamina (SEM), N-

3- acetoxi pro p i I am i na, Λ/-( 1 -i so pro p i I—4—n itro-2-oxo-3-p i roo I i n-3- il)amina, sais de amônio quartenário, /V-benzilamina, N-di(4— metoxifenil)metilamina, A/-5-dibenzossuberilamina, Ntrifenilmetilamina (Tr), A/-[(4-metoxifenil)difenilmetil]amina (MMTr), N-

9-fenilfluorenilamina (PhF), A/-2,7-dicloro-9-fluorenilmetilenoamina, /V-ferrocenilmetilamino (Fem), Λ/'-óxido de A/-2-picolilamino, Λ/—1,1— dimetiltiometilenoamina, metoxibenzilidenoamina, piridil)mesitil]metilenoamina, Λ/,Λ/'-isopropilidenodiamina, salicilidenoamina, A/-5-clorosalicilidenoamina, hidroxifenil)fenilmetilenoamina, /V-ciclo-hexilidenoamina, Λ/—(5,5— dimetil-3-oxo-1-ciclo-hexenil)amina, derivado de ΛΖ-borano, derivado de ácido N-difenilborínico, A/-[fenil(penta-acilcrômio- ou tungstênio)acil]amina, quelato de ΛΖ-cobre, quelato de ΛΖ-zinco, /V-nitroamina, /V-nitrossoamina, ΛΖ-óxido de amina, difenilfosfinamida (Dpp), dimetiltiofosfinamida (Mpt), difeniltiofosfinamida (Ppt), fosforamidatos de dialquila, fosforamidato de dibenzila, fosforamidato de difenila, benzenossulfenamida, o-nitrobenzenossulfenamida (Nps), 2,4dinitrobenzenossulfenamida, pentaclorobenzenossulfenamida, 2-nitro-

4- metoxibenzenossulfenamida, trifenilmetilsulfenamida, e 3- nitropiridinassulfenamida (Npys).

[0063] Em certas modalidades, um grupo de proteção nitrogênio é Bn, Boc, Cbz, Fmoc, trifluoroacetila, trifenilmetila, acetila, ou Ts.

[0064] Em certas modalidades, os substituintes de átomo de oxigênio são independentemente C1-6 alquila substituída (por exemplo, substituída com um ou mais halogênio) ou não substituída, -C(=O)R^aa,

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-C02R^aa, -C(=0)N(R^bb)2, ou um grupo de proteção oxigênio. Em certas modalidades, os substituintes de átomo de oxigênio são independentemente C1-6 alquila substituída (por exemplo, substituída com um ou mais halogênio) ou não substituída, -C(=O)R^aa, -CO2R^aa, -C(=O)N(R^bb)2, ou um grupo de proteção oxigênio, em que R^aa é hidrogênio, C1-6 alquila substituída (por exemplo, substituída com um ou mais halogênio) ou não substituída, ou um grupo de proteção oxigênio quando ligado a um átomo de oxigênio; e cada R^bb é independentemente hidrogênio, C1-6 alquila substituída (por exemplo, substituída com um ou mais halogênio) ou não substituída, ou um grupo de proteção nitrogênio. Em certas modalidades, os substituintes de átomo de oxigênio são independentemente C1-6 alquila substituída (por exemplo, substituída com um ou mais halogênio) ou não substituída ou um grupo de proteção oxigênio.

[0065] Em certas modalidades, o substituinte presente em um átomo de oxigênio é um grupo de proteção oxigênio (também referido aqui como um grupo de proteção hidroxila). Grupos de proteção oxigênio incluem -R^aa, -N(R^bb)2, -C(=O)SR^aa, -C(=O)R^aa, -CO2R^aa, -C(=O)N(R^bb)2, -C(=NR^bb)R^aa, -C(=NR^bb)OR^aa, -C(=NR^bb)N(R^bb)2, -S(=O)R^aa, -SO2R^aa, -Si(R^aa)3, -P(R^cc)2, -P(R^cc)3⁺X“, -P(OR^cc)2, -P(OR^cc)3⁺X-, -P(=O)(R^aa)2, -P(=O)(OR^cc)2, e -P(=O)(N(R^bb) 2)2, em que X”, R^aa, R^bb, e R^cc são como definidos aqui. Grupos de proteção oxigênio são bem conhecidos na técnica e incluem aqueles descritos em detalhes em Protecting Groups in Organic Synthesé, T. W. Greene e P. G. M. Wuts, 3^a edição, John Wiley & Sons, 1999, incorporado aqui por referência.

[0066] Grupos de proteção oxigênio exemplares incluem metila, metoxilmetila (MOM), metiltiometila (MTM), t-butyltiometila, (fenildimetilsilyl)metoximetila (SMOM), benzyloxymetila (BOM), pmetoxibenzyloxymetila (PMBM), (4-metoxifenóxi)metila (p-AOM),

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40/231 guaiacolmetila (GUM), t-butoxymetila, 4-pentenyloxymetila (POM), siloxymetila, 2-metoxietoximetila (MEM), 2,2,2-tricloroetoximetila, bis(2-cloroetoxi)metila, 2—(trimetilsilyl)etoximetila (SEMOR), tetrahidropiranila (THP), 3-bromotetra-hidropiranila, tetra-hidrotiopiranila,

1-metoxiciclo-hexila, 4-metoxitetra-hidropiranila (MTHP), 4metoxitetra-hidrotiopiranila, 4-metoxitetra-hidrotiopiranila S,S-dioxide,

1-[(2-cloro-4-metil)fenil]-4-metoxipiperidin-4-ila (CTMP), 1,4— dioxan-2-ila, tetra-hidrofuranila, tetra-hidrotiofuranila, 2,3,3a,4,5,6,7,7a-octa-hidro-7,8,8-trimetil-4,7-metanobenzofuran-2ila, 1—etoxietila, 1-(2-cloroetoxi)etila, 1-metil-1-metoxietila, 1—metil—

1- benzyloxyetila, 1-metil-1-benzylóxi-2-fluoroetila, 2,2,2—tricloroetila,

2— trimetilsilyletila, 2—(fenilselenyl)etila, t-butyl, allyl, p-clorofenila, p- metoxifenila, 2,4—dinitrofenila, benzila (Bn), p-metoxibenzyl, 3,4dimetoxibenzila, o-nitrobenzila, p-nitrobenzila, p-halobenzila, 2,6diclorobenzila, p-cianobenzila, p-fenilbenzila, 2—picolila, 4—picolila, 3metil—2—picolila ΛΖ-oxido, difenilmetila, ρ,ρ'-dinitrobenzhidrila, 5dibenzossuberila, trifenilmetila, a—naftiladifenilmetila, pmetoxifenildifenilmetila, di(p-metoxifenil)fenilmetila, tri(p— metoxifenil)metila, 4-(4'-bromofenaciloxifenil)difenilmetila, 4,4',4— tris(4,5—dicloroftalimidofenil)metila, 4,4',4—tris(levulinoiloxifenil)metila, 4,4',4''-tris(benzoiloxifenil)metila, 3—(imidazol—1—il)bis(4',4— dimetoxifenil)metila, 1,1-bis(4-metoxifenil)-1'-pirenilmetila, 9—anthrila, 9-(9-fenil)xantenila, 9-(9-fenil-10-oxo)antrila, 1,3-benzodissulfuran-

2-ila, S,S-dióxido de benzisotiazolila, trimetilsilila (TMS), trietilsilila (TES), tri-isopropilsilila (TIPS), dimetilisopropilsilila (IPDMS), dietilisopropilsilila (DEIPS), dimetil-hexilsilila, t-butildimetilsilila (TBDMS), tbutildifenilsilila (TBDPS), tribenzilsilila, tri—p—xililsilila, trifenilsilila, difenilmetilsilila (DPMS), t-butilmetoxifenilsilila (TBMPS), formiato, benzoilformiato, acetato, cloroacetato, dicloroacetato, tricloroacetato, trifluoroacetato, metoxiacetato, trifenilmetoxiacetato, fenoxiacetato, p-

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41/231 clorofenoxiacetato, 3-fenilpropionato, 4-oxopentanoato (levulinato),

4,4-(etileneditio)pentanoato (levulinoilditioacetal), pivaloato, adamantoato, crotonato, 4-metoxicrotonato, benzoato, p-fenilbenzoato, 2,4,6trimetilbenzoato (mesitoato), carbonato de alquil metila, carbonato de 9-fluorenilmetila (Fmoc), carbonato de alquil etila, carbonato de alquil

2,2,2—tricloroetila (Troe), carbonato de 2—(trimetilsilil)etila (TMSEC), carbonato de 2—(fenilsulfonil) etila (Psec), carbonato de 2(trifenilfosfonio) etila (Peoc), carbonato de alquil isobutila, carbonato de alquil vinila, carbonato de alquil alila, carbonato de alquil p-nitrofenila, carbonato de alquil benzila, carbonato de alquil p-metoxibenzila, carbonato de alquil 3,4-dimetoxibenzila, carbonato de alquil onitrobenzila, carbonato de alquil p-nitrobenzila, tiocarbonato de alquil

S-benzila, carbonato de 4—etóxi-1—naftila, ditiocarbonato de metila, 2iodobenzoato, 4-azidobutirato, 4-nitro-4-metilpentanoato, o(dibromometil)benzoato, 2-formilbenzenossulfonato, 2(metiltiometóxi)etila, 4-(metiltiometóxi)butirato, 2(metiltiometoximetil)benzoato, 2,6-dicloro-4-metilfenoxiacetato, 2,6dicloro-4-(1,1,3,3-tetrametilbutil)fenoxiacetato, 2,4—bis(1,1dimetilpropil)fenoxiacetato, clorodifenilacetato, isobutirato, monossuccinoato, (E)-2-metil-2-butenoato, o-(metoxiacil)benzoato, a-naftoato, nitrato, alquila Λ/,Λ/,Λ/'Λ/'-tetrametilfosforodiamidato, /V-fenilcarbamato de alquila, borato, dimetilfosfinotioila, 2,4-dinitrofenilsulfenato de alquila, sulfato, metanossulfonato (mesilato), benzilsulfonato, etosilato (Ts). [0067] Em certas modalidades, um grupo de proteção oxigênio é silila, TBDPS, TBDMS, TIPS, TES, TMS, MOM, THP, t-Bu, Bn, allila, acetila, pivaloila, ou benzoíla.

[0068] Em certas modalidades, os substituintes de átomo de enxofre são independentemente C1-6 alquila substituída (por exemplo, substituída com um ou mais halogênio) ou não substituída, -C(=O)R^aa, -CO2R^aa, -C(=O)N(R^bb)2, ou um grupo de proteção enxofre. Em certas

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42/231 modalidades, os substituintes de átomo de enxofre são independentemente C1-6 alquila substituída (por exemplo, substituída com um ou mais halogênio) ou não substituída, -C(=O)R^aa, -CO2R^aa, -C(=O)N(R^bb)2, ou um grupo de proteção enxofre, em que R^aa é hidrogênio, C1-6 alquila substituída (por exemplo, substituída com um ou mais halogênio) ou não substituída, ou um grupo de proteção oxigênio quando ligado a um átomo de oxigênio; e cada R^bb é independentemente hidrogênio, C1-6 alquila substituída (por exemplo, substituída com um ou mais halogênio) ou não substituída, ou um grupo de proteção nitrogênio. Em certas modalidades, os substituintes de átomo de enxofre são independentemente C1-6 alquila substituída (por exemplo, substituída com um ou mais halogênio) ou não substituída ou um grupo de proteção enxofre.

[0069] Em certas modalidades, o substituinte presente em um átomo de enxofre é um grupo de proteção enxofre (também referido como um grupo de proteção tiol). Grupos de proteção enxofre incluem -R^aa, -N(R^bb)2, -C(=O)SR^aa, -C(=O)R^aa, -CO2R^aa, -C(=O)N(R^bb)2, -C(=NR^bb)R^aa, -C(=NR^bb)OR^aa, -C(=NR^bb)N(R^bb)2, -S(=O)R^aa, -SO2R^aa, -Si(R^aa)3, -P(R^cc)2, -P(R^cc)3⁺X“, -P(OR^cc)2, -P(OR^cc)3⁺X-, -P(=O)(R^aa)2, -P(=O)(OR^cc)2, e -P(=O)(N(R^bb) 2)2, em que R^aa, R^bb, e R^cc são como definidos aqui. Grupos de proteção enxofre são bem conhecidos na técnica e incluem aqueles descritos em detalhes em Protecting Groups in Organic Synthesé, T. W. Greene e P. G. M. Wuts, 3^a edição, John Wiley & Sons, 1999, incorporado aqui por referência. Em certas modalidades, um grupo de proteção enxofre é acetamidometila, t-Bu, 3-nitro-2-piridina sulfenila, 2-piridina-sulfenila, ou trifenilmetila.

[0070] O peso molecular de -R, em que -R é qualquer porção monovalente, é calculado substraindo 0 peso atômico de um átomo de hidrogênio do peso molecular da molécula R-H. O peso molecular de -L-, em que -L- é qualquer porção divalente, é calculado substraindo

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43/231 o peso atômico combinado de dois átomos de hidrogênio do peso molecular da molécula H-L-H.

[0071] Em certas modalidades, o peso molecular de um substituinte é menor do que 200, menor do que 150, menor do que 100, menor do que 50, ou menor do que 25 g/mol. Em certas modalidades, um substituinte consiste em átomos de carbono, hidroênio, flúor, cloro, bromo, iodo, oxigênio, enxofre, nitrogênio, e/ou silício. Em certas modalidades, um substituinte consiste em átomos de carbono, hidrogênio, flúor, cloro, bromo, e/ou iodo. Em certas modalidades, um substituinte consiste em átomos de carbono, hidrogênio, e/ou flúor. Em certas modalidades, um substituinte não compreende um ou mais, dois ou mais, ou três ou mais doadores de ligaação de hidrogênio. Em certas modalidades, um substituinte não compreende um ou mais, dois ou mais, ou três ou mais receptores de ligação de hidrogênio.

[0072] Estes e outros substituintes exemplares são descritos em maiores detalhes na descrição detalhada, Exemplos e Reivindicações. A presente invenção não se destina a ser limitada de maneira alguma pela listagem exemplar acima de substituintes.

[0073] Sal farmaceuticamente aceitável refere-se àqueles sais que são, dentro do escopo do julgamento médico seguro, adequados para uso em contato com os tecidos de humanos e outros animais sem toxicidade indevida, irritação, resposta alérgica, e similares, e são comensuráveis com uma rlação risco/benefício razoável. Sais farmaceuticamente aceitáveis são bem conhecidos na técnica. Por exemplo, Berge et ai., descrevem os sais farmaceuticamente aceitáveis em detalhes em J. Pharmaceutical Sciences (1977) 66:1-19. Sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos descritos aqui incluem aqueles derivados de bases e ácidos inorgânicos e orgânicos adequados. Exemplos de sais de adição de ácido não tóxico, farmaceuticamente aceitáveis são sais de um grupo amino formado com ácidos inorgâni

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44/231 cos tais como ácido hidroclórico, ácido hidrobrômico, ácido fosfórico, ácido sulfúrico e ácido perclórico ou ácidos orgânicos tais como ácido acético, ácido oxálico, ácido maleico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido succínico ou ácido malônico ou usando outros métodos usados na técnica tal como permuta de íon. Outros sais farmaceuticamente aceitáveis incluem sais de adipato, alginato, ascorbato, aspartato, benzenossulfonato, benzoato, bissulfato, borato, butirato, canforato, canforsulfonato, citrato, ciclopentanopropionato, digluconato, dodecilsulfato, etanossulfonato, formiato, fumarato, gluco-heptonato, glicerofosfato, gluconato, hemissulfato, heptanoato, hexanoato, hidroiodeto, 2hidróxi-etanossulfonato, lactobionato, lactato, laurato, sulfato de laurila, malato, maleato, malonato, metanossulfonato, 2-naftalenossulfonato, nicotinato, nitrato, oleato, oxalato, palmitato, pamoato, pectinato, persulfate, 3-fenilpropionato, fosfato, picrate, pivalate, propionate, estearato, succinate, sulfato, tartarato, tiocianato, p-toluenossulfonato, undecanoato, valerate, e similares. Sais derivados de bases apropriadas incluem sais de metal alcalino, metal alcalino terroso, amônio e N⁺(Ci4alquil)4. Sais alcalinos ou alcalinos terrosos representativos incluem sódio, lítio, potássio, cálcio, magnésio, e similares. Outros sais farmaceuticamente aceitáveis incluem, quando apropriado, sais quaternários.

[0074] Um indivíduo ao qual a administração é contemplada inclui humanos (por exemplo, um indivíduo masculino ou feminino de qualquer faixa etária, por exemplo, pediátrico (por exemplo, bebê, criança, adolescente) ou indivíduo adulto (por exemplo, adulto jovem, adulto de meia-idade ou adulto idoso)) e/ou outros animais não humanos, por exemplo mamíferos (por exemplo, primatas (por exemplo, primatas) macacos cinomolgos, macacos reso); mamíferos comercialmente relevantes, como bovinos, suínos, equídeos, ovinos, caprinos, gatos e/ou cães), aves (por exemplo, aves comercialmente relevantes,

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45/231 como frangos, patos, gansos e/ou perus), répteis, anfíbios e peixes. Em certas modalidades, o animal não humano é um mamífero. O animal não humano pode ser um macho ou fêmea em qualquer fase de desenvolvimento. Um animal não humano pode ser um animal transgênico [0075] Condição, doença, e distúrbio são usados alternadamente aqui.

[0076] Tratar, tratando e tratamento abrangem uma ação que ocorre enquanto um indivíduo está sofrendo de um condição que reduz a gravidade da condição ou retarda ou mostra a progressão da condição (tratamento terapêutico). Tratar, tratando e tratamento também abrangem uma ação que ocorre antes de um indivíduo começar a sofrer da condição e que inibe ou reduz a gravidade da condição (tratamento profilático).

[0077] Uma quantidade eficaz de um composto refere-se a uma quantidade suficiente para obter a resposta biológica desejada, por exemplo, tratar a condição. Como será apreciado por aqueles versados nesta técnica, a quantidade eficaz de um composto descrito aqui pode variar dependendo de tais fatores como a finalidade biológica desejada, as farmacocinéticas do composto, a condição sendo tratada, o modo de administração, e a idade e saúde do indivíduo. Uma quantidade eficaz abrange o tratamento terapêutico e profilático [0078] Uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto é uma quantidade suficiente para fornecer um benefício terapêutico no tratamento de uma condição ou retardar ou minimizar um ou mais sintomas associados com a condição. Uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto significa uma quantidade de agente terapêutico, sozinho ou em combinação com outras terapias, que fornece um benefício terapêutico no tratamento da condição. O termo quantidade terapeuticamente eficaz pode abranger uma quantidade que melhora

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46/231 a terapia global, reduz ou evita sintomas ou causas da condição, ou realça a eficácia terapêutica de outro agente terapêutico.

[0079] Uma quantidade profilaticamente eficaz de um composto é uma quantidade suficiente para prevenir uma condição, ou um ou mais sintomas associados com a condição ou impedir sua recorrência. A quantidade profilaticamente eficaz de um composto significa uma quantidade de um agente terapêutico, sozinho ou em combinação com outros agentes, que fornece um benefício profilático na prevenção da condição. O termo quantidade profilaticamente eficaz pode abranger quantidade que melhora a profilaxia global ou realça a eficácia profilática de outro agente profilático.

[0080] O termo cinase representa enzimas da classe transferase que são capazes de transferir um grupo fosfato de uma molécula doadora para uma molécula receptora, por exemplo, um resíduo de aminoácido de uma proteína ou uma molécula lipídica. Exemplos de cinases incluem Abl, ACK, Akt1/PKBa, Akt2/PKBp, AktS/ΡΚΒγ, ALK1, ALK2, Alk4, ΑΜΡΚα1/β1/γ1, ΑΜΡΚα1/β1/γ2, ΑΜΡΚα1/β1/γ3, ΑΜΡΚα1/β2/γ1, ΑΜΡΚα2/β1/γ1, ΑΜΡΚα2/β2/γ2, Abl2, ARKS, Ask1, Aurora A, Aurora B, Aurora C, Axl, BARK1, Blk, Bmx, B-Raf, Brk, BrSK1, BrSK2, Btk, CaMKIa, ΟθΜΚΙβ, CaMKIy, CaMKIõ, CAMK2a, 03ΜΚ2β, CAMK2Õ, ΟΑΜΚ2γ, CAMK4, CAMKK1, CAMKK2, CDK1, CDK2, CDK3, CDK4, CDK5, CDK6, CDK7, CDK9, CDK1/ciclina B, CDK2/ciclina A, CDK2/ciclina E, CDK3/ciclina E, CDK5/p25, CDK5/p35, CDK6/ciclinD3, CDK7/ciclina H/MAT1, CDK9/ciclina T1, CHK1, CHK2, CK1a, CK1y, CK1Õ, CK1e, ΟΚ1β1, CK1y1, CK1y2, ΟΚ1γ3, CK2a1, CK2a2, cKit, c-RAF, CLK1, CLK2, CLK3, COT, Csk, DAPK1, DAPK2, DAPK3, DCAMLK2, DDR2, DMPK, DRAK1, DYRK1A, DYRK2, DYRK3, eEF2K, EGFR, EPHA1, EPHA2, EPHA3, EPHA4, EPHA5, EPHA6, EPHA7, EPHA8, EphB1, EphB2, EphB3, EphB4, ErbB4, Erk1, Erk2, FAK, Fer, Fes, FGFR1, Flt2, Flt4, FLT3

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D835Y, FGFR2, FGFR3, FGFR4, Fgr, Flt1, Flt3, Fms, FRK, FynA, GCK, GPRK5, GRK2, GRK4, GRK6, GRK7, GSK3a, GSK3p, Hck, HER2, HER4, HIPK1, HIPK2, HIPK3, HIPK4, IGF1R, ΙΚΚβ, IKKa, ΙΚΚε, IR, InsR, IRR, IRAKI, IRAK2, IRAK4, Itk, JAK2, JAK3, JNK1, JNK2, JNK3, KDR, KHS1, Kit, Lek, LIMK1, LKB1, LOK, LRRK2, Lyn A, Lyn B, MAPK1, MAPK2, MAPK12, MAPKAP-K2, MAPKAP-K3, MAPKAPK2, MAPKAPK3, MAPKAPK5, MARK1, MARK2, MARK3, MARK4, MELK, MEK1, MEK2, MEKK2, MEKK3, Mer, Met, MET M1250T, MINK, MKK4, MKK6, ΜΚΚ7β, MLCK, MLK1, MLK3, MNK1, MNK2, MRCKa, ΜΡΟΚβ, MSK1, MSK2, MSSK1, STK23, STK4, STK3, STK24, MST1, MST2, MST3, MST4, MUSK, mTOR, ΜΥΟ3β, MYT1, NDR1, NEK11, NEK2, NEK3, NEK6, NEK7, NEK9, NLK, NUAK2, p38a, ρ38β, ρ38δ, ρ38γ, p70S6K, S6K, SRK, PAK1/CDC42, PAK2, PAK3, PAK4, PAK5, PAK6, PAR-1 Ba, PASK, PBK, PDGFRa, ΡϋΟΕΡβ, PDK1, PEK, PHKG2, PI3Ka, ΡΙ3Κβ, ΡΙ3Κγ, PI3KÕ, Pim1, Pim2, PKAca, ΡΚΑοβ, ΡΚΑογ, PKA(b), PKA, PKBa, ΡΚΒβ, ΡΚΒγ, PKCa, ΡΚΟβ1, ΡΚΟβ2, ΡΚΟβ11, ΡΚΟδ, ΡΚΟε, ΡΚΟγ, ΡΚΟμ, ΡΚΟη, PKCi, PKC0, ΡΚΟζ, PKD1, PKD2, PKD3, PKG1a, PKG1B, ΡΚΝ1, ΡΚΝ2, PKR, PLK1, PLK2, PLK3, PLK4, Polo, PRAK, PRK2, PrKX, PTK5, PYK2, QIK, Rafi, Ret, RIPK2, RIPK5, ROCK1, ROCK2, RON, ROS, Rse, RSK1, RSK2, RSK3, RSK4, SAPK2a, SAPK2b, SAPK3, SAPK4, SGK1, SGK2, SGK3, SIK, MLCK, SLK, Snk, Src, SRPK1, SRPK2, STK33, SYK, TAK1-TAB1, TAK1, TBK1, TAO1, TAO2, TAO3, TBK1, TEC, TESK1, ΤΟΡβΡΙ, ΤΟΡβΡ2, Tie2, TLK2, TrkA, TrkB, TrkC, TSSK1, TSSK2, TTK, TXK, TYK2, TYRO3, ULK1, ULK2, WEE1, WNK2, WNK3, Yes1, YSK1, ZAK, ZAP70, ZC3, e ZIPK.

[0081] O termo mutante refere-se a uma sequência (por exemplo, uma sequência de proteína ou uma sequência de ácido nucleico) tendo pelo menos uma mutação. O termo mutação, como usado aqui, refere-se a uma substituição de um resíduo dentro de uma se

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48/231 quência, por exemplo, uma sequência de ácido nucleico ou aminoácido, com outro resíduo, ou uma deleção ou inserção de um ou mais resíduos dentro de uma sequência.

[0082] O termo variante refere-se às variações das sequências de ácido nucleico ou aminoácido da biomolécula de interesse. Dentro do termo variante estão abrangidas substituições, adições ou deleções de nucleotídeo e aminoácido. Além disso, dentro do termo variante estão abrangidas as biomoléculas naturais e sintéticas quimicamente modificadas. Por exemplo, uma variante pode referir-se aos polipeptídeos que diferem de um polipeptídeo de referência. Geralmente, as diferenças entre o polipeptídeo que difere em sequência de aminoácido de polipeptídeo de referência, e os polipeptídeos de referência são limitados de modo que as sequências de aminoácidos da referência e da variante sejam muito similares entre si e, em algumas regiões, idênticas. Uma variante e polipeptídeo de referência podem diferir em sequência de aminoácido por uma ou mais substituições, deleções, adições, fusões e truncações que podem ser conservatives ou não conservatives e podem estar presentes em qualquer combinação. Por exemplo, variantes podem ser aquelas em que diversas, por exemplo, de 50 a 30, de 30 a 20, de 20 a 10, de 10 a 5, de 5 a 3, de 3 a 2, de 2 a 1 ou 1 aminoácidos são insertidos, substituídos, ou deletados, em qualquer combinação. Adicionalmente, uma variante pode ser um fragmento de um polipeptídeo que difere de uma sequência de polipeptídeo de referência por ser mais curta do que a sequência de referência, tal como por uma deleção terminal ou interna. Uma variante de um polipeptídeo também inclui um polipeptídeo que mantém a mesma função ou atividade biológica como tal polipeptídeo, por exemplo, proteínas precursoras que podem ser ativadas por divagem da porção precursora para produzir um polipeptídeo maduro ativo. Estas variantes podem ser variações alélicas caracterizadas por diferenças nas sePetição 870190099027, de 03/10/2019, pág. 64/278

49/231 quências de nucleotídeo do gene estrutural codificando a proteína, ou podem envolver ligações diferenciais ou modificação póstranslacionais. Variantes também incluem uma proteína relacionada tendo substancialmente a mesma atividade biológica, porém obtida de uma espécie diferente. O técnico versado pode produzir variantes tendo substituições (substitutions), deleções, adições, ou substituições (replacements) de aminoácidos simples ou múltiplos. Estas variações podem incluir, inter alia·, (i) uma em que um ou mais resíduos de aminoácido são substituídos com um resíduo de aminoácido conservado ou não conservado (preferivelmente, um resíduo de aminoácido conservado) e tal um resíduo de aminoácido substituído pode ou não ser um codificado pelo código genético, ou (ii) uma e que um ou mais aminoácidos são deletados do peptídeo ou proteína, ou (iii) uma em que um ou mais aminoácidos são adicionados ao polipeptídeo ou proteína, ou (iv) uma em que um ou mais dos resíduos de aminoácido incluem um grupo substituinte, ou (v) uma em que o polipeptídeo maduro é fundido com outro composto, tal como um composto para aumentar a meia vida do polipeptídeo (por exemplo, polietileno glicol), ou (vi) uma em que os aminoácidos adicionais são fundidos ao polipeptídeo maduro tal como uma sequência líder ou secretória ou uma sequência que é empregada para purificação do polipeptídeo maduro ou uma sequência de proteína precursora. Uma variante do polipeptídeo pode também ser uma variante de ocorrência natural tal como uma variante alélica de ocorrência natural, ou pode ser uma variante que não é conhecida ocorrer naturalmente.

BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS [0083] A FIG. 1 mostra a visão geral do ensaio bioquímico de GSK3a e GSK3p (ensaio de TR-FRET).

[0084] A FIG. 2 mostra uma estrutura cocristalina global de GSK3p (A), Axina (B), e composto 1-E2 (C). Densidade de diferença usada

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50/231 para construir e refinar o composto 1-Ε2 a 2.0 σ.

[0085] A FIG. 3 mostra um modo de ligação de composto 1-E2 (seta) no sítio de ATP de GSK3p.

[0086] A FIG. 4 mostra uma mapa de placa de ensaio bioquímico de GSK3a e GSK3p adicional de Exemplo 5.

[0087] A FIG. 5A mostra a referência de solubilidade elevada para o ensaio de solubilidade.

[0088] A FIG. 5B mostra a referência de baixa solubilidade para o ensaio de solubilidade.

[0089] A FIG. 6A mostra as referências de estabilidade microssômica para o ensaio de estabilidade microssômica.

[0090] A FIG. 6B mostra o controle de estabilidade microssômica não enzimática para o ensaio de estabilidade microssômica.

[0091] A FIG. 7A mostra as referências de ligação de proteína para o ensaio de ligação de proteína plasmática.

[0092] A FIG. 7B mostra as referências de estabilidade para o ensaio de estabilidade plasmática.

DESCRIÇÃO DETALHADA DE CERTAS MODALIDADES [0093] A presente invenção fornece compostos (por exemplo, compostos de Fórmula (I), e sais, solvatos, hidratos, polimorfos, cocristas, tautômeros, estereoisômeros, derivados isotopicamente rotulados, e profármacos dos mesmos). Os compostos podem ser úteis para a inibição de cinases, por exemplo, GSK3. Os compostos fornecidos podem ser capazes de seletivamente inibir GSK3a, em comparação com GSK3p e/ou outras cinases. A presente invenção também fornece composições farmacêuticas dos compostos, kits dos compostos, e métodos de uso dos compostos. Os compostos, composições farmacêuticas e kits descritos aqui podem ser úteis para o tratamento uma doença, tal como uma doença associada com atividade anormal de GSK3. Em certas modalidades, os compostos, composições farmacêuticas e

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51/231 kits são úteis para o tratamento de uma doença associada com atividade anormal de GSK3a (por exemplo, síndrome X frágil, distúrbio de hiperatividade de déficit de atenção (ADHD, convulsão da infância, incapacidade intelectual, diabetes, leucemia mieloide aguda (LMA), autismo, ou distúrbio psiquiátrico). Em certas modalidades, os compostos, composições farmacêuticas e kits são úteis no tratamento de uma doença associada com atividade anormal de GSK3p (por exemplo, distúrbio de humor, PTSD, distúrbio psiquiátrico, diabetes, ou doença neurodegenerativa). Os compostos, composições farmacêuticas e kits descritos aqui podem também ser úteis para prevenção das doenças descritas aqui.

Compostos [0094] Em um aspecto, a presente invenção fornece compostos de Fórmula (I):

(I), [0095] e sais, solvatos, hidratos, polimorfos, cocristas, tautômeros, estereoisômeros, derivados isotopicamente rotulados, e profármacos dos mesmos, em que:

[0096] X é -O- ou -S-;

[0097] R¹ é C1-12 alquila substituída ou não substituída, C2-i2alquenila substituída ou não substituída, C2-12 alquinila substituída ou não substituída, carbociclila monocíclica ou bicíclica de 3 a 13 membros, substituída ou não substituída, heterociclila monocíclica ou bicíclica de 3 a 13 membros, substituída ou não substituída, arila monocíclica ou bicíclica de 6 a 10 membros, substituída ou não substituída, ou heteroarila monocíclica ou bicíclica de 5 a 11 membros, substituída ou não

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52/231 substituída;

[0098] R² é C1-6 alquila substituída ou não substituída, C2-6 alquenila substituída ou não substituída, C2-6 alquinila substituída ou não substituída, carbociclila monocíclica de 3 a 7 membros, substituída ou não substituída, ou fenila substituída ou não substituída;

[0099] ou R¹ e R² são ligados para formar carbociclila monocíclica ou bicíclica de 3 a 13 membros, substituída ou não substituída, ou heterociclila monocíclica ou bicíclica de 3 a 13 membros, substituída ou não substituída;

[00100] cada um de R^4a e R^4b é independentemente hidrogênio, halogênio, -CN, -OR^A, -SR^A, -N(R^a)₂, C1-6 alquila substituída ou não substituída, C2-6 alquenila substituída ou não substituída, ou C2-6 alquinila substituída ou não substituída; ou R^4a e R^4b são ligados para formar C1-6 alquenila substituída ou não substituída, carbociclila monocíclica de 3 a 7 membros, substituída ou não substituída, ou heterociclila monocíclica de 3 a 7 membros, substituída ou não substituída;

[00101] cada um de R^5a e R^5b é independentemente hidrogênio, halogênio, -CN, -OR^A, -SR^A, -N(R^a)₂, C1-6 alquila substituída ou não substituída, C2-6 alquenila substituída ou não substituída, ou C2-6 alquinila substituída ou não substituída; ou R^5a e R^5b são ligados para formar C1-6 alquenila substituída ou não substituída, carbociclila monocíclica de 3 a 7 membros, substituída ou não substituída, ou heterociclila monocíclica de 3 a 7 membros, substituída ou não substituída;

[00102] cada um de R^6a e R^6b é independentemente hidrogênio, halogênio, -CN, -OR^A, -SR^A, -N(R^a)₂, C1-6 alquila substituída ou não substituída, C2-6 alquenila substituída ou não substituída, ou C2-6 alquinila substituída ou não substituída; ou R^6a e R^6b são ligados para formar C1-6 alquenila substituída ou não substituída, carbociclila monocíclica de 3 a 7 membros, substituída ou não substituída, ou heterociclila monocíclica de 3 a 7 membros, substituída ou não substituída;

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53/231 [00103] R⁸ é hidrogênio, halogênio, -CN, -OR^A, -SR^A, -N(R^A)₂, C1-6 alquila substituída ou não substituída, C₂-6 alquenila substituída ou não substituída, C₂-6 alquinila substituída ou não substituída, ou substituída ou não substituída, 3- to 5-membros, monocíclica carbociclila;

[00104] cada R^A é independentemente hidrogênio, C1-6 alquila substituída ou não substituída, C₂-6 alquenila substituída ou não substituída, C₂-6 alquinila substituída ou não substituída, carbociclila monocíclica de 3 a 7 membros, substituída ou não substituída, heterociclila monocíclica de 3 a 7 membros, substituída ou não substituída, fenila substituída ou não substituída, substituída ou não substituída, 5- ou 6membros, monocíclica heteroarila, um grupo de proteção oxigênio quando ligado a um átomo de oxigênio, um grupo de proteção enxofre quando ligado a um átomo de enxofre, ou um grupo de proteção nitrogênio quando ligado a um átomo de nitrogênio; ou dois R^A ligados ao mesmo átomo de nitrogênio são ligados para formar heterociclila monocíclica de 3 a 7 membros, substituída ou não substituída, ou heteroarila monocíclica de 5 ou 6 membros, substituída ou não substituída;

[00105] cada caso da heterociclila compreende no sistema de anel heterocíclico um, dois, três ou quatro heteroátomos independentemente selecionado do grupo que consiste em oxigênio, nitrogênio e enxofre, se a valência permitir; e [00106] cada caso da heteroarila compreende no sistema de anel heteroarila um, dois, três ou quatro heteroátomos independentemente selecionado do grupo que consiste em oxigênio, nitrogênio e enxofre, se a valência permitir.

[00107] A Fórmula (I) incluem a porção X. Em certas modalidades, X é -O-. Em certas modalidades, X é -S-.

[00108] A Fórmula (I) também inclui o substituinte R¹. Em algumas modalidades, R¹ é Ci-i₂ alquila substituída ou não substituída. Em certas modalidades, R¹ é C1-6 alquila substituída ou não substituída. Em

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54/231 certas modalidades, R¹ é C1-4 alquila substituída ou não substituída. Em certas modalidades, R¹ é C5-12 alquila substituída ou não substituída. Em certas modalidades, R¹ é Me. Em certas modalidades, R¹ é Et. Em certas modalidades, R¹ é Pr ou Bu. Em certas modalidades, R¹ é metila substituída (por exemplo, metila fluorada, por exemplo, -CH2F, -CHF2, ou -CF3). Em certas modalidades, R¹ é etila substituída (por exemplo, etila fluorada, por exemplo, -CH2CH2F, -CH2CHF2, ou CH2CF3). Em certas modalidades, R¹ é propila substituída ou butila substituída (por exemplo, propila fluorada ou butila fluorada).

[00109] Em certas modalidades, R¹ é C2-12 alquenila substituída ou não substituída. Em certas modalidades, R¹ é C2-6 alquenila substituída ou não substituída. Em certas modalidades, R¹ é C2-4 alquenila substituída ou não substituída. Em certas modalidades, R¹ é C5-13 alquenila substituída ou não substituída. Em certas modalidades, R¹ é vinila substituída ou não substituída ou alila substituída ou não substituída.

[00110] Em certas modalidades, R¹ é C2-12 alquinila substituída ou não substituída. Em certas modalidades, R¹ é C2-6 alquinila substituída ou não substituída. Em certas modalidades, R¹ é C2-4 alquinila substituída ou não substituída. Em certas modalidades, R¹ é C5-12 alquinila substituída ou não substituída. Em certas modalidades, R¹ é etinila substituída ou não substituída.

[00111] Em certas modalidades, R¹ é carbociclila monocíclica ou bicíclica de 3 a 13 membros, substituída ou não substituída. Em certas modalidades, R¹ é carbociclila monocíclica de 3 a 7 membros, substituída ou não substituída. Em certas modalidades, R¹ é ciclopropila substituída ou não substituída. Em certas modalidades, R¹ é ciclobutila substituída ou não substituída, ciclopentila substituída ou não substituída, ou ciclo-hexila substituída ou não substituída. Em certas modalidades, R¹ é carbociclila bicíclica de 5 a 13 membros, substituída ou não substituída. Em certas modalidades, R¹ é carbociclila bicíclica de 5

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55/231 a 13 membros, substituída ou não substituída que é fundida, espiro ou em ponte.

[00112] Em certas modalidades, R¹ é heterociclila monocíclica ou bicíclica de 3 a 13 membros, substituída ou não substituída. Em certas modalidades, R¹ é heterociclila monocíclica de 3 a 7 membros, substituída ou não substituída. Em certas modalidades, R¹ é oxetanila substituída ou não substituída, azetidinila substituída ou não substituída, tetra-hidrofuranila substituída ou não substituída, pirrolidinila substituída ou não substituída, tetra-hidropiranila substituída ou não substituída, piperidinila substituída ou não substituída, morfolinila substituída ou não substituída, ou piperazinila substituída ou não substituída. Em certas modalidades, R¹ é heterociclila bicíclica de 5 a 13 membros, substituída ou não substituída. Em certas modalidades, R¹ é heteroci clila bicíclica de 5 a 13 membros, substituída ou não substituída que é fundida, espiro ou em ponte.

[00113] Em certas modalidades, R¹ é arila monocíclica ou bicíclica de 6 a 10 membros, substituída ou não substituída. Em certas modalidades, R¹ é fenila substituída ou não substituída. Em certas modalidades, R¹ é Ph. Em certas modalidades, R¹ é fenila substituída. Em certas modalidades, R¹ é da fórmula:

, em que cada caso de

R⁷ é independentemente como descrito aqui, e n é como descrito aqui.

Em certas modalidades, R¹ é da fórmula:

Em certas modalidades, R¹ é da fórmula:

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56/231 dades, R¹ é da fórmula:

0l ^^R⁷. Em certas modalidades, R¹ é da

«Λ/W

fórmula:

R⁷ . Em certas modalidades, R¹ é da fórmula:

[00114] Em certas modalidades, o átomo de carbono ao qual R¹ é diretamente é da configuração S. Em certas modalidades, o átomo de carbono ao qual R¹ é diretamente é da configuração R.

[00115] Cada caso de R⁷ é independentemente hidrogênio, halogênio, C1-12 alquila substituída ou não substituída, substituída ou não substituída C2-12 alquenila, C2-12 alquinila substituída ou não substituída, carbociclila monocíclica ou bicíclica de 3 a 13 membros, substituí da ou não substituída, heterociclila monocíclica ou bicíclica de 3 a 13 membros, substituída ou não substituída, arila monocíclica ou bicíclica de 6 a 10 membros, substituída ou não substituída, heteroarila monocíclica ou bicíclica de 5 a 11 membros, substituída ou não substituída, -OR^A, -N(R^a)2, -SR^a, -CN, -SCN, -C(=O)R^a, -C(=O)OR^a, C(=O)N(R^a)2, -C(=NR^a)R^a, -C(=NR^a)OR^a, -C(=NR^a)N(R^a)₂,-NO₂,

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N₃, -NR^aC(=O)R^a, -NR^aC(=O)OR^a, -NR^aC(=O)N(R^a)2, NR^AC(=NR^A)R^A, -NR^aC(=NR^a)OR^a,-NR^aC(=NR^a)N(R^a)2, -OC(=O)R^a, -OC(=O)OR^a,-OC(=O)N(R^a)2, -OC(=NR^a)R^a, -OC(=NR^a)OR^a, OC(=NR^a)N(R^a)2, -NR^aS(=O)2R^a, -NR^aS(=O)2OR^a, NR^aS(=O)2N(R^a)2, -OS(=O)₂R^a, -OS(=O)2OR^a, -OS(=O)2N(R^a)2, S(=O)2R^a, -S(=O)2OR^a, ou -S(=O)2N(R^a)2; ou dois grupos R⁷ s são ligados para formar carbociclila monociclica de 3 a 7 membros, substituída ou não substituída, heterociclila monociclica de 3 a 7 membros, substituída ou não substituída, fenila substituída ou não substituída, ou heteroarila monociclica de 5 ou 6 membros, substituída ou não substituída.

[00116] Quando a Fórmula (I) inclui dois ou mais grupos R⁷, quaisquer dois grupos R⁷ podem ser iguais ou diferentes um do outro. Em certas modalidades, cada caso de R⁷ é independentemente halogênio, Cm2 alquila substituída ou não substituída, C2-i2 alquenila substituída ou não substituída, C2-i2 alquinila substituída ou não substituída, carbociclila monociclica ou bicíclica de 3 a 13 membros, substituída ou não substituída, heterociclila monociclica ou bicíclica de 3 a 13 membros, substituída ou não substituída, arila monociclica ou bicíclica de 6 a 11 membros, substituída ou não substituída, heteroarila monociclica ou bicíclica de 5 a 11 membros, substituída ou não substituída, -OR^A, -N(R^a)2, -SR^a, -CN, -SCN, -C(=O)R^a, -C(=O)OR^a, -C(=O)N(R^a)2, C(=NR^A)R^A, -C(=NR^A)OR^A, -C(=NR^A)N(R^A)2,-NO₂, -N₃,

NR^AC(=O)R^A, -NR^AC(=O)OR^A, -NR^AC(=O)N(R^A)2, -NR^AC(=NR^A)R^A, NR^aC(=NR^a)OR^a,-NR^aC(=NR^a)N(R^a)2, -OC(=O)R^a, -OC(=O)OR^a,OC(=O)N(R^a)2, -OC(=NR^a)R^a, -OC(=NR^a)OR^a, -OC(=NR^a)N(R^a)2, NR^aS(=O)2R^a, -NR^aS(=O)2OR^a, -NR^aS(=O)2N(R^a)2, -OS(=O)₂R^a, OS(=O)2OR^a, -OS(=O)2N(R^a)2, -S(=O)2R^a, -S(=O)2OR^a, ou S(=O)2N(R^a)2; ou dois grupos R⁷ no mesmo átomo de carbono são ligados para formar C1-6 alquenila substituída ou não substituída.

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58/231 [00117] Em algumas modalidades, pelo menos um R⁷ é hidrogênio. Em algumas modalidades, cada R⁷ é hidrogênio. Em algumas modalidades, no R⁷ é hidrogênio. Em algumas modalidades, pelo menos um R⁷ é halogênio. Em algumas modalidades, pelo menos um R⁷ é F. Em algumas modalidades, pelo menos um R⁷ é Cl. Em algumas modalidades, pelo menos um R⁷ é Br ou I. Em algumas modalidades, pelo menos um R⁷ é C1-12 alquila substituída ou não substituída. Em certas modalidades, pelo menos um R⁷ é C1-6 alquila substituída ou não substituída. Em certas modalidades, pelo menos um R⁷ é C1-4 alquila substituída ou não substituída. Em certas modalidades, pelo menos um R⁷ é C5-12 alquila substituída ou não substituída. Em certas modalidades, pelo menos um R⁷ é Me. Em certas modalidades, pelo menos um R⁷ é Et. Em certas modalidades, pelo menos um R⁷ é Pr ou Bu. Em certas modalidades, pelo menos um R⁷ é metila substituída (por exemplo, metila fluorada, por exemplo, -CH2F, -CHF2, ou -CF3). Em certas modalidades, pelo menos um R⁷ é etila substituída (por exemplo, etila fluorada, por exemplo, -CH2CH2F, -CH2CHF2, ou -CH2CF3). Em certas modalidades, pelo menos um R⁷ é substituída propila ou substituída butila (por exemplo, propila fluorada ou butila fluorada).

[00118] Em certas modalidades, pelo menos um R⁷ é C2-12 alquenila substituída ou não substituída. Em certas modalidades, pelo menos um R⁷ é C2-6 alquenila substituída ou não substituída. Em certas modalidades, pelo menos um R⁷ é C2-4 alquenila substituída ou não substituída. Em certas modalidades, pelo menos um R⁷ é C5-13 alquenila substituída ou não substituída. Em certas modalidades, pelo menos um R⁷ é vinila substituída ou não substituída ou alila substituída ou não substituída.

[00119] Em certas modalidades, pelo menos um R⁷ é C2-12 alquinila substituída ou não substituída. Em certas modalidades, pelo menos um R⁷ é C2-6 alquinila substituída ou não substituída. Em certas moda

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59/231 lidades, pelo menos um R⁷ é C2-4 alquinila substituída ou não substituída. Em certas modalidades, pelo menos um R⁷ é C5-12 alquinila substituída ou não substituída. Em certas modalidades, pelo menos um R⁷ é etinila substituída ou não substituída.

[00120] Em certas modalidades, pelo menos um R⁷ é carbociclila monocíclica ou bicíclica de 3 a 13 membros, substituída ou não substituída. Em certas modalidades, pelo menos um R⁷ é carbociclila monocíclica de 3 a 7 membros, substituída ou não substituída. Em certas modalidades, pelo menos um R⁷ é ciclopropila substituída ou não substituída. Em certas modalidades, pelo menos um R⁷ é ciclobutila substituída ou não substituída, ciclopentila substituída ou não substituída, ou ciclo-hexila substituída ou não substituída. Em certas modalidades, pelo menos um R⁷ é carbociclila bicíclica de 5 a 13 membros, substituída ou não substituída. Em certas modalidades, pelo menos um R⁷ é carbociclila bicíclica de 5 a 13 membros, substituída ou não substituída que é fundida, espiro ou em ponte.

[00121] Em certas modalidades, pelo menos um R⁷ é heterociclila monocíclica ou bicíclica de 3 a 13 membros, substituída ou não substituída. Em certas modalidades, pelo menos um R⁷ é heterociclila monocíclica de 3 a 7 membros, substituída ou não substituída. Em certas modalidades, pelo menos um R⁷ é oxetanila substituída ou não substituída, azetidinila substituída ou não substituída, tetra-hidrofuranila substituída ou não substituída, pirrolidinila substituída ou não substituída, tetra-hidropiranila substituída ou não substituída, piperidinila substituída ou não substituída, morfolinila substituída ou não substituída, ou piperazinila substituída ou não substituída. Em certas modalidades, pelo menos um R⁷ é heterociclila bicíclica de 5 a 13 membros, substituída ou não substituída. Em certas modalidades, pelo menos um R⁷ é heterociclila bicíclica de 5 a 13 membros, substituída ou não substituída que é fundida, espiro ou em ponte.

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60/231 [00122] Em certas modalidades, pelo menos um R⁷ é arila monocíclica ou bicíclica de 6 a 10 membros, substituída ou não substituída. Em certas modalidades, pelo menos um R⁷ é fenila substituída ou não substituída. Em certas modalidades, pelo menos um R⁷ é Ph. Em certas modalidades, pelo menos um R⁷ é fenila substituída. Em certas modalidades, pelo menos um R⁷ é arila bicíclica de 7 a 11 membros, substituída ou não substituída. Em certas modalidades, pelo menos um R⁷ é fenila substituída ou não substituída fundida com carbociclila monocíclica de 3 a 7 membros, substituída ou não substituída. Em certas modalidades, pelo menos um R⁷ é fenila substituída ou não substituída fundida com heterociclila monocíclica de 3 a 7 membros, substituída ou não substituída. Em certas modalidades, pelo menos um R⁷ é substituída ou não substituída naftila. Em certas modalidades, pelo menos um R⁷ é fenila substituída ou não substituída fundida com heteroarila monocíclica de 5 ou 6 membros, substituída ou não substituída. [00123] Em certas modalidades, pelo menos um R⁷ é heteroarila monocíclica ou bicíclica de 5 a 11 membros, substituída ou não substituída. Em certas modalidades, pelo menos um R⁷ é heteroarila monocíclica de 5 membros substituída ou não substituída. Em certas modalidades, pelo menos um R⁷ é pirrolila substituída ou não substituída ou furania substituída ou não substituída. Em certas modalidades, pelo menos um R⁷ é tienila substituída ou não substituída. Em certas modalidades, pelo menos um R⁷ é tiazolila substituída ou não substituída. Em certas modalidades, pelo menos um R⁷ é imidazolila substituída ou não substituída, pirazolila substituída ou não substituída, oxazolila substituída ou não substituída, isoxazolila substituída ou não substituída, isotiazolila substituída ou não substituída, triazolila substituída ou não substituída, oxadiazolila substituída ou não substituída, tiadiazolila substituída ou não substituída, ou tetrazolila substituída ou não substituída. Em certas modalidades, pelo menos um R⁷ é heteroarila mono

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61/231 cíclica de 6 membros, substituída ou não substituída. Em certas modalidades, pelo menos um R⁷ é piridinila substituída ou não substituída. Em certas modalidades, pelo menos um R⁷ é piridazinila substituída ou não substituída, pirimidinila substituída ou não substituída, pirazinila substituída ou não substituída, triazinila substituída ou não substituída, ou tretazinila substituída ou não substituída. Em certas modalidades, pelo menos um R⁷ é heteroarila bicíclica de 6 a 11 membros, substituída ou não substituída. Em certas modalidades, pelo menos um R⁷ é heteroarila monocíclica de 5 ou 6 membros, substituída ou não substituída, fundida com carbociclila monocíclica de 3 a 7 membros, substituída ou não substituída, ou com heterociclila monocíclica de 3 a 7 membros, substituída ou não substituída. Em certas modalidades, pelo menos um R⁷ é heteroarila monocíclica de 5 ou 6 membros, substituída ou não substituída, fundida com fenila substituída ou não substituída. Em certas modalidades, pelo menos um R⁷ é heteroarila monocíclica de 5 ou 6 membros, substituída ou não substituída, fundida com another heteroarila monocíclica de 5 ou 6 membros, substituída ou não substituída.

[00124] Em certas modalidades, pelo menos um R⁷ é -OR^A (por exemplo, -OH, -O(Ci-6 alquila substituída ou não substituída) (por exemplo, -OMe, -OCF3, -OEt, -OPr, -OBu, ou -OBn), ou -O(fenila substituída ou não substituída) (por exemplo, -OPh)). Em certas modalidades, pelo menos um R⁷ é -OMe. Em certas modalidades, pelo menos um R⁷ é -SR^A (por exemplo, -SH, -S(Ci-6 alquila substituída ou não substituída) (por exemplo, -SMe, -SCF3, -SEt, -SPr, -SBu, ou SBn), ou -S(fenila substituída ou não substituída) (por exemplo, SPh)). Em certas modalidades, pelo menos um R⁷ é -N(R^A)2 (por exemplo, -NH2, -NH(Ci-6 alquila substituída ou não substituída) (por exemplo, -NHMe), ou -N(Ci-6 alquila substituída ou não substituída)(C1-6 alquila substituída ou não substituída) (por exemplo, -NMe2)). Em

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62/231 certas modalidades, pelo menos um R⁷ é -CN ou -SCN. Em certas modalidades, pelo menos um R⁷ é -NO2. Em certas modalidades, pelo menos um R⁷ é -C(=NR^A)R^A, -C(=NR^A)OR^A, ou -C(=NR^A)N(R^A)2. Em certas modalidades, pelo menos um R⁷ é -C(=O)R^A (por exemplo, C(=O)(alquila substituída ou não substituída) (por exemplo, -C(=O)Me) ou -C(=O)(fenila substituída ou não substituída)). Em certas modalidades, pelo menos um R⁷ é -C(=O)OR^A (por exemplo, -C(=O)OH, C(=O)O(alquila substituída ou não substituída) (por exemplo, C(=O)OMe), ou -C(=O)O(fenila substituída ou não substituída)). Em certas modalidades, pelo menos um R^7é-C(=O)N(R^A)2 (por exemplo, C(=O)NH₂, -C(=O)NH(substituída ou não substituída alquil) (por exemplo, -C(=O)NHMe), -C(=O)NH(fenila substituída ou não substituída), -C(=O)N(alquila substituída ou não substituída)-(alquila substituída ou não substituída), ou -C(=O)N(fenila substituída ou não substituída)—(alquila substituída ou não substituída)). Em certas modalidades, pelo menos um R⁷ é -NR^AC(=O)R^A (por exemplo, -NHC(=O)(C1-6 alquila substituída ou não substituída) (por exemplo, -NHC(=O)Me) ou NHC(=O)(fenila substituída ou não substituída)). Em certas modalidades, pelo menos um R⁷ é -NR^AC(=O)OR^A. Em certas modalidades, pelo menos um R⁷ é -NR^AC(=O)N(R^A)2 (por exemplo, -NHC(=O)NH2, -NHC(=O)NH(C1-6 alquila substituída ou não substituída) (por exemplo, -NHC(=O)NHMe)). Em certas modalidades, pelo menos um R⁷ é OC(=O)R^A (por exemplo, -OC(=O)(alquila substituída ou não substituída) ou -OC(=O)(fenila substituída ou não substituída)), -OC(=O)OR^A (por exemplo, -OC(=O)O(alquila substituída ou não substituída) ou OC(=O)O(fenila substituída ou não substituída)), ou -OC(=O)N(R^A)2 (por exemplo, -OC(=O)NH₂, -OC(=O)NH(alquila substituída ou não substituída), -OC(=O)NH(fenila substituída ou não substituída), OC(=O)N(alquila substituída ou não substituída)-(alquila substituída ou não substituída), ou -OC(=O)N(fenila substituída ou não substituí

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63/231 da)—(alquila substituída ou não substituída)). Em certas modalidades, pelo menos um R⁷ é -OC(=NR^A)R^A, -OC(=NR^A)OR^A, ou OC(=NR^a)N(R^a)2. Em certas modalidades, pelo menos um R⁷ é NR^aS(=O)2R^a, -NR^aS(=O)2OR^a, -NR^aS(=O)2N(R^a)2, -OS(=O)₂R^a, OS(=O)2OR^a, ou -OS(=O)2N(R^a)2. Em certas modalidades, pelo menos um R⁷ é -S(=O)2R^a, -S(=O)2OR^a, ou -S(=O)2N(R^a)2.

[00125] Em certas modalidades, dois grupos R⁷ são ligados para formar carbociclila monocíclica de 3 a 7 membros, substituída ou não substituída. Em certas modalidades, dois grupos R⁷ são ligados para formar heterociclila monocíclica de 3 a 7 membros, substituída ou não substituída. Em certas modalidades, dois grupos R⁷ são ligados para formar fenila substituída ou não substituída. Em certas modalidades, dois grupos R⁷ são ligados para formar heteroarila monocíclica de 5 ou 6 membros, substituída ou não substituída.

[00126] Em certas modalidades, quando um caso de R⁷ é diretamente ligado a um átomo de nitrogênio , o caso de R⁷ é hidrogênio, Ci12 alquila substituída ou não substituída, C2-12 alquenila substituída ou não substituída, C2-12 alquinila substituída ou não substituída, carbociclila monocíclica ou bicíclica de 3 a 13 membros, substituída ou não substituída, heterociclila monocíclica ou bicíclica de 3 a 13 membros, substituída ou não substituída, arila monocíclica ou bicíclica de 6 a 10 membros, substituída ou não substituída, heteroarila monocíclica ou bicíclica de 5 a 11 membros, substituída ou não substituída, -C(=O)R^A, -C(=O)OR^A, -C(=O)N(R^a)₂, -C(=NR^a)R^a, -C(=NR^a)OR^a, C(=NR^a)N(R^a)2. Em certas modalidades, quando um caso de R⁷ é diretamente ligado a um átomo de nitrogênio, 0 caso de R⁷ é hidrogênio. Em certas modalidades, quando um caso de R⁷ é diretamente ligado a um átomo de nitrogênio, 0 caso de R⁷ não é hidrogênio. Em certas modalidades, quando um caso de R⁷ é diretamente a um átomo de nitrogênio, 0 caso de R⁷ é C1-12 alquila substituída ou não substituída

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64/231 (por exemplo, C1-12 alquila não substituída, por exemplo, Me). Em certas modalidades, quando um caso de R⁷ é diretamente ligado a um átomo de nitrogênio, o caso de R⁷ é hidrogênio ou C1-12 alquila substituída ou não substituída (por exemplo, C1-12 alquila não substituída, por exemplo, Me).

[00127] Em certas modalidades, cada caso de R⁷ é independentemente hidrogênio, halogênio, C1-6 alquila substituída ou não substituída (por exemplo, C1-6 alquila não substituída), ou -O-(C1-6 alquila substituída ou não substituída) (por exemplo, -O-(Ci-6 alquila não substituída)).

[00128] Em certas modalidades, 0 peso molecular de cada R⁷ é menor do que 300, menor do que 200, menor do que 100, ou menor do que 50 g/mol.

[00129] A variável n é 0, 1, 2, 3, 4, ou 5. Em certas modalidades, n é 0. Em certas modalidades, n é 1. Em certas modalidades, n é 2, 3, ou 4. Em certas modalidades, n é 5.

[00130] A Fórmula (I) pode incluir um ou mais grupos R^A. Quando a Fórmula (I) inclui dois ou mais grupos R^A, quaisquer dois grupos R^A podem ser iguais ou diferentes um do outro. Em algumas modalidades, pelo menos um R^A é hidrogênio. Em algumas modalidades, cada R^A é hidrogênio. Em algumas modalidades, pelo menos um R^A não é hidrogênio. Em algumas modalidades, cada R^A não é hidrogênio. Em algumas modalidades, pelo menos um R^A é C1-6 alquila substituída ou não substituída. Em certas modalidades, pelo menos um R^A é C1-4 alquila substituída ou não substituída. Em certas modalidades, pelo menos um R^A é substituída ou não substituída C5-6 alquila. Em certas modalidades, pelo menos um R^A é Me. Em certas modalidades, pelo menos um R^A é Et. Em certas modalidades, pelo menos um R^A é Pr ou Bu. Em certas modalidades, pelo menos um R^A é metila substituída (por exemplo, meila fluorada). Em certas modalidades, pelo menos um

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R^A é -CH2F, -CHF2, ou -CF3. Em certas modalidades, pelo menos um R^A é etila substituída (por exemplo, etila fluorada). Em certas modalidades, pelo menos um R^A é -CH2CH2F, -CH2CHF2, ou -CH2CF3. Em certas modalidades, pelo menos um R^A é propila substituída ou butila substituída (por exemplo, propila fluorada ou butila fluorada).

[00131] Em certas modalidades, pelo menos um R^A é C2-6 alquenila substituída ou não substituída. Em certas modalidades, pelo menos um R^A é C2-4 alquenila substituída ou não substituída. Em certas modalidades, pelo menos um R^A é C5-6 alquenila substituída ou não substituída. Em certas modalidades, pelo menos um R^A é vinila substituída ou não substituída ou alila substituída ou não substituída.

[00132] Em certas modalidades, pelo menos um R^A é C2-6 alquinila substituída ou não substituída. Em certas modalidades, pelo menos um R^A é C2-4 alquinila substituída ou não substituída. Em certas modalidades, pelo menos um R^A é C5-6 alquinila substituída ou não substituída. Em certas modalidades, pelo menos um R^A é etinila substituída ou não substituída.

[00133] Em certas modalidades, pelo menos um R^A é carbociclila monocíclica de 3 a 7 membros, substituída ou não substituída. Em certas modalidades, pelo menos um R^A é ciclopropila substituída ou não substituída. Em certas modalidades, pelo menos um R^A é ciclobutila substituída ou não substituída, ciclopentila substituída ou não substituída, ou ciclo-hexila substituída ou não substituída. Em certas modalidades, pelo menos um R^A é heterociclila monocíclica de 3 a 7 membros, substituída ou não substituída. Em certas modalidades, pelo menos um R^A é fenila substituída ou não substituída. Em certas modalidades, pelo menos um R^A é heteroarila monocíclica de 5 ou 6 membros, substituída ou não substituída. Em certas modalidades, pelo menos um R^A é um grupo de proteção nitrogênio (por exemplo, Bn, Boc, Cbz, Fmoc, trifluoroacetila, trifenilmetila, acetila, ou Ts) quando ligado

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66/231 a um átomo de nitrogênio. Em certas modalidades, pelo menos um R^A é um grupo de proteção oxigênio (por exemplo, silila, TBDPS, TBDMS, TIPS, TES, TMS, MOM, THP, t-Bu, Bn, alila, acetila, pivaloíla, ou benzoíla) quando ligado a um átomo de oxigênio. Em certas modalidades, pelo menos um R^A é um grupo de proteção enxofre (por exemplo, acetamidometila, t-Bu, 3-nitro-2-piridina sulfenila, 2-piridina-sulfenila, ou trifenilmetil) quando ligado a um átomo de enxofre. Em certas modalidades, dois grupos R^A ligados ao mesmo átomo de nitrogênio são ligados para formar heterociclila monocíclica de 3 a 7 membros, substituída ou não substituída. Em certas modalidades, dois grupos R^A ligados ao mesmo átomo de nitrogênio são ligados para formar heteroarila monocíclica de 5 ou 6 membros, substituída ou não substituída.

[00134] Em certas modalidades, R¹ é arila bicíclica de 7 a 11 membros, substituída ou não substituída. Em certas modalidades, R¹ é fenila substituída ou não substituída fundida com carbociclila monocíclica de 3 a 7 membros, substituída ou não substituída. Em certas modalidades, R¹ é fenila substituída ou não substituída fundida com heterociclila monocíclica de 3 a 7 membros, substituída ou não substituída. Em certas modalidades, R¹ é substituída ou não substituída naftila. Em certas modalidades, R¹ é fenila substituída ou não substituída fundida com heteroarila monocíclica de 5 ou 6 membros, substituída ou não substituída.

[00135] Em certas modalidades, R¹ é heteroarila monocíclica ou bicíclica de 5 a 11 membros, substituída ou não substituída. Em certas modalidades, R¹ é heteroarila monocíclica de 5 membros substituída ou não substituída. Em certas modalidades, R¹ é pirrolila substituída ou não substituída ou furania substituída ou não substituída. Em certas modalidades, R¹ é tienila substituída ou não substituída. Em certas modalidades, R¹ é tiazolila substituída ou não substituída. Em certas modalidades, R¹ é imidazolila substituída ou não substituída, pirazolila

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67/231 substituída ou não substituída, oxazolila substituída ou não substituída, isoxazolila substituída ou não substituída, isotiazolila substituída ou não substituída, triazolila substituída ou não substituída, oxadiazolila substituída ou não substituída, tiadiazolila substituída ou não substituída, ou tetrazolila substituída ou não substituída. Em certas modalidades, R¹ é heteroarila monocíclica de 6 membros, substituída ou não substituída. Em certas modalidades, R¹ é piridinila substituída ou não substituída. Em certas modalidades, R¹ é piridazinila substituída ou não substituída, pirimidinila substituída ou não substituída, pirazinila substituída ou não substituída, triazinila substituída ou não substituída, ou tretazinila substituída ou não substituída. Em certas modalidades, R¹ é heteroarila bicíclica de 6 a 11 membros, substituída ou não substituída. Em certas modalidades, R¹ é heteroarila monocíclica de 5 ou 6 membros, substituída ou não substituída, fundida com carbociclila monocíclica de 3 a 7 membros, substituída ou não substituída, ou com heterociclila monocíclica de 3 a 7 membros, substituída ou não substituída. Em certas modalidades, R¹ é heteroarila monocíclica de 5 ou 6 membros, substituída ou não substituída, fundida com fenila substituída ou não substituída. Em certas modalidades, R¹ é heteroarila monocíclica de 5 ou 6 membros, substituída ou não substituída, fundida com another heteroarila monocíclica de 5 ou 6 membros, substituída ou não substituída, .

[00136] Em certas modalidades, R¹ é piridinila substituída ou não substituída, substituída ou não substituída tienila, ou tiazolila substituída ou não substituída.

[00137] Em certas modalidades, R¹ é da fórmula: (^RX em que:

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I A I [00138] O anel A ) é heteroarila monociclica de 5 a 6 membros, substituída ou não substituída;

[00139] cada caso de R⁷ é independentemente como descrito aqui; e [00140] k é 0, 1,2, 3, ou 4, se a valência permitir.

[00141] Em certas modalidades, k é 0. Em certas modalidades, k é

1. Em certas modalidades, k é 2 ou 3. Em certas modalidades, k é 4.

[00142] Em certas modalidades, o peso molecular de R¹ é menor do que 400, menor do que 300, menor do que 200, ou menor do que 100 g/mol.

[00143] A Fórmula (I) também inclui o substituinte R². Em algumas modalidades, R² é C1-6 alquila substituída ou não substituída. Em certas modalidades, R² é C1-4 alquila substituída ou não substituída. Em certas modalidades, R² é C5-6 alquila substituída ou não substituída. Em certas modalidades, R² é Me. Em certas modalidades, R² é Et. Em certas modalidades, R² é Pr (por exemplo, n-Pr ou /-Pr). Em certas modalidades, R² é Bu (por exemplo, n-Bu, /-Bu, s-Bu, ou t-Bu). Em certas modalidades, R² é metila substituída (por exemplo, meila fluorada). Em certas modalidades, R² é -CH2F, -CHF2, ou -CF3. Em certas modalidades, R² é etila substituída (por exemplo, etila fluorada). Em certas modalidades, R² é -CH2CH2F, -CH2CHF2, ou -CH2CF3. Em certas modalidades, R² é propila substituída ou butila substituída (por exemplo, propila fluorada ou butila fluorada).

[00144] Em certas modalidades, R² é C2-6 alquenila substituída ou não substituída. Em certas modalidades, R² é C2-4 alquenila substituída ou não substituída. Em certas modalidades, R² é C5-6 alquenila substituída ou não substituída. Em certas modalidades, R² é vinila substituída ou não substituída ou alila substituída ou não substituída.

[00145] Em certas modalidades, R² é C2-6 alquinila substituída ou

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69/231 não substituída. Em certas modalidades, R² é C2-4 alquinila substituída ou não substituída. Em certas modalidades, R² é C5-6 alquinila substituída ou não substituída. Em certas modalidades, R² é etinila substituída ou não substituída.

[00146] Em certas modalidades, R² é carbociclila monocíclica de 3 a 7 membros, substituída ou não substituída. Em certas modalidades, R² é ciclopropila substituída ou não substituída. Em certas modalidades, R² é ciclobutila substituída ou não substituída, ciclopentila substituída ou não substituída, ou ciclo-hexila substituída ou não substituída. [00147] Em certas modalidades, R² é fenila substituída ou não substituída. Em certas modalidades, R² é Ph. Em certas modalidades, R² é fenila substituída. Em certas modalidades, R² é da fórmula:

(R , em que cada caso de R⁷ é independentemente como descrito aqui; e n é como descrito aqui. Em certas modalidades, R² é da fórmula:

R⁷ . Em fórmula:

R⁷, ou R⁷ . Em certas modalidades, R² é da . Em certas modalidades, R² é da fórmula:

Em certas modalidades, R² é da fórmula: R⁷ . Em certas modalidades, R² é da fórmula:

R⁷ . Em

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ΛΛΛ/

[00148] Em certas modalidades, o peso molecular de R² é menor do que 150, menor do que 100, ou menor do que 50 g/mol. Em certas modalidades, R² consiste em átomos de carbono, hidrogênio, flúor, e/ou cloro. Em certas modalidades, R² consiste em átomos de carbono, hidrogênio, e/ou flúor.

[00149] Em certas modalidades, R¹ e R² são ligados para formar carbociclila monocíclica ou bicíclica de 3 a 13 membros, substituída ou não substituída. Em certas modalidades, R¹ e R² são ligados para formar carbociclila monocíclica de 3 a 7 membros (por exemplo, 4 ou 5 membros) substituída ou não substituída. Em certas modalidades, R¹ e R² são ligados para formar ciclopropila substituída ou não substituída, ciclobutila substituída ou não substituída, ou ciclopentila substituída ou não substituída. Em certas modalidades, R¹ e R² são ligados para formar ciclo-hexila substituída ou não substituída. Em certas modalidades, R¹ e R² são ligados para formar ciclo-heptila substituída ou não substituída.

[00150] Em certas modalidades, R¹ e R² são ligados para formar carbociclila bicíclica de 5 a 13 membros, substituída ou não substituída. Em certas modalidades, R¹ e R² são ligados para formar carbociclila bicíclica de 5 a 13 membros, substituída ou não substituída que é fundida, espiro ou em ponte. Em certas modalidades, R¹ e R² são ligados para formar carbociclila monocíclica de 3 a 7 membros, substituída ou não substituída fundida ou que forma uma ligação espiro com heterociclila monocíclica de 3 a 7 membros, substituída ou não substituída, ou com outra, carbociclila monocíclica de 3 a 7 membros, substituída ou não substituída.

[00151] Em certas modalidades, R¹ e R² são ligados para formar

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71/231 carbociclila monocíclica de 3 a 7 membros, substituída ou não substituída fundida com fenila substituída ou não substituída. Em certas moe R² são ligados para formar

(R⁷)p dalidades, R¹

(R⁷)_P , em que cada caso de R⁷ é como descrito aqui e podem independentemente ser diretamente ligados qualquer um dos átomos no sistema de anel fundido carbociclila-fenila, e p é 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, ou 10, se a valência permitir. Em certas

(R⁷)p modalidades, R¹ e R² são ligados para formar , em que cada caso de R⁷ é como descrito aqui e podem independentemente ser diretamente ligados qualquer um dos átomos no sistema de anel fundido carbociclila-fenila, e p é 0 ou um número inteiro entre 1 e 12, se a valência permitir. Em certas modalidades, p é 0. Em certas modalidades, p é 1. Em certas modalidades, p é 2, 3, 4, 5, ou 6. Em certas modalidades, p é 2, 3, 4, 5, 6, 7, ou 8. Em certas modalidades, p é 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, ou 10. Em certas modalidades, p é um número inteiro entre 2 e 12.

[00152] Em certas modalidades, R¹ e R² são ligados para formar carbociclila monocíclica de 3 a 7 membros, substituída ou não substituída fundido com heteroarila monocíclica de 5 ou 6 membros, substituída ou não substituída.

[00153] Em certas modalidades, R¹ e R² são ligados para formar heterociclila monocíclica ou bicíclica de 3 a 13 membros, substituída

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72/231 ou não substituída. Em certas modalidades, R¹ e R² são ligados para formar heterociclila monocíclica de 3 a 7 membros (por exemplo, 4 ou 5 membros) substituída ou não substituída. Em certas modalidades, R¹ e R² são ligados para formar oxetanila substituída ou não substituída, azetidinila substituída ou não substituída, tetra-hidrofuranila substituída ou não substituída, pirrolidinila substituída ou não substituída, tetrahidropiranila substituída ou não substituída, piperidinila substituída ou não substituída, morfolinila substituída ou não substituída, ou piperazinila substituída ou não substituída.

[00154] Em certas modalidades, R¹ e R² são ligados para formar heterociclila bicíclica de 5 a 13 membros, substituída ou não substituída. Em certas modalidades, R¹ e R² são ligados para formar heterociclila bicíclica de 5 a 13 membros, substituída ou não substituída que é fundida, espiro ou em ponte. Em certas modalidades, R¹ e R² são ligados para formar heterociclila monocíclica de 3 a 7 membros, substituída ou não substituída fundida ou que forma uma ligação espiro com carbociclila monocíclica de 3 a 7 membros, substituída ou não substituída ou com another, heterociclila monocíclica de 3 a 7 membros, substituída ou não substituída.

[00155] Em certas modalidades, R¹ e R² são ligados para formar heterociclila monocíclica de 3 a 7 membros, substituída ou não substituída fundido com fenila substituída ou não substituída. Em certas mo-

dalidades, R¹ e R² são ligados para formar (^r7)%

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em que cada caso de R⁷ é como descrito aqui e podem independentemente ser diretamente ligados a qualquer um dos átomos no sistema de anel fundido heterociclila-feniIa, e u é 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, ou 8, se a valência permitir. Em certas modalidades, u é 0. Em certas modalidades, u é 1. Em certas mo dalidades, u é 2, 3, ou 4. Em certas modalidades, u é 2, 3, 4, 5, ou 6. Em certas modalidades, u é 2, 3, 4, 5, 6, 7, ou 8.

[00156] Em certas modalidades, R¹ e R² são ligados para formar heterociclila monocíclica de 3 a 7 membros, substituída ou não substituída fundido com heteroarila monocíclica de 5 ou 6 membros, substituída ou não substituída.

[00157] dalidades,

Em certas modalidades,

Em certas mo[00158] Em certas modalidades, o composto é da fórmula:

ou um sal, solvato, hidrato, polimorfo, cocristal, tautômero, estereoisômero, derivado isotopicamente rotulado, ou profármaco do mesmo, em que o anel B (

), cada caso de R⁷, e q são como descrito aqui.

[00159] O anel B é carbociclila monocíclica de 3 a 7 membros, substituída ou não substituída, ou heterociclila monocíclica de 3 a 7

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74/231 membros, substituída ou não substituída. A variável q é 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7,8,9, 10, 11, ou 12, se a valência permitir. Em certas modalidades, q é 0. Em certas modalidades, q é 1. Em certas modalidades, q é 2, 3, 4, 5,6,7,8,9, 10, 11, ou 12, se a valência permitir.

[00160] Em certas modalidades, o composto é da fórmula:

R⁸

ou um sal, solvato, hidrato, polimorfo, cocristal, tautômero, estereoisômero, derivado isotopicamente rotulado, ou profármaco do mesmo,

em que o anel B ( ' ), cada caso de R⁷, e q são como descrito aqui, e cada caso de R⁷ podem independentemente ser diretamente ligados a qualquer um dos átomos no sistema de anel fundido fenila-anel B.

[00161] Em certas modalidades, o composto é da fórmula:

R⁸

polimorfo, cocristal, tautômero, estereoiou um sal, solvato, hidrato, sômero, derivado isotopicamente rotulado, ou profármaco do mesmo, em que:

V^a ) [00162] O anel A ( ^-^), Anel B ( ), cada caso de R⁷, e q são

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75/231 como descrito aqui, e cada caso de R⁷ podem independentemente ser diretamente ligados a qualquer um dos átomos no sistema de anel fundido de anel A-anel B;

[00163] YéCouN;

[00164] ZéCouNje [00165] — é uma ligação simples ou dupla, se a valência permitir.

[00166] A Fórmula (I) inclui substituinte R^4a. Em certas modalidades, R^4a é hidrogênio. Em certas modalidades, R^4a é halogênio. Em certas modalidades, R^4a é F. Em certas modalidades, R^4a é Cl. Em certas modalidades, R^4a é Br ou I. Em certas modalidades, R^4a é -CN. Em certas modalidades, R^4a é -OR^Aou-SR^A. Em certas modalidades, R^4a é -OR^A ou -SR^A, em que cada R^A não é hidrogênio. Em certas modalidades, R^4a é -OR^Aou-SR^A, em que R^A é C1-6 alquila substituída ou não substituída. Em certas modalidades, R^4a é -N(R^A)2. Em certas modalidades, R^4a é -N(R^a)₂, em que cada R^A não é hidrogênio. Em certas modalidades, R^4a é -N(R^A)2, em que cada R^A é independentemente Ci6 alquila substituída ou não substituída.

[00167] Em certas modalidades, R^4a é C1-6 alquila substituída ou não substituída. Em certas modalidades, R^4a é C1-4 alquila substituída ou não substituída. Em certas modalidades, R^4a é Me. Em certas modalidades, R^4a é Et. Em certas modalidades, R^4a é Pr ou Bu. Em certas modalidades, R^4a é metila substituída (por exemplo, metila fluorada, por exemplo, -CH2F, -CHF2, ou -CF3). Em certas modalidades, R^4a é etila substituída (por exemplo, etila fluorada, por exemplo, -CH2CH2F, -CH2CHF2, ou -CH2CF3). Em certas modalidades, R^4a é propila substituída ou butila substituída (por exemplo, propila fluorada ou butila fluorada).

[00168] Em certas modalidades, R^4a é C2-6 alquenila substituída ou não substituída. Em certas modalidades, R^4a é C2-4 alquenila substituída ou não substituída. Em certas modalidades, R^4a é vinila substituída

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76/231 ou não substituída ou alila substituída ou não substituída.

[00169] Em certas modalidades, R^4a é C2-6 alquinila substituída ou não substituída. Em certas modalidades, R^4a é C2-4 alquinila substituída ou não substituída. Em certas modalidades, R^4a é etinila substituída ou não substituída.

[00170] Em certas modalidades, 0 peso molecular de R^4a é menor do que 100, menor do que 70, ou menor do que 50 g/mol. Em certas modalidades, R^4a consiste em átomos de carbono, hidrogênio, flúor, cloro, e/ou oxigênio.

[00171] A Fórmula (I) inclui substituinte R^4b. Em certas modalidades, R^4b é hidrogênio. Em certas modalidades, R^4b é halogênio. Em certas modalidades, R^4b é F. Em certas modalidades, R^4b é Cl. Em certas modalidades, R^4b é Br ou I. Em certas modalidades, R^4b é -CN. Em certas modalidades, R^4b é -OR^Aou-SR^A. Em certas modalidades, R^4b é -OR^A ou -SR^A, em que cada R^A não é hidrogênio. Em certas modalidades, R^4b é -OR^Aou-SR^A, em que R^A é C1-6 alquila substituída ou não substituída. Em certas modalidades, R^4b é -N(R^A)2. Em certas modalidades, R^4b é -N(R^a)₂, em que cada R^A não é hidrogênio. Em certas modalidades, R^4b é -N(R^A)2, em que cada R^A é independentemente C16 alquila substituída ou não substituída.

[00172] Em certas modalidades, R^4b é C1-6 alquila substituída ou não substituída. Em certas modalidades, R^4b é C1-4 alquila substituída ou não substituída. Em certas modalidades, R^4b é Me. Em certas modalidades, R^4b é Et. Em certas modalidades, R^4b é Pr ou Bu. Em certas modalidades, R^4b é metila substituída (por exemplo, metila fluorada, por exemplo, -CH2F, -CHF2, ou -CF3). Em certas modalidades, R^4b é etila substituída (por exemplo, etila fluorada, por exemplo, -CH2CH2F, -CH2CHF2, ou -CH2CF3). Em certas modalidades, R^4b é propila substituída ou butila substituída (por exemplo, propila fluorada ou butila fluorada).

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77/231 [00173] Em certas modalidades, R^4b é C2-6 alquenila substituída ou não substituída. Em certas modalidades, R^4b é C2-4 alquenila substituída ou não substituída. Em certas modalidades, R^4b é vinila substituída ou não substituída ou alila substituída ou não substituída.

[00174] Em certas modalidades, R^4b é C2-6 alquinila substituída ou não substituída. Em certas modalidades, R^4b é C2-4 alquinila substituída ou não substituída. Em certas modalidades, R^4b é etinila substituída ou não substituída.

[00175] Em certas modalidades, 0 peso molecular de R^4b é menor do que 100, menor do que 70, ou menor do que 50 g/mol. Em certas modalidades, R^4b consiste em átomos de carbono, hidrogênio, flúor, cloro, e/ou oxigênio.

[00176] Em certas modalidades, cada um de R^4a e R^4b é hidrogênio. Em certas modalidades, R^4a é C1-6 alquila substituída ou não substituída (por exemplo, C1-4 alquila não substituída, por exemplo, Me), e R^4b é hidrogênio. Em certas modalidades, cada um de R^4a e R^4b é independentemente C1-6 alquila substituída ou não substituída (por exemplo, C1-4 alquila não substituída, por exemplo, Me).

[00177] Em certas modalidades, R^4a e R^4b são ligados para formar C1-6 alquenila substituída ou não substituída (por exemplo, =CH-(Co-s alquil), que é substituída ou não substituída). Em certas modalidades, R^4a e R^4b são ligados para formar carbociclila monocíclica de 3 a 7 membros, substituída ou não substituída. Em certas modalidades, R^4a e R^4b são ligados para formar ciclopropila substituída ou não substituída, ciclobutila substituída ou não substituída, ciclopentila substituída ou não substituída, ou ciclo-hexila substituída ou não substituída.

[00178] Em certas modalidades, R^4a e R^4b são ligados para formar heterociclila monocíclica de 3 a 7 membros, substituída ou não substituída. Em certas modalidades, R^4a e R^4b são ligados para formar oxetanila substituída ou não substituída, tetra-hidrofuranila substituída

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78/231 ou não substituída, ou tetra-hidropiranila substituída ou não substituída. Em certas modalidades, R^4a e R^4b são ligados para formar azetidinila substituída ou não substituída, pirrolidinila substituída ou não substituída, piperidinila substituída ou não substituída, morfolinila substituída ou não substituída, ou piperazinila substituída ou não substituíEm . Em certas modali^4a ^4b p4a ^4b [00179] A Fórmula (I) inclui o substituinte R^5a. Em certas modalidades, R^5a é hidrogênio. Em certas modalidades, R^5a é halogênio. Em certas modalidades, R^5a é F. Em certas modalidades, R^5a é Cl. Em certas modalidades, R^5a é Br ou I. Em certas modalidades, R^5a é -CN. Em certas modalidades, R^5a é -OR^Aou-SR^A. Em certas modalidades, R^5a é -OR^A ou -SR^A, em que cada R^A não é hidrogênio. Em certas modalidades, R^5a é -OR^Aou-SR^A, em que R^A é C1-6 alquila substituída ou não substituída. Em certas modalidades, R^5a é -N(R^A)2. Em certas modalidades, R^5a é -N(R^a)₂, em que cada R^A não é hidrogênio. Em certas modalidades, R^5a é -N(R^A)2, em que cada R^A é independentemente Ci6 alquila substituída ou não substituída.

[00180] Em certas modalidades, R^5a é C1-6 alquila substituída ou não substituída. Em certas modalidades, R^5a é C1-4 alquila substituída ou não substituída. Em certas modalidades, R^5a é substituída ou não substituída C1-3 alquila. Em certas modalidades, R^5a é Me. Em certas modalidades, R^5a é Et. Em certas modalidades, R^5a é Pr ou Bu. Em certas modalidades, R^5a é metila substituída (por exemplo, metila fluorada, por exemplo, -CH2F, -CHF2, ou -CF3). Em certas modalidades, R^5a é etila substituída (por exemplo, etila fluorada, por exemplo, CH2CH2F, -CH2CHF2, ou -CH2CF3). Em certas modalidades, R^5a é

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79/231 propila substituída ou butila substituída (por exemplo, propila fluorada ou butila fluorada).

[00181] Em certas modalidades, R^5a é C2-6 alquenila substituída ou não substituída. Em certas modalidades, R^5a é C2-4 alquenila substituída ou não substituída. Em certas modalidades, R^5a é vinila substituída ou não substituída ou alila substituída ou não substituída.

[00182] Em certas modalidades, R^5a é C2-6 alquinila substituída ou não substituída. Em certas modalidades, R^5a é C2-4 alquinila substituída ou não substituída. Em certas modalidades, R^5a é etinila substituída ou não substituída.

[00183] Em certas modalidades, 0 peso molecular de R^5a é menor do que 100, menor do que 70, ou menor do que 50 g/mol. Em certas modalidades, R^5a consiste em átomos de carbono, hidrogênio, flúor, cloro, e/ou oxigênio.

[00184] A Fórmula (I) inclui 0 substituinte R^5b. Em certas modalidades, R^5b é hidrogênio. Em certas modalidades, R^5b é halogênio. Em certas modalidades, R^5b é F. Em certas modalidades, R^5b é Cl. Em certas modalidades, R^5b é Br ou I. Em certas modalidades, R^5b é -CN. Em certas modalidades, R^5b é -OR^Aou-SR^A. Em certas modalidades, R^5b é -OR^A ou -SR^A, em que cada R^A não é hidrogênio. Em certas modalidades, R^5b é -OR^Aou-SR^A, em que R^A é C1-6 alquila substituída ou não substituída. Em certas modalidades, R^5b é -N(R^A)2. Em certas modalidades, R^5b é -N(R^a)₂, em que cada R^A não é hidrogênio. Em certas modalidades, R^5b é -N(R^A)2, em que cada R^A é independentemente C16 alquila substituída ou não substituída.

[00185] Em certas modalidades, R^5b é C1-6 alquila substituída ou não substituída. Em certas modalidades, R^5b é C1-4 alquila substituída ou não substituída. Em certas modalidades, R^5b é Me. Em certas modalidades, R^5b é Et. Em certas modalidades, R^5b é Pr ou Bu. Em certas modalidades, R^5b é metila substituída (por exemplo, metila fluorada,

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80/231 por exemplo, -CH2F, -CHF2, ou -CF3). Em certas modalidades, R^5b é etila substituída (por exemplo, etila fluorada, por exemplo, -CH2CH2F, -CH2CHF2, ou -CH2CF3). Em certas modalidades, R^5b é propila substituída ou butila substituída (por exemplo, propila fluorada ou butila fluorada).

[00186] Em certas modalidades, R^5b é C2-6 alquenila substituída ou não substituída. Em certas modalidades, R^5b é C2-4 alquenila substituída ou não substituída. Em certas modalidades, R^5b é vinila substituída ou não substituída ou alila substituída ou não substituída.

[00187] Em certas modalidades, R^5b é C2-6 alquinila substituída ou não substituída. Em certas modalidades, R^5b é C2-4 alquinila substituída ou não substituída. Em certas modalidades, R^5b é etinila substituída ou não substituída.

[00188] Em certas modalidades, 0 peso molecular de R^5b é menor do que 100, menor do que 70, ou menor do que 50 g/mol. Em certas modalidades, R^5b consiste em átomos de carbono, hidrogênio, flúor, cloro, e/ou oxigênio.

[00189] Em certas modalidades, cada um de R^5a e R^5b é hidrogênio. Em certas modalidades, R^5a é C1-6 alquila substituída ou não substituída (por exemplo, C1-4 alquila não substituída, por exemplo, Me), e R^5b é hidrogênio. Em certas modalidades, cada um de R^5a e R^5b é independentemente C1-6 alquila substituída ou não substituída. Em certas modalidades, cada um de R^5a e R^5b é Me. Em certas modalidades, cada um de R^5a e R^5b é Et.

[00190] Em certas modalidades, R^5a e R^5b são ligados para formar C1-6 alquenila substituída ou não substituída (por exemplo, =CH-(Co-s alquil), que é substituída ou não substituída). Em certas modalidades, R^5a e R^5b são ligados para formar carbociclila monocíclica de 3 a 7 membros, substituída ou não substituída. Em certas modalidades, R^5a e R^5b são ligados para formar ciclopropila substituída ou não substituíPetição 870190099027, de 03/10/2019, pág. 96/278

81/231 da, ciclobutila substituída ou não substituída, ciclopentila substituída ou não substituída, ou ciclo-hexila substituída ou não substituída.

[00191] Em certas modalidades, R^5a e R^5b são ligados para formar heterociclila monocíclica de 3 a 7 membros, substituída ou não substituída. Em certas modalidades, R^5a e R^5b são ligados para formar oxetanila substituída ou não substituída, tetra-hidrofuranila substituída ou não substituída, ou tetra-hidropiranila substituída ou não substituída. Em certas modalidades, R^5a e R^5b são ligados para formar azetidinila substituída ou não substituída, pirrolidinila substituída ou não substituída, piperidinila substituída ou não substituída, morfolinila substituída ou não substituída, ou piperazinila substituída ou não substituída. Em certas modalidades,

Em certas modalidades,

[00192] A Fórmula (I) inclui o substituinte R^6a. Em certas modalidades, R^6a é hidrogênio. Em certas modalidades, R^6a é halogênio. Em certas modalidades, R^6a é F. Em certas modalidades, R^6a é Cl. Em cer tas modalidades, R^6a é Br ou I. Em certas modalidades, R^6a é -CN. Em certas modalidades, R^6a é -OR^Aou-SR^A. Em certas modalidades, R^6a é -OR^A ou -SR^A, em que cada R^A não é hidrogênio. Em certas modalidades, R^6a é -OR^Aou-SR^A, em que R^A é C1-6 alquila substituída ou não substituída. Em certas modalidades, R^6a é -N(R^A)2. Em certas modalidades, R^6a é -N(R^a)₂, em que cada R^A não é hidrogênio. Em certas modalidades, R^6a é -N(R^A)2, em que cada R^A é independentemente Ci alquila substituída ou não substituída.

[00193] Em certas modalidades, R^6a é C1-6 alquila substituída ou não substituída. Em certas modalidades, R^6a é C1-4 alquila substituída ou não substituída. Em certas modalidades, R^6a é Me. Em certas mo

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82/231 dalidades, R^6a é Et. Em certas modalidades, R^6a é Pr ou Bu. Em certas modalidades, R^6a é metila substituída (por exemplo, metila fluorada, por exemplo, -CH2F, -CHF2, ou -CF3). Em certas modalidades, R^6a é etila substituída (por exemplo, etila fluorada, por exemplo, -CH2CH2F, -CH2CHF2, ou -CH2CF3). Em certas modalidades, R^6a é propila substituída ou butila substituída (por exemplo, propila fluorada ou butila fluorada).

[00194] Em certas modalidades, R^6a é C2-6 alquenila substituída ou não substituída. Em certas modalidades, R^6a é C2-4 alquenila substituída ou não substituída. Em certas modalidades, R^6a é vinila substituída ou não substituída ou alila substituída ou não substituída.

[00195] Em certas modalidades, R^6a é C2-6 alquinila substituída ou não substituída. Em certas modalidades, R^6a é C2-4 alquinila substituída ou não substituída. Em certas modalidades, R^6a é etinila substituída ou não substituída.

[00196] Em certas modalidades, 0 peso molecular de R^6a é menor do que 100, menor do que 70, ou menor do que 50 g/mol. Em certas modalidades, R^6a consiste em átomos de carbono, hidrogênio, flúor, cloro, e/ou oxigênio.

[00197] A Fórmula (I) inclui 0 substituinte R^6b. Em certas modalidades, R^6b é hidrogênio. Em certas modalidades, R^6b é halogênio. Em certas modalidades, R^6b é F. Em certas modalidades, R^6b é Cl. Em certas modalidades, R^6b é Br ou I. Em certas modalidades, R^6b é -CN. Em certas modalidades, R^6b é -OR^Aou-SR^A. Em certas modalidades, R^6b é -OR^A ou -SR^A, em que cada R^A não é hidrogênio. Em certas modalidades, R^6b é -OR^Aou-SR^A, em que R^A é C1-6 alquila substituída ou não substituída. Em certas modalidades, R^6b é -N(R^A)2. Em certas modalidades, R^6b é -N(R^a)2, em que cada R^A não é hidrogênio. Em certas modalidades, R^6b é -N(R^A)₂, em que cada R^A é independentemente C16 alquila substituída ou não substituída.

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83/231 [00198] Em certas modalidades, R^6b é C1-6 alquila substituída ou não substituída. Em certas modalidades, R^6b é C1-4 alquila substituída ou não substituída. Em certas modalidades, R^6b é Me. Em certas modalidades, R^6b é Et. Em certas modalidades, R^6b é Pr ou Bu. Em certas modalidades, R^6b é metila substituída (por exemplo, metila fluorada, por exemplo, -CH2F, -CHF2, ou -CF3). Em certas modalidades, R^6b é etila substituída (por exemplo, etila fluorada, por exemplo, -CH2CH2F, -CH2CHF2, ou -CH2CF3). Em certas modalidades, R^6b é propila substituída ou butila substituída (por exemplo, propila fluorada ou butila fluorada).

[00199] Em certas modalidades, R^6b é C2-6 alquenila substituída ou não substituída. Em certas modalidades, R^6b é C2-4 alquenila substituída ou não substituída. Em certas modalidades, R^6b é vinila substituída ou não substituída ou alila substituída ou não substituída.

[00200] Em certas modalidades, R^6b é C2-6 alquinila substituída ou não substituída. Em certas modalidades, R^6b é C2-4 alquinila substituída ou não substituída. Em certas modalidades, R^6b é etinila substituída ou não substituída.

[00201] Em certas modalidades, 0 peso molecular de R^6b é menor do que 100, menor do que 70, ou menor do que 50 g/mol. Em certas modalidades, R^6b consiste em átomos de carbono, hidrogênio, flúor, cloro, e/ou oxigênio.

[00202] Em certas modalidades, cada um de R^6a e R^6b é hidrogênio. Em certas modalidades, R^6a é C1-6 alquila substituída ou não substituída (por exemplo, C1-4 alquila não substituída, por exemplo, Me), e R^6b é hidrogênio. Em certas modalidades, cada um de R^6a e R^6b é independentemente C1-6 alquila substituída ou não substituída (por exemplo, C1-4 alquila não substituída, por exemplo, Me).

[00203] Em certas modalidades, R^6a e R^6b são ligados para formar C1-6 alquenila substituída ou não substituída (por exemplo, =CH-(Co-s

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84/231 alquil), que é substituída ou não substituída). Em certas modalidades, R^6a e R^6b são ligados para formar carbociclila monocíclica de 3 a 7 membros, substituída ou não substituída. Em certas modalidades, R^6a e R^6b são ligados para formar ciclopropila substituída ou não substituída, ciclobutila substituída ou não substituída, ciclopentila substituída ou não substituída, ou ciclo-hexila substituída ou não substituída.

[00204] Em certas modalidades, R^6a e R^6b são ligados para formar heterociclila monocíclica de 3 a 7 membros, substituída ou não substituída. Em certas modalidades, R^6a e R^6b são ligados para formar oxetanila substituída ou não substituída, tetra-hidrofuranila substituída ou não substituída, ou tetra-hidropiranila substituída ou não substituída. Em certas modalidades, R^6a e R^6b são ligados para formar azetidinila substituída ou não substituída, pirrolidinila substituída ou não substituída, piperidinila substituída ou não substituída, morfolinila substituída ou não substituída, ou piperazinila substituída ou não substituí é ^A R^6b . Em certas modal iR ,6b [00205] Em certas modalidades, cada um de R^4a, R^4b, R^6a, e R^6b é hidrogênio, e cada um de R^5a e R^5b é C1-6 alquila substituída ou não substituída. Em certas modalidades, cada um de R^4a, R^4b, R^6a, e R^6b é hidrogênio, e cada um de R^5a e R^5b é Me. Em certas modalidades, cada um de R^4a, R^4b, R^6a, e R^6b é hidrogênio, e cada um de R^5a e R^5b é Et. Em certas modalidades, cada um de R^4a, R^4b, R^6a, e R^6b é hidrogênio, e R^5a e R^5b são ligados para formar carbociclila monocíclica de 3 a 7 membros, substituída ou não substituída (por exemplo, ciclopropila substituída ou não substituída, ciclobutila substituída ou não substituída, ciclopentila substituída ou não substituída, ou ciclo-hexila substituída ou não substituída). Em certas modalidades, cada um de R^4a, R^4b,

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R^6a, e R^6b é hidrogênio, e R^5a e R^5b são ligados para formar heterociclila monocíclica de 3 a 7 membros, substituída ou não substituída (por exemplo, oxetanila substituída ou não substituída, tetra-hidrofuranila substituída ou não substituída, tetra-hidropiranila substituída ou não substituída, azetidinila substituída ou não substituída, pirrolidinila substituída ou não substituída, piperidinila substituída ou não substituída, morfolinila substituída ou não substituída, ou piperazinila substituída ou não substituída). Em certas modalidades, cada um de cinco de R^4a, R^4b, R^5a, R^5b, R^6a, e R^6b é hidrogênio, e o R^4a, R^4b, R^5a, R^5b, R^6a, ou R^6b restante é C1-6 alquila substituída ou não substituída (por exemplo, C1-4 alquila substituída ou não substituída, por exemplo, C1-4 alquila não substituída). Em certas modalidades, cada de quatro de R^4a, R^4b, R^5a, R^5b, R^6a, e R^6b é hidrogênio, e os dois restantes de R^4a, R^4b, R^5a, R^5b, R^6a, e R^6b são independentemente C1-3 alquila substituída ou não substituída (por exemplo, metila substituída ou não substituída, por exemplo, Me), ou, se diretamente ligados ao mesmo átomo de carbono, são ligados para formar carbociclila monocíclica de 3 a 7 membros, substituída ou não substituída, ou heterociclila monocíclica de 3 a 7 membros, substituída ou não substituída.

[00206] A Fórmula (I) também inclui 0 substituinte R⁸. Em certas modalidades, R⁸ é hidrogênio. Em certas modalidades, R⁸ é hidrogênio que não é enriquecido com deutério além (acima) da abundância natural. Em certas modalidades, R⁸ é hidrogênio que é enriquecido com deutério além da abundância natural. Em certas modalidades, R⁸ é hidrogênio que é enriquecido com deutério além da abundância natural, em que a abundância de deutério de R⁸ é pelo menos 80%, pelo menos 90%, pelo menos 95%, pelo menos 97%, pelo menos 99%, ou pelo menos 99.5%. Em certas modalidades, R⁸ é halogênio. Em certas modalidades, R⁸ é F. Em certas modalidades, R⁸ é Cl. Em certas modalidades, R⁸ é Br ou I. Em certas modalidades, R⁸ é -CN. Em certas

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86/231 modalidades, R⁸ é -OR^{A ou} -SR^A. Em certas modalidades, R⁸ é -OR^A ou -SR^A, em que cada R^A não é hidrogênio. Em certas modalidades, R⁸ é -OR^Aou-SR^A, em que R^A é C1-6 alquila substituída ou não substituída. Em certas modalidades, R⁸ é -N(R^A)2. Em certas modalidades, R⁸ é -N(R^a)2, em que cada R^A não é hidrogênio. Em certas modalidades, R⁸ é -N(R^a)2, em que cada R^A é independentemente C1-6 alquila substituída ou não substituída.

[00207] Em certas modalidades, R⁸ é C1-6 alquila substituída ou não substituída. Em certas modalidades, R⁸ é C1-4 alquila substituída ou não substituída. Em certas modalidades, R⁸ é Me. Em certas modalidades, R⁸ é Et. Em certas modalidades, R⁸ é Pr ou Bu. Em certas modalidades, R⁸ é metila substituída (por exemplo, metila fluorada, por exemplo, -CH2F, -CHF2, ou -CF3). Em certas modalidades, R⁸ é etila substituída (por exemplo, etila fluorada, por exemplo, -CH2CH2F, CH2CHF2, ou -CH2CF3). Em certas modalidades, R⁸ é propila substituída ou butila substituída (por exemplo, propila fluorada ou butila fluorada).

[00208] Em certas modalidades, R⁸ é C2-6 alquenila substituída ou não substituída. Em certas modalidades, R⁸ é C2-4 alquenila substituída ou não substituída. Em certas modalidades, R⁸ é vinila substituída ou não substituída ou alila substituída ou não substituída.

[00209] Em certas modalidades, R⁸ é C2-6 alquinila substituída ou não substituída. Em certas modalidades, R⁸ é C2-4 alquinila substituída ou não substituída. Em certas modalidades, R⁸ é etinila substituída ou não substituída.

[00210] Em certas modalidades, R⁸ é carbociclila monocíclica de 3 a 5 membros, substituída ou não substituída. Em certas modalidades, R⁸ é ciclopropila substituída ou não substituída. Em certas modalidades, R⁸ é ciclopropila não substituída Em certas modalidades, R⁸ é ciclobutila substituída ou não substituída ou ciclopentila substituída ou

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87/231 não substituída.

[00211] Em certas modalidades, o peso molecular de R⁸ é menor do que 100, menor do que 70, menor do que 50, ou menor do que 25 g/mol. Em certas modalidades, R⁸ consiste em átomos de carbono, hidrogênio, flúor, e/ou cloro. Em certas modalidades, R⁸ consiste em átomos de carbono, hidrogênio, e/ou flúor.

[00212] Na Fórmula (I), cada caso da heterociclila independentemente compreende no sistema de anel heterocíclico um, dois, três ou quatro heteroátomos independentemente selecionado do grupo que consiste em oxigênio, nitrogênio e enxofre, se a valência permitir. Na Fórmula (I), cada caso da heterociclila compreende no sistema de anel heterocíclico um, dois, ou três heteroátomos independentemente selecionado do grupo que consiste em oxigênio e sulfur, se a valência permitir. Na Fórmula (I), cada caso da heteroarila independentemente compreende no sistema de anel heteroarila um, dois, três ou quatro heteroátomos independentemente selecionado do grupo que consiste em oxigênio, nitrogênio e enxofre, se a valência permitir. Na Fórmula (I), cada caso da heteroarila compreende no sistema de anel heteroarila um, dois, ou três heteroátomos independentemente selecionado do grupo que consiste em oxigênio e sulfur, se a valência permitir.

[00213] Em certas modalidades, o composto é da fórmula:

ou um sal, solvato, hidrato, polimorfo, cocristal, tautômero, estereoisômero, derivado isotopicamente rotulado, ou profármaco do mesmo.

[00214] Em certas modalidades, o composto é da fórmula:

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88/231

ou um sal, solvato, hidrato, polimorfo, cocristal, tautômero, estereoisômero, derivado isotopicamente rotulado, ou profármaco do mesmo.

[00215] Em certas modalidades, o composto é da fórmula:

ou um sal, solvato, hidrato, polimorfo, cocristal, tautômero, estereoisômero, derivado isotopicamente rotulado, ou profármaco do mesmo, em que R⁸ é hidrogênio opcionalmente enriquecido com deutério além da abundância natural.

[00216] Em certas modalidades, o composto é da fórmula:

ou um sal, solvato, hidrato, polimorfo, cocristal, tautômero, estereoisômero, derivado isotopicamente rotulado, ou profármaco do mesmo, em que R⁸ é hidrogênio opcionalmente enriquecido com deutério além da abundância natural.

[00217] Em certas modalidades, o composto é da fórmula:

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89/231 ou um sal, solvato, hidrato, polimorfo, cocristal, tautômero, estereoisômero, derivado isotopicamente rotulado, ou profármaco do mesmo, em que R⁸ é hidrogênio opcionalmente enriquecido com deutério além da abundância natural.

[00218] Em certas modalidades, o composto é da fórmula:

ou um sal, solvato, hidrato, polimorfo, cocristal, tautômero, estereoisômero, derivado isotopicamente rotulado, ou profármaco do mesmo, em que R⁸ é hidrogênio opcionalmente enriquecido com deutério além da abundância natural.

[00219] Em certas modalidades, o composto é da fórmula:

sômero, derivado isotopicamente rotulado, ou profármaco do mesmo, em que R⁸ é hidrogênio opcionalmente enriquecido com deutério além da abundância natural.

[00220] Em certas modalidades, o composto é da fórmula:

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90/231

sômero, derivado isotopicamente rotulado, ou profármaco do mesmo, em que R⁸ é hidrogênio opcionalmente enriquecido com deutério além da abundância natural.

[00221] Em certas modalidades, o composto é da fórmula:

ou um sal, solvato, hidrato, polimorfo, cocristal, tautômero, estereoisômero, derivado isotopicamente rotulado, ou profármaco do mesmo.

[00222] Em certas modalidades, o composto é da fórmula:

ou um sal, solvato, hidrato, polimorfo, cocristal, tautômero, estereoisômero, derivado isotopicamente rotulado, ou profármaco do mesmo, em que R⁸ é hidrogênio opcionalmente enriquecido com deutério além da abundância natural.

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91/231 [00223] Em certas modalidades, o composto é da fórmula:

ou um sal, solvato, hidrato, polimorfo, cocristal, tautômero, estereoisômero, derivado isotopicamente rotulado, ou profármaco do mesmo.

[00224] Em certas modalidades, o composto é da fórmula:

ou um sal, solvato, hidrato, polimorfo, cocristal, tautômero, estereoisômero, derivado isotopicamente rotulado, ou profármaco do mesmo, em que R⁸ é hidrogênio opcionalmente enriquecido com deutério além da abundância natural.

[00225] Compostos exemplares de Fórmula (I) incluem um composto da Fórmula:

e sais, solvatos, hidratos, polimorfos, cocristas, tautômeros, estereoisômeros, derivados isotopicamente rotulados, e profármacos dos mesmos.

[00226] Compostos exemplares de Fórmula (I) também incluem um

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92/231 composto da Fórmula:

e sais, solvatos, hidratos, polimorfos, cocristas, tautômeros, estereoisômeros, derivados isotopicamente rotulados, e profármacos dos mesmos.

[00227] Compostos exemplares de Fórmula (I) também incluem um composto da Fórmula:

e sais, solvatos, hidratos, polimorfos, cocristas, tautômeros, estereoi sômeros, derivados isotopicamente rotulados, e profármacos dos mesmos.

[00228] Compostos exemplares de Fórmula (I) também incluem composto de acordo com qualquer um das Fórmulas:

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93/231 g/ tóg tóg gg θ' ) ) J θ J

e sais, solvatos, hidratos, polimorfos, cocristas, tautômeros, estereoisômeros, derivados isotopicamente rotulados, e profármacos dos mesmos.

[00229] Compostos exemplares de Fórmula (I) também incluem composto de acordo com qualquer uma das Fórmulas:

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94/231

F

e sais, solvatos, hidratos, polimorfos, cocristas, tautômeros, estereoisômeros, derivados isotopicamente rotulados, e profármacos dos

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95/231 mesmos.

[00230] Compostos exemplares de Fórmula (I) também incluem um composto da Fórmula:

w

H

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96/231

e sais, solvatos, hidratos, polimorfos, cocristas, tautômeros, estereoisômeros, derivados isotopicamente rotulados, e profármacos dos mesmos.

[00231] Compostos exemplares de Fórmula (I) também incluem um composto da Fórmula:

e sais, solvatos, hidratos, polimorfos, cocristas, tautômeros, estereoisômeros, derivados isotopicamente rotulados, e profármacos dos

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97/231 mesmos.

[00232] Compostos exemplares de Fórmula (I) também incluem um composto da Fórmula:

e sais, solvatos, hidratos, polimorfos, cocristas, tautômeros, estereoisômeros, derivados isotopicamente rotulados, e profármacos dos mesmos.

[00233] Em certas modalidades, um composto fornecido (um com

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98/231 posto descrito aqui) é um composto de Fórmula (I), ou um sal, solvato, hidrato, polimorfo, cocristal, tautômero, estereoisômero, derivado isotopicamente rotulado ou profármaco do mesmo. Em certas modalidades, um composto fornecido é um composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, polimorfo, cocristal, tautômero, estereoisômero, derivado isotopicamente rotulado ou profármaco do mesmo. Em certas modalidades, um composto fornecido é um composto de Fórmula (I), ou um sal, solvato, ou hidrato do mesmo. Em certas modalidades, um composto fornecido é um composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, ou hidrato do mesmo. Em certas modalidades, um composto fornecido é um composto de Fórmula (I), ou um sal do mesmo. Em certas modalidades, um composto fornecido é um composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em certas modalidades, um composto fornecido é uma mistura (por exemplo, uma mistura racêmica) de enantiômeros e/ou diastereômeros. Em certas modalidades, um composto fornecido é uma mistura de enantiômeros e/ou diastereômeros, em que o teor molar da quantidade combinada dos enantiômeros

R² R

R² R e diastereômeros onde ^{r2 r1} é ^{r2 r1} na mistura é pelo menos 80%, pelo menos 90%, pelo menos 95%, pelo menos 97%, pelo menos 99%, ou pelo menos 99,5%. Em certas modalidades, um composto fornecido é uma mistura de enantiômeros e/ou diastereômeros, em que o teor molar da quantidade combinada dos enantiômeros e diaste

R² R¹

R² R reômeros onde ^{r2 r1} é ^{r2 r1} na mistura é pelo menos 80%, pelo menos 90%, pelo menos 95%, pelo menos 97%, pelo menos 99%, ou pelo menos 99,5%. Em certas modalidades, um composto fornecido é uma mistura de enantiômeros e/ou diastereômeros, em que o teor molar de um enantiômero ou diastereômero na mistura é de pelo menos

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80%, pelo menos 90%, pelo menos 95%, pelo menos 97%, pelo menos 99%, ou pelo menos 99,5%.

[00234] Em certas modalidades, o peso molecular de um composto fornecido que não está na forma de um sal, solvato, hidrato, cocristal, ou profármaco é menor do que 2.000, menor do que 1.500, menor do que 1.000, menor do que 800, menor do que 600, ou menor do que 400 g/mol. Em certas modalidades, o peso molecular de um composto fornecido que não está na forma de um sal, solvato, hidrato, cocristal, ou profármaco é menor do que 800 g/mol. Em certas modalidades, o peso molecular de um composto fornecido que não está na forma de um sal, solvato, hidrato, cocristal, ou profármaco é menor do que 600 g/mol.

[00235] Em certas modalidades, um composto fornecido inibe uma cinase, ou um mutante ou variante do mesmo. Em certas modalidades, um composto fornecido inibe GSK3. Em certas modalidades, um composto fornecido inibe uma cinase (por exemplo, GSK3), por exemplo, como medido em um ensaio descrito aqui. Em certas modalidades, um composto fornecido inibe a cinase (por exemplo, GSK3) em um ICso menor do que ou igual a 30 μΜ. Em certas modalidades, um composto fornecido inibe a cinase em um ICso menor do que ou igual a 10 μΜ. Em certas modalidades, um composto fornecido inibe a cinase em um ICso menor do que ou igual a 3 μΜ. Em certas modalidades, um composto fornecido inibe a cinase em um IC50 menor do que ou igual a 1 μΜ. Em certas modalidades, um composto fornecido inibe a cinase em um IC50 menor do que ou igual a 0,3 μΜ. Em certas modalidades, um composto fornecido inibe a cinase em um IC50 menor do que ou igual a 0,1 μΜ. Em certas modalidades, um composto fornecido (inibidor seletivo de GSK3) é seletivo para GSK3 quando comparado com outras cinases. Em certas modalidades, um composto fornecido é seletivo para GSK3a e/ou GSK33 quando comparado com outras cinases. Em

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100/231 certas modalidades, um composto fornecido é seletivo para GSK3a quando comparado com outras cinases (por exemplo, GSK33). Em certas modalidades, um composto fornecido (inibidor seletivo de GSK3a) é seletivo para GSK3a quando comparado com GSK33 (por exemplo, seletivamente inibindo a atividade de GSK3a em comparação com GSK3p). Em certas modalidades, um composto fornecido é seletivo para GSK3a quando comparado com GSK33 em pelo menos 2 vezes, pelo menos 3 vezes, pelo menos 4 vezes, pelo menos 5 vezes, pelo menos 7 vezes, pelo menos 10 vezes, pelo menos 20 vezes, pelo menos 50 vezes, pelo menos 100 vezes, pelo menos 300 vezes, ou pelo menos 1.000 vezes (por exemplo, em um ensaio in vitro ou um ensaio descrito aqui (por exemplo, um ensaio Caliper ou ensaio de TRFRET)). Por exemplo, um composto fornecido é seletivo para GSK3a quando comparado com GSK33 em 3 vezes quando o ICso do composto fornecido na inibição de GSK3a iguala-se a um terço do ICso do composto fornecido na inibição de GSK3p. Em certas modalidades, um composto fornecido é seletivo para GSK3a quando comparado com GSK33 em pelo menos 3 vezes (três vezes). Em certas modalidades, um composto fornecido é seletivo para GSK3a quando comparado com GSK33 em pelo menos 4 vezes (quatro vezes). Em certas modalidades, um composto fornecido é seletivo para GSK3a quando comparado com GSK33 em pelo menos 5 vezes (cinco vezes). Em certas modalidades, um composto fornecido é seletivo para GSK3a quando comparado com GSK33 em pelo menos 7 vezes (sete vezes).

[00236] Em certas modalidades, um inibidor seletivo de GSK3a é mais vantajoso do que um inibidor de pan GSK3 (inibidor não seletivo de GSK3). Em certas modalidades, um inibidor não seletivo de GSK3 mostra menor do que 2 vezes, menor do que 3 vezes, menor do que 4 vezes, menor do que 5 vezes, menor do que 7 vezes, menor do que 10 vezes, menor do que 20 vezes, menor do que 50 vezes, ou menor

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101/231 do que 100 vezes seletividade para GSK3a quando comparado com outra cinase (por exemplo, GSK33) e/ou for GSK33 quando comparado com outra cinase (por exemplo, GSK3a). Em certas modalidades, um inibidor não seletivo de GSK3 mostra menor do que 3 vezes seletividade para GSK3a quando comparado com outra cinase (por exemplo, GSK33) e/ou for GSK33 quando comparado com outra cinase (por exemplo, GSK3a). Em certas modalidades, um inibidor não seletivo de GSK3 mostra menor do que 4 vezes seletividade para GSK3a quando comparado com outra cinase (por exemplo, GSK33) e/ou para GSK33 quando comparado com outra cinase (por exemplo, GSK3a). Em certas modalidades, um inibidor não seletivo de GSK3 mostra menor do que 5 vezes seletividade para GSK3a quando comparado com outra cinase (por exemplo, GSK33) e/ou para GSK33 quando comparado com outra cinase (por exemplo, GSK3a).

Métodos de Preparação dos Compostos [00237] Em outro aspecto, fornecido são métodos de preparação dos compostos aqui. Em certas modalidades, os métodos de preparação incluem (a) reagir um composto de Fórmula (A):

[00238] ou um sal do mesmo, com um composto de Fórmula (B):

[00239] ou um sal do mesmo, em que:

[00240] R⁹ é C1-6 alquila substituída ou não substituída;

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102/231 [00241] R¹⁰ é hidrogênio ou um grupo de proteção nitrogênio; e [00242] R¹¹ é hidrogênio ou um grupo de proteção nitrogênio;

[00243] em que quando pelo menos um de R¹⁰ e R¹¹ é um grupo de proteção nitrogênio, a etapa de reação (a) é realizada sob uma condição que desprotege todos os grupos de proteção nitrogênio.

[00244] Em certas modalidades, R⁹ é C1-4 alquila substituída ou não substituída. Em certas modalidades, R⁹ é =CH2. Em certas modalidades, R⁹ é =CHCH3. Em certas modalidades, R⁹ é =CHCH2F, =CHCHF₂, ou =CHCF₃.

[00245] Em certas modalidades, R¹⁰ é hidrogênio. Em certas modalidades, R¹⁰ é um grupo de proteção nitrogênio (por exemplo, Bn, Boc, Cbz, Fmoc, trifluoroacetila, trifenilmetila, acetila, ou Ts). Em certas modalidades, R¹⁰ é Boc.

[00246] Em certas modalidades, R¹¹ é hidrogênio. Em certas modalidades, R¹¹ é um grupo de proteção nitrogênio (por exemplo, Bn, Boc, Cbz, Fmoc, trifluoroacetila, trifenilmetila, acetila, ou Ts). Em certas modalidades, R¹¹ é Boc.

[00247] Em certas modalidades, R¹⁰ é hidrogênio; e R¹¹ é um grupo de proteção nitrogênio (por exemplo, Bn, Boc, Cbz, Fmoc, trifluoroacetila, trifenilmetila, acetila, ou Ts). Em certas modalidades, R¹⁰ é hidrogênio; e R¹¹ é Boc.

[00248] Em certas modalidades, a etapa de reação (a) é realizada sob uma condição acídica. Em certas modalidades, a condição acídica compreende a presença de um ácido orgânico ou inorgânico (por exemplo, um ácido orgânico ou inorgânico para a qual o pK_a a 25 °C está entre -10 e 5, entre -6 e 2, ou entre -3 e 1), opcionalmente em quantidade em excesso. Em certas modalidades, a condição acídica compreende a presença de ácido p-toluenossulfônico (PTSA) ou ácido trifluoroacético (TFA), opcionalmente em quantidade em excesso. Em certas modalidades, a etapa de reação (a) é realizada em uma tempe

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103/231 ratura de pelo menos 25 °C, pelo menos 40 °C, pelo menos 70 °C, pelo menos 100 °C, ou pelo menos 150 °C. Em certas modalidades, a etapa de reação (a) é realizada em uma temperatura de pelo menos 150 °C. Em certas modalidades, a etapa de reação (a) é realizada em uma temperatura de não mais do que 40 °C, não mais do que 70 °C, não mais do que 100 °C, não mais do que 150 °C, não mais do que 160 °C, ou não mais do que 170 °C. Em certas modalidades, a etapa de reação (a) é realizada em uma temperatura de não mais do que 160 °C. Em certas modalidades, a etapa de reação (a) é realizada substancialmente livre (por exemplo, pelo menos 90%, pelo menos 95%, ou pelo menos 99% livre por peso) de um solvente. Em certas modalidades, a etapa de reação (a) é realizada sob microwave irradiation. Em certas modalidades, a etapa de reação é realizada sob uma combinação das condições descrits aqui. Em certas modalidades, a condição que desprotege o grupo de proteção nitrogênio compreende uma ou mais condições descritas aqui. Em certas modalidades, a condição que desprotege todos os grupos de proteção nitrogênio compreende uma condição acídica.

[00249] Em certas modalidades, os métodos de preparação de um composto descrito aqui, em que R⁸ é hidrogênio enriquecido com deutério além da abundância natural, também compreende:

[00250] (b) reagir um composto de Fórmula (C):

[00251] ou um sal do mesmo, com um alquil-lítio ou fenil-lítio; e [00252] (c) reagir do produto de etapa (b) com uma fonte de deutério.

[00253] Em outro aspecto, fornecido são métodos de preparação de

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104/231 os compostos aqui, em que R⁸ é hidrogênio enriquecido com deutério além da abundância natural, os métodos compreendem:

[00254] (b) reagir um composto de Fórmula (C):

h^r' l\L·

R^5a

R^5a —R^5b —R^6a R^6b —R' R^6b

R² R¹ o _(C)> [00255] ou um sal do mesmo, com um alquil-lítio ou fenil-lítio; e [00256] (c) reagir do produto de etapa (b) com uma fonte de deutério.

[00257] Em certas modalidades, o alquil-lítio ou fenil-lítio é metillítio, etil-lítio, isopropil-lítio, n-butil-lítio, sec-butil-lítio, ou terc-butil-lítio. Em certas modalidades, o alquil-lítio ou fenil-lítio é n-butil-lítio. Em certas modalidades, o alquil-lítio ou fenil-lítio é fenil-lítio. Em certas modalidades, step (b) é realizada em uma temperatura de pelo menos -100 °C, pelo menos -80 °C, pelo menos -70 °C, ou pelo menos -40 °C. Em certas modalidades, a etapa (b) é realizada em uma temperatura de não mais do que -80 °C, não mais do que -70 °C, não mais do que -40 °C, ou não mais do que -20 °C. Em certas modalidades, a etapa (b) é realizada a cerca de -78 °C. Em certas modalidades, a etapa (b) é realizada em um solvente. Em certas modalidades, o solvente é EÍ2O, tercbutil éter de metila, THF, 2-metil-THF, ou metil éter de ciclopentila. Em certas modalidades, o solvente é THF. Em certas modalidades, o solvente é pentano, hexano, ou heptano. Em certas modalidades, o solvente é tolueno.

[00258] Em certas modalidades, a fonte de deutério é D2O, brometo de deutério, cloreto de deutério, CH3OD, metanol-cU, CH3CH2OD, etanol-cfe, ou isopropanol-08. Em certas modalidades, a fonte de deutério é metanol-cU. Em certas modalidades, a etapa (c) é realizada em uma temperatura de pelo menos -100 °C, pelo menos -80 °C, pelo menos

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105/231 °C, pelo menos -40 °C, pelo menos -20 °C, pelo menos 0 °C, pelo menos 20 °C, ou pelo menos 25 °C. Em certas modalidades, a etapa (c) é realizada em uma temperatura de não mais do que -80 °C, não mais do que -70 °C, não mais do que -40 °C, não mais do que -20 °C, não mais do que 0 °C, não mais do que 20 °C, não mais do que 25 °C, ou não mais do que 40 °C. Em certas modalidades, a etapa (c) é realizada a cerca de -78 °C. Em certas modalidades, a etapa (c) é realizada em uma temperatura variável iniciando a cerca de -78 °C e terminando a cerca de 20 °C. Em certas modalidades, as etapas (b) e (c) são realizadas em um pote

Composições Farmacêuticas e Administração [00259] A presente invenção também fornece composições farmacêuticas que compreendem um composto descrito aqui e opcionalmente um excipiente farmaceuticamente aceitável. As composições farmacêuticas descritas aqui pode ser úteis no tratamento de uma doença, tal como uma doença associada com atividade anormal de uma cinase (por exemplo, GSK3). Em certas modalidades, as composições farmacêuticas podem ser úteis para o tratamento uma doença associada com atividade anormal de GSK3a (por exemplo, síndrome X frágil, distúrbio de hiperatividade de déficit de atenção (ADHD, convulsão da infância, incapacidade intelectual, diabetes, leucemia mieloide aguda (LMA), autismo, ou distúrbio psiquiátrico). Em certas modalidades, as composições farmacêuticas podem ser úteis para o tratamento uma doença associada com atividade anormal de GSK3p (por exemplo, distúrbio de humor, PTSD, distúrbio psiquiátrico, diabetes, ou doença neurodegenerativa). As composições farmacêuticas podem também ser úteis na prevenção das doenças descritas aqui. As composições farmacêuticas podem também ser úteis na inibição da atividade de uma cinase (por exemplo, GSK3). Em certas modalidades, as composições farmacêuticas são úteis na inibição da atividade de GSK3a (por

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106/231 exemplo, seletivamente inibindo a atividade de GSK3a, em comparação com GSK3p).

[00260] Em certas modalidades, um composto descrito aqui é fornecido em uma quantidade eficaz na composição farmacêutica. Em certas modalidades, a quantidade eficaz é uma quantidade terapeuticamente eficaz. Em certas modalidades, a quantidade eficaz é uma quantidade eficaz para inibição de uma cinase (por exemplo, GSK3). Em certas modalidades, a quantidade eficaz é uma quantidade eficaz para inibição de GSK3a. Em certas modalidades, a quantidade eficaz é uma quantidade eficaz para o tratamento de uma doença associada com atividade anormal de uma cinase (por exemplo, GSK3). Em certas modalidades, a quantidade eficaz é uma quantidade eficaz para o tratamento de uma doença associada com atividade anormal de GSK3a.

[00261] Em certas modalidades, a quantidade eficaz é a quantidade profilaticamente eficaz. Em certas modalidades, a quantidade eficaz é uma quantidade eficaz para prevenção de uma doença associada com atividade anormal de uma cinase (por exemplo, GSK3). Em certas modalidades, a quantidade eficaz é uma quantidade eficaz para prevenção de uma doença associada com atividade anormal de GSK3a.

[00262] Excipientes farmaceuticamente aceitáveis incluem todos e quaisquer solventes, diluentes ou outros veículos líquidos, dispersões, auxiliares de suspensão, agentes tensoativos, agentes isotônicos, agentes espessantes ou emulsionantes, conservantes, aglutigantes sólidos, lubrificantes e similares, como adequado para a forma de dosagem particular desejada. Considerações gerais na formulação e/ou fabricação de agentes de composição farmacêutica podem ser encontradas, por exemplo, em Remington's Pharmaceutical Sciences, Décima sexta Edição, E. W. Martin (Mack Publishing Co., Easton, Pa., 1980), e Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21^a Edição (Lippincott Williams & Wilkins, 2005).

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107/231 [00263] As composições farmacêuticas descritas aqui podem ser preparadas por qualquer métodos conhecido na técnica de farmacologia. Em geral, tais métodos preparatórios incluem as etapas de colocar um composto descrito aqui (o ingrediente ativo) em associação com um veículo e/ou um ou mais outros os ingredientes acessórios, e em seguida, se necessário e/ou desejável, moldar e/ou embalar o produto em um unidade de dose única ou múltiplas.

[00264] As composições farmacêuticas podem ser preparadas, embaladas e/ou vendidas a granel, como uma única dose unitária e/ou como uma pluralidade de doses unitárias. Uma dose unitária é uma quantidade discreta da composição farmacêutica que inclui uma quantidade predeterminada do fármaco. A quantidade do ingrediente ativo é geralmente igual à dose do ingrediente ativo que seria administrada a um indivíduo e/ou a uma fração conveniente de tal dose, como, por exemplo, metade ou um terço de tal dose.

[00265] As quantidades relativas do ingrediente ativo, do excipiente farmacologicamente aceitável e/ou de quaisquer ingredientes adicionais em uma composição farmacêutica da presente invenção variarão, dependendo da identidade, tamanho e/ou condição do sujeito tratado e também dependendo da rotina pela qual a composição será administrada. Por meio de exemplo, a composição pode incluir entre 0,1% e 100% (p/p) do ingrediente ativo.

[00266] Excipientes farmaceuticamente aceitáveis usados na fabricação de composições farmacêuticas incluem diluentes inertes, dispersantes e/ou granulantes, agentes tensoativos e/ou emulsificantes, desintegrantes, agentes aglutinantes, conservantes, agentes tamponantes, agentes lubrificantes e/ou óleos. Excipientes tais como manteiga de cacau e ceras de supositório, agentes corantes, agentes de revestimento, adoçantes, aromatizantes e perfumantes também podem estar presentes na composição.

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108/231 [00267] Diluentes exemplares incluem carbonato de cálcio, carbonato de sódio, fosfato de cálcio, fosfato dicálcico, sulfato de cálcio, hidrogenofosfato de cálcio, lactose fosfato de sódio, sacarose, celulose, celulose microcristalina, caulim, manitol, sorbitol, inositol, cloreto de sódio, amido seco, amido de milho, açúcar em pó e suas misturas.

[00268] Exemplos de agentes granulantes e/ou dispersantes incluem amido de batata, amido de milho, amido de tapioca, glicolato de amido de sódio, argilas, ácido algínico, goma de guar, polpa de citrinos, ágar-ágar, bentonita, celulose e produtos de madeira, esponja natural, resinas de permuta catiónica, carbonato de cálcio, silicatos, carbonato de sódio, poli(vinilpirrolidona) reticulada (crospovidona), carboximetilamido de sódio (glicolato de amido de sódio), carboximetilcelulose, carboximetilcelulose de sódio reticulada (croscarmelose), metilcelulose, amido pré-gelatinizado (amido 1500), amido microcristalino, amido insolúvel em água, carboximetilcelulose de cálcio, silicato de alumínio de magnésio (Veegum), sulfato de laurilo de sódio, compostos quaternários de amónio e misturas dos mesmos.

[00269] Agentes tensoativos e/ou emulsificantes exemplares incluem emulsificantes naturais (por exemplo, acácia, ágar, ácido algínico, alginato de sódio, tragacanto, condrux, colesterol, xantan, pectina, gelatina, gema de ovo, caseína, gordura de lã, colesterol, cera e lecitina), argilas coloidais (por exemplo, bentonita (silicato de alumínio) e Veegum (silicato de alumínio e magnésio)), derivados de aminoácidos de cadeia longa, álcoois de alto peso molecular (por exemplo, álcool estearílico, álcool cetílico, álcool oleílico, monoestearato de triacetina, distearato de etileno glicol, monoestearato de glicerilo e monoestearato de propilenoglicol, álcool polivinílico), carbômeros (por exemplo, polietileno carboxílico, ácido poliacrílico, polímero de ácido acrílico e polímero carboxivinílico), carragena, derivados celulósicos (por exemplo, carragena, derivados da celulose), carboximetilcelulose de sódio, celu

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109/231 lose em pó, hidroximetilcelulose, hidroxipropilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose, metilcelulose e metilcelulose), ésteres de ácidos graxos de sorbitano (por exemplo monolaurato de polioxietileno sorbitano (Tween 20), monoestearato de polioxietileno sorbitano (Tween 60), monoleato de polioxietileno sorbitano (Tween 60), monopalmitato sorbitano (Span 40), monoestearato sorbitano (Span 60), tristearato de sorbitano (Span 65), monoleato de glicerila, monoleato sorbitano (Span 80)), ésteres de polioxietileno (por exemplo, monoestearato de polioxietileno (Myrj 45), óleo de rícino hidrogenado de polioxietileno, óleo de rícino polietoxilado, estearato de polietileno e Solutol), ésteres de ácidos graxos de sacarose, ésteres de ácidos graxos de polietilenoglicol (por exemplo, Cremophor™), polioxietileno éteres, (por exemplo, lauril éter de polioxietileno (Brij 30)), poli(vinil—pirrolidona), monolaurato de dietileno glicol, oleato de trietanolamina, oleato de sódio, oleato de potássio, oleato de etila, oleato de oléico, laurato de etila, lauril sulfato de sódio, Plurônico F68, Poloxâmero 188, brometo de cetrimônio, cloreto de cetilpiridínio, cloreto de benzalcônio, sódio de docusato, e/ou misturas dos mesmos.

[00270] Agentes de ligação exemplares incluem amido (por exemplo, amido de milho e pasta de amido), gelatina, açúcares (por exemplo, sacarose, glicose, dextrose, dextrina, melaço, lactose, lactitol, manitol, etc.), gomas naturais e sintéticas (por exemplo, acácia, alginato de sódio, extrato de Musgo irlandês, goma panwar, goma ghatti, mucilagem de cascas de isapol, carboximetilcelulose, metilcelulose, etilcelulose, hidroxietilcelulose, hidroxipropilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose, celulose microcristalina, acetato de celulose, poli(vinilpirrolidona), silicato de alumínio e magnésio (Veegum) e arabogalactano de larício), alginatos, óxido de polietileno, polietilenoglicol, sais inorgânicos de cálcio, ácido silícico, polimetacrilatos, ceras, água, álcool e/ou misturas dos mesmos.

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110/231 [00271] Os conservantes exemplares incluem antioxidantes, agentes quelantes, conservantes antimicrobianos, conservantes antifúngicos, conservantes de álcool, conservantes ácidos e outros conservantes.

[00272] Os antioxidantes exemplares incluem alfa-tocoferol, ácido ascórbico, palmitato de ascorbila, hidroxianisol butilado, hidroxitolueno butilado, monotioglicérido, metabissulfeto de potássio, ácido propiónico, gaiato de propila, ascorbato de sódio, bissulfeto de sódio, metabissulfeto de sódio e sulfeto de sódio.

[00273] Os agentes quelantes exemplares incluem o ácido etilenodiaminotetracético (EDTA) e sais e hidratos dos mesmos (por exemplo, edeteto de sódio, edeteto de dissódio, edeteto de trissódio, edeteto de cálcio dissódico, edeteto de dipotássio, etc.), o ácido cítrico e sais e hidratos (por exemplo, edeteto de sódio, edeteto de dissódio, edeteto de dipotássio, etc.), o ácido cítrico e sais e hidratos dos mesmos (por exemplo, monoidrato de ácido cítrico) ácido fumárico e sais e hidratos dos mesmos, ácido málico e seus sais e seus hidratos, ácido fosfórico e sais e hidratos dos mesmos, e ácido tartárico e sais e hidratos dos mesmos. Exemplos de conservantes antimicrobianos incluem cloreto de benzalcônio, cloreto de benzalcónio, cloreto de benzetónio, álcool benzílico, bronopol, cetrimida, cloreto de cetilpiridínio, clorexidina, clorobutanol, clorocresol, cloroxilenol, cresol, álcool etílico, glicerina, hexetidina, imidureia, fenol, fenoxietanol, álcool feniletil, nitrato fenilmercúrico, propilenoglicol etimerosal.

[00274] Exemplos de conservantes antifúngicos incluem parabeno butílico, metil parabeno, etil parabeno, propil parabeno, ácido benzóico, ácido hidroxibenzoico, benzoato de potássio, sorbato de potássio, benzoato de sódio, propionato de sódio e ácido sórbico.

[00275] Os conservantes alcoólicos exemplares incluem etanol, polietilenoglicol, fenol, compostos fenólicos, bisfenol, clorobutanol, hidro

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111/231 xibenzoato e álcool feniletílico.

[00276] Exemplos de conservantes ácidos incluem vitamina A, vitamina C, vitamina E, beta-caroteno, ácido cítrico, ácido acético, ácido desidroacético, ácido ascórbico, ácido sórbico e ácido fítico.

[00277] Outros conservantes incluem tocoferol, acetato de tocoferol, mesilato de deteroxima, cetrimida, hidroxianisol butilado (BHA), hidroxitolueno butilado (BHT), etilenodiamina, sulfato de laurilo de sódio (SLS), sulfato de éter laurílico de sódio (SLES), bissulfeto de sódio, metabissulfeto de sódio, sulfeto de potássio, metabissulfeto de potássio, Glydant Plus, Phenonip, metilparabeno, Germall 115, Germaben II, Neolone, Kathon e Euxyl. Em certas incorporações, o conservante é um antioxidante. Em outras modalidades, o conservante é um agente quelante.

[00278] Os agentes tampão de referência incluem soluções de tampão de citrato, soluções de tampão de acetato, soluções de tampão de fosfato, cloreto de amônio, carbonato de cálcio, cloreto de cálcio, citrato de cálcio, glubionato de cálcio, glucetato de cálcio, gluconato de cálcio, gluconato de cálcio, ácido D-glucónico, glicerofosfato de cálcio, lactato de cálcio, ácido propanóico, levulinato de cálcio, ácido pentanóico, fosfato dibásico de cálcio, ácido fosfórico, fosfato tribásico de cálcio, fosfato de cálcio tribásico, cloreto de potássio, gluconato de potássio, misturas de potássio, fosfato dibásico de potássio, fosfato monobásico de potássio, misturas de fosfato de potássio, acetato de sódio, bicarbonato de sódio, cloreto de sódio, citrato de sódio, lactato de sódio, fosfato de sódio dibásico, fosfato de sódio monobásico, misturas de fosfato de sódio, trometamina, hidróxido de magnésio, hidróxido de alumínio, ácido algínico, água sem pirogênio, soro isotônico, solução de Ringer, álcool etílico e misturas dos mesmos.

[00279] Exemplos de agentes lubrificantes incluem estearato de magnésio, estearato de cálcio, ácido esteárico, silica, talco, malte,

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112/231 behanato de glicerila, óleos vegetais hidrogenados, polietilenoglicol, benzoato de sódio, acetato de sódio, cloreto de sódio, leucina, sulfato de laurila de magnésio, sulfato de laurila de sódio e misturas dos mesmos.

[00280] Óleos naturais exemplares incluem óleo de amêndoa, caroço de damasco, abacate, babaçu, bergamota, semente de groselha preta, borragem, cade, camomila, canola, cominho, carnaúba, mamona, canela, manteiga de cacau, coco, fígado de bacalhau, café, milho, semente de algodão, emu, eucalipto, onagra, peixe, linhaça, geraniol, cabaça, semente de uva, avelã, hissopo, miristato de isopropila, jojoba, noz de kukui, lavandina, lavanda, limão, cubeba litsea, noz de macadâmia, malva, semente de manga, semente de limão, vison, nozmoscada, azeitona, laranja, laranja áspera, palma, palmiste, amêndoa de pêssego, amendoim, semente de papoila, semente de abóbora, colza, farelo de arroz, óleos de alecrim, cártamo, sândalo, sasquana, segurelha, espinheiro-marinho, gergelim, manteiga de karité, silicone, soja, girassol, chá, cardo, tsubaki, vetiver, noz e gérmen de trigo. Exemplos de óleos sintéticos incluem estearato de butila, triglicerídeo caprílico, triglicerídeo cáprico, ciclotrimeticona, sebacato de dietila, dimeticona 360, miristato de isopropila, óleo mineral, octidodecanol, álcool oleílico, óleo de silicone, e misturas dos mesmos.

[00281] As formas de dosagem líquida para administração oral e parenteral incluem emulsões, microemulsões, soluções, suspensões, xaropes e elixires farmaceuticamente aceitáveis. Além dos ingredientes ativos, as formas de dosagem líquidas podem incluir diluentes inertes normalmente usaos na técnica, tais como, por exemplo, água ou outros solventes, agentes solubilizantes e emulsionantes tais como o álcool etílico, álcool isopropílico, carbonato de etilo, acetato de etilo, álcool benzílico, benzoato de benzilo, propilenoglicol, 1,3butilenoglicol, dimetilformamida, óleos (por exemplo, óleos de semenPetição 870190099027, de 03/10/2019, pág. 128/278

113/231 tes de algodão, amendoim, milho, gérmen, azeitona, rícino e gergelim), glicerol, álcool tetra-hidrofurfurfurílico, polietilenoglicóis e ésteres de ácidos graxos de sorbitano e misturas dos mesmos. Além dos diluentes inertes, as composições orais podem incluir adjuvantes tais como agentes umectantes, emulsionantes e de suspensão, adoçantes, aromatizantes e perfumantes. Em certas modalidades para administração parenteral, os compostos aqui descritos são misturados com agentes solubilizantes tais como Cremophor™, álcoois, óleos, óleos modificados, glicóis, polissorbatos, ciclodextrinas, polímeros e misturas dos mesmos.

[00282] As preparações injetáveis, por exemplo, as suspensões aquosas ou oleaginosas estéreis injetáveis podem ser formuladas de acordo com a técnica conhecida, usando agentes dispersantes ou umectantes e agentes de suspensão adequados. A preparação injetável estéril pode ser uma solução injetável estéril, suspensão ou emulsão num diluente ou solvente não tóxico aceitável do ponto de vista parentérico, por exemplo, como solução em 1,3-butanodiol. Entre os veículos e solventes aceitáveis que podem ser empregados estão a água, solução de Ringer, U.S.P. e solução isotônica de cloreto de sódio. Além disso, óleos fixos estéreis são convencionalmente empregados como solvente ou meio de suspensão. Para este propósito, qualquer óleo fixo pode ser empregado incluindo mono ou diglicerídeos sintéticos. Além disso, ácidos graxos tal como o ácido oleico são usados na preparação de injetáveis.

[00283] As formulações injetáveis podem ser esterilizadas, por exemplo, por filtração através de um filtro retentor de bactérias, ou pela incorporação de agentes esterilizantes na forma de composições sólidas estéreis que podem ser dissolvidas ou dispersas em água estéril ou outro meio estéril injetável antes do uso.

[00284] A fim de prolongar o efeito de uma droga, muitas vezes é

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114/231 desejável para retardar a absorção da droga de injeção subcutânea ou intramuscular. Isto pode ser realizado pelo uso de uma suspensão líquida de material cristalino ou amorfo com baixa solubilidade em água. A taxa de absorção de fármaco, em seguida, depende de sua taxa de dissolução que, por sua vez, pode depender do tamanho do cristal e forma cristalina. Alternativamente, a absorção retardada de uma forma de fármaco administrada parenteralmente é realizada dissolvendo ou suspendendo um fámaco em um veículo oleoso.

[00285] As composições para administração retal ou vaginal são tipicamente supositórios que podem ser preparados misturando os compostos descritos aqui, tais com excipientes ou veículos não irritantes adequados, tais como manteiga de cacau, polietilenoglicol ou cera supositória que são sólidos em temperatura ambiente, porém líquidos em temperatura corporal e, portanto, derretem no reto ou na cavidade vaginal e liberam o ingrediente ativo.

[00286] As formas de dosagem sólida para administração oral incluem cápsulas, comprimidos, pílulas, pós e grânulos. Em tais formas de dosagem sólida, o ingrediente ativo é misturado com pelo menos um excipiente ou veículo inerte farmaceuticamente aceitável, tal como citrato de sódio ou fosfato dicálcico e/ou a) cargas ou extensores, como amidos, lactose, sacarose, glicose, manitol e ácido silícico, b) aglutinantes como, por exemplo, carboximetilcelulose, alginatos, gelatina, polivinilpirrolidinona, sacarose e acácia, c) humectantes como o glicerol, d) agentes desintegrantes como o ágar, carbonato de cálcio, amido de batata ou de tapioca, ácido algínico, certos silicatos e carbonato de sódio, e) agentes retardantes de soluções tal como a parafina, f) aceleradores de absorção tais como os compostos de amônio quaternário,

g) agentes umectantes tais como, por exemplo, álcool cetílico e monoestearato de glicerol, h) absorventes tais como caulim e argila bentonítica, e i) lubrificantes tais como talco, estearato de cálcio, estearato

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115/231 de magnésio, polietilenoglicóis sólidos, sulfato de laurila de sódio e misturas dos mesmos. No caso das cápsulas, comprimidos e pílulas, a forma de apresentação pode incluir agentes de tamponamento.

[00287] Composições sólidas de um tipo similar podem ser empregadas como cargas em cápsulas de gelatina moles e duras usando tais excipientes tais como lactose ou açúcar de leite, bem como polietilenoglicóis de alto peso molecular e similares. As formas de dosagem sólida de comprimidos, drágeas, cápsulas, pílulas e grânulos podem ser preparadas com revestimentos e cascas, tais como revestimentos entéricos e outros revestimentos bem conhecidos na técnica farmacêutica de formulação. Elas podem opcionalmente incluir agentes opacificantes e podem ser de uma composição da qual elas liberam o ingrediente(s) ativo(s) apenas, ou preferencialmente, em uma determinada parte do trato intestinal, opcionalmente, de forma retardada. Exemplos de composições de incorporação que podem ser usadas incluem substâncias poliméricas e ceras. As composições sólidas de tipo similar podem ser empregadas como cargas em cápsulas de gelatina mole e dura, usando excipientes tais como a lactose ou o açúcar do leite, bem como polietilenoglicóis de alto peso molecular e similares.

[00288] O ingrediente ativo pode estar em forma microencapsulada com um ou mais excipientes, como acima observado. As formas de dosagem sólida de comprimidos, drágeas, cápsulas, pílulas e grânulos podem ser preparadas com revestimentos e cascas, tais como revestimentos entéricos, revestimentos de controle de liberação e outros revestimentos bem conhecidos na técnica de formulação farmacêutica. Em tais formas de dosagem sólida, o ingrediente ativo pode ser misturado com pelo menos um diluente inerte, tal como sacarose, lactose ou amido. Tais formas de dosagem podem incluir, como é prática atual, substâncias adicionais além dos diluentes inertes, por exemplo, lu

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116/231 brificantes de produção de comprimido e outros auxiliares de produção de comprimidos, tais como estearato de magnésio e celulose microcristalina. No caso das cápsulas, comprimidos e pílulas, as formas de dosagem podem incluir agentes de tamponamento. Elas podem compreender agentes opacificantes e podem ser de uma composição que libera o(s) ingrediente(s) ativo(s) apenas, ou preferencialmente, em determinada parte do trato intestinal, opcionalmente, de maneira retardada. As substâncias e ceras poliméricas são exemplos de composições de incorporação que podem ser utilizadas.

[00289] As formas de dosagem para administração tópica e/ou transdérmica de um composto fornecido podem incluir unguentos, pastas, cremes, loções, géis, pós, soluções, sprays, inalantes e/ou adesivos. Geralmente, o ingrediente ativo é misturado em condições estéreis com um excipiente farmaceuticamente aceitável e/ou quaisquer conservantes e/ou tampões desejados que possam ser necessários. Além disso, a presente invenção abrange o uso de emplastros transdérmicos, que frequentemente têm a vantagem adicional de fornecer liberação controlada de um ingrediente ativo ao organismo. Tais formas de dosagem podem ser preparadas, por exemplo, dissolvendo e/ou dispensando o ingrediente ativo no meio apropriado. Alternativa ou adicionalmente, a taxa pode ser controlada fornecendo uma membrana de controle de taxa e/ou dispersando o ingrediente ativo em uma matriz de polímero e/ou gel.

[00290] Os dispositivos adequados para uso na liberação de de composições farmacêuticas intradérmicas descritas aqui incluem dispositivos de agulha curta, tais como os descritos nas Patentes norte americanas 4.886.499; 5.190.521; 5.328.483; 5.527.288; 4.270.537; 5.015.235; 5.141.496; e 5.417.662. As composições intradérmicas podem ser administradas por dispositivos que limitam o comprimento efetivo de penetração de uma agulha na pele, tais como os descritos na

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117/231 publicação de PCT WO 99/34850 e equivalentes funcionais da mesma. Dispositivos de injeção a jato que fornecem vacinas líquidas à derme através de um injetor a jato líquido e/ou através de uma agulha que perfure o stratum corneum e produz um jato que atinge a derme são adequados. Os dispositivos de injeção de jato são descritos, por exemplo, nas Patentes norte americanas n° 5.480.381; 5.599.302; 5.334.144; 5.993.412; 5.649.912; 5.569.189; 5.704.911; 5.383.851; 5.893.397; 5.466.220; 5.339.163; 5.312.335; 5.503.627; 5.064.413; 5.520.639; 4.596.556; 4.790.824; 4.941.880; 4.940.460; e publicações de PCT WO 97/37705 e WO 97/13537. Dipositivos de liberação de pó/partículas balísticas que usam gás comprimido para acelerar a vacinação na forma de pó através das camadas externas da pele até a derme são adequados. Alternativa ou adicionalmente, seringas convencionais podem ser usadas no método clássico de administração intradérmica mantoux.

[00291] As formulações adequadas para administração tópica incluem preparações líquidas e/ou semilíquidas tais como linimentos, loções, emulsões de água em óleo e/ou óleo em água tais como cremes, unguentos e/ou pastas, e/ou soluções e/ou suspensões. Formulações topicamente administráveis podem, por exemplo, compreender de cerca de 1% a cerca de 10% (p/p) de ingrediente ativo, embora a concentração do ingrediente ativo possa ser tão alto quanto o limite de solubilidade do ingrediente ativo no solvente. Uma formulação para administração tópica pode também compreender um ou mais dos ingredientes adicionais descritos aqui.

[00292] Uma composição farmacêutica fornecida pode ser preparada, embalada, e/ou vendida em uma formulação adequada para administração pulmonar por meio da cavidade bucal. Tal Formulação pode compreender partículas secas que compreendem o ingrediente ativo e que têm um diâmetro na faixa de de cerca de 0,5 a cerca de 7 nanô

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118/231 metros ou de cerca de 1 a cerca de 6 nanômetros. Tais composições são convenientemente na forma de pós secos para administração usando um dispositivo compreendendo um recipiente de pó seco ao qual um fluxo propulsor pode ser direcionado para dispersar o pó e/ou usando um reservatório autopropulsor de solvente/distribuidor de pó, tal como um dispositivo que contenha o ingrediente ativo dissolvido e/ou suspenso em um propulsor de baixa ebulição em um recipiente selado. Estes pós incluem partículas, em que pelo menos 98% das partículas em peso têm um diâmetro superior a 0,5 nanômetros e pelo menos 95% das partículas em número têm um diâmetro inferior a 7 nanômetros. Em alternativa, pelo menos 95% das partículas em peso têm um diâmetro superior a 1 nanômetro e pelo menos 90% das partículas em número têm um diâmetro inferior a 6 nanômetros. As composições em pó seco podem incluir um sólido diluente de pó fino, tal como açúcar, e são convenientemente fornecidas em uma forma de dose unitária.

[00293] Os propulsores de baixa ebulição incluem geralmente propulsores líquidos com um ponto de ebulição inferior a 65 °F em pressão atmosférica. Em geral, o propulsor pode constituir 50 a 99,9% (m/m) da composição e o ingrediente ativo pode constituir 0,1 a 20% (m/m) da composição. O propulsor pode ainda incluir ingredientes adicionais, tais como um tensioativo aniónico líquido não iônico e/ou sólido e/ou um diluente sólido (que pode ter um tamanho de partícula da mesma ordem que as partículas que constituem o ingrediente ativo).

[00294] As composições farmacêuticas formuladas para administração pulmonar podem fornecer o princípio ativo na forma de gotículas de uma solução e/ou suspensão. Tais formulações podem ser preparadas, embaladas e/ou vendidas como soluções alcoólicas aquosas e/ou diluídas e/ou suspensões, opcionalmente estéreis, incluindo o princípio ativo, e podem ser convenientemente administradas usando

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119/231 qualquer dispositivo de nebulização e/ou atomização. Estas formulações podem ainda incluir um ou mais ingredientes adicionais, incluindo um aromatizante tal como sacarina de sódio, um óleo volátil, um agente tamponante, um agente tensioativo e/ou um conservante tal como o metil-hidroxibenzoato. As gotículas fornecidas por esta rotina de administração podem ter um diâmetro médio entre cerca de 0,1 e cerca de 200 nanômetros.

[00295] As formulações descritas aqui como sendo úteis para liberação pulmonar são úteis para administração intranasal de uma composição farmacêutica. Outra formulação adequada para administração intranasal é um pó grosso compreendendo o ingrediente ativo e tendo uma partícula média de cerca de 0,2 a 500 micrômetros. Tal formulação é administrada por rápida inalação através da passage nasal de um recipiente de pó mantido próximo às narinas.

[00296] As formulações para administração nasal podem, por exemplo, compreender cerca de tão pouco quanto 0,1% (p/p) e tão alto quanto 100% (p/p) do ingrediente ativo, e podem compreender um ou mais dos ingredientes adicionais descritos aqui. Uma composição farmacêutica fornecida pode ser preparada, embalada, e/ou vendida em uma formulação para administração bucal. Tais formulações podem, por exemplo, estar na forma de comprimidos e/ou losangos feitos usando métodos convencionais, e podem conter, por exemplo, 0,1 a 20% (p/p) de ingrediente ativo, o equilíbrio compreendendo uma composição oralmente dissolvível e/ou degradável e, opcionalmente, um ou mais dos ingredientes adicionais descritos aqui. Alternativamente, as formulações para administração bucal podem compreender uma solução em pó e/ou aerossolizada e/ou atomizada compreendendo o ingrediente ativo. Tais formulações em pó, aerossolizada, e/ou atomizada, quando dispersas, podem ter uma partícula média e/ou tamanho de gotícula na faixa de cerca de 0,1 a cerca de 200 nanômetros, e po

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120/231 dem também compreender um ou mais dos ingredientes ativos descritos aqui.

[00297] Uma composição farmacêutica fornecida pode ser preparada, embalada e/ou vendida em uma formulação para administração oftálmica. Tais formulações podem, por exemplo, estar na forma de colírios incluindo, por exemplo, uma solução e/ou suspensão a 0,1/1,0% (p/p) do ingrediente ativo em um veículo líquido aquoso ou oleoso. Tais colírios podem também compreender agentes de tamponamento, sais e/ou um ou mais outros dos ingredientes adicionais descritos aqui. Outras formulações oftalmicamente administráveis que são úteis incluem aquelas que compreendem o ingrediente ativo em forma microcristalina e/ou em uma preparação lipossômica. Gotas otológicas e/ou colírios são contemplados como estando no escopo desta invenção.

[00298] Embora as descrições das composições farmacêuticas fornecidas aqui se destinem principalmente às composições farmacêuticas adequadas para administração a seres humanos, o técnico versado compreenderá que tais composições são geralmente adequadas para administração a animais de todos os tipos. A modificação de composições farmacêuticas adequadas para administração a seres humanos, a fim de tornar as composições adequadas para administração a vários animais, é bem entendida, e o farmacologista veterinário ordinariamente versado pode planejar e/ou executar tal modificação com experimentação comum.

[00299] Os compostos aqui fornecidos são tipicamente formulados na forma de unidade de dosagem para facilitar a administração e uniformizar a dosagem. Será entendido, entretanto, que o uso diário total das composições fornecidas será decidido pelo médico assistente no escopo do julgamento médico seguro. O nível terapêutico específico de dose eficaz para qualquer indivíduo ou organismo em particular de

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121/231 penderá de uma variedade de fatores, incluindo a doença, distúrbio ou condição sendo tratada e a gravidade do distúrbio; a atividade do ingrediente ativo específico empregado; a composição específica empregada; a idade, peso corporal, saúde geral, sexo e dieta do indivíduo; o tempo de administração, rotina de administração e taxa de excreção do ingrediente ativo específico empregado; a duração do tratamento; fármacos usados em combinação ou coincidentes com o ingrediente ativo específico empregado; e fatores similares bem conhecidos nas técnicas médicas.

[00300] Os compostos e composições fornecidos aqui podem ser administrados por qualquer rotina, incluindo enteral (por exemplo, oral), parenteral, intravenosa, intramuscular, intra-arterial, intramedular, intratecal, subcutânea, intraventricular, transdérmica, interdérmica, retal, intravaginal, intraperitoneal, tópica (como por pós, unguentos, cremes, e/ou gotas), mucosal, nasal, bucal, sublingual; por instilação intratraqueal, instilação brônquica, e/ou inalação; e/ou como um spray oral, spray nasal, e/ou aerossol. Rotinas especificamente contempladas são administração oral, administração intravenosa (por exemplo, injeção intravenosa sistêmica), administração regional pode meio de suprimento de sangue e/ou linfa, e/ou administração direta a um sítio afetado. Em geral, a rotina de administração mais apropriada dependerá de uma variedade de fatores incluindo a natureza do agente (por exemplo, sua estabilidade no ambiente do trato gastrointestinal), e/ou a condição do indivíduo (por exemplo, se o indivíduo é capaz de tolerar administração oral).

[00301] A quantidade exata de um composto requerida para obter uma quantidade eficaz variará de indivíduo para indivíduo, dependendo, por exemplo, da espécie, idade e condição geral de um indivíduo, gravidade dos efeitos colaterais ou distúrbio, identidade do composto(s) particular(s), modo de administração, e similares. A dosagem de

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122/231 sejada pode ser liberada três vezes ao dia, duas vezes ao dia, uma vez ao dia, um dia sim, um dia não, a cada três dias, a cada semana, a cada duas semanas, a cada três semanas, ou a cada quatro semanas. Em certas modalidades, a dosagem desejada pode ser liberada usando múltiplas administrações (por exemplo, duas, três, quatro, cinco, seis, sete, oito, nove, dez, onze, doze, treze, quatorze, ou mais administrações).Uma quantidade eficaz pode ser incluída em uma única dose (por exemplo, única dose oral) ou múltiplas doses (por exemplo, múltiplas doses orais). Em certas modalidades, quando múltiplas doses são administradas a um indivíduo ou aplicadas a um tecido ou célula, quaisquer duas doses das múltiplas doses incluem quantidade diferentes ou substancialmente iguais de um composto descrito aqui. Em certas modalidades, quando múltiplas doses são administradas a um indivíduo ou aplicadas a um tecido ou célula, a frequência de administração das múltiplas doses ao indivíduo ou aplicação das múltiplas doses ao tecido ou célula é de três doses ao dia, duas doses ao dia, uma dose ao dia, uma dose um dia sim, um dia não, uma dose a cada três dias, uma dose a cada semana, uma dose a cada duas semanas, uma dose a cada três semanas, ou uma dose a cada quatro semanas. Em certas modalidades, a frequência de administração das múltiplas doses ao indivíduo ou aplicação das múltiplas doses ao tecido ou célula é de uma dose por dia. Em certas modalidades, a frequência de administração das múltiplas doses ao indivíduo ou aplicação das múltiplas doses ao tecido ou célula é de duas doses por dia. Em certas modalidades, a frequência de administração das múltiplas doses ao indivíduo ou aplicação das múltiplas doses ao tecido ou célula é de três doses por dia. Em certas modalidades, quando múltiplas doses são administradas a um indivíduo ou aplicadas a um tecido ou célula, a duração entre a primeira dose e a última dose das múltiplas doses é de um dia, dois dias, quatro dias, uma semana, duas sema

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123/231 nas, três semanas, um mês, dois meses, três meses, quatro meses, seis meses, nove meses, um ano, dois anos, três anos, quatro anos, cinco anos, sete anos, dez anos, quinze anos, vinte anos, ou o tempo de vida do indivíduo, tecido ou célula. Em certas modalidades, a duração entre a primeira dose e última dose das múltiplas doses é de três meses, seis meses, ou um ano. Em certas modalidades, a duração entre a primeira dose e última dose das múltiplas doses é o tempo de vida do indivíduo, tecido ou célula. Em certas modalidades, a dose (por exemplo, uma única dose, ou qualquer dose de múltiplas doses) descrita aqui inclui independentemente entre 0,1 pg e 1 pg, entre 0,001 mg e 0,01 mg, entre 0,01 mg e 0,1 mg, entre 0,1 mg e 1 mg, entre 1 mg e 3 mg, entre 3 mg e 10 mg, entre 10 mg e 30 mg, entre 30 mg e 100 mg, entre 100 mg e 300 mg, entre 300 mg e 1,000 mg, ou entre 1 g e 10 g, inclusive, de um composto descrito aqui. Em certas modalidades, a dose descrita aqui inclui independentemente entre 1 mg e 3 mg, inclusive, de um composto descrito aqui. Em certas modalidades, a dose descrita aqui inclui independentemente entre 3 mg e 10 mg, inclusive, de um composto descrito aqui. Em certas modalidades, a dose descrita aqui inclui independentemente entre 10 mg e 30 mg, inclusive, de um composto descrito aqui. Em certas modalidades, a dose descrita aqui inclui independentemente entre 30 mg e 100 mg, inclusive, de um composto descrito aqui.

[00302] Em certas modalidades, uma quantidade eficaz de um composto para administração de uma ou mais vezes ao dia para um humano adulto de 70 kg pode compreender cerca de 0,0001 mg a cerca de 3000 mg, cerca de 0,0001 mg a cerca de 2000 mg, cerca de 0,0001 mg a cerca de 1000 mg, cerca de 0,001 mg a cerca de 1000 mg, cerca de 0,01 mg a cerca de 1000 mg, cerca de 0,1 mg a cerca de 1000 mg, cerca de 1 mg a cerca de 1000 mg, cerca de 1 mg a cerca de 100 mg, cerca de 10 mg a cerca de 1000 mg, ou cerca de 100 mg a

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124/231 cerca de 1000 mg, de um composto por forma de unidade unitária.

[00303] Em certas modalidades, um composto descrito aqui pode ser administrado em níveis de dosagem suficientes para liberar de cerca de 0,001 mg/kg a cerca de 1000 mg/kg, de cerca de 0,01 mg/kg a cerca de mg/kg, de cerca de 0,1 mg/kg a cerca de 40 mg/kg, de cerca de 0,5 mg/kg a cerca de 30 mg/kg, de cerca de 0,01 mg/kg a cerca de 10 mg/kg, de cerca de 0,1 mg/kg a cerca de 10 mg/kg, ou de cerca de 1 mg/kg a cerca de 25 mg/kg, de peso corporal do indivíduo por dia, um ou mais vezes ao dia, para obter o efeito terapêutico desejado.

[00304] Em algumas modalidades, um composto descrito aqui é administrado um ou mais vezes por dia, durante múltiplos dias. Em algumas modalidades, o regime de dosagem é continuado durante dias, semanas, meses, ou anos.

[00305] As faixas de dose como descritas aqui fornecem orientações para a administração de composições farmacêuticas fornecidas a um adulto. A quantidade a ser administrada a, por exemplo, uma criança ou um adolescente pode ser determinada por um medico praticante ou pessoa versada na técnica e pode ser menor ou igual àquela administrada a um adulto. Em certas modalidades, a dose descrita aqui é uma dose a um humano adulto cujo peso corporal é de aproximadamente 70 kg.

[00306] Um composto ou composição farmacêutica pode ser administrada em combinação com um ou mais agentes farmacêuticos adicionais (por exemplo, agentes terapeuticamente ativos). Os compostos ou composições farmacêuticas podem ser administrados em combinação com agentes terapeuticamente ativos adicionais que melhoram sua eficácia, potência, e/ou biodisponibilidade, reduzem e/ou modificam seu metabolismo, inibem sua excreção, e/ou modificam sua distribuição dentro do corpo. A terapia empregada pode atingir o efeito desejado para o mesmo distúrbio, e/ou atingir efeitos diferentes.

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125/231 [00307] O composto ou composição farmacêutica pode ser administrado concurrentemente com, antes de, ou subsequente a, um ou mais agentes terapeuticamente ativos adicionais. Em geral, cada agente será administrado em uma dose e/ou em um cronograma determinado para este agente. O agente terapeuticamente ativo adicional utilizado nesta combinação pode ser administrado junto em uma única composição ou administrado separadamente em diferentes composições. A combinação específica a ser empregada em um regime levará em consideração a compatibilidade de um composto fornecido com o agente terapeuticamente ativo adicional e/ou o efeito terapêutico desejado a ser alcançado. Em geral, espera-se que outros agentes terapeuticamente ativos utilizados em combinação sejam utilizados em níveis que não excedam os níveis em que eles são utilizados individualmente. Em algumas modalidades, os níveis utilizados em combinação serão menores do que os utilizados individualmente.

[00308] Agentes terapeuticamente ativos adicionais exemplares incluem agentes antimicrobianos, agentes antifúngicos, agentes antiparasitários, agentes anti-inflamatórios e um agente para aliviar a dor. Agentes terapeuticamente ativos incluem moléculas orgânicas pequenas tais como compostos de fármaco (por exemplo, compostos aprovados pela U.S. Food and Drug Administration como fornecido nas Code of Federal Regulations (CFR)), peptídeos, proteínas, carboidratos, monossacarídeos, oligossacarídeos, polissacarídeos, nucleoproteínas, mucoproteínas, lipoproteínas, polipeptídeos sintéticos ou proteínas, moléculas pequenas ligadas à proteínas, glicoproteínas, esteróides, ácidos nucléicos, DNAs, RNAs, nucleotídeos, nucleosídeos, oligonucleotídeos, hormônios antissentido, vitaminas e células.

[00309] Em certas modalidades, um composto fornecido é combinado com um agente terapeuticamente ativo adicional (por exemplo, lítio e/ou cetaminea para uso no tratamento de transtorno bipolar e/ou

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126/231 depressão (por exemplo, depressão resistente ao lítio). Lítio tem sido a terapia de escolha para o transtorno bipolar e síndromes maníacas, embora o mecanismo exato de ação tenha sido difícil de discernir (J.

A. Quiroz, T. D. Gould e Η. K. Manji, Mol. Interv., 2004, 4, 259). Lítio é conhecido afetar a função de uma variedade de enzimas, um efeito atribuído ao lítio que compete quanto aos sítios de ligação de magnésio essenciais (W. J. Ryves e A. J. Harwood, Biochem. Biophys. Res. Commun., 2001, 280, 720). Doses terapeuticamente eficazes de Li⁺ (níveis plasmáticos de 0,6 a 1,2 mM) abordam seu ICso de GSK3 (ICso = 2 mM) (Annual Reports in Medicinal Chemistry, 2005, Volume 40, página 137).

[00310] Em certas modalidades, um composto fornecido é combinado com um agente terapeuticamente adicional (por exemplo, ácido totalmente-trans retinoio) para uso no tratamento de leucemia (por exemplo, LMA (por exemplo, APML)). Em certas modalidades, uma combinação de um composto fornecido e um agente terapeuticamente adicional mostra efeito sinérgico no tratamento de uma doença neurológica, distúrbio psiquiátrico (por exemplo, transtorno bipolar ou depressão (por exemplo, depressão resistente ao lítio)), distúrbio metabólico (por exemplo, diabetes), e/ou câncer (por exemplo, LMA).

[00311] Também abrangidos pela invenção são kits (por exemplo, embalagens farmacêuticas). Em certas modalidades, o kit descrito aqui compreende um composto ou composição farmacêutica descrito aqui, e instruções para o uso do composto ou composição farmacêutica. O composto ou composição farmacêutica pode ser incluído em um primeiro recipiente (por exemplo, um frasconete, ampola, garrafa, seringa, embalagem dispensadora, tubo, inalador e/ou outro recipiente adequado). Em algumas modalidades, o kit também inclui um segundo recipiente compreendendo um excipiente (por exemplo, um excipiente para a diluição ou suspensão do composto ou composição farmacêuti

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127/231 ca). Em algumas modalidades, o composto ou composição farmacêutica fornecido no primeiro recipiente e o excipiente fornecido no segundo recipiente são combinados para forrmar uma forma de dosagem unitária.

[00312] Em certas modalidades, os kits são úteis no tratamento de uma doença (por exemplo, disease associada com atividade anormal de uma cinase (por exemplo, GSK3)). Em certas modalidades, os kits são úteis no tratamento de uma doença associada com atividade anormal de GSK3a (por exemplo, síndrome X frágil, distúrbio de hiperatividade de déficit de atenção (ADHD, convulsão da infância, incapacidade intelectual, diabetes, leucemia mieloide aguda (LMA), autismo, ou distúrbio psiquiátrico). Em certas modalidades, os kits são úteis no tratamento de uma doença associada com atividade anormal de GSK3p (por exemplo, distúrbio de humor, PTSD, distúrbio psiquiátrico, diabetes, ou doença neurodegenerativa). Em certas modalidades, os kits são úteis na prevenção de uma doença descrito aqui. Os kits podem também ser úteis na inibição da atividade de uma cinase (por exemplo, GSK3). Em certas modalidades, os kits são úteis na inibição da atividade de GSK3a (por exemplo, seletivamente inibindo a atividade de GSK3a, em comparação com GSK3p).

[00313] Em certas modalidades, as instruções são para a administração do composto ou composição farmacêutica a um indivíduo em necessidade de tratamento ou prevenção de uma doença descrito aqui). Em certas modalidades, as instruções são para o contato de uma célula ou tecido com o composto ou composição farmacêutica. Os kits podem também incluir informação como requerido por uma agência regulatória tal como a U.S. Food and Drug Administration (FDA). Em certas modalidades, a informação incluída nos kits é informação prescrita. Os kits podem incluir um ou mais agentes adicionais descritos aqui (por exemplo, agentes farmacêuticos adicionais) como

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128/231 uma composição separada.

Métodos de Uso e Tratamento [00314] Em outro aspecto, são fornecidos aqui métodos de inibição da atividade de GSK3 em um indivíduo em necessidade dos mesmos, o método compreendendo administrar ao indivíduo uma quantidade eficaz de um composto ou composição farmacêutica descrito aqui, em que a quantidade eficaz é eficaz para inibição da atividade do GSK3.

[00315] Em outro aspecto, são fornecidos aqui métodos de inibição da atividade de GSK3 em uma célula ou tecido, o método compreendendo contatar a célula ou tecido com uma quantidade eficaz de um composto ou composição farmacêutica descrito aqui, em que a quantidade eficaz é eficaz para inibição da atividade do GSK3.

[00316] Em certas modalidades, o indivíduo descrito aqui é um animal. Em certas modalidades, o indivíduo é um animal não humano. Em certas modalidades, o indivíduo é um maífero não humano. Em certas modalidades, o indivíduo é um humano. Em certas modalidades, o indivíduo é um animal domesticado, tal como um cachorro, gato, vaca, porco, cavalo, ovelha ou cabra. Em certas modalidades, o indivíduo é um animal de companhia, tal como um cachorro ou um gato. Em certas modalidades, o indivíduo é um animal de criação, tal como vaca, porco, ovelha ou cabra. Em certas modalidades, o indivíduo é um animal de zoológico. Em outra modalidade, o indivíduo é um animal de pesquisa, tal como um roedor, cachorro ou primate não humano. Em certas modalidades, o indivíduo é um animal transgênico não humano, tal como um camundongo transgênico ou porco transgênico.

[00317] Em certas modalidades, a célula ou tecido é in vitro. Em certas modalidades, a célula ou tecido é in vivo.

[00318] Em certas modalidades, o GSK3 é GSK3a. Em certas modalidades, o GSK3 é GSK3p.

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129/231 [00319] Em certas modalidades, a quantidade eficaz é pelo menos três vezes (três vezes), pelo menos quatro vezes (quatro vezes), pelo menos cinco vezes (cinco vezes), pelo menos sete vezes (sete vezes), pelo menos dez vezes (dez vezes), pelo menos trinta vezes (trinta vezes), pelo menos cem vezes (cem vezes), ou pelo menos mil vezes (mil vezes) mais na inibição da atividade de GSK3 do que outra cinase. Em certas modalidades, a quantidade eficaz é pelo menos três vezes (três vezes) mais eficaz na inibição da atividade de GSK3a do que GSK3p. Em certas modalidades, a quantidade eficaz é pelo menos quatro vezes (quatro vezes) mais eficaz na inibição da atividade de GSK3a do que GSK3p. Em certas modalidades, a quantidade eficaz é pelo menos cinco vezes (cinco vezes) mais eficaz na inibição da atividade de GSK3a do que GSK3p. Em certas modalidades, a quantidade eficaz é pelo menos sete vezes (sete vezes) mais eficaz na inibição da atividade de GSK3a do que GSK3p.

[00320] Em outro aspecto, são fornecidos aqui métodos de tratamento de uma doença em um indivíduo em necessidade dos mesmos, o método compreendendo administrar ao indivíduo uma quantidade eficaz de um composto ou composição farmacêutica descrito aqui, em que a quantidade eficaz é eficaz para o tratamento da doença.

[00321] Em outro aspecto, são fornecidos aqui métodos de prevenção de uma doença em um indivíduo em necessidade dos mesmos, o método compreendendo administrar ao indivíduo uma quantidade eficaz de um composto ou composição farmacêutica descrito aqui, em que a quantidade eficaz é eficaz para prevenção da doença.

[00322] Em certas modalidades, a doença é uma doença associada com atividade anormal de uma cinase (por exemplo, GSK3). Em certas modalidades, a doença é uma doença associada com atividade anormal de GSK3a (por exemplo, síndrome X frágil, distúrbio de hiperatividade de déficit de atenção (ADHD), convulsão da infância, incapacida

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130/231 de intelectual, diabetes (por exemplo, Diabetes tipo I ou Diabetes tipo II), leucemia mieloide aguda (LMA) (por exemplo, leucemia promielocítica aguda), autismo, ou distúrbio psiquiátrico (por exemplo, esquizofrenia)). Em certas modalidades, a doença é uma doença associada com atividade anormal de GSK3p (por exemplo, distúrbio de humor (por exemplo, distúrbio depressivo maior, depressão clínica, depressão maior, ou transtorno bipolar), PTSD, distúrbio psiquiátrico (por exemplo, esquizofrenia), diabetes (Diabetes tipo I ou Diabetes tipo II), ou doença neurodegenerativa (por exemplo, doença de Alzheimer, demência frontotemporal, ou esclerose lateral amiotrófica (ELA)). Em certas modalidades, a quantidade eficaz é também eficaz para inibição da atividade de uma cinase (por exemplo, GSK3). Em certas modalidades, a quantidade eficaz é também eficaz para inibição da atividade de GSK3a. Em certas modalidades, a quantidade eficaz é também para inibição da atividade de GSK3p.

[00323] Em certas modalidades, a doença é síndrome X frágil. Em certas modalidades, a doença é ADHD. Em certas modalidades, a doença é convulsão da infância. Em certas modalidades, a doença é incapacidade intelectual. Em certas modalidades, a doença é diabetes. Em certas modalidades, a doença é diabetes tipo I. Em certas modalidades, a doença é diabetes tipo II. Em certas modalidades, a doença é LMA. Em certas modalidades, a doença é leucemia promielocítica aguda. Em certas modalidades, a doença é autismo. Em certas modalidades, a doença é um distúrbio psiquiátrico. Em certas modalidades, a doença é esquizofrenia.

[00324] Em certas modalidades, a doença é a distúrbio de humor. Em certas modalidades, a doença é distúrbio depressivo maior, depressão clínica, ou depressão maior. Em certas modalidades, a doença é transtorno bipolar. Em certas modalidades, a doença é a neurological disease ou doença neurodegenerativa. Em certas modalidades, a

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131/231 doença é doença de Alzheimer. Em certas modalidades, a doença é demência frontotemporal. Em certas modalidades, a doença é ELA.

[00325] Os inibidores de GSK3 foram reportados nas publicações de pedido de patente norte americana US 2014/0107141 e US 2016/0375006, e no pedido de patente provisória norte americana U.S.

S.N. 62 /417.110, depositado em 3 de Novembro de 2016, cada um dos quais é incorporado aqui por referência. A serina/treonina cinase glicogênio sintase cinase-3 (GSK3) é um regulador mestre conhecido para várias vias celulares que incluem a sinalização de insulina e síntese de glicogênio, sinalização de fator neurotrófico, sinalização de Wnt, sinalização de neurotransmissores e dinâmica de microtúbulos (Forde et al., Cell Mol Life Sci, 2007, 64 (15): 1930-44; Phiel, et al. Nature, 2003, 423 (6938): 435-9; Beaulieu, et al., Trends Pharmacol Sci, 2007, 28 (4): 166- 72) Consequentemente, esta enzima tem um papel crítico no metabolismo, transcrição, desenvolvimento, sobrevivência celular e funções neuronais e foi implicada em vários distúrbios humanos, incluindo doenças neurológicas (por exemplo, doença de Alzheimer), distúrbios psiquiátricos (por exemplo, transtorno bipolar), diabetes melito dependente, hipertrofia cardíaca e câncer (Gould, TD, et al., Curr Drug Targets, 2006, 7 (11): 1399-409; Matsuda, et al., Proc Natl Acad Sci USA, 2008, 105 (52): 20900-5; Biechele, et al., Methods Mol Biol, 2008, 468: 99-110; Woodgett, Curr Drug Alvos Immune Endocr Metabol Disord, 2003, 3 (4): 281-90; Manoukian, et al., Adv Cancer Res, 2002, 84: 203-29). Por exemplo, a leucemia mieloide aguda (LMA) é um câncer caracterizado por vários distúrbios celulares, incluindo um bloqueio na diferenciação celular mieloide. Embora a terapia atual para a maioria dos pacientes com LMA utilize quimioterapia citotóxica em altas doses, o subtipo de LMA mais bem tratado, a leucemia promielocítica aguda, combina a terapia de diferenciação de ácido transretinóico com a terapia citotóxica em baixas doses (Ades L, Guer

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132/231 ci Guerci A, Raffoux E, Sanz M, Chevallier P, Lapusan S, Recher C, Thomas X, Rayon C, Castaigne S, Tournilhac O, de Botton S, Ifrah N, Cahn JY, Solary E, Gardin C, Fegeux N, Bordessoule D, Ferrant A, Meyer-Monard S, Vey N, Dombret H, Degos L, Chevret S, Fenaux P. Very long-term outcome of acute promyelocytic leukemia after treatment com all-trans retinoic acid and chemotherapy, the European APL Group experience. Blood. 115:1690-1696). Para identificar novos alvos de diferenciação de LMA, duas análises de biblioteca de molécula pequena independentes e uma análise de shRNA foram realizadas. Glicogênio sintase cinase-3a (GSK3a) surgiu como um alvo na interseção destas três análises (Banerji V, Frumm SM, Ross KN, Li LS, Schinzel AC, Hahn CK, Kakoza RM, Chow KT, Ross L, Alexe G, Tollidia N, Inguilizian H, Galinsky I, Stone RM, DeAngelo DJ, Roti G, Aster JC, Hahn WC, Kung AL, Stegmaier K. The intersection of genetic and chemical genomic screens identifies GSK-3alpha as a target in human acute myeloid leukemia. J Clin Invest. 2012;122:935-947). Demostrouse que a perda alfa-específica de GSK3 induz à diferenciação em LMA por múltiplas medições, incluindo mudanças morfológicas, expressão do marcador da superfície celular consistente com a maturação mieloide e indução de um programa de expressão gênica consistente com a maturação mieloide. A supressão específica de GSK3a também leva ao crescimento e proliferação prejudicados in vitro, indução de apoptose, perda de formação de colônias em metilcelulose e atividade antiLMA in vivo. É importante ressaltar que a inibição seletiva de GSK3a na LMA não leva à estabilização da β-catenina. A estabilização da βcatenina é indesejável na terapia de LMA, porque a β-catenina promove a população de células tronco da LMA (Wang Y, Krivtsov AV, Sinha AU, North TE, Goessling W, Feng Z, Zon LI, Armstrong SA. A via de Wnt/beta-catenina é requerida para o desenvolvimento de células tronco de leucemia em LMA. Science. 2010;327:1650-1653). Embora

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133/231 grande parte da literatura tenha se concentrado no papel da inibição do pan GSK3 na LMA, existem dados que apoiam um papel dos inibidores seletivos do GSK3a netsa doença (Wang Z, Smith KS, Murphy M, Piloto O, Somervaille TC, Cleary ML. Glicogênio sintase cinase 3 in MLL leukaemia maintenance and targeted therapy. Nature. 2008;455:1205-1209; Wang Z, Iwasaki M, Ficara F, Lin C, Matheny C, Wong SH, Smith KS, Cleary ML. GSK-3 promove associação condicional de CREB e seus coativadores com MEIS1 para facilitar a oncogênese e transcrição mediada por HOX. Cancer Cell. 2010; 17:597608). Além disso, uma literatura crescente sugere um papel mais amplo para perturbar a GSK3a no câncer (Piazza F, Manni S, Tubi LQ, Montini B, Pavan L, Colpo A, Gnoato M, Cabrelle A, Adami F, Zambello R, Trentin L, Gurrieri C, Semenzato G. Glycogen synthase kinase-3 regulates multiple myeloma cell growth and bortezomib-induced cell death. BMC Cancer. 2010; 10:526; Bang D, Wilson W, Ryan M, Yeh JJ, Baldwin AS. GSK-3alpha promotes oncogenic KRAS function in pancreatic cancer via TAK1-TAB stabilization and regulation of noncanonical NF-kappaB. Cancer discovery. 2013;3:690-703).

[00326] Lítio foi mostrado inibir a atividade de GSK3 cinase diretamente, por meio de competição com magnésio, e indiretamente, aumentando a fosforilação inibitória crescente de GSK3 (Beaulieu et al., 2004, 2008; Chalecka-Franaszek and Chuang, 1999; De Sarno et al., 2002; Klein and Melton, 1996). Além disso, camundongos nulos de GSK3a ou haploinsuficientes de GSK3p fenocopiam o efeito de lítio de comportamentos anormais atenuantes (Beaulieu et al., 2004; Kaidanovich-Beilin et al., 2009; O'Brien et al., 2004). Contrariamente, camundongos superexpressando GSK3p ou transportando utações prevenindo a fosforilação inibitória de GSK3a (Ser21) e GSK3p (Ser9) exibem comportamentos modelando sintomas psiquiátricos, assim como camundongos com rupture alvejada de AKT1, que fosforila e inativa

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GSK3a (Ser21) e GSK3p (Ser9) (Emamian et al., 2004; Lai et al., 2006; Polter etal., 2010; Prickaerts etal., 2006).

[00327] Pan et al. mostraram que os inibidores de GSK3 são eficazes em modelos insensíveis ao lítio (Pan et al., Neuropsychopharmacology, 2011, 36(7):1397-411). Portanto, os inibidores de GSK3 podem ser eficazes em pacientes bipolares resistentes ao lítio.

[00328] A sinalização de AKT/GSK3 sfoi implicada na patofisiologia de distúrbios neuropsiquiátricos através de estudos de associação bioquímica e genética de pacientes (Emamian et al., 2004; Tan et al., 2008; Thiselton et al., 2008). Além do lítio, antidepressivos, antipsisicóticos e outros estabilizantes de humor também modulam a atividade de GSK3 (Beaulieu et al., 2009), também suportando seu envolvimento em enfermidades psiquiátricas. Várias sondas farmacológicas de GSK3 foram usadas para implicar a atividade de GSK3 cinase na regulação do comportamento in vivo (Beaulieu et al., 2007a; Gould et al., 2004).

[00329] Em Beurel et al. (Moi. Psych., 2011), a remoção da inibição de GSK3 demonstrou insensibilidade ao modelo de tratamento antidepressivo por cetamina. Além disso, recentemente, a inibição de GSK3 mostrou ser eficaz em modelos de síndrome X frágil (Franklin et al., Biol. Psychiatry. 13 de Setembro de 2013, Glycogen synthase Kinase3 Inhibitors Reverse Deficits in Long-term Potentiation and Cognition in Fragile X Mice). Desse modo, a inibição de GSK3 pode induzir à múltiplas indicações de tratamento de doenças mentais e distúrbios de humor.

[00330] Existem evidências significativas de um papel crítico para a sinalização GSK3 na regulação da neurogênese, neurodesenvolvimento e neuroplasticidade. A função GSK3 é modulada por estabilizadores de humor que tratam pacientes com transtorno bipolar e antipsicóticos para o tratamento da esquizofrenia. A sinalização aberrante da GSK3

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135/231 foi ainda implicada na etiologia dos distúrbios neuropsiquiátricos que demonstram um papel para a inibição da GSK3 pelo gene DISC1 associado à esquizofrenia (Mao Y, et al. Cell 2009, 136(6):1017-1031). Consequentemente, moléculas pequenas que inibem a sinalização de GSK3 são úteis valiosos compostos de ferramenta para sondar o papel da sinalização de Wnt/GSK3 na fisiopatologia do transtorno bipolar e de outros distúrbios neuropsiquiátricos e também como terapêutica para modular a neurogênese humana.

[00331] Doble et al. descrevem que GSK-3a e GSK-3p são igualmente capazes de manter baixos níveis de β-catenina, e que apenas na ativação de três dos quatro alelos, ou perda complete de todos os, existe algum impacto discernível sobre os níveis de β-catenina e proteínas de sinalização de Wnt. Este é de relevância clínica em condições em que a atividade elevada de GSK-3 é nociva, tal como doença de Alzheimer.

[00332] Entretanto, Hooper et al. (J. Neurochem., 2008, 104(6):1433-9) descrevem que em vários modelos de cultura celular, invertebrado e mamífero de [doença de Alzheimer (DA)], a atividade de GSK3 crescente induz à hiperfosforilação de tau, geração de Αβ aumentada e déficits no aprendizado e memória acompanhados com neurodegeneração. Mais importantemente, a inibição da atividade de GSK3 reverte alguns dos efeitos patológicos de superexpressão de APP mutado e tau nos melhores modelos disponíveis de AD . . .. Nossa 'hipótese de GSK3 de AD' integra e estende a 'hipótese de cascata amiloide de DA' bem estabelecida incorporando os eventos moleculares chave conhecidos e ligando estes com outros resultados, tais como comprometimento de memória e inflamação. Se correta, esta hipótese implica fortemente os inibidores da GSK3 como uma nova estratégia de tratamento para a DA.

[00333] Além disso, Lei et al. (International Journal of Alzheimer'

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136/231 disease, Volume 2011, Artigo ID 189246) descrevem que A inibição de GSK-3 pode ser um alvo potencial para [doença de Alzheimer (DA)], visto que ela tem efeitos regulatórios tanto sobre [β-amiloide (Αβ)] e tau. Similarmente, a inibição de GSK-3 poderia interagir com asinucleína para afetar a patogênese de [doença de Parkinson (DP)]. Além disso, Koh et al. (Exp. Neurol., 2007, 205(2):336-46) descrevem que GSK-3 desempenha um papel importante nos mecanismos patogênicos de [esclerose lateral amiotrófica (ELA)] e que a inibição de GSK-3 seria um potencial candidato terapêutico para ELA. Além disso, Wang et al. (BMC Infectious Diseases, 2010, 10:86) descrevem que a alteração de tau, p-tau (Ser396, Ser404, e Ser202/Thr205), Ο8Κ3β e CDK5 foram eventos intermediários ou conseuqtente em [(encefalopatia espongiforme transmissível (EET)] patogênese e propôs a potencial ligação destas proteínas bioativas com a patogênese das doenças priónicas.

[00334] Reportou-se que os inibidores de GSK3 podem ser úteis no tratamento de transtorno de estresse pós-traumático (PTSD). Veja, por exemplo, Dahlhoff etal., Neuroscience, 2010, 169(3):1216-26.

[00335] Em certas modalidades, os compostos aqui são úteis como compostos sondas para investigar o papel da sinalização de cinase, por exemplo, sinalização de GSK3, na patofisiologia de uma doença descrita aqui. Em outro aspecto, são fornecidos aqui métodos de sondagem do papel da sinalização de cinase, por exemplo, sinalização de GSK3, por exemplo, na patofisiologia de vários distúrbios, por exemplo, transtorno bipolar e outros distúrbios psiquiátricos, os métodos compreendendo contatar uma cinase com um composto descrito aqui. Em certas modalidades, os métodos de sondagem do papel da sinalização de cinase também comprendem determinar um biomarcador antes e/ou subsequente ao contato de uma cinase com o composto.

[00336] Em certas modalidades, um composto fornecido é útil como

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137/231 uma ferramenta para sondar a indução da célula tronco. Em outro aspecto, são fornecidos aqui métodos de sondagem de a indução da célula tronco, os métodos compreendendo contatar uma célula tronco com um composto descrito aqui. Em certas modalidades, os métodos de sondagem da indução da célula tronco também comprendem determinar um biomarcador antes e/ou subsequente ao contato da célula tronco com o composto.

[00337] Em certas modalidades, um composto fornecido é útil como uma ferramenta para sondar as vias moleculares de GSK/Wnt tanto em estudos in vitro com human e rodent neural progenitors, e/ou in vivo. A sinalização de Wnt/GSK3 foi mostrada desempenhar um importante papel na regulação de neurogênese e neurodesenvolvimento (Chen, et al. J Neurochem. 2000, 75(4): 1729-34; Wexler, et al. Mol Psychiatry. 2008, 13(3):285-92). Em certas modalidades, os compostos são úteis como uma ferramenta para sondar o efeito do decréscimo de fosforilação de tau. A fosforilação anormal de tau, incluindo nos sítios de GSK3, foi implicada na fisiopatologia de divervos distúrbios neurodegenerativos humanos, incluindo doença de Alzheimer e as tauopatias primárias (por exemplo, paralisia supranuclear progressiva e outras demências frontotemporais). (Lee, et al. Cold Spring Harb Perspect Med. 2011, 1(1):a006437; Hooper, et al. J Neurochem. 2008, 104(6):1433-9) Desse modo, o decréscimo de fosforilação de tau com um inibidor seletivo de GSK3 pode fornecer informações sobre os mecanismos subjacentes da doença e pode fornecer um método para reverter os sintomas da doença.

[00338] Em certas modalidades, os compostos aqui são úteis como uma ferramenta para avaliar se existem diferenças na resposta das células progenitoras neurais derivadas de células tronco pluripotentes induzidas (iPSC-NPCs) de pacientes com distúrbios neuropsiquiátricos aos moduladores de GSK3 do que aqueles sem tais distúrbios. Por

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138/231 exemplos, um painel de modelos de iPSC desenvolvido a partir de pacientes com transtorno bipolar, esquizofrenia, e/ou síndrome X frágil pode ser usado; existe a evidência de que tais distúrbios são relacionados à desregulação de sinalização de GSK3.

[00339] Em certas modalidades, os compostos aqui são úteis como uma ferramenta para sondar se a inibição seletiva de GSK3 pode resgatar déficits causados por variação genética em DISC1 humano/camundongo, incluindo em ensaios de neurogênese in vivo em camundongos embriônicos e adultos. O papel da sinalização de DISC1/GSK3 na patofisiologia de distúrbios neuropsiquiátricos (Mao, et al. Cell. 2009, 136(6):1017-1031) é uma área de estudo em andamento.

[00340] Em outro aspecto, são fornecidos aqui métodos de sondagem de neurogênese em um indivíduo, os métodos compreendendo administrar ao indivíduo um composto descrito aqui. Em certas modalidades, os métodos de sondagem de neurogênese em um indivíduo também comprendem determinar um biomarcador antes e/ou subsequente à administração do composto ao indivíduo. Em certas modalidades, o indivíduo é um indivíduo diagnosticado com a doença neurodegenerativa.

[00341] Em certas modalidades, os compostos aqui modulam a neurogênese pós-natal e/ou adulta, fornecendo uma via terapêutica para vários distúrbios neuropsiquiátricos e neurodegenerativos incluindo transtorno bipolar, depressão maior, lesão cerebral traumática, doença de Alzheimer, doença de Parkinson, e doença de Huntington.

[00342] O termo doença neurológica refere-se a uma condição que tem como componente um mau funcionamento do sistema nervoso central ou periférico. Uma doença neurológica pode causar um distúrbio na estrutura ou função do sistema nervoso resultante de anormalidades funcionais e no desenvolvimento, doença, defeitos genéti

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139/231 cos, lesão ou toxina. Estes distúrbios podem afetar o sistema nervoso central (por exemplo, cérebro, tronco cerebral e cerebelo), o sistema nervoso periférico (por exemplo, nervos cranianos, nervos espinhais e sistemas nervosos simpático e parassimpático) e/ou o sistema nervoso autônomo (por exemplo, a parte do sistema nervoso que regula a ação involuntária e que é dividida nos sistemas nervosos simpático e parassimpático). Consequentemente, uma doença neurodegenerativa é um exemplo para uma doença neurológica.

[00343] O termo doença neurodegenerativa refere-se a uma condição caracterizada pela perda de células neuronais ou células de suporte de células neuronais, causando disfunção e/ou deficiências cognitivas e/ou motoras. Consequentemente, o termo refere-se a qualquer doença ou distúrbio que possa ser revertido, dissuadido, gerenciado, tratado, aprimorado ou eliminado com agentes que estimulem a geração de novos neurônios. Exemplos de doenças neurodegenerativas incluem (i) doenças neurodegenerativas crônicas, como esclerose lateral amiotrófica familiar e esporádica (FALS e ELA, respectivamente), doença de Parkinson familiar e esporádica, doença de Huntington, doença de Alzheimer familiar e esporádica, síndrome X frágil, esclerose múltipla, atrofia olivopontocerebelar, m atrofia de múltiplos sistemas, paralisia supranuclear progressiva, doença do corpo de Lewy difusa, degeneração corticodentatonigral, epilepsia mioclônica familiar progressiva, degeneração estrionigral, distonia de torção, tremor familiar, síndrome de Down, síndrome de Gilles de la Tourette, doença de Hallervorden-Spatz, demência pugilística, demência de AIDS, demência relacionada à idade, comprometimento da memória associado à idade e doenças neurodegenerativas relacionadas à amiloidose, como as causadas pela proteína priônica (PrP), que está associada à encefalopatia espongiforme transmissível (doença de Creutzfeldt-Jakob, síndrome de Gerstmann-Straussler-Scheinker, scrapic, e kuru) e aquelas

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140/231 causadas pelo excesso de acúmulo de cistatina C (angiopatia hereditária por cistatina C); e (ii) distúrbios neurodegenerativos agudos, tais como lesão cerebral traumática (por exemplo, lesão cerebral relacionada à cirurgia), edema cerebral, dano do nervo periférico, lesão da medula espinhal, doença de Leigh, síndrome de Guillain-Barre, distúrbios de armazenamento lisossômico, como lipofuscinose, doença de Alper, vertigem como resultado da degeneração do SNC; patologias que surgem com abuso crônico de álcool ou drogas, incluindo, por exemplo, a degeneração de neurônios no locus coeruleus e cerebelo; patologias decorrentes do envelhecimento, incluindo degeneração dos neurônios cerebelares e neuronais corticais, levando a comprometimentos cognitivos e motores; e patologias decorrentes do abuso crônico de anfetaminas, incluindo degeneração dos neurônios dos gânglios da base, levando à deficiências motoras; alterações patológicas resultantes de trauma focal, como acidente vascular cerebral, isquemia focal, insuficiência vascular, encefalopatia hipóxico-isquêmica, hiperglicemia, hipoglicemia ou trauma direto; patologias que surgem como um efeito colateral negativo de medicamentos e tratamentos terapêuticos (por exemplo, degeneração de neurônios cingulados e do córtex entorrinal em resposta a doses anticonvulsivantes de antagonistas da classe NMDA de receptor de glutamato) e demência relacionada a Wernicke-Korsakoff. As doenças neurodegenerativas que afetam os neurônios sensoriais incluem ataxia de Friedreich e degeneração neuronal da retina. Outras doenças neurodegenerativas incluem lesão no nervo ou trauma associado à lesão na medula espinhal. As doenças neurodegenerativas dos sistemas límbico e cortical incluem amiloidose cerebral, atrofia de Pick e síndrome de Rett. Os exemplos anteriores não se destinam a ser abrangentes, porém servem meramente como uma ilustração do termo distúrbio neurodegenerativo.

i. A doença de Alzheimer é um distúrbio cerebral degenerati

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141/231 vo caracterizado por sintomas psiquiátricos cognitivos e não cognitivos. Os sintomas psiquiátricos são comuns na doença de Alzheimer, tais com psicose (alucinações e delírios) presente em aproximadamente cinquenta por cento dos pacientes afetados. Similares à esquizofrenia, sintomas psicóticos positivos são comuns na doença de Alzheimer. Os delírios geralmente ocorrem com mais frequência do que as alucinações. Os pacientes com Alzheimer também podem apresentar sintomas negativos, tais como desmotivação, apatia, menor capacidade de resposta emocional, perda de vontade e menor iniciativa. De fato, os compostos antipsicóticos usados para aliviar a psicose da esquizofrenia também são úteis no alívio da psicose em pacientes com Alzheimer. O termo demência refere-se à perda de funções cognitivas e intelectuais sem prejuízo da percepção ou consciência. A demência é tipicamente caracterizada por desorientação, memória prejudicada, julgamento e intelecto e um efeito superficial e lábil.

[00344] A Síndrome X Frágil, ou Síndrome de Martin-Bell, é uma síndrome genética, que resulta em um espectro de características físicas, intelectuais, emocionais e comportamentais características, que variam de severas a leves na manifestação. A síndrome está associada à expansão de uma única sequência gênica de trinucleotídeo (CGG) no cromossomo X e resulta em uma falha na expressão da proteína FMRP necessária para o desenvolvimento neural normal. Existem quatro formas geralmente aceitas de Síndrome X Frágil que se relacionam com o comprimento da sequência CGG repetida no gene FMR1; Normal (29 a 31 repetições de CGG), Pré-mutação (55 a 200 repetições de CGG), Mutação completa (mais de 200 repetições de CGG) e alelos intermediários ou da zona cinzenta (40 a 60 repetições). Normalmente, o gene FMR1 contém entre 6 e 55 repetições do códon CGG (repetições trinucleotídicas). Em pessoas com a Síndrome X Frágil, o alelo FMR1 tem mais de 230 repetições deste códon. A ex

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142/231 pansão do códon de repetição CGG a tal grau resulta em uma metilação desta porção do DNA, silenciando efetivamente a expressão da proteína FMR1. Acredita-se que esta metilação do locus FMR1 na banda do cromossomo Xq27.3 resulte em constrição do cromossomo X que parece 'frágil' sob o microscópio naquele momento, um fenômeno que deu nome à síndrome. A mutação do gene FMR1 leva ao silenciamento transcricional da frágil proteína de retardo mental X, FMRP. Em indivíduos normais, acredita-se que o FMRP regula uma população substancial de mRNA: o FMRP desempenha papéis importantes no aprendizado e na memória e também parece estar envolvido no desenvolvimento de axônios, formação de sinapses e na fiação e desenvolvimento de circuitos neurais.

[00345] Esclerose lateral amiotrófica (ELA), também chamada doença de Lou Gehrig, é uma doença neurológica progressiva, fatal. ELA ocorre quando células nervosas específicas do cérebro e da medula espinhal que controlam o movimento voluntário degeneram gradualmente e fazem com que os músculos sob seu controle enfraqueçam e se esvaiam, levando à paralisia. Atualmente, não há cura para a ELA; nem existe uma terapia comprovada que impeça ou reverta o curso do distúrbio.

[00346] Os compostos aqui descritos podem ser úteis para o tratamento de atrofia muscular espinhal (AME). A AME é um distúrbio neuromuscular caracterizado pela perda de neurônios motores e perda progressiva de músculos. A AME pode ser causada por um defeito genético no gene SMN1, que codifica SMN, uma proteína amplamente expressa em todas as células eucarióticas e necessária para a sobrevivência dos neurônios motores. Níveis mais baixos de SMN resultam em perda da função das células neuronais no corno anterior da medula espinhal e subsequente perda muscular (atrofia) em todo o sistema. Foi relatado que a inibição de GSK3 pode resultar na ativação de seus

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143/231 constituintes a jusante, tais como β-catenina, c-Jun e a proteína de ligação ao elemento de resposta cíclica de AMP (CREB), que consequentemente regulamenta a transcrição e CREB do gene Tcf/Lef transcrição genética induzida por fatores neurotróficos, como fator neurotrófico derivado do cérebro (BDNF) (Gould et al., Neuropsychopharmacology, 2005, 30, 1223-1237; Tanis et al., Ann. Med., 2007, 39, 531-544). BDNF pode ajudar a suportar a sobrevivência de neurônios existentes e promover a neurogênese (Chuang et al., Front. Mol. Neurosci., 2011, 4, 1-12). O inibidor de GSK3, BIP-135

( ¹ ) foi testado em um modelo de camundongo

Δ7 SMA KO transgênico de SMA e constatado prolongar a sobrevivência média dos camundongos (Chen et al., ACS Chem. Neurosci., 2012, 3, 5-11). Além disso, BIP-135 foi mostrado elevar 0 nível de proteína SMN em células de fibroblasto derivadas de paciente de AME como determinado por Western blot, e foi neuroprotetor em um modelo relacionado à AME, com base em célula de neurodegeneração induzida por estresse oxidativo (Chen et al., ACS Chem. Neurosci., 2012, 3, 5-11).

[00347] A doença de Parkinson é um distúrbio do movimento voluntário no qual os músculos ficam rígidos e lentos. Os sintomas da doença incluem espasmos rítmicos difíceis e incontroláveis de grupos de músculos que produzem agitação ou tremores. A doença é causada pela degeneração dos neurônios dopaminérgicos pré-sinápticos no cérebro e, especificamente, no tronco cerebral. Como resultado da degeneração, ocorre uma liberação inadequada do transmissor químico, dopamina, durante a atividade neuronal. Atualmente, a doença de Parkinson é tratada com vários compostos e diferentes combinações.

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A levodopa (L-dopa), que é convertida em dopamina no cérebro, é frequentemente administrada para restaurar o controle muscular. O perindopril, um inibidor da ACE que atravessa a barreira hematoencefálica, é usado para melhorar as respostas motoras dos pacientes à Ldopa. A carbidopa é administrada com L-dopa, a fim de retardar a conversão de L-dopa em dopamina até atingir o cérebro e também diminuir os efeitos colaterais da L-dopa. Outros medicamentos usados no tratamento da doença de Parkinson incluem os imitadores de dopamina Mirapex (dicloridrato de pramipexol) e Requip (cloridrato de ropinirol), e Tasmar (tolcapone), um inibidor da COMT que bloqueia uma enzima chave responsável pela quebra da levodopa antes que ela atinja o cérebro.

[00348] O termo transtorno psiquiátrico refere-se a uma condição ou distúrbio relacionado ao funcionamento do cérebro e aos processos ou comportamentos cognitivos. Os distúrbios psiquiátricos podem ainda ser classificados com base no tipo de distúrbio neurológico que afeta as faculdades mentais. Os distúrbios psiquiátricos são expressos principalmente em anormalidades de pensamento, sentimento, emoção e/ou comportamento que produzem sofrimento ou comprometimento da função (por exemplo, comprometimento da função mental, tal como demência ou senilidade). O termo transtorno psiquiátrico é, portanto, algumas vezes usado de forma alternável com o termo distúrbio mental ou o termo doença mental.

[00349] Um distúrbio psiquiátrico é geralmente caracterizado por um padrão psicológico ou comportamental que ocorre em um indivíduo e acredita-se que cause desconforto ou incapacidade que não é esperado como parte do desenvolvimento ou cultura normal. As definições, avaliações e classificações de distúrbios mentais podem variar, porém os critérios de orientação listados na Classificação Internacional de Doenças e Problemas Relacionados à Saúde (CID, publicado pela OrPetição 870190099027, de 03/10/2019, pág. 160/278

145/231 ganização Mundial da Saúde, OMS) ou no Manual Diagnóstico e Estatístico de Distúrbios Mentais (DSM), publicado pela American Psychiatric Association, APA) e outros manuais são amplamente aceitos pelos profissionais de saúde mental. Os indivíduos podem ser avaliados quanto aos vários distúrbios psiquiátricos usando os critérios estabelecidos nestas e em outras publicações aceitas pelos médicos no campo e a manifestação e gravidade de um distúrbio psiquiátrico podem ser determinadas em um indivíduo usando estas publicações.

[00350] As categorias de diagnósticos nestes esquemas podem incluir distúrbios dissociativos, distúrbios do humor, distúrbios de ansiedade, distúrbios psicóticos, distúrbios alimentares, distúrbios do desenvolvimento, distúrbios da personalidade e outras categorias. Existem diferentes categorias de distúrbio mental e muitas facetas diferentes do comportamento e da personalidade humana que podem se tornar desordenadas.

[00351] Um grupo de distúrbios psiquiátricos inclui distúrbios de pensamento e cognição, tais como esquizofrenia e delírio. Um segundo grupo de distúrbios psiquiátricos inclui distúrbios de humor, tais como distúrbios afetivos e ansiedade. Um terceiro grupo de distúrbios psiquiátricos inclui distúrbios de comportamento social, tais como defeitos de caráter e distúrbios de personalidade. E um quarto grupo de distúrbios psiquiátricos inclui distúrbios de aprendizado, memória e inteligência, tais como retardo mental e demência. Desse modo, os distúrbios psiquiátricos abrangem esquizofrenia, delírio, distúrbio de déficit de atenção (DDA), distúrbio esquizoafetivo, depressão (por exemplo, depressão resistente ao lítio), mania, distúrbios de déficit de atenção, dependência de drogas, demência, agitação, apatia, ansiedade, psicoses, distúrbios de personalidade, transtornos bipolares, distúrbio afetivo unipolar, transtornos obsessivo-compulsivos, distúrbios alimentares, distúrbios de estresse pós-traumático, irritabilidade, distúrbio de

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146/231 conduta adolescente e desinibição.

[00352] Algumas doenças classificadas como doenças neurodegenerativas, por exemplo, doença de Alzheimer, também algumas vezes mostram aspectos de distúrbios psiquiátricos listados aqui, por exemplo, distúrbios de memória ou demência. Algumas doenças neurodegenerativas ou suas manifestações também podem ser chamadas de distúrbios psiquiátricos. Estes termos não são, portanto, mutuamente exclusivos.

[00353] O estado de ansiedade ou medo pode tornar-se desordenado, de modo que seja extraordinariamente intenso ou generalizado por um período prolongado de tempo. As categorias comumente reconhecidas de distúrbios de ansiedade incluem fobia específica, distúrbio de ansiedade generalizada, distúrbio de ansiedade social, distúrbio do pânico, agorafobia, transtorno obsessivo-compulsivo, distúrbio de estresse pós-traumático.

[00354] Os estados afetivos relativamente duradouros também podem se tornar desordenados. O distúrbio de humor que envolve tristeza incomumente intensa e prolongada, melancolia ou desespero é conhecido como depressão clínica (ou depressão maior) e pode geralmente ser descrito como desregulação emocional. Depressão mais leve, porém prolongada, pode ser diagnosticada como distimia. O transtorno bipolar envolve estados de humor anormalmente altos ou pressionados, conhecidos como mania ou hipomania, alternados com humor normal ou deprimido.

[00355] Os padrões de crença, uso da linguagem e percepção podem se tornar desordenados. Os distúrbios psicóticos que envolvem centralmente esse domínio incluem esquizofrenia e distúrbio delirante. Distúrbio esquizoafetivo é uma categoria usada para indivíduos que mostram aspectos de esquizofrenia e distúrbios afetivos. A esquizotipia é uma categoria usada para indivíduos que mostram algumas das

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147/231 características associadas à esquizofrenia, mas sem atender aos critérios de corte.

[00356] As características fundamentais de uma pessoa que influenciam suas cognições, motivações e comportamentos ao longo de situações e tempo podem ser observadas como desordenadas por serem anormalmente rígidas e desadaptativas. Os esquemas categóricos listam vários distúrbios de personalidade diferentes, como os classificados como excêntricos (por exemplo, distúrbio de personalidade paranóica, distúrbio de personalidade esquizoide, distúrbio de personalidade esquizotípico), aqueles descritos como dramáticos ou emocionais (distúrbio de personalidade anti-social, distúrbio de personalidade borderline, distúrbio de personalidade histriônico), distúrbio de personalidade narcisista) ou aqueles vistos como relacionados ao medo (distúrbio de personalidade esquiva, distúrbio de personalidade dependente, distúrbio de personalidade obsessivo-compulsivo).

[00357] Outros distúrbios podem envolver outros atributos de funcionamento humano. As práticas alimentares podem ser desordenadas, com excesso de alimentação compulsiva ou subalimentação ou compulsão alimentar. As categorias de distúrbio nesta área incluem anorexia nervosa, bulimia nervosa, bulimia por exercício ou distúrbio da compulsão alimentar periódica. Os distúrbios do sono, tal como a insônia, também existem e podem perturbar os padrões normais de sono. Os outros distúrbios também podem incluir distúrbios sexuais, tais como dispareunia e sexualidade ego-distônica. Pessoas que são anormalmente incapazes de resistir à incitações ou impulsos para realizar atos que podem ser prejudiciais a si ou a outras pessoas podem ser classificadas como portadoras de um distúrbio de controle de impulsos, incluindo vários tipos de transtornos de tiques, tal como a síndrome de Tourette, e distúrbios tais como cleptomania (roubo) ou piromania (incêndio). Os distúrbios por uso de substância incluem dis

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148/231 túrbio por abuso de substâncias. O jogo viciante pode ser classificado como um distúrbio. A incapacidade de se ajustar suficientemente às circunstâncias da vida pode ser classificada como um distúrbio de ajuste. A categoria de distúrbio de ajuste geralmente é reservada para problemas que começam dentro de três meses após o evento ou situação e terminam dentro de seis meses após o estressor parar ou ser eliminado. As pessoas que sofrem graves distúrbios de sua identidade própria, memória e consciência geral de si mesmas e de seus arredores podem ser classificadas como portadoras de um distúrbio dissociative de identidade, tal como o distúrbio de despersonalização (que também foi chamado de distúrbio de personalidade múltipla ou personalidade dividida). Distúrbios factícios, tal como a síndrome de Munchausen, também existem onde os sintomas são experimentados e/ou relatados para ganho pessoal.

[00358] Distúrbios que parecem se originar no corpo, mas considerados mentais, são conhecidos como distúrbios somatoformes, incluindo distúrbios de somatização. Existem também distúrbios da percepção do corpo, incluindo distúrbios dismórficos corporais. Neurastenia é uma categoria que envolve queixas somáticas, bem como fadiga e desânimo/depressão, que é oficialmente reconhecida pela ICD (versão 10) porém não pela DSM (versões IV e V). Distúrbios de memória ou cognitivos, tais como amnésia ou doença de Alzheimer são também algumas vezes classificados como distúrbios psiquiátricos.

[00359] Outros distúrbios propostos incluem: transtorno de personalidade autodestrutivo, transtorno de personalidade sádico, transtorno de personalidade passivo-agressivo, transtorno disfórico premenstrual, dependência de videogame ou transtorno de dependência da Internet.

[00360] Transtorno bipolar é diagnósticopsiquiátrico que descreve uma categoria de distúrbios de humor definidos pela presença de um

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149/231 ou mais episódios de humor anormalmente elevado clinicamente referido como mania ou, se mais leve, hipomania. Indivíduos que experimentam episódios maníacos também costumam experimentar episódios ou sintomas depressivos ou episódios mistos nos quais as características tanto de mania quanto de depressão estão presentes ao mesmo tempo. Estes episódios geralmente são separados por períodos de humor normal, porém em alguns indivíduos, depressão e mania podem se alternar rapidamente, conhecida como ciclagem rápida. Algumas vezes, episódios maníacos extremos podem levar a sintomas psicóticos, tais como delírios e alucinações. O distúrbio foi subdividido em bipolar I, bipolar II, ciclotimia e outros tipos, com base na natureza e gravidade dos episódios de humor experimentados; o intervalo é frequentemente descrito como o espectro bipolar.

[00361] Autismo (também referido como distúrbio de espectro de autismo, ou ASD) é um distúrbio que prejudica seriamente o funcionamento dos indivíduos. É caracterizada pela auto-absorção, uma capacidade reduzida de se comunicar ou responder ao mundo exterior, rituais e fenômenos compulsivos e retardo mental. Indivíduos autistas também têm maior risco de desenvolver distúrbios convulsivos, tal como epilepsia. Embora a causa real do autismo seja desconhecida, ela parece incluir um ou mais fatores genéticos, como indicado pelo fato de que a taxa de concordância é maior em gêmeos monozigóticos do que em gêmeos dizigóticos, e também pode envolver fatores imunes e ambientais, tais como dieta, produtos químicos tóxicos e infecções.

[00362] Esquizofrenia é um distúrbio que afeta cerca de um por cento da população mundial. Três sintomas gerais de esquizofrenia são frequentemente referidos como sintomas positivos, sintomas negativos e sintomas cognitivos. Os sintomas positivos podem incluir delírios (crenças anormais), alucinações (percepções anormais) e pensamento desorganizado. As alucinações da esquizofrenia podem ser

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150/231 auditivas, visuais, olfativas ou táteis. O pensamento desorganizado pode se manifestar em pacientes esquizofrênicos pela fala desarticulada e pela incapacidade de manter processos lógicos de pensamento. Sintomas negativos podem representar a ausência de comportamento normal. Os sintomas negativos incluem achatamento emocional ou falta de expressão e podem ser caracterizados por retraimento social, energia reduzida, motivação reduzida e atividade reduzida. A catatonia também pode estar associada aos sintomas negativos da esquizofrenia. Os sintomas da esquizofrenia devem persistir continuamente durante cerca de seis meses para que o paciente seja diagnosticado como esquizofrênico. Com base nos tipos de sintomas relatados pelo paciente, a esquizofrenia pode ser categorizada em subtipos, incluindo esquizofrenia catatônica, esquizofrenia paranóica e esquizofrenia desorganizada.

[00363] Exemplos de fármacos antipsicóticos que podem ser usados para tratar pacientes esquizofrênicos incluem fenotizinas, tais como clorpromazina e trifluopromazina; tioxantenos, tais como clorprotixeno; flufenazina; butiropenonas, tais como haloperidol; loxapina; mesoridazina; molindona; quetiapina; tiotixeno; trifluoperazina; perfenazina; tioridazina; risperidona; dibenzodiazepinas, tais como clozapina; e olanzapina. Embora esses compostos possam aliviar os sintomas da esquizofrenia, sua administração pode resultar em efeitos colaterais indesejáveis, incluindo sintomas semelhantes à doença de Parkinson (tremor, rigidez muscular, perda de expressão facial); distonia; inquietação; discinesia tardia; ganho de peso; problemas de pele; boca seca; prisão de ventre; visão embaçada; sonolência; fala arrastada e agranulocitose.

[00364] Distúrbios de humor são tipicamente caracterizados por exageros generalizados, prolongados e incapacitantes de humor e afetos associados a disfunções comportamentais, fisiológicas, cognitivas,

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151/231 neuroquímicas e psicomotoras. Os principais distúrbios do humor incluem transtorno depressivo maior (também conhecido como transtorno unipolar), transtorno bipolar (também conhecido como doença maníaca depressiva ou depressão bipolar), transtorno distímico.

[00365] O termo depressão, algumas vezes usado de forma alternável com transtorno depressivo e refere-se aos distúrbios do humor que se manifestam em tristeza mórbida, desânimo ou melancolia. Os distúrbios depressivos podem envolver sistemas neuronais serotoninérgicos e noradrenérgicos com base nos regimes terapêuticos atuais que têm como alvo os receptores de serotonina e noradrenalina. A mania pode resultar de um desequilíbrio em certos mensageiros químicos dentro do cérebro. A administração de fosfotidilcolina foi reportada aliviar os sintomas da mania. Em certas modalidades, a depressão descrita aqui é depressão resistente ao lítio.

[00366] Mania é uma forma prolongada de euforia que afeta milhões de pessoas nos Estados Unidos que sofrem de depressão. Os episódios maníacos podem ser caracterizados por um humor elevado, expansivo ou irritável, com duração de vários dias, e geralmente são acompanhados por outros sintomas, como atividade excessiva, conversação excessiva, intrusividade social, aumento de energia, pressão de idéias, grandiosidade, distração, diminuição da necessidade de sono e imprudência. Pacientes maníacos também podem experimentar delírios e alucinações.

[00367] Distúrbios de ansiedade são caracterizados por ocorrência frequente de sintomas de medo incluindo excitação, inquietação, maior capacidade de resposta, sudorese, coração acelerado, aumento da pressão arterial, boca seca, desejo de correr ou escapar e comportamento de evitação. A ansiedade generalizada persiste por vários meses e está associada à tensão motora (tremores, espasmos, dores musculares, inquietação); hiperatividade autonômica (falta de ar, palpi

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152/231 tações, aumento da frequência cardíaca, sudorese, mãos frias) e vigilância e escaneamento (sensação de tensão, resposta exagerada de sobressalto, dificuldade de concentração). Os benzodiazepínicos, que aumentam os efeitos inibitórios do receptor do tipo A do ácido gamaaminobutírico (GABA), são frequentemente usados para tratar a ansiedade. Buspirona é outro tratamento eficaz para a ansiedade.

[00368] Distúrbio esquizoafetivo descreve uma condição onde onde tantos os sintomas de distúrbio de humor quanto esquizofrenia estão presentes. Uma pessoa pode manifestar comprometimentos na percepção ou expressão da realidade, mais comumente na forma de alucinações auditivas, delírios paranóicos ou bizarros ou fala e pensamento desorganizados, bem como episódios maníacos e/ou depressivos discretos no contexto de disfunção social ou ocupacional significante.

[00369] Em algumas modalidades, um composto fornecido é útil no tratamento de distúrbio de hiperatividade de déficit de atenção (ADHD).

[00370] Em certas modalidades, um composto fornecido estimula a neurogênese. Consequentemente, em algumas modalidades, um composto fornecido é útil no tratamento de doenças que são relacionadas à neurogênese. Por exemplo, um composto fornecido é útil para o tratamento de um distúrbio neurológico compreendendo administrar ao indivíduo uma quantidade eficaz de um composto fornecido ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em algumas modalidades, o distúrbio neurológico é declínio cognitivo associado ao envelhecimento normal, lesão cerebral traumática, doença de Parkinson, depressão maior, transtorno bipolar, epilepsia, ataxia espinocerebelar, doença de Huntington, ELA, acidente vascular cerebral, radioterapia, transtorno de estresse pós-traumático, síndrome de Down, estresse crônico, degeneração da retina, lesão medular, lesão nervosa periférica, perda

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153/231 fisiológica de peso associada às várias condições, abuso de um medicamento neuroativo, lesão medular ou declínio cognitivo associado à quimioterapia.

[00371] Em algumas modalidades, um composto fornecido é útil na regulação dos ritmos circadianos em um indivíduo em necessidade dos mesmos.

[00372] Em algumas modalidades, um composto fornecido é útil no tratamento de alopecia.

[00373] Em algumas modalidades, um composto fornecido é útil como um imunopotenciador.

[00374] Em algumas modalidades, um composto fornecido é útil no tratamento de câncer. O termo câncer refere-se a uma classe de doenças caracterizadas pelo desenvolvimento anormal de células que se proliferam descontroladamente e têm a capacidade de infiltrar-se e destruir tecidos corporais normais. Veja, por exemplo, Stedman's Medical Dictionary, 25^a ed.; Hensyl ed.; Williams & Wilkins: Filadélfia, 1990. Cânceres exemplares incluem neuroma acústico; adenocarcinoma; câncer de glândula adrenal; câncer anal; angiossarcoma (por exemplo, linfangiossarcoma, linfangioendoteliosarcoma, hemangiossarcoma); câncer de apêndice; gamopatia monoclonal benigna; câncer biliar (por exemplo, colangiocarcinoma); Câncer de bexiga; câncer de mama (por exemplo, adenocarcinoma da mama, carcinoma papilar da mama, câncer mamário, carcinoma medular da mama); câncer do cérebro (por exemplo, meningioma, glioblastomas, glioma (por exemplo, astrocitoma, oligodendroglioma), meduloblastoma); câncer de brônquio; tumor carcinóide; câncer cervical (por exemplo, adenocarcinoma cervical); coriocarcinoma; cordoma; craniofaringioma; câncer colorretal (por exemplo, câncer de cólon, câncer retal, adenocarcinoma colorretal); câncer de tecido conjuntivo; carcinoma epitelial; ependimoma; endoteliossarcoma (por exemplo, sarcoma de Kaposi, sarcoma hemorrágico

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154/231 idiopático múltiplo); câncer endometrial (por exemplo, câncer uterino, sarcoma uterino); câncer de esôfago (por exemplo, adenocarcinoma do esôfago, adenocarcinoma de Barrett); Sarcoma de Ewing; câncer ocular (por exemplo, melanoma intraocular, retinoblastoma); hipereosinofilia familiar; câncer de vesícula biliar; câncer gástrico (por exemplo, adenocarcinoma de estômago); tumor estromal gastrointestinal (GIST); câncer de células germinativas; câncer de cabeça e pescoço (por exemplo, carcinoma de células escamosas da cabeça e pescoço, câncer de boca (por exemplo, carcinoma de células escamosas da boca), câncer de garganta (por exemplo, câncer de laringe, câncer de faringe, câncer de nasofaringe, câncer de orofaringe)); câncers hematopoiéticos (por exemplo, leucemia, como leucemia linfocítica aguda (LLA) (por exemplo, LLA de células B, LLA de células T), leucemia mielocítica aguda (LMA) (por exemplo, LAM de células B, LAM de células T), mielocítica crônica leucemia (LMC) (por exemplo, LMC de células B, LMC de células T) e leucemia linfocítica crônica (LLC) (por exemplo, CLL de células B, CLL de células T)); linfoma, como linfoma de Hodgkin (HL) (por exemplo, HL de células B, HL de células T) e linfoma não-Hodgkin (NHL) (por exemplo, NHL de células B, como linfoma difuso de células grandes (DLCL) (por exemplo, Linfoma difuso de células B), linfoma folicular, leucemia linfocítica crônica/linfoma linfocítico pequeno (CLL / SLL), linfoma de células do manto (MCL), linfomas de células B da zona marginal (por exemplo, linfomas de tecido linfóide associado à mucosa (MALT), marginal nodal linfoma de células B da zona, linfoma de células B da zona marginal esplênica), linfoma primário de células B mediastinais, linfoma de Burkitt, linfoma linfoplasmocítico (ou seja, macroglobulinemia de Waldenstrom), leucemia de células peludas (HCL), linfoma de células grandes imunoblástico, linfoblástico precursor de células B linfoma e linfoma do sistema nervoso central (SNC); e NHL de células T, como linfoma / leucemia linfoblástica T

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155/231 precursora, linfoma de células T periférico (PTCL) (por exemplo, linfoma cutâneo de células T (CTCL) (por exemplo, micose fungóide), Síndrome de Sezary), linfoma de célula T angioimunoblástico, linfoma de célula T exterminadora natural extranodal, linfoma de célula T do tipo enteropatia, linfoma de célula T do tipo paniculite subcutânea e linfoma anaplásico de célula grandes); uma mistura de um ou mais leucemia/linfoma como descrito acima; e mieloma múltiplo (MM)), doença da cadeia pesada (por exemplo, doença da cadeia alfa, doença da cadeia gama, doença da cadeia mu); hemangioblastoma; câncer de hipofaringe; tumores miofibroblásticos inflamatórios; amiloidose imunocítica; câncer de rim (por exemplo, nefroblastoma também conhecido como tumor de Wilms, carcinoma de células renais); câncer de fígado (por exemplo, câncer hepatocelular (HCC), hepatoma maligno); câncer de pulmão (por exemplo, carcinoma broncogênico, câncer de pulmão de pequenas células (SCLC), câncer de pulmão de células não pequenas (NSCLC), adenocarcinoma do pulmão); leiomiossarcoma (LMS); mastocitose (por exemplo, mastocitose sistêmica); câncer muscular; síndrome mielodisplásica (SMD); mesotelioma; distúrbio mieloproliferatioa (MPD) (por exemplo, policitemia vera (PV), trombocitose essencial (ET), metaplasia mieloide agnogênica (AMM), também conhecida como mielofibrose (MF), mielofibrose idiopática crônica, leucemia mielocítica crônica (LMC), leucemia neutrofílica crônica (LNC), leucemia neutrofílica crônica síndrome hipereosinofílica (HES)); neuroblastoma; neurofibroma (por exemplo, neurofibromatose (NF) tipo 1 ou tipo 2, schwannomatosey, câncer neuroendócrino (por exemplo, tumor neuroendoctrina gastroenteropancreático (GEP-NET), tumor carcinoide); osteossarcoma (por exemplo, câncer ósseo); câncer do ovário (por exemplo, cistadenocarcinoma, carcinoma embrionário ovariano, adenocarcinoma ovariano); adenocarcinoma papilar; câncer do pâncreas (por exemplo, andenocarcinoma do pâncreas, neoplasia mu

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156/231 cinosa papilar intraductal (IPMN), tumores de células da ilhota); câncer peniano (por exemplo, doença de Paget no pênis e escroto); pinealoma; tumor neuroectodérmico primitivo (PNT); neoplasia de células plasmáticas; síndromes paraneoplásicas; neoplasias intraepiteliais; câncer da próstata (por exemplo, adenocarcinoma da próstata); câncer retal; rabdomiossarcoma; câncer de glândula salivar; câncer de pele (por exemplo, carcinoma de células escamosas (CEC), queratoacantoma (KA), melanoma, carcinoma de células basais (CBC)); câncer de intestino delgado (por exemplo, câncer de apêndice); sarcoma de tecidos moles (por exemplo, histiocitoma fibroso maligno (MFH), lipossarcoma, tumor maligno da bainha do nervo periférico (MPNST), condrosarcoma, fibrosarcoma, mixossarcoma); carcinoma da glândula sebácea; câncer de intestino delgado; carcinoma da glândula sudorípara; sinovioma; câncer testicular (por exemplo, seminoma, carcinoma embrionário testicular); câncer da tireoide (por exemplo, carcinoma papilar da tireoide, carcinoma papilar da tireoide (PTC), câncer medular da tireoide); câncer uretral; câncer vaginal; e câncer vulvar (por exemplo, doença de Paget da vulva).

[00375] O câncer que é tratado um composto fornecido pode ser mediado por GSK3a e/ou GSK3p. Em algumas modalidades, um composto fornecido é útil no tratamento de um câncer descrito aqui. Por exemplo, em algumas modalidades, um composto fornecido é útil no tratamento de leucemia. Em certas modalidades, um composto fornecido é útil no tratamento de leucemia mieloide aguda (LMA). Em certas modalidades, um composto fornecido é útil no tratamento de leucemia linfocítica aguda (LLA), leucemia mielocítica crônica (LMC), e/ou leucemia linfocítica crônica (LLC). Em algumas modalidades, o tratamento de leucemia (por exemplo, leucemia mieloide aguda) é realizado pela inibição de GSK3a. Em algumas modalidades, um composto fornecido é útil no tratamento de mieloma múltiplo. Em algumas modali

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157/231 dades, um composto fornecido é útil no tratamento de glioma ou câncer pancreático. Em algumas modalidades, um composto tratamento de câncer de mama, carcinoma de pulmão de células não pequenas, câncer de tireoide, leucemia fornecido é útil no de células T ou células B ou tumor induzido por vírus.

[00376] GSK3a e GSK33 são também distúrbios metabólicos, tais como diabetes (por exemplo, diabetes tipo II) (A. S. Wagman, K. W. Johnson and D. E. Bussiere, Curr. Pharm. Design, 2004, 10, 1105). O termo distúrbio metabólico refere-se a qualquer distúrbio que envolva uma alteração no metabolismo normal de carboidratos, lipídios, proteínas, ácidos nucleicos ou uma combinação dos mesmos. Um distúrbio metabólico está associado a uma deficiência ou excesso de uma via metabólica, resultando em um desequilíbrio no metabolismo de ácidos nucleicos, proteínas, lipídios e / ou carboidratos. Os fatores que afetam o metabolismo incluem sistema de controle endócrino (hormonal) (por exemplo, via da insulina, hormônios enteroendócrinos, incluindo GLP-

I, PYY ou similares), sistema de controle neural (por exemplo, GLP-1 no cérebro) ou similares. Exemplos de distúrbios metabólicos incluem diabetes (por exemplo, diabetes tipo 1, diabetes tipo 2, diabetes gestacional), hiperglicemia, hiperinsulinemia, resistência à insulina e obesidade. Em certas modalidades, o distúrbio metabólico é o diabetes tipo

II.

[00377] A atividade de GSK3 é elevada em modelos de humanos e de roedores de diabetes, e vários inibidores de GSK3 melhora a tolerância à glicose e sensibilidade à insulina em modelos de roedor de obesidade e diabetes. Ao contrário dos mutantes de GSK33, que morrem antes do nascimento, os animais de nocaute de GSK3a (GSK3a KO), são viáveis, porém apresentam sensibilidade à glicose e insulina, acompanhada por massa gorda reduzida (Katrina et al., Cell Metabolism 6, 329-337, outubro de 2007). O teor de glicogênio hepático esti

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158/231 mulado por glicose e em jejum foi realçado em camundongos GSK3a KO, enquanto o glicogênio muscular não foi alterado. A proteína cinase B estimulada por insulina (PKB/Akt) e fosforilação de GSK33 foi maior em fígados de GSK3a KO em comparação com filhotes do tipo selvagem, e a expressão de IRS-1 foi acentuadamente aumentada. Concluiu-se que as isoformas de GSK3 exibem funções fisiológicas específicas de tecido e que os camundongos GSK3a KO são sensíveis à insulina, reforçando o potencial de GSK3 como um alvo terapêutico para diabetes tipo II.

[00378] Em algumas modalidades, um composto fornecido is useful no tratamento de um distúrbio metabólico. Em algumas modalidades, um composto fornecido é últil no tratamento de diabetes (por exemplo, diabetes Tipo 1, diabetes Tipo 2, ou diabetes gestacional). Em algumas modalidades, um composto fornecido é últil no tratamento de diabetes Tipo 2. Em algumas modalidades, um composto fornecido é últil no tratamento de obesidade.

[00379] A estabilização de β-catenina foi associada a preocupações neoplásticas com outros inibidores de GSK3 (por exemplo, inibidores de GSK3 não seletivos). Em certas modalidades, a atividade de um inibidor de GSK3a que é seletiva para GSK3a em relação à Ο8Κ3β é independente de estabilização de β-catenina e translocação para o núcleo.

[00380] Relatou-se que os inibidores de GSK3 podem ser úteis no tratamento da síndrome do X frágil. Por exemplo, Mines et al. (PLoS One, 2010, 5(3):e9706) descreve que estas descobertas fornecem a primeira identificação de ligações entre GSK3 e comportamentos sociais e sugere que GSK3 desregulada pode contribuir com alguns dos problemas sociais associados com perda de [proteína de retardo mental de X frágil (FMRP)] e que estes podem ser parcialmente remediados por administração de lítio, além de suportar a utilidade de nocaute

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159/231 de [retardo mental de X frágil 1 (Fmr1)] como um meio de identificar os mecanismos subjacentes aos problemas sociais entre pacientes de [autismo (ASD)] e [síndrome de X frágil (FXS)] e para exploração de intervenções terapêuticas que podem realçar interações sociais.

[00381] Entretanto, não se sabe que na técnica um inibidor de GSK3a que é seletiva para GSK3a em relação à GSK3p (por exemplo, um inibidor de GSK3 que seletivamente inibe a atividade de GSK3a, como em comparação com GSK3p) pode ser mais últil no tratamento da síndrome do X frágil do que um inibidor de GSK3p que é seletivo para GSK3p em relação à GSK3a (por exemplo, um inibidor de GSK3 que seletivamente inibe a atividade de GSK3p, como em comparação com GSK3a) e do que um inibidor de GSK3 não seletivo. Em outro aspecto, a presente descrição fornece métodos de tratamento de síndrome de X frágil compreendendo administração a um indivíduo que sofre de síndrome de X frágil uma quantidade terapeuticamente eficaz de um inibidor de GSK3a, em que o inibidor de GSK3a seletivamente inibe a atividade de GSK3a, como em comparação com GSK3p. Os métodos de tratamento de síndrome de X frágil descritos aqui podem ter vantagens sobre os métodos conhecidos de tratamento de síndrome de X frágil. Uma das tais vantagens podem ser dosagens menores, doagens menos frequentes, maior conformidade do sujeito, administração mais fácil, toxicidade mais baixa, efeitos adversos menos severos, efeitos adversos menos frequentes, custos mais baixos, ou uma combinação dos mesmos. Em certas modalidades, a quantidade do inibidor de GSK3a em um método de tratamento de síndrome de X frágil é menor do que (por exemplo, menor do que 90%, menor do que 70%, menor do que 50%, menor do que 30%, menor do que 10%, menor do que 3%, menor do que 1% de, ou menor do que 0,1%) uma quantidade terapeuticamente eficaz de um inibidor de GSK3p ou inibidor de GSK3 não seletivo para tratamento de síndrome de X frágil.

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160/231 [00382] Relatou-se que GSK3 está implicado em ADHD (Shim et al., Prog. Neuropsychopharmacol. Biol. Psychiatry, 2012, 39, 57-61; Del'Guidice et ai., Med. Sei. (Paris), 2010, 26, 647-651; and Mines et al., Eur. J. Pharmacol., 2013, 698, 252-258). Reportou-se também que GSK3 está implicado em convulsões (por exemplo, convulsão na infância) (Niceta et al., Am. J. Hum. Genet., 2015, 96, 816-825). Em outro aspecto, a presente descrição fornece métodos de tratamento de ADHD compreendendo administração a um indivíduo que sofre de ADHD de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um inibidor de GSK3a, em que o inibidor de GSK3a seletivamente inibe a atividade de GSK3a, como em comparação com GSK3p. Os métodos de tratamento de ADHD descritos aqui podem ter vantagens sobre os métodos conhecidos de tratamento de ADHD. Uma das tais vantagens podem ser dosagens menores, doagens menos frequentes, maior conformidade do sujeito, administração mais fácil, toxicidade mais baixa, efeitos adversos menos severos, efeitos adversos menos frequentes, custos mais baixos, ou uma combinação dos mesmos. Em certas modalidades, a quantidade do inibidor de GSK3a em um método de tratamento de ADHD é menor do que (por exemplo, menor do que 90%, menor do que 70%, menor do que 50%, menor do que 30%, menor do que 10%, menor do que 3%, menor do que 1% de, ou menor do que 0,1%) uma quantidade terapeuticamente eficaz de um inibidor de GSK3p ou inibidor de GSK3 não seletivo para tratamento de ADHD.

[00383] Em outro aspecto, a presente descrição fornece métodos de tratamento de convulsão na infância compreendendo administração a um indivíduo que sofre de convulsão na infância de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um inibidor de GSK3a, em que o inibidor de GSK3a seletivamente inibe a atividade de GSK3a, como em comparação com GSK3p. Os métodos de tratamento de convulsão na infância descritos aqui podem ter vantagens sobre os métodos conheci

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161/231 dos de tratamento de convulsão na infância. Uma das tais vantagens podem ser dosagens menores, doagens menos frequentes, maior conformidade do sujeito, administração mais fácil, toxicidade mais baixa, efeitos adversos menos severos, efeitos adversos menos frequentes, custos mais baixos, ou uma combinação dos mesmos. Em certas modalidades, a quantidade do inibidor de GSK3a em um método de tratamento de convulsão na infância é menor do que (por exemplo, menor do que 90%, menor do que 70%, menor do que 50%, menor do que 30%, menor do que 10%, menor do que 3%, menor do que 1% de, ou menor do que 0,1%) uma quantidade terapeuticamente eficaz de um inibidor de GSK3p ou inibidor de GSK3 não seletivo para tratamento de convulsão na infância.

[00384] Relatou-se que inibidores de GSK3 podem ser úteis no tratamento de um distúrbio de humor. Por exemplo, Gould et al. (Curr. Drug Targets, 2006, (11):1399-409) descreve que a regulação de GSK-3 pode representar um alvo para novos medicamentos tratarem distúrbios de humor. Além disso, sabe-se que lítio é útil no tratamento de distúrbios de humor. Beaulieu et al. (Pharmacol. Sei., 2007, 28(4):166-72) descreve que uma inibição direta ou indireta de GSK-3 pode contribuir para as ações fisiofarmacológicas de lítio, pelo menos em parte, inibindo-se as respostas à dopamina.

[00385] Entretanto, não se soube na técnica que um inibidor de GSK3a que é seletiva para GSK3a em relação à GSK3p pode ser mais útil no tratamento de síndrome da deficiência intelectual do que um inibidor de GSK3p que é seletiva para GSK3p em relação à GSK3a. Em outro aspecto, a presente descrição fornece métodos de tratamento de síndrome da deficiência intelectual compreendendo administração a um indivíduo que sofre de síndrome da deficiência intelectual uma quantidade terapeuticamente eficaz de um inibidor de GSK3a, em que o inibidor de GSK3a seletivamente inibe a atividade

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162/231 de GSK3a, como em comparação com GSK3p. Os métodos de tratamento de síndrome da deficiência intelectual descritos aqui podem ter vantagens sobre os métodos conhecidos de tratamento de síndrome da deficiência intelectual. Uma das tais vantagens podem ser dosagens menores, doagens menos frequentes, maior conformidade do sujeito, administração mais fácil, toxicidade mais baixa, efeitos adversos menos severos, efeitos adversos menos frequentes, custos mais baixos, ou uma combinação dos mesmos. Em certas modalidades, a quantidade do inibidor de GSK3a em um método de tratamento de síndrome da deficiência intelectual é menor do que (por exemplo, menor do que 90%, menor do que 70%, menor do que 50%, menor do que 30%, menor do que 10%, menor do que 3%, menor do que 1% de, ou menor do que 0,1%) uma quantidade terapeuticamente eficaz de um inibidor de GSK3p ou inibidor de GSK3 não seletivo para tratamento da deficiência intelectual.

[00386] Relatou-se que inibidores de GSK3 podem ser úteis no tratamento de diabetes. Por exemplo, Doble et al. (Developmental Cell, 2007, 12, 957-971) descreve que GSK-3a e GSK-3p são igualmente capazes de manter baixos níveis de β-catenina, e que apenas na inativação de três dos quatro alelos, ou perda completa de todos os quatro, existe algum impacto discernível sobre proteínas de sinalização de Wnt e níveis de β-catenina. Isto é de relevância clínica em condições em que a atividade de GSK-3 elevada é deletéria, tal como . . . diabetes Tipo II.

[00387] Além disso, Macaulay et al. (Cell Metab. 2007, 6(4):329-37) descreve que vários inibidores de GSK-3 melhoram a tolerância à glicose e sensibilidade à insulinaem modelos de roedor de obesidade e diabetes .... as isoformas de GSK-3 exibem funções fisiológicas específicas de tecido e que camundongos GSK-3a KO são sensíveis à insulina, reforçando o potencial de GSK-3 como um alvo terapêutico

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163/231 para diabetes tipo II.

[00388] Entretanto, não se soube na técnica que um inibidor de GSK3a que é seletiva para GSK3a em relação à GSK3p pode ser mais útil no tratamento de diabetes do que um inibidor de GSK3p que é seletiva para GSK3p em relação à GSK3a. Em outro aspecto, a presente descrição fornece métodos de tratamento de diabetes compreendendo administração a um indivíduo que sofre de diabetes uma quantidade terapeuticamente eficaz de um inibidor de GSK3a, em que o inibidor de GSK3a seletivamente inibe a atividade de GSK3a, como em comparação com GSK3p. Os métodos de tratamento de diabetes descritos aqui podem ter vantagens sobre os métodos conhecidos de tratamento de diabetes. Uma das tais vantagens podem ser dosagens menores, doagens menos frequentes, maior conformidade do sujeito, administração mais fácil, toxicidade mais baixa, efeitos adversos menos severos, efeitos adversos menos frequentes, custos mais baixos, ou uma combinação dos mesmos. Em certas modalidades, a quantidade do inibidor de GSK3a em um método de tratamento de diabetes é menor do que (por exemplo, menor do que 90%, menor do que 70%, menor do que 50%, menor do que 30%, menor do que 10%, menor do que 3%, menor do que 1% de, ou menor do que 0,1%) uma quantidade terapeuticamente eficaz de um inibidor de GSK3p ou inibidor de GSK3 não seletivo para tratamento de diabetes. Em certas modalidades, a diabetes é diabetes Tipo I. Em certas modalidades, a diabetes é diabetes Tipo II.

[00389] Relatou-se que os inibidores de GSK3 podem ser úteis no tratamento de AML. Por exemplo, Banerji et al. (J. Clin. Invest., 2012, 122(3):935-47) descreve que Em resumo, estes estudos sugerem um papel para GSK-3a em diferenciação de [leucemia mieloide aguda (AML)] e suporte de um papel potencial em terapia alvejada direcionada a GSK-3a.

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164/231 [00390] Entretanto, não se soube na técnica que um inibidor de GSK3a que é seletiva para GSK3a em relação à GSK3p pode ser mais útil no tratamento de AML do que um inibidor de GSK3p que é seletiva para GSK3p em relação à GSK3a. Em outro aspecto, a presente descrição fornece métodos de tratamento de AML compreendendo administração a um indivíduo que sofre de AML uma quantidade terapeuticamente eficaz de um inibidor de GSK3a, em que o inibidor de GSK3a seletivamente inibe a atividade de GSK3a, como em comparação com GSK3p. Os métodos de tratamento de AML descritos aqui podem ter vantagens sobre os métodos conhecidos de tratamento de AML. Uma das tais vantagens podem ser dosagens menores, doagens menos frequentes, maior conformidade do sujeito, administração mais fácil, toxicidade mais baixa, efeitos adversos menos severos, efeitos adversos menos frequentes, custos mais baixos, ou uma combinação dos mesmos. Em certas modalidades, a quantidade do inibidor de GSK3a em um método de tratamento de AML é menor do que (por exemplo, menor do que 90%, menor do que 70%, menor do que 50%, menor do que 30%, menor do que 10%, menor do que 3%, menor do que 1% de, ou menor do que 0,1%) uma quantidade terapeuticamente eficaz de um inibidor de GSK3p ou inibidor de GSK3 não seletivo para tratamento de AML. Em certas modalidades, a AML é leucemia promielocítica aguda.

[00391] Relatou-se que inibidores de GSK3 podem ser úteis no tratamento de autismo. Por exemplo, Mines et al. descreve que os camundongos de retardo mental de X frágil 1 (Fmr1) são um modelo de animal para estudo do mecanismo molecular de autismo (ASD) e fpara desenvolvimento de tratamento de autismo. Mines et al. também descreve que:

[00392] Estas descobertas fornecem a primeira identificação de ligações entre GSK3 e comportamentos sociais e sugere que a GSK3

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165/231 desregulada pode contribuir com alguns dos problemas sociais associados com perda de [Proteína de retardo mental de X frágil (FMRP)] e que estes podem ser parcialmente remediados por administração de lítio, também apoiando a utilidade de nocaute de Fmr1 como um meio para identificar mecanismos subjacentes aos problemas sociais comuns entre pacientes de ASD e [síndrome de X frágil (FXS)] e para exploração de intervenções terapêuticas que podem realçar interações sociais.

[00393] Entretanto, não se soube na técnica que um inibidor de GSK3a que é seletiva para GSK3a em relação à GSK3p pode ser mais útil no tratamento de autismo do que um inibidor de GSK3p que é seletiva para GSK3p em relação à GSK3a. Em outro aspecto, a presente descrição fornece métodos de tratamento de autismo compreendendo administração a um indivíduo que sofre de autismo de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um inibidor de GSK3a, em que o inibidor de GSK3a seletivamente inibe a atividade de GSK3a, como em comparação com GSK3p. Os métodos de tratamento de autismo descritos aqui podem ter vantagens sobre os métodos conhecidos de tratamento de autismo. Uma das tais vantagens podem ser dosagens menores, doagens menos frequentes, maior conformidade do sujeito, administração mais fácil, toxicidade mais baixa, efeitos adversos menos severos, efeitos adversos menos frequentes, custos mais baixos, ou uma combinação dos mesmos. Em certas modalidades, a quantidade do inibidor de GSK3a em um método de tratamento de autismo é menor do que (por exemplo, menor do que 90%, menor do que 70%, menor do que 50%, menor do que 30%, menor do que 10%, menor do que 3%, menor do que 1% de, ou menor do que 0,1%) uma quantidade terapeuticamente eficaz de um inibidor de GSK3p ou inibidor de GSK3 não seletivo para tratamento de autismo.

[00394] Relatou-se que inibidores de GSK3 podem ser úteis no tra

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166/231 tamento de um distúrbio psiquiátrico. Veja, por exemplo, Mukai et al. Neuron, 2015, 86(3):680-95. Entretanto, não se soube na técnica que um inibidor de GSK3a que é seletiva para GSK3a em relação à GSK3p pode ser mais útil no tratamento de um distúrbio psiquiátrico do que um inibidor de GSK3p que é seletiva para GSK3p em relação à GSK3a. Em outro aspecto, a presente descrição fornece métodos de tratamento de um distúrbio psiquiátrico compreendendo administração a um indivíduo que sofre do distúrbio psiquiátrico de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um inibidor de GSK3a, em que o inibidor de GSK3a seletivamente inibe a atividade de GSK3a, como em comparação com GSK3p. Os métodos de tratamento de um distúrbio psiquiátrico descritos aqui podem ter vantagens sobre os métodos conhecidos de tratamento do distúrbio psiquiátrico. Uma das tais vantagens podem ser dosagens menores, doagens menos frequentes, maior conformidade do sujeito, administração mais fácil, toxicidade mais baixa, efeitos adversos menos severos, efeitos adversos menos frequentes, custos mais baixos, ou uma combinação dos mesmos. Em certas modalidades, a quantidade do inibidor de GSK3a em um método de tratamento de um distúrbio psiquiátrico é menor do que (por exemplo, menor do que 90%, menor do que 70%, menor do que 50%, menor do que 30%, menor do que 10%, menor do que 3%, menor do que 1% de, ou menor do que 0,1%) uma quantidade terapeuticamente eficaz de um inibidor de GSK3p ou inibidor de GSK3 não seletivo para tratamento do distúrbio psiquiátrico. Em certas modalidades, o distúrbio psiquiátrico é esquizofrenia.

[00395] Em outro aspecto, são fornecidos aqui usos dos compostos descritos aqui. Em outro aspecto, são fornecidos aqui os usos das composições farmacêuticas descritas aqui. Em certas modalidades, os usos são como descritos nos métodos descritos aqui.

EXEMPLOS

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167/231 [00396] Para que a invenção descrita aqui possa ser mais totalmente entendida, os exemplos seguintes são estabelecidos. Os exemplos sintéticos e biológicos desritos neste pedido são fornecidos para ilustrar os compostos, composições farmacêuticas, e métodos fornecidos aqui e não devem ser interpretados de como algum como limitantes de seu escopo. Um compostos descrito aqui pode ser referido pelo uso de dois ou maus números diferentes de composto. Um composto descrito aqui pode ser testado duas ou mais vezes sob condições iguais ou diferentes para determinação de uma propriedade e, portanto, pode mostrar valores diferentes da propriedades.

Exemplo 1. Síntese de Compostos Exemplares [00397] Os compostos fornecidos aqui podem ser preparados de materiais de partida facilmente disponíveis usando os métodos e procedimentos gerais seguintes. Apreciar-se-á que onde as condições de processo típicas e preferidas (por exemplo, temperaturas de reação, tempos, relações de mol de reagentes, solventes, e pressões) são fornecidos, outras condições de processo podem também ser usadas, a menos que de outro modo estabelecido. As condições de reação idéais podem variar com os reagentes ou solventes particulares usados, porém tais condições podem ser determinadas por aqueles versados na técnica por procedimento de optimização de rotina.

[00398] Além disso, os grupos de proteção convencionais podem ser necessários para prevenir certos grupos funcionais de sofrerem reações indesejadas. A escolha de um grupo de proteção adequada para um grupo funcional particular bem como condições adequadas para proteção e desproteção são bem conhecidos na técnica. Por exemplo, vários grupos de proteção, e sua introdução e remoção, são descritos em Greene et al., Protecting Groups in Organic Synthesis, Segunda Edição, Wiley, Nova Iorque, 1991, e referências citadas aqui. [00399] Os compostos exemplares descritos aqui foram preparados

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168/231 de acordo com o método descrito nos esquemas 1 a 6.

Esquema 1

Esquema 2

(5-iodotiazol-4-il)carbamato de terc-butila [00400] Preparado por ligeira modificação para o procedimento publicado (Koolman, H.; Heinrich, T.; Reggelin, M. Synthesis, 2010, 3152. DOI: 10,1055/s-0030-1258159).

[00401] A uma suspensão de ácido tiazol-4-carboxílico (2,50 g, 19,3 mmol, 1,0 equivalente) em t-butanol (35 mL), trietilamina (3,00 mL,

21,4 mmol, 1,11 equivalente) e difenilfosforil azida (4,50 mL, 20,8 mmol, 1,08 equivalente) foram adicionados. A solução resultante foi aquecida a 82 °C durante 18 horas, em seguida resfriamento para temperatura ambiente. O solvente foi evaporado, e o resíduo foi dissolvido em EtOAc (100 mL). Os materiais orgânicos lavados com NaOH a 1M, água, e salmoura, secados sobre MgSO4, filtrados e evapo

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169/231 rados. O material bruto foi purificado por meio de cromatografia de coluna flash (10 a 50% de EtOAc/hexanos) para fornecer o carvamato de tiazol (2,74 g, >99% de pureza, 71% de produção) como um sólido branco.

[00402] Ή RMN (400 MHz, Clorofórmio-d) δ 8,58 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,24 (br s, 1H), 7,30 (br s, 1H), 1,54 (s, 9H).

[00403] A uma solução de tiazol-4-ilcarbamato de terc-butila (2,50 g, 12,4 mmol, 1,0 equivalente) em 1,2-dicloroetano (120 mL), Λ/iodossuccinimida (3,00 g, 13,3 mmol, 1,07 equivalente) foi adicionado. A suspensão resultante foi aquecida a 83 °C até o material de partida ser consumado (TLC, 2 horas), tempo durante o qual ela tornou-se uma solução vermelha. Após resfriamento para temperatura ambiente, Na2S20s aquoso saturado e água foram adicionados e as camadas foram separadas. A camada aquosa foi extraída com CH2CI2 e os materiais orgânicos combinados foram secados sobre MgSO4, descolorizados com carvão vegetal ativado, filtrados através de Celite®, e evaporados para fornecer (5-iodotiazol-4-il)carbamato de terc-butila (3,67 g, 95% de pureza, 86% de produção) como um sólido amarelo pálido.

[00404] As reações executadas em concentração maior resultaram em produção e pureza maiores.

[00405] Ή RMN (400 MHz, Clorofórmio-d) δ 8,87 (s, 1H), 6,48 (s, 1H), 1,53 (s, 9H).

Esquema 3

H₂NNHTs

MeOH °C, 4 h

n-BuLi

B(O/-Pr)₃

THF/TMEDA -78°C para t.a.

4-metil-/V-(1-fenilpropilideno)benzenossulfonoidrazina [00406] A uma solução de p-toluenossulfonilidrazina (1,40 g, 7,52 mmol, 1,0 equivalente) em metanol (7,5 mL) a 60 °C, propiofenona (1,00 mL, 7,52 mmol, 1,0 equivalente) foi lentamente adicionada. A

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170/231 mistura foi agitada a 60 °C durante 4 horas, em seguida resfriamento para temperatura ambiente. O solvente foi evaporado, e os sólidos foram lavados com Et2<3 e hexanos para fornecer a hidrazona de tosila (1,98 g, >99% de pureza, 87% de produção) como um sólido branco.

Ácido (1 -fenilprop-1 -en-1 -il)borônico [00407] A uma solução incolor congelada parcialmente congelada de toluenossulfonoidrazina (1,00 g, 3,30 mmol, 1,0 equivalente) 1:1 de THF/TMEDA (20 mL) a -78 °C, n-builítio (2,5 M em hexano, 5,30 mL,

13,2 mmol, 4,0 equivalentes) foi lentamente adicionada. A mistura vermelha escura foi deixada agitar a -78 °C durante 30 minutos e em seguida aquecida para 25 °C e agitada durante 1 hora. A mistura reacional foi novamente resfriada para -78 °C, borato de triisopropila (3,80 mL, 16,4 mmol, 5,0 equivalentes) foi adicionada, e a solução foi deixada aquecer para temperatura ambiente e agitada durante 2 horas. A suspensão verde-amarela pálida resultante foi saciada com 35 mL de HCI a 4 M e agitada durante 10 minutos. Éter dietílico foi adicionado, e as camadas foram separadas. A camada aquosa foi extraída com EÍ2O (2 x 20 mL), e as camadas orgânicas combinadas foram extraídas com NaOH a 1M (3 x 25 mL). O Ph da camada aquosa básica foi ajustado para ~4 com HCI concentrado, e foi extraído com EÍ2O (3 x 30 mL). Os extratos de éter combinados foram secados sobre MgSO4, filtrados e evaporados para fornecer o ácido borônico bruto (482 mg, 90% de produção) como um semissólido amarelo. A mistura de EZZ bruta foi usada diretamente no acoplamento Suzuki.

Método A: Acoplamento Suzuki

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171/231

Esquema 4

HO. ^OH

(5-(1 -fenjlvjnjl)tjazol-4-jl)carbamato de terc-butila [00408] A um tubo de micro-ondas, (5-iodotiazol-4-il)carbamato de terc-butila (100 mg, 0,307 mmol, 1,0 equivalente), ácido (1fenilvinil)borônico (70 mg, 0,47 mmol, 1,5 equivalente), tetracis(trifenilfosfina)paládio(0) (55 mg, 0,062 mmol, 0,2 equivalente), carbonato de potássio (150 mg, 1,08 mmol, 3,5 equivalentes), e 3:3:1 tolueno:água:etanol (1,75 mL) foram adicionados. A mistura bifásica resultante foi aquecida a 100 °C durante 1 hora, em seguida resfriamento para temperatura ambiente. As camadas foram separadas, e a camada aquosa foi extraída com EtOAc. Os materiais orgânicos combinados foram secados sobre MgSO4, filtrados e evaporados, e o resíduo foi purificado por cromatografia de colúna liquida (0 a 100% de EtOAc/hexanos) para fornecer o tiazol de fenilvinila (82,7 mg, >99% de pureza, 89% yield) como um sólido amarelo.

[00409] Ή RMN (400 MHz, Clorofórmio-d) δ 8,64 (s, 1H), 7,34 (s, 5H), 6,21 (br s, 1H), 5,63 (s, 1H), 5,54 (s, 1H), 1,35 (s, 9H).

Método B: Acoplamento direto com tosilidrazonas

Esquema 5

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172/231 (5-(1 -(3-fluorofenil)prop-1 -en-1 -il)tiazol-4-il)carbamato de tercbutila [00410] A uma mistura da hidrazona de tosila mg, 0,229 mmol, 1,5 equivalente), XPhos (7,3 mg, 0,015 mmol, 0,1 equivalente), Pd2(dba)s (7,0 mg, 0,0077 mmol, 0,05 equivalente), e tbutóxido de litio (36,7 mg, 0,459 mmol, 3,0 equivalentes) sob argônio, uma solução do iodotiazol (50 mg, 0,15 mmol, 1,0 equivalente) em 1,4dioxano desgaseificado (0,8 mL) foi adicionado. A mistura foi aquecida a 70 °C durante 5 horas, em seguida diluída ocm CH2CI2 e filtrada através de Celite®. O solvente foi evaporado, e 0 resíduo foi purificado por cromatografia de colúna liquida (0 a 100% de EtOAc/hexanos) para fornecer 0 alquenil tiazol f (30 mg, 59% de produção) como uma mistura inconsequente de isômeros de E/Z.

Procedimento geral para formação de compostos trlcíclicos

Esquema 6

TFA

155 °C, MW, 2 h

H

9-etil-6,6-dimetil-9-fenil-5,6,7,9-tetra-hidrotiazolo[4,5-b]quinolin8(4H)-ona

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173/231 °γ° μ ^ΝΗ <^ΖΧ [00411] Uma solução do boc-amino tiazol (200 mg,

0,632 mmol, 1,0 equivalente, preparado usando método A em 52% de produção) e dimedona (110 mg, 0,785 mmol, 1,24 equivalente) em ácido trifluoroacético (3,0 mL) foi aquecida em um micro-ondas a 155 °C durante 2 horas. O solvente foi evaporado, e o resíduo foi dissolvido em CH2CI2. NaHCO₃ aquoso saturado foi adicionada, e as camadas foram separadas. A camada aquosa foi extraída com CH2CI2, e os materiais orgânicos combinados foram secados sobre MgSO4, filtrados e evaporados. O resíduo foi purificado por cromatografia de colúna liquida (5 a 60% de EtOAc/hexanos) para fornecer 0 composto tricíclico h <^zX XT ^s r-Tii ⁰

L 1 (110 mg, >99% de pureza, 51% de produção) como um sólido amarelo. Alternativamente, 0 material pode ser recristalizado de EtOH/H₂O.

[00412] Os enantiômeros foram separados por HPLC quiral: Chiralpak IC, 80:20 A/B (A: 0,1% dietilamina/n-hexano, B: 1:1 diclorometano/metanol).

[00413] Ή RMN (400 MHz, DMSO-cfe) δ 10,09 (s, 1H), 8,77 (s, 1H), 7,33 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 7,21 (t, J = 7,7 Hz, 2H), 7,05 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 2,99 (dq, J = 14,9, 7,4 Hz, 1H), 2,49 - 2,43 (m, 2H), 2,10 - 2,00 (m, 2H), 1,98 (dd, J= 7,6, 5,5 Hz, 1H), 1,04 (s, 3H), 1,02 (s, 3H), 0,75 (t, J= 7,3 Hz, 3H), MS (ESI) 339,1 [M+H]⁺

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6,6,9-Tri metil-9-fenil-5,6,7,9-tetra-hidrotiazolo[4,5-ò]quinolin-8(4H)ona [00414] Acoplamento cruzado: método A, 89% de produção. Ciclização: 39% de produção. HPLC quiral: Chiralpak IC, 85:15 A/B (A: 0,1% dietilamina/n-hexano, B: 1:1 diclorometano/metanol).

[00415] Ή RMN (400 MHz, Clorofórmio-d) δ 8,41 (s, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,43 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 7,26 (t, J = 7,7 Hz, 2H), 7,12 (t, J = 7,3 Hz, 1H), 2,43 (s, 2H), 2,21 (d, J= 16,1 Hz, 1H), 2,15 (s, 3H), 2,13 (d, J = 16,1 Hz, 1H), 1,11 (s, 3H), 1,08 (s, 3H). MS (ESI): 324,9 [M+H]⁺.

9-(3-fluorofenil)-6,6,9-trimetil-5,6,7,9-tetra-hidrotiazolo[4,5b]quinolin-8(4/7)-ona [00416] Acoplamento cruzado: método A usando o éster de pinacol comercialmente disponível, 52% de produção. Ciclização: 48% de produção. HPLC quiral: Chiralpak IC, 85:15 A/B (A: 0,1% dietilamina/nhexano, B: 1:1 diclorometano/metanol).

[00417] Ή RMN (400 MHz, metanol-d₄) δ 8,60 (s, 1H), 7,23 - 7,20 (m, 1H), 7,14 - 7,02 (m, 2H), 6,85 - 6,77 (m, 1H), 2,15 (d, J = 6,1 Hz, 2H), 2,08 (s, 3H), 1,82 - 1,72 (m, 2H), 1,09 (d, J = 9,6 Hz, 6H). MS (ESI): 343,3 [M+H]⁺.

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9-etil-9-(3-fluorofenil)-6,6-dimetil-5,6,7,9-tetra-hidrotiazolo[4,5b]quinolin-8(4/7)-ona [00418] Ciclização: 26% de produção. HPLC quiral: Chiralpak IC, 95:5 A/B (A: 0,1% dietilamina/n-hexano, B: etanol).

[00419] Ή RMN (400 MHz, Clorofórmio-d) δ 8,45 (s, 1H), 7,25-719 (m, 2H), 7,13-7,08 (m, 1H), 6,85-6,75 (m, 1H), 3,20-3,08 (m, 1H), 2,52-

2,42 (m, 2H), 2,25-2,10 (m, 2H), 2,06-1,95 (m, 1H), 1,14 (s, 3H), 1,10 (s, 3H), 0,84 (t, J= 7,4 Hz, 3H). MS (ESI): 357,2 [M+H]⁺.

H N 'Cl

9-(3-clorofenil)-9-etil-6,6-dimetil-5,6,7,9-tetra-hidrotiazolo[4,5ò]quinolin-8(4/7)-ona [00420] Acoplamento cruzado: método B, 44% de produção. Ciclização: 11% de produção. HPLC quiral: Chiralpak IC, 80:20 A/B (A: 0,1% dietilamina/n-hexano, B: 1:1 diclorometano/metanol).

[00421] Ή RMN (400 MHz, Clorofórmio-d) δ 8,46 (s, 1H), 8,10 (s, 1H), 7,45-7,30 (m, 2H), 7,18 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,12-7,05 (m, 1H), 3,21-3,06 (m, 1H), 2,55-2,40 (m, 2H), 2,27-2,10 (m, 2H), 2,08-1,95 (m, 1H), 1,14 (s, 3H), 1,10 (s, 3H), 0,85 (t, J= 7,4 Hz, 3H). MS (ESI): 373,2 [M+H]⁺.

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9-etil-6,6-dimetil-9-(n7-tolyl)-5,6,7,9-tetra-hidrotiazolo[4,5b]quinolin-8(4/7)-ona [00422] Acoplamento cruzado: método A, 36% de produção. Ciclização: 44% de produção. HPLC quiral: Chiralpak IC, 85:15 A/B (A: 0,1% dietilamina/n-hexano, B: 1:1 diclorometano/metanol).

[00423] Ή RMN (400 MHz, Clorofórmio-d) δ 8,42 (s, 1H), 7,20 (d, J = 5,9 Hz, 2H), 7,13 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 6,93 (s, 1H), 6,91 (s, 1H), 3,16 (dq, J = 13,3, 7,4 Hz, 1H), 2,45 (d, J = 1,4 Hz, 2H), 2,29 (s, 3H), 2,18 (dd, J = 29,7, 16,0 Hz, 2H), 2,05 (dq, J = 13,2, 7,4 Hz, 1H), 1,14 (s, 3H), 1,10 (s, 3H), 0,84 (t, J= 7,3 Hz, 3H). MS (ESI): 353,7 [M+H]⁺.

H <^zX ΓΤ s^>^Y /°

9-etil-9-(3-metoxifenil)-6,6-dimetil-5,6,7,9-tetra-hidrotiazolo[4,5b]quinolin-8(4/7)-ona [00424] Acoplamento cruzado: método A, 57% de produção. Ciclização: 24% de produção. HPLC quiral: Chiralpak IC, 85:15 A/B (A: 0,1% dietilamina/n-hexano, B: 1:1 diclorometano/metanol).

[00425] Ή RMN (400 MHz, Clorofórmio-d) δ 8,42 (s, 1H), 7,21 7,15 (m, 2H), 7,03 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 6,99-6,96 (m, 1H), 6,66 (dd, J = 8,1, 1,9 Hz, 1H), 3,75 (s, 3H), 3,14 (dq, J= 14,8, 7,4 Hz, 1H), 2,51 2,40 (m, 2H), 2,26-2,13 (m, 2H), 2,04 (dq, J= 14,5, 7,3 Hz, 1H), 1,14 (s, 3H), 1,11 (s, 3H), 0,84 (t, J= 7,3 Hz, 3H). MS (ESI): 369,0 [M+H]⁺.

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9'-etil-9'-fenil-5',9'-dihydro-4'/7-spiro[ciclohexano-1,6'-tiazolo[4,5ò]quinolin]-8'(7'H)-ona [00426] Acoplamento cruzado: método A, 52% de produção. Ciclização: 29% de produção usando espiro[5,5]undecano-2,4-diona. HPLC quiral: Chiralpak IC, 85:15 A/B (A: 0,1% dietilamina/n-hexano, B: 1:1 diclorometano/metanol).

[00427] Ή RMN (400 MHz, Clorofórmio-d) δ 8,42 (s, 1H), 7,43 -

7,39 (m, 2H), 7,24 (d, J= 8,2 Hz, 2H), 7,11 (t, J = 7,3 Hz, 1H), 6,84 (s, 1H), 3,17 (dq, J= 14,7, 7,4 Hz, 1H), 2,50 (d, J= 3,6 Hz, 2H), 2,28 (d, J = 16,3 Hz, 1H), 2,18 (d, J = 16,3 Hz, 1H), 2,04 (dq, J = 14,6, 7,3 Hz, 1H), 1,48 (d, J = 17,1 Hz, 10H), 0,84 (t, J = 7,4 Hz, 3H). MS (ESI):

379,4 [M+H]⁺.

Exemplo 2. Síntese Adicional de Compostos Exemplares [00428] O termo Έ1, Έ2, Έ3 ou Έ4 incluído no número de composto de um composto refere-se à ordem de eluição (do primeiro ao último) do composto de uma coluna descrita aqui (por exemplo, uma coluna de SFC descrita aqui) em comparação com os estereoisômeros do composto (por exemplo, enantiômeros e diastereômeros). Por exemplo, cada um dos compostos 2-E1, 2-E2, 2-E3, e 2-E4 é um estereoisômero de composto 2 e eluído na ordem de 2-E1 (o primeiro),

2-E2 (o segundo), 2-E3 (o terceiro), e 2-E4 (o quarto) da coluna de SFC descrita aqui.

Procedimento Geral Adicional para a Síntese de Compostos Exemplares

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TFA (puro)

150 °C, 2 hr pW int-1

[00429] Uma solução do int-1 (1,0 equivalente) e int-2 (1,3 equivalente) em TFA (0,3 M) foi aquecida em micro-ondas (pW) a 150 °C durante 2 horas. A análise por LCMS revelou int-1 consumido completa mente e novo pico com uma massa consistente com o produto desejado. O DCM foi adicionado na mistura reacional, e NaHCOs aquoso saturado foi lentamente adicionado. A camada aquosa foi extraída com DCM (3 vezes), e as fases orgânicas combinadas foram secadas sobre MgSO4, filtradas e evaporadas. A mistura reacional bruta foi seca sob vácuo e purificada por cromatografia de coluna (eluente: 0 a 50% de EtOAc e heptano) para fornecer o composto exemplar.

Preparação de int-1

int-3 int-4

Pd(PPh₃)₄ K₂CO₃

PhMe / H₂O / EtOH (3:3:1) 100 °C, 2 hr pW

int-1 (R⁸ = H ou Me) [00430] A um tubo de micro-ondas, int-3 (1,0 equivalente), int-4 (1,5 equivalente), tetracis(trifenilfosfina) paládio (0) (0,2 equivalente), K2CO3 (3,5 equivalentes), e uma mistura de tolueno / água / etanol (3:3:1, 0,17 M) foi adicionado. A mistura bifásica resultante foi aquecida em micro-ondas a 100 °C durante 2 horas. As camadas foram separadas, e a camada aquosa foi extraída com EtOAc (3 vezes). As fases orgânicas combinadas foram secadas sobre MgSO4 e filtradas. O solvente foi removido a vácuo e 0 resíduo foi purificado por cromatografia de colúna liquida (eluente: 0 a 20% de EtOAc e heptano) para

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179/231 fornecer int-1 (R⁸ = H, 76,7% de produção; R⁸ = Me, 54,8% de produção) como uma mistura de isômeros E/Z.

[00431] ¹H RMN (400 MHz, clorofórmio-d, R⁸ = H) para o regiômero principal: δ 8,77 (s, 1H), 7,39-7,21 (m, 5H), 6,37 (q, J = 7,0 Hz, 1 H),),

6,22 (brs, 1H), 1,82 (d, J = 7,3 Hz, 3H), 1,42 (s, 9H).

[00432] ¹H RMN (500 MHz, clorofórmio-d, R⁸ = Me) para o regiômero principal: δ 7,38-7,21 (m, 5H), 6,31 (q, J = 7,3 Hz, 1H), 6,09 (br s, 1H), 2,71 (s, 3H), 1,83 (d, J = 7,3 Hz, 3H), 1,41 (s, 9H).

Preparação de int-3

int-5 (R⁸ = H ou Me)

NIS

DCE °C, 2 hr

int-3 (R⁸ = H ou Me) [00433] N-lodossuccinimida (1,2 equivalente) foi introduzida em uma solução de int-5 (1,0 equivalente) em DCE (0,1 M), e a mistura reacional foi aquecida sob refluxo (90 °C) durante 2 horas. Após resfriamento, a mistura foi lavada duas vezes com água e with solução de tiossulfato de sódio saturado. As fases orgânicas combinadas são secadas sobre sulfato de sódio e filtradas. O solvente foi removido a vácuo e o resíduo foi purificado por cromatografia flash para fornecer int3 como um sólido branco (R⁸ = H, 62% de produção; R⁸ = Me, 47% de produção).

[00434] Ή RMN (500 MHz, clorofórmio-d, R⁸ = Η) δ 8,86 (s, 1H),

6,55 (brs, 1H), 1,52 (s, 9H).

[00435] Ή RMN (500 MHz, metanol-cU, R⁸ = Me) δ 2,67 (s, 3H), 1,53 (s, 9H).

Preparação de int-4

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B(O/-Pr)₃ n-BuLi n-^NHTs

HCk JDH B

int-4

THF/TMEDA -78°C-t.a.

Ar

Etapa 2 o H₂NNHTs^

Ar MeOH

60°C, durante a noite

Etapa 1

Etapa 1 [00436] Uma mistura de 1-arilpropan-1-ona (1,0 equivalente) e 4metilbenzenossulfonoidrazina (1,0 equivalente) em MeOH (0,5 M) foi aquecida sob 60°C durante 16 horas. Após resfriamento para temperatura ambiente, a mistura reacional bruta foi seca sob vácuo e lavado adiante para a etapa seguinte sem outra purificação.

Etapa 2 [00437] A uma solução de 4-metil-N-1-arilpropilidenoaminobenzenossulfonamida (1,0 equivalente) em THF / TMEDA (1:1 de mistura, 0,17 M) a -78 °C, n-BuLi (4,0 equivalentes) foi lentamente adicionado. A mistura vermelha escura foi agitada a -78 °C durante 30 minutos, e em seguida lentamente aquecida para temperatura ambiente e agitada durante 1 hora. A mistura reacional foi novamente resfriada para -78 °C, borato de triisopropila (5,0 equivalente) foi adicionado gota a gota, e a solução foi lentamente aquecida para temperatura ambiente e agitada durante 2 horas. A solução marrom escura resultante foi saciada com 4,0 M HCI a 4,0 M e agitada durante 10 minutos. Éter dietílico foi adicionado, e as camadas foram separadas. A camada aquosa foi extraída com éter dietílico (3 vezes), e as fases orgânicas combinadas foram extraídas com solução de NaOH a 1,0 M (3 vezes). O Ph da camada aquosa básica foi ajustado para ~4 adicionando-se HCI concentrado, e a fase aquosa foi extraída com éter dietílico (3 vezes). As fases orgânicas combinadas foram secadas sobre MgSO4e filtradas. A mistura reacional bruta foi seca sob vácuo para fornecer int-4 como um semissólido amarelo. A mistura de E/Z bruta foi levada adiante para acoplamento Suzuki sem outra purificação.

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Preparação de int-6

int-6 [00438] A uma solução de butan-2-ona (1,06 g, 14,76 mmol, 1,31 mL, 1,2 equivalente) em THF (120,00 mL, 0,12 M) foi adicionado tercbutóxido de potássio (1,66 g, 14,76 mmol, 1,2 equivalente) a 0 °C. Após 5 minutos, 2-metilprop-2-enoato de terc-butila (1,75 g, 12,30 mmol, 1,99 mL, 1,0 equivalente) foi adicionado gota a gota. A mistura reacional foi aquecida para temperatura ambiente e agitada durante 24 horas. A mistura reacional foi saciada pela adição de HCI aquoso a 1,0 M para pH = 4. A mistura bifásica resultante foi separada. As camadas orgânicas foram lavadas com 10 mL de solução de NaHCOs saturada, seguida por 10 mL de salmoura. As fases aquosas combinadas foram extraídas com uma mistura de clorofórmio / 2-propanol (relação = 9:1, 5 vezes). As fases orgânicas combinadas foram secadas sobre Na2SO4, filtradas e secadas. O material bruto foi purificado por cromatografia de coluna (eluente: 0 a 20% de EtOAc e heptano) para fornecer int-6 (1,35 g, 9,63 mmol, 78,30% de produção) como um sólido amarelo pálido. O lnt-6 foi um isômero cis-enriquecido de acordo com a referência (JOC 2001, 66, 8000).

[00439] Ή RMN (500 MHz, metanol-cL) δ ppm 3,38 - 3,51 (m, 2 horas), 2,65-2,73 (m, 2 horas), 2,16 (dt, J = 14,0, 5,5 Hz, 1 H), 1,17 (d, J = 6,7 Hz, 6 H).

Preparação de compostos 2-E1, 2-E2, 2-E3, e 2-E4

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Compostos 2-E1,2-E2, 2E3, e 2-E4 [00440] O Composto 2 (150 mg, 8,2% de produção de ciclização) foi separado por SFC (Coluna: WHELK-01 250 x 30 mm, 5 pm; Condição: 20% de etanol p/ 0,1% NH3H2O; Taxa de Fluxo: 60 mL / minuto) para fornecer 2-E1 (20,0 mg, Rt = 5.757 minuto), 2-E2 (26.0 mg, Rt = 4,988 minuto), 2-E3 (20,0 mg, Rt = 4,175 minuto) e 2-E4 (24,0mg, Rt = 3,886 minuto). A estereoquímica absoluta de 2-E1, 2-E2, 2-E3, e 2-E4 não foi determinada. Observe: a ordem de eluição de 4 iisômeros por meio de separação por SFC é diferente da ordem de eluição do método analítico.

Dados para 2-E1 [00441] SFC: Coluna: (R,R)WHELK-01 100x4,6mm I.D., 5,0um; Fase móvel: A: CO2; B: Etanol (0,05% de DEA); Gradiente: de 5% a 40% de B em 5,5 minutos e manutenção de 40%, durante 3 minutos, em seguida 5% de B durante 1,5 minuto; Taxa de Fluxo: 2,5 mL/minuto; Temperatura de coluna: 40 °C, Rt = 5,757 minutos.

[00442] HPLC: (Pureza: 95,7%).

[00443] LCMS: (M+H: 338,9).

[00444] SFC: (ee: 100%).

[00445] Ή RMN (500 MHz, metanol-cU) δ ppm 8,47 (s, 1H), 7,28 (dd, J= 1,2, 8,4 Hz, 2H), 7,06-7,16 (m, 2H), 6,92 - 6,99 (m, 1H), 2,83 2,94 (m, 1H), 2,63 - 2,72 (m, 1H), 2,24 - 2,35 (m, 1H), 1,93 - 2,05 (m, 1H), 1,75 - 1,88 (m, 2H), 1,40 (d, J = 7,2 Hz, 3H), 0,91 (d, J = 6,8 Hz,

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3H), 0,72 (t, J= 7,2 Hz, 3H).

[00446] Dados para 2-E2 [00447] SFC: Coluna: (R,R)WHELK-01 100x4,6mm I.D., 5,0um; Fase móvel: A: CO2; B: Etanol (0,05% de DEA); Gradiente: de 5% a 40% de B em 5,5 minutos e manutenção de 40%, durante 3 minutos, em seguida 5% de B durante 1,5 minuto; Taxa de Fluxo: 2,5 mL/minuto; Temperatura de coluna: 40 °C, Rt = 4,988 minutos.

[00448] HPLC: (Pureza: 96,6%).

[00449] LCMS: (M+H: 338,9).

[00450] SFC: (ee: 100%).

[00451] Ή RMN (500 MHz, metanol-cU) δ ppm 8,47 (s, 1H), 7,31 (dd, J= 1,2, 8,4 Hz, 2H), 7,07 - 7,15 (m, 2H), 6,92 - 7,01 (m, 1H), 2,87

- 3,02 (m, 1H), 2,63 - 2,73 (m, 1H), 2,35 - 2,46 (m, 1H), 1,93 - 2,03 (m, 1H), 1,82 - 1,89 (m, 1H), 1,76 - 1,82 (m, 1H), 1,37 (d, J = 7,2 Hz, 3H), 0,84 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 0,69 - 0,75 (m, 3H).

[00452] Dados para 2-E3 [00453] SFC: Coluna: (R,R)WHELK-01 100x4,6mm I.D., 5,0 urn; Fase móvel: A: CO2; B: Etanol (0,05% de DEA); Gradiente: de 5% a 40% de B em 5,5 minutos e manutenção de 40%, durante 3 minutos, em seguida 5% de B durante 1,5 minuto; Taxa de Fluxo: 2,5 mL/minuto. Temperatura de coluna: 40 °C, Tr = 4,175 minutos.

[00454] HPLC: (Pureza: 97,6%).

[00455] LCMS: (M+H: 338,9).

[00456] SFC: (ee: 100%).

[00457] Ή RMN (500 MHz, metanol-cU) δ ppm 8,47 (s, 1H), 7,31 (dd, J= 1,2, 8,4 Hz, 2H), 7,07 - 7,15 (m, 2H), 6,92 - 7,01 (m, 1H), 2,87

- 3,02 (m, 1H), 2,63 - 2,73 (m, 1H), 2,35 - 2,46 (m, 1H), 1,93 - 2,03 (m, 1H), 1,82 - 1,89 (m, 1H), 1,76 - 1,82 (m, 1H), 1,37 (d, J = 7,2 Hz, 3H), 0,84 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 0,69 - 0,75 (m, 3H).

[00458] Dados para 2-E4

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184/231 [00459] SFC: Coluna: (R,R)WHELK-01 100x4,6mm I.D., 5,0um; Fase móvel: A: CO2; B: Etanol (0,05% de DEA); Gradiente: de 5% a 40% de B em 5,5 minutos e manutenção de 40%, durante 3 minutos, em seguida 5% de B durante 1,5 minuto; Taxa de Fluxo: 2,5 mL/minuto; Temperatura de coluna: 40 °C, Tr = 3,886 minutos.

[00460] HPLC: (Pureza: 93,6%).

[00461] LCMS: (M+H: 338,9).

[00462] SFC: (ee: 100%).

[00463] Ή RMN (500 MHz, metanol-cU) δ ppm 8,47 (s, 1H), 7,28 (dd, J= 1,2, 8,4 Hz, 2H), 7,06 - 7,16 (m, 2H), 6,92 - 6,99 (m, 1H), 2,83 - 2,94 (m, 1H), 2,63 - 2,72 (m, 1H), 2,24 - 2,35 (m, 1H), 1,93 - 2,05 (m, 1H), 1,75 - 1,88 (m, 2H), 1,40 (d, J = 7,2 Hz, 3H), 0,91 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 0,72 (t, J= 7,2 Hz, 3H).

Preparação de compostos 3-E1 & 3-E2

Η Η H

Separação por

Compostos 3-E1 e 3-E2 [00464] O Composto 3 (27 mg, 29,9% de produção de ciclização) foi separado por SFC (Coluna: CHIRALPAK IG 30 x 250mm, 5 pm; Condição: 40% de metanol p/ 0,1% de DEA em CO2; Taxa de Fluxo: 100 mL / minuto; ABPR 120 bar, MBPR 40 psi) para fornecer 3-E1 (11,7 mg, Tr = 1,925 minuto) e 3-E2 (12,8 mg, Tr = 2,453 minutos). A estereoquímica absoluta de 3-E1 & 3-E2 não foi determinada.

Dados para 3-E1 [00465] HPLC: (Pureza: 98,8%).

[00466] LCMS: (M+H: 339,0).

[00467] SFC: (ee: 100%).

[00468] Ή RMN (500 MHz, clorofórmio-d) δ ppm 8,41 (s, 1 H), 7,40 - 7,42 (m, 2 horas), 7,23 - 7,27 (m, 2 horas), 7,09 - 7,12 (m, 1 H), 3,06 Petição 870190099027, de 03/10/2019, pág. 200/278

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3,13 (m, 1 Η), 2,58 - 2,71 (m, 2 horas), 2,01 - 2,09 (m, 1 Η), 1,84 - 1,93 (m, 2 horas), 1,08 (s, 3 Η), 0,99 (s, 3 Η), 0,83 (t, J = 7,3 Hz, 3 H).

Dados para 3-E2 [00469] HPLC: (Pureza: 94,7%).

[00470] LCMS: (M+H: 339,0).

[00471] SFC: (ee: 100%).

[00472] Ή RMN (500 MHz, clorofórmio-d) δ ppm 8,42 (s, 1 H), 7,40 - 7,44 (m, 2 horas), 7,23 - 7,27 (m, 2 horas), 7,05 - 7,15 (m, 1 H), 3,06 -

3,13 (m, 1 H), 2,59 - 2,71 (m, 2 horas), 2,00 - 2,11 (m, 1 H), 1,82 1,94 (m, 2 horas), 1,10 (s, 3 H), 1,00 (s, 3 H), 0,84 (t, J= 7,3 Hz, 3 H).

Preparação de Composto 4 [00473] Composto 4 (6,8 mg, 3,1% de produção de ciclização).

Dados para Composto 4 [00474] HPLC: (Pureza: 98,0 %).

[00475] LCMS: (M+H: 339,0).

[00476] Ή RMN (500 MHz, clorofórmio-d) δ ppm 8,44 (s, 1 H), 7,42 (d, J = 7,2 Hz, 2 horas), 7,25 - 7,29 (m, 2 horas), 7,13 (t, J = 7,1 Hz, 1 H), 7,07 (br s, 1 H), 3,13 (dd, J = 13,4, 7,3 Hz, 1 H), 2,31 - 2,44 (m, 2 horas), 2,02 - 2,09 (m, 1 H), 1,92 (t, J = 6,7 Hz, 2 horas), 1,44 (s, 3 H),

1,42 (s, 3 H), 0,84 (t, J = 7,3 Hz, 3 H).

Preparação de compostos 5-E1 & 5-E2

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186/231 [00477] O Composto 5 (27,0 mg, 38.4% de produção de ciclização) foi separado por SFC (Coluna: CHIRALPAK IC 30 x 250 mm, 5 pm; Condição: 40% de etanol p/ 0,1% de DEA em CO2; Taxa de Fluxo: 100 mL / minuto; ABPR 120 bar; MBPR 40 psi) para fornecer 5-E1 (8,5 mg, Tr = 1,650 minuto) e 5-E2 (7,5 mg, Tr = 2,164 minutos). A estereoquímica absoluta de 5-E1 & 5-E2 não foi determinada.

Dados para 5-E1 [00478] HPLC: (Pureza: 100 %).

[00479] LCMS: (M+H: 365,2).

[00480] SFC: (ee: 100%).

[00481] Ή RMN (500 MHz, clorofórmio-d) δ ppm 8,42 (s, 1 H), 7,57 (br s, 1 H), 7,39 - 7,43 (m, 2 horas), 7,23 - 7,28 (m, 2 horas), 7,10 -

7,13 (m, 1 H), 3,11 - 3,22 (m, 1 H), 2,49 - 2,61 (m, 2 horas), 2,24 - 2,33 (m, 2 horas), 1,99 - 2,10 (m, 1 H), 1,63 - 1,72 (m, 4 H), 1,47 - 1,63 (m, 4 H), 0,82-0,88 (m, 3 H).

Dados para 5-E2 [00482] HPLC: (Pureza: 100 %).

[00483] LCMS: (M+H: 365,2).

[00484] SFC: (ee: 100%).

[00485] Ή RMN (500 MHz, clorofórmio-d) δ ppm 8,43 (s, 1 H), 7,39 - 7,43 (m, 2 horas), 7,24 - 7,28 (m, 2 horas), 7,09 - 7,13 (m, 1 H), 3,10 3,20 (m, 1 H), 2,48 - 2,63 (m, 2 horas), 2,22 - 2,33 (m, 2 horas), 2,00 2,11 (m, 1 H), 1,63 - 1,70 (m, 4 H), 1,45 - 1,63 (m, 4 H), 0,81-0,88 (m, 3 H).

Preparação de compostos 6-E1, 6-E2, 6-E3 & 6-E4

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[00486] O Composto 6 (131,0 mg, 36,8% de produção de ciclização) foi separado por SFC (Coluna: CHIRALPAK IG 30 x 250 mm, 5 pm; Condição: 30% de etanol p/ 0,1% de DEA em CO2; Taxa de Fluxo: 100 mL / minuto; ABPR 120 bar; MBPR 40 psi) para fornecer 6-E1 (19,2 mg, Rt = 4,023 minutos), 6-E4 (17,8 mg, Rt = 5,672 minutos) e uma mistura de 6-E2 e 6-E3. A mistura de 6-E2 e 6-E3 foi separada por SFC (Coluna: CHIRALPAK IG 30 x 250 mm, 5 pm; Condição: 35% de etanol p/ 0,1% de DEA em CO2; Taxa de Fluxo: 100 mL / minuto; ABPR 120 bar; MBPR 40 psi) para fornecer 6-E2 (12,4 mg, Rt = 4,439 minutos), 6-E3 (9,5 mg, Tr = 4,883 minutos). A estereoquímica absoluta de 6-E1, 6-E2, 6-E3 & 6-E4 não foi determinada.

Dados para 6-E1 [00487] HPLC: (Pureza: 97,2%).

[00488] LCMS: (M+H: 325,0).

[00489] SFC: (ee: 100%).

[00490] Ή RMN (400 MHz, clorofórmio-d) δ ppm 8,42 (s, 1 H), 7,37 - 7,45 (m, 2 horas), 7,22 - 7,25 (m, 2 horas), 7,07 - 7,15 (m, 1 H), 7,03 (br s, 1 H), 3,02 - 3,16 (m, 1 H), 2,25 - 2,52 (m, 4 H), 1,95 - 2,12 (m, 2 horas), 1,09 (d, J = 6,5 Hz 3 H), 0,84 (t, J = 7,3 Hz, 3 H).

Dados para 6-E2 [00491] HPLC: (Pureza: 95,0%).

[00492] LCMS: (M+H: 325,0).

[00493] SFC: (ee: 100%).

Petição 870190099027, de 03/10/2019, pág. 203/278

188/231 [00494] Ή RMN (400 MHz, clorofórmio-d) δ ppm 8,42 (s, 1 Η), 7,40

- 7,47 (m, 2 horas), 7,23 - 7,28 (m, 2 horas), 7,08 - 7,16 (m, 1 Η), 6,92 (br s, 1 H), 3,09 - 3,26 (m, 1 H), 2,21 - 2,59 (m, 4 H), 1,98 - 2,13 (m, 2 horas), 1,10 (d, J= 6,5 Hz, 3 H), 0,82 (t, J= 7,4 Hz 3 H).

Dados para 6-E3 [00495] HPLC: (Pureza: 98,3%).

[00496] LCMS: (M+H: 325,0).

[00497] SFC: (ee: 92,7%).

[00498] Ή RMN (400 MHz, clorofórmio-d) δ ppm 8,42 (s, 1 H), 7,39

- 7,46 (m, 2 horas), 7,23 - 7,26 (m, 2 horas), 7,08 - 7,16 (m, 1 H), 7,00 (br s, 1 H), 3,09 - 3,29 (m, 1 H), 2,23 - 2,57 (m, 4 H), 1,97 - 2,15 (m, 2 horas), 1,10 (d, J= 6,5 Hz, 3 H), 0,83 (t, J= 7,4 Hz, 3 H).

Dados para 6-E4 [00499] HPLC: (Pureza: 97,8%).

[00500] LCMS: (M+H: 325,0).

[00501] SFC: (ee: 100%).

[00502] Ή RMN (400 MHz, clorofórmio-d) δ ppm 8,42 (s, 1 H), 7,37

- 7,44 (m, 2 horas), 7,22 - 7,25 (m, 2 horas), 7,08 - 7,16 (m, 1 H), 3,09 (dd, J = 13,0, 7,5 Hz, 1 H), 2,23 - 2,59 (m, 4 H), 1,94 - 2,13 (m, 2 horas), 1,09 (d, J = 6,3 Hz, 3 H), 0,84 (t, J = 7,4 Hz, 3 H).

Preparação de compostos 7-E1, 7-E2, 7-E3 & 7-E4

Η H

[00503] O Composto 7 (131,0 mg, 49,9% de produção de ciclização) foi separado por SFC (Coluna: CHIRALPAK IC 30 x 250 mm, 5

Petição 870190099027, de 03/10/2019, pág. 204/278

189/231 pm; Condição: 40% de metanol p/ 0,1% de DEA em CO2; Taxa de Fluxo: 100 mL / minuto; ABPR 120 bar; MBPR 40 psi) para fornecer P1 (uma mistura de 7-E1 e 7-E2) e P2 (uma mistura de 7-E3 e 7-E4).

[00504] P1 foi em seguida separada por SFC (Coluna: CHIRALPAK IG 30 x 250 mm, 5 pm; Condição: 40% de etanol p/ 0,1% de DEA em CO2; Taxa de Fluxo: 100 mL / minuto; ABPR 120 bar; MBPR 40 psi) para fornecer 7-E1 (5,3 mg, Tr = 3,201 minutos), 7-E2 (8,5 mg, Tr = 4,039 minutos). P2 foi em seguida separada por SFC (Coluna: CHIRALPAK ΙΑ 30 x 250 mm, 5 pm; Condição: 30% de isopropanol p/ 0,1% de DEA em CO2; Taxa de Fluxo: 100 mL / minuto; ABPR 120 bar; MBPR 60 psi) para fornecer 7-E3 (4,9 mg, Tr = 3,653 minutos), 7E4 (7,1 mg, Tr = 4,125 minutos). A estereoquímica absoluta de 7-E1, 7-E2, 7-E3 & 7-E4 não foi determinada.

Dados para 7-E1 [00505] HPLC: (Pureza: 100 %).

[00506] LCMS: (M+H: 339,0).

[00507] SFC: (ee: 100%).

[00508] Ή RMN (500 MHz, metanol-cU) δ ppm 8,62 (s, 1 H), 7,44 (d, J = 7,3 Hz, 2 horas), 7,25 (t, J = 7,3 Hz, 2 horas), 7,10 (t, J = 7,4 Hz, 1 H), 3,13 (dq, J = 13,1, 7,4 Hz, 1 H), 2,72 - 2,79 (m, 1 H), 2,47 (dd, J = 16,5, 10,4 Hz, 1 H), 2,27 - 2,35 (m, 1 H), 2,02 - 2,14 (m, 3 H),

1,49 (tq, J = 14,3, 6,8 Hz, 2 horas), 0,99 - 1,03 (m, 3 H), 0,85 (t, J = 7,6 Hz, 3 H).

Dados para 7-E2 [00509] HPLC: (Pureza: 98,1 %).

[00510] LCMS: (M+H: 339,0).

[00511] SFC: (ee: 100%).

[00512] Ή RMN (500 MHz, metanol-cU) δ ppm 8,62 (s, 1 H), 7,41 (d, J = 7,3 Hz, 2 horas), 7,24 (t, J = 7,4 Hz, 2 horas), 7,07 - 7,11 (m, 1 H), 3,03 (dd, J = 12,8, 7,3 Hz, 1 H), 2,71 - 2,80 (m, 1 H), 2,50 (dd, J =

Petição 870190099027, de 03/10/2019, pág. 205/278

190/231

16,5, 10,4 Hz, 1 Η), 2,33 - 2,41 (m, 1 Η), 2,08 - 2,15 (m, 1 Η), 1,98 2,08 (m, 2 horas), 1,48 (dd, J= 14,0, 7,3 Hz, 2 horas), 1,01 (t, J= 7,6 Hz, 3 H), 0,87 (t, J= 7,3 Hz, 3 H).

Dados para 7-E3 [00513] HPLC: (Pureza: 95,8 %).

[00514] LCMS: (M+H: 339,0).

[00515] SFC: (ee: 100%).

[00516] Ή RMN (500 MHz, metanol-cU) δ ppm 8,62 (s, 1 H), 7,44 (d, J =7,5 Hz, 2 horas), 7,25 (t, J = 7,5 Hz, 2 horas), 7,10 (t, J = 7,3 Hz, 1 H), 3,13 (dd, J= 13,1, 7,6 Hz, 1 H), 2,75 (ddd, J= 16,0, 4,1, 1,8 Hz, 1 H), 2,47 (dd, J = 16,2, 10,1 Hz, 1 H), 2,29 - 2,34 (m, 1 H), 2,02 - 2,16 (m, 3 H), 1,42 - 1,57 (m, 2 horas), 1,01 (t, J = 7,3 Hz, 3 H), 0,85 (t, J = 7,6 Hz, 3 H).

Dados para 7-E4 [00517] HPLC: (Pureza: 97,4 %).

[00518] LCMS: (M+H: 339,0).

[00519] SFC: (ee: 100%).

[00520] Ή RMN (500 MHz, metanol-cU) δ ppm 8,62 (s, 1 H), 7,41 (d, J = 7,3 Hz, 2 horas), 7,22 - 7,26 (m, 2 horas), 7,09 (t, J = 7,2 Hz, 1 H), 3,00 - 3,07 (m, 1 H), 2,71 - 2,77 (m, 1 H), 2,50 (dd, J = 16,5, 11,0 Hz, 1 H), 2,33 - 2,41 (m, 1 H), 1,98 - 2,15 (m, 3 H), 1,48 (dq, J= 14,2,

7,3 Hz, 2 horas), 0,99 - 1,03 (m, 3 H), 0,87 (t, J = 7,3 Hz, 3 H).

Preparação de compostos 8-E1, 8-E2, 8-E3 & 8-E4

Petição 870190099027, de 03/10/2019, pág. 206/278

191/231 [00521] O Composto 8 (160,0 mg, 25,2% de produção de ciclização) foi separado por SFC (Coluna: REGIS (s,s) WHELK-01 250 x 30 mm, 5 pm; Fase móvel: A: CO2 B: Etanol (0,05% NH3.H2O), Gradiente: 35% de B e manutenção de 35%; Taxa de Fluxo: 60 mL / minuto) para fornecer 8-E1 (30,0 mg, Tr = 4,961 minutos), 8-E2 (17,0 mg, Tr = 5,625 minutos), 8-E3 (32,0 mg, Tr = 5,952 minutos) e 8-E4 (50,0 mg, Tr = 6,362 minutos). A estereoquímica absoluta de -E1, 8-E2, 8-E3 & 8-E4 não foi determinada.

Dados para 8-E1 [00522] HPLC: (Pureza: 96,2 %).

[00523] LCMS: (M+H: 353,0).

[00524] SFC: (ee: 100%).

[00525] Ή RMN (500 MHz, metanol-cU) δ ppm 8,47 (s, 1H), 7,28-

7,31 (m, 2H), 7,08-7,16 (m, 2H), 6,94-7,03 (m, 1H), 2,96-3,06 (m, 1H), 2,55-2,63 (m, 1H), 2,41-2,43 (m, 1H), 2,12-2,21 (m, 1H), 2,01-2,09 (m, 1H), 1,91-2,00 (m, 1H), 1,72-1,82 (m, 1H), 1,51-15,4 (m, 1H), 0,90 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 0,86 (d, J= 6,8 Hz, 3H), 0,71 (t, J= 7,4 Hz, 3H).

Dados para 8-E2 [00526] HPLC: (Pureza: 100,0 %).

[00527] LCMS: (M+H: 353,1).

[00528] SFC: (ee: 100%).

[00529] Ή RMN (500 MHz, metanol-cU) δ ppm 8,47 (s, 1H), 7,28-

7,31 (m, 2H), 7,08-7,16 (m, 2H), 6,94-7,03 (m, 1H), 2,96-3,06 (m, 1H), 2,55-2,63 (m, 1H), 2,41-2,43 (m, 1H), 2,12-2,21 (m, 1H), 2,01-2,09 (m, 1H), 1,91-2,00 (m, 1H), 1,72-1,82 (m, 1H), 1,51-15,4 (m, 1H), 0,90 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 0,86 (d, J= 6,8 Hz, 3H), 0,71 (t, J= 7,4 Hz, 3H).

Dados para 8-E3 [00530] HPLC: (Pureza: 100,0 %).

[00531] LCMS: (M+H: 353,0).

[00532] SFC: (ee: 100%).

Petição 870190099027, de 03/10/2019, pág. 207/278

192/231 [00533] Ή RMN (500 MHz, metanol-cU) δ ppm 8,62 (s, 1H), 7,40-

7,42 (m, 2H), 7,18-7,27 (m, 2H), 7,04-7,14 (m, 1H), 2,96-3,07 (m, 1H), 2,67-2,75 (m, 1H), 2,50-2,62 (m, 1H), 2,28-2,38 (m, 1H), 2,03-2,18 (m, 2H), 1,85-1,96 (m, 1H), 1,59-1,68 (m, 1H), 1,03 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 0,98 (d, J= 6,8 Hz, 3H), 0,87 (t, J= 7,4 Hz, 3H).

Dados para 8-E4 [00534] HPLC: (Pureza: 99,2 %).

[00535] LCMS: (M+H: 339,0).

[00536] SFC: (ee: 100%).

[00537] Ή RMN (500 MHz, metanol-cU) δ ppm 8,62 (s, 1H), 7,40-

7,42 (m, 2H), 7,18-7,27 (m, 2H), 7,04-7,14 (m, 1H), 2,96-3,07 (m, 1H), 2,67-2,75 (m, 1H), 2,50-2,62 (m, 1H), 2,28-2,38 (m, 1H), 2,03-2,18 (m, 2H), 1,85-1,96 (m, 1H), 1,59-1,68 (m, 1H), 1,03 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 0,98 (d, J= 6,8 Hz, 3H), 0,87 (t, J= 7,4 Hz, 3H).

Preparação de Composto 9

[00538] Composto 9 (73,7 mg, 27,4% de produção de ciclização).

Dados para Composto 9 [00539] HPLC: (Pureza: 99,0 %).

[00540] LCMS: (M+H: 353,0).

[00541] Ή RMN (400 MHz, clorofórmio-d) δ ppm 8,48 (d, J = 1,5 Hz, 1 H), 8,19 (br s, 1 H), 7,37 - 7,44 (m, 2 horas), 7,21 - 7,29 (m, 2 horas), 7,03 - 7,18 (m, 1 H), 3,05 - 3,24 (m, 1 H), 2,37 - 2,58 (m, 3 H), 1,96 - 2,21 (m, 3 H), 1,22 - 1,43 (m, 4 H), 0,89 - 0,97 (m, 3 H), 0,80 0,88 (m, 3 H).

Preparação de Composto 10

Petição 870190099027, de 03/10/2019, pág. 208/278

193/231

[00542] Composto 10 (58,2 mg, 19,2% de produção de ciclização).

Dados para Composto 10 [00543] HPLC: (Pureza: 99,4 %).

[00544] LCMS: (M+H: 367,0).

[00545] Ή RMN (400 MHz, clorofórmio-d) δ ppm 8,40 - 8,44 (m, 1

H), 7,39 - 7,47 (m, 2 horas), 7,19 - 7,28 (m, 2 horas), 7,09 - 7,16 (m, 1 H), 3,05 - 3,23 (m, 1 H), 2,34 - 2,53 (m, 3 H), 2,18 - 2,30 (m, 1 H), 1,92 - 2,12 (m, 2 horas), 1,61 - 1,73 (m, 2 horas), 1,21 - 1,32 (m, 2 horas), 0,78 - 0,94 (m, 9 H).

Preparação de compostos 11-E1 & 11-E2

Compostos 11-E1 e 11-E2 [00546] O Composto 11 (15 mg, 22,8% de produção de ciclização) foi separado por SFC (Coluna: CHIRALPAK IC 30 x 250 mm, 5 pm; Condição: 40% de etanol p/ 0,1% de DEA em CO2; Taxa de Fluxo: 100 mL / minuto; ABPR 120 bar; MBPR 40 psi) para fornecer 11-E1 (6,6 mg, Tr = 1,861 minuto) e 11-E2 (6,2 mg, Tr = 2,574 minutos). A estereoquímica absoluta de 11-E1 & 11-E2 não foi determinada.

Dados para 11 -E1 [00547] HPLC: (Pureza: 97,1 %).

[00548] LCMS: (M+H: 311,0).

[00549] SFC: (ee: 100%).

[00550] Ή RMN (500 MHz, clorofórmio-d) δ ppm 8,42 (s, 1 H), 7,40

- 7,47 (m, 2 horas), 7,37 (br s, 1 H), 7,24 - 7,28 (m, 2 horas), 7,10 Petição 870190099027, de 03/10/2019, pág. 209/278

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7,14 (m, 1 Η), 3,13 (dd, J= 13,4, 7,3 Hz, 1 H), 2,62 (td, J= 6,3, 2,8 Hz, 2 horas), 2,25 - 2,39 (m, 2 horas), 2,00 - 2,09 (m, 3 H), 0,84 (t, J = 7,3 Hz, 3 H).

Dados para 11-E2 [00551] HPLC: (Pureza: 96,2 %).

[00552] LCMS: (M+H: 311,0).

[00553] SFC: (ee: 100%).

[00554] Ή RMN (500 MHz, clorofórmio-d) δ ppm 8,42 (s, 1 H), 7,43 (d, J = 7,6 Hz, 2 horas), 7,23 - 7,30 (m, 2 horas), 7,10 - 7,14 (m, 1 H), 3,10 - 3,17 (m, 1 H), 2,62 (td, J = 6,3, 3,4 Hz, 2 horas), 2,25 - 2,39 (m, 2 horas), 1,98 - 2,11 (m, 3 H), 0,84 (t, J = 7,3 Hz, 3 H).

Preparação de Composto 13 s

H

N [00555] Composto 13 (6,6 mg, 9,0% de produção de ciclização).

Dados para Composto 13 [00556] HPLC: (Pureza: 97,9 %).

[00557] LCMS: (M+H: 353,2).

[00558] Ή RMN (500 MHz, clorofórmio-d) δ ppm 8,44 (s, 1 H), 7,27 - 7,33 (m, 2 horas), 7,09 (br s, 1 H), 7,04 - 7,10 (m, 2 horas), 3,14 3,21 (m, 1 H), 2,41 - 2,48 (m, 2 horas), 2,27 (s, 3 H), 2,12 - 2,25 (m, 2 horas), 1,92 - 2,08 (m, 1 H), 1,13 (s, 3 H), 1,09 (s, 3 H), 0,84 (t, J = 7,3 Hz, 3 H).

Preparação de Composto 14

Petição 870190099027, de 03/10/2019, pág. 210/278

195/231

[00559] Composto 14 (1,0 mg, 0,5% de produção de ciclização).

Dados para Composto 14 [00560] HPLC: (Pureza: 80,3 %).

[00561] LCMS: (M: 416,1).

[00562] Ή RMN (500 MHz, metanol-cU) δ ppm 8,67 (s, 1 H), 7,55 (t, J= 1,8 Hz, 1 H), 7,40 (d, J= 7,8 Hz, 1 H), 7,26 (dt, J= 7,9, 1,5 Hz, 1 H), 7,17 (t, J= 7,9 Hz, 1 H), 3,01 - 3,10 (m, 1 H), 2,58 (s, 2 horas), 2,10 - 2,24 (m, 2 horas), 2,01 - 2,10 (m, 1 H), 1,15 (s, 3 H), 1,12 (s, 3 H), 0,86 (t, J= 7,3 Hz, 3 H).

Preparação de Composto 15

[00563] Composto 15 (79,9 mg, 34,0% de produção de ciclização).

Dados para Composto 15 [00564] HPLC: (Pureza: 97,8 %).

[00565] LCMS: (M+H: 353,0).

[00566] Ή RMN (500 MHz, clorofórmio-d) δ ppm 7,42 (d, J = 7,4 Hz, 2 horas), 7,23-7,27 (m, 2 horas), 7,16 (brs, 1 H), 7,10-7,14 (m, 1 H), 3,14 (dq, J= 13,1, 7,4 Hz, 1 H), 2,54 (s, 3 H), 2,38 - 2,47 (m, 2 horas), 2,11 - 2,22 (m, 2 horas), 1,96 - 2,03 (m, 1 H), 1,12 (s, 3 H), 1,08 (s, 3 H), 0,87 (t, J= 7,3 Hz, 3 H).

Preparação de Composto 16

Petição 870190099027, de 03/10/2019, pág. 211/278

196/231

[00567] Composto 16 (150,0 mg, 29,4% de produção de ciclizaÇão).

Dados para Composto 16 [00568] HPLC: (Pureza: 94,5%).

[00569] LCMS: (M+H: 351,1).

[00570] Ή RMN (500 MHz, clorofórmio-d) δ ppm 9,33 (s, 1 H), 7,27 - 7,32 (m, 2 horas), 7,18 - 7,25 (m, 2 horas), 3,35 - 3,40 (m, 2 horas),

3,22 (s, 2 horas), 2,82 (t, J = 7,6 Hz, 2 horas), 2,63 (s, 2 horas), 1,98 2,05 (m, 2 horas), 1,13 (s, 6 H).

Preparação de Composto 17

[00571] Composto 17 (8,0 mg, 3,0% de produção de ciclização).

Dados para Composto 17 [00572] HPLC: (Pureza: 97,3 %).

[00573] LCMS: (M+H: 365,2).

[00574] Ή RMN (500 MHz, clorofórmio-d) δ ppm 9,35 (s, 1 H), 7,25 - 7,31 (m, 2 horas), 7,16 - 7,21 (m, 2 horas), 3,37 - 3,42 (m, 2 horas),

3,23 (s, 2 horas), 2,66 - 2,70 (m, 2 horas), 2,62 (s, 2 horas), 1,70 - 1,84 (m, 4 H), 1,13 (s, 6 H).

Preparação de compostos 18-E1 & 18-E2

Petição 870190099027, de 03/10/2019, pág. 212/278

197/231

_{Λ r}„„ _4Q Compostos 18-E1 e 18-E2

I TdC I o [00575] n-butil litio (0,83 mmol, 2,5 M, 330,90 μΙ_, 4,0 equivalentes) foi adicionado lentamente sob nitrogênio a uma solução agitada de composto 1-rac (0,21 mmol, 70,00 mg, 1,0 equivalente) e 4Â MS (350 mg) em THF (1,40 mL) e TMEDA (0,7 mL) a -78 °C, e a mistura reacional foi agitada sob -78 °C durante 1 hora. Metanol-cU (1,0 mL) foi lentamente adicionado à mistura reacional sob -78 °C, e a mistura reacional foi lentamente aquecida para temperatura ambiente e agitada durante 10 minutos. O solvente foi removido sob vácuo e diluído com EtOAc e em seguida lavado com água. A fase aquosa foi extraída com EtOAc (5 mL, 3 vezes). As fases orgânicas combinadas foram secadas sobre MgSO4 e secadas a vácuo. O material bruto foi purificado por cromatografia de coluna (eluente: 0 a 40% de EtOAc e heptano) para fornecer Composto 18 (70,00 mg, 0,21 mmol, 99,7% de produção).

[00576] O Composto 18 (70 mg, 99,7% de produção de ciclização) foi separado por SFC (Coluna: CHIRALPAK IC 30 x 250 mm, 5 pm; Condição: 30% de metanol em CO2; Taxa de Fluxo: 100 mL / minuto; ABPR 120 bar; MBPR 40 psi) para fornecer 18-E1 (34,6 mg, Tr = 2,014 minutos) e 18-E2 (34,1 mg, Tr = 2,674 minutos). A estereoquímica absoluta de 18-E1 & 18-E2 não foi determinada.

Dados para 18-E1 [00577] HPLC: (Pureza: 99,6 %).

[00578] LCMS: (M: 340,0).

[00579] SFC: (ee: 100%).

[00580] Ή RMN (500 MHz, clorofórmio-d) δ ppm 7,40 - 7,44 (m, 2 horas), 7,23 - 7,28 (m, 2 horas), 7,16 (br s, 1 H), 7,09 - 7,15 (m, 1 H),

3,14 - 3,25 (m, 1 H), 2,40 - 2,51 (m, 2 horas), 2,10 - 2,24 (m, 2 horas),

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198/231

2,05 (dd, J= 12,8, 7,3 Hz, 1 H), 1,14 (s, 3 H), 1,09 (s, 3 H), 0,85 (t, J =

7,3 Hz, 3 H).

Dados para 18-E2 [00581] HPLC: (Pureza: 100 %).

[00582] LCMS: (M: 340,0).

[00583] SFC: (ee: 100%).

[00584] Ή RMN (500 MHz, clorofórmio-d) δ ppm 7,42 (d, J = 7,5 Hz, 2 horas), 7,23 - 7,28 (m, 2 horas), 7,09 - 7,14 (m, 1 H), 3,16 - 3,23 (m, 1 H), 2,41 - 2,46 (m, 2 horas), 2,11 - 2,26 (m, 2 horas), 2,02 - 2,08 (m, 1 H), 1,14 (s, 3 H), 1,09 (s, 3 H), 0,85 (t, J= 7,6 Hz, 3 H).

Preparação de Composto 19 s

H N n-BuLi

NCS

THF/TMEDA

S

H N [00585] n-butil litio (0,62 mmol, 2,5 M, 0,25 mL, 3,0 equivalentes) foi adicionado lentamente sob nitrogênio a uma solução agitada de composto 1-rac racêmico (0,21 mmol, 70,00 mg, 1,0 equivalente) e 4Â MS (350 mg) em THF (1,40 mL) e TMEDA (0,7 mL) a -78 °C, e a mistura reacional foi agitada sob -78 °C durante 1 hora. N-clorosuccinimida (0,31 mmol, 41,4 mg, 1,5 equivalente) em THF (0,5 mL) foi lentamente adicionado à mistura reacional sob -78 °C, e a mistura reacional foi lentamente aquecida para temperatura ambiente e agitada durante 1 hora. O solvente foi removido sob vácuo e diluído com EtOAc e em seguida lavado com água. A fase aquosa foi extraída com EtOAc (5 mL, 3 vezes). As fases orgânicas combinadas foram secadas sobre MgSO4 e secadas a vácuo. O material bruto foi purificado por cromatografia de coluna (eluente: 0 a 30% de EtOAc e heptano) para fornecer Composto 19 (53,0 mg, 0,14 mmol, 65,3% de produção).

Dados para Composto 19

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199/231 [00586] HPLC: (Pureza: 95,3 %).

[00587] LCMS: (M+H: 373,0).

[00588] Ή RMN (400 MHz, clorofórmio-d) δ ppm 7,38 - 7,43 (m, 2 horas), 7,23 - 7,29 (m, 2 horas), 7,09 - 7,18 (m, 1 H), 6,71 (br s, 1 H), 3,09 - 3,19 (m, 1 H), 2,37 - 2,49 (m, 2 horas), 2,10 - 2,24 (m, 2 horas), 1,91 - 2,05 (m, 1 H), 1,13 (s, 3 H), 1,09 (s, 3 H), 0,88 - 0,94 (m, 3 H).

Exemplo 3. Estrutura de cocristal de GSK33. Axina, e composto 1-E2 [00589] GSK3p 34-420 humano a 5 mg/ml foi cocristalizada com urn peptideo de Axina a 0,25 mM (VEPQKFAEELIHRLEAVQ) e 1-E2 a 0,5 mM em TRIS a 0,1 M a pH 8,5, citrato de Na a 0,05 mM, e 24% de PEG3350. Os cristais foram crioprotegidos em TRIS a 0,1 M a pH 8,5, citrato de Na a 0,05 mM, 30% de PEG3350, e 15% de glicerol e enviados para coleta de dados a APS. A estrutura foi resolvida usando phaser com o modelo 1O9U para substituição molecular e uso regular de Phenix a 2.29Â R/Rfree de 20,1/25,8. Os resultados exemplares são mostrados nas FIGs. 2 e 3.

Exemplo 4. Ensaios Físicos, Químicos, Bioquímicos, e Biológicos de Compostos Exemplares

Determinação de IC50 de Resposta à Dose de Compostos Selecionados contra Cinases Selecionadas (Ensaio de Pinça) [00590] Uma seleção de compostos foi analisada contra um painel selecionado de cinases com base em capacidade inibidora de ponto único para determinar atividade inibidora absoluta, levando a medições de seletividade. O ensaio utilizado foi idêntico àquele da determinação de atividade inibidora de ponto único (MSA), porém executado em resposta de dose. Uma solução de inibidor de 4X (5 pL), substrato de 4X/solução de metal de ATP (5 pL), e solução de cinase de 2X (10 pL) foi preparada com tampão de ensaio (HEPES a 20 mM, 0,01% de Triton X-100, DTT a 2 mM, pH 7,5) e misturada/incubada em placas de 384 cavidades durante 1 ou 5 horas dependendo da cinase, em tem

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200/231 peratura ambiente. Uma solução de tampão de terminação (QuickScout Screening assist MSA; Carna Biosciences) (60 μΙ_) foi adicionada a cada cavidade. A mistura reacional dcompleta foi em seguida aplicada a um sistema LabChip3000 (Caliper Life Science) e os picos de peptídeo do substrato e do produto foram separados e quantificados. A avaliação da atividade de cinase foi em seguida determinada com base na relação de alturas de pico calculadas de peptídeos de produto (P) e substrato (S) (P/(P+S)).

Protocolo de ensaio de microfluídica de desvio de mobilidade [00591] A GSK3p ou GSK3a purificada foi incubada com compostos testados na presença de 4,3 μΜ de ATP (em ou justamente abaixo de Km para estudar os inibidores competitivos) e substrato de peptídeo a 1,5 μΜ (Peptídeo 15, Caliper) durante 60 minutos em temperatura ambiente em placas de 384 cavidades (Seahorse Bioscience) em tampão de ensaio que continha HEPES a 100 mM (pH 7,5), MgCI2 a 10 mM, DTT a 2,5 mM, 0,004% de Tween-20, e 0,003% de Briji-35. As reações foram determinadas pela adição de ácido etilenodiaminatetraacético a 10 mM (EDTA). Os substrato e produto foram separados eletroforeticamente, e a intensidade de fluorescência do substrato e produto foi determinada por Labchip EZ Reader II (Caliper Life Sciences). A atividade de cinase foi medida como conversão percentual. As reações foram realizadas em duplicata para cada amostra. O controle positivo, CHIR99021, foi incluído em cada placa e usado para classificar os dados em conjunção com controles de DMSO em placa. Os resultados foram analisados por analisador de ensaio Genedata. A inibição percentual foi plotada contra a concentração de composto, e o valor de IC50 foi determinado a partir do ajuste logístico da curva de resposta de dose. Os valores são a media dos pelos três experimentos. Os compostos foram testados usando uma curva de dose de 12 pontos com diluição de série em 3 vezes partindo de 33 μΜ. Os resultados

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201/231 exemplares são mostrados na Tabela 1.

Perfil funcional [00592] Resumidamente, uma seleção de compostos foi analisada contra um painel de cinases em uma concentração única de 10 μΜ. As cinases foram selecionadas de todas as famílias da quinoma e em todas representaram 60% da quinoma total durante um total de 311 cinases analisadas. Isto foi completado usando um de dois ensaios, dependendo da cinase sendo examinada: 1) Ensaio de IMAP. Uma solução de inibidor de 4X, substrato de 4X/ATP/solução de metanol e solução de cinase de 2X foi preparada com tampão de ensaio (HEPES a 20 mM, 0,01% de Tween-20, DTT a 2 mM, pH 7,4) e misturada, em seguida incubada em placas pretas de 384 cavidades durante 1 hora em temperatura ambiente. O reagente de ligação de IMAP (IMAP Screening Express kit; Molecular Devices) foi adicionado a cada cavidade e incubado durante 30 minutos. A atividade de cinase foi em seguida avaliada por polarização de fluorescência a 485 nM (excitação) e 530 nM (emissão) de cada cavidade. 2) Ensaio de Mudança de Mobilidade sem Chip (MSA). Uma solução de inibidor de 4X, substrato de 4X/ATP/solução de metanol e solução de cinase de 2X foi preparada com tampão de ensaio (HEPES a 20 mM, 0,01% de Triton X-100, DTT a 2 mM, pH 7,5) e misturada, em seguida, incubada em placas de 384 cavidades durante 1 ou 5 horas dependendo da cinase, em temperatura ambiente. Tampão de terminação (QuickScout Screening assist MSA; Carna Biosciences) foi adicionado a cada cavidade. A mistura reacional dcompleta foi em seguida aplicada a um sistema LabChip3000 (Caliper Life Science), e os picos de peptídeo do substrato e do produto foram separados e quantificados. A atividade de cinase foi em seguida determinada com base na relação de alturas de pico calculadas de peptídeos de produto (P) e substrato (S) (P/(P+S)). Para determinação de IC50 de resposta de dose: Uma solução de inibidor

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202/231 de 4X, substrate de 4X/ATP/solução de metanol e solução de cinase de 2X foi preparada com tampão de ensaio (HEPES a 20 mM, 0,01% de Triton X-100, DTT a 2 mM, pH 7,5) e misturada, em seguida, incubada em placas de 384 cavidades durante 1 ou 5 horas, dependendo da cinase, em temperatura ambiente. Tampão de terminação (QuickScout Screening assist MSA; Carna Biosciences) foi adicionado a cada cavidade. A mistura reacional completa foi em seguida aplicada a um sistema LabChip3000 (Caliper Life Science), e os picos de peptídeo do substrato e do produto foram separados e quantificados. A atividade de cinase foi em seguida determinada com base na relação de alturas de pico calculadas de peptídeos de produto (P) e substrato (S) (P/(P+S)). Resultados exemplares são mostrados na Tabela 4.

Ensaio de MDR1/MDCK [00593] O ensaio de MDR1/MDCK é executado nos sistemas de absorção. Este ensaio é usado para determinar o potencial de penetração de barreira ematoencefálica (BBB) de um composto de teste usando monocamadas de célula de MDR1-MDCK. Número de catálogo EA203. Os resultados exemplares são mostrados na Tabela 3. Liberáveis • A recuperação percentual do composto teste das cavidade de Transwell® contendo monocamadas de célula de MDR1-MDCK • A permeabilidade aparente (P_app) em ambas as direções • A taxa de efluxo (P_app B a A)/(P_apP a B) • A classificação do potencial de penetração da barreira ematoencefálica:

o Elevada quando • P_app a B > 3,0 x 10’⁶ cm/s, e efluxo <3,0 o Moderada quando • P_app a B > 3,0 x 10’⁶ cm/s, e 10 > efluxo >3,0 o Baixa quando

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203/231 • Papp a B > 3,0 x 10’⁶ cm/s, e efluxo >10, ou quando • Papp a B < 3,0 x 10’⁶ cm/s.

Substrato • Composto teste a 5 μΜ em HBSSg com concentração de DMSO máxima não maior do que 1%.

Sistema de Ensaio • Monocamadas confluentes de células de MDR1-MDCK, 7 a 11 dias de idade.

Condições de Idade • Receptor bem com 1% de BSA em tampão de Hanks modificado (HBSSg) • Lado apical e basolateral a pH 7,4 • Duas monocamadas de dose em cada direção (N=2) • Lateral apical de dose para avaliação (A a B) • Lateral basolateral de dose para avaliação (B a A) • Amostra de lados tanto apicais quanto basolaterais em 120 minutos • Determina as concentrações de composto teste usando um método de LC-MS/MS genérico com uma curva mínima de calibração de 4 pontos.

Ensaio QC • A qualidade da batelada de monocamada celular é verificada usando compostos de controle antes das monocamadas serem liberadas para uso • A qualidade de cada monocamada usada no ensaio é verificada por uma medição de TEER e calculando-se o P_app para um composto de controle.

Solubilidade (SOL)

1% DMSO em PBS [00594] A solubilidade de composto foi testada em triplicata diluin

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204/231 do-se uma solução de DMSO a 10 mM com PBS. A concentração máxima de composto na solução foi 100 μΜ. Ordem por seleção de Solubilidade (Padrão MLPCN) em Prometheus.

Apenas PBS [00595] A solubilidade de composto foi testada em triplicata secando-se uma solução de DMSO a 10 mM e em seguida tentando reconstitui-la em 100% de PBS. A concentração máxima de composto na solução foi 500 μΜ. Determina-se a seleção Solubilidade, nenhum cossolvente de DMSO em Prometheus.

Parâmetros de Ensaio [00596] Requerimentos de composto (1% de DMSO em PBS): 30 μΙ_ de uma solução de DMSO a 10 mM. Os requerimentos de composto (PBS-only): 60 μΙ_ de uma solução de DMSO a 10 mM. Tempo de equlíbrio: 18 horas em temperatura ambiente.

Estabilidade cromossômica (MIC) [00597] A estabilidade de composto em microssomas hepáticos foi testada em duplicata incubando-se composto em 1 μΜ durante 60 minutos a 37 °C. O nível de composto em 60 minutos foi comparado com o nível em 0 minutos, o percentual restante foi calculado. Determina-se a seleção Estabilidade Microssômica em Prometheus, verificando as caizas quanto às espécies desejadas.

Parâmetros de Ensaio [00598] Espécies disponíveis: ser humano, camundongo (CD-1), e rato (Sprague-Dawley). Requerimentos de composto: 5 μΙ_ de uma solução de DMSO a 10 mM. Tempo de incubação: 60 minutos a 37°C. Concentração de Teste: 1 μΜ.

Controles de Ensaio [00599] Microssomas NADPH sem composto - interferência de matriz. Microssomas mais composto sem NADPH - instabilidade não enzimática.

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Estabilidade de plasma e ligação de proteína plasmática (PBP) [00600] A estabilidade de composto no plasma foi testada em duplicata incubando-se composto a 5 μΜ durante 5 horas a 37 °C. O nível de composto em 5 horas foi comparado com o nível em 0 horas, e o percentual restante foi calculado. A ligação às proteínas plasmáticas foi testada em duplicata incubando-se composto no plasma a 5 μΜ durante 5 horas a 37 °C no Dispositivo de Diálise de Equilíbrio Rápido (RED). O nível de composto no comportamento de plasma foi comparado com o nível de composto em compartimento de tampão para calcular o percentuação vinculado. Determina-se a seleção Estabilidade de Plasma e Ligação de Proteína de Plasma em Prometheus, verificando as caixas quanto às espécies desejadas.

Parâmetros de Ensaio [00601] Espécies disponíveis: ser humano, camundongo (CD-1), e rato (Sprague-Dawley). Requerimentos de composto: 15 pL de uma solução de DMSO a 10 mM. Tempo de incubação: 5 horas a 37 °C. Concentração de Teste: 5 μΜ.

[00602] Outras condições experimentais foram padronizadas na técnica.

[00603] Os resultados exemplares são mostrados nas tabelas 1 a 4.

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Tabela 1. Atividade de compostos exemplares na inibição de GSK3a e

GSK36

Composto	GSK3a IC5o (μΜ)	GSK3p IC50 (μΜ)
H <zX YT γΊ °	0,238	0,384
Η <zX YT S^Xy 0	18,5	28,6
Η <zI Y T ríY °	0,203	0,455
H <X Ir o	6,23	12,5
H NV N\Z\/ <zX YT sYY / r<Y|0 1 ou 1-E2	0,014	0,065
H <zX γτ ' 0 1-E1	>30	>30

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Composto	GSK3a IC50 (μΜ)	GSK3p IC50 (μΜ)
H <X XX sXrn 0 χχχ	0,599	2,27
H <X Ir s Xr 0	>30	>30
H «XXX sXrn 0	0,293	1,18
H <zT Y X sg/γ ' 0 Χ\ι	>30	>30
H <zX χτ sXrr ιΊ °	0,069	0,245
H <zX χτ /	4,36	11,7

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Composto	GSK3a IC50 (μΜ)	GSK3p IC50 (μΜ)
H <zXXT /'Vil 0	0,024	0,110
H <xir sXxV ' 0	10,6	10,5
H <χ Yj saTii ιΊ °		0,155	0,447
H <zXaj s '0		3,66	1,89
H N^v/x/ HnJT JJ J] °	0,042	0,225
T \ / \ ZT ° \ /	0,066	0,507

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Composto	GSK3a IC50 (μΜ)	GSK3p IC50 (μΜ)
iH q 1 N. M A .-A it T...... w N 1 Ί • Cl·-' --- -·α N - CHIR-99021	0,002	0,002

Tabela 2. Solubilidade, estabilidade, e resultados de ensaio de ligação de proteína de plasma para compostos exemplares

Composto	Solubilidade termodinâmica em PBS em cerca de 23°C (μΜ)	Estabilidade de Plasma (Camundongo, % restante)	Estabilidade de Plasma (Ser humano, % restante)	Ligação de proteína Plasmática (Camundongo, % de ligação)	Ligação de proteína Plasmática (Human, % de ligação)	Estabilidade Microssômica de Fígado de Camundongo, % restante	Estabilidade Microssômica de Fígado Humano, % restante
H <zT Y T γΊ °	34	100%	100%	99,6%	99,5%	0,7%	17,7%
Η <ζΧ ΥΤ SYY / xÀx 0	17	100%	100%	92,6%	95,1%	5,6%	6,6%
Η <ζΧλΤ ΑΑγ / 0	100	96,0%	99,2%	95,7%	97,1%	3,9%	2,4%

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Composto	Solubilidade termodinâmica em PBS em cerca de 23°C (μΜ)	Estabilidade de Plasma (Camundongo, % restante)	Estabilidade de Plasma (Ser humano, % restante)	Ligação de proteína Plasmática (Camundongo, % de ligação)	Ligação de proteína Plasmática (Human, % de ligação)	Estabilidade Microssômica de Fígado de Camundongo, % restante	Estabilidade Microssômica de Fígado Humano, % restante
H <zXXT s7Yy 0	37	98,1%	98,7%	97,7%	98,2%	11,1%	0,0%
H <zX I r S/Yfi ιΊ °	75	97,8%	98,9%	95,5%	98,1%	8,2%	0,7%
H <zXXT sXty 0	153	97,0%	98,3%	92,3%	97,5%	10,8%	1,6%
H ΗΝΧΓ T °	>500	96,6%	100%	79,4%		100%	100%
T z \O \ / \ ZT ° \ /	480	95,3%		78,8%		93%	95%
1 IN ·-<·, N ·'··->.-·''·· n' H 7 : N N -v X -v i: r - 1 : Ί - CHIR-99021	116	97,0%	100%	95,7%	96,1%	4,0%	3,0%

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Tabela 3. Resultados de ensaio de permeabilidade de MDR1 MDCK para compostos exemplares

Composto	MDR1 MDCK a B (IO 6 cm/s)	MDR1 MDCK Ba (IO6 cm/s)	Relação de Efluxo
H <zX YT γΊ °	28,4	62,8	2,2
Η <ζΧ ΥΤ / Υχ 0 1 ou 1-Ε2	24,2	62,1	2,6
Η ΗΝΥΓ Τ JT °	1,82	66,1	36
τ xO ° \ /	1,26	57,7	46
ΗΝ-ν, ci'·' Ό Ν''	6,50	64,2	9,9
[00604] A Tabela 4 inc	ui resultados exemplares de um painel de

Carna quinoma de composto 1, demonstrando a seletividade do composto teste através de 313 cinases. Especificamente, a Tabela 4 mos tra inibição porcentual a 10 μΜ do composto teste, e os valores de IC50

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212/231 foram determinados por cinases com >50% de inibição a 10 μΜ do composto teste. Na Tabela 4, nd indica não determinado.

Tabela 4. Inibição percentual e ICso para composto 1 contra cinases selecionadas

Cinase	% de inibição a 10 μΜ do composto teste	ICso (μΜ)
GSK3a	98,0	0,0313
GSK3p	97,7	0,137
PIK3CA/PIK3R1	65,1	>10
CDK9/CycT1	60,5	6,48
CDK2/CycA2	58,8	6,91
CDK3/CycE1	55,5	6,22
CDK2/CycE1	53,4	8,52
CDK5/p25	41,2	Nd
EPHA7	33,9	Nd
CDC2/CycB1	22,7	Nd
CDK7/CycH/MAT1	22,6	Nd
EPHA3	22,5	Nd
EGFR(L858R)	22,2	Nd
EPHA6	21,3	Nd
EGFR	21,2	Nd
NEK6	20,9	Nd
CDK4/CycD3	18,1	Nd
ρ38δ	18,0	Nd
PAK4	17,0	Nd
MLK2_Cascade	16,1	Nd
TRKB	16,0	Nd
EPHB2	14,5	Nd
YES(T348I)	13,5	Nd
MOS_Cascade	12,4	Nd
TNK1	11,7	Nd
MAP3K3_Cascade	11,1	Nd
TIE2	11,1	Nd

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Cinase	% de inibição a 10 μΜ do composto teste	IC50 (μΜ)
FGR	10,6	Nd
MAP3K4_Cascade	10,1	Nd
skMLCK	9,7	Nd
EPHA5	9,3	Nd
PKCq	9,3	Nd
MET	8,9	Nd
PKN1	8,9	Nd
ρ38γ	8,9	Nd
ΤΝΙΚ	8,6	Nd
AurC	8,5	Nd
FRK	8,4	Nd
PDHK4	8,3	Nd
CK1Õ	8,2	Nd
TAK1-TAB 1 _Cascade	8,0	Nd
ΑΜΡΚα1/β1/γ1	7,6	Nd
MLK1_Cascade	7,5	Nd
NEK1	7,5	Nd
MLK3_Cascade	7,3	Nd
KIT	7,1	Nd
R0CK1	7,0	Nd
CHK1	7,0	Nd
JAK3	6,9	Nd
QIK	6,9	Nd
IRR	6,6	Nd
AXL	6,5	Nd
MAP2K2_Cascade	6,4	Nd
FLT1	6,2	Nd
BRAF_Cascade	6,2	Nd
CSK	6,1	Nd
BRAF(V600E)_Cascade	6,1	Nd
LYNa	6,0	Nd

Petição 870190099027, de 03/10/2019, pág. 229/278

214/231

Cinase	% de inibição a 10 μΜ do composto teste	IC50 (μΜ)
PHKG1	5,9	Nd
SIK	5,6	Nd
Erk1	5,6	Nd
MAP2K6_Cascade	5,6	Nd
CDK6/CycD3	5,5	Nd
LATS2	5,4	Nd
MAP3K5_Cascade	5,4	Nd
TRKA	5,4	Nd
EPHB4	5,3	Nd
BLK	5,0	Nd
CK1a	4,3	Nd
MAP2K5_Cascade	4,3	Nd
MGC42105	4,3	Nd
PRKX	4,2	Nd
MST2	4,2	Nd
ΙΚΚε	4,2	Nd
INSR	4,1	Nd
FGFR4(V550E)	4,0	Nd
DYRK2	4,0	Nd
CLK3	3,9	Nd
PAK6	3,9	Nd
MER	3,8	Nd
ρ38β	3,8	Nd
TYR03	3,8	Nd
MAP2K4_Cascade	3,7	Nd
PLK3	3,4	Nd
MAP3K2_Cascade	3,4	Nd
CHK2	3,3	Nd
FGFR4(V550L)	3,3	Nd
MRCKa	3,3	Nd
YES	3,3	Nd

Petição 870190099027, de 03/10/2019, pág. 230/278

215/231

Cinase	% de inibição a 10 μΜ do composto teste	IC50 (μΜ)
CK1e	3,1	Nd
TSSK2	3,1	Nd
JNK3	3,1	Nd
CK1y2	3,1	Nd
LTK	3,1	Nd
SRPK2	3,1	Nd
EPHA8	3,0	Nd
EML4-ALK	2,9	Nd
MAP2K3_Cascade	2,9	Nd
FLT3	2,9	Nd
PAK5	2,9	Nd
p70S6K	2,9	Nd
RET(G691S)	2,8	Nd
PDGFRa(V561D)	2,8	Nd
FGFR4	2,8	Nd
MAP2K7_Cascade	2,8	Nd
CaMK2p	2,8	Nd
PKD3	2,7	Nd
FGFR1(V561M)	2,6	Nd
DLK_Cascade	2,5	Nd
PDGFRp	2,5	Nd
FYN(isoform b)	2,4	Nd
PKCõ	2,4	Nd
ΙΚΚβ	2,3	Nd
MRCK£	2,0	Nd
EPHA1	2,0	Nd
IGF1R	2,0	Nd
FYN(isoform a)	1,8	Nd
ALK(F1174L)	1,8	Nd
PLK2	1,7	Nd
LCK	1,7	Nd

Petição 870190099027, de 03/10/2019, pág. 231/278

216/231

Cinase	% de inibição a 10 μΜ do composto teste	IC50 (μΜ)
EEF2K	1,6	Nd
FGFR3	1,6	Nd
CRIK	1,6	Nd
MELK	1,6	Nd
MINK	1,5	Nd
Haspin	1,5	Nd
NuaK2	1,5	Nd
CK1y3	1,5	Nd
MST3	1,4	Nd
DDR1	1,4	Nd
RSK2	1,4	Nd
FGFR2	1,4	Nd
RET(S891A)	1,4	Nd
CaMKIõ	1,3	Nd
CK1y1	1,2	Nd
MSSK1	1,2	Nd
MAP4K2	1,1	Nd
PIM3	1,1	Nd
p38a	1,1	Nd
PKD1	1,0	Nd
AKT2	1,0	Nd
PGK	0,9	Nd
CLK2	0,9	Nd
NEK2	0,9	Nd
PBK	0,8	Nd
LYNb	0,8	Nd
MSK2	0,7	Nd
AKT1	0,7	Nd
DDR2	0,6	Nd
RET(M918T)	0,6	Nd
p70S6Kp	0,5	Nd

Petição 870190099027, de 03/10/2019, pág. 232/278

217/231

Cinase	% de inibição a 10 μΜ do composto teste	IC50 (μΜ)
WNK2	0,5	Nd
PKC<	0,5	Nd
Erk2	0,5	Nd
MARK2	0,4	Nd
AurA	0,4	Nd
ABL(T315I)	0,4	Nd
TRKC	0,4	Nd
HGK	0,4	Nd
WNK3	0,3	Nd
PIM2	0,3	Nd
BRK	0,3	Nd
DYRK3	0,3	Nd
HIPK1	0,3	Nd
PDGFRa(T674l)	0,3	Nd
FMS	0,3	Nd
PAK1	0,3	Nd
NEK9	0,3	Nd
KDR	0,2	Nd
NDR1	0,2	Nd
PDHK2	0,1	Nd
PIM1	0,0	Nd
MUSK	0,0	Nd
EPHA4	0,0	Nd
ITK	0,0	Nd
KIT(D816E)	-0,2	Nd
ROS	-0,2	Nd
FLT4	-0,2	Nd
EPHA2	-0,3	Nd
SRPK1	-0,3	Nd
AurB	-0,4	Nd
EPHB1	-0,4	Nd

Petição 870190099027, de 03/10/2019, pág. 233/278

218/231

Cinase	% de inibição a 10 μΜ do composto teste	ICso (μΜ)
PKACa	-0,6	Nd
SLK	-0,6	Nd
Erk5	-0,6	Nd
ARG	-0,6	Nd
PKCe	-0,7	Nd
PKACp	-0,8	Nd
SPHK2	-0,8	Nd
JAK2	-0,9	Nd
HER2	-1,0	Nd
MAP3K1 _Cascade	-1,0	Nd
MSK1	-1,0	Nd
IRAK4	-1,2	Nd
NDR2	-1,2	Nd
TXK	-1,3	Nd
ABL(E255K)	-1,4	Nd
COT_Cascade	-1,5	Nd
JNK2	-1,5	Nd
RET(Y791F)	-1,6	Nd
IKKa	-1,6	Nd
CGK2	-1,6	Nd
CaMK2a	-1,6	Nd
BTK	-1,6	Nd
MARK1	-1,7	Nd
SGK	-1,7	Nd
RET	-1,9	Nd
HIPK3	-1,9	Nd
FAK	-2,0	Nd
RSK1	-2,0	Nd
WNK1	-2,1	Nd
SRC	-2,2	Nd
SGK3	-2,3	Nd

Petição 870190099027, de 03/10/2019, pág. 234/278

219/231

Cinase	% de inibição a 10 μΜ do composto teste	IC50 (μΜ)
ALK(L1152insT)	-2,3	Nd
NEK4	-2,5	Nd
HIPK2	-2,5	Nd
CaMKIa	-2,6	Nd
ABL	-2,7	Nd
PKCi	-2,7	Nd
AurA/TPX2	-2,7	Nd
MNK2	-2,8	Nd
BRSK2	-2,9	Nd
HCK	-3,0	Nd
FGFR3(K650E)	-3,0	Nd
PYK2	-3,1	Nd
ALK	-3,1	Nd
R0CK2	-3,1	Nd
MAP2K1 _Cascade	-3,2	Nd
MST4	-3,3	Nd
MARK3	-3,3	Nd
MNK1	-3,4	Nd
PDGFRa(D842V)	-3,4	Nd
KIT(V654A)	-3,5	Nd
ALK(C1156Y)	-3,7	Nd
CK2a1/p	-3,7	Nd
NEK7	-3,9	Nd
RON	-3,9	Nd
HER4	-4,0	Nd
PDK1	-4,0	Nd
FGFR3(K650M)	-4,0	Nd
ΑΜΡΚα2/β1/γ1	-4,1	Nd
ACK	-4,1	Nd
ΚΙΤ(Τ670Ι)	-4,2	Nd
MET(M1250T)	-4,2	Nd

Petição 870190099027, de 03/10/2019, pág. 235/278

220/231

Cinase	% de inibição a 10 μΜ do composto teste	IC50 (μΜ)
AKT3	-4,5	Nd
RSK4	-4,6	Nd
LOK	-4,7	Nd
KIT(D816Y)	-4,7	Nd
KIT(D816V)	-4,8	Nd
EPHB3	-4,8	Nd
RSK3	-4,9	Nd
ALK(G1202R)	-5,0	Nd
PHKG2	-5,0	Nd
FGFR1	-5,0	Nd
TSSK1	-5,0	Nd
TSSK3	-5,1	Nd
PASK	-5,2	Nd
ALK(L1196M)	-5,2	Nd
CaMK2y	-5,2	Nd
TBK1	-5,3	Nd
PLK1	-5,3	Nd
CaMK4	-5,4	Nd
PKACy	-5,6	Nd
EGFR(d746-750/T790M)	-5,6	Nd
DYRK1A	-5,8	Nd
KIT(V560G)	-5,8	Nd
SYK	-5,8	Nd
TAOK2	-5,9	Nd
PEK	-6,0	Nd
EGFR(d746-750)	-6,1	Nd
EGFR(L861Q)	-6,1	Nd
FES	-6,2	Nd
JAK1	-6,4	Nd
SPHK1	-6,5	Nd
MST1	-6,6	Nd

Petição 870190099027, de 03/10/2019, pág. 236/278

221/231

Cinase	% de inibição a 10 μΜ do composto teste	IC50 (μΜ)
RAF 1 _Cascade	-6,7	Nd
CLK1	-7,2	Nd
JNK1	-7,3	Nd
PKCpl	-7,4	Nd
NPM1-ALK	-7,5	Nd
FER	-7,5	Nd
DCAMKL2	-7,6	Nd
PKCy	-7,7	Nd
MET(D1228H)	-7,7	Nd
ALK(R1275Q)	-8,0	Nd
MAPKAPK5	-8,5	Nd
CaMK2õ	-8,6	Nd
SGK2	-8,7	Nd
DAPK1	-8,7	Nd
IRAKI	-8,9	Nd
PKR	-8,9	Nd
TEC	-9,1	Nd
CDC7/ASK	-9,1	Nd
NuaK1	-9,2	Nd
PDGFRa	-10,1	Nd
BMX	-10,6	Nd
PKCp2	-10,7	Nd
PKCa	-11,0	Nd
PKC0	-11,2	Nd
CK2a2/p	-11,4	Nd
MET(Y1235D)	-12,2	Nd
HIPK4	-12,5	Nd
BRSK1	-12,9	Nd
MAPKAPK2	-13,4	Nd
PKD2	-13,8	Nd
EGFR(T790M)	-13,8	Nd

Petição 870190099027, de 03/10/2019, pág. 237/278

222/231

Cinase	% de inibição a 10 μΜ do composto teste	ICso (μΜ)
SRM	-15,1	Nd
EGFR(T790M/L858R)	-15,5	Nd
MAPKAPK3	-15,5	Nd
MARK4	-15,7	Nd
PAK2	-15,7	Nd
DYRK1B	-18,1	Nd
TYK2	-18,9	Nd

Exemplo 5. Ensaio Bioquímico adicional de GSK3 Alfa GSK3 Beta (Ensaio de TR-FRET)

Materiais

Tampão de Ensaio	Marca e número de catálogo	Comentários
Base Tris	Sigma 10708976001
HCI Tris	Sigma RES3098T-B701X
MgCI2	FLUKA-63020
BSA	Amresco-0332
DTT	Sigma-43815
enzima recombinante alfa gsk3	Sinai Cat quim #G0810G, lote #G1332-7	Estoque 0,1 mg/mL; 1,23 uM
enzima recombinante beta gsk3	Sinai Cat quim #G0910G, lote #P1578-8	Estoque 0,1 mg/mL; 1,37 uM
substrato péptidobiotinilado	Anaspec	Dissolvido em água em 2mM (opcional: diluir para 20 uM peças de estoque
ATP	Invitrogen PV3227	10 mM estoque
tampão de detecção tr-fret	Invitrogen PV3574 (100 mL)	Diluir os reagentes de detecção neste tampão
Streptavidin-d2	Cat Cisbio # 610SA DLB	reconstituir em 1 ml de água a partir de 16,67 uM de estoque
anticorpo pSer641 marcado com Tb2+	Cisbio	4,5 uM estoque
EDTA	Sigma-E6758	250 mM EDTA, pH 8

Petição 870190099027, de 03/10/2019, pág. 238/278

223/231

Tampão de Ensaio	Marca e número de catálogo	Comentários
Tipo de Placa Greiner de 384 cavidades, Fundo F, Volume Pequeno, Placa branca	GreinerBio-One #784075

Equipamento [00605] Aplicador acústico Labcyte ECHO 550 (ou plataforma de automação Labcyte POD) para aplicação de volumes de composto definidos (em 2,5 nL de incrementos) [00606] PerkinElmer Envision Reader (modelo 2104-0020) equipado com opção TRF Laser (para excitação a 337 nm) [00607] Espelho: LANCE/Delfia Dual/Bias D400/D630 PE Barcode 446 [00608] Filtro de Emissão: XL-665 (PE Barcode 205) (665 nm; amplitude de faixa de 7,5 nm) [00609] Filtro de Emissão 2: Európio 615 (PE Barcode 203) (615 nm; 8,5 nm de amplitude de faixa) [00610] Aplicador de Reagente Multidrop Combi (Termo Científico 5840300) com cassete de aplicação de ponta de plástico de metal pequeno (Termo Científio 24073296).

Detalhes de Ensaio

Tampão de Ensaio [00611] Tris 7,5 a 50 mM [00612] MgCI₂a20mM [00613] DTT a 50 μΜ (adição fresca de matéria-prima congelada a 1 M) [00614] 0,01% de BSA (Adição fresca de 1% de matéria-prima).

Saciamento da solução [00615] EDTA a 250 mM, pH 8.

Condição de ensaio (concentração final após todas as adições)

Petição 870190099027, de 03/10/2019, pág. 239/278

224/231 [00616] Enzima a 1 nM, peptídeo biotinilado a 200 nM [00617] ATP a 4 μΜ (GSK3 alfa) ou ATP a 2 μΜ (GSK3 beta) [00618] 42 mM (2 μΙ de EDTA a 250 mM) [00619] Estrepavidina-d2 a 20 nM [00620] Anticorpo a Tb2+-pSer641 a 1 nM.

Procedimento

Preparação de Placa de Composto [00621] O volume de reação é 10 μΙ_, e o percentual final de DMSO é de 1%. O volume final de DMSO é, consequentemente, 100 nL. É fundamental que a porcentagem de DMSO seja controlada e consistente por toda a placa. A concentração máxima de compostos de teste é tipicamente 5 μΜ. O alto controle é com todos os componentes de ensaio, mas sem inibidor, o baixo controle é com todos os componentes de ensaio, mas sem enzima.

[00622] Os compostos são transferidos para a placa de ensaio usando o ECHO em incrementos de 2,5 nL. As concentrações intermediárias de matéria-prima de compostos são usadas para aplicação das quantidades menores de compostos que são necessárias às porções de concentração menores das séries de titulação. Os detalhes desta preparação intermediária de matérias-primas são incluídos no Apêndice 1. As series de titulação de composto são preparadas das matérias-primas de trabalho aplicando-se os volumes apropriados nas cavidades apropriadas. DMSO é em seguida carregado a um volume de 100 nL. Os volumes para cada concentração são incluídos no Apêndice 1.

[00623] Cada composto é ensaiado em duplicatas. O mapa de placa é mostrado na Figura 4.

Procedimento de Teste [00624] 10 μΙ de reação de cinase: GSK3alpha ou beta a 1nM, substrato de biotina-peptídeo a 200 nM, ATP = K_m (4 μΜ para alfa, 2

Petição 870190099027, de 03/10/2019, pág. 240/278

225/231 μΜ para beta), reação de 100 minutos em temperatura ambiente. Saciamento com 2 μΙ de EDTA a 250 mM (final após saciamento = 42 mM).

Detecção [00625] Adicionar detecção de 2X a 10μΙ à reação saciada a 12μΙ.

[00626] Fazer reagentes de detecção de 2X em tampão de detecção de Invitrogen TR-FRET para Estrepavidina-d2 a 20nM final, anticorpo de Tb²⁺-pSer641 a 1nM (usando 20μΙ como volume final).

[00627] Detecção de 2X = Estrepavidina-d2 a 40nM, anticorpo de Tb²⁺-pSer641 a 2nM.

[00628] Incubar com reagentes de detecçãodurante 60 minutos em temperatura ambiente e ler a placa na leitora de placa Envision usando Ex: 340 nm, Ex: 615 nM e 665 nM. Tomar a relação de TR-FRET 665/615,2,10. Usar a relação de HTRF para analisar os dados.

Ensaio de amostra estabelecido com volumes:

[00629] 10 μΙ de reação:

[00630] 100 nL de composto [00631] Enzima de 2X a 5 μΙ [00632] Substratos de 2X a 5 μΙ para iniciar a reação.

[00633] Incubar em temperatura ambiente durante 100 minutos e saciar com 2μΙ de EDTA a 250mM.

[00634] Adicionar reagentes de detecção de 2X a 10μΙ e incubar durante 60 minutos em temperatura ambiente.

[00635] Ler na leitora de placa Envision.

Análise de dados usando XLFit [00636] XLFit é usado para resultados que são arquivados em uma base de dados. Os dados são normalizados como uma porcentagem de um controle não inibido menos controles inibidos máximos.

[00637] Uma placa inteira falha ou é invalidada dentro do XLFit se ela não atender os seguintes critérios: Z' maior do que 0,5.

Petição 870190099027, de 03/10/2019, pág. 241/278

226/231 [00638] Um composto de controle é incluído em cada placa de titulação de dose como uma indicação de consistência de ensaio. Se o IC50 de composto de controle não estiver dentro de 3 vezes os volumes previamente determinados, a placa será novamente testada.

Apêndice 1. Placas de preparação de composto usando ECHOCompostos de Teste de GSK3

Tipo de Placa Greiner de 384 cavidades, Fundo F, Volume Pequeno, Placa branca

Volume de reação de cinase de 10 pL

Concentração máxima de 5 μΜ

Volume final de DMSO de 100 nL (1% de DMSO).

Petição 870190099027, de 03/10/2019, pág. 242/278

227/231

Ponto de dados	Intermediário	Fonte (mM)	Transferência (nL)	Carregamento (nL)	Concentração (uM)	DMSO (%)
1	0	5	10	90	5	1
2	1*	0,185185185	90	10	1,666666667	1
3	1	0,185185185	30	70	0,555555556	1
4	1	0,185185185	10	90	0,185185185	1
5	2**	0,006858711	90	10	0,061728395	1
6	2	0,006858711	30	70	0,020576132	1
7	2	0,006858711	10	90	0,006858711	1
8	β***	0,001016105	22,5	77,5	0,002286237	1
9	3	0,001016105	7,5	92,5	0,000762079	1
10	3	0,001016105	2,5	97,5	0,000254026	1

* O Intermediário é preparado por transferência de 1350 nL de matéria-prima a 5 mM e carregando novamente com DMSO a um volume total de 36,45 pL. A placa fonte resultante deve ser turbilhonada brevemente para assegurar mistura total da solução de matéria-prima intermediária.

** O Intermediário 2 é preparado por transferência de 50 nL de matéria-prima a 5 mM e carregando novamente com DMSO a um volume total de 36,45 pL. A placa fonte resultante deve ser turbilhonada brevemente para assegurar a mistura total da solução de matéria-prima intermediária.

*** O intermediário 3 é preparado por transferência de 7,5 nL de matéria-prima a 5 mM e carregando novamente com DMSO a um volume total de 36,90 pL. A placa fonte resultante deve ser turbilhonada brevemente para assegurar a mistura total da solução de matéria-prima intermediária.

[00639] Os resultados exemplares são mostrados na Tabela 5.

Exemplo 6. Ensaio de Permeabilidade de MDCK Adicional (MDR1MDCK) [00640] As condições deste ensaio foram essencialmente iguais às condições do ensaio de MDR1/MDCK de Exemplo 4. Os resultados exemplares são mostrados na Tabela 5.

Petição 870190099027, de 03/10/2019, pág. 243/278

228/231

Tabela 5. Resultados de ensaio adicional para compostos exemplares

Número de Composto	ICsoGMean de GSK3a TR-FRET BIOCHEMICAL (TRFRET) (μΜ)	ICsoGMean de GSK3P TR-FRET BIOCHEMICAL (TRFRET) (μΜ)	seletividade de GSK3a sobre GSK3 β @ Km*	MÉDIA DE PERMEABILIDADE DE MDCK(MDR1 -MDCK) Papp(A-B) (10 ® cm/s)	MÉDIA DE PERMEABILIDADE DE MDCK(MDR1 -MDCK) Papp(B-A) (10 ® cm/s)	MÉDIA DE PERMEABILIDADE DE MDCK(MDR1 -MDCK) P. Relação (B-A/A-B)
1-E1	>5,000	>5,000	1,000
1-E2	0,037	0,190	5,163	7,667	24,422	3,200
2	0,130	0,353	2,724
2-E1	0,045	0,172	3,831	11,118	57,121	5,137
2-E2	0,355	0,931	2,626	5,095	26,063	5,115
2-E3	>5,000	>5,000	1,000	3,650	29,126	7,980
2-E4	>5,000	>5,000	1,000	2,340	21,860	9,341
3	0,254	0,951	3,741
3-E1	0,204	0,645	3,155
3-E2	>5,000	>5,000	1,000
4	0,174	0,627	3,605
5	0,080	0,366	4,579
5-E1	0,024	0,126	5,179	16,321	24,318	1,490
5-E2	>5,000	>5,000	1,000
6	0,194	0,684	3,521
6-E1	>5,000	>5,000	1,000
6-E2	>5,000	>5,000	1,000
6-E3	0,078	0,241	3,112	6,735	26,636	3,955
6-E4	0,047	0,147	3,134	8,901	20,499	2,303
7	0,171	0,592	3,468
7-E1	0,084	0,265	3,164	7,709	26,662	3,459
7-E2	0,084	0,217	2,591	7,679	28,195	3,672
7-E3	>5,000	>5,000	1,000	5,454	25,153	4,612
7-E4	>5,000	>5,000	1,000	4,754	26,980	5,675
8	0,365	0,927	2,541
8-E1	0,138	0,347	2,515	3,905	11,560	2,960
8-E2	>5,000	>5,000	1,000	4,812	16,015	3,328
8-E3	0,063	0,225	3,582	5,916	14,716	2,488
8-E4	>5,000	>5,000	1,000	4,400	11,811	2,684
9	0,184	0,418	2,274
10	0,189	0,644	3,404
11	0,419	>1,670	3,981
11-E1	0,515	1,524	2,959
11-E2	>5,000	>5,000	1,000
13	0,187	0,619	3,318
14	0,041	0,234	5,757
15	>5,000	>5,000	1,000
16	>5,000	>5,000	1,000

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229/231

Número de Composto	ICso GMean de GSK3a TR-FRET BIOCHEMICAL (TRFRET) (μΜ)	ICso GMean de GSK3P TR-FRET BIOCHEMICAL (TRFRET) (μΜ)	seletividade de GSK3a sobre GSK3 β @ Km*	MÉDIA DE PERMEABILIDADE DE MDCK(MDR1 -MDCK) Papp(A-B) (10 ® cm/s)	MÉDIA DE PERMEABILIDADE DE MDCK(MDR1 -MDCK) Papp(B-A) (10 ® cm/s)	MÉDIA DE PERMEABILIDADE DE MDCK(MDR1 -MDCK) P. Relação (B-A/A-B)
17	>5,000	>5,000	1,000
18	0,118	0,500	4,219
18-E1	0,044	0,187	4,228	13,396	32,627	2,436
18-E2	>5,000	>5,000	1,000
19	1,990	4,349	2,185

* Conforme calculado dividindo-se IC50 GMean de GSK3p TR-FRET BIOCHEMICAL (TR-FRET) (μΜ) por IC50 GMean de GSK3a TR-FRET BIOCHEMICAL (TR-FRET) (μΜ).

OUTRAS MODALIDADES [00641] O antecedente foi uma descrição de certas modalidades não limitantes da invenção. Aqueles versados na técnica apreciarão que várias mudanças e modificações nesta descrição podem ser feitas sem afastamento do espírito e escopo da presente invenção, como definido nas reivindicações seguintes.

EQUIVALENTES E ESCOPO [00642] Nestas reivindicações, os artigos tais como um/uma(a), um/uma(an), e o/a(the) podem significar um ou mais do que um, a menos que indicado ao contrário ou de outra maneira evidente do contexto. As reivindicações ou descrições que incluem ou entre um ou mais membros de um grupo são consideradas satisfeitas se um, mais do que um, ou todos os membros do grupo estão presentes em, empregados em, ou de outra maneira relevantes para um determinado produto ou processo, a menos que indicados ao contrário ou de outra maneira evidente do contexto, a invenção inclui modalidades em que exatamente um membro do grupo está presente em, empregado em, ou de outra maneira relevante para um determinado produto ou processo. a invenção inclui modalidades em que mais do que um, ou todos os membros do grupo estão presentes em, empregados em, ou de

Petição 870190099027, de 03/10/2019, pág. 245/278

230/231 outra maneira relevantes para um determinado produto ou processo.

[00643] Além disso, a invenção abrange todas as variações, combinações, e permutações em que uma ou mais limitações, elementos, cláusulas, e termos descritivos de uma ou mais das reivindicações listadas é introduzida em outra reivindicação. Por exemplo, qualquer reivindicação que é dependente de outra reivindicação pode ser modificada para incluir uma ou mais limitações encontradas em qualquer outra reivindicação que é dependente da mesma reivindicação de base. Onde os elementos são apresentados como listas, por exemplo, em formato de grupo Markush, cada subgrupo dos elementos é também descrito, e qualquer elemento(s) pode ser removido do grupo. Deve-se entender que, em geral, onde a invenção, ou aspectos da invenção, é/são referidos como compreendendo elementos e/ou aspectos particulares, certas modalidades da invenção ou aspectos da invenção consistem, ou consistem essencialmente em, tais elementos e/ou aspectos. Para propósitos de simplicidade, aquelas modalidades não foram especificamente estabelecidas in haec verba aqui. Observa-se também que os termos compreendendo, incluindo, e contendo, e todos os outros tempos dos mesmos, são destinados a serem abertos e permitirem a inclusão de possibilidades adicionais (por exemplo, elementos ou etapas). Onde as faixas são fornecidas, pontos finais são incluídos. Além disso, a menos que de outro modo indicado ou outro modo evidente do contexto e entendimento de alguém versado na técnica, os valores que são expressos como faixas podem assumir qualquer valor específico ou subfaixa dentro das faixas estabelecidas em diferentes modalidades da invenção, até a décima unidade do limite inferior da faixa, a menos que o contexto claramente indique de outro modo.

[00644] Este pedido refere-se a várias patentes emitidas, pedidos de patente publicados, artigos de jornal, e outras publicações, todas

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231/231 das quais são incorporadas aqui por referência. Se há um conflito entre qualquer uma das referências incorporadas e a especificação instantânea, a especificação deve control-lo. Além disso, qualquer modalidade particular da presente invenção que se inclui na técnica anterior pode ser explicitamente excluída de qualquer uma ou mais das reivindicações. Porque tais modalidades são consideradas conhecidas por aquele versado na técnica, elas podem ser excluídas mesmo se a exclusão não estiver explicitamente estabelecida aqui. Qualquer modalidade particular da invenção pode ser excluída de qualquer reivindicação, por qualquer razão, esteja ou não relacionada à existência de técnica anterior.

[00645] Aqueles versados na técnica reconhecerão ou serão capazes de acertar, usando não mais do que experiência de rotina, muitos equivalentes às modalidades específicas descritas aqui. O escopo das presentes modalidades descritas aqui não é destinado a ser limitado à descrição acima, mas em vez disso é como estabelecido nas reivindicações anexadas. Aqueles versados na técnica apreciarão que várias mudanças e modificações a esta descrição podem ser feitas sem afastar-se do espírito da presente invenção, como definido nas seguintes reivindicações.

Claims (79)

1. REIVINDICAÇÕES

   1. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a Fórmula (I):

   

   (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que:

   X é -O- ou -S-;

   R¹ é C1-12 alquila substituída ou não substituída, C2-12 alquenila substituída ou não substituída, C2-12 alquinila substituída ou não substituída, carbociclila monocíclica ou bicíclica de 3 a 13 membros, substituída ou não substituída, heterociclila monocíclica ou bicíclica de 3 a 13 membros, substituída ou não substituída, arila monocíclica ou bicíclica de 6 a 11 membros, substituída ou não substituída, ou heteroarila monocíclica ou bicíclica de 5 a 11 membros, substituída ou não substituída;

   R² é C1-6 alquila substituída ou não substituída, C2-6 alquenila substituída ou não substituída, C2-6 alquinila substituída ou não substituída, carbociclila monocíclica de 3 a 7 membros, substituída ou não substituída, ou fenila substituída ou não substituída;

   ou R¹ e R² são ligados para formar carbociclila monocíclica ou bicíclica de 3 a 13 membros, substituída ou não substituída, ou heterociclila monocíclica ou bicíclica de 3 a 13 membros, substituída ou não substituída;

   cada um de R^4a e R^4b é independentemente hidrogênio, halogênio, -CN, -OR^A, -SR^A, -N(R^A)2, C1-6 alquila substituída ou não substituída, C2-6 alquenila substituída ou não substituída, ou C2-6 alquinila substituída ou não substituída; ou R^4a e R^4b são ligados para

   Petição 870190099027, de 03/10/2019, pág. 248/278
2. 2/24 formar C1-6 alquenila substituída ou não substituída, carbociclila monocíclica de 3 a 7 membros, substituída ou não substituída, ou heterociclila monocíclica de 3 a 7 membros, substituída ou não substituída;

   cada um de R^5a e R^5b é independentemente hidrogênio, halogênio, -CN, -OR^A, -SR^A, -N(R^a)₂, Ci-6 alquila substituída ou não substituída, C2-6 alquenila substituída ou não substituída, ou C2-6 alquinila substituída ou não substituída; ou R^5a e R^5b são ligados para formar C1-6 alquenila substituída ou não substituída, carbociclila monocíclica de 3 a 7 membros, substituída ou não substituída, ou heterociclila monocíclica de 3 a 7 membros, substituída ou não substituída;

   cada um de R^6a e R^6b é independentemente hidrogênio, halogênio, -CN, -OR^A, -SR^A, -N(R^a)₂, C1-6 alquila substituída ou não substituída, C2-6 alquenila substituída ou não substituída, ou C2-6 alquinila substituída ou não substituída; ou R^6a e R^6b são ligados para formar C1-6 alquenila substituída ou não substituída, carbociclila monocíclica de 3 a 7 membros, substituída ou não substituída, ou heterociclila monocíclica de 3 a 7 membros, substituída ou não substituída;

   R⁸ é hidrogênio, halogênio, -CN, -OR^A, -SR^A, -N(R^A)₂, C1-6 alquila substituída ou não substituída, C2-6 alquenila substituída ou não substituída, C2-6 alquinila substituída ou não substituída, ou carbociclila monocíclica de 3 a 5 membros, substituída ou não substituída;

   cada R^A é independentemente hidrogênio, C1-6 alquila substituída ou não substituída, C2-6 alquenila substituída ou não substituída, C2-6 alquinila substituída ou não substituída, carbociclila monocíclica de 3 a 7 membros, substituída ou não substituída, heterociclila monocíclica de 3 a 7 membros, substituída ou não substituída, fenila substituída ou não substituída, heteroarila monocíclica de 5 ou 6 membros, substituída ou não substituída, um grupo de proteção oxigênio quando ligado a um átomo de oxigênio, um grupo de proteção enxofre quando ligado a um átomo de enxofre, ou um grupo de proteção nitrogênio

   Petição 870190099027, de 03/10/2019, pág. 249/278
3. 3/24 quando ligado a um átomo de nitrogênio; ou dois R^A ligados ao mesmo átomo de nitrogênio são ligados para formar heterociclila monocíclica de 3 a 7 membros, substituída ou não substituída, ou heteroarila monocíclica de 5 ou 6 membros, substituída ou não substituída;

   cada caso da heterociclila compreende no sistema de anel heterocíclico um, dois, três ou quatro heteroátomos independentemente selecionado do grupo que consiste em oxigênio, nitrogênio e enxofre, se a valência permitir; e cada caso da heteroarila compreende no sistema de anel heteroarila um, dois, três ou quatro heteroátomos independentemente selecionado do grupo que consiste em oxigênio, nitrogênio e enxofre, se a valência permitir.

   2. Composto de acordo com a reivindicação 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que o composto é da fórmula:

   

   3. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou 2, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que X é -O-.
4. 4. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou 2, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que X é -S-.
5. 5. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que R¹ é C1-12 alquila substituída ou não substituída.
6. 6. Composto de acordo com qualquer uma das reivindica

   Petição 870190099027, de 03/10/2019, pág. 250/278

   4/24 ções 1 a 4, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que R¹ é fenila substituída ou não substituída.
7. 7. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, carac»A/W\z

   Óíj-(R⁷)n , em que:

   cada caso de R⁷ é independentemente hidrogênio, halogênio, C1-12 alquila substituída ou não substituída, C2-12 alquenila substituída ou não substituída, C2-12 alquinila substituída ou não substituída, carbociclila monocíclica ou bicíclica de 3 a 13 membros, substituída ou não substituída, heterociclila monocíclica ou bicíclica de 3 a 13 membros, substituída ou não substituída, arila monocíclica ou bicíclica de 6 a 11 membros, substituída ou não substituída, heteroarila monocíclica ou bicíclica de 5 a 11 membros, substituída ou não substituída, -OR^A, -N(R^a)2, -SR^a, -CN, -SCN, -C(=O)R^a, -C(=O)OR^a, -C(=O)N(R^a)2, C(=NR^A)R^A, -C(=NR^A)OR^A, -C(=NR^A)N(R^A)₂,-NO₂, -N₃,

   NR^AC(=O)R^A, -NR^AC(=O)OR^A, -NR^AC(=O)N(R^A)2, -NR^AC(=NR^A)R^A, NR^aC(=NR^a)OR^a,-NR^aC(=NR^a)N(R^a)2, -OC(=O)R^a, -OC(=O)OR^a, OC(=O)N(R^a)2, -OC(=NR^a)R^a, -OC(=NR^a)OR^a, -OC(=NR^a)N(R^a)2, NR^aS(=O)2R^a, -NR^aS(=O)2OR^a, -NR^aS(=O)2N(R^a)2, -OS(=O)₂R^a, OS(=O)2OR^a, -OS(=O)2N(R^a)2, -S(=O)2R^a, -S(=O)2OR^a, ou S(=O)2N(R^A)2j ou dois grupos R⁷ são ligados para formar carbociclila monocíclica de 3 a 7 membros, substituída ou não substituída, heterociclila monocíclica de 3 a 7 membros, substituída ou não substituída, fenila substituída ou não substituída, ou heteroarila monocíclica de 5 ou 6 membros, substituída ou não substituída; e n é 0, 1,2, 3, 4, ou 5.
8. 8. Composto de acordo com a reivindicação 7, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de

   Petição 870190099027, de 03/10/2019, pág. 251/278

   5/24 que R¹ é da fórmula:

   

   , ou R⁷ .
9. 9. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que R¹ é heteroarila monocíclica de 5 a 6 membros, substituída ou não substituída.
10. 10. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que R¹ é piridinila substituída ou não substituída, substituída ou não substituída tienila, ou tiazolila substituída ou não substituída.
11. 11. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, carac- »A/W\* terizado pelo fato de que R¹ é da fórmula: (^R7)k, em que:

    O anel A é heteroarila monocíclica de 5 a 6 membros, substituída ou não substituída;

    cada caso de R⁷ é independentemente hidrogênio, halogênio, C1-12 alquila substituída ou não substituída, C2-12 alquenila substituída ou não substituída, C2-12 alquinila substituída ou não substituída, carbociclila monocíclica ou bicíclica de 3 a 13 membros, substituída ou não substituída, heterociclila monocíclica ou bicíclica de 3 a 13 membros, substituída ou não substituída, arila monocíclica ou bicíclica de 6 a 11 membros, substituída ou não substituída, heteroarila monocíclica ou bicíclica de 5 a 11 membros, substituída ou não substituída, -OR^A, -N(R^a)2, -SR^a, -CN, -SCN, -C(=O)R^a, -C(=O)OR^a, -C(=O)N(R^a)2, Petição 870190099027, de 03/10/2019, pág. 252/278

    6/24

    C(=NR^A)R^A, -C(=NR^A)OR^A, -C(=NR^A)N(R^A)₂ ,-N0₂, -N₃,

    NR^AC(=O)R^A, -NR^AC(=O)OR^A, -NR^AC(=O)N(R^A)2, -NR^AC(=NR^A)R^A, NR^aC(=NR^a)OR^a,-NR^aC(=NR^a)N(R^a)2, -OC(=O)R^a, -OC(=O)OR^aOC(=O)N(R^a)2, -OC(=NR^a)R^a, -OC(=NR^a)OR^a, -OC(=NR^a)N(R^a)2, NR^aS(=O)2R^a, -NR^aS(=O)2OR^a, -NR^aS(=O)2N(R^a)2, -OS(=O)₂R^a, OS(=O)2OR^a, -OS(=O)2N(R^a)2, -S(=O)2R^a, -S(=O)2OR^a, OU S(=O)2N(R^a)2; ou dois grupos R⁷ são ligados para formar carbociclila monocíclica de 3 a 7 membros, substituída ou não substituída, heterociclila monocíclica de 3 a 7 membros, substituída ou não substituída, fenila substituída ou não substituída, ou heteroarila monocíclica de 5 ou 6 membros, substituída ou não substituída; e k é 0, 1,2, 3, ou 4, se a valência permitir.
12. 12. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 11, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que R² é C1-6 alquila substituída ou não substituída.
13. 13. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 11, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que R² é -CH3.
14. 14. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 11, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que R² é -CH₂F, -CHF₂, ou -CF3.
15. 15. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 11, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que R² é -C₂Hs.
16. 16. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 11, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que R² é -CH₂CH₂F, -CH₂CHF₂, ou -CH₂CF3.
17. 17. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, carac

    Petição 870190099027, de 03/10/2019, pág. 253/278

    7/24 terizado pelo fato de que R¹ e R² são ligados para formar carbociclila monocíclica ou bicíclica de 3 a 13 membros, substituída ou não substituída.
18. 18. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que R¹ e R² são ligados para formar carbociclila monocíclica de 3 a 7 membros, substituída ou não substituída.
19. 19. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que R¹ e R² são ligados para formar carbociclila monocíclica de 3 a 7 membros, substituída ou não substituída fundida ou que forma uma ligação espiro com heterociclila monocíclica de 3 a 7 membros, substituída ou não substituída, ou com outro, carbociclila monocíclica de 3 a 7 membros, substituída ou não substituída.
20. 20. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que R¹ e R² são ligados para formar carbociclila monocíclica de 3 a 7 membros, substituída ou não substituída fundido com fenila substituída ou não substituída.
21. 21. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que R¹ e R² são ligados para formar carbociclila monocíclica de 3 a 7 membros, substituída ou não substituída fundido com heteroarila monocíclica de 5 ou 6 membros, substituída ou não substituída, .
22. 22. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que R¹ e R² são ligados para formar heterociclila monocíclica ou bicíclica de 3 a 13 membros, substituída ou não substituída.

    Petição 870190099027, de 03/10/2019, pág. 254/278

    8/24
23. 23. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que R¹ e R² são ligados para formar heterociclila monocíclica de 3 a 7 membros, substituída ou não substituída.
24. 24. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que R¹ e R² são ligados para formar heterociclila monocíclica de 3 a 7 membros, substituída ou não substituída fundida ou que forma uma ligação espiro com carbociclila monocíclica de 3 a 7 membros, substituída ou não substituída ou com outra, heterociclila monocíclica de 3 a 7 membros, substituída ou não substituída.
25. 25. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que R¹ e R² são ligados para formar heterociclila monocíclica de 3 a 7 membros, substituída ou não substituída fundido com fenila substituída ou não substituída.
26. 26. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que R¹ e R² são ligados para formar heterociclila monocíclica de 3 a 7 membros, substituída ou não substituída fundido com heteroarila monocíclica de 5 ou 6 membros, substituída ou não substituída.
27. 27. Composto de acordo com a reivindicação 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que o composto é da fórmula:

    

    Petição 870190099027, de 03/10/2019, pág. 255/278

    9/24 em que:

    Anel B é carbociclila monocíclica de 3 a 7 membros, substituída ou não substituída, ou heterociclila monocíclica de 3 a 7 membros, substituída ou não substituída;

    cada caso de R⁷ é independentemente hidrogênio, halogênio, C1-12 alquila substituída ou não substituída, C2-12 alquenila substituída ou não substituída, C2-12 alquinila substituída ou não substituída, carbociclila monocíclica ou bicíclica de 3 a 13 membros, substituída ou não substituída, heterociclila monocíclica ou bicíclica de 3 a 13 membros, substituída ou não substituída, arila monocíclica ou bicíclica de 6 a 11 membros, substituída ou não substituída, heteroarila monocíclica ou bicíclica de 5 a 11 membros, substituída ou não substituída, -OR^A, -N(R^a)2, -SR^a, -CN, -SCN, -C(=O)R^a, -C(=O)OR^a, -C(=O)N(R^a)2, C(=NR^A)R^A, -C(=NR^A)OR^A, -C(=NR^A)N(R^A)₂,-NO₂, -N₃,

    NR^AC(=O)R^A, -NR^AC(=O)OR^A, -NR^AC(=O)N(R^A)2, -NR^AC(=NR^A)R^A, NR^aC(=NR^a)OR^a,-NR^aC(=NR^a)N(R^a)2, -OC(=O)R^a, -OC(=O)OR^a,OC(=O)N(R^a)2, -OC(=NR^a)R^a, -OC(=NR^a)OR^a, -OC(=NR^a)N(R^a)2, NR^aS(=O)2R^a, -NR^aS(=O)2OR^a, -NR^aS(=O)2N(R^a)2, -OS(=O)₂R^a, OS(=O)2OR^a, -OS(=O)2N(R^a)2, -S(=O)2R^a, -S(=O)2OR^a, ou S(=O)2N(R^A)2j ou dois R⁷ groups são ligados para formar carbociclila monocíclica de 3 a 7 membros, substituída ou não substituída, heterociclila monocíclica de 3 a 7 membros, substituída ou não substituída, fenila substituída ou não substituída, ou heteroarila monocíclica de 5 ou 6 membros, substituída ou não substituída; e q é 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, ou 12, se a valência permitir.
28. 28. Composto de acordo com a reivindicação 27, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que cada caso de R⁷ é independentemente hidrogênio, halogênio, C112 alquila substituída ou não substituída, C2-12 alquenila substituída ou

    Petição 870190099027, de 03/10/2019, pág. 256/278

    10/24 não substituída, C2-12 alquinila substituída ou não substituída, carbociclila monocíclica ou bicíclica de 3 a 13 membros, substituída ou não substituída, heterociclila monocíclica ou bicíclica de 3 a 13 membros, substituída ou não substituída, arila monocíclica ou bicíclica de 6 a 11 membros, substituída ou não substituída, heteroarila monocíclica ou bicíclica de 5 a 11 membros, substituída ou não substituída, -OR^A, N(R^a)2, -SR^a, -CN, -SCN, -C(=O)R^a, -C(=O)OR^a, -C(=O)N(R^a)2, C(=NR^A)R^A, -C(=NR^A)OR^A, -C(=NR^A)N(R^A)₂,-NO₂, -N₃,

    NR^AC(=O)R^A, -NR^AC(=O)OR^A, -NR^AC(=O)N(R^A)2, -NR^AC(=NR^A)R^A, NR^aC(=NR^a)OR^a,-NR^aC(=NR^a)N(R^a)2, -OC(=O)R^a, -OC(=O)OR^a,OC(=O)N(R^a)2, -OC(=NR^a)R^a, -OC(=NR^a)OR^a, -OC(=NR^a)N(R^a)2, NR^aS(=O)2R^a, -NR^aS(=O)2OR^a, -NR^aS(=O)2N(R^a)2, -OS(=O)₂R^a, OS(=O)2OR^a, -OS(=O)2N(R^a)2, -S(=O)2R^a, -S(=O)2OR^a, ou S(=O)2N(R^A)2j ou dois grupos R⁷ no mesmo átomo de carbono são ligados para formar Ci-ealquenila substituída ou não substituída.
29. 29. Composto de acordo com a reivindicação 27, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que cada caso de R⁷ é independentemente hidrogênio, halogênio, C1-6 alquila substituída ou não substituída, ou -O-(Ci-6 alquila substituída ou não substituída).
30. 30. Composto de acordo com a reivindicação 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que 0 composto é da fórmula:

    

    (R⁷)q em que:

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    11/24

    Anel B é carbociclila monocíclica de 3 a 7 membros, substituída ou não substituída, ou heterociclila monocíclica de 3 a 7 membros, substituída ou não substituída;

    cada caso de R⁷ é independentemente hidrogênio, halogênio, C1-12 alquila substituída ou não substituída, C2-12 alquenila substituída ou não substituída, C2-12 alquinila substituída ou não substituída, carbociclila monocíclica ou bicíclica de 3 a 13 membros, substituída ou não substituída, heterociclila monocíclica ou bicíclica de 3 a 13 membros, substituída ou não substituída, arila monocíclica ou bicíclica de 6 a 11 membros, substituída ou não substituída, heteroarila monocíclica ou bicíclica de 5 a 11 membros, substituída ou não substituída, -OR^A, -N(R^a)2, -SR^a, -CN, -SCN, -C(=O)R^a, -C(=O)OR^a, -C(=O)N(R^a)2, C(=NR^A)R^A, -C(=NR^A)OR^A, -C(=NR^A)N(R^A)₂,-NO₂, -N₃,

    NR^AC(=O)R^A, -NR^AC(=O)OR^A, -NR^AC(=O)N(R^A)2, -NR^AC(=NR^A)R^A, NR^aC(=NR^a)OR^a,-NR^aC(=NR^a)N(R^a)2, -OC(=O)R^a, -OC(=O)OR^a,OC(=O)N(R^a)2, -OC(=NR^a)R^a, -OC(=NR^a)OR^a, -OC(=NR^a)N(R^a)2, NR^aS(=O)2R^a, -NR^aS(=O)2OR^a, -NR^aS(=O)2N(R^a)2, -OS(=O)₂R^a, OS(=O)2OR^a, -OS(=O)2N(R^a)2, -S(=O)2R^a, -S(=O)2OR^a, ou S(=O)2N(R^A)2j ou dois grupos R⁷ no mesmo átomo de carbono são ligados para formar C1-6 alquenila substituída ou não substituída; e q é 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, ou 12, se a valência permitir.
31. 31. Composto de acordo com a reivindicação 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que 0 composto é da fórmula:

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    12/24

    

    em que:

    O anel A é heteroarila monocíclica de 5 a 6 membros, substituída ou não substituída;

    Anel B é carbociclila monocíclica de 3 a 7 membros, substituída ou não substituída, ou heterociclila monocíclica de 3 a 7 membros, substituída ou não substituída;

    Y é C ou N;

    Z é C ou N;

    — é uma ligação simples ou dupla, se a valência permitir;

    cada caso de R⁷ é independentemente hidrogênio, halogênio, C1-12 alquila substituída ou não substituída, C2-12 alquenila substituída ou não substituída, C2-12 alquinila substituída ou não substituída, carbociclila monocíclica ou bicíclica de 3 a 13 membros, substituída ou não substituída, heterociclila monocíclica ou bicíclica de 3 a 13 membros, substituída ou não substituída, arila monocíclica ou bicíclica de 6 a 11 membros, substituída ou não substituída, heteroarila monocíclica ou bicíclica de 5 a 11 membros, substituída ou não substituída, -OR^A, -N(R^a)2, -SR^a, -CN, -SCN, -C(=O)R^a, -C(=O)OR^a, -C(=O)N(R^a)2, C(=NR^A)R^A, -C(=NR^A)OR^A, -C(=NR^A)N(R^A)₂,-NO₂, -N₃,

    NR^AC(=O)R^A, -NR^AC(=O)OR^A, -NR^AC(=O)N(R^A)2, -NR^AC(=NR^A)R^A, NR^aC(=NR^a)OR^a,-NR^aC(=NR^a)N(R^a)2, -OC(=O)R^a, -OC(=O)OR^a,OC(=O)N(R^a)2, -OC(=NR^a)R^a, -OC(=NR^a)OR^a, -OC(=NR^a)N(R^a)2, NR^aS(=O)2R^a, -NR^aS(=O)2OR^a, -NR^aS(=O)2N(R^a)2, -OS(=O)₂R^a, OS(=O)2OR^a, -OS(=O)2N(R^a)2, -S(=O)2R^a, -S(=O)2OR^a, ou

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    13/24

    S(=O)2N(R^A)2j ou dois grupos R⁷ no mesmo átomo de carbono são ligados para formar C1-6 alquenila substituída ou não substituída; e q é 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, ou 12, se a valência permitir.
32. 32. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 31, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que cada um de R^4a e R^4b é hidrogênio.
33. 33. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 31, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que R^4a é C1-6 alquila substituída ou não substituída, e R^4b é hidrogênio.
34. 34. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 31, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que cada um de R^4a e R^4b é independentemente C1-6 alquila substituída ou não substituída.
35. 35. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 34, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que cada um de R^5a e R^5b é hidrogênio.
36. 36. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 34, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que R^5a é C1-6 alquila substituída ou não substituída; e R^5b é hidrogênio.
37. 37. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 34, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que cada um de R^5a e R^5b é C1-6 alquila substituída ou não substituída.
38. 38. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 34, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que cada um de R^5a e R^5b é -Chh.
39. 39. Composto de acordo com qualquer uma das reivindica

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    14/24 ções 1 a 34, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que R^5a e R^5b são ligados para formar carbociclila monocíclica de 3 a 7 membros, substituída ou não substituída, ou heterociclila monocíclica de 3 a 7 membros, substituída ou não substituída.
40. 40. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 39, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que cada um de R^6a e R^6b é hidrogênio.
41. 41. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 39, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que R^6a é C1-6 alquila substituída ou não substituída, e R^6b é hidrogênio.
42. 42. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 39, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que cada um de R^6a e R^6b é C1-6 alquila substituída ou não substituída.
43. 43. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 42, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que R⁸ é hidrogênio não enriquecido com deutério além da abundância natural.
44. 44. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 42, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que R⁸ é hidrogênio enriquecido com deutério além da abundância natural.
45. 45. Composto de acordo com a reivindicação 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que o composto é da fórmula:

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    15/24

    
46. 46. Composto de acordo com a reivindicação 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que o composto é da fórmula:

    
47. 47. Composto de acordo com a reivindicação 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que o composto é da fórmula:

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    17/24

    

    

    F

    
48. 48. Composto de acordo com a reivindicação 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que o composto é da fórmula:

    

    (1-rac),

    

    

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    18/24

    

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    19/24

    

    ¹⁹ ou
49. 49. Composto de acordo com a reivindicação 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que o composto é da fórmula:

    

    

    

    

    

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    20/24

    

    

    
50. 50. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de compreender:

    composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 49, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; e opcionalmente um excipiente farmaceuticamente aceitável.
51. 51. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 50, caracterizada pelo fato de também compreender um agente farmacêutico adicional.
52. 52. Método de tratamento de uma doença em um indivíduo em necessidade do mesmo, método caracterizado pelo fato de compreender a administração ao indivíduo de uma quantidade eficaz de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 49, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou a composição farmacêutica como definida na reivindicação 50 ou 51, em que a quantidade eficaz é eficaz para o tratamento da doença.
53. 53. Método de acordo com a reivindicação 52, caracterizado pelo fato de que a doença é uma doença associada com atividade anormal de um glicogênio sintase cinase 3 (GSK3).

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54. 54. Método de acordo com a reivindicação 52 ou 53, caracterizado pelo fato de que a quantidade eficaz é também eficaz para inibição da atividade do GSK3.
55. 55. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 52 a 54, caracterizado pelo fato de que a doença é síndrome X frágil.
56. 56. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 52 a 54, caracterizado pelo fato de que a doença é distúrbio de hiperatividade de déficit de atenção (ADHD).
57. 57. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 52 a 54, caracterizado pelo fato de que a doença é convulsão da infância.
58. 58. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 52 a 54, caracterizado pelo fato de que a doença é incapacidade intelectual.
59. 59. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 52 a 54, caracterizado pelo fato de que a doença é diabetes.
60. 60. Método de acordo com a reivindicação 59, caracterizado pelo fato de que a diabetes é Diabetes tipo I.
61. 61. Método de acordo com a reivindicação 59, caracterizado pelo fato de que a diabetes é Diabetes tipo II.
62. 62. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 52 a 54, caracterizado pelo fato de que a doença é leucemia mieloide aguda (LMA).
63. 63. Método de acordo com a reivindicação 62, caracterizado pelo fato de que a LMA é leucemia promielocítica aguda.
64. 64. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 52 a 54, caracterizado pelo fato de que a doença é autismo.
65. 65. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 52 a 54, caracterizado pelo fato de que a doença é a distúrbio

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    22/24 psiquiátrico.
66. 66. Método de acordo com a reivindicação 65, caracterizado pelo fato de que o distúrbio psiquiátrico é esquizofrenia.
67. 67. Método de inibição da atividade de glicogênio sintase cinase 3 (GSK3) em um indivíduo em necessidade do mesmo, caracterizado pelo fato de o método compreender a administração ao indivíduo de uma quantidade eficaz de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 49, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou a composição farmacêutica como definida na reivindicação 50 ou 51, em que a quantidade eficaz é eficaz para inibição da atividade da GSK3.
68. 68. Método de inibição da atividade de uma glicogênio sintase cinase 3 (GSK3) em uma célula ou tecido, caracterizado pelo fato de o método compreender o contato da célula ou tecido com uma quantidade eficaz de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 49, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou a composição farmacêutica como definida na reivindicação 50 ou 51, em que a quantidade eficaz é eficaz para inibição da atividade da GSK3.
69. 69. Método de acordo com a reivindicação 68, caracterizado pelo fato de que a célula ou tecido é in vitro.
70. 70. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 53 a 69, caracterizado pelo fato de que a GSK3 é glicogênio sintase cinase 3 α (GSK3a).
71. 71. Método de acordo com a reivindicação 70, caracterizado pelo fato de que o composto, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é pelo menos três vezes mais seletivo para inibição da atividade de GSK3a do que para glicogênio sintase cinase 3 β (Ο8Κ3β).
72. 72. Método de acordo com a reivindicação 70, caracteriza

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    23/24 do pelo fato de que o composto, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é pelo menos quatro vezes mais seletivo para inibição da atividade de GSK3a do que para glicogênio sintase cinase 3 β (Ο8Κ3β).
73. 73. Uso de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 49, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou a composição farmacêutica como definida na reivindicação 50 ou 51, caracterizado pelo fato de ser para o tratamento de uma doença em um indivíduo em necessidade do mesmo.
74. 74. Método de preparação de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 49, ou um sal do mesmo, caracterizado pelo fato de o método compreender (a) reação do composto de Fórmula (A):

    

    ou um sal do mesmo, com composto de Fórmula (B):

    

    ou um sal do mesmo, em que:

    R⁹ é C1-6 alquila substituída ou não substituída;

    R¹⁰ é hidrogênio ou um grupo de proteção nitrogênio; e

    R¹¹ é hidrogênio ou um grupo de proteção nitrogênio; em que quando pelo menos um de R¹⁰ e R¹¹ é um grupo de proteção nitrogênio, a etapa de reação é realizada sob uma condição que desprotege todos os grupos de proteção nitrogênio.
75. 75. Método de acordo com a reivindicação 74, caracteriza

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    24/24 do pelo fato de que a condição que desprotege todos os grupos de proteção nitrogênio compreende uma condição acídica.
76. 76. Método de acordo com a reivindicação 74 ou 75, carac- terizado pelo fato de que R⁸ é hidrogênio enriquecido com deutério além da abundância natural, também compreende:

    (b) reação do composto de Fórmula (C):

    h^r' l\L·

    R^5a

    R^5b

    R^6a —R' R^6b

    R² R¹ o _(C)> ou um sal do mesmo, com um alquil-lítio ou fenil-lítio; e (c) reação do produto de etapa (b) com uma fonte de deutério.
77. 77. Método de acordo com a reivindicação 76, caracterizado pelo fato de que o alquil-lítio ou fenil-lítio é n-butil-lítio.
78. 78. Método de acordo com a reivindicação 76 ou 77, caracterizado pelo fato de que a fonte de deutério é metanol-cU.
79. 79. Kit, caracterizado pelo fato de compreender:

    um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 49, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou a composição farmacêutica como definida na reivindicação 50 ou 51; e instruções para uso do composto, sal farmaceuticamente aceitável, ou composição farmacêutica.