BR112014024255B1

BR112014024255B1 - Derivados de heteroarila bicíclica como moduladores de mnk1 e mnk2 e a utilização dos mesmos

Info

Publication number: BR112014024255B1
Application number: BR112014024255-0A
Authority: BR
Inventors: Kassoum Nacro; Athisayamani Jeyaraj Duraiswamy; Lohitha Rao Chennamaneni
Original assignee: Agency For Science, Technology And Research
Priority date: 2012-03-30
Filing date: 2013-04-01
Publication date: 2021-12-28

Abstract

DERIVADOS DE HETEROARILA BICÍCLICA COMO MODULADORES DE MNK1 E MNK2 E A UTILIZAÇÃO DOS MESMOS. A presente invenção se refere a determinados compostos (e.g., compostos de imidazopirazina, imidazopiridina, imidazopiridazina e imidazpirimidina) que agem com inibidores das quinases que interagem com quinases de MAP MNK2a, MNK2b, MNK1a e MNK1b. A presente invenção ainda se refere a composições farmacêuticas que compreendem esses compostos, e para o uso dos compostos para a preparação de um medicamento para a profilaxia e tratamento de doenças (e.g., doenças proliferativas (e.g., câncer), doenças inflamatórias, doença de Alzheimer), bem como os métodos de tratamento dessas doenças.

Description

REFERÊNCIA CRUZADA COM PEDIDOS RELACIONADOS

[0001] O pedido presente reivindica a prioridade para UK Pedido de Patente inglês N° 1205669.3, depositado em 30 de Março de 2012, que está incorporado aqui por referência.

Histórico da Invenção

[0002] As quinases que interagem o MAP de quinase, também conhecidas como Quinases que interam o sinal de quinase MAP, (MNKs1), são quinases de serina/treonina expressas de maneira onipresente que são diretamente ativadas por ERK ou quinases de MAP p38.2;3 Elas compreendem um grupo de quatro proteínas derivadas de dois genes (símbolos de gene: MKNK1 e MKNK2) por entrançamento alternativo. As proteínas MNK1a/b e MNK2a/b diferem nos seus terminais C, em cada caso a forma a tendo uma região do terminal C mais longo do que a forma b que carece da região de aglutinação de qui- nase MAP. Os terminais N de todas as formas contém uma região polibásica que aglutina a Importina α e o Fator de Iniciação eucariótica de proteína de estrutura de fator de translação (eIF4G). Os domínios catalíticos de MNK1a/b e MNK2a/b compartilham três aspectos incomuns, duas inserções curtas e um aspecto de tripeptídeo de DFD onde outras qui- nases têm DFG. As isoformas de Mnk diferem de forma marcante na sua atividade, regulação, e em localização sub- celular. O substrato de MNK melhor caracterizado é eIF4E. Apesar do papel celular de fosforilação de eIF4E permanecer não transparente, ele pode promover a exportação de um con-junto definido de mRNAs a partir do núcleo. Outros substratos de Mnk se aglutinam a elementos ricos em AU que modulam a estabilidade/translação de mRNAs específicos.1 MNK1 é altamente expresso em malignidades hematológicas4;5 e tanto MNK1 quanto MNK2 são regulados para cima em tumores sólidos tal como gliomas e cânceres ovarianos.6;7

[0003] O Fator de Iniciação Eucariótica 4 E (eIF4E) re-gula a expressão de genes envolvidos na proliferação e sobrevivência como translação de mRNA dependente de tampa e fator de exportação de mRNA. eIF4E está desregulado em diversoscânceres humanos, incluindo mama,10próstata11, e algumas leucemias,12 e níveis elevados de eIF4E são um marcador de prognóstico ruim.12;13 Ademais, superexpressão e des- regulagem de eIF4E causa uma série de tumores aumentados, invasão, e metástases em modelos camundongos13 e expressão transgênica de eIF4E causa uma variedade de cânceres.13;14A superexpressão de eIF4E resulta em um aumento específico na translação desses mRNAs fracamente competitivos, muitos dos quais codificam produtos que estimulam crescimento celular e angiogênese, e.g., fator de crescimento fibroblasto 2 e fator de crescimento endotelial vascular,15-17 ciclina D1,18 e reductase de ribonucleotídeo.19Diversas lintem de evidência sustentam o papel principal que o eIF4E tem no desenvolvimento e/ou progressão de câncer. Primeiro, a supe- rexpressão de eIF4E pode causar transformação neoplástica de células ou aspectos neoplásticos acentuados.20;21 Segundo, reduzir a eIF4E com RNA antissentido ou reduzir sua função por superexpressão das proteínas inibitórias 4E-BP podem suprimir as propriedades oncogênicas de muitas lintem celulares.10;22;23 Terceiro, a expressão aumentada de eIF4E encontrada na maioria das classes de tumores sólidos. Esses incluem tumores de bexiga,24 de mama,25;26 cervical,27 de cabeça e pescoço,28-30e de próstata.31Finalmente, tanto a expressão quanto a atividade de eIF4E são reguladas em níveis multiplos por fatores de crescimento e oncogenes,32 sugerindo que a proteína é um nexo de convergir os percursos de sinalização de transformação.

[0004] eIF4E é fosforilado pelas quinases de seri- na/treonina de MNK1/2 na resposta à ativação por sinais mi- togênicos e estresse à jusante de quinase ERK1/2 e MAP p38 MAP respectivamente.2;3 A fosforilação eIF4E em serina 209 por MNK1/2 é necessária para promover sua atividade de transformação.33;34Surpreendentemente, camundongos de nocaute duplo de MNK1/2 não têm qualquer fenótipo aparente,35 convidando para a questão de se a fosforilação por MNK tem qualquer impacto sobre a funcionalidade do eIF4E de mamífero.36 No entanto, acredita-se que a fosforilação de MNK de eIF4E em Ser-209 como sendo crítica para a atividade onco- gênica de eIF4E.34

[0005] Então, os inibidores de MNK1/2, pela prevenção da fosforilação de eIF4E poderia prover uma abordagem terapêuticaviável nos cânceres que dependem de alto de eIF4E.

[0006] Estudos mostraram que a superexpressão de eIF4E, bem como a fosforilação de eIF4E, promove a sobrevivência da célula de câncer, pelo menos em parte através da elevação da proteína anti-apoptótica Mcl-1.34 Mcl-1 é um componente da família de Bcl2 com uma meia-vida muito curta, e a translação de Mcl-1 de mRNA depende altamente de eIF4E. Então, é possível que a inibição da fosforilação de eIF4E por Mnk poderia induzir a morte das células tumorais, conforme mostrado por linfoma induzido por Myc.34

[0007] Leucemia mieloide crônica de crise blástica (BC- CML) é caracterizado por uma expansão de uma população de células tipo progenitor de macrófago de granulócito (GMPs) que adquiriram capacidade de auto-renovação, 37 um aspecto não visto na fase normal ou crônica de (CP) GMPs. A habilidade de auto-renovar é pensada como sendo mediada por ativação de catenina β, e pode contribuir para persistência da doença, bem como a atividade como um reservatório para resistência de droga. Os mecanismos que contribuem para a ativação de catenina β permanece obscuro, e precisará ser identificado para aperfeiçoar o controle de BC-CML. O papel do maquinário de translação na mediação de auto-renovação mediada por catenina β foi investigado, pois trabalho anterior tinha implicado translação aberrante de mRNA em resistência a droga e patofisiologia BC.38-40 Utilizando a imuno- fluorescência (IF), foi confirmado que os BC-GMPs ativaram a beta-catenina nuclear comparado com os GMPs isolados a partir do sangue de cordão normal, e que isso estava associado com expressão aumentada de eIF4E e fosforilação no Ser209. Através de abordagens bioquímicas e genéticas em lintem celulares de CML (K562 e KCL22), foi demonstrado que a superexpressão de eIF4E foi suficiente para aumentar a atividade de beta-catenina (conforme medida por imunofluo- rescência para beta-catenina nuclear, ensaios de comunicação de beta-catenina, e expressão de genes regulados por beta-catenina). Pela expressão de formas fosfo-mutantes de eIF4E (S209A, S209D), foi descoberto que o aumento na atividade transcricional de beta-catenina é dependente da fos- forilação em Ser209. Alinhado com essas observações, o nocaute mediado por siRNA ou a inibição das quinases de MNK1/2 (que mediam a fosforilação de eIF4E in vivo) com pequenasmoléculas que impediram a atividade aumentada de be- ta-catenina induzida por super-expressão de eIF4E. Mecanicamente, eIF4E ativa a sinalização de beta-catenina via um mecanismo de duas etapas. Primeiro, a superexpressão de eIF4E aumentou a beta-catenina da célula total e segundo, fosforilação de eIF4E facilitou a translocação nuclear de beta-catenina. Essa última etapa foi associada com a fosfo- rilação aumentada de beta-catenina em Ser552, um local conhecido como estando envolvido em translocação nuclear, e diretamente regulada por AKT. Consistente com esse modelo, o nocaute mediado por siRNA ou a inibição de molécula pe- quena de AKT (Inibidor de AKT IV) impediu aumentos de mediados de eIF4E em atividade transcricional de beta-catenina. A importância de fosforilação de eIF4E sobre a ativação de beta-catenina e a capacidade da de auto-renovação de células de GMPs BC primárias foi avaliada. O tratamento com CGP57380, mas não imatinib ou dasatinib, fosforilação inibida de eIF4E, bem como previne o acúmulo de beta-catenina nuclear ativa em GMPs BC. O efeito de inibição de MNK1/2 foi avaliado sobre a função de célula-tronco de células BC que utilizam tanto ensaios in vitro quanto in vivo. Em um ensaio de re-galvanização em série in vitro, foi mostrado que CGP57380 prejudicava a habilidade de células CD34+ BC (incluindo aqueles que portam a mutação de T315I), porém não as células CD34+ normais, para re-galvanizar de maneira serial por mais do que 8 semanas em metilcelulose. De maneira curiosa, o tratamento tanto com imatinib quanto dasa- tinib somente prejudicava parcialmente a habilidade do BC- CML de re-galvanizar de maneira serial. O tratamento in vitro de células CD34+ CML BC, mas não as células CD34+ de sangue umbilical normais, com CGP57380 retardaram a sua ha-bilidade de enxertar camundongos de NSG. Finalmente, o ensaio de transplantação em série in vivo para avaliar a função da célula tronco de leucemia (LSC) de paciente derivada de BC-GMPs foi desenvolvida. As células BC GMPs ou BC CD34+ CML foram injetadas de maneira intrafemoral em camundongos NSG com 8 a 10 semanas de vida irradiados de maneira suble- tal. Após o enxerto, os camundongos foram tratados com veículo, CGP53780 (40 mg/kg/d), ou dasatinib (5mg/kg/d) por três semanas consecutivas. Após o tratamento, as células humanas CD34+ foram isoladas a partir dos camundongos, e transplantados em um segundo camundongo destinatário. Em 16 semanas, foi descoberto que o tratamento in vivo com CGP57380, mas não com dasatinib, impediu que as células BC fossem transplantadas de maneira serial para os camundongos NSG. Em suma, esses resultados demonstram que: 1. eIF4E é supre-expresso e fosforilado no Ser209 em BC, mas não em GMPs normais; 2. a fosforilação de eIF4E ativa a sinalização de beta-catenina em GMPs BC; 3. a inibição de MNK impede a fosforilação de eIF4E e a sinalização de beta-catenina em GMPs BC; e 4. a inibição de MNK impede que os GMPs BC funcionem como células tronco de leucemia. Esses estudos sugerem que a inibição farmacológica de quinases de MNK1/2 pode ser útil terapeuticamente em CML BC.

[0008] O nível de expressão de eIF4E e o grau de fosfo- rilação de eIF4E é regulada por percursos que incluem os percursos da quinase de P38, da quinase de MAPK e de AKT/mTOR 41 conforme mostrado na Figura 4. Os inibidores de mTOR tal como rapamicina, reduz o nível de eIF4E fosforila- do.42 Os inibidores de mTOR, como agentes únicos, têm se provado eficazes em diversos tipos de câncer tal como lin- foma associado a transplante43;44 e Sarcoma de Kaposi,45;46 astrocitoma relacionado com esclerose tuberosa,47 e célula de manto e outros linfomas de não-Hodgkin.48Dois inibidores de mTOR são atualmente comercializados para o tratamento do carcinoma de célula renal.49;50

[0009] A inibição de mTOR por rapamicina também supprime a fosforilação de mTOR catalizado de EBP1 causando um au-mento do nível de eIF4E-EBP1. Consequentemente, a rapamici- na inibe a iniciação de translação reduzindo a fosforilação de proteínas de aglutinção de eIF4E, então reduzindo a disponibilidade de eIF4E para o complexo de iniciação.

[0010] O tratamento com rapalogos tipicamente causa a doença estável clinicamente ou remissão parcial ao invés de eliminação do tumor.51 Esse efeito de droga subideal é provável devido a pelo menos em parte à propriedades citoestá- ticas ao invés de citotóxicas dos inibidores de mTORC1. Portanto, existe um potencial para uma terapia de combinação de droga que idealmente iria culminar na completa remissão do câncer. No entanto, a maioria das tentativas para combinar os inibidores de mTORC1 com outras drogas, tipicamente os agentes de padrão quimioterápico que objetivam a replicação de DNA, foram decepcionantes, em ocasião mesmo causando o antagonismo de droga. Os estudos pré-clínicos de mTOR combinado com cis-platina52 ou metotrexato53 mostraram a maior promessa.

[0011] Terapia de combinação com inibidores de quinases de MNK1/2 e de mTOR poderiam ser uma estratégia viável para tratar determinados tipos de câncer.54WO 2010/055072 revela terapia de combinação de MNK e mTOR com moléculas pequenas, anticorpos e siRNA para o tratamento de câncer,55e descobertas recentes sustentam que a combinação de MNK e de mTOR induz apoptose em células de linfoma de célula T cutâ- 42 nea.42

[0012] Macrófagos são os maiores efetuadores de imunidade inata, estimulados por uma ampla variedade de produtos bacterianos através do TLRs específico sobre a superfície celular para produzir citocinas pró-inflamatórias, tal como TNF. E. coli LPS é um potente estímulo para a expressão do gene de macrófago, especialmente TNF, por engajamento o complexo de sinalização de membrana de TLR4.56 Foi mostrado que os percursos de sinalização de TLR exigem a expressão de Mnk através do uso de um painel de painel de agonis- ta de TLR comercial sobre macrófago. A produção de TNF foi aumentada como uma resposta à estimulação de Salmonella LPS (TLR4), ODN2006 (TLR9), HKLM (TLR2), FSL (TLR6/2) e imiqui- mod (TLR7). Em cada caso a produção de TNF foi inibida por inibidor de quinases de MNK CGP57380 de uma maneira dependente de dose57 e a liberação de citocinas pró- inflamatórias inatas múltiplas foram afetadas, sustentando um papel central para MNK na inflamação.58

[0013] É comunicado que a ribonucleoproteína nuclear he-terogênea A1 (hnRNPA1) quando fosforilada por MNK1/2 acu-mula nos grânulos de estresse citoplásmico (SGs) sob condições relacionadas a estresse. O hnRNPA1 sai do núcleo aglutinado ao poli(A) mRNA e esse complexo é exigido para fos- forilação hnRNPA1 por MNK1/2 e para a sua relocalização para os SGs citoplásmicos. A fosforilação de hnRNPA1 por MNK1/2 reduz sua afinidade de aglutinação ao mRNA de 3’UTR e consequentemente a inibição de Mnk aperfeiçoa a associação de hnRNAPA1 com o mRNA TNF. O nível de transcrição de gene TNF é indetectável na célula T não estimulada e enormemente aumentada após estimulação. O efeito da inibição de MNK sobre TNF parecer ser mais no nível de translação do na medida em que a inibição de MNK não tem influência sobre o nível de mRNA de TNF.59 Ademais, a formação de SG é relatada como sendo impedida por inibição de MNK 60 assim removendo a proteção que foi oferecida pelos SGs onde o mRNA aglutinado ao hnRNPA1 fosforilado poderia localizar.

[0014] Os inibidores de MNK podem regular a resposta imune inata no macrófago. Um composto com propriedades an- ti-inflamatórias irá inibir a liberação de citocinas pro- inflamatórias.

[0015] Foi mostrado que CGP57380, um inibidor de Mnk, inibe a liberação de alfa TNF por macrófago61(e não eIF4E). De acordo com as quinases de MNK da WO2005/003785 são alvos que prometem a terapia anti-inflamatória.

[0016] MNK1/2 foram também relatados para o fosforilado uma série de diferentes proteínas além de eIF4E. Três desses são hnRNPA1,60 cPLA2 e Sprouty2.62;63 Seu papel e função ainda está sendo investigada. Dentre esses substratos, hnRNPA1 é super-expresso em câncer colo-retal e poderia contribuir para manutenção de repetição de telômero em células de câncer com proliferação celular aperfeiçoada.64 É também relatado que os níveis de expressão de hnRNPA/B são desregulados em câncer de pulmão de célula não pequena.65

[0017] Os inibidores de MNK são potencialmente úteis no tratamento de cânceres incluindo de mama,66 de prostata,11 malignidades hematológicas (e.g., CML, AML), de cabeça e pescoço, de cólo,67de bexiga, de adenocarcinoma prostáti- co, de pulmão, cervical, e linfomas.68;68;69

Resumo da Invenção

[0018] Em um aspecto, a presente invenção se refere a compostos que agem como inibidores de quinase, em particular como inibidores de quinases que interagem com quinase de MAP 1 e 2 (MNK1 e MNK2). Em determinadas modalidades, um composto da presente invenção é da Fórmula (I):

[0019] ou uma forma desse aceita farmaceuticamente, em 12356789 que R, R, R, R, R, R, R, R, X1, X2, X3, X4, X5, X6, X7, e X8 são conforme descritos aqui.

[0020] Em outro aspecto, a presente invenção se refere a composições farmacêuticas compreendendo esses compostos e a sua utiização para a preparação de um medicamento para a profilaxia e tratamento de doenças associadas com uma disfunçãovinculada ao percurso de MNK1 e MNK2, onde MNK1 e MNK2 têm um papel (super-expressão de MNK, super-expressão de eIF4E, percurso de quinase de P38 MAPK), tal como mas não limitado a, câncer (tumores de sangue e sólidos), condições inflamatórias, Doença de Alzheimer, distúrbios metabólicos(obesidade, diabetes) bem como os métodos de tratamento desses distúrbios utilizando compostos descritos aqui como agentes únicos ou combinados com um ou mais agentes adicionais. Em algumas modalidades, um agente adicional é um inibidor de quinase. Em algumas modalidades, um agente adicional é um inibidor de mTOR. Os inibidores exemplifica- tivos de mTOR incluem sirolimus, temsirolimus, everolimus, e ridaforolimus. Em algumas modalidades, um agente adicionalé um inibidor de quinase PI3. Os inibidores de quinases PI3 exemplificativos incluem wortmanina, demetoxiviridina, LY294002, perifosina, CAL101, PX-886, BEZ235, SF1126, INK1117, INK1197, IPI-145, GDC-0941, BKM120, XL147, XL765, palomida 529, GSK1059615, ZSTK474, PWT33597, IC87114, TG100-115, CAL263, PI-103, GNE-477, CUDC-907, GSK 2126458, GDC-0980, PF-46915032, CAL263, SF1126 e PX-886. Em algumas modalidades, o PI3-inibidor de quinase inibe PI3K-α, PI3K- β, PI3K-Y, e/ou PI3K-δ.

[0021] Ainda em outro aspecto, a presente invenção des-crevemétodos para a síntese e isolamento de um composto da Fórmula (I), tal como, por exemplo, 3,6-difenilimidazo[1,2- a]piridina substituída; 3,6-difenilimidazo[1,2-a]pirazina; 3,6-difenilimidazo[1,2-b]piridazina; 3,5- difenilpirazolo[1,5-a]pirimidina; 1,6-difenil-1H- imidazo[4,5-c]piridina; 1,6-difenil-1H-benzo[d]imidazol.

Breve Descrição dos Desenhos

[0022] Figura 1 demonstra que o Exemplo 6 (ETC-10445-3), Exemplo 1 (ETC-5336) e Exemplo 2 (ETC-6740) impedem a fos- forilação de eIF4E em lintem de células BC-CML e em células primárias. (A) Análise de Western blot de lintem da célula K562 tratada com diversas concentrações de compostos por 24 horas. As células BC-CML (B-D) foram tratadas com diversos compostos por 48 horas. 48 horas após o tratamento com droga, as células foram colhidas foram colhidas por análise de imunofluorescência quanto ao nível de β-catenina ativa nuclear e de fósforo-eIF4E.

[0023] A Figura 2 mostra os efeitos do Exemplo 6 (ETC- 0445-3), do Exemplo 1 (ETC-5336), e do Exemplo 2 (ETC-6740) sobre a eficiência de re-galvanização em série de células primárias de BC-CML. A colônia de formação e os ensaios de re-galvanização em série foram desempenhados em amostras normais e em amostras primárias de BC-CML. As células de CD34+ a partir do sangue do cordão umbilical (A) e células de BC CML (B-D) foram tratadas com os compostos por 48 horas. Quarenta e oito horas após o tratamento com droga, células de 1 x 104 foram galvanizadas para ensaio de célula de formação de colônia (CFC); as colônias foram enumeradas e individualmente escolhidas para re-galvanização em série. A eficiência de re-galvanização em série foi avaliada pela habilidade de clones individuais para re-galvanizar até a terceira galvanização durante 8 semanas e exibida como porcentagem relativa à primeira leitura de ensaio de formação de colônia.

[0024] A Figura 3 demonstra que o Exemplo 176 (ETC-7114) e o Exemplo 62 (ETC-7168) impedem a fosforilação de eIF4E na linha celular de BC-CML. (A) análise por Western blot de linha de célula K562 tratada com diversas concentrações de compostos por 24 horas. As amostras a partir de pacientes de BC-CML foram tratadas com diversos compostos por 24 horas. 24 horas após o tratamento com droga, as células foram colhidas por análise de imunofluorescência quanto ao nível de beta-catenina ativa nuclear e de fósforo-eIF4E level.

[0025] A Figura 4 mostra a conexão do percurso entre MNK e mTOR (PNAS 2010, 107 (32), 13975 a 13976).

[0026] DEFINIÇÕES

[0027] Definições químicas

[0028] As definições dos grupos funcionais específicos e dos termos químicos estão descritos em mais detalhes abaixo. Os elementos químicos são identificados de acordo com a Tabela Periódica dos Elementos, versão CAS, Handbook of Chemistry and Physics,75aEd., dentro da capa, e os grupos funcionais específicos são geralmente definidos conforme descritos aqui. Adicionalmente, os princípios de química orgânica, bem como as porções funcionais específicas e rea- tividade, estão descritos em Thomas Sorrell, Organic Chemistry, University Science Books, Sausalito, 1999; Smith e March, March’s Advanced Organic Chemistry, 5a Edição, John Wiley & Sons, Inc., New York, 2001; Larock, Comprehensive Organic Transformaçãos, VCH Publishers, Inc., New York, 1989; e Carruthers, Some Modern Methods of Organic Synthesis, 3a Edição, Cambridge University Press, Cambridge, 1987.

[0029] Os compostos descritos aqui podem compreender um ou mais centros assimétricos, e então podem existir em diversas formas isoméricas, e.g., enantiômeros e/ou diaste- reômeros. Por exemplo, os compostos descritos aqui podem ser na forma de um individual enantiômero, diastereômero ou isômero geométrico, ou pode estar na forma de uma mistura de esteroisômeros, incluindo misturas racêmicas e misturas enriquecidas em um ou mais estereoisômero. Os isômeros podem ser isolados a partir de misturas por métodos conhecidos daqueles com habilidade na técnica, incluindo cromato- grafia líquida de alta pressão quiral (HPLC) e a formação e cristalização de sais quirais; ou isômeros preferidos podem ser preparados por sínteses assimétricas. Vide, por exemplo, Jacques et al., Enantiomers, Racemates and Resolutions (Wiley Interscience, New York, 1981); Wilen et al., Tetra- hedron 33:2725 (1977); Eliel, Stereochemistry of Carbon Compounds (McGraw-Hill, NY, 1962); e Wilen, Tables of Re-solving Agents and Optical Resolutions p. 268 (E.L. Eliel, Ed., Univ. of Notre Dame Press, Notre Dame, IN 1972). A invenção abrange adicionalmente os compostos descritos aqui como isômeros individuais substancialmente livre de outros isômeros, e alternativamente, como misturas de diversos isômeros.

[0030] O termo “alifático,” conforme usado aqui, inclui tanto hicrocarbonetos saturados e insaturados, não- aromáticos, de cadeia reta (i.e., não ramificada), ramificada,acíclica, e cíclica (i.e., carbocíclica), e combinações desses. Em algumas modalidades, um grupo alifático é opcionalmente substituído por um ou mais grupos funcionais. Como será apreciado por uma pessoa com habilidade comum na técnica, “alifático” é pretendido aqui para incluir, mas não está limitado a, porções de alquila, alquenila, al- quinila, cicloalquila, e cicloalquenila, e combinações desses.

[0031] Quando uma faixa de valores é listada, ela é pre-tendida para abranger cada valor e sub-faixa dentro da faixa. Por exemplo “C1-6 alquil” é pretendido para abranger, alquila C1, C2, C3, C4, C5, C6, C1-6, C1-5, C1-4, C1-3, C1-2, C2-6, C2-5, C2-4, C2-3, C3-6, C3-5, C3-4, C4-6, C4-5, e C5-6.

[0032] “Alquila” se refere a um radical de um grupo de hidrocarboneto saturado de cadeia reta ou ramificada que tem a partir de 1 até 20 átomos de carbono (“alquila C1-20”). Em algumas modalidades, um grupo de alquila tem de 1 até 10 átomos de carbono (“alquila C1-10”). Em algumas modalidades, um grupo de alquila tem de 1 até 9 átomos de carbono (“alquila C1-9”). Em algumas modalidades, um grupo de alquila tem de 1 até 8 átomos de carbono (“alquila C1-8”). Em algumas modalidades, um grupo de alquila tem de 1 até 7 átomos de carbono (“alquila C1-7””). Em algumas modalidades, um grupo de alquila tem de 1 até 6 átomos de carbono (“alquila C1-6”). Em algumas modalidades, um grupo de alquila tem de 1 até 5 átomos de carbono (“alquila C1-5”). Em algumas modalidades, um grupo de alquila tem de 1 até 4 átomos de carbono (“alquila C1-4”). Em algumas modalidades, um grupo de alquila tem de 1 até 3 átomos de carbono (“alquila C1-3”). Em algumas modalidades, um grupo de alquila tem de 1 até 2 átomos de carbono (“C1-2 alquil”). Em algumas modalidades, um grupo de alquila tem 1 átomo de carbono (“alquila C1”). Em algumas modalidades, um grupo de alquila tem de 2 até 6 átomos de carbono (“alquila C2-6”). Os exemplos de grupos de alquila C1-6 incluem metila (C1), etila (C2), n-propila (C3), isopropila (C3), n-butila (C4), ter-butila (C4), sec-butila (C4), iso-butila (C4), n-pentila (C5), 3- pentanila (C5), amila (C5), neopentila (C5), 3-metil-2- butanil (C5), amil terciário (C5), e n-hexila (C6). Os exemplos adicionais de grupos de alquila incluem n-heptila (C7), n-octila (C8) e similares. A menos que especificado em contrário, cada instância de um grupo de alquila é inde-pendentemente substituída opcionalmente, i.e., insubstituí- da (uma "alquila insubstituída”) ou substituída (uma "alquila substituída”) por um ou mais substituintes. Em determinadas modalidades, o grupo de alquila é alquila C1-10 in- substituída (e.g., -CH3). Em determinadas modalidades, o grupo de alquila é alquila C1-10 substituída.

[0033] “Alquenila” se refere a um radical de um grupo de hidrocarboneto de cadeia reta ou ramificada que tem a partir de 2 até 20 átomos de carbono, uma ou mais ligações duplas de carbono-carbono, e nenhuma ligação tripla (“alque- nila C2-20”). Em algumas modalidades, um grupo de alquenila tem de 2 até 10 átomos de carbono (“alquenila C2-10”). Em algumas modalidades, um grupo de alquenila tem de 2 até 9 átomos de carbono (“alquenila C2-9”). Em algumas modalida-des, um grupo de alquenila tem de 2 até 8 átomos de carbono (“alquenila C2-8”). Em algumas modalidades, um grupo de al- quenila tem de 2 até 7 átomos de carbono (“alquenila C2-7”). Em algumas modalidades, um grupo de alquenila tem de 2 até 6 átomos de carbono (“alquenila C2-6”). Em algumas modalidades, um grupo de alquenila tem de 2 até 5 átomos de carbono (“alquenila C2-5”). Em algumas modalidades, um grupo de al- quenila tem de 2 até 4 átomos de carbono (“alquenila C2-4”). Em algumas modalidades, um grupo de alquenila tem de 2 até 3 átomos de carbono (“alquenila C2-3”). Em algumas modalidades, um grupo de alquenila tem 2 átomos de carbono (“alque- nila C2”). Uma ou mais ligações duplas de carbono-carbono podem ser internas (tal como em 2-butenila) ou terminais (tal como em 1-butenila). Os exemplos de grupos de alqueni- la C2-4 incluem etenila (C2), 1-propenila (C3), 2-propenila (C3), 1-butenila (C4), 2-butenila (C4), butadienila (C4), e similares. Os exemplos de grupos de alquenila C2-6 incluem os grupos de alquenila C2-4 acima mencionados bem como pen- tenila (C5), pentadienila (C5), hexenila (C6), e similares. Os exemplos adicionais de alquenila incluem heptenila (C7), octenila (C8), octatrienila (C8), e similares. A menos que especificado em contrário, cada instância de um grupo de alquenila é independentemente substituída opcionalmente, i.e., insubstituída (uma “alquenila insubstituída”) ou substituída (uma “alquenila substituída”) por um ou mais substituintes. Em determinadas modalidades, o grupo de al- quenila é alquenila C2-10 insubstituída. Em determinadas modalidades, o grupo de alquenila é alquenila C2-10 substituída.

[0034] “Alquinila” se refere a um radical de um grupo de hidrocarboneto de cadeia reta ou ramificada que tem a partir de 2 até 20 átomos de carbono, uma ou mais ligações triplas de carbono-carbono, e opcionalmente uma ou mais ligações duplas (“alquinila C2-20”). Em algumas modalidades, um grupo de alquinila tem de 2 até 10 átomos de carbono (“alquinila C2-10”). Em algumas modalidades, um grupo de al- quinila tem de 2 até 9 átomos de carbono (“alquinila C2-9”). Em algumas modalidades, um grupo de alquinila tem de 2 até 8 átomos de carbono (“alquinila C2-8”). Em algumas modalidades, um grupo de alquinila tem de 2 até 7 átomos de carbono (“alquinila C2-7”). Em algumas modalidades, um grupo de al- quinila tem de 2 até 6 átomos de carbono (“alquinila C2-6”). Em algumas modalidades, um grupo de alquinila tem de 2 até 5 átomos de carbono (“alquinila C2-5”). Em algumas modalidades, um grupo de alquinila tem de 2 até 4 átomos de carbono (“alquinila C2-4”). Em algumas modalidades, um grupo de al- quinila tem de 2 até 3 átomos de carbono (“alquinila C2-3”). Em algumas modalidades, um grupo de alquinila tem 2 átomos de carbono (“alquinila C2”). Uma ou mais ligações triplas de carbono-carbono podem ser internas (tal como em 2- butinila) ou terminais (tal como em 1-butinila). Os exemplos de grupos de alquinila C2-4 incluem, sem limitação, etinila (C2), 1-propinila (C3), 2-propinila (C3), 1-butinila (C4), 2-butinila (C4), e similares. Os exemplos de grupos de alquenila C2-6 incluem os grupos acima mencionados de al- quinila C2-4 bem como pentinila (C5), hexinila (C6), e similares. Os exemplos adicionais de alquinila incluem heptini- la (C7), octinila (C8), e similares. A menos que especificado em contrário, cada instância de um grupo de alquinila é independentemente substituída opcionalmente, i.e., in- substituída (uma “alquinila insubstituída”) ou substituída (uma “alquinila substituída”) por um ou mais substituintes. Em determinadas modalidades, o grupo de alquinila é al- quinila C2-10 insubstituída. Em determinadas modalidades, o grupo de alquinila é alquinila C2-10

[0035] “Carbociclil” ou “carbocíclica” se refere a um radical de um grupo de hidrocarboneto cíclico não-aromático que tem a partir de 3 até 10 átomos de anel de carbono (“carbociclil C3-10”) e zero heteroátomos no sistema de anel não-aromático. Em algumas modalidades, um grupo de carboci- clil tem de 3 até 8 de átomos de anel de carbono (“carboci- clil C3-8”). Em algumas modalidades, um grupo de carbociclil tem de 3 até 6 átomos de anel de carbono (“carbociclil C36”). Em algumas modalidades, um grupo de carbociclil tem de 3 até 6 átomos de anel de carbono (“carbociclil C3-6”). Em algumas modalidades, um grupo de carbociclil tem de 5 até 10 átomos de anel de carbono (“carbociclil C5-10”). Os grupos de carbociclila C3-6 exemplificativos incluem, sem limitação, ciclopropila (C3), ciclopropenila (C3), ciclobutila (C4), ciclobutenila (C4), ciclopentila (C5), ciclopentenila (C5), ciclohexila (C6), ciclohexenila (C6), ciclohexadienila (C6), e similares. Os grupos de carbociclila C3-8 exempli- ficativos incluem, sem limitação, os grupos de carbociclila C3-6 acima mencionados bem como cicloheptila (C7), ciclohep- tenila (C7), cicloheptadienila (C7), cicloheptatrienila (C7), ciclooctila (C8), ciclooctenila (C8), bici- clo[2.2.1]heptanila (C7), biciclo[2.2.2]octanila (C8), e similares. Os grupos de carbociclila C3-10 exemplificativos incluem, sem limitação, os grupos de carbociclila C3-8 mencionados anteriormente bem como ciclononil (C9), ciclonone- nila (C9), ciclodecil (C10), ciclodecenila (C10), octahi- dro-1H-indenila (C9), decahidronaftalenila (C10), espi- ro[4.5]decanil (C10), e similares. Conforme os exemplos anteriores ilustram, em determinadas modalidades, o grupo de carbociclila é tanto monocíclico (“carbociclila monocícli- co”) quanto contém um sistema de anel fundido, em ponte ou espiro tal como um sistema bicíclico (“carbociclil bicícli- co”) e pode ser saturado ou pode ser parcialmente insatura- do. “Carbociclila” também inclui sistemas de anel em que o anel de carbociclil, conforme definido acima, é fundido com um ou mais grupos de arila ou heteroarila em que o ponto de fixação está no anel de carbociclila, e em ditas situações, o número de carbonos continua a designar o número de carbonos no sistema de anel carbocíclico. A menos que especificado em contrário, cada instância de um grupo de carboci- clil é independentemente substituída opcionalmente, i.e., insubstituída (uma “carbociclila insubstituída”) ou substituída (uma “carbociclila substituída”) com um ou mais substituintes. Em determinadas modalidades, o grupo de car- bociclila é carbociclila C3-10insubstituída. Em determinadas modalidades, o grupo de carbociclila é um carbociclila C3-10 substituída.

[0036] Em algumas modalidades, “carbociclila” é um grupo de carbociclil saturado monocíclico que tem a partir de 3 até 10 átomos de anel de carbono (“cicloalquila C3-10”). Em algumas modalidades, um grupo de cicloalquila tem de 3 até 8 átomos de anel de carbono (“cicloalquila C3-8”). Em algumas modalidades, um grupo de cicloalquila tem de 3 até 6 átomos de anel de carbono (“cicloalquila C3-6”). Em algumas modalidades, um grupo de cicloalquila tem de 5 até 6 átomos de anel de carbono (“cicloalquila C5-6”). Em algumas modalidades, um grupo de cicloalquila tem de 5 até 10 átomos de anel de carbono (“cicloalquila C5-10”). Os exemplos de grupos de cicloalquil C5-6 incluem ciclopentila (C5) e ciclohe- xila (C5). Os exemplos de grupos de cicloalquil C3-6 incluem os grupos de cicloalquila C5-6 acima mencionados bem como ciclopropila (C3) e ciclobutila (C4). Os exemplos de grupos de cicloalquila C3-8 incluem os grupos de cicloalquila C3-6 acima mencionado bem como cicloheptila (C7) e ciclooctila (C8). A menos que especificado em contrário, cada instân-cia de um grupo de cicloalquila é independentemente insubs- tituído (uma “cicloalquila insubstituída”) ou substituída (uma “cicloalquila substituída”) com uma ou mais substi- tuintes. Em determinadas modalidades, o grupo de cicloal- quila é cicloalquila C3-10insubstituída. Em determinadas modalidades, o grupo de cicloalquila é cicloalquila C3-10 substituída.

[0037] “Heterociclil” ou “heterocíclica” se refere a um radical de um sistema de anel não-aromático com 3 a 10 componentes que tem átomos de anel de carbono e de 1 até 4 he- teroátomos de anel, em que cada heteroátomo é independentemente selecionado a partir de nitrogênio, oxigênio e enxofre (“heterociclila com 3 a 10 componentes”). Em grupos de heterociclila que contêm um ou mais átomos de nitrogênio, o ponto de fixação pode ser um átomo de carbono ou de nitrogênio, na medida em que a valência permitir. Um grupo de heterociclila pode tanto ser monocíclico (“heterociclila monocíclica”) quanto um sistema de anel fundido, em ponte ou espiro tal como um sistema bicíclico (“heterociclila bi- cíclica”), e pode ser saturado ou pode ser parcialmente in- saturado. Sistemas de anel de heterociclila bicíclica podem incluir um ou mais heteroátomos em um ou nos dois anéis. “Heterociclila” também inclui sistemas de anel em que o anel de heterociclila, conforme definido acima, é fundido com um ou mais grupos de carbociclila em que o ponto de fixação é tanto sobre o anel de carbociclila quanto de heterociclila, ou sistemas de anel em que o anel de he- terociclila, conforme definido acima, é fundido com um ou mais grupos de arila ou de heteroarila, em que o ponto de fixação está sobre o anel de heterociclila, e em tais situações, o número de componentes de anel continua a designar o número de componentes de anel no sistema de anel de hete- rociclil. A menos que especificado em contrário, cada instância de heterociclila é independentemente substituída op- cionalmente, i.e., insubstituída (uma “heterociclila in- substituída”) ou substituída (uma “heterociclila substituída”) com um ou mais substituintes. Em determinadas modalidades, o grupo de heterociclila é heterociclila insubstitu- ída com 3 a 10 componentes. Em determinadas modalidades, o grupo de heterociclila é heterociclila substituída com 3 a 10 componentes.

[0038] Em algumas modalidades, um grupo de heterociclila é um sistema de anel não aromático com 5 a 10 componentes que tem átomos de anel de carbono e 1 a 4 heteroátomos de anel, em que cada heteroátomo é independentemente selecionado a partir de nitrogênio, oxigênio e enxofre (“heteroci- clil com 5 a 10 componentes”). Em algumas modalidades, um grupo de heterociclila é um sistema de anel não aromático com 5 a 8 componentes que tem átomos de anel de carbono e 1 a 4 heteroátomos de anel, em que cada heteroátomo é independentemente selecionado a partir de nitrogênio, oxigênio e enxofre (“heterociclila com 5 a 8 componentes”). Em algumas modalidades, um grupo de heterociclila é um sistema de anel não aromático com 5 a 6 componentes que tem átomos de anel de carbono e 1 a 4 heteroátomos de anel, em que cada heteroátomo é independentemente selecionado a partir de nitrogênio, oxigênio e enxofre (“heterociclila com 5 a 6 com-ponentes”). Em algumas modalidades, a heterociclila com 5 a 6 componentes tem de 1 a 3 heteroátomos de anel selecionados a partir de nitrogênio, oxigênio e enxofre. Em algumas modalidades, a heterociclila com 5 a 6 componentes tem de 1 a 2 heteroátomos de anel selecionados a partir de nitrogênio,oxigênio e enxofre. Em algumas modalidades, a hetero- ciclila com 5 a 6 componentes tem um anel de heteroátomo selecionado a partir de nitrogênio, oxigênio e enxofre.

[0039] Grupos de heterociclila com 3 componentes exem- plificativos contendo um heteroátomo incluem, sem limita- ção, azirdinil, oxiranil, tiorenila. Os grupos de heteroci- clila com 4 componentes exemplificativos contendo um hete- roátomo incluem, sem limitação, azetidinil, oxetanil e ti- etanil. Os grupos de heterociclila com 5 componentes exem- plificativos contendo um heteroátomo incluem, sem limitação, tetrahidrofuranil, dihidrofuranil, tetrahidrotiofeni- la, dihidrotiofenila, pirrolidinil, dihidropirrolil e pir- rolil-2,5-diona. Os grupos de heterociclila com 5 componentes exemplificativos contendo dois heteroátomos incluem, sem limitação, dioxolanil, oxasulfuranil, disulfuranil, e oxazolidin-2-eno. Os grupos de heterociclila com 5 componentes exemplificativos contendo três heteroátomos incluem, sem limitação, triazolinil, oxadiazolinil, e tiadiazolinil. Grupos de heterociclila com 6 componentes exemplificativos contendo um heteroátomo incluem, sem limitação, piperi- dinil, tetrahidropiranil, dihidropiridinil, e tianil. Os grupos de heterociclila com 6 componentes exemplificativos contendo dois heteroátomos incluem, sem limitação, pipera- zinil, morfolinil, ditianil, e dioxanil. Os grupos de hete- rociclil com 6 componentes exemplificativos contendo dois heteroátomos incluem, sem limitação, triazinanil. Os grupos de heterociclila com 7 componentes exemplificativos contendo um heteroátomo incluem, sem limitação, azepanil, oxepa- nil e tiepanil. Os grupos de heterociclila com 8 componentes exemplificativos contendo um heteroátomo incluem, sem limitação, azocanil, oxecanil, e tiocanil. Os grupos de he- terociclila com 5 componentes exemplificativos fundidos em um anel de arila C6 (também chamado aqui como um anel 5,6- bicíclico heterocíclico) incluem, sem limitação, indolinil, isoindolinil, dihidrobenzofuranil, dihidrobenzotienila, benzoxazolinonil, e similares. Os grupos de heterociclila com 6 componentes exemplificativos fundidos em um anel de arila (também chamado aqui como um anel 6,6-bicíclico hete- rocíclico) incluem, sem limitação, tetrahidroquinolinil, tetrahidroisoquinolinil, e similares.

[0040] “Aril” se refere a um radical de um sistema de anel aromático 4n+2 monocíclico ou policíclico (e.g.,bicí- clico ou tricíclico) (e.g., que tem 6, 10, ou 14 π elétrons compartilhados em uma matriz cíclica) que tem de 6 a 14 átomos de anel de carbono e zero heteroátomos providos no sistema de anel aromático (“aril C6-14”). Em algumas modalidades, um grupo de arila tem seis átomos de anel de carbono (“arila C6 ”; e.g., fenila). Em algumas modalidades, um grupo de arila tem dez átomos de anel de carbono (“arila C10”; e.g., naftila tal como 1-naftila e 2-naftila). Em algumas modalidades, um grupo de arila tem quatorze átomos de anel de carbono (“arila C14”; e.g., antracil). “Aril” também inclui sistemas de anel em que o anel de arila, conforme definido acima, é fundido com um ou mais grupos de car- bociclila ou heterociclila em que o radical ou ponto de fixação está no anel de arila, e em tais situações, o número de átomos de carbono continua a designar o número de átomos de carbono no sistema de anel de arila. A menos que especificado em contrário, cada instância de um grupo de arila é independentemente substituída opcionalmente, i.e., insubs- tituída (uma “arila insubstituída”) ou substituída (uma “arila substituída”) por um ou mais substituintes. Em determinadas modalidades, o grupo de arila é arila C6-14 in- substituída. Em determinadas modalidades, o grupo de arila é arila C6-14 substituída.

[0041] “Heteroarila” se refere a um radical de um sistema de anel aromático 4n+2 monocíclico ou bicíclico com 5 a 10 componentes (e.g., que tem de 6 ou 10 π elétrons compartilhados em uma matriz cíclica) que tem átomos de anel de carbono e de 1 a 4 heteroátomos de anel providos no sistema de anel aromático, em que cada heteroátomo é independente- mente selecionado a partir de nitrogênio, oxigênio e enxofre (“heteroarila com 5 a 10 componentes”). Em grupos de heteroarila que contêm um ou mais átomos de nitrogênio, o ponto de fixação pode ser um átomo de carbono ou de nitrogênio, na medida em que a valência permitir. Sistemas de anel de heteroarila bicíclica pode incluir um ou mais hete- roátomos em um ou nos dois anéis. “Heteroarila” inclui sistemas de anel em que o anel de heteroarila, conforme definido acima, é fundido com um ou mais grupos de carbociclila ou heterociclila em que o ponto de fixação está no anel de heteroarila, e em tais situações, o número de componentes de anel continua a designar o número de componentes de anel no sistema de anel de heteroarila. “Heteroarila” também inclui sistemas de anel em que o anel de heteroarila, conforme definido acima, é fundido com um ou mais grupos de aril em que o ponto de fixação está tanto no anel de aril quanto no anel de heteroarila, e em tais situações, o número de componentes de anel designa o número de componentes de anel no sistema de anel fundido (arila/heteroarila). Os grupos de heteroarila bicíclicos em que um anel não contém um heteroátomo (e.g., indolil, quinolinil, carbazolil, e similares) o ponto de fixação pode ser em qualquer um dos anéis, i.e., tanto no anel que contém um heteroátomo (e.g., 2-indolil) ou o anel que não contém um heteroátomo (e.g., 5-indolil).

[0042] Em algumas modalidades, um grupo de heteroarila é um sistema de anel aromático com 5 a 10 componentes que tem átomos de anel de carbono e de 1 a 4 heteroátomos de anel providos no sistema de anel aromático, em que cada heteroá- tomo é independentemente selecionado a partir de nitrogênio, oxigênio e enxofre (“heteroarila com 5 a 10 componentes”). Em algumas modalidades, um grupo de heteroarila é um sistema de anel aromático com 5 a 8 componentes que tem átomos de anel de carbono e de 1 a 4 heteroátomos de anel providos no sistema de anel aromático, em que cada heteroá- tomo é independentemente selecionado a partir de nitrogênio,oxigênio e enxofre (“heteroarila com 5 a 8 componentes”). Em algumas modalidades, um grupo de heteroarila é um sistema de anel aromático com 5 a 6 componentes que tem átomos de anel de carbono e de 1 a 4 heteroátomos de anel providos no sistema de anel aromático, em que cada heteroá- tomo é independentemente selecionado a partir de nitrogênio,oxigênio e enxofre (“heteroarila com 5 a 6 componentes”). Em algumas modalidades, a heteroarila com 5 a 6 componentes tem de 1 a 3 heteroátomos de anel selecionados a partir de nitrogênio, oxigênio e enxofre. Em algumas modalidades, a heteroarila com 5 a 6 componentes tem de 1 a 2 heteroátomos de anel selecionados a partir de nitrogênio, oxigênio e enxofre. Em algumas modalidades, a heteroarila com 5 a 6 componentes tem 1 anel de heteroátomo selecionado a partir de nitrogênio, oxigênio e enxofre. A menos que especificado em contrário, cada instância de um grupo de he- teroarila é independentemente substituída opcionalmente, i.e., insubstituída (“heteroarila insubstituída”) ou substituída (“heteroaril substituído”) por um ou mais substi- tuintes. Em determinadas modalidades, o grupo de heteroari- la é heteroarila insubstituída com 5 a 14 componentes. Em determinadas modalidades, o grupo de heteroarila é hetero- arila substituída com 5 a 14 componentes.

[0043] Os grupos de heteroarila com 5 componentes exem- plificativos contendo um heteroátomo incluem, sem limita-ção, pirrolil, furanil e tiofenila. Os grupos de heteroari- la com 5 componentes exemplificativos contendo dois hetero- átomos incluem, sem limitação, imidazolil, pirazolil, oxa- zolil, isoxazolil, tiazolil, e isotiazolil. Os grupos de heteroarila com 5 componentes exemplificativos contendo três heteroátomos incluem, sem limitação, triazolil, oxadiazolil, e tiadiazolil. Os grupos de heteroarila com 5 componentes exemplificativos contendo quatro heteroátomos incluem, sem limitação, tetrazolil. Os grupos de heteroarila com 6 componentes exemplificativos contendo um heteroátomo incluem, sem limitação, piridinil. Os grupos de heteroarila com 6 componentes exemplificativos contendo dois heteroáto- mos incluem, sem limitação, piridazinil, pirimidinil, e pi- razinil. Os grupos de heteroarila com 6 componentes exem- plificativos contendo três ou quatro heteroátomos incluem, sem limitação, triazinil e tetrazinil, respectivamente. Os grupos de heteroarila com 7 componentes exemplificativos contendo um heteroátomo incluem, sem limitação, azepinil, oxepinil, e tiepinil. 5,6-grupos de heteroarila bicíclicos exemplificativos incluem, sem limitação, indolil, isoindolil, indazolil, benzotriazolil, benzotiofenila, isobenzoti- ofenila, benzofuranil, benzoisofuranil, benzimidazolil, benzoxazolil, benzisoxazolil, benzoxadiazolil, ben- ztiazolil, benzisotiazolil, benztiadiazolil, indolizinil, e purinil. 6,6-grupos de heteroarila bicíclicos exemplifica- tivos incluem, sem limitação, naftiridinil, pteridinil, quinolinil, isoquinolinil, cinolinil, quinoxalinil, ftala- zinil, e quinazolinil.

[0044] “Parcialmente insaturado” se refere a um grupo que inclui pelo menos uma ligação dupla ou tripla. O termo “parcialmente insaturado” é pretendido para abranger anéis que têm locais múltiplos de insaturação, mas não é pretendido para incluir grupos aromáticos (e.g., grupos de arila ou de heteroarila) conforme definido aqui. Da mesma forma, “saturado” se refere a um grupo que não contém uma ligação dupla ou tripla, i.e., contém todas as ligações únicas.

[0045] Grupos de alquila, alquenila, alquinila, carboci- clila, heterociclila, arila, e heteroarila, conforme defi- nidos aqui, são opcionalmente substituídos (e.g., grupo de alquila “substituída” ou “insubstituída”, de alquenila “substituída” ou “insubstituída”, de alquinila “substituída” ou “insubstituída”, de carbociclila “substituída” ou “insubstituída”, de heterociclila “substituída” ou “insubs- tituída”, de arila “substituída” ou “insubstituída” ou de heteroarila “substituída” ou “insubstituída”). Em geral, o termo “substituída”, se precedido ou não pelo termo “opcio-nalmente”, significa que pelo menos um hidrogênio presente em um grupo (e.g., um átomo de carbono ou de nitrogênio) é substituído por um substituinte permissível, e.g., um subs- tituinte o qual ao ocorrer a substituição resulta em um composto estável, e.g., um composto o qual não sofre espontaneamentetransformação tal como por reorganização, cicli- zação, eliminação, ou outras reações. A menos que indicado em contrário, um grupo “substituído” tem um substituinte em uma ou mais posições do grupo substituíveis, e quando mais do que uma posição em qualquer dada estrutura é substituída, o substituente é tanto o mesmo ou diferente em cada po-sição. O termo “substituído” é contemplado para incluir a substituição por todos os substituintes permissíveis de compostos orgânicos, qualquer um dos substituintes descritos aqui que resulta na formação de um composto estável. A presente invenção contempla toda e qualquer ditas combinações a fim de chegar em um composto estável. Para fins dessa invenção, heteroátomos tal como nitrogênio podem ter substituintes de hidrogênio e/ou de qualquer substituinte adequado conforme descrito aqui que satisfaçam as valências dos heteroátomos e resulte na formação de uma porção estável.

[0046] Os substituintes de átomo de carbono exemplifica- tivos incluem, mas não estão limitados a, halogênio, -CN, - NO2, -N3, -SO2H, -SO3H, -OH, -ORaa, -ON(Rbb)2, -N(Rbb)2, - N /pbbx +v- M (HDc^ Dbb CU QDaa CCDc^ Daa U (R )3 X , -N(OR )R , —SH, -SR , -SSR , -C(=O)R , —CO2H, — CHO, -C(ORcc)2, -CO2Raa, -OC(=O)Raa, -OCO2Raa, -C(=O)N(Rbb)2, - bb bb aa bb aa bb bb OC(=O)N(R )2, -NR C(=O)R , -NR CO2R , -NR C(=O)N(R )2, - bb aa bb aa bb aa bb aa C(=NR )R , -C(=NR )OR , -OC(=NR )R , -OC(=NR )OR , - bb bb bb bb bb bb bb C(=NR )N(R )2, -OC(=NR )N(R )2, -NR C(=NR )N(R )2, - bb aa bb aa bb aa aa C(=O)NR SO2R , -NR SO2R , -SO2N(R )2, -SO2R , -SO2OR , - OSO2Raa, -S(=O)Raa, -OS(=O)Raa, -Si(Raa)3, -OSi(Raa)3 - C(=S)N(Rbb)2, -C(=O)SRaa, -C(=S)SRaa, -SC(=S)SRaa, - SC(=O)SRaa, -OC(=O)SRaa, -SC(=O)ORaa, -SC(=O)Raa, -P(=O)2Raa, -OP(=O)2Raa, -P(=O)(Raa)2, -OP(=O)(Raa)2, -OP(=O)(ORcc)2, - P(=O)2N(Rbb)2, -OP(=O)2N(Rbb)2, -P(=O)(NRbb)2, -OP(=O)(NRbb)2, -NRbbP(=O)(ORcc)2, -NRbbP(=O)(NRbb)2, -P(Rcc)2, -P(Rcc)3, - cc cc aa cc aa cc OP(Rcc)2, -OP(Rcc)3, -B(Raa)2, -B(ORcc)2, -BRaa(ORcc), alquila C1-10, perhaloalquila C1-10, alquenila C2-10, alquinila C2-10, carbociclila C3-10, heterociclila com 3 a 14 componentes, arila C6-14, e heterociclila com 5 a 14 componentes, em que cada alquila, alquenila, alquinila, carbociclila, heteroci- clila, arila, e heteroarila é independentemente substituída por 0, 1, 2, 3, 4, ou 5 grupos de Rdd;

[0047] ou dois hidrogênios geminais em um átomo de car-bono são substituídos pelo grupo de =O, =S, =NN(Rbb)2, bb aa bb aa bb aa bb =NNR C(=O)R , =NNR C(=O)OR , =NNR S(=O)2R , =NR , ou =NORcc;

[0048] cada instância de Raaé, independentemente, sele-cionado a partir de alquila C1-10, perhaloalquila C1-10, al- quenila C2-10, alquinila C2-10, carbociclila C3-10, heteroci- clila com 3 a 14 componentes, arila C6-14, e heterociclila com 5 a 14 componentes, ou dois grupos de Raasão juntados para formar um anel de heterociclila com 3 a 14 componentes ou de heterociclila com 5 a 14 componentes, em que cada alquila, alquenila, alquinila, carbociclila, heterociclila, arila, e heteroarila é independentemente substituído por 0, 1, 2, 3, 4, ou 5 grupos de Rdd;

[0049] cada instância de Rbbé, independentemente, sele-cionado a partir de hidrogênio, -OH, -ORaa, -N(Rcc)2, -CN, aa cc aa aa cc aa -C(=O)R , -C(=O)N(R )2, -CO2R , -SO2R , -C(=NR )OR , - cc cc cc cc cc aa C(=NR )N(R )2, -SO2N(R )2, -SO2R , -SO2OR , -SOR , - C(=S)N(Rcc)2, -C(=O)SRcc, -C(=S)SRcc, -P(=O)2Raa, -P(=O)(Raa)2, -P(=O)2N(Rcc)2, -P(=O)(NRcc)2, alquila C1-10, perhaloalquila C1-10, alquenila C2-10, alquinila C2-10, carbociclila C3-10, he- terociclila com 3 a 14 componentes, arila C6-14, e heteroci- clila com 5 a 14 componentes, ou dois grupos Rbbsão unidos para formar uma heterociclila com 3 a 14 componentes ou he- terociclila com anel com 5 a 14 componentes, em que cada alquila, alquenila, alquinila, carbociclila, heterociclila, arila, e heteroarila é independentemente substituída por 0, 1, 2, 3, 4, ou 5 grupos de Rdd;

[0050] cada instância de Rccé, independentemente, sele-cionado a partir de hidrogênio, alquila C1-10, perhaloalqui- la C1-10, alquenila C2-10, alquinila C2-10, carbociclica C3-10, heterociclila com 3 a 14 componentes, arila C6-14, e hetero- ciclila com 5 a 14 componentes, ou dois grupos de Rccsão juntadas para formar um anel de heterociclila com 3 a 14 componentes ou de heterociclila com 5 a 14 componentes, em que cada alquila, alquenila, alquinila, carbociclila, hete- rociclila, arila, e heteroarila é independentemente substituído por 0, 1, 2, 3, 4, ou 5 grupos de Rdd;

[0051] cada instância de Rddé, independentemente, sele-cionado a partir de halogênio, -CN, -NO2, -N3, -SO2H, -SO3H, ee ff ff ff + - ee ff - OH, -OR , -ON(R )2, -N(R )2, -N(R )3 X , -N(OR )R , -SH, ee ee ee ee ee ee - SR , -SSR , -C(=O)R , -CO2H, -CO2R , -OC(=O)R , -OCO2R , ff ff ff ee ff ee - C(=O)N(R )2, -OC(=O)N(R )2, -NR C(=O)R , -NR CO2R , - ff ff ff ee ff ee ff ee NR C(=O)N(R )2, -C(=NR )OR , -OC(=NR )R , -OC(=NR )OR , ff ff ff ff ff ff ff - C(=NR )N(R )2, -OC(=NR )N(R )2, -NR C(=NR )N(R )2,- ff ee ff ee ee ee ee NR SO2R , -SO2N(R )2, -SO2R , -SO2OR , -OSO2R , -S(=O)R , -Si(Ree)3, -OSi(Ree)3, -C(=S)N(Rff)2, -C(=O)SRee, -C(=S)SRee, - SC( = S)SRee, -P(=O)2Ree, -P(=O) (Ree)2, -OP(=O) (Ree)2, — OP(=O) (ORee)2, alquila C1-6, perhaloalquila C1-6, alquenila C2-6, alquinila C2-6, carbociclil C3-10, heterociclila com 3 a 10 componentes, arila C6-10, heteroarila com 5 a 10 componentes, em que cada alquila, alquenila, alquinila, carboci- clila, heterociclila, arila, e heteroarila é independentementesubstituído por 0, 1, 2, 3, 4, ou 5 grupos de Rgg, ou dois substituintes geminais de Rdd podem ser juntadas para formar =O ou =S;

[0052] cada instância de Reeé, independentemente, sele-cionado a partir de alquila C1-6, perhaloalquila C1-6, alque- nila C2-6, alquinila C2-6, carbociclila C3-10, arila C6-10, he- terociclila com 3 a 10 componentes, e heteroarila com 3 a 10 componentes, em que cada alquila, alquenila, alquinila, carbociclila, heterociclila, arila, e heteroarila é independentementesubstituído por 0, 1, 2, 3, 4, ou 5 grupos de Rgg;

[0053] cada instância de Rffé, independentemente, sele-cionado a partir de hidrogênio, alquila C1-6, perhaloalquila C1-6, alquenila C2-6, alquinila C2-6, carbociclila C3-10, hete- rociclila com 3 a 10 componentes, arila C6-10 e heteroarila com 5 a 10 componentes, ou dois grupos de Rffsão juntados para formar um anel de heterociclila com 3 a 14 componentes ou de heterociclila com 5 a 14 componentes, em que cada al-quila, alquenila, alquinila, carbociclila, heterociclila, arila, e heteroarila é independentemente substituído por 0, 1, 2, 3, 4, ou 5 grupos de Rgg; e

[0054] cada instância de Rggé, independentemente, halo- gênio, -CN, -NO2, -N3, -SO2H, -SO3H, -OH, -OC1-6 alquila, - ON(C1-6 alquil)2, -N(C1-6 alquil)2, -N(C1-6 alquil)3+X-, - NH(C1-6 alquil)2+X-, -NH2(C1-6 alquil) +X-, -NH3+X-, -N(OC1-6 al- quil)(C1-6 alquil), -N(OH)(C1-6 alquil), -NH(OH), -SH, -SC1-6 alquil, -SS(C1-6 alquil), -C(=O)(C1-6 alquil), -CO2H, -CO2(C1- 6 alquil), -OC(=O) (C1-6 alquil), -OCO2(C1-6 alquil), - C(=O)NH2, -C(=O)N(Ci-6 alquil)2, -OC(=O)NH(Ci-δ alquil), - NHC(=O)( C1-6 alquil), -N(C1-6 alquil)C(=O)( C1-6 alquil), - NHCO2(Ci-6 alquil), -NHC(=O)N(Ci-6 alquil)2, -NHC(=O)NH(Ci-6 alquil), -NHC(=O)NH2, -C(=NH)O(Ci-6 alquil),-OC(=NH)(Ci-6 alquil), -OC(=NH)OCi-6 alquil, -C(=NH)N(Ci-6 alquil)2, - C(=NH)NH(Ci-6 alquil), -C(=NH)NH2, -OC(=NH)N(Ci-6 al- quil)2, -OC(NH)NH(Ci-6 alquil), -OC(NH)NH2, -NHC(NH)N(Ci-6 alquil)2, -NHC(=NH)NH2, -NHSO2(Ci-6 alquil), -SO2N(Ci-6 al- quil)2, -SO2NH(Ci-6 alquil), -SO2NH2,-SO2Ci-6 alquila, -SO2OCi-6 alquila, -OSO2Ci-6 alquila, -SOCi-6 alquila, -Si(Ci-6 al- quil)3, -OSi(Ci-6 alquil)3 -C(=S)N(Ci-6 alquil)2, C(=S)NH(Ci-6 alquil), C(=S)NH2, -C(=O)S(Ci-6 alquil), -C(=S)SCi-6 alquila, -SC(=S)SCi-6 alquila, -P(=O)2(Ci-6 alquil), -P(=O)(Ci-6 al- quil)2, -OP(=O)(Ci-6 alquil)2, -OP(=O)(OCi-6 alquil)2, alquila Ci-6, perhaloalquila Ci-6, alquenila C2-6, alquinila C2-6, car- bociclila C3-i0, arila C6-i0, heterociclila com 3 a i0 componentes, heteroarila com 5 a i0 componentes; ou dois substi- tuintes geminais de Rgg podem ser juntadas para formar =O ou =S; em que X-é um contra-íon.

[0055] Um “contra-íon” ou “contra-íon aniônico” é um grupo carregado negativamente associado com um grupo de amino quaternário catiônico a fim de manter a neutralidade eletrônica. Os contra-íons exemplificativos incluem íons de haleto (e.g., F-, Cl-, Br-, I-), NO3-, ClO4-, OH-, H2PO4-, HSO4-, íons de sulfonato (e.g., metanssulfonato, trifluor- metanossulfonato, p-toluenossulfonato, benzenossulfonato, i0-cânfora sulfonato, naftaleno-2-sulfonato, naftaleno-i- ácido sulfônico-5-sulfonato, etano-i-ácido sulfônico-2- sulfonato, e similares), e íons de carboxilato (e.g.,ace-tato, etanoato, propanoato, benzoato, glicerato, lactato, tartrato, glicolato, e similares).

[0056] “Halo” ou “halogênio” se refere a flúor (flúor, - F), cloro (cloro, -Cl), bromo (bromo, -Br), ou iodo (iodo, -I).

[0057] Átomos de nitrogênio podem ser substituído ou in- substituído na medida em que a valência permitir, e incluem átomos de nitrogênio primário, secundário, terciário e quarternário. Os substituintes de átomo de nitrogênio exem- plificativos incluem, mas não estão limitados a, hidrogênio, -OH, -ORaa, -N(Rcc)2, -CN, -C(=O)Raa, -C(=O)N(Rcc)2, - aa aa bb aa cc aa cc cc CO2R , -SO2R , -C(=NR )R , -C(=NR )OR , -C(=NR )N(R )2, - SO2N(Rcc)2, -SO2Rcc, -SO2ORcc, -SORaa, -C(=S)N(Rcc)2, - C(=O)SRcc, -C(=S)SRcc, -P(=O)2Raa, -P(=O)(Raa)2, - P(=O)2N(Rcc)2, -P(=O)(NRcc)2, alquila C1-10, perhaloalquila C110, alquenila C2-10, alquinila C2-10, carbociclila C3-10, hete- rociclila com 3 a 14 componentes, arila C6-14, e heteroci- clila com 5 a 14 componentes, ou dois grupos de Rcc fixado a um átomo de nitrogênio são juntados para formar um anel de heterociclila com 3 a 14 componentes ou de heterociclila com 5 a 14 componentes, em que cada alquila, alquenila, al- quinila, carbociclila, heterociclila, arila, e heteroarila é independentemente substituído por 0, 1, 2, 3, 4, ou 5 grupos de Rdd, e em que Raa, Rbb, Rcc e Rdd são conforme definidos acima.

[0058] Em determinadas modalidades, o substituente pre-sente em um átomo de nitrogênio é um grupo de proteção de nitrogênio (também chamado como um grupo de proteção de amino). Os grupos de proteção de nitrogênio incluem, mas não estão limitados a, -OH, -ORaa, -N(Rcc)2, -C(=O)Raa, - cc aa aa cc aa cc aa C(=O)N(R )2, -CO2R , -SO2R , -C(=NR )R , -C(=NR )OR , - cc cc cc cc cc aa C(=NR )N(R )2, -SO2N(R )2, -SO2R , -SO2OR , -SOR , - C(=S)N(Rcc)2, -C(=O)SRcc, -C(=S)SRcc, alquila C1-10 (e.g., aralquila, heteroaralquila), alquenila C2-10, alquinila C2-10, carbociclila C3-10, grupos de heterociclila com 3 a 14 componentes, arila C6-14, e grupos de heterociclila com 5 a 14 componentes, em que cada alquila, alquenila, alquinila, carbociclila, heterociclila, aralquila, arila, e heteroari- la é independentemente substituído por 0, 1, 2, 3, 4, ou 5 grupos de Rdd, e em que Raa, Rbb, Rcc, e Rdd são conforme definidos aqui. Os grupos de proteção de nitrogênio são bastante conhecidos na técnica e incluem aqueles descritos em detalhe em Protecting Groups in Organic Synthesis, T. W. Greene e P. G. M. Wuts, 3a edição, John Wiley & Sons, 1999, incorporado aqui por referência.

[0059] Os grupos de proteção de nitrogênio de amida (e.g, -C(=O)Raa) incluem, mas não estão limitados a, for- mamida, acetamida, cloroacetamida, tricloroacetamida, tri- flúoracetamida, fenilaacetamida, 3-fenilapropanamida, pico- linamida, 3-piridilcarboxamida, derivado de N- benzoilfenilaalanila, benzamida, p-fenilabenzamida, o- nitofenilaacetamida, o-nitrofenoxiacetamida, acetoacetami- da, (N’-ditiobenziloxiacilamino)acetamida, 3-(p- hidroxifenila)propanamida, 3-(o-nitrofenila)propanamida, 2- metila -2-(o-nitrofenoxi)propanamida, 2-metila -2-(o- fenilaazofenoxi)propanamida, 4-clorobutanamida, 3-metila - 3-nitrobutanamida, o-nitrocinamida, N-acetilmetionina, o- nitrobenzamida, e o-(benzoiloximetila)benzamida.

[0060] Os grupos de proteção de nitrogênio de carbamato (e.g., -C(=O)ORaa) incluem, mas não estão limitados a, car- bamato de metila, carbamato de etila, 9-fluorenilacarbamato de metila (Fmoc), 9-(2-sulfo)fluorenilacarbamato de metila, 9-(2,7-dibromo)flúorenilacarbamato de metila, 2,7-di-t- butila-[9-(10,10-dioxo-10,10,10,10- tetrahidrotioxantil)]carbamato de metila (DBD-Tmoc), 4- carbamato metoxifenacila (Fenoc), carbamato 2,2,2- tricloroetila (Troc), carbamato 2-trimetila sililetila (Te- oc), carbamato 2-fenilaetila (hZ), carbamato 1-(1- adamantil)-1-metila etila (Adpoc), carbamato 1,1-dimetila - 2-haloetila, carbamato 1,1-dimetila -2,2-dibromoetila (DB- t-BOC), carbamato 1,1-dimetila -2,2,2-tricloroetila (TCBOC), carbamato 1-metila -1-(4-bifenilail)etila (Bpoc), carbamato 1-(3,5-di-1-butilafenila)-1-metila etila (t- Bumeoc), carbamato 2-(2’- e 4’-piridil)etila (Pioc), carba- mato 2-(N,N-diciclohexilacarboxamido)etila, carbamato t- butila (BOC), carbamato 1-adamantila (Adoc), carbamato de vinila (Voc), carbamato de alila (Alloc), carbamato de 1- isopropilalila (Ipaoc), carbamato de cinamila (Coc), carba- mato 4-nitrocinamila (Noc), carbamato de 8-quinolila, car- bamato de N-hidroxipiperidinila, carbamato de alquilditio, carbamato de benzila (Cbz), carbamato p-metoxibenzila (Moz), carbamato de p-nitobenzila, carbamato de p- bromobenzila, carbamato de p-clorobenzila, carbamato de 2,4-diclorobenzila, carbamato de 4-metila sulfinilbenzila (Msz), 9-antrilcarbamato de metila, difenilcarbamato de me- tila, carbamato de 2-metila tioetila, carbamato de 2-metila sulfoniletila, carbamato de 2-(p-toluenosulfonil)etila, [2- (1,3-ditianil)]carbamato de metila (Dmoc), carbamato de 4- metila tiofenila (Mtpc), carbamato de 2,4-dimetila tiofeni- la (Bmpc), carbamato de 2-fosfônioetila (Peoc), carbamato de 2-trifenilafosfônioisopropila (Ppoc), carbamato de 1,1- dimetila -2-cianoetila, carbamato m-cloro-p-aciloxibenzil, carbamato de p-(dihidroxiboril)benzila, 5- benzisoxazolilcarbamato de metila, 2-(triflúormetila )-6- cromonilcarbamato de metila (Tcroc), carbamato de m- nitrofenila, carbamato de 3,5-dimetoxibenzila, carbamato de o-nitrobenzila, carbamato de 3,4-dimetoxi-6-nitrobenzila, fenila(o-nitrofenila)carbamato de metila, carbamato de tamil, tiocarbamato de S-benzila, carbamato de p- cianobenzila, carbamato de ciclobutila, carbamato de ciclo- hexila, ciclopentilacarbamato, ciclopropilacarbamato de me- tila, carbamato de p-deciloxibenzila, carbamato de 2,2- dimetoxiacilvinila, carbamato de o-(N,N-dimetila carboxami- do)benzila, carbamato de 1,1-dimetila -3-(N,N-dimetila car- boxamido)propila, 1,1-dimetila propinilacarbamato, di(2- piridil)carbamato de metila, 2-furanilcarbamato de metila, carbamato de 2-iodoetila, carbamato de isoborinila, carba- mato de isobutila, carbamato de isonicotinila, carbamato de p-(p’-metoxifenilaazo)benzila, carbamato de 1-metila ciclo- butila, carbamato de 1-metila ciclohexila, carbamato de 1- metila -1-ciclopropila de metila, carbamato de 1-metila -1- (3,5-dimetoxifenila)etila, carbamato de 1-metila -1-(p- fenilaazofenila)etila, carbamato de 1-metila -1- fenilaetila, carbamato de 1-metila -1-(4-piridil)etila, carbamato de fenila, carbamato de p-(fenilazo)benzila, car- bamato de 2,4,6-tri-t-butilafenila, carbamato de 4- (trimetila amônio)benzila, e carbamato de 2,4,6-trimetila benzila.

[0061] Os grupos de proteção de nitrogênio de sulfonami- da (e.g., -S(=O)2Raa) incluem, mas não estão limitados a, p- toluenossulfonamida (Ts), benzenossulfonamida, 2,3,6,- trimetila -4-metoxibenzenossulfonamida (Mtr), 2,4,6- trimetoxibenzenossulfonamida (Mtb), 2,6-dimetila -4- metoxibenzenossulfonamida (Pme), 2,3,5,6-tetrametila -4- metoxibenzenossulfonamida (Mte), 4- metoxibenzenossulfonamida (Mbs), 2,4,6-trimetila benzenos- sulfonamida (Mts), 2,6-dimetoxi-4-metila benzenossulfonami- da (iMds), 2,2,5,7,8-pentametila croman-6-sulfonamida (Pmc), metanossulfonamida (Ms), β-trimetila sililetanossul- fonamida (SES), 9-antracenossulfonamida, 4-(4’,8’- dimetoxinaftilametila)benzenossulfonamida (DNMBS), benzila- sulfonamida, triflúormetila sulfonamida, e fenacilssulfona- mida.

[0062] Outros grupos de proteção de nitrogênio incluem, mas não estão limitados a, derivado de fenotiazinil-(lO)- acil, derivado de N’ -p-toluenossulfonilaminoacil, derivado de N’-fenilaminotioacil, derivado de N-benzoilfenilalanil, derivado de N-acetilmetionina, 4,5-difenil-3-oxazolin-2- eno, N-ftalimida, N-ditiasuccinimida (Dts), N-2,3- difenilmaleimida, N-2,5-dimetila pirrol, aduto de N- l,l,4,4-tetrametila disililazaciclopentano (STABASE), 5- substituído l,3-dimetila -l,3,5-triazaciclohexano-2-eno, 5-substituído l,3-dibenzila-l,3,5-triazaciclohexano-2-eno, l-substituído 3,5-dinitro-4-piridona, amina de N-metila, N-alilamina, amina de N-[2-(trimetila silil)etoxi]metila (SEM), N-3-acetoxipropilaamina, N- (1-isopropila-4-nitro-2- oxo-3-piroolin-3-il)amina, sais de amônio quaternário, N- benzilaamina, amina N-di(4-metoxifenila)metila, N-5- dibenzosuberilamina, amina N-trifenilametila (Tr), N-[(4- metoxifenila)difenilmetila]amina (MMTr), N-9- fenilafluorenilaamina (PhF), N-2,7-dicloro-9- fluorenilametila eneamina, N-ferrocenilametila amino (Fcm), N-2-picolilamino N’-óxido, N-1,1-dimetila tiometila eneami- na, N-benzilaideneamina, N-p-metoxibenzilaideneamina, N- difenilmetila eneamina, N-[(2-piridil)mesitil]metila enea- mina, N-(N’,N’-dimetila aminometila eno)amina, N,N’- isopropilaidenodiamina, N-p-nitrobenzilaidenoamina, N- salicilidenoamina, N-5-clorosalicilidenoamina, N-(5-cloro- 2-hidroxifenila)fenilametila enoamina, N- ciclohexilaidenoamina, N-(5,5-dimetila -3-oxo-1- ciclohexenila)amina, derivado de N-borano, derivado de ácido N-difenilborínico, N-[fenila(pentaacilcrômio- ou tungs- tênio)acil]amina, quelato de N-cobre, quelato de N-zinco, N-nitroamina, N-nitrosoamina, amina de N-óxido, difenilfos- finamida (Dpp), tiofosfinamida de dimetila (Mpt), difenil- tiofosfinamida (Ppt), fósforoamidatos de dialquila, fósfo- roamidato de dibenzila, fosforoamidato de difenila, benze- nossulfenamida, o-nitrobenzenossulfenamida (Nps), 2,4— dinitrobenzenossulfenamida, pentaclorobenzenossulfenamida, 2-nitro-4-metoxibenzenossulfenamida, sulfenamida de trife- nilametila, e 3-nitropiridinassulfenamida (Npis).

[0063] Em determinadas modalidades, o presente substitu- ente em um átomo de oxigênio é um grupo de proteção de oxigênio (também chamado como um grupo de proteção de hidroxi- la). Os Grupos de proteção de oxigênio incluem, mas não estão limitados a, -Raa, -N(Rbb)2, -C(=O)SRaa, -C(=O)Raa, - CO2Raa, -C(=O)N(Rbb)2, -C(=NRbb)Raa, -C(=NRbb)ORaa, - bb bb aa aa aa cc C(=NR )N(R )2, -S(=O)R , -SO2R , -Si(R )3, -P(R )2, - P(Rcc)3, -P(=O)2Raa, -P(=O)(Raa)2, -P(=O)(ORcc)2, - P(=O)2N(Rbb)2, e -P(=O)(NRbb)2, em que Raa, Rbb, e Rccsão con-forme definidos aqui. Os grupos de proteção de oxigênio são bastante conhecidos na técnica e incluem aqueles descritos em detalhe em Protecting Groups in Organic Synthesis, T. W. Greene e P. G. M. Wuts, 3a edição, John Wiley & Sons, 1999, incorporado aqui por referência.

[0064] Os grupos de proteção de oxigênio exemplificati- vos incluem, mas não estão limitados a, metila, metoxilme- tila (MOM), metila tiometila (MTM), t-butilatiometila, (feniladimetila silil)metoximetila (SMOM), benzilaoximeti- la (BOM), p-metoxibenzilaoximetila (PMBM), (4- metoxifenoxi)metila (p-AOM), guaiacolmetila (GUM), t- butoximetila, 4-pentenilaoximetila (POM), siloximetila, 2- metoxietoximetila (MEM), 2,2,2-tricloroetoximetila, bis(2- cloroetoxi)metila , 2-(trimetila silil)etoximetila (SE- MOR), tetrahidropiranil (THP), 3-bromotetrahidropiranil, tetrahidrotiopiranil, 1-metoxiciclohexila, 4- metoxitetrahidropiranil (MTHP), 4- metoxitetrahidrotiopiranil, 4-metoxitetrahidrotiopiranil S,S-dióxido, 1-[(2-cloro-4-metila )fenila]-4- metoxipiperidin-4-il (CTMP), 1,4-dioxan-2-il, tetrahidrofu- ranil, tetrahidrotiofuranil, 2,3,3a,4,5,6,7,7a-octahidro- 7,8,8-trimetila -4,7-metanobenzofuran-2-il, 1-etoxietila, 1-(2-cloroetoxi)etila, 1-metila -1-metoxietila, 1-metila - 1-benzilaoxietila, 1-metila -1-benzilaoxi-2-flúoretila, 2,2,2-tricloroetila, 2-trimetila sililetila, 2- (fenilaselenila)etila, t-butila, alila, p-clorofenila, p- metoxifenila, 2,4-dinitrofenila, benzila (Bn), p- metoxibenzila, 3,4-dimetoxibenzila, o-nitrobenzila, p- nitrobenzila, p-halobenzila, 2,6-diclorobenzila, p- cianobenzila, p-fenilabenzila, 2-picolil, 4-picolil, 3- metila -2-picolil N-óxido, difenilmetila, p,p’- dinitrobenzhidril, 5-dibenzosuberil, trifenilametila, α- naftiladifenilmetila, p-metoxifeniladifenilmetila, di(p- metoxifenila)fenilametila, tri(p-metoxifenila)metila, 4(4 ‘-bromofenaciloxifenila)difenilmetila, 4,4 ‘,4"-tris(4,5- dicloroftalimidofenila)metila, 4,4 ‘,4"- tris(levulinoiloxifenila)metila, 4,4 ‘,4"- tris(benzoiloxifenila)metila, 3-(imidazol-1-il)bis(4 ‘ ,4"- dimetoxifenila)metila, 1,1-bis(4-metoxifenila)-1‘- pirenilametila, 9-antril, 9-(9-fenila)xantenila, 9-(9- fenila-10-oxo)antril, 1,3-benzodisulfuran-2-il, benzisoti- azolil S,S-dioxido, trimetila silil (TMS), trietila silil (TES), triisopropilasilil (TIPS), dimetila isopropilasilil (IPDMS), dietila isopropilasilil (DEIPS), dimetila texila- silil, t-butiladimetila silil (TBDMS), t-butiladifenilsilil (TBDPS), tribenzilasilil, tri-p-xililsilil, trifenilasilil, difenilmetila silil (DPMS), t-butilametoxifenilasilil (TBMPS), formato, benzoilformato, acetato, cloroacetato, dicloroacetato, tricloroacetato, triflúoracetato, metoxia- cetato, trifenilametoxiacetato, fenoxiacetato, p- clorofenoxiacetato, 3-fenilapropionato, 4-oxopentanoato (levulinato), 4,4-(etila eneditio)pentanoato (levulinoildi- tioacetal), pivaloato, adamantoato, crotonato, 4- metoxicrotonato, benzoato, p-fenilabenzoato, 2,4,6- trimetila benzoato (mesitoato), carbonato de alquil metila, carbonato de 9-fluorenilametila (Fmoc), carbonato de alquil etila, carbonato de alquil 2,2,2-tricloroetila (Troc), carbonato de 2-(trimetila silil)etila (TMSEC), carbonato de 2- (fenilasulfonil) etila (Psec), carbonato de 2- (trifenilafosfônio) etila (Peoc), carbonato de alquil isobutila, carbonato de alquil vinil, carbonato de alquil alila, carbonato de alquil p-nitrofenila, carbonato de al- quil benzila, carbonato de alquil p-metoxibenzila, carbonato de alquil 3,4-dimetoxibenzila, carbonato de alquil o- nitrobenzila, carbonato de alquil p-nitrobenzila, tiocarbo- nato de alquil S-benzila, carbonato de 4-etoxi-1-naftila, ditiocarbonato de metila, 2-iodobenzoato, 4-azidobutirato, pentanoato de 4-nitro-4-metila, o-(dibromometila)benzoato, 2-formilbenzenossulfonato, 2-(metila tiometoxi)etila, 4- (metila tiometoxi)butirato, 2-(metila tiometoximeti- la)benzoato, 2,6-dicloro-4-metila fenoxiacetato, 2,6- dicloro-4-(1,1,3,3-tetrametila butila)fenoxiacetato, 2,4- bis(1,1-dimetila propila)fenoxiacetato, clorodifenilaceta- to, isobutirato, monosuccinoato, (E)-2-metila -2-butenoato, o-(metoxiacil)benzoato, α-naftoato, nitrato, alquil N,N,N’,N’-tetrametila fósforoodiamidato, alquil N- fenilacarbamato, borato, dimetila fosfinotioil, alquil 2,4- dinitrofenilassulfenato, sulfato, metanossulfonato (mesila- to), benzilassulfonato, e tosilato (Ts).

[0065] Em determinadas modalidades, o substituinte pre-sente em um átomo de enxofre em um grupo de proteção de enxofre(também chamado como um grupo de proteção de tiol). Grupos de proteção de enxofre incluem, mas não estão limitados a, -Raa, -N(Rbb)2, -C(=O)SRaa, -C(=O)Raa, -CO2Raa, - bb bb aa bb aa bb bb C(=O)N(R )2, -C(=NR )R , -C(=NR )OR , -C(=NR )N(R )2, - aa aa aa cc cc aa S(=O)R , -SO2R , -Si(R )3, -P(R )2, -P(R )3, —P(=O)2R , — P(=O) (Raa)2, -P(=O) (ORcc)2, -P(=O)2N(Rbb)2, e -P(=O) (NRbbb, em que Raa, Rbb, e Rccsão conforme definidos aqui. Os grupos de proteção de enxofre são bastante conhecidos na técnica e incluem aqueles descritos em detalhe em Protecting Groups in Organic Synthesis, T. W. Greene e P. G. M. Wuts, 3a edição, John Wiley & Sons, 1999, incorporado aqui por referência.

[0066] Esses e outros substituintes exemplificativos es-tão descritos em mais detalhes na Descrição Detalhada, Exemplos, e reivindicações. A presente invenção não é pretendida para estar limitada de qualquer maneira pelas listagens acima de substituintes exemplificativos.

[0067] Outras definições

[0068] O termo “forma desse aceita farmaceuticamente” conforme usado aqui se refere a um sal aceito farmaceutica- mente, solvatos, hidratos, pró-drogas, tautômeros, isôme- ros, enantiômeros, diastereômeros, e/ou polimorfos de um composto da presente invenção.

[0069] Em determinadas modalidades, a forma aceita far- maceuticamente é um sal aceito farmaceuticamente. O termo “sal aceito farmaceuticamente” conforme usado aqui se refereàqueles sais que estão, dentro do escopo de julgamento médico sano, adequado para uso em contato com os tecidos de humanos e de animais inferiores sem indevida toxicidade, irritação, resposta alérgica e similares, e são proporcionais com umarazão de benefício/risco razoável. Os sais aceitos farmaceuticamente são bastante conhecidos na técnica. Por exemplo, Berge et al., descreve os sais aceitos farmaceuticamente em detalhe em J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66, 1 a 19, incorporado aqui por referência. Os sais aceitos farmaceuticamente dos compostos dessa invenção incluem aqueles derivados de ácidos e bases orgânicas e inor- gânicas adequados. Os exemplos de sais de adição de ácido não tóxico aceitos farmaceuticamente, sais de adição de ácido não tóxico são sais de um grupo de amino formado com ácidos inorgânicos tal como ácido clorídrico, ácido bromí- drico, ácido fosfórico, ácido sulfúrico e ácido perclórico ou com ácidos orgânicos tal como ácido acético, ácido oxá- lico, ácido maleico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido succínico ou ácido malônico ou utilizando outros métodos usados na técnica tal como permuta de íon. Outros sais aceitos farmaceuticamente incluem adipato, alginato, ascor- bato, aspartato, benzenossulfonato, benzoato, bissulfato, borato, butirato, camforato, camforssulfonato, citrato, ci- clopentanopropionato, digluconato, dodecilssulfato, etanos- sulfonato, formato, fumarato, glucoheptonato, glicerofosfa- to, gluconato, hemissulfato, heptanoato, hexanoato, hi- droiodeto, 2-hidroxi-etanossulfonato, lactobionato, lactato, laurato, sulfato de lauril, malato, maleato, malonato, metanossulfonato, 2-naftalenossulfonato, nicotinato, nitrato, oleato, oxalato, palmaitato, pamoato, pectinaato, pers- sulfato, 3-fenilapropionato, fosfato, picrato, pivalato, propionato, estearato, succinato, sulfato, tartrato, tioci- anato, p-toluenossulfonato, undecanoato, sais de valerato, e similares. As bases adequadas derivadas de sais incluem metal alcali, metal terroso alcalino, amônio e sais de N+(C1-4alquil)4. Os sais alcali ou de metal terroso alcalino representativos incluem sódio, lítio, potássio, cálcio, magnésio, e similares. Ademais, sais aceitos farmaceutica- mente incluem, quando adequados, amônio não tóxico, amônio quaternário, e cátions de amina formados utilizando contra- íons tal como haleto, hidróxido, carboxilato, sulfato, fosfato, nitrato, sulfonato de alquila inferior e sulfonato de arila.

[0070] Em determinadas modalidades, a forma aceita far- maceuticamente é um hidrato ou solvato. O termo “hidrato” conforme usado aqui se refere a um composto associado de maneira não covalente com uma ou mais moléculas de água. Da mesma forma, o termo “solvato” se refere a um composto associado de maneira não covalente com uma ou mais moléculas de um solvente orgânico.

[0071] Em determinadas modalidades, a forma aceita far- maceuticamente é uma pró-droga. O termo “pró-droga” conforme usado aqui se refere a um derivado de um composto mãe que requer transformação dentro do corpo a fim de liberar o composto mãe. Em determinados casos, uma pró-droga tem propriedadesaperfeiçoadas físicas e/ou de distribuição através do composto mãe. As pró-drogas são tipicamente projetadas para aperfeiçoar as propriedades com base farmacêutica e/ou farmacocinética associadas com o composto mãe. A vantagem de uma pró-droga pode se sustentar nas suas propriedadesfísicas, tal como solubilidade em água aperfeiçoada para administração parenteral em pH fisiológico comparado ao composto mãe, ou ela aperfeiçoa a absorção a partir do trato digestivo, ou ela pode aperfeiçoar a estabilidade da droga durante uma armazenagem de longo prazo. Recentemente, diversos tipos de derivados bioreversíveis foram explorados para utilização na produção de pró-drogas. Utilizar ésteres como um tipo de pró-droga para compostos contendo uma funcionalidade de carboxila ou de hidroxila é conhecida na técnica conforme descrito, por exemplo, em The Organic Chemistry of Drug Design and Drug Interaction por Richard Silverman, publicado por Aoxicedromic Press (1992).

[0072] Em determinadas modalidades, a forma aceita far- maceuticamente é um tautômero. O termo “tautômero” conforme usado aqui inclui dois ou mais compostos interconversíveis a partir de pelo menos uma migração formal de um átomo de hidrogênio e pelo menos uma mudança de valência (e.g., uma ligação única para uma ligação dupla, uma ligação tripla para uma ligação única, ou vice-versa). A razão exata dos tautômeros depende de diversos fatores, incluindo temperatura, solvente, e pH. As tautomerizações (i.e., as reações que provêem um par tautomérico) pode ser catalizado por ácido ou base. As tautomerizações exemplificativas incluem tauromerizações de ceto-para-enol; de amida-para-imida; de lactam-para-lactim; de enamina-para-imina; e de enamina- para-(uma diferente) enamina.

[0073] Em determinadas modalidades, a forma aceita far- maceuticamente é um isômero. O termo “isômero” conforme usado aqui inclui todo e qualquer isômeros geométricos e esteroisômeros (e.g., enantiômeros, diasterômeros, etc.). Por exemplo, “isômero” inclui isômeros cis e trans, isôme- ros E e Z, enantiômeros R e S, diastereômeros, (D)- isômeros, (L)-isômeros, misturas racêmicas desses, e outras misturas dessas, como caindo dentro do escopo da invenção. Por exemplo, um isômero/enantiômero pode, em algumas modalidades, ser provido substancialmente livre de enantiômero correspondente, e pode também ser chamado como “opcionalmente enriquecido.” “Opcionalmente-enriquecido,” conforme usado aqui, significa que o composto é feito de uma proporção significativamente maior de um enantiômero. Em determinadas modalidades, o composto da presente invenção é feito de pelo menos cerca de 90% em peso de um enantiômero preferido. Em outras modalidades o composto é feito de pelo menos cerca de 95%, 98%, ou 99% em peso de um enantiômero preferido. Os enantiômero preferidos podem ser isolados a partir de misturas racêmicas por qualquer método conhecido daqueles com habilidade na técnica, incluindo cromatografia líquida de alta pressão quiral (HPLC) e a formação e cristalização de sais quirais ou preparados por sínteses assi- métricas. Vide, por exemplo, Jacques, et al., Enantiomeres, Racemates and Resolutions (Wiley Interscience, New York, 1981); Wilen, S.H., et al., Tetrahedron 33:2725 (1977); Eliel, E.L. Stereochemistry of Carbon Compounds (McGraw- Hill, NY, 1962); Wilen, S.H. Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions p. 268 (E.L. Eliel, Ed., Univ. of Notre Dame Press, Notre Dame, IN 1972).

[0074] Em determinadas modalidades, a forma aceita far- maceuticamente é um polimorfo. O termo “polimorfo” conforme usado aqui se refere a um composto cristalino existente em mais do que uma forma/estrutura cristalina. Quando existe polimorfismo como resultado da diferença em embalagem cristal, isso é chamado de polimorfismo. O polimorfismo pode resultar também a partir da existência de diferentes conformações da mesma molécula em polimorfismo de conformação. Em pseudopolimorfismo os tipos de cristal diferentes são o resultado de hidratação ou solvatação.

[0075] Um “indivíduo” à qual a administração é contem-plado inclui, mas não está limitado a, humanos (i.e., um macho ou fêmea de qualquer grupo de idade, e.g., um indivíduopediátrico (e.g, bebê, criança, adolescente) ou indivíduo adulto (e.g., jovem adulto, adulto de meia idade ou adulto idoso)) e/ou outros primatas (e.g., macaco cinomol- go, macaco resus); mamífero, incluindo mamífero relevante comercialmente tal como gado, porcos, cavalos, ovelhas, cabras, gatos, e/ou cachorros; e/ou pássaros, incluindo pássaros comercialmente relevantes tal como galinhas, patos, gasos, e/ou perús.

[0076] “Tratar,” “tratando” e “tratamento” abrangem uma ação que ocorre enquanto um indivíduo estiver sofrendo a partir de uma condição (e.g., um doença, distúrbio, ou condição “relacionada com MNK1 ou MNK2”, e.g., uma doença, distúrbio, ou condição na qual MNK1 e/ou MNK2 é conhecido como tendo um papel) que reduz a severidade da condição ou retarda ou diminui a progressão da condição (“tratamento terapêutico”). “Tratar,” “tratando” e “tratamento” também abrangem uma ação que ocorre antes de um indivíduo começar a sofrer da condição e que inibe ou reduz a severidade da condição (“tratamento profilático”).

[0077] Conforme usado aqui “inibição,” “inibindo,” e “inibir”, se refere à habilidade de um composto em reduzir, tornar mais lento, impedir ou prevenir a atividade de um processo biológico particular relacionado com o veículo. Em determinadas modalidades, o processo biológico é in vitro (e.g., um ensaio bioquímico ou celular). Em determinadas modalidades, o processo biológico é in vivo.

[0078] Uma “quantidade eficaz” de um composto se refere a uma quantidade suficiente para obter a resposta biológica desejada, e.g., tratar a condição. Como será apreciado por aqueles com habilidade comum nessa técnica, a quantidade eficaz de um composto descrito aqui pode variar dependendo de ditos fatores como o ponto final biológico desejado, a farmacocinéticos do composto, a condição sendo tratada, o modo de administração, e a idade e saúde do indivíduo. Uma quantidade eficaz abrange tratamento terapêutico e profilático.

[0079] Uma “quantidade terapeuticamente eficaz” de um composto é uma quantidade suficiente para prover um benefícioterapêutico no tratamento de uma condição ou para retardar ou minimizar um ou mais sintomas associados com a condição. Uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto significa uma quantidade de agente terapêutico, sozinho ou combinado com outras terapias, que provêm um benefícioterapêutico no tratamento da condição. O termo “quantidade terapeuticamente eficaz” pode abranger uma quantidade que aperfeiçoa a terapia geral, reduz ou impede os sintomas ou causas da condição, ou aperfeiçoa a eficácia terapêutica de outro agente terapêutico. Em algumas modalidades, uma quantidade terapeuticamente eficaz é uma quantidade eficaz para inibir o crescimento celular ou induzir a morte celular.

[0080] Uma “quantidade profilaticamente eficaz” de um composto é uma quantidade suficiente para prevenir uma condição, ou um ou mais sintomas associados com a condição ou prevenir a sua recorrência. A quantidade profilaticamente eficaz de um composto significa uma quantidade de um agente terapêutico, sozinho ou combinado com outros agentes, que oferecem um benefício profilático na prevenção da condição. O termo “quantidade profilaticamente eficaz” pode abranger uma quantidade que aperfeiçoa a profilaxia geral ou aperfeiçoa a eficácia profilática de outro agente profilático.

[0081] Conforme usado aqui, o termo “quinase” representa enzimas da classe de transferase que são capazes de transferir um grupo de fosfato a partir de uma molécula doadora para uma molécula de aceitação, e.g., um resíduo de amino ácido de uma molécula de proteína ou um lipídio. Os exemplos de quinases representativos, não limitivos incluem Abl, ACK, Akt1/PKBα, Akt2/PKBβ, Akt3/PKBY, ALK1, ALK2, Alk4, AMPKα1/β1/Y1, AMPKα1/β1/Y2, AMPKα1/β1/Y3, AM- PKα1/β2/Y1, AMPKα2/β1/Y1, AMPKα2/β2/Y2, Abl2, ARKS, Ask1, Aurora A, Aurora B, Aurora C, Axl, BARK1, Blk, Bmx, B-Raf, Brk, BrSK1, BrSK2, Btk, CaMK1α, CaMK1β, CaMK1Y, CaMK1δ, CAMK2α, CaMK2β, CAMK2δ, CAMK2Y, CAMK4, CAMKK1, CAMKK2, CDK1, CDK2, CDK3, CDK4, CDK5, CDK6, CDK7, CDK9, CDK1/ciclinaB, CDK2/ciclinaA, CDK2/ciclinaE, CDK3/ciclinaE, CDK5/p25, CDK5/p35, CDK6/cyclinD3, CDK7/ciclinaH/MAT1, CDK9/ciclinaT1, CHK1, CHK2, CK1(Y), CK1δ, CK2α1, CK2α2, cKit, c-RAF, CLK1, CLK2, CLK3, COT, Csk, DAPK1, DAPK2, DAPK3, DCAMLK2, DDR2, DMPK, DRAK1, DYRK1A, DYRK2, DYRK3, eEF2K, EGFR, EPHA1, EPHA2, EPHA3, EPHA4, EPHA5, EPHA6, EPHA7, EPHA8, EphB1, EphB2, EphB3, EphB4, ErbB4, Erk1, Erk2, FAK, Fer, Fes, FGFR1, Flt2, Flt4, FLT3 D835Y, FGFR2, FGFR3, FGFR4, Fgr, Flt1, Flt3, Fms, FRK, FynA, GCK, GPRK5, GRK2, GRK4, GRK6, GRK7, GSK3α, GSK3β, Hck, HER2, HER4, HIPK1, HIPK2, HIPK3, HIPK4, IGF1R, IKKβ, IKKα, IKKε, IR, InsR, IRR, IRAK1, IRAK2, IRAK4, Itk, JAK2, JAK3, JNK1, JNK2, JNK3, KDR, KHS1, Kit, Lck, LIMK1, LKB1, LOK, LRRK2, Lyn A, Lyn B, MAPK1, MAPK2, MAPK12, MAPKAP-K2, MAPKAP-K3, MAPKAPK2, MAPKAPK3, MAPKAPK5, MARK1, MARK2, MARK3, MARK4, MELK, MEK1, MEK2, MEKK2, MEKK3, Mer, Met, MET M1250T, VI-SON, MKK4, MKK6, MKK7β, MLCK, MLK1, MLK3, MNK1, MNK2, MRC- Kα, MRCKβ, MSK1, MSK2, MSSK1, STK23, STK4, STK3, STK24, MST1, MST2, MST3, MST4, MUSK, mTOR, MYO3β, MYT1, NDR1, NEK11, NEK2, NEK3, NEK6, NEK7, NEK9, NLK, NUAK2, p38α, p38β, p38δ, p38Y, p70S6K, S6K, SRK, PAK1/CDC42, PAK2, PAK3, PAK4, PAK5, PAK6, PAR-1Bα, PASK, PBK, PDGFRα, PDGFRβ, PDK1, PEK, PHKG2, PI3Kα, PI3Kβ, PI3KY, PI3Kδ, Piml, Pim2, PKAca, PKAcβ, PKACY, PKA(b), PKA, PKBa, PKBβ, PKBY, PKCa, PKCβl, PKCβ2, PKCβll, PKCδ, PKCε, PKCY, PKCμ, PKCn, PKCi, PKCθ, PKCZ, PKD1, PKD2, PKD3, PKGla, PKG1B, PKN1, PKN2, PKR, PLKl, PLK2, PLK3, PLK4, Polo, PRAK, PRK2, PrKX, PTK5, PIK2, QIK, Rafl, Ret, RIPK2, RIPK5, ROCKl, ROCK2, RON, ROS, Rse, RSKl, RSK2, RSK3, RSK4, SAPK2a, SAPK2b, SAPK3, SAPK4, SGKl, SGK2, SGK3, SIK, MLCK, SLK, Snk, Src, SRPKl, SRPK2, STK33, SYK, TAKl-TABl, TAKl, TBKl, TAOl, TAO2, TAO3, TBKl, TEC, TESKl, TGFβRl, TGFβR2, Tie2, TLK2, TrkA, TrkB, TrkC, TSSKl, TSSK2, TTK, TXK, TYK2, TYRO3, ULKl, ULK2, WEEl, WNK2, WNK3, Yesl, YSKl, ZAK, ZAP70, ZC3, e ZIPK.

Descrição Detalhada de Determinadas Modalidades

[0082] Em um aspecto, a presente invenção provê um com-posto da Fórmula (I):

ou uma forma desse aceita farmaceuticamente, em que X1, X2, e X3 são independentemente N ou C; X4, X5, X6 são independentemente N ou CR4; em que pelo menos um dos X1, X2, X3, X4, X5, e X6 é N; X7 é N ou CR10; X8 é N ou CR11; é uma ligação única ou dupla, na medida em que a valência permitir; R1 R2 R3 R5 R6 R7 R8 R9 R10 e R11 são inde R, R, R, R, R, R, R, R, R , e R são inde pendentemente hidrogênio, halogênio, alifático opcionalmente substituído, arila opcionalmente substituída, carbo- ciclila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substituída, heterociclila opcionalmente substituída, - CN, -OR, -SR, -N(R)2, -NO2, -C(O)R, -CO2R, -C(O)N(R)2, - C(O)NROR, -S(O)R, -SO2R, -SO2N(R)2, -OC(O)R, -NRC(O)R, - NRSO2R, ou -NRC(O)N(R)2; cada R é independentemente hidrogênio, C1-6 alifá- tico opcionalmente substituído, arila opcionalmente substi-tuída, carbociclila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substituída, ou heterociclila opcionalmente substituída; ou dois grupos R no mesmo nitrogênio podem ser colocados juntos para formar um heterociclo opcionalmente substituído; cada R4é independentemente hidrogênio, halogê- nio, ou C1-6 alifático opcionalmente substituído; e R1 e R2, R2 e R3, R3 e R4, R1 e R11, R10 e R11, R5 e R6, R6 e R7, R7 e R8, ou R8 e R9 pode ser opcionalmente colocados juntos para formar um anel de arila ou de heteroarila com 5 a 6 componentes opcionalmente substituídos carbocí- clico, heterocíclico.

[0083] Conforme descrito geralmente acima, R1é hi drogênio, halogênio, alifático opcionalmente substituído, arila opcionalmente substituída, carbociclila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substituída, hetero- ciclila opcionalmente substituída, -CN, -OR, -SR, -N(R)2, - NO2, -C(O)R, -CO2R, -C(O)N(R)2, -C(O)NROR, -S(O)R, -SO2R, - SO2N(R)2, -OC(O)R, -NRC(O)R, -NRSO2R, ou -NRC(O)N(R)2. Em algumas modalidades, R1é hidrogênio. Em algumas modalidades, R1é halogênio. Em algumas modalidades, R1é -CN, - CH2OH, -CH2NH2, -C(O)Ra, -CH2Rb, -CH(OH)Rc, ou -SO2Ra, em que Ra, Rb, e Rc são conforme descritos aqui. Em algumas modalidades, R1é -C(O)R, onde R é heterociclila opcionalmente substituída.

[0084] Conforme descrito geralmente acima, R2 é hi drogênio, halogênio, alifático opcionalmente substituído, arila opcionalmente substituída, carbociclila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substituída, hetero- ciclila opcionalmente substituída, -CN, -OR, -SR, -N(R)2, - NO2, -C(O)R, -CO2R, -C(O)N(R)2, -C(O)NROR, -S(O)R, -SO2R, - SO2N(R)2, -OC(O)R, -NRC(O)R, -NRSO2R, ou -NRC(O)N(R)2. Em algumas modalidades, R2 é hidrogênio. Em algumas modalidades, R2 é halogênio. Em algumas modalidades, R2 é -H, -F, - Cl, -CH3, -CF3, -CHF2, -OH, -OC1-6 alquil, -SR, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -NHEt, -N(Et)2, -NHi-Pr, -NC(O)Rc, SRc, -S(O)Re, - S(O)2Re, -CN, -CH2OH, -CH2NH2, -N(R)2, -NO2, -CONH2, -CONHR, - CONRR, -C(O)R, C(O)Re, -C(O)ORe, -C(O)NRcRf, -C(OH)RR, al- quenila C2-C6, alquinila C2-C6, cicloalquila C3-C6, cicloal- quila C4-C7, arila mono ou policíclica, ou heteroarila mono ou policíclica. Em algumas modalidades, R2é opcionalmente substituído a partir de 1 até 3 vezes por substituientes selecionados a partir do grupo que consistindo de halogê- nio, -H, -ORc, -C(O)Rb, -C(O)ORc, -C(O)NRfRg, -NH2, -NHRd, - NRdRf, -SRc, -S(O)R, -S(O)2R, -CN, -NO2, alquila C1-C6, al- quenila C2-C6, alquinila C2-C6, cicloalquila C3-C6, cicloal- quilalquila C4-C7, e arila mono ou policíclica. Em algumas modalidades, R é —H, -F, -Cl, -CN, -CH3, -CF3, -CHF2, - C(O)NH2, -OH,-OCi-4alquil, ou -OCF3.

[0085] Em algumas modalidades, R1 e R2 são colocados juntos para formar uma porção de anel de heteroarila hete- rocíclica ou opcionalmente substituída com 5 componentes.

[0086] Conforme descrito geralmente acima, R3 é hidrogênio, halogênio, alifático opcionalmente substituído, arila opcionalmente substituída, carbociclila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substituída, hetero- ciclila opcionalmente substituída, -CN, -OR, -SR, -N(R)2, - NO2, -C(O)R, -CO2R, -C(O)N(R)2, -C(O)NROR, -S(O)R, -SO2R, - SO2N(R)2, -OC(O)R, -NRC(O)R, -NRSO2R, ou -NRC(O)N(R)2. Em algumas modalidades, R3 é hidrogênio. Em algumas modalidades, R3 é halogênio. Em algumas modalidades, R3 é -H, -F, - Cl, -CH3, -CF3, -CHF2, -OH, ou -OMe. Em algumas modalidades, R3 é -H, -F, -Cl, -CN, -CH3, -CF3, -CHF2, -C(O)NH2, -OH,-OCi- 4alquil, ou -OCF3.

[0087] Conforme descrito geralmente acima, cada R4 é independentemente hidrogênio, halogênio, ou Ci-6 alifático opcionalmente substituído. Em algumas modalidades, R4 é hi-drogênio. Em algumas modalidades, R4 é halogênio. Em algumas modalidades, R4 é flúor ou cloro. Em algumas modalida- des, R4é C1-6 alifático opcionalmente substituído. Em algumas modalidades, R4é C1-6 alquila opcionalmente substituída. Em algumas modalidades, R4é C1-6 alquila insubstituí- da. Em algumas modalidades, R4é H ou Me.

[0088] Conforme descrito geralmente acima, R5é hidrogênio, halogênio, alifático opcionalmente substituído, arila opcionalmente substituída, carbociclila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substituída, hetero- ciclila opcionalmente substituída, -CN, -OR, -SR, -N(R)2, - NO2, -C(O)R, -CO2R, -C(O)N(R)2, -C(O)NROR, -S(O)R, -SO2R, - SO2N(R)2, -OC(O)R, -NRC(O)R, -NRSO2R, ou -NRC(O)N(R)2. Em algumas modalidades, R5é hidrogênio. Em algumas modalidades, R5é halogênio. Em algumas modalidades, R5é -F, -Cl, Me, -CF3, -OCF3, -OH, -OMe, -CN, ou -CONH2.

[0089] Conforme descrito geralmente acima, R6é hidrogênio, halogênio, alifático opcionalmente substituído, arila opcionalmente substituída, carbociclila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substituída, hetero- ciclila opcionalmente substituída, -CN, -OR, -SR, -N(R)2, - NO2, -C(O)R, -CO2R, -C(O)N(R)2, -C(O)NROR, -S(O)R, -SO2R, - SO2N(R)2, -OC(O)R, -NRC(O)R, -NRSO2R, ou -NRC(O)N(R)2. Em algumas modalidades, R6é hidrogênio. Em algumas modalidades, R6é halogênio. Em algumas modalidades, R6é -F, -Cl, Me, -CF3, -OCF3, -OH, -OMe, -CN, ou -CONH2. Em algumas modalidades, R6 é -H, -F, -Cl, -CN, -CH3, -CF3, -CHF2, -C(O)NH2, -OH,-OC1-4alquil, ou -OCF3.

[0090] Conforme descrito geralmente acima, R7é hidrogênio, halogênio, alifático opcionalmente substituído, arila opcionalmente substituída, carbociclila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substituída, hetero- ciclila opcionalmente substituída, -CN, -OR, -SR, -N(R)2, - NO2, -C(O)R, -CO2R, -C(O)N(R)2, -C(O)NROR, -S(O)R, -SO2R, - SO2N(R)2, -OC(O)R, -NRC(O)R, -NRSO2R, ou -NRC(O)N(R)2. Em algumas modalidades, R7é hidrogênio. Em algumas modalidades, R7é halogênio. Em algumas modalidades, R7é -H, -F, - Cl, Me, -CF2H, -CF3, -OH, -NH2, -NHMe, -N(Me)2, -CO2H, - CONH2, -CN, -OMe, alcino, -CH2OH, -CH2NH2, -NHCOCH3, - CONHOH, -SO2NH2, -SO2Me, morfolina, piperazina 1-metila, carbociclila, heterociclila, arila, heteroarila, ou hete- roarila substituída. Em algumas modalidades, R7 é -CN. Em algumas modalidades, R7 é -H, -F, -Cl, -CN, -CH3, -CF3, - CHF2, -C(O)NH2, -OH,-OC1-4alquil, ou -OCF3.

[0091] Em algumas modalidades, R6 e R7 são colocados juntos para formar uma porção de heteroarila ou heterocí- clica de anel com 5 ou 6 componentes opcionalmente substituída. Em determinadas modalidades, uma porção heterocícli- ca ou de heteroarila formada por R6 e R7 juntamente com o anel de benzeno fundido nele é uma das seguintes fórmulas:

[0092] Conforme descrito geralmente acima, R8 é hidrogênio, halogênio, alifático opcionalmente substituído, arila opcionalmente substituída, carbociclila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substituída, hetero- ciclila opcionalmente substituída, -CN, -OR, -SR, -N(R)2, - NO2, -C(O)R, -CO2R, -C(O)N(R)2, -C(O)NROR, -S(O)R, -SO2R, - SO2N(R)2, -OC(O)R, -NRC(O)R, -NRSO2R, ou -NRC(O)N(R)2. Em algumas modalidades, R8 é hidrogênio. Em algumas modalidades, R8 é halogênio.

[0093] Conforme descrito geralmente acima, R9 é hidrogênio, halogênio, alifático opcionalmente substituído, arila opcionalmente substituída, carbociclila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substituída, hetero- ciclila opcionalmente substituída, -CN, -OR, -SR, -N(R)2, - NO2, -C(O)R, -CO2R, -C(O)N(R)2, -C(O)NROR, -S(O)R, -SO2R, - SO2N(R)2, -OC(O)R, -NRC(O)R, -NRSO2R, ou -NRC(O)N(R)2. Em algumas modalidades, R9é hidrogênio. Em algumas modalidades, R9é halogênio.

[0094] Em algumas modalidades, cada Ra é independentemente -ORf, NHRc, NRcRf, alquila opcionalmente substituída, alquenila opcionalmente substituída, alquinila opcionalmente substituída, carbociclila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substituída, ou heterociclila opcionalmente substituída. Em algumas modalidades, cada Ra é independentemente - ORf, NHRc, NRcRf, alquila, cicloalquila, arila, ou heteroci- clila opcionalmente substituída com 3 a 7 componentes que tem de 1 a 2 heteroátomos independentemente selecionados a partir de nitrogênio, oxigênio e enxofre.

[0095] Em algumas modalidades, cada Rb é independentemente -ORf, -NHRc, -NRcRf, alquila opcionalmente substituída, alquenila opcionalmente substituída, alquinila opcionalmente substituída, carbociclila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substituída, heterociclila opcionalmente substituída, -SRc, -S(O)Rc, -S(O)2Rc, C(O)Rc, -C(O)ORc, ou -C(O)NRcRf. Em algumas modalidades, Rb é opcionalmente heterociclila substituída com 3 a 7 componentes que tem 1 a 2 heteroátomos independentemente selecionados a partir de nitrogênio, oxigênio e enxofre. Em algumas modalidades, Rb é alquenila C2C6, alquinila C2-C6, cicloalquila C3-C6, cicloalquilalquila C4-C7, arila mono ou policíclica, ou heteroarila mono ou policíclica. Em determinadas modalidades, Rb é opcionalmente substituído a partir de 1 até 3 vezes com substituintes independentemente selecionado a partir do grupo que consiste de halogênio, -H, -ORc, -C(O)Rb, -C(O)ORc, -C(O)NRcRf, - NHRd, -NRdRf, -SRc, -S(O)R, -S(O)2R, -NH2, -CN, -NO2, alquil C1-C6, alquenila C2-C6, alquinila C2-C6, cicloalquila C3-C6, cicloalquilalquila C4-C7, arila monocíclica, e arila poli- cíclica.

[0096] Em algumas modalidades, cada Rc é independentemente alquila substituída opcionalmente, alquenila opcio-nalmentesubstituída, alquinila opcionalmente substituída, carbociclila opcionalmente substituída, heterociclila opci-onalmentesubstituída, arila opcionalmente substituída, ou heteroarila opcionalmente substituída. Em algumas modalidades, Rc é alquila C1-6 (e.g., metila, etila, isopropila, ci- clopropila, t-butila), cicloalquila, heterociclila, arila, ou heteroarila com 3 a 7 componentes. Em algumas modalidades, Rc é fenila opcionalmente substituída. Em algumas modalidades, Rc é um heteroarila opcionalmente substituída com 5 até 10 componentes que tem de 1 a 4 heteroátomos independentemente selecionados a partir de nitrogênio, oxigênio e enxofre.

[0097] Em algumas modalidades, cada Rd é independentemente alquila substituída opcionalmente, alquenila opcio-nalmentesubstituída, alquinila opcionalmente substituída, -CORc, S(O)Rc, S(O)2Rc, alquilarila opcionalmente substituída, ou arila opcionalmente substituída. Em algumas modalidades, Rd é alquila, -CORc, S(O)Rc, S(O)2Rc, fenila, benzila, benzila substituída, ou arila.

[0098] Em algumas modalidades, cada Re é independen-tementehidrogênio, halo, -OH, -ORc, -NH2, -NHRc, -NHSO2Rc, -NRfSO2Rc, -NRcRf, -CN, alquila opcionalmente substituída, alquenila opcionalmente substituída, alquinila opcionalmen-tesubstituída, arila opcionalmente substituída, heteroari- la opcionalmente substituída, heterociclila opcionalmente substituída, -CORc, ou -NHCORc. Em algumas modalidades, Re é -H, -F, -OH, -ORc, -NH2, -NHRc, -NHSO2Rc, -NRcRf, -CN, arila, heterociclila, triflúoracetila, acetila, ou NH-acetila.

[0099] Em algumas modalidades, cada Rf é independentemente -H ou alquila C1-6.

[00100] Em algumas modalidades, cada Rg é independen-tementehidrogênio, halo, -OH, -ORc, -NH2, -NHRc, -NHSO2Rc, - NRfSO2Rc, -NRcRf, -CN, alquila opcionalmente substituída, al- quenila opcionalmente substituída, alquinila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substituída, heterociclila opcionalmente substituída, -CORc, ou -NHCORc. Em algumas modalidades, Rg é -H, -F, -OH, -ORc, -NH2, -NHRc, -NHSO2Rc, -NRcRf, -CN, arila, heterociclila, triflúoracetila, acetila, ou NH-acetila.

[00101] Em algumas modalidades, Rd e Re são cada flúor. Em algumas modalidades, Rd e Re são cada metila. Em algumas modalidades, Rd e Re são colocados juntos para formar =O. Em algumas modalidades, Rd e Re são colocados juntos para formar um heterociclo ou carbociclo espiro-fundido 4, 5, ou 6 componentes.

[00102] Em algumas modalidades, Rd e Rg são cada flúor. Em algumas modalidades, Rd e Rg são cada um metila. Em algumas modalidades, Rd e Rg são colocados juntos para formar =O. Em algumas modalidades, Rd e Rg são colocados juntos para formar um heterociclo ou carbociclo espiro-fundido com 4, 5 ou 6 componentes.

[00103] Em algumas modalidades, R1 é -CN ou -SONH2. Em algumas modalidades, R1 é uma das seguintes:

[00104] em que Ra, Rb, Rc, e Rd são descritos aqui, e n é 0, 1, ou 2.

[00105] Em algumas modalidades, R1 é -C(O)R, em que R é heterociclila opcionalmente substituída. Em algumas moda- lidades,

, em que R é . Em algumas modali dades, R1 é -C(O)R, em que R é uma das seguintes:

[00106] Em algumas modalidades, Ra é uma das seguin tes: Em algumas modalidades, Ra é uma das seguin- tes:

[00107] Em algumas modalidades, Ra é uma das seguintes:

[00108] Em algumas modalidades, Rb é uma das seguintes:

[00109] Em algumas modalidades, Rc é uma das seguintes:

[00110]

, em que n é 1 ou 2.

[00111] Em algumas modalidades, R1 e R2são colocados juntos para formar:

[00112] Em algumas modalidades, R2 é –H, -CN, -NH2, - SO2NH2, .

[00113] Em algumas modalidades, R2, R3, R4, R5, R6, R8, e R9 são cada um hidrogênio.

[00114] Em algumas modalidades, um composto provido é da Fórmula (Ia):

[00115] ou uma forma desse aceita farmaceuticamente, em que

[00116] X1, X2, e X3 são independentemente N ou C;

[00117] X4 e X5 são independentemente N ou CR4;

[00118] em que pelo menos um de X1, X2, X3, X4, e X5 é N;

[00119] X7 é N ou CR10;

[00120] X8 é N ou CR11;

[00121] é uma ligação única ou dupla, na medida em que a valência permitir; 1 2 3 5 6 7 8 9 10 11

[00122] R, R, R, R, R, R, R, R, R , e R são inde-pendentemente hidrogênio, halogênio, alifático opcionalmente substituído, arila opcionalmente substituída, carboci- clila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substituída, heterociclila opcionalmente substituída, -CN, -OR, -SR, -N(R)2, -NO2, -C(O)R, -CO2R, -C(O)N(R)2, - C(O)NROR, -S(O)R, -SO2R, -SO2N(R)2, -OC(O)R, -NRC(O)R, - NRSO2R, ou -NRC(O)N(R)2;

[00123] cada R é independentemente hidrogênio, alifático C1-6 opcionalmente substituído, arila opcionalmente substituída, carbociclila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substituída, ou heterociclila opcionalmente substituída; ou dois grupos R no mesmo nitrogênio podem ser colocados juntos para formar um heterociclo opcionalmente substituído;

[00124] cada R4é independentemente hidrogênio, halogê- nio, ou C1-6 alifático opcionalmente substituído; e

[00125] R1 e R2, R2 e R3, R3 e R4, R1 e R11, R10 e R11, R5 e R6, R6 e R7, R7 e R8, ou R8 e R9 podem ser opcionalmente colocados juntos para formar um anel de aril carbocíclica, ou de heteroarila opcionalmente substituída com 5 a 6 componentes.

[00126] Em algumas modalidades, um composto provido é

ou uma forma desse aceita farmaceuticamente, em que X1, X2, e X3 são independentemente N ou C; X4 e X5 são independentemente N ou CR4; em que pelo menos um de X1, X2, X3, X4, e X5 é N; X7 é N ou CR10; X8 é N ou CR11; é uma ligação única ou dupla, na medida em que a valência permitir; R1 R2 R3 R5 R6 R7 R8 R9 R10 e R11 são inde R, R, R, R, R, R, R, R, R , e R são inde-pendentemente hidrogênio, halogênio, alifático opcionalmente substituído, arila opcionalmente substituída, carboci- clila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substituída, heterociclila opcionalmente substituída, -CN, -OR, -SR, -N(R)2, -NO2, -C(O)R, -CO2R, -C(O)N(R)2, - C(O)NROR, -S(O)R, -SO2R, -SO2N(R)2, -OC(O)R, -NRC(O)R, - NRSO2R, ou -NRC(O)N(R)2; cada R é independentemente hidrogênio, C1-6 alifá- tico opcionalmente substituído, arila opcionalmente substituída, carbociclila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substituída, ou heterociclila opcionalmente substituída; ou dois grupos R no mesmo nitrogênio podem ser colocados juntos para formar um heterociclo opcionalmente substituído; cada R4 é independentemente hidrogênio, halogê- nio, ou C1-6 alifático opcionalmente substituído; e R1 e R2, R2 e R3, R3 e R4, R1 e R11, R10 e R11, R5 e R6, R6 e R7, R7 e R8, ou R8 e R9 podem ser opcionalmente colocados juntos para formar um anel de arila carbocíclica ou de heteroarila heterocíclica opcionalmente substituída com 5 a 6 componentes.

[00127] Em algumas modalidades, um composto provido é da Fórmula (Ib):

ou uma forma desse aceita farmaceuticamente, em que X1, X2, e X3 são independentemente N ou C; X4, X5, X6 são independentemente N ou CR4; em que pelo menos um de X1, X2, X3, X4, X5, e X6 é N; X7 é N ou CH; X8 é N ou CH; é uma ligação única ou dupla, na medida em que a valência permitir; R1 é -C(O)R, em que R é heterociclila opcional-mente substituída; R2, R3, R6, e R7 são independentemente -H, -F, - Cl, -CN, -CH3, -CF3, -CHF2, -C(O)NH2, -OH,-OCI-4 alquil, ou - OCF3; ou R6 e R7 são colocados juntos para formar uma porção de heterociclila ou de heteroarila fundida com 5 a 6 componentes; e cada R4 é independentemente hidrogênio ou C1-6 alquila.

[00128] Em algumas modalidades, um composto provido é da Fórmula (Ib-i):

ou uma forma desse aceita farmaceuticamente, em que X1, X2, e X3 são independentemente N ou C; X4 e X5 são independentemente N ou CR4; em que pelo menos um de X1, X2, X3, X4, e X5 é N; X7 é N ou CH; X8 é N ou CH; é uma ligação única ou dupla, na medida em que a valência permitir; R1 é -C(O)R, em que R é heterociclila opcional-mente substituída; R2, R3, R6, e R7 são independentemente -H, -F, - Cl, -CN, -CH3, -CF3, -CHF2, -C(O)NH2, -OH,-OCI-4 alquil, ou - OCF3; ou R6 e R7 são colocados juntos para formar uma porção de heterociclila ou de heteroarila fundida com 5 a 6 componentes; e cada R4 é independentemente hidrogênio ou C1-6 al- quil.

[00129] Em algumas modalidades, R4 é hidrogênio.

[00130] Em algumas modalidades, um composto provido é da Fórmula (Ib-ii):

or uma forma desse aceita farmaceuticamente, em que X1, X2, e X3 são independentemente N ou C; X4 e X5 são independentemente N ou CR4; em que pelo menos um de X1, X2, X3, X4, e X5 é N; X7 é N ou CH; X8 é N ou CH; é uma ligação única ou dupla, na medida em que a valência permitir; R1 é -C(O)R, em que R é heterociclila opcional-mente substituída; R2, R3, R6, e R7 são independentemente -H, -F, - Cl, -CN, -CH3, -CF3, -CHF2, -C(O)NH2, -OH,-OCI-4 alquil, ou - OCF3; ou R6 e R7 são colocados juntos para formar uma porção de heterociclila ou de heteroarila fundida com 5 a 6 componentes; e cada R4 é independentemente hidrogênio ou C1-6 al- quil.

[00131] Em algumas modalidades, um composto provido é da Fórmula (Ic):

ou uma forma desse aceita farmaceuticamente, em que X1, e X2 são independentemente N ou C; X4 e X5 são independentemente N ou CR4; X7 é N ou CR10; X8 é N ou CR11; R 1 2 3 5 6 7 8 10 11 , R, R, R, R , R, R, R , e R são indepen-dentementehidrogênio, halogênio, alifático opcionalmente substituído, arila opcionalmente substituída, carbociclila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substituída, heterociclila opcionalmente substituída, -CN, -OR, -SR, -N(R)2, -NO2, -C(O)R, -CO2R, -C(O)N(R)2, -C(O)NROR, - S(O)R, -SO2R, -SO2N(R)2, -OC(O)R, -NRC(O)R, -NRSO2R, ou - NRC(O)N(R)2; cada R é independentemente hidrogênio, C1-6 alifá- tico opcionalmente substituído, arila opcionalmente substituída, carbociclila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substituída, ou heterociclila opcionalmente substituída; ou dois grupos R no mesmo nitrogênio podem ser colocados juntos para formar um heterociclo opcionalmente substituído; cada R4é independentemente hidrogênio, halogê- nio, ou C1-6 alifático opcionalmente substituído; e R1 e R2, R2 e R3, R3 e R4, R1 e R11, R10 e R11, R5 e R6, R6 e R7, R7 e R8, ou R8 e R9 podem ser opcionalmente co- locados juntos para formar um anel de aril carbocíclico ou de heteroarila heterocíclica com 5 a 6 componentes opcionalmentesubstituído.

[00132] Em algumas modalidades, um composto provido é da

ou uma forma desse aceita farmaceuticamente, em que X1, e X2 são independentemente N ou C; X4 e X5 são independentemente N ou CR4; X7 é N ou CH; X8 é N ou CH; R1é -C(O)R, em que R é heterociclila opcional-mentesubstituída; R2, R3, R6, e R7 são independentemente -H, -F, - Cl, -CN, -CH3, -CF3, -CHF2, -C(O)NH2, -OH,-OCI-4 alquil, ou - OCF3; ou R6 e R7 são colocados juntos para formar uma porção de heterociclila ou de heteroarila fundida com 5 a 6 componentes; e cada R4 é independentemente hidrogênio ou C1-6 al- quil.

[00133] Em algumas modalidades, um composto provido é da Fórmula (Id):

ou uma forma desse aceita farmaceuticamente, em que X1, e X2 são independentemente N ou C; X4 e X5 são independentemente N ou CR4; X7 é N ou CR10; X8 é N ou CR11; um é uma ligação única, e os outros é uma ligação dupla; R1 2 3 5 6 7 8 10 11 , R, R, R, R , R, R, R , e R são indepen-dentemente hidrogênio, halogênio, alifático opcionalmente substituído, arila opcionalmente substituída, carbociclila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substituída, heterociclila opcionalmente substituída, -CN, -OR, -SR, -N(R)2, -NO2, -C(O)R, -CO2R, -C(O)N(R)2, -C(O)NROR, - S(O)R, -SO2R, -SO2N(R)2, -OC(O)R, -NRC(O)R, -NRSO2R, ou - NRC(O)N(R)2; cada R é independentemente hidrogênio, C1-6 alifá- tico opcionalmente substituído, arila opcionalmente substituída, carbociclila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substituída, ou heterociclila opcionalmente substituída; ou dois grupos R no mesmo nitrogênio podem ser colocados juntos para formar um heterociclo opcionalmente substituído; cada R4 é independentemente hidrogênio, halogê- nio, ou C1-6 alifático opcionalmente substituído; e R1 e R2, R2 e R3, R3 e R4, R1 e R11, R10 e R11, R5 e R6, R6 e R7, R7 e R8, ou R8 e R9 podem ser opcionalmente co locados juntos para formar um anel de arila carbocíclico ou de heteroarila heterocíclico com 5 a 6 componentes opcio- nalmente substituído.

[00134] Em algumas modalidades, um composto provido é da Fórmula (Id-i):

ou uma forma desse aceita farmaceuticamente, em que X1, e X2 são independentemente N ou C; X4 e X5 são independentemente N ou CR4; X7 é N ou CH; X8 é N ou CH; um é uma ligação única, e os outros é uma ligação dupla; R1 é -C(O)R, em que R é um heterociclila opcio-nalmente substituída; R2, R3, R6, e R7 são independentemente -H, -F, - Cl, -CN, -CH3, -CF3, -CHF2, -C(O)NH2, -OH,-OCI-4 alquil, ou - OCF3; ou R6 e R7 são colocados juntos para formar uma hete- rociclila ou heteroarila fundida com 5 a 6 componentes; e cada R4 é independentemente hidrogênio ou C1-6 al- quil.

[00135] Em algumas modalidades, para qualquer uma das fórmulas descritas aqui, X7 e X8 são cada CH.

[00136] Em algumas modalidades, um Fórmula (II), (III), (IV), (V), (VI),

[00137] Em algumas modalidades, para a Fórmula (II), (III), (IV), (V), (VI), ou (VII), R1 é -C(O)R conforme descrito aqui.

[00138] Em algumas modalidades, um composto provido é da Fórmula (IIa), (IIIa), (IVa), (Va), (VIa), ou (VIIa):

[00139] Em algumas modalidades, um composto provido é da Fórmula (IIa-i), (IIIa-i), (IVa-i), (Va-i), (VIa-i), ou (VIIa-i):

[00140] Em algumas modalidades, um composto provido é da Fórmula (IIb), (IIIb), (IVb), (Vb), (VIb), ou (VIIb):

VIb), ou (VIIb):

[00141] Em algumas modalidades, um composto provido é da Fórmula (IIb-i), (IIIb-i), (IVb-i), (Vb-i), (VIb-i), ou (VIIb-i):

Em algumas modalidades, um composto provido é da Fórmula (IIc), (IIIc), (IVc), (Vc), (VIc), ou (VIIc):

[00142] Em algumas modalidades, um composto provido é da Fórmula (IIc), (IIIc), (IVc), (Vc), (VIc), ou (VIIc):

[00143] Em algumas modalidades, R é heterociclila opcionalmente substituída.

[00144] Em algumas modalidades, um composto provido é uma das seguintes:

[00145] A presente invenção também provê composições farmacêuticas que compreendem uma quantidade eficaz de um composto descrito aqui, ou uma forma aceita farmaceutica- mente (e.g., sal aceito farmaceuticamente ou pró-droga) desses, e, opcionalmente, um excipiente aceito farmaceuti- camente.

[00146] Excipientes aceitos farmaceuticamente incluem todo e qualquer solvente, diluente ou outros veículos líquidos, ajudantes de dispersão ou de suspensão, agentes ativos de superfície, agentes isotônicos, agentes de espes- samento ou emulsificação, conservantes, aglutinantes sólidos, lubrificantes e similares, conforme ajustado à forma de dosagem particular desejada. As considerações gerais na formulação e/ou fabricação de agentes de composições farma- cêuticas podem ser encontradas, por exemplo, em Remington’s Pharmaceutical Sciences,16a Edição, E. W. Martin (Mack Publishing Co., Easton, Pa., 1980), e Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21a Edição (Lippincott Williams & Wilkins, 2005).

[00147] As composições farmacêuticas descritas aqui podem ser preparadas por qualquer método conhecida na técnica de farmacologia. Em geral, ditos métodos preparatórios in-cluem as etapas de levar o composto da presente invenção (o “ingrediente ativo”) em associação com um portador e/ou um ou mais outros ingredientes acessórios, e depois, se necessário e/ou desejável, modelagem e/ou embalagem do produto em uma unidade de dose única ou múltipla desejada.

[00148] As composições farmacêuticas podem ser preparadas, embaladas, e/ou vendidas a granel, como uma dose de unidade única, e/ou como uma pluralidade de doses de unidade única. Conforme usado aqui, uma “dose de unidade” é uma quantidade discreta da composição farmacêutica compreendendo uma quantidade pré-determinada do ingrediente ativo. A quantidade do ingrediente ativo é geralmente igual à dosagem do ingrediente ativo que seria administrado em um indivíduo e/ou uma fração conveniente de uma dita dosagem tal como, por exemplo, metade ou um terço de uma dita dosagem.

[00149] As quantidades relativas do ingrediente ativo, o excipiente aceito farmaceuticamente, e/ou quaisquer ingre-dientes adicionais em uma composição farmacêutica da invenção irão variar, dependendo da identidade, tamanho, e/ou condição do indivíduo tratado e ainda dependendo da rota pela qual a composição deve ser administrada. Por meio de exemplo, a composição pode compreender entre 0,1% e 100% (em peso) do ingrediente ativo.

[00150] Os excipientes aceitos farmaceuticamente utili-zados na fabricação das composições farmacêuticas providas incluem diluentes inertes, agentes de dispersão e/ou de granulação, agentes ativos de superfície e/ou emulsifican- tes, agentes de desintegração, agentes aglutinantes, con-servantes, agentes de tamponamento, agentes lubrificantes, e/ou óleos. Os excipientes tal como manteiga de cacau e ceras de supositórios, ceras corantes, agentes de revestimento, agentes adoçantes, flavorizantes, e agentes de perfumar podem estar também presentes na composição.

[00151] Os diluentes exemplificativos incluem carbonato de cálcio, carbonato de sódio, fosfato de cálcio, difosfato de cálcio, sulfato de cálcio, fosfato de hidrogênio de cálcio, lactose de fosfato de sódio, sacarose, celulose, celulose microcristalina, caolin, manitol, sorbitol, inositol, cloreto de sódio, amido seco, amido de milho, açúcar em pó, etc., e combinações desses.

[00152] Os agentes exemplificativos de granulação e/ou dispersantes incluem amido de batata, amido de milho, amido de tapioca, glicolato de amido de sódio, argilas, ácido al- gínico, goma guar, polpa cítrica, ágar-ágar, bentonita, celulose e produtos de madeira, esponja natural, resinas de permuta de cátion, carbonato de cálcio, silicatos, carbonato de sódio, poli(vinil-pirrolidona) (crospovidona) reticulada, amido de carboximetila de sódio (glicolato de amido de sódio), celulose de carboximetila, sódio celulose de carboximetila (croscarmelose) reticulada, metilcelulose, amido pré-gelatinaizado (amido 1500), amido microcristali- no, amido insolúvel em água, celulose de carboximetila de cálcio, sílicato de alumínio de magnésio (Veegum), sulfato de sódio de laurila, compostos quaternários de amônio, etc., e combinações desses.

[00153] Os agentes ativos de superfície e/ou emulsifi- cantes exemplificativos incluem emulsificantes naturais (e.g.acácia, ágar-ágar, ácido algínico, alginato de sódio, tragacanto, musgo, colesterol, xantano, pectina, gelatina, gema de ovo, caseína, gordura de lã, colesterol, cera, e lecitina), argilas coloidais (e.g. bentonita (sílicato de alumínio) e Veegum (sílicato de alumínio magnésio)), deri-vados de amino ácido de cadeia longa, álcoois de alto peso molecular (e.g.álcool de estearila, álcool de cetila, ál-coololeílico, monoestearato de triacetina, distearato de glicol etileno, monoestearato de glicerila, e monoestearato de glicol de propileno, álcool de polivinila), carbômeros (e.g. polimetileno de carboxi, ácido poliacrílico, polímero de ácido acrílico, e polímero de carboxivinila), carrageni- na, derivados celulósicos (e.g. sódio carboximetilcelulose, celulose em pó, celulose de hidroximetila, celulose de hi- droxipropila, metilcelulose de hidroxipropila, metilcelulo- se), ésteres de ácido graxo sorbitano (e.g. monolaurato de sorbitano polioxietileno (Tween 20), sorbitano de polioxie- tileno (Tween 60), monooleato de sorbitano de polioxietile- no (Tween 80), monopalmaitato de sorbitano (Span 40), mo- noestearato de sorbitano (Span 60), triestearato de sorbi- tano (Span 65), monooleato de glicerila, monooleato de sor- bitano (Span 80)), ésteres de polioxietileno (e.g. monoes- tearato de polioxietileno (Myrj 45), óleo de rícino hidro- genado de polioxietileno, óleo de rícino polietoxilado, es- tearato de polioximetileno, e solutol), ésteres de ácido graxo de sacarose, ésteres de ácido graxo glicol de polie- tileno (e.g. CREMOPHOR), polioxietileno éters, (e.g. éter de lauril de polioxietileno (Brij 30)), poli(vinil- pirrolidona), monolaurato de glicol de dietileno, oleato de trietanolamina, oleato de sódio, oleato de potássio, oleato de etila, ácido oleico, laurato de etila, sulfato de sódio de laurila, Plurônico F-68, Poloxamer P188, brometo de ce- trimônio, cloreto de cetilpiridínio, cloreto de benzalcô- nio, sódio de docusato, etc. e/ou combinações desses.

[00154] Os agentes aglutinantes exemplificativos incluem amido (e.g. amido de milho e pasta de amido), gelatina, açúcares (e.g. sacarose, glicose, dextrose, dextrina, melaços, lactose, lactitol, manitol, etc.), gomas naturais e sintéticas (e.g. acácia, alginato de sódio, extrato de musgoirlandês, goma de panwar, goma de ghatti, mucilagem de cascas de isapol, carboximetilcelulose, metilcelulose, celulose de etila, hidroxicelulose de etila, celulose de hi- droxipropila, metilcelulose de hidroxipropila, celulose mi- crocristalina, acetato de celulose, poli(vinil- pirrolidone), sílicato de alumínio de magnésio (Veegum), e arabogalactan de larício), alginatos, óxido de polietileno, glicol de polietileno, sais de cálcio inorgânico, ácido si- lícico, polimetacrilatos, ceras, água, álcool, etc., e/ou combinações desses.

[00155] Os conservantes exemplificativos incluem antio- xidantes, agentes quelantes, conservantes antimicrobiais, conservantes antifúngicos, conservantes de álcool, conser-vantesacídicos, e outros conservantes.

[00156] Os antioxidantes exemplificativos incluem alfa tocoferol, ácido ascórbico, palmaitato de acorbila, hidro- xianisol butilado, hidroxitolueno butilado, monotioglice- rol, metabissulfeto de potássio, ácido propiônico, galato de propila, ascorbato de sódio, bissulfeto de sódio, metas- sulfeto de sódio, e sulfeto de sódio.

[00157] Os agentes quelantes exemplificativos incluem ácido de etilenodiaminatetraacético (EDTA) e sais e hidra- tos desses (e.g., edetato de sódio, diedetato de sódio, triedetato de sódio, cálcio diedetato de sódio, edetato de dipotássio, e similares), ácido cítrico e sais e hidratos desses (e.g., monohidrato de ácido cítrico), ácido fumárico e sais e hidratos desses, ácido málico e sais e hidratos desses, ácido fosfórico e sais e hidratos desses, e ácido tartárico e sais e hidratos desses. Conservantes antimi- crobianos exemplificativos incluem cloreto de benzalcônio, cloreto de benzetônio, álcool de benzila, bronopol, cetri- mida, cloreto de cetilpiridínio, clorhexidina, clorobuta- nol, clorocresol, cloroxilenol, cresol, álcool de etila, glicerina, hexetidina, imidurea, fenol, fenoxietanol, álcool de feniletila, nitrato fenilmercúrico, glicol de propi- leno, e timerosal.

[00158] Os conservantes antifúngicos exemplificativos incluem parabeno de butila, parabeno de metila, parabeno de etila, parabeno de propila, ácido benzoico, ácido hidroxi- benzoico, benzoato de potássio, sorbato de potássio, benzo- ato de sódio, propionato de sódio, e ácido sórbico.

[00159] Os conservantes de álcool exemplificativos incluem etanol, glicol de polietileno, fenol, compostos fenó- licos, bisfenol, clorobutanol, hidroxibenzoato, e álcool de feniletila.

[00160] Os conservantes acídicos exemplificativos incluem vitamina A, vitamina C, vitamina E, beta-caroteno, ácido cítrico, ácido acético, ácido dehidroacético, ácido ascór- bico, ácido sórbico, e ácido fítico.

[00161] Outros conservantes incluem tocoferol, acetato de tocoferol, mesilato de deteroxima, cetrimida, hidroxia- nisol butilado (BHA), hidroxitolueno butilado (BHT), enedi- amina de etila, sulfato de sódio de laurila (SLS), sulfato de éter de laurila sódica (SLES), bissulfeto de sódio, me- tassulfeto de sódio, sulfeto de potássio, metabissulfeto de potássio, Glidante Plus, Fenonip, parabeno de metila, Ger- mall 115, Germaben II, Neolona, Kathon, e Euxil. Em determinadas modalidades, o conservante é um anti-oxidante. Em outras modalidades, o conservante é um agente quelante.

[00162] Os agentes de tamponamento exemplificativos in-cluem soluções de tampão de citrato, soluções de tampão de acetato, soluções de tampão de fosfato, cloreto de amônio, carbonato de cálcio, cloreto de cálcio, citrato de cálcio, glubionato de cálcio, gluceptato de cálcio, gluconato de cálcio, ácido D-glucônico, glicerofosfato de cálcio, lactato de cálcio, ácido propanoico, levulinato de cálcio, ácido pentanoico, fosfato dibásico de cálcio, ácido fosfórico, fosfato tribásico de cálcio, fosfato de hidróxido de cálcio, acetato de potássio, cloreto de potássio, gluconato de potássio, misturas de potássio, fosfato dibásico de potássio, fosfato monobásico de potássio, misturas de fosfato de potássio, acetato de sódio, bicarbonato de sódio, cloreto de sódio, citrato de sódio, lactato de sódio, fosfato dibá- sico de sódio, fosfato monobásico de sódio, misturas de fosfato de sódio, trometamina, hidróxido de magnésio, hidróxido de alumínio, ácido algínico, água sem pirogeno, solução salina isotônica, Solução de Ringer, álcool de etila, etc., e combinações desses.

[00163] Os agentes lubrificantes exemplificativos incluem estearato de magnésio, estearato de cálcio, ácido esteá-rico, sílica, talco, malte, beanato de glicerila, óleos vegetais hidrogenados, glicol de polietileno, benzoato de sódio, acetato de sódio, cloreto de sódio, leucina, sulfato de laurila de magnésio, sulfato de sódio de laurila, etc., e combinações desses.

[00164] Os óleos naturais exemplificativos incluem amên-doa, semente de alperce, abacate, babaçú, bergamota, semente de groselha preta, borragem, oxicedro, camomila, canola, cominho, carnaúba, rícino, canela, manteiga de cacau, côco, fígado de bacalhau, café, milho, semente de algodão, emu, eucalipto, prímula da noite, peixe, semente de linhaça, geraniol, cabaça, semente de uva, nós de avelã, hissopo, mi- ristato de isopropila, jojoba, nós de kukui, lavandina, lavanda, limão, litsea cubeba, nóz de maoxicedromia, malva, semente de manga, semente de limnanto, vison, nóz-moscada, oliva, laranja, laranja áspera, palma, semente de palma, semente de pêssego, amendoim, semente de poppi, semente de abóbora, colza, farelo de arroz, alecrim, cártamo, madeira de sândalo, sasquana, salgados, espinheiro, gergelim, man-teiga de karité, silicone, soja, girassol, árvore do chá, cardo, tsubaki, vetiver, nóz, e óleos de germe de trigo. Os óleos sintéticos exemplificativos incluem, mas não estão limitados a, estearato de butila, triglicéride caprílica, triglicéride cáprica, ciclometicona, sebacato de dietila, dimeticona 360, miristato de isopropila, óleo mineral, oc- tildodecanol, álcool oleílico, óleo de silicone, e combinações desses.

[00165] As formas de dosagem líquida para administração oral e administração parenteral incluem emulsões aceitas farmaceuticamente, microemulsões, soluções, suspensões, xaropes e elixires. Além dos ingredientes ativos, as formas de dosagem líquida podem compreender diluentes inertes co- mumente usados na técnica tal como, por exemplo, água ou outros solventes, agentes solubilizantes e emulsificantes tal como álcool de etila, álcool de isopropila, carbonato de etila, acetato de etila, álcool de benzila, benzoato de benzila, glicol de propileno, glicol 1,3-butileno, formami- da de dimetila, óleos (e.g., óleos de semente de algodão, de amendoim, de milho, de gérmen, de oliva, de rícino, e de gergelim), glicerol, álcool tetrahidrofurfuril, glicol de polietilenos e ésteres de ácido graxo de sorbitano, e misturas desses. Além dos diluentes inertes, as composições orais podem incluir adjuvantes tal como agentes umectantes, agentes emulsificantes e de suspensão, adoçantes, flavori- zantes, e agentes de perfumar. Em determinadas modalidades para administração parenteral, os conjugados da invenção são misturados com agentes solubilizantes tal como CRE- MOPHOR, álcoois, óleos, óleos modificados, glicóis, polis- sorbatos, ciclodextrinas, polímeros, e combinações desses.

[00166] Preparações injetáveis, por exemplo, suspensões aquosas ou oleagenosas injetáveis estéreis podem ser formuladas de acordo com a técnica conhecida utilizando adequados agentes de dispersão ou agentes umectantes e agentes de suspensão. A preparação injetável estéril pode ser uma solução, suspensão ou emulsão injetável estéril em um diluen- te ou solvente não tóxico aceito parenteralmente, por exemplo, como uma solução em 1,3-butanediol. Dentre os veículos e solventes aceitos que podem ser empregados são água, solução de Ringer, U.S.P. e solução isotônica de cloreto de sódio. Além disso, óleos fixos estéreis são empregados convencionalmente como um solvente ou meio de suspensão. Para esse propósito qualquer óleo fixo de mistura pode ser empregado incluindo mono ou di-glicérides sintéticos. Além disso, ácidos graxos tal como ácido oleico são usados na preparação de injetáveis.

[00167] As formulações injetáveis podem ser estereliza- das, por exemplo, por filtragem através de um filtro de retenção de bactária, ou por incorporação de agentes de este- relização na forma de composições sólidas estéreis as quais podem ser dissolvidas ou dispersas em água estéril ou em outros meios injetáveis estéreis antes de usar.

[00168] A fim de prolongar o efeito de uma droga, é ge-ralmente desejável retardar a absorção da droga a partir de injeção subcutânea ou intramuscular. Esse podem ser alcançado pelo uso de uma suspensão líquida de material cristalino ou um material amorfo com pouca solubilidade em água. A taxa de absorção da droga então depende de sua taxa de dissolução a qual, por sua vez, pode depender do tamanho do cristal e da forma da cristalina. Alternativamente, a absorção retardada de uma forma de droga administrada paren- teralmente é alcançada pela dissolução ou suspensão da droga em um veículo oleoso.

[00169] As composições para administração retal ou vaginal são tipicamente supositórios que podem ser preparados pela mistura de conjugados dessa invenção com excipientes ou portadores adequados que não causam irritação tal como manteiga de cacau, glicol de polietileno ou uma cera de supositórioque são sólidos em umem temperatura ambiente porém líquidos em umem temperatura corporal e portanto, derretidos no reto ou na cavidade vaginal e libera o ingrediente ativo.

[00170] As formas de dosagem sólida para administração oral incluem cápsulas, tabletes, pílulas, pós, e grânulos. Em ditas formas de dosagem sólida, o ingrediente ativo é misturado com pelo menos um excipiente ou portador inerte, aceito farmaceuticamente tal como citrato de sódio ou di- fosfato de cálcio e/ou a) cargas ou extensores tal como amidos, lactose, sacarose, glicose, manitol, e ácido silí- cico, b) aglutinadores tal como, por exemplo, carboximetil- celulose, alginatos, gelatina, polivinilpirrolidinona, sacarose, e acácia, c) umectantes tal como glicerol, d) agentes de desintegração tal como ágar-ágar, carbonato de cálcio, potato ou amido de tapioca, ácido algínico, determinados silicatos, e carbonato de sódio, e) solução de agentes de retardo tal como parafina, f) aceleradores de absorção tal como os compostos quaternários de amônio, g) agentes umectantes tal como, por exemplo, álcool de cetila e mo- noestearato de glicerol, h) absorventes tal como caolin e argila de bentonita, e i) lubrificantes tal como talco, es- tearato de cálcio, estearato de magnésio, glicol de polie- tilenos sólidos, sulfato de sódio de laurila, e misturas desses. No caso de cápsulas, tabletes e pílulas, a forma de dosagem pode compreender os agentes de tamponamento.

[00171] As composições sólidas de um tipo similar podem ser empregadas como cápsulas moles de cargasina e rígidas preenchidas com gelatina utilizando ditos excipientes como lactose ou açúcar do leite bem como glicol de polietilenos de alto peso molecular e similares. A forma de dosagens sólida de tabletes, drágeas, cápsulas, pílulas, e grânulos podem ser preparados com revestimentos e conchas tal como revestimentos entéricos e outros revestimentos bastante conhecidos na técnica de formulação farmacêutica. Eles podem opcionalmente compreender agentes opacificantes e podem ser de uma composição que eles liberam o(s) ingrediente(s) ati- vo(s) somente, ou preferencialmente, em uma determinada parte do trato intestinal, opcionalmente, de uma maneira de retardada. Os exemplos de composições embutidas que podem ser usadas incluem substâncias poliméricas e ceras. As composições sólidas de um tipo similar podem ser empregados como cápsulas moles de cargasina e rígidas preenchidas com gelatina utilizando ditos excipientes como lactose ou açúcar do leite bem como glicóis de poletileno de alto peso molecular e similares.

[00172] Os ingredientes ativos podem estar na forma mi- cro-encapsulada com um ou mais excipientes conforme obser-vado acima. A forma de dosagens sólidas de tabletes, drá- geas, cápsulas, pílulas, e grânulos pode ser preparada com revestimentos e conchas tal como revestimentos entéricos, liberar revestimentos de controle e outros revestimentos bastante conhecidos na técnica de formulação farmacêutica. Em ditas formas de dosagem sólida, o ingrediente ativo pode ser admisturado com pelo menos um diluente inerte tal como sacarose, lactose ou amido. Dita forma de dosagens pode compreender, como é a prática normal, substâncias adicionaisalém dos diluentes inertes, e.g., lubrificantes de comprimidos e outros auxílios de comprimidos tal como este- arato de magnésio e celulose microcristalina. No caso de cápsulas, tabletes e pílulas, a forma de dosagens pode compreender agentes de tamponamento. Eles podem opcionalmente compreender os agentes opacificantes e podem ser de uma composição que eles liberam o(s) ingrediente(s) ativo(s) somente, ou preferencialmente, em uma determinada parte do trato intestinal, opcionalmente, de uma maneira de retardada. Os exemplos das composições embutidas que podem ser usadas incluem substâncias poliméricas e ceras.

[00173] A forma de dosagens para administração tópica e/ou transdérmica de um composto dessa invenção pode incluir pomadas, pastas, cremes, loções, géis, pós, soluções, sprays, inalantes e/ou adesivos. Geralmente, o ingrediente ativo é admisturado sob condições estéreis com um portador aceito farmaceuticamente e/ou quaisquer conservantes e/ou tampões necessários na medida em que sejam necessários. Adicionalmente, a presente invenção contempla o uso de adesivostransdérmicos, que geralmente têm vantagem agregada de prover distribuição controlada de um ingrediente ativo para o corpo. Dita forma de dosagens pode ser preparada, por exemplo, por dissolução e/ou dispersão do ingrediente ativo no meio adequado. Alternativa ou adicionalmente, a taxa pode ser controlada tanto provendo a membrana de controle de taxa e/ou por dispersão do ingrediente ativo em uma matriz de polímero e/ou gel.

[00174] Os dispositivos adequados para uso na distribuição de composições farmacêuticas intradérmicas descritos aqui incluem dispositivos de agulha curta tal como aqueles descritos nas Patentes norte-americanas n° 4.886.499; 5.190.521; 5.328.483; 5.527.288; 4.270.537; 5.015.235; 5.141.496; e 5.417.662. As composições intradérmicas podem ser administradas por dispositivos que limitam o comprimento de penetração eficaz de uma agulha dentro da pele, tal como aqueles descritos na publicação de PCT WO 99/34850 e funcionais equivalentes desses. Os dispositivos de injeção de jato que distribuem líquidos para a derme via um injetor de jato de líquido e/ou via uma agulha que perfura o estrato córneo e produz um jato que atinge a derme são adequados. Os dispositivos de injeção de jato estão descritos, por exemplo, nas Patentes norte-americanas n° 5.480.381; 5.599.302; 5.334.144; 5.993.412; 5.649.912; 5.569.189; 5.704.911; 5.383.851; 5.893.397; 5.466.220; 5.339.163; 5.312.335; 5.503.627; 5.064.413; 5.520.639; 4.596.556; 4.790.824; 4.941.880; 4.940.460; e publicações PCT WO 97/37705 e WO 97/13537. Os dispositivos de distribuição de partícula/pó balístico que usam gás comprimido para acelerar vacina na forma de pó através as camadas externas da pele até a derme são adequados. Alternativa or adicionalmente, seringas convencionais podem ser usadas no método clássico mantoux de administração intradérmica.

[00175] As formulações adequadas para administração tópica incluem, mas não estão limitados a, preparações líquidas e/ou semi-líquidas tal como unguentos, loções, óleo em água e/ou água em emulsões de óleo tal como cremes, pomadas e/ou pastas, e/ou soluções e/ou suspensões. As formulações Administráveis topicamente podem, por exemplo, compreender a partir de cerca de 1% até cerca de 10% (peso/peso) de ingrediente ativo, apesar das concentrações do ingrediente ativo podem ser tão altas quanto o limite de solubilidade do ingrediente ativo no solvente. As formulações para administração tópica podem ainda compreender um ou mais dos ingredientes adicionais descritos aqui.

[00176] A composição farmacêutica da invenção pode ser preparada, embalada, e/ou vendida em uma formulação adequada para administração pulmonar via a cavidade bucal. Dita formulação pode compreender partículas secas que compreen- dem o ingrediente ativo e que têm um diâmetro na faixa de a partir de cerca de 0,5 até cerca de 7 nanômetros ou a partir de cerca de 1 até cerca de 6 nanômetros. Ditas com-posições estão convenientemente na forma de pós secos para administração utilizando um dispositivo compreendendo um reservatório de pó seco ao qual um fluxo de propelente pode ser direcionado para dispersar o pó e/ou utilizar um solvente auto-propelente/recipiente de dispersão de pó tal como um dispositivo compreendendo o ingrediente ativo dissolvidos e/ou suspensos em um propelente de baixa ebulição em um recipiente vedado. Ditos pós compreendem partículas em que pelo menos 98% das partículas por peso têm um diâmetro maior do que 0.5 nanômetros e pelo menos 95% das partículas por número têm um diâmetro menor do que 7 nanômetros. Alternativamente, pelo menos 95% das partículas por peso têm um diâmetro maior do que 1 nanômetro e pelo menos 90% das partículas por número têm um diâmetro menor do que 6 nanô- metros. As composições de pó seco podem incluir um diluente de pó fino sólido tal como açúcar e são convenientemente providos em uma forma de dose de unidade.

[00177] Os propelentes de baixa ebulição geralmente in-cluem propelentes líquidos que têm um ponto de ebulição abaixo de 65 °F em uma pressão atmosférica. Geralmente o propelente pode constituir 50 até 99.9% (peso/peso) da composição, e o ingrediente ativo pode constituir de 0.1 até 20% (peso/peso) da composição. O propelente pode ainda compreender ingredientes adicionais tal como um tensoativo não iônico líquido e/ou aniônico sólido e/ou um diluente sólido (que pode ter um tamanho de partícula da mesma ordem que as partículas que compreendem o ingrediente ativo).

[00178] As composições farmacêuticas da invenção formu-ladas para distribuição pulmonar podem prover o ingrediente ativo na forma de gotículas de uma solução e/ou de suspen- são. Ditas formulações podem ser preparadas, embaladas, e/ou vendidas como soluções e/ou suspensões alcóolicas aquosas e/ou diluídas, opcionalmente estéreis, compreendendo o ingrediente ativo, e podem ser convenientemente administradas utilizando qualquer dispositivo de nebulização e/ou atomização. As ditas formulações podem ainda compreender um ou mais ingredientes adicionais incluindo, mas não limitado a, um agente flavorizante tal como sódio de sacarina, um óleo volátil, um agente de tamponamento, um agente ativo de superfície, e/ou um conservante tal como hidroxi- benzoato de metila. As gotículas providas por essa rota de administração podem ter um diâmetro médio na faixa a partir de cerca de 0,1 até cerca de 200 nanômetros.

[00179] As formulações descritas aqui como sendo úteis para a distribuição pulmonar são úteis para distribuição intranasal de uma composição farmacêutica da invenção. Ou-traformulação adequada para administração intranasal é um pó áspero compreendendo o ingrediente ativo e que tem uma partícula média a partir de cerca de 0,2 até 500 micrôme- tros. Dita formulação é administrada por inalação rápida através da passagem nasal a partir de um recipiente do pó mantido próximo das narinas.

[00180] As formulações para administração nasal podem, por exemplo, compreender a partir de cerca de tão pouco quanto 0,1% (peso/peso) e tanto quanto 100% (peso/peso) do ingrediente ativo, e podem compreender um ou mais dos in-gredients adicionais descritos aqui. A composição farmacêutica da invenção pode ser preparada, embalada, e/ou vendida em uma formulação para administração bucal. As ditas formulações podem, por exemplo, ser na forma de tabletes e/ou losangos feitas utilizando métodos convencionais, e podem conter, por exemplo, 0,1 até 20% (peso/peso) do ingrediente ativo, o equilíbrio compreendendo uma composição oralmente dissolvível e/ou degradável e, opcionalmente, um ou mais dos ingredientes adicionais descritos aqui. Alternativamente, as formulações para administração bucal podem compreender um pó e/ou uma solução e/ou suspensão atomizada e/ou aerosolizado compreendendo o ingrediente ativo. As ditas formulações em pó, aerosolizadas, e/ou aerosolizadas, quando dispersas, podem ter um tamanho médio de partícula e/ou de gotícula na faixa a partir de cerca de 0,1 até cerca de 200 nanômetros, e pode ainda compreender um ou mais dos ingredientes adicionais descritos aqui.

[00181] A composição farmacêutica da invenção pode ser preparada, embalada, e/ou vendida em uma formulação para administração oftálmica. Ditas formulações podem estar, por exemplo, na forma de colírios para os olhos incluindo, por exemplo, 0,1/1,0% (peso/peso) de uma solução e/ou de suspensão do ingrediente ativo em um portador líquido oleoso ou aquoso. Ditos colírios podem ainda compreender agentes de tamponamento, sais, e/ou um ou mais outros dos ingredientes adicionais descritos aqui. Outras formulações administráveisoftalmicamente que são úteis incluem aquelas que compreendem o ingrediente ativo na forma microcristalina e/ou em uma preparação lipossomal. Gotas para ouvido e/ou colírios para os olhos são contemplados como estando dentro do escopo dessa invenção.

[00182] Apesar de as descrições das composições farma-cêuticas providas aqui serem principalmente direcionadas para as composições farmacêuticas que são adequadas para administração em humanos, será entendido por um artesão habilidoso que ditas composições são geralmente adequadas para administração em animais de todos os tipos. A modificação das composições farmacêuticas adequadas para administração em humanos a fim de tornar as composições adequadas para administração em diversos animais é bem entendida, e o farmacologista veterinário com habilidade comum pode pro-jetar e/ou desempenhar a dita modificação com experimenta-ção comum.

[00183] Ainda estão abrangidos pela invenção os kits (e.g., pacotes farmacêuticos). Os kits providos podem com-preender uma composição farmacêutica ou composto inventivo e um recipiente (e.g., um tubo de ensaio, ampola, garrafa, seringa, e/ou pacote dispensador, ou outros recipientes adequados). Em algumas modalidades, os kits providos podem ainda opcionalmente incluir um segundo recipiente compreendendo um excipiente farmacêutico para diluição ou suspensão de uma composição farmacêutica ou composto inventivo. Em algumas modalidades, a composição farmacêutica ou composto inventivo provido no recipiente e o segundo recipiente são combinados para formar um forma de unidade de dosagem.

[00184] Opcionalmente, um único recipiente pode compre-ender um ou mais compartimentoos para conter uma composição farmacêutica ou composto inventivo, e/ou um excipiente far- maceuticamente aceito para suspensão ou diluição. Em algumas modalidades, um único recipiente pode ser adequado para modificação de modo que o recipiente possa receber uma modificação física a fim de permitir a combinação de compartimentos e/ou componentes de compartimentos individuais. Por exemplo, um fóleo ou bolsa plástica pode compreender dois ou mais compartimentos separados por um lacre perfurado que pode ser quebrado a fim de permitir a combinação de conteúdos de dois compartimentos individuais uma vez que o sinal para quebrar o lacre seja gerado. Um kit pode então compreender ditos recipientes com multi-compartimentos provendo uma composição farmacêutica ou composto inventivo e um ou mais excipientes aceitos farmaceuticamente.

[00185] Opcionalmente, as instruções para uso são adici-onalmente providos nos ditos kits da invenção. Ditas ins- truções pode prover, geralmente, por exemplo, instruções quanto à dosagem e administração. Em outras modalidades, as instruções podem ainda prover detalhes adicionais relacionados com instruções especializadas para recipientes e/ou sistemas particulares para administração. Ainda ademais, as instruções podem prover instruções especializadas para uso em conjunto e/ou combinados com um agente terapêutico adicional.

[00186] Os compostos providos aqui são tipicamente for-mulados na forma de unidade de dosagem para facilitar a administração e a uniformidade da dosagem. Será entendido, no entanto, que o uso diário total das composições da presente invenção será decidido comparecendo ao médico dentro do escopo de um julgamento médico são. O nível de dosagem específico eficaz terapeuticamente para qualquer indivíduo ou organismo particular irá depender de uma variedade de fatores incluindo a doença, distúrbio, ou condição sendo tratada e a severidade do distúrbio; a atividade do ingrediente ativo específico empregado; a composição específica empregada; a idade, peso corporal, saúde geral, sexo e dieta do indivíduo; o tempo de administração, rota de administração, e taxa de excreção do ingrediente ativo específico empregado; a duração do tratamento; as drogas usadas combinadas ou que coincidem com o ingrediente ativo específico empregado; e fatores similares bastante conhecidos nas artes médicas.

[00187] Os compostos e composições providos aqui podem ser administrados por qualquer rota, incluindo enteral (e.g., oral), parenteral, intravenosa, intramuscular, intra-arterial, intramedular, intratecal, subcutânea, intra-ventricular, transdermal, interdermal, rectal, intravagi- nal, intraperitoneal, tópica (como por pós, pomadas, cre-mes, e/ou gotas), mucosal, nasal, bucal, sublingual; por instilação intratraqueal, instilação e/ou inalação bron- quial,; e/ou como um spray oral, spray nasal, e/ou aerosol. As rotas especificamente contempladas são administração oral, administração intravenosa (e.g., injeção intravenosa sistêmica), administração regional via suprimento de sangue e/ou linfático, e/ou administração direta em um local afetado. Em geral a rota de administração mais adequada irá depender de uma variedade de fatores incluindo a natureza do agente (e.g., a sua estabilidade no ambiente do gastro- trato intestinal), e/ou a condição do indivíduo (e.g., se o indivíduo é capaz de tolerar administração oral).

[00188] A quantidade exata de um composto necessária para alcançar uma quantidade eficaz irá variar de indivíduo para indivíduo, dependendo, por exemplo, da espécie, idade, e condição geral de um indivíduo, severidade dos efeitos colaterais ou do distúrbio, da identidade do(s) composto(s) particular(es), modo de administração, e similares. A dosagem desejada pode ser distribuída três vezes ao dia, duas vezes ao dia, uma vez ao dia, a cada dois dias, a cada três dias, uma vez por semana, a cada duas semanas, a cada três semanas, ou a cada quatro semanas. Em determinadas modalidades, a dosagem desejada pode ser distribuída utilizando múltiplas administrações (e.g., dois, três, quatro, cinco, seis, sete, oito, nove, dez, onze, doze, treze, quatorze, ou mais administrações).

[00189] Em determinadas modalidades, uma quantidade eficaz de um composto para administração um ou mais vezes ao dia em um adulto humano com 70 kg pode compreender cerca de 0,0001 mg até cerca de 3000 mg, cerca de 0,0001 mg até cerca de 2000 mg, cerca de 0,0001 mg até cerca de 1000 mg, cerca de 0,001 mg até cerca de 1000 mg, cerca de 0,01 mg até cerca de 1000 mg, cerca de 0,1 mg até cerca de 1000 mg, cerca de 1 mg até cerca de 1000 mg, cerca de 1 mg até cerca de 100 mg, cerca de 10 mg até cerca de 1000 mg, ou cerca de 100 mg até cerca de 1000 mg, de um composto por forma de dosagem de unidade.

[00190] Em determinadas modalidades, os compostos da in-venção podem ser em níveis de dosagem suficientes para distribuir a partir de cerca de 0,001 mg/kg até cerca de 100 mg/kg, a partir de cerca de 0,01 mg/kg até cerca de 50 mg/kg, preferencialmente a partir de cerca de 0,1 mg/kg até cerca de 40 mg/kg, preferencialmente a partir de cerca de 0,5 mg/kg até cerca de 30 mg/kg, a partir de cerca de 0,01 mg/kg até cerca de 10 mg/kg, a partir de cerca de 0,1 mg/kg até cerca de 10 mg/kg, e mais preferencialmente a partir de cerca de 1 mg/kg até cerca de 25 mg/kg, do peso corporal do indivíduo por dia, uma ou mais vezes ao dia, a fim de obter o efeito terapêutico desejado.

[00191] Será apreciado que as faixas de doses conforme descrito aqui provêem diretriz para a administração de composições farmacêuticas fornecidas para um adulto. A quantidade a ser administrada para, por exemplo, uma criança ou um adolescente pode ser determinado por um praticante de medicina ou por uma pessoa com habilidade na técnica e pode ser menor ou a mesma que as administradas em um adulto.

[00192] Será também apreciado que um composto ou compo-sição, conforme descrito aqui, pode ser administrado combinado com um ou mais agentes terapeuticamente ativos adicionais. Os compostos ou composições podem ser administrados combinados com agentes terapeuticamente ativos adicionais que aperfeiçoam sua biodisponibilidade, reduzem e/ou modificam seus metabolismos, inibem sua excreção, e/ou modificam sua distribuição dentro do corpo. Será também apreciado que a terapia empregada pode alcançar um efeito desejado para o mesmo distúrbio, e/ou pode alcançar efeitos diferentes.

[00193] O composto ou composição pode ser administrado concomitantemente com, antes de, ou subsequente a, um ou mais agentes terapeuticamente ativos adicionais. Em geral, cada agente será administrada em uma dosagem e/ou em uma programação de tempo determinado para aquele agente. Será ainda apreciado que o agente terapeuticamente ativo adicional utilizado nessa combinação pode ser administrado junto em uma única composição ou administrado separadamente em composições diferentes. A combinação particular para empregar em um regime levará em conta a compatibilidade do composto inventivo com o agente terapeuticamente ativo adicional e/ou o efeito terapêutico desejado a ser alcançado. Em geral, é esperado que agentes terapeuticamente ativos adicionais utilizados em combinação sejam utilizados em níveis que não excedam os níveis os quais eles são utilizados individualmente. Em algumas modalidades, os níveis utilizados em combinação serão inferiores aqueles utilizados individualmente.

[00194] Os agentes terapeuticamente ativos exemplifica- tivos adicionais incluem, mas não estão limitados a, pequenasmoléculas orgânicas tal como compostos de drogas (e.g., compostos aprovados por the U.S. Food and Drug Administration conforme provido no Código de Regulações Federais (CFR)), peptídeos, proteínas, carboidratos, monossacarí- deos, oligossacarídeos, polissacarídeos, núcleoproteínas, mucoproteínas, lipoproteínas, polipeptídeos ou proteínas sintéticos, pequenas moléculas vinculadas a proteínas, gli- coproteínas, esteróides, ácidos nucleicos, DNAs, RNAs, nu- cleotídeos, nucleosídeos, oligonucleotídeos, oligonucleotí- deos antisentido, lipídios, hormônios, vitaminas, e células. Em algumas modalidades, um agente terapeuticamente ativo adicional é um inibidor de quinase.

[00195] São também abrangidos pela presente revelação os kits (e.g., pacotes farmacêuticos). Os kits providos podem compreender uma composição farmacêutica ou composto provido e um recipiente (e.g., a tubo de ensaio, ampola, garrafa, seringa, e/ou pacote dispensador, ou outros recipientes adequados). Em algumas modalidades, os kits providos podem ainda opcionalmente incluir um segundo recipiente compreendendo um excipiente farmacêutico para diluição ou suspensão de uma composição farmacêutica ou composto provido. Em algumas modalidades, uma composição farmacêutica ou composto provido no recipiente e o segundo recipiente são combinados para formar uma forma de dosagem de unidade. Em algumas modalidades, um kit provido ainda inclui instruções para uso.

[00196] Os compostos e composições descritos aqui são geralmente úteis para a inibição de uma ou mais quinases. Em determinadas modalidades, os compostos e composições descritos aqui são geralmente úteis para a inibição de MNK1 e/ou de MNK2. Em algumas modalidades, os métodos de tratar um distúrbio relacionado com quinase em um indivíduo são providos que compreendem administrar uma quantidade eficaz de um composto descrito aqui (e.g., um composto da Fórmula (I)), ou uma forma desse aceita farmaceuticamente), em um indivíduo que precisa de tratamento. Em algumas modalida-des, os métodos de tratar distúrbio relacionado com MNK1 e/ou com MNK2 em um indivíduo são providos que compreendem administrar uma quantidade eficaz de um composto descrito aqui (e.g., um composto da Fórmula (I)), ou uma forma desse aceita farmaceuticamente), em um indivíduo que precisa de tratamento. Em determinadas modalidades, a quantidade eficazé uma quantidade terapeuticamente eficaz. Em determinadas modalidades, a quantidade eficaz é uma quantidade pro- filaticamente eficaz. Em determinadas modalidades, o indivíduo está sofrendo de um distúrbio relacionado com MNK1. Em determinadas modalidades, o indivíduo é suscetível a um distúrbio mediado por MNK1. Em determinadas modalidades, o indivíduo está sofrendo de um distúrbio relacionado com MNK2. Em determinadas modalidades, o indivíduo é suscetível a um distúrbio mediado por MNK2.

[00197] Conforme usado aqui, o termo “distúrbio relacio-nado com quinase” (e.g.,“distúrbio relacionado com MNK1 e/ou MNK2”) significa qualquer doença, distúrbio, ou outra condição patológica na qual uma quinase (e.g., MNK1 e/ou MNK2) é conhecida como tendo um papel importante. Em algu-mas modalidades, a presente revelação está relacionada com tratar ou reduzir a severidade de uma ou mais doenças nas quais MNK1 e/ou MNK2 são conhecidos como tendo um papel importante.

[00198] Em determinadas modalidades, a condição relacio-nada com quinase (e.g.,condição relacionado com MNK1 e/ou MNK2) é selecionada a partir do grupo que consiste de doenças proliferativas, doenças neurodegenerativas, doenças auto-imunes, e doenças inflamatórias.

[00199] Em determinadas modalidades, um composto provido é útil para tratar uma doença proliferativa, e.g., câncer. Os cânceres exemplificativos incluem, mas não estão limitados a, neuroma acústico; adenocarcinoma; câncer de glândula adrenal; câncer anal; angiosarcoma (e.g., linfangiosarcoma, linfangioendoteliosarcoma , hemangiosarcoma); câncer de apêndice; gamopatia monoclonal benigna; câncer biliar (e.g., colangiocarcinoma); câncer de bexiga; câncer de mama (e.g., adenocarcinoma da mama, carcinoma papilar da mama, câncer mamário, carcinoma medular da mama); câncer no cérebro (e.g., meningioma, glioblastomas, glioma (e.g., astro- citoma, oligodendroglioma), meduloblastoma); câncer no brônquios; tumor carcinóide; câncer cervical (e.g., adenocarcinoma cervical); coriocarcinoma; cordoma; craniofarin- gioma; câncer de colo-retal (e.g.,câncer de cólon, câncer retal, adenocarcinoma colo-retal); câncer de tecido conec- tivo; carcinoma epitelial; ependimoma; endoteliosarcoma (e.g., Sarcoma de Kaposi, sarcoma hemorrágico idiopático múltiplo); câncer endometrial (e.g.,câncer uterino, sarco-ma uterino); câncer do esôfago (e.g., adenocarcinoma do esôfago, adenocarinoma de Barrett); sarcoma de Ewing; cân-cer de olho (e.g., melanoma intraocular, retinoblastoma); hipereosinofilia familiar; câncer de bexiga vesícula bili-ar; câncer gástrico (e.g., adenocarcinoma de estômago); tumor estromal gastrointestinal (GIST); câncer de célula de germe; câncer de cabeça e pescoço (e.g., carcinoma de célula escamosa de cabeça e pescoço, câncer oral (e.g., carcinoma de célula escamosa oral), câncer de garganta (e.g., câncer da laringe, câncer da faringe, câncer nasofaringeal, câncer orofaringeal)); cânceres hematopoiéticos (e.g., leucemia tal como leucemia linfocítica aguda (ALL) (e.g., ALL da célula B, ALL da célula T), leucemia mielocítica aguda (AML) (e.g., AML da célula B, AML da célula T), leucemia mielocítica crônica (CML) (e.g., CML da célula B, CML da célula T), e leucemia linfocítica crônica (CLL) (e.g., CLL da célula B, CLL da célula T)); linfoma tal como Linfo- ma de Hodgkin (HL) (e.g., HL da célula B, HL da célula T) e Linfoma de não-Hodgkin (NHL) (e.g., NHL da célula B tal como linfoma de célula grande difusa (DLCL) (e.g., linfoma da célula B grande difusa), linfoma folicular, leucemia linfo- cítica crônica/linfoma linfocítico pequeno (CLL/SLL), lin- foma de célula de manto (MCL), linfomas de célula B de zona marginal (e.g., linfomas de tecido linfóide associado com mucosa (MALTE), linfoma da célula B da zona marginal, lin- foma da célula B da zona marginal esplênica), linfoma da célula B mediastinal primária, linfoma de Burkitt, linfoma linfoplasmacítico (i.e.,macroglobulinemia de Waldenstrom), leucemia de célula pilosa (HCL), linfoma de célula grande imunoblástica, linfoma linfoblástico de B precursor e lin- foma de sistema nervoso central primário (CNS); e NHL da célula T tal como linfoma/leucemia linfoblástico T precur-sor, linfoma da célula T periférica (PTCL) (e.g., linfoma da célula T cutânea (CTCL) (e.g., micose fungoide, síndrome de Sezary), linfoma de célula T angioimunoblástico, linfoma da célula T assassina natural extranodal, linfoma da célula T do tipo enteropatia, linfoma da célula T tipo paniculite subcutânea, e linfoma de célula grande anaplástica); uma mistura de um ou mais leucemia/linfoma conforme descrito acima; e mieloma múltiplo (MM)), doença de cadeia pesada (e.g., doença de cadeia alfa, doença de cadeia gama, doença de cadeia mu); hemangioblastoma; câncer de hipofaringe; tu-moresmiofibroblásticos inflamatórios; amiloidose imunocí- tica; câncer dos rins (e.g., nefroblastoma a.k.a. tumor de Wilms, carcinoma de célula renal); câncer de fígado (e.g., câncer hepatocelular (HCC), hepatoma maligno); câncer de pulmão (e.g., carcinoma broncogênico, câncer de pulmão de célula pequena (SCLC), câncer de pulmão de célula não- pequena (NSCLC), adenocarcinoma do pulmão); leiomiosarcoma (LMS); mastocitose (e.g., mastocitose sistêmica); câncer de músculo; síndrome mielodisplástica (MDS); mesotelioma; distúrbio mieloproliferativo (MPD) e.g., Vera policitemia (PV), trombocitose essencial (ET), metaplasia mieloide ag- nogênica (AMM) a.k.a. mielofibrose (MF), mielofibrose idio- pática crônica, leucemia mielocítica crônica (CML), leucemia neutrofílica crônica (CNL), síndrome hipereosinofílica (HES)); neuroblastoma; neurofibroma (e.g., neurofibromatose (NF) tipo 1 ou tipo 2, schwannomatose); câncer neuroendó- crino (e.g., tumor neuroendócrino gastroenteropancreático (GEP-NET), tumor carcinóide); osteosarcoma (e.g.,câncer de osso); câncer ovariano (e.g., cistadenocarcinoma, carcinoma embrionário ovariano, adenocarcinoma ovariano); adenocar-cinoma papilar; câncer pancreático (e.g., andenocarcinoma pancreático, neoplasma mucinoso papilar intraductal (IPMN), tumores de célula de Islet); câncer de pênis (e.g.,doença de Paget do pênis e escroto); pinealoma; tumor neuroectodermal primitivo (PNT); neoplasia de célula de plasma; sín- dromes paraneoplásticas; neoplasmas intraepiteliais; câncer de próstata (e.g., adenocarcinoma de próstata); câncer de reto; rabdomiosarcoma; câncer da glândula salivar; câncer de pele [e.g., carcinoma de célula escamosa (SCC), ceratoa- cantoma (KA), melanoma, carcinoma de célula basal (BCC)]; câncer do intestino delgado (e.g.,câncer de apêndice); sarcoma de tecido mole (e.g., histiocitoma fibroso maligno (MFH), liposarcoma, tumor de bainha de nervo periférico maligno (MPNST), condrosarcoma, fibrosarcoma, mixosarcoma); carcinoma de glândula sebácea; câncer de intestino delgado; carcinoma de glândula sudorípara; sinovioma; câncer testicular (e.g., seminoma, carcinoma embrional testicular); câncer de tireóide (e.g., carcinoma papilar da tireóide, carcinoma papilar da tireóide (PTC), câncer medular da ti- reóide); câncer uretral; câncer vaginal; e câncer vulvar (e.g.,doença de Paget da vulva).

[00200] Em determinadas modalidades, um composto provido é útil para tratar uma doença neurodegenerativa. As doenças neurodegenerativas exemplificativas incluem, mas não estão limitados a, Doença de Alzheimer, Doença de Huntington, paralisia supranuclear progressiva, degeneração corticobasal, degeneração lobar frontotemporal, doença de Pick, doença de Parkinson, doença de corpo de Lewy, e esclerose lateral amiotrópica (ALS).

[00201] Em determinadas modalidades, um composto provido é útil para tratar uma doença auto-imune. As doenças auto- imunes exemplificativas incluem, mas não estão limitados a, artrite reumatoide, espondiloartopatias, artrite gotosa, doenças de junta degenerativas tal como osteoartrite, eri- tematose lúpus sistêmico, Síndrome de Sjogren, espondilite anquilosante, espondilite indiferenciada, doença de Behcet, anemia auto-imune hemolítica, esclerose múltipla, esclerose lateral amiotrópica, amilose, ombro dolorido agudo, artrite psoriática, artrite juvenil, asma, aterosclerose, osteopo- rose, bronquite, tendinite, bursite, condição de pele (e.g., psoríase, eczema, queimadura, dermatite, prurite (coceira)), enurese, doença eosinofílica, distúrbio gastrointestinal (e.g., selecionado a partir de úlceras pépti- cas, enterite regional, diverticulite, gastrointestinal sangramento, distúrbios gastrointestinais eosinofílicos (e.g., esofagite eosinofílica, gastrite eosinofílica, gas- troenterite eosinofílica, colite eosinofílica), gastrite, diarréia, doença de refluxo gastroesofageal (GERD), doença inflamatória de intestino (IBD) (e.g., Doença de Crohn, colite ulcerativa, colite colagenosa, colite linfocítica, colite isquêmica, colite de diversão, Síndrome de Behcet, colite indeterminada) e síndrome inflamatória de intestino (IBS)), doença de Still, miastenia grave, Tireoidite de Temhimoto, tireoidite de Ord, doença de Grave, encefalomie- lite disseminada aguda, doença de Addison, síndrome de op- soclono-mioclono, síndrome de anticorpo antifosfolípido, hepatite auto-imune, doença celíaca, Síndrome de Goodpasture, neutire óptica, escleroderma, cirrose biliar primária, síndrome de Reiter, anemia hemolítica auto-imune morna, alopecia universal, fatiga crônica, disautonomia, neuromio- tonia, vulvodinia e distúrbios melhorados por um agente gastroprocinético (e.g., íleo, pós-operativo íleo pós- operativo e íleo durante sepsia; doença de refluxo gastroe- sofageal (GERD); esofagite eosinofílica, gastroparese tal como gastroparese diabética; intolerância à comida e aler- gias à comida e outros distúrbios funcionais do intestino, tal como dispepsia não-ulcerativa (NUD) e dor de peito não- cardíaca (NCCP, incluindo costo-condrite)).

[00202] Em determinadas modalidades, um composto provido é útil para tratar uma doença inflamatória. O termo “doença inflamatória” se refere àquelas condições que são caracte-rizadas por sinais de dor (dor, a partir da geração de substâncias nocivas e a estimulação de nervos), calor (ca-lor, a partir de vasodilatação), vermelhidão (rubor, a partir de vasodilatação e fluxo de sangue aumentado), inchaço (tumor, a partir de influxo excessivo ou vazão restrita de fluido), e/ou perda de função (functio laesa, que pode ser parcial ou completa, temporária ou permanente. Inflamação ocorre em qualquer forma e inclui, mas não está limitado a, inflamação aguda, adesiva, atrófica, catarral, crônica, cirrótica, difusa, disseminada, exsudativa, fibrinosa, fi- brosante, focal, granulomatosa, hiperplástica, hipertrófi- ca, intersticial, metastática, necrótica, obliterativa, pa- renquimatosa, plástica, produtiva, proliferativa, pseudo- membranosa, purulenta, esclerosante, seroplástica, serosa, simples, específica, subaguda, supurativa, tóxica, traumá-tica, e/ou ulcerativa.

[00203] As doenças inflamatórias exemplificativas incluem, mas não estão limitados a, inflamações associadas com acne, asma, artrite (e.g., poliartrite, artrite temporal, periartrite nodosa, artrite de Takayasu), artrite (e.g., artrite cristalina, osteoartrite, artrite psoriática, ar-trite gotosa, artrite reativa, artrite reumatóide, e artrite de Reiter), espondilite anquilosante, amilose, esclerose lateral amiotrópica, doenças auto-imunes, alergias ou reações alérgicas, aterosclerose, bronquite, bursite, prosta- tite crônica, conjuntivite, Doença de Chagas, doença pulmonar obstrutiva crônica, cermatomiosite, síndrome do olho seco, diverticulite, diabetes (e.g., diabetes mellitus tipo I, diabetes mellitus tipo 2), uma condição de pele (e.g., psoríase, eczema, queimadura, dermatite, pruritus (coceira)), endometriose, síndrome de Guillain-Barre, infecção, doença isquêmica do coração, doença de Kawasaki, glomerulo- nefrite, gengivite, hipersensibilidade, dores de cabeça (e.g., dores de cabeça tipo enxaqueca, dores de cabeça de tensão), íleo (e.g., íleo pós-operativo e íleo durante sepse), púrpura trombocitopênica idiopática, cistite intersticial(síndrome da bexiga dolorida), distúrbio gastrointestinal (e.g., selecionado a partir de úlceras pépti- cas, enterite regional, diverticulite, sangramento gastrointestinal, distúrbios gastrointestinais eosinofílicos (e.g., esofagite eosinofílica, gastrite eosinofílica, gas- troenterite eosinofílica, colite eosinofílica), gastrite, diarréia, doença de refluxo gastroesofageal (GERD), doença inflamatória de intestino (IBD) (e.g., Doença de Crohn, colite ulcerativa, colite colagenosa, colite linfocítica, coliteisquêmica, colite de diversão, Síndrome de Behcet, colite indeterminada), síndrome inflamatória de intestino (IBS), lúpus, esclerose múltipla, morféia, mieastenia grave, isquemia miocárdica, síndrome nefrótica, pênfigo vulgar, anemia perniciosa, úlceras pépticas, polimiosite, cirrose biliar primária, neuroinflamação associadas com distúrbios cerebrais (e.g., Doença de Parkinson, Doença de Huntington, e Doença de Alzheimer), prostatite, inflamação crônica associadas com lesão craniana de radiação, doença inflamatória pélvica, lesão de reperfusão, enterite regional, febre reumática, eritematose lúpus sistêmico, escleroderma, escierodoma, sarcoidose, espondiloartopatias, Sín- drome de Sjogren, tireoidite, rejeição de transplante, tendinite, trauma ou lesão (e.g., queimadura de frio, irritantesquímicos, toxinas, cicatrização, queimadura, lesão fí- sica), vasculite, vitiligo e granulomatose de Wegener. Em determinadas modalidades, o distúrbio inflamatório é sele-cionado a partir de artrite (e.g., artrite reumatoide), doença inflamatória de intestino, síndrome inflamatória de intestino, asma, psoríase, endometriose, cistite intersti-cial, prostatite, apendicite, Síndrome de Blau, blefarite, bronquiolite, cervicite, colangite, colecistite, osteomie- lite multifocal recorrente crônica (CRMO), síndrome perió-dica associada com criopirina(CAPS), dacrioadenite, derma- tomiosite, síndrome do olho seco, encefalite, endocardite, endometrite, enterocolite, epicondilite, epididimite, sín- drome auto-inflamatória induzida por frio familial, febre do Mediterrâneo familial (FMF), fasciite, fibrosite, hepa-tite, hidradenite supurativa, laringite, mastite, meningi-te,deficiência de quinase mevalonato(MKD), síndrome de Mu- ckle-Orifício, mielite miocardite, miosite, nefrite, oofo- rite, orquite, osteite, osteolise inflamatória, otite, pancreatite, parotite, pericardite, peritonite, faringite, pleurite, flebite, pneumonite, pneumonia, proctite, fibrose pulmonar, pielonefrite, pioderma gangrenoso e síndrome de acne (PAPA), artrite estéril piogênico, rinite, salpingite, sinusite, estomatite, synovitis, Síndrome periódica associada com receptor de TNF (TRAPS), tonsilite, artropatia indiferenciada, uveite, vaginite e vulvite. Em determinadas modalidades, a condição inflamatória é uma condição inflamatóriaaguda (e.g., inflamação resultante de uma infecção). Em determinadas modalidades, uma condição inflamatóriaé uma condição inflamatória crônica (e.g., condições resultantes de asma, artrite e doença inflamatória de intestino). Os compostos podem também ser úteis no tratamento de inflamação associada com trauma e mialgia não- inflamatória. Os compostos podem também ser úteis no tratamento de inflamação associadas com câncer.

[00204] Em determinadas modalidades, um composto provido é útil para tratar ou reduzir a severidade de artropatias e doenças osteopatológicas incluindo, mas não limitado a, artrite reumatoide, osteoartrite, gota, poliartrite, e artrite psoriática.

[00205] Em determinadas modalidades, um composto provido é útil para tratar ou reduzir a severidade de doenças crô-nicainflamatórias agudas e crônicas incluindo, mas não li-mitado a, colite ulcerativa, doença inflamatória de intes-tino,Doença de Crohn, síndrome do olho seco, rinite alér-gica, dermatite alérgica, fibrose cística, bronquite obs-trutivacrônica, e asma.

[00206] Em determinadas modalidades, um composto provido é útil para tratar ou reduzir a severidade de doenças hi- perproliferativas incluindo, mas não limitado a, psoríase ou proliferação de célula de músculo liso incluindo distúrbio proliferativo vascular, aterosclerose, e restenose.

[00207] Em determinadas modalidades, um composto provido é útil para tratar ou reduzir a severidade de endometriose, fibroide uterina, hiperplasia endometrial, e hiperplasia de próstata benigna.

[00208] Em algumas modalidades, um composto provido é útil para tratar ou reduzir a severidade de uma ou mais doenças e condições, em que a doença ou condição é selecionada a partir de condições ou doenças imuno relacionadas, que incluem, mas não estão limitados a, doença de anfitrião versus enxerto, transplante, transfusão, anafilaxia, aler-gias (e.g., alergias à pólen de plantas, látex, drogas, alimentos, venenos de inseto, pêlo animal, raiva animal, ácaros de poeira, ou cálice de barata), hipersensibilidade tipo I, conjuntivite alérgica, rinite alérgica, e dermatite atópica.

[00209] Em algumas modalidades, um composto provido é útil para tratar tumorgênese.

[00210] Em algumas modalidades, um composto provido é útil para tratar um distúrbio metabólico (e.g., obesidade, diabetes).

[00211] Em algumas modalidades, a presente revelação provê um método de inibir MNK1 compreendendo contatar MNK1 com uma quantidade eficaz de um composto descrito aqui (e.g., um composto da Fórmula (I)), ou uma forma desse aceita farmaceuticamente. Em algumas modalidades, a presente revelação provê um método de inibir MNK2 compreendendo contatar MNK2 com uma quantidade eficaz de um composto descrito aqui (e.g., um composto da Fórmula (I)), ou uma forma desse aceita farmaceuticamente. O MNK1 ou MNK2 pode ser purificado ou bruto, e pode estar presente em uma célula, tecido, ou indivíduo. Assim, ditos métodos abrangem tanto a inibição de tecido de MNK1 ou MNK2 in vitro quanto in vivo. Em determinadas modalidades, o método é um método in vitro, e.g., tal como um método de ensaio. Será entendido por uma pessoa com habilidade comum na técnica que a inibição de MNK1 ou MNK2 não requer necessariamente que todo o MNK1 ou MNK2 seja ocupado por um inibidor de uma só vez. Os níveis exemplificativos de inibição de MNK1 ou de MNK2 incluem pelo menos 10% de inibição, cerca de 10% até cerca de 25% de inibição, cerca de 25% até cerca de 50% de inibição, cerca de 50% até cerca de 75% de inibição, pelo menos 50% de inibição, pelo menos 75% de inibição, cerca de 80% de inibição, cerca de 90% de inibição, e mais do que 90% de inibição.

[00212] Em algumas modalidades, é provido um método de inibir a atividade de quinase em um indivíduo que precisa do mesmo (e.g., um indivíduo diagnosticado como tendo um distúrbio relacionado com quinase) compreendendo adminis- trar ao indivíduo uma quantidade eficaz de um composto descrito aqui (e.g., um composto da Fórmula (I)), ou uma forma desse aceita farmaceuticamente, ou uma composição farmacêutica desses. Em algumas modalidades, é provido um método de inibir a atividade de MNK1 e/ou de MNK2 em um indivíduo que precisa desses (e.g., um indivíduo diagnosticado como tendo um distúrbio relacionado com MNK1 e/ou com MNK2) compreendendo administrar ao indivíduo uma quantidade eficaz de um composto descrito aqui (e.g., um composto da Fórmula (I)), ou uma forma desse aceita farmaceuticamente, ou uma composição farmacêutica desses.

EXEMPLOS

[00213] Compostos da fórmula (I) foram sintetizados e sua habilidade para inibir a quinase de MNK1/2 foi avaliada tanto em ensaios enzimáticos quanto com base em célula. Em paralelo, sua habilidade para inibir outras quinases foi também avaliada. Os ensaios enzimáticos mostraram que os compostos da fórmula (I) são inibidores de MNK1 e de MNK2 com os valores de IC50 na faixa de 1000 nM até menos do que 10 nM. A inibição de fosforilação de eIF4e em linha de cé-lula Hela foi descoberta como tendo IC50s em média 10 vezes maior do que os IC50s enzimáticos. Esses IC50s com base em célula varia a partir de tão baixo quanto 40 nM até 3 μM.

[00214] A fim de avaliar adicionalmente o potencial te-rapêuticodessas moléculas bicíclicas, sua habilidade para inibir crescimento de diversas linhas de célula de tumotipo foi avaliada. Abaixo estão as descrições técnicas desses ensaios.

[00215] Ensaios Enzimáticos de fosforilação de eIF4E com base em célula e ensaio de permuta térmica

[00216] Métodos biológicos

[00217] Os compostos descritos nessa invenção se agluti nam a e inibem as quinases MNK1 e MNK2. Eles foram analisa- dos utilizando tanto ensaios in vitro quanto in vivo que são conhecidos na técnica.

[00218] Ensaios de permuta térmica

[00219] Os ensaios de permuta térmica podem ser usados para monitorar a aglutinação de pequenas moléculas em pro-teínas pela medição da mudança de temperatura de derretime- no que resulta de um aumento na estabilidade térmica da proteína em aglutinação a um composto. O desdobramento induzido termicamente da proteína é monitorado na presença de um corante fluorescente, Laranja Sypro utilizando um sistema de PCR de tempo real. A fluorescência inata de Laranja Sypro é resfriada em um ambiente aquoso; no entanto, em um ambiente não-polar hidrofóbico tal como os resíduos hidro- fóbicos expostos de uma proteína desdobrada, o composto fluoresce de maneira profusiva. Isso permite o desdobramento de proteínas a ser monitorado pela medição de um aumento na fluorescência. Em temperatura de derretimento é definida como em temperaturana qual metade da proteína está em um estado desdobrado.

[00220] O aumento nem temperaturade derretimento de MNK1 e de MNK2 na aglutinação de compostos de peso molecular pe-queno foi determinado utilizando enzimas humanas recombi- nantes de comprimento total com etiquetas de GST do termi-nal N (glutaciona-S-transferase). As proteínas foram ex-pressas em E.coli e purificadas em glutaciona sefarosa utilizando o Sistema de Purificação de Proteína Profinia (BioRad, Hercules, CA) e a etiqueta de GST foi removida utilizando protease de prescisão. As duas enzimas recombinantes foram diluídas em tampão A (10mM de Tris/HCl pH de 7,5, 50mM de NaCl, 1mM de DTT) em uma concentração de 62.5μM. Os compostos a serem analisados foram dissolvidos em 100% de DMSO até uma concentração final de 100μM. A mistura da reação consistia de 5μM de enzima (MNK1 ou MNK2), 4μM de com- posto, 17μl de tampão A e 5μl de 5X Laranja Sypro em um volume final de 25μl. A análise térmica foi desempenhada em um instrumento BioRad CFX96 RTPCR a partir de 20°C até 90°C em 0,5°C de incrementos com um tempo de permanência de 20s.

[00221] Os dados são analisados por plotagem da intensi-dade fluorescente como uma função de temperatura. As leituras que ocorrem antes ou depois da região sigmoidal da curva derretida são descartadas. Os valores fluorescentes são normalizados para cada composto, 100 para a leitura máxima (UL) e 0 para a leitura mínima (LL). A curva é ajustada para a equação de Boltzmann utilizando regressão não linear (Prisma GraphPad, GraphPad Software Inc.). O ponto de inflexão da curva de transição, Tm (V50) é calculada utilizando a equação de Boltzmann:

[00222] Y = [LL + (UL - LL)] / [1 + exp(Tm - t/α)]

[00223] Onde t = temperatura, LL e UL são as intensida-desmínima e máxima respectivamente e α é a inclinação da curva dentro de Tm. A permuta térmica é definida como a di-ferençaentre as temperaturas de derretimento na presença e ausência de composto.

[00224] Ensaio de Quinase de MNK In Vitro

[00225] A atividade do inibidor de MNK1 e MNK2 foi de-terminada utilizando domínios de quinase recombinantes ex-pressos em E.coli. MNK1 e MNK2 foram expressas como Proteínas de fusão de GST e a etiqueta de GST foi removida utilizando a protease de prescisão. Depois das concentrações até 10 a 15 mg/ml as proteínas foram congeladas por flash em nitrogênio líquido e armazenado em -80°C. MNK1 e MNK2 foram ativadas utilizando ERK2 recombinante que foi ativado utilizando um mutante ativo constitutivamente de MEK1, as duas ERK2 e MEK1 foram expressas em E.coli como suas proteínas etiquetadas de N terminal. ERK2 recombinante foi ativado para incubar 11.3 μM da quinase com 1 μM de MEK1 e 100 μM de ATP. Essa mistura de reação foi então usada imediatamente para a ativação das MNKs. A ativação da MNK1 foi desempenhada pela incubação de 5,0 μM de MNK1 com 0,3 μM de ERK2 ativado e 500 μM de ATP em 30°C por 6 horas. A ativação de MNK2 foi desempenhada pela incubação de 50 μM de MNK2 com 3,0 μM de ativados ERK2 e 500 μM de ATP em 30°C por 2 horas. As MNKs ativadas foram armazenadas em -20°C até que fossem exigidas para o ensaio.

[00226] Os ensaios de quinase foram desempenhados na plataforma de microfluidos Caliper Life Sciences (Mountain View, CA) LabChip®. A atividade da enzima é analisada ‘sorvendo’ as reações a partir de uma placa de microtitulação em um LabChip. A assinatura de dados é gerada pela permuta em mobilidade de substratos de peptídeos não-fosforilados e produtos fosforilados por eletroforese no chip e detectado por Fluorescência induzida por LED. A magnitude do sinal fluorescente revela a extenção das reações. Os dados são analisados pelo cálculo das alturas relativas do substrato e dos picos de produto e da razão do produto / (produ- to+substrato) pico é comunicada.

[00227] Os seguintes tampões foram usados para avaliar a atividade de quinase:

[00228] Tampão de reconstituição: 10mM de HEPES/NaOH pH de 7,5, 0,003% de Brij® L23, 0,004% de TWEEN® 20.

[00229] Tampão de substrato: 245mM de HEPES/NaOH pH de 7,5, 0,003% de Brij® L23, 0,004% de TWEEN® 20, 26mM de MgCl2.

[00230] Tampão de encerramento: 100mM de HEPES/NaOH pH de 7,3, 0,022% de Brij® L23, 5,6% de DMSO, 0,16% de CR3, 11,2mM de EDTA pH 8,0.

[00231] Tampão de separação: 100mM de HEPES/NaOH pH de 7.3, 0.02% de Brij® L23, 5% de DMSO, 0.1% de CR3, 1mM de EDTA pH de 8.0.

[00232] Substrato de peptídeo (JH3): 5-FAM- TATKSGSTTKNRFVV-CONH2.

[00233] O ensaio de MNK1 foi desempenhado pela adição de 65 nM de MNK1 ativado e 1 μl de composto de teste em uma placa de microtitulação em um volume de 15 μl de tampão de reconstituição. A placa foi incubada em 22 °C por 15 minu-tos antes da adição de 3,9 μM de JH3 e 3,12 mM de ATP em 10μl de tampão de substrato e um período de incubação adi-cional de 60 minutos em 28 °C. A reação foi parada pela adição de 45 μl de tampão de encerramento. As concentrações finais de MNK1, peptídeo de JH3, ATP e composto em um volume de ensaio de 26 μl foi de 40 nM, 1,5 μM, 1,2 mM, e 1X, respectivamente.

[00234] O ensaio de MNK2 foi desempenhado pela adição de 32,5 nM de MNK1 ativado e 1 μl do composto de teste em uma placa de microtitulação em um volume de 15 μl de tampão de reconstituição. A placa foi incubada em 22 °C por 15 minu-tos antes da adição de 3.9 μM de JH3 e 650 μM de ATP em 10 μl de tampão de substrato e um período de incubação adicional de 60 minutos em 28 °C. A reação foi parada pela adição de 45 μl de tampão de encerramento. As concentrações finais de MNK2, Peptídeo de JH3, ATP e composto em um volume de ensaio de 26 μl foi 20 nM, 1,5 μM, 250 μM, e 1X, respectivamente.

[00235] As constantes de inibição (IC50) foram determinadas por plotagem de atividade de quinase versus concentração de composto de registro e ajustando um algoritmo não linear de regressão utilizando Prisma de GraphPad (GraphPad Software Inc.).

[00236] Ensaio com base em Célula de MNK

[00237] Foi reportado que Ser209 de eIF4E é somente fos- forilado pelas enzimas de MNK. A habilidade de compostos para inibir esse processo em células de Hela foi investigada utilizando a plataforma de ensaio de AlphaScreen SureFire® por Perkin Elmer (Waltham, MA). eIF4E fosforilado em Ser209 é reconhecido por dois anticorpos, o primeiro que é fundido to grânulo de doador revestido por estreptavidina se aglutina a um epítopo distante de Ser209, o segundo que é fundido em um grânulo aceitante conjungado à proteína A se aglutina a um Ser209 fosforilado. A fosforilação de eIF4E em Ser209 trás os dois anticorpos em promixidade e quando excitados por um laser um oxigênio de singlete é liberado pelo grânulo de doador que excita o grânulo aceitante que resulta na emissão de luz. isso permite o monitoramento de fosforilação de Ser209 de eIF4E e sua inibição em um contexto celular.

[00238] As células de Hela foram semeadas em placas de microtitulação (30.000 células por orifício) em 100 μl de meio de cultura e incubada em 37 °C por 24 horas. O meio foi então removido por aspiração e as células re-suspensas em 50 μl de meio sem soro contendo o composto de teste e incubada em 37 °C por 2 horas. O meio de cultura foi nova-mente removido por aspiração e as células re-suspensas no tampão de lise (providos no Kit de ensaio de Perkin Elmer SureFire®). Depois da agitação em 350 rpm por 20 minutos em 22 °C, 4 μl foi transferida para uma OptiPlaca™ de 384 orifícios (Perkin Elmer, Waltham, MA). Em cada orifício foi adicionado 5 μl de mistura de aceitante; a placa foi lacrada e gentilmente agitada em 22 °C por 2 horas. Depois, em luz difusa, 2 μl de mistura de doador foi adicionada em cada orifício, a placa foi lacrada, embrulhada em papel alumínio e gentilmente agitada em 22 °C por 2 horas. A emissão foi medida utilizando o leitor de placa EnVision® (Perkin Elmer, Waltham, MA).

[00239] As constantes de inibição (IC50) foram determinadas por plotagem de sinal de tela Alfa versus concentrações de composto de registro e ajustando com um algoritmo não-linear de regressão utilizando Prisma de GraphPad (Gra-phPad Software Inc.).

[00240] Ensaios de Citotoxidade de Célula

[00241] Metodologia:

[00242] Linhas de células de câncer, MV-4-11 (leucemia), P116.c139 (leucemia de célula T aguda) e D1.1 (leucemia de célula T aguda), foram adquiridas a partir de ATCC e cultivadas de acordo com recomendações do fornecedor. As células K562 (leucemia mielogenosa) que super-expressa eIF4E, foram também usadas para o ensaio de citotoxicidade. Para células tratadas por 48 horas, 5.000 células foram semeadas em 70 μl de meio de crescimento em placa preta, com 96 orifícios de fundo plano. Para células tratadas por seis dias, 1.000 células foram semeadas em 70 μl de meio de crescimento em placa preta com 96 orifícios de fundo plano. Os compostos, Cercosporamida, Exemplo 176 (ETC-7114), Exemplo 175 (ETC- 7117), Exemplo 133 (ETC-7165) e Exemplo 62 (ETC-7168), foram tratados com doses que variam a partir de 0,003 μM até 50 μM. 50 μl dos compostos diluídos foi adicionado às células e incubadas em 37 oC em 5% de CO2. Depois de 48 horas ou seis dias de tratamento, viabilidade da célula foi determinada por Ensaio de Viabilidade de Célula Luminescente de CellTiter-Glo (Promega, Madison, WI). 120 μl do reagente foi adicionado às células e a luminescência foi medida uti-lizando Leitor Safira Tecan. Os dados foram analisados com software de prisma de GraphPad e as figuras representadas indicam as concentrações inibitórias de metade máxima (IC50). As barras de erro denotam desvio padrão (SD).

Resultados:

[00243] Tabela 1: IC50(μM) depois de 48 horas de trata Mento

[00244] Tabela 2: IC50 (μM) depois de 6 dias de tratamento Discussão:

[00245] Geralmente, o IC50 é inferior em células tratadas por 6 dias do que nas células tratadas por 48 horas.

[00246] Dentre as três linhas de célula de teste, a linha de célula MV-4-11 é a mais sensível para todos os composto de testes.

[00247] Dentre os quatro compostos, Exemplo 176 (ETC- 7114 e Exemplo 62 (ETC-7168) são as mais citotóxicas. O IC50 do Exemplo 176 (ETC-7114) e do Exemplo 62 (ETC-7168) é < 1 μM e < 2 μM, respectivamente, nas três linha de células de teste, independentemente da duração do tratamento. O IC50 do Exemplo 176 (ETC-7114) e do Exemplo 62 (ETC-7168) em células K562 que super-expressam eIF4E foram reduzidas por mais do que metade quando a duração do tratamento foi estendido até 6 dias. Esses dados sugerem que os efeitos citotóxicos do Exemplo 176 (ETC-7114) e do Exemplo 62 (ETC- 17168) são provavelmente específico de linha não-celular.

[00248] A duração do tratamento afeta os efeitos citotó- xicos dos compostos do Exemplo 175 (ETC-7117) e do Exemplo 133 (ETC-7165) na linha de células de teste. A duração do tratamento estendida a partir de 48 horas até 6 dias pode-ria diminuir o IC50 por mais do que metade das vezes em cé-lulas P116.c139. No entanto, o IC50 do Exemplo 175 (ETC- 7117) e do Exemplo 133 (ETC-7165) em células K562 que su- per-expressam eIF4E e em células D1.1 não foi influenciado pela duração do tratamento. Esses dados sugerem que os efeitos citotóxicos do Exemplo 175 (ETC-7117) e do Exemplo 133 (ETC-7165) são provavelmente mais específica de linha de célula. Imunofluorescência e Ensaios de Re-galvanização em série

[00249] Métodos

[00250] As amostras de sangue de cordão umbilical (CB) foram adquiridas a partir do banco de sangue de cordão um-bilical de Singapura. As amostras de CML foram o Hospital Geral de Singapura depois de assinado informou o consenso sob procedimentos locais aprovados de IRB. Os MNCs foram obtidos utilizando separação de Ficoll, e as células de CD34+ selecionadas por grânulos imunomagnéticos (Miltenyi Biotech, Alemanha). Cultura de Célula e Geração de Linhas de Células

[00251] A linha de célula K562 foi obtida a partir do ATCC, e cultivada em RPMI suplementada com 10% de FCS, L- glutamina, e penicilina/estreptomicina.

Ensaio de Re-galvanização em série

[00252] As células de CB e BC enriquecidas com CD34 foram descongeladas e permitas recuperar durante a noite em meio sem soro StemPro (Invitrogen, Carlsbad, CA), suplementada com fatores de crescimento humano e 1x de suplemento de nutriente (Invitrogen). As células foram então submetidas a tratamento com droga por 48 horas, colhidas, lavadas, e semeadas em metilcelulose (H4434, STEMCELL Technologies, Canada). As colônias foram enumeradas depois de 2 semanas, escolhidas individualmente, e re-galvanizada sem metilcelu- lose fresca em um formato com 96 orifícios, e contadas em 2 semanas. Três rodadas de re-galvanização em série (representando> 8 semanas em cultura) foram desempenhadas. Análise de Imunofluorescência

[00253] As células (1 x 105) foram cito-giradas onto lâ-minas de vidro, fixadas com 4% de paraformaldeido, e man-chada com anticorpos monoclonais de camundongo contra β- catenina ativada (clone 8E7, Millipore, UK), ou anticorpos monoclonais de coelho contra fosfo-eIF4E S209 (EP2151Y, Ab- cam, UK). As lâminas foram então manchadas tanto com anticorpos anti-camundongo conjungado de PE ou anti-corpos anti-coelho conjungado de FITC. As imagens foram obtidas com o uso de um microscópio de fluorescência (Olympus IX71S1F3) em 40x de ampliação.

Método Western Blotting

[00254] As células de crescimento exponencialmente foram galvanizadas em 2 x 105células/ml, e lisato de célula in-tegral processado quanto à análise de western blot utili-zando anticorpos que reconhecem eIF4E, fosfo-eIF4E (Cell signaling Technology),

Discussão

[00255] Conforme mostrado na figura 1A, o tratamento de células K562 com aumento de concentrações de drogas causa uma redução dependente de dosagem na fosforilação de eIF4E. Similar aquilo que foi observado em linhas celulares de BC- CML, nós mostramos que o tratamento de células primárias de BC-CML com aumento de dosagem de drogas também resultou em uma redução dependente de dosagem na fosforilação de eIF4E bem como beta-catenina ativa (Figura 1B-D). A consequência funcional de redução de beta-catenina bem como fosforilação de eIF4E na capacidade de auto-renovação de células tronco de leucemia de BC (LSCs) foi avaliada a seguir. Nós realizamos um ensaio de re-galvanização em série conforme descrito anteriormente (Jamieson et al., 2004). Mais importante, o ensaio de re-galvanização em série foi descoberto como correlacionando bem com a auto-renovação acionada por beta-catenina em BC-GMPs, e também na habilidade de trans-plante serial in vivo de uma variedade de LSCs acionados por fusão de gene (Huntly et al., 2004). Utilizar as célu-las CB CD34+ normais, nós descobridos que as células de controle tratadas foram capazes de re-galvanização em série até três vezes (equivalente a > 8 semanas in vitro). Nós também descobrimos que o tratamento com Exemplo 6 (ETC- 0445) não alterou significativamente a eficiência do re- galvanização em série comparado ao DMSO (Figura 2A). Em contraste, para as células CD34+ BC, o tratamento com aumento de dosagem do Exemplo 6 (ETC-0445) e do Exemplo 1 (ETC-5336) retarda a eficiência de re-galvanização em série quando comparado ao DMSO (Figura 2B e 2C). O tratamento de células CD34+ BC com aumento de dosagem do Exemplo 2 (ETC- 6740) não somente retarda a eficiência de re-galvanização em série, em 10.0 μM e 20.0 μM, ela prejudicou de maneira potente a habilidade das células BC de re-galvanizar em série (Figura 2D).

Referências

[00256] Huntly, B. J., Shigematsu, H., Deguchi, K., Lee, B. H., Mizuno, S., Duclos, N., Rowan, R., Amaral, S., Curley, D., Williams, I. R., et al. (2004). MOZ-TIF2, mas não BCR-ABL, confere propriedades de células tronco leucê- micas aos progenitores hematopoiéticos murinos comprometi-dos. Cancer Cell 6, 587 a 596.

[00257] Jamieson, C. H., Ailles, L. E., Dilla, S. J., Muijtjens, M., Jones, C., Zehnder, J. L., Gotlib, J., Li, K., Manz, M. G., Keating, A., et al. (2004). Progenitores de granulócito-macrófago como candidatos de células tronco leucêmicas em crise blástica CML. N Engl J Med 351, 657 a 667.

[00258] Tratamento de células K562 com do Exemplo 176 (ETC-7114) ou Exemplo 62 (ETC-7168) causa uma redução na fosforilação de eIF4E (Figura 1A); além da inibição de fos- forilação de eIF4E, uma redução na atividade de BCR-ABL é observada, conforme demonstrado pela redução na fosforila- ção de CrKl, um substrato in vivo de BCR-ABL. A redução na fosforilação de eIF4E é também acompanhada pela redução no acúmulo nuclear de beta-catenina conforme demonstrado uti-lizandoanálise de imunofluorescência (figura 1B e C).

Sintéticos Exemplos

[00259] Os seguintes exemplos servem para ilustrar a in- venção sem limitar o escopo da mesma.

[00260] Abreviaturas

[00261] CAN: acetonitrila

[00262] AcOEt: acetato de etila

[00263] AcOH: ácido acético

[00264] AUC: área abaixo da curva

[00265] Salmoura: solução saturada de NaCI em água

[00266] cat.: catalisador

[00267] d: dia(s)

[00268] DCM: diclorometano

[00269] DIEA: diisopropila-etila -amina

[00270] DMF: N,N-formamida de dimetila

[00271] DMSO: sulfóxido de dimetila

[00272] DMSO-d6: sulfóxido de dimetila per-deuterado

[00273] dppf: 1,1'- Bis( difenilfosfino) ferroceno

[00274] EDCI: 1-etila -3-(3-dimetila aminopropila) carbodiimida)

[00275] Éter: éter de dietila

[00276] EtOH: etanol

[00277] h: hora(s)

[00278] HATU: 2-(1H-7-Azabenzotriazol-1-il)-1,1,3,3- tetrametila hexaflúorfosfato de urônio

[00279] Metanamínio

[00280] HBTU: O-Benzotriazol-N,N,N',N'-tetrametila- urônio-hexaflúor-fosfato

[00281] hOBt: N-Hidroxibenzotriazol

[00282] HPLC: cromatografia líquida de alta pressão

[00283] L: litro(s)

[00284] LC-MS: Cromatografia líquida-espectrometria de massa

[00285] Me: metila

[00286] MeOH: metanol

[00287] min: minuto(s)

[00288] m.p.: ponto de derretimento

[00289] MS: espectrometria de massa

[00290] NBS: N-Bromosuccinimida

[00291] NEt3: amina de trietila

[00292] NIS: N-iodosuccinimida

[00293] NMM: morfolina de N-metila

[00294] NMR: Ressonância magnética nuclear

[00295] Pd(dppf)Cl2: [1,1'- Bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio(II)

[00296] rt: temperatura ambiente

[00297] THF: tetrahidrofurano

[00298] TFA: ácido triflúoracético

[00299] TLC: cromatografia de camada fina

[00300] Os compostos de acordo com a invenção, por exem-plo, materiais de iniciação, intermediários ou produtos, são preparados conforme descrito aqui ou pela aplicação ou adaptação de métodos conhecidos, pelos quais se pretende métodos usados até então ou descritos na literatura.

[00301] Os compostos úteis de acordo com a invenção podem ser preparados pela aplicação ou adaptação de métodos conhecidos, pelos quais se pretende métodos usados até en-tão ou descritos na literatura, por exemplo aqueles descritos por Larock, R.C., Comprehensive Organic Transformations, VCH publishers, (1989), que está aqui incorporado por referência na sua totalidade.

[00302] Em uma solução de ácido 4-(3-iodoimidazo[1,2- a]pirazin-6-il)benzoico, morfolina de N-metila e HATU em DMF, foi adicionada a amina desejada (RR’NH) e a mistura resultante foi agitada por 10 horas sob atmosfera de nitrogênio.A mistura de reação foi derramada em água congelada e o precipitado foi isolado por filtragem e seco para fornecer a amida desejada usada como tal ou purificada conforme indicado.

[00303] Em uma solução de derivado bicíclico halogenado em 1,4-dioxano foi adicionado o ácido borônico ou o derivado de éster boronato, K3PO4 e água e Pd(PPh3)4. A mistura de reação foi aquecida a 90 °C por 12 horas sob atmosfera de argônio depois, foi filtrada através de celite e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cro- matografia de coluna flash para fornecer o produto deseja

do. * intermediário

[00304] Intermediário 1: ácido 4-(3-bromoimidazo[1,2- a]pirazin-6-il)benzoico

[00305] Etapa 1: Em uma solução de 6-bromoimidazo [1, 2- a] pirazina (30 g, 151 mmol) em tolueno (400 mL) foram sequencialmente adicionados Cs2CO3 (123 g, 378 mmol), ácido 4-(etoxicarbonil)fenilaborônico (35.2 g, 181 mmol) e Pd(dppf)2Cl2 (3,70 g, 4,50 mmol). A mistura de reação foi agitada a 90 °C por 12 horas sob atmosfera de argônio depois, foi filtrada através de celite. O filtrado foi con- centrado e o resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna flash (gel de sílica, eluente n-hexano/EtOAc 70:30) para fornecer 4-(imidazo [1, 2-a]pirazin-6-il)benzoato de etila (16 g, 39%) como sólido amarelo. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.35 (s, 1H), 9.17 (s, 1H), 8.15 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.03 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.88 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 4.32 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 1.44 (t, J = 7.2 Hz 3H); MS (ESI) m/z 268 [C15H13N3O2 +H]+.

[00306] Etapa 2: Em uma solução de 4-(imidazo [1, 2- a]pirazin-6-il)benzoato de etila (16.0 g, 59.8 mmol) em CCl4/CH3OH (200/ 50 mL) foi adicionado N-bromosuccinamida (12.7 g, 71.8 mmol). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 30 minutos depois, foi filtrada através de celite. O filtrado foi concentrado, re-suspenso em água e extraído com CH2Cl2. A fase orgânica foi concentrada para fornecer 4-(3-bromoimidazo [1, 2-a]pirazin-6- il)benzoato de etila (18.0 g, 87%) como um sólido amarelo. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.17 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.28 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.09 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.94 (s, 1H), 4.34 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.35 (t, J = 7.2 Hz, 3H); MS (ESI) m/z 345 [C15H12BrN3O2]+

[00307] Etapa 3: Em uma solução de 4-(3-bromoimidazo [1, 2-a]pirazin-6-il)benzoato de etila (27.0 g, 77.9 mmol) em THF/ CH3OH (300/100 mL) foram adicionados LiOH (26.0 g, 623 mmol) e água (100 mL). A mistura de reação foi agitada por 5 horas em temperatura ambiente depois, foi concentrada, diluída com água (200 mL) e acidificada com solução aquosa de HCl até pH de 3. O precipitado foi isolado por filtragem e seco para fornecer ácido 4-(3-bromoimidazo [1, 2- a]pirazin-6-il)benzoico (14.0 g, 56%) como sólido branco. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 9.17 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.25 (d, J = 8.4 Hz 2H), 8.09 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.99 (s, 1H); MS (ESI) m/z 316 [C13H8BrN3O2]+.

[00308] Intermediários 2 e 3 : (4-(3-bromoimidazo[1,2- a]pirazin-6-il)fenila)(4-metila piperazin-1-il)metanona * intermediário

[00309] Etapa 1: Em uma solução de 6-bromoimidazo[1,2- a]pirimidina (2.4 g, 12.1 mmol) em DMF, foram sequencial-mente adicionados (4-metila piperazin-1-il)(4-(4,4,5,5- tetrametila -1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenila)metanona (80% de 4.1 g, 12.1 mmol), uma solução de NaHCO3 (3.1g, 36.3 mmol) em água (30 mL), água (3 mL) e (A-Phos)2PdCl2 (400 mg, 0.60 mmol). A mistura de reação foi aquecida a 90 oC por 4 horas, então foi diluída com água (100 mL) e extraída com EtOAc (3x100 mL) . A camada orgânica combinada foi seca através de Na2SO4, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna flash (gel de sílica, eluente CHCl3/MeOH 95:5 até 85:15) para fornecer de (4-(imidazo[1,2-a]pirazin-6-il)fenila)(4- metila piperazin-1-il)metanona (1.5 g, 65%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ8.60 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 8.10 (d, J = 4.0, 1 H), 7.80 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.58 (m, 4 H) 7.39 (d, J = 8.0, 1 H), 3.84 (br s, 2 H), 3.50 (br s, 2 H), 2.40 (br s, 4 H), 2.35 (s, 3 H); MS (ESI) m/z 322 [M+1]

[00310] Etapa 2: Em uma solução de ((4-(imidazo[1,2- a]pirazin-6-il)fenila)(4-metila piperazin-1-il)metanona (1.4 g, 4.36 mmol) em ACN (15 mL) e DCM (5 mL) foi adicionadoN-Bromosuccinimida (0.93 g, 5.23 mmol) a 0 oC. A mis- tura de reação foi agitada por 90 min enquanto era aquecida até temperatura ambiente. A mistura de reação foi diluída com DCM e lavada com água. A camada orgânica foi seca através de Na2SO4, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O composto bruto foi purificado por cromatografia de coluna flash (gel de sílica, eluente CHCl3/MeOH 95:5 até 90:10) para fornecer ((4-(3-bromoimidazo[1,2-a]pirazin-6- il)fenila)(4-metila piperazin-1-il)metanona (1.0 g, 83%) como um sólido marrom. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.82 (d, J = 4.0 Hz, 1 H), 8.53 (d, J = 4.0 Hz, 1 H), 7.87 (s, 1 H), 7.50 (m, 4 H), 3.84 (bs, 2 H), 3.50 (br s, 2 H), 2.39 (bs, 4 H), 2.34 (s, 3 H); MS (ESI) m/z 400.

[00311] Intermediários4 e 5: ácido 4-(3- iodoimidazo[1,2-a]pirazin-6-il)benzoico e (4-(3- iodoimidazo[1,2-a]pirazin-6-il)fenila)(4-metila piperazin- 1-il)metanona

* intermediário

[00312] Etapa 1: Em uma solução de 4-(imidazo [1, 2- a]pirazin-6-il)benzoato de etila (8.00 g, 29.9 mmol) em DMF (200 mL), foi adicionada N-Iodosuccinimida (8.10 g, 36.0 mmol) e a mistura foi aquecida a 60 °C por 2 horas e derramada em água congelada. O precipitado foi isolado por filtragem e seco para fornecer 4-(3-iodoimidazo[1,2-a]pirazin- 6-il)benzoato de etila (11 g, 94%) como sólido amarelo. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.13 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.29 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.07 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.00 (s, 1H), 4.37-4.31 (m, 2H), 1.34 (t, J = 7.2 Hz, 3H); MS (ESI) m/z 393 [C15H12IN3O2 ]+.

[00313] Etapa 2: Uma solução de 4-(3-iodoimidazo[1,2- a]pirazin-6-il)benzoato de etila (11 g, 30.5 mmol) e Li- OH<H2O (5.00 g, 121 mmol) em THF/CH3OH/H2O (200/50/50 mL) foi agitada por 12 horas. A mistura de reação foi concen-trada,diluída com água (20 mL) e acidificada com uma solução aquosa de HCl até pH de 2. O precipitado foi isolado por filtragem e seco para fornecer ácido 4-(3- iodoimidazo[1,2-a]pirazin-6-il)benzoico (8.00 g, 72%) como sólido off-white. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.12 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.26 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.06 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.05 (s, 1H); MS (ESI) m/z 366 [C13H8IN3O2 +H]+.

[00314] Etapa 3: Morfolina de N-metila (6.90 mL, 54.64 mmol), HATU (15.58 g, 40.98 mmol) e piperazina de N-metila (4.15 mL, 40.98 mmol) foram adicionados sequencialmente em uma solução de ácido 4-(3-iodoimidazo[1,2-a]pirazin-6- il)benzoico (10.0 g, 27.32 mmol) em DMF (50 mL). A mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente por 3 horas sob atmosfera de nitrogênio e, foi diluída com água (100 mL). O precipitado foi isolado por filtragem e seco para fornecer (4-(3-iodoimidazo[1,2-a]pirazin-6- il)fenila)(morfolino)metanona (10.5 g, 86%) como sólido off-white. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 9.15 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.44 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.83 (s, 1H), 7.57 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 3.85 (bs, 2H), 3.51 (bs, 2H), 2.53 (bs, 2H), 2.41 (bs, 2H), 2.35 (s, 3H); MS (ESI) m/z 447 [C18H18IN5O ]+.

[00315] Intermediário6: Síntese de (4-(3- iodoimidazo[1,2-a]pirazin-6-il)fenila) (morfolino) metanona

[00316] Morfolina de N-metila (3.0 mL, 7.5 mmol), HATU (7.5 g, 27 mmol) e morfolina (1.26 g, 14.85 mmol) foram adicionados sequencialmente em uma solução de ácido 4-(3- iodoimidazo[1,2-a]pirazin-6-il)benzoico (5.0 g, 3.25 mmol) em DMF (10 mL) e a mistura resultante foi agitada em tempe- ratura ambiente por 3 horas sob atmosfera de nitrogênio. A mistura de reação foi diluída com água (50 mL) e o precipitado que se formou foi filtrado para fora e seco para fornecer (4-(3-iodoimidazo[1,2-a]pirazin-6- il)fenila)(morfolino)metanona (2.0 g, 65%) como sólido off- white. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.10 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.10 (d, 2H), 7.90 (s, 1H), 7.60 (d, 2H), 3.4-3.9 (m, 8H); MS (ESI) m/z 434 [C17H15IN4O2 +H]+.

[00317] Intermediário 7: (4-(3-bromoimidazo[1,2- a]pirazin-6-il)fenila)(morfolino)metanona

[00318] Em uma solução de ácido 4-(3-bromoimidazo [1, 2- a]pirazin-6-il)benzoico (8.00 g, 25.14 mmol) em DMF (70 mL), foram adicionados sequencialmente morfolina de N- metila (5.5 mL, 50.28 mmol), HATU (14.4 g, 37.71 mmol) e morfolina (3.32 mL, 37.71 mmol). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 3 horas sob atmosfera de nitrogênio depois, foi diluída com água (50 mL). O precipitado foi isolado por filtragem e seco para fornecer composto (4-(3-bromoimidazo[1,2-a]pirazin-6- il)fenila)(morfolino) metanona (6.40 g, 66%) como sólido off-white. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.15 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.44 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.83 (s, 1H), 7.57 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 3.85 (bs, 2H), 3.51 (bs, 2H), 2.53 (bs, 2H), 2.41 (bs, 2H); MS (ESI) m/z 387 [C17H15BrN4O2 +H]+.

[00319] Intermediário 8: (6-bromoimidazo[1,2-a]pirazin- 3-il)benzamida 5a e 4-(6-bromoimidazo[1,2-a]pirazin-3- il)benzonitrila

[00320] Em uma solução de 3-bromo-6-iodoimidazo [1, 2- a]pirazina (500 mg, 1.50 mmol) em DMF (20.0 mL) foi adicionado ácido 4-carbamoilfenilaborônico (305 mg, 1.84 mmol), Na2CO3 (408 mg, 3.84 mmol), água (2.00 mL) e Pd(PPh3)4 (36 mg, 0.03 mmol). A mistura foi aquecida a 90 °C por 2 horas e diluída com água. O precipitado foi isolado por filtragem e seco sob vácuo para fornecer 4-(6-bromoimidazo[1,2- a]pirazin-3-il)benzamida (300 mg, 61%) como um sólido off- white. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 9.04 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.05 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.86 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.50 (s, 1H); MS (ESI) m/z 317 [C13H9BrN4O]+.

[00321] Intermediário9: 4-(6-bromoimidazo[1,2- a]pirazin-3-il)benzonitrila

[00322] Em uma solução de 6-bromo-3-iodoimidazo[1,2- a]pirazina (3 g, 9.26 mmol) em DMF (50 mL), foram adicionados ácido 4-cianofenilaborônico 3 (1.632 g, 11.1 mmol), K3PO4 (4.91 g, 23.15 mmol), Pd(PPh3)4 (0.534 mg, 0.46 mmol) e água (5 mL). A mistura de reação foi aquecida a 90 oC por 1 hora e água foi adicionada à mistura para induzir a precipitação. O precipitado foi isolado por filtragem e foi purificado por cromatografia de coluna (gel de sílica, elu- ente éter de petróleo/EtOAc 1:1) para fornecer 4-(6- bromoimidazo[1,2-a]pirazin-3-il)benzonitrila (2.5 g, 90%) como um sólido off-white. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ9.88 (s, 1H), 8.90 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.05-7.99 (m, 4H); MS (ESI) m/z 301.1 [C13H7BrN4+2 ]+.

[00323] Exemplo 1: (4-(3-(4-hidroxifenila)imidazo[1,2- a]pirazin-6 -il)fenila) (4-'metila piperazin-1-il)metanona

[00324] O título foi preparado seguindo Procedimento Ge-ral B utilizando (4-(3-bromoimidazo [1, 2-a]pirazin-6- il)fenila)(4-metila ciclohexila)metanona (intermediário 7) e ácido 4-hidroxifenilaborônico como materiais de inicia- ção. O produto de reação bruto foi purificado por cromato- grafia de coluna flash (gel de sílica, eluente CH2Cl2/CH3OH 95:5) para fornecer (4-(3-(4-hidroxifenila)imidazo[1,2- a]pirazin-6-il)fenila)(4-metila piperazin-1-il)metanona (930 mg, 40%, AUC HPLC 98.2%) como um sólido off-white. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.21 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 7.96 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.83 (s, 1H), 7.54 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.43 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.06 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 3.86 (bs, 2H), 3.51 (bs, 2H), 2.53 (bs, 2H), 2.41 (bs, 2H), 2.35 (s, 3H); MM (ESI) m/z 414 [C24H23N5O2+H]+.

[00325] Exemplo 2: (4-(3-(4-hidroxifenila)imidazo[1,2- a]pirazin-6-il)fenila)(morfolino)metanona

[00326] O composto do título foi preparado seguindo Pro-cedimento Geral B utilizando ((4-(3-bromoimidazo[1,2- a]pirazin-6-il)fenila)(morfolino) metanona (intermediário 7) e ácido 4-hidroxifenilaborônico como materiais de iniciação. O produto de reação bruto foi purificado por cromato- grafia de coluna flash (gel de sílica, 100 a 200 de eluente CH2Cl2/CH3OH 95:5) para fornecer 4-(3-(4- hidroxifenila)imidazo[1,2-a]pirazin-6- il)fenila)(morfolino)metanona (150 mg, 32%, AUC HPLC 97.6%) como um sólido off-white. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.88 (s, 1H), 9.21 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.11 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.94 (s, 1H), 7.61 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.51 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.97 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 3.60 (bs, 8H); MS (ESI) m/z 401 [C23H20N4O3+H]+.

[00327] Exemplo 3: 4-(6-(4-(4,4-dimetila piperidina-1- carbonil)fenila)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il)benzamida

[00328] Etapa 1: O composto do título foi preparado se-guindoProcedimento Geral A e o produto de reação bruto foi usado sem purificação adicional na etapa seguinte.

[00329] 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 9.08 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.04 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.90 (s, 1H), 7.56 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 3.75 (bs, 2H), 3.40 (bs, 2H), 1.51 (bs, 2H), 1.34 (s, 2H), 1.02 (s, 6H); MS (ESI) m/z 460 [C20H21IN4O]+.

[00330] Etapa 2: O título foi preparado seguindo Procedimento Geral B com (4,4-dimetila piperidin-1-il)(4-(3- iodoimidazo[1,2-a]pirazin-6-il)fenila)metanona e ácido 4- carbamoilfenilaborônico como materiais de iniciação. O produto de reação bruto foi purificado por cromatografia de coluna (gel de sílica, 100 a 200 de eluente CH2Cl2/CH3OH 90:10) para fornecer 6-(4-(4,4-dimetila piperidina-1- carbonil)fenila)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il)benzamida (130 mg, 34%, AUC HPLC 95.4%) como um sólido off-white. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 9.26 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.06 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.96 (s, 1H), 7.95 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 7.73 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.52 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.25 (bs, 1H), 5.74 (bs, 1H), 3.75 (bs, 2H), 3.39 (bs, 2H), 1.49 (bs, 2H), 1.32 (bs, 2H), 1.02 (s, 6H); MS (ESI) m/z 453 [C27H27N5O2+H]+.

[00331] Intermediário10: ácido 4-(3-(4- carbamoilfenila)imidazo[1,2-a]pirazin-6-il)benzoico * intermediário

[00332] Etapa 1: Em uma solução de 4-(6- bromoimidazo[1,2-a]pirazin-3-il)benzamida (2.00 g, 6.30 mmol) em uma mistura de 1,4-dioxano (25 mL) e água (5 mL), foram sequencialmente adicionados ácido 4- (etoxicarbonil)fenilaborônico (1.30 g, 6.90 mmol), Na2CO3 (3.30 g, 6.90 mmol) e Pd(PPh3)4 (363 mg, 0.31 mmol). A mistura de reação foi aquecida a 90 °C por 16 horas sob atmosfera de argônio depois, foi filtrada através de uma almofada pequena de celite. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna flash (gel de sílica, eluente CH2Cl2/CH3OH 95:5) para fornecer 4-(3-(4-carbamoilfenila)imidazo[1,2- a]pirazin-6-il)benzoato de etila (1.50 g, 62%) como sólido amarelo. MS (ESI) m/z 387 [C22H18N4O3 +H] +.

[00333] Etapa 2: Em uma solução de 4-(3-(4- carbamoilfenila)imidazo[1,2-a]pirazin-6-il)benzoato de etila (1.50 g, 12.7 mmol) em THF/CH3OH (20/10mL) foi adicionado LiOH^H2O (870 mg, 20.7 mmol) . A mistura foi agitada em rt por 5 horas depois foi concentrada sob pressão reduzida até um volume menor. O resíduo foi diluído com água (20 mL) e acidificado até pH de 3 com uma solução aquosa de 2M de HCl. O precipitado foi isolado por filtragem e seco para fornecer ácido 4-(3-(4-carbamoilfenila)imidazo[1,2- a]pirazin-6-il)benzoico (750 mg, 93%) como um sólido off- white. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.30 (s, 1H), 9.06 (s, 1H), 8.17 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.14 (s, 1H), 8.10 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.03 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.93 (d, J = 8.4 Hz, 3H), 7.49 (bs, 1H); MS (ESI) m/z 359 [C20H14N4O3 + H ]+.

[00334] Exemplo4 :cloridrato4 - (6 - (4 - (4- aminopiperidina-1-carbonil)fenila)imidazo[1,2-a]pirazin-3- il) de benzamida

[00335] Etapa 1: 1-(4-(3-(4-carbamoilfenila)imidazo[1,2- a]pirazin-6-il) benzoil)piperidin-4-ilcarbamato de ter- butila foi preparado seguindo Procedimento Geral A utili-zando piperidin-4-ilcarbamato de ter-butila e piperidin-4- ilcarbamato de ter-butila como materiais de iniciação. O produto de reação bruto foi purificado por cromatografia de coluna (gel de sílica, eluente CH2Cl2/CH3OH 95:5) para fornecer o intermediário protegido boc. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d s) δ 9.28 (s, 1H), 9.00 (s, 1H), 8.16-8.13 (m, 3H), 8.08 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.93 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.49-7.45 (m, 3H), 6.89 (s, 1H ), 4.30-4.20 (m, 1H), 3.55-3.46 (m, 2H), 3.15-3.10 (m, 4H), 1.79-1.71 (m, 2H), 1.23 (s, 9H); MS (ESI) m/z 541 [C30H32N6O4+H]+.

[00336] Etapa 2: Em uma solução de 1-(4-(3-(4- carbamoilfenila)imidazo[1,2-a]pirazin-6-il) ben- zoil)piperidin-4-ilcarbamato de ter-butila (500 mg, 0.98 mmol) em CH2Cl2 (5 mL) foi adicionado uma solução de 20% de HCl em 1,4-dioxano (0.15 mL, 0.82 mmol). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 2 horas depois, foi concentrada sob pressão reduzida para fornecer sal de 4-(6-(4-(4-aminopiperidina-1-carbonil)fenila)imidazo[1,2- a]pirazin-3-il)cloridrato de benzamida (90 mg, 15%, AUC HPLC 96%) como sólido amarelo. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.54 (s, 1H), 9.09 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.23-8.18 (m, 4H), 7.96 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.60 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 4.80 (bs, 1H), 3.89-3.85 (m, 2H), 3.10-3.00 (m, 2H), 2.102.00 (m, 2H), 1.59-1.50 (m, 2H); MS (ESI) m/z 477 [C25H24N6O2+H]+.

[00337] Exemplo 5: 4-(6-(4-(4-ter-butilapiperazina-1- carbonil)fenila)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il)benzamida

[00338] O composto do título foi preparado seguindo Pro-cedimento Geral A utilizando piperazina de N-t-butila. O produto de reação bruto foi purificado por cromatografia de coluna (gel de sílica, 100 a 200 de eluente CH2Cl2/CH3OH 97:3) para fornecer 4-(6-(4-(4-ter-butilapiperazina-1- carbonil)fenila)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il)benzamida (158 mg, 70%, AUC HPLC 96%) como um sólido off-white. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.28 (s, 1H), 9.00 (s, 1H), 8.16 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 8.13 (s, 1H), 8.08 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.94 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.52 (d, J = 8.0 Hz, 3H), 7.45 (bs, 1H), 3.65 (bs, 1H), 2.82 (bs, 1H), 2.70-2.65 (m, 3H), 1.80 (bs, 3H), 1.54 (s, 9H); MS (ESI) m/z 483 [C28H30N6O2+H]+.

[00339] Exemplo 6: 4-(6-(4-(4-metila piperazina-1- carbonil)fenila)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il)benzonitrila

[00340] Em uma solução de (4-(3-bromoimidazo[1,2- a]pirazin-6-il)fenila)(4-metila piperazin-1-il)metanona (200 mg, 0.50 mmol) em tolueno (4 mL) e etanol (2 ml) sob atmosfera inerte, foi adicionado K2CO3 (138 mg, 1.00 mmol), ácido 4-cianofenilaborônico (110 mg, 0.75 mmol) e Pd(PPh3)4 (58 mg, 0.05 mmol). A mistura resultante foi aquecida em um forno de microondas a 140 oC por 15 min, e depois foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (gel de sílica, eluente CH2Cl2/MeOH 95:5 para 90:10) para fornecer 4-(6-(4-(4-metila piperazi- na-1-carbonil)fenila)imidazo[1,2-a]pirazin-3- il)benzonitrila (154.7 mg, 73%, AUC HPLC 99%) como um sólido amarelo. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.31 (s, 1H), 9.04 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.16 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 8.11-8.04 (m, 4H), 7.51 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 3.63 (bs, 2H), 3.46-3.20 (m, 2H), 2.32 (bs, 4H), 2.20 (s, 3H); MS (ESI) m/z 423 [C25H21FN6O + H]+.

[00341] Exemplo7 :4- (6- (4- (morfolina-4- carbonil)fenila)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il)benzonitrila

[00342] Em uma solução de (4-(3-iodoimidazo[1,2- a]pirazin-6-il)fenila)(morfolino)metanona (200 mg, 0.52 mmol) em uma mistura tolueno (3 mL) e água (1.5 ml) sob atmosfera inerte foram sucessivamente adicionados K2CO3 (127 g, 0.92 mmol), ácido 4-cianofenilaborônico (111 mg, 0.52 mmol) e Pd(PPh3)4 (53 mg, 0.05 mmol). A mistura resultante foi colocada no microondas a 140 oC por 15 min então foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (gel de sílica, eluente DCM/MeOH 95:5) para fornecer 4-(6-(4-(morfolina-4- carbonil)fenila)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il)benzonitrila (100 mg, 53%, AUC HPLC 95%), sólido amarelo. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.17 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 8.55 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.95-7.86 (m, 3H), 7.80 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.72 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.43 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 3.88-3.22 (m, 8H); MS (ESI) m/z 410 [C24H19N5O2 + H]+.

[00343] Exemplo 8: 2-(6-(4-(4-metila piperazina-1- carbonil)fenila)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il)benzonitrila

[00344] Em uma solução de (4-(3-iodoimidazo[1,2- a]pirazin-6-il)fenila)(4-metila piperazin-1-il)metanona (400 mg, 0.89 mmol) em uma mistura de tolueno (8 mL) e eta- nol (4 ml) sob atmosfera inerte, foi adicionado K2CO3 (247 mg, 1.79 mmol), ácido 2-cianofenilaborônico (197 mg, 1.34 mmol) e Pd(PPh3)4 (103 mg, 0.089 mmol). A mistura resultante foi aquecida em um forno de microondas a 140 oC por 15 min, e então foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (gel de sílica, elu- ente CH2Cl2/MeOH 95:5 até 90:10) para fornecer 2-(6-(4-(4- metila piperazina-1-carbonil)fenila)imidazo[1,2-a]pirazin- 3-il)benzonitrila (134 mg, 35%, AUC HPLC 99%) como um sólido amarelo. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.13 (d, J = 0.8 Hz,1H), 8.65 (d, J = 0.8 Hz,1H), 8.06 (s, 1H), 8.03-7.98 (m, 3H), 7.91-7.84 (m, 2H), 7.73-7.68 (m, 1H), 7.46 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 3.77 (bs, 2H), 3.48 (bs, 2H), 2.52-2.42 (m, 4H), 2.33 (s, 3H); 13C NMR (100 MHz, CD3OD) δ 171.99, 143.89, 141.99, 140.85, 139.26, 137.46, 136.94, 135.46, 135.09, 132.04, 131.99, 131.26, 128.72, 127.97, 125.66, 55.96, 55.53, 46.01, 43.00; MS (ESI) m/z 423 [C25H22N6O + H]+.

[00345] Exemplo 9: 4-(6-(4-(4-(metila amino)piperidina- 1-carbonil)fenila)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il)benzonitrila

[00346] Etapa 1: Em uma solução de ácido 4-(3-(4- cianofenila)imidazo[1,2-a]pirazin-6-il)benzoico (100 mg, 0.294 mmol) em DMF (10.0 mL), foram adicionados HATU (168 mg, 0.441 mmol), Morfolina de N-metila (59 mg, 0.588 mmol) e metila (piperidin-4-il)carbamato de ter-butila (126 mg, 0.588 mmol). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente sob atmosfera inerte por 16 horas, e então foi diluída com água (20 mL) e extraída com DCM (3x20 mL). A camada orgânica combinada foi seca através de Na2SO4, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia de coluna (gel de sílica, elu- ente CH2Cl2/MeOH 95:5 até 90:10) para fornecer o derivado protegido boc como um sólido amarelo. MS (ESI) m/z 537 [C31H32N6O3 + H]+.

[00347] Etapa 2: Em uma solução de 1-(4-(3-(4- cianofenila)imidazo[1,2-a]pirazin-6-il)benzoil)piperidin-4- il(metila)carbamato de ter-butila (0.294 mmol) em metanol (3 mL) e dioxano (3 mL), foi adicionado uma solução de 4M HCl em dioxano (3 mL). A mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente por 18 horas e depois foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa (C18, eluente ACN/H2O/HCOOH 0.01%) para fornecer 4-(6-(4-(4-(metila amino)piperidina-1- carbonil)fenila)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il)benzonitrila (63.3 mg, 50%, AUC HPLC 96%) como um sólido amarelo. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ9.22 (s, 1H), 8.97 (s, 1H), 8.17 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 8.13 (s, 1H), 8.03-7.98 (m, 4H), 7.57 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 4.75-4.72 (m, 1H), 3.91 (bs, 1H), 3.17-3.11 (m, 2H), 3.01-2.98 (m, 1H), 2.64(s, 3H), 2.19-2.05 (m, 2H), 1.51 (bs, 2H); 13C NMR (100 MHz, CD3OD) δ 172.10, 144.07, 142.39, 141.09, 139.45, 137.02, 136.83, 134.47, 133.68, 129.78, 128.56, 128.03, 119.37, 115.42, 113.53, 57.32, 31.51; MS (ESI) m/z 437 [C26H24N6O + H]+.

[00348] Exemplo 10: 4-(6 -(4-(4-(2-aminoetila)piperidina- 1-carbonil)fenila)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il)benzonitrila

[00349] Etapa 1: Em uma solução de ácido 4-(3-(4- cianofenila)imidazo[1,2-a]pirazin-6-il)benzoico (50 mg, 0.147 mmol) em DMF (5.0 mL) foram adicionados HATU (84 mg, 0.221 mmol), Morfolina de N-metila (30 mg, 0.294 mmol) e carbamato de ter-butila 2-(piperidin-4-il)etila (67 mg, 0.294 mmol). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente sob atmosfera inerte por 16 horas e depois diluída com água (10 mL) e extraída com DCM (3x10 mL) . A camada orgânica combinada foi seca através de Na2SO4, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia de coluna (gel de sílica, eluente CH2Cl2/MeOH 95:5 para 90:10) para fornecer o derivado de carbamato como um sólido amarelo. MS (ESI) m/z 551 [C32H34N6O3+H]+.

[00350] Etapa 2: Em uma solução de carbamato de ter- butila 2-(1-(4-(3-(4-cianofenila)imidazo[1,2-a]pirazin-6- il)benzoil)piperidin-4-il)etila (0.147 mmol) em DCM (1 mL) foi adicionado TFA (1 mL). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 18 horas e depois concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa (C18, eluente ACN/H2O/HCOOH 0.01%) para fornecer 4-(6-(4-(4-(2-aminoetila)piperidina-1- carbonil)fenila)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il)benzonitrila (15.9 mg, 22%, AUC HPLC 99%) como um sólido amarelo. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.19 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.93 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.13-8.11 (m, 3H), 8.01-7.96 (m, 4H), 7.53 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.69-4.66 (m, 1H), 3.82-3.80 (m, 1H), 3.18-3.15 (m, 1H), 3.04-3.00 (m, 2H), 2.91 (bs, 1H), 1.89 (bs, 1H), 1.75-1.64 (m, 4H), 1.30-1.27 (m, 2H); 13C NMR (100 MHz, CD3OD) δ 171.92, 167.39, 144.03, 142.35, 141.11, 139.14, 137.48, 136.83, 134.46, 133.65, 129.74, 128.50, 127.94, 119.39, 115.32, 113.48, 43.46, 38.38, 34.93, 34.58, 33.46, 32.58; MS (ESI) m/z 451 [C27H26N6O + H]+.

[00351] Exemplo11:4- (6- (4- (4-metila-1,2,3,6- tetrahidropiridina-1-carbonil)fenila)imidazo[1,2-a]pirazin- 3-il)benzonitrila

[00352] Em uma solução de ácido 4-(3-(4- carbamoilfenila)imidazo[1,2-a]pirazin-6-il)benzoico (100mg, 0.279 mmol) em DMF (0.56 mL) foi adicionado oxicloreto de fósforo (51 μl, 0.558 mmol) gota a gota. A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente sob atmosfera inerte por 4 horas, seguido pela adição de 4-metila piperidin- 4-ol (43 mg, 0.279 mmol) e piridina anidra (1 mL). A mistura de reação foi resfriada até 0°C, e oxicloreto de fósforo (28 μl, 0.307 mmol) foi adicionado gota a gota. A mistura de reação foi agitada a 0°C por pelo menos 30 min, e permitida aquecer até temperatura ambiente durante a noite. A mistura de reação foi então diluída com água (25 mL) e extraída com EtOAc (3x25 mL). A camada orgânica combinada foi seca através de Na2SO4 e foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia de coluna (gel de sílica, eluente CH2Cl2/MeOH 95:5) para fornecer 4-(6-(4-(4-metila -1,2,3,6-tetrahidropiridina-1- carbonil)fenila)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il)benzonitrila (36 mg, 31%, AUC HPLC 93%) como um sólido amarelo. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.29 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 7.98-7.95 (m, 3H), 7.91-7.88 (m, 2H), 7.77-7.75 (m, 2H), 7.56-7.54 (m, 2H), 5.48-5.23 (br s, 1H), 4.17 (bs., 1H), 3.88 (bs., 2H), 3.50 (bs., 1H), 2.16-2.07 (m, 2H), 1.74 (s., 3H); 13C NMR (400 MHz, CDCl3) δ 144.12, 141.20, 140.31, 137.37, 136.99, 136.25, 133.45, 132.49, 128.18, 126.49, 125.66, 118.13, 112.69, 112.38, 23.10; MS (ESI) m/z 420 [C26H21N5O + H]+.

[00353] Exemplo 12: 4-(6-(4-(4-etila piperazina-1- carbonil)fenila)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il)benzonitrila

[00354] Etapa 1: (4-etila piperazin-1-il)(4-(3- iodoimidazo[1,2-a]pirazin-6-il)fenila)metanona foi preparado seguindo Procedimento Geral A e o produto de reação bruto foi usado sem purificação adicional na etapa seguinte. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.11 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.19 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.51 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 3.61 (bs, 2H), 3.51 (bs, 4H), 2.39 (bs, 2H), 2.34 (m, 2H), 1.00 (s, 3H); MS (ESI) m/z 461 [C19H20IN5O]+

[00355] Etapa 2: O composto do título foi preparado se-guindoProcedimento Geral B com (4-etila piperazin-1-il)(4- (3-iodoimidazo[1,2-a]pirazin-6-il)fenila)metanona e ácido 4-cianofenilaborônico como materiais de iniciação. O produto de reação bruto foi purificado por cromatografia de coluna (gel de sílica, 100 a 200 de eluente CH2Cl2/CH3OH 95:5) para fornecer 4-(6-(4-(4-etila piperazina-1- carbonil)fenila)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il)benzonitrila (95 mg, 20%, AUC HPLC 95.7%) como um sólido verde claro. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.30 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.97 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.91 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.77 (d J = 8 Hz, 2H ), 7.55 (d, J = 8 Hz, 2H), 3.86-3.80 (m, 2H), 3.50-3.43 (m, 2H), 2.60-2.40 (m, 6H), 1.10 (t, J = 5.4 Hz, 3H); MS (ESI) m/z 437 [C26H24N6O+H]+.

[00356] Exemplo 13: 4-(6-(4-(4-isopropilapiperazina-1- carbonil)fenila)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il)benzonitrila

[00357] Etapa 1: (4-(3-iodoimidazo[1,2-a]pirazin-6- il)fenila)(4-isopropilapiperazin-1-il)metanona foi preparadoseguindo Procedimento Geral A e o produto de reação bruto foi usado sem purificação adicional na etapa seguinte.

[00358] 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.15 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.44 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.83 (s, 1H), 7.57 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 3.85 (bs, 2H), 3.51 (bs, 2H), 2.53 (bs, 2H), 2.41 (bs, 2H), 2.05-2.00 (m, 1H), 1.35 (d, J = 8.0 Hz, 6H); MS (ESI) m/z 475 [C20H22IN5O]+.

[00359] Etapa 2: 4-(6-(4-(4-isopropilapiperazina-1- carbonil)fenila)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il)benzonitrila foi preparada seguindo Procedimento Geral B com (4-(3- iodoimidazo[1,2-a]pirazin-6-il)fenila)(4- isopropilapiperazin-1-il)metanona e ácido 4- cianofenilaborônico como materiais de iniciação. O produto de reação bruto foi purificado por cromatografia de coluna (gel de sílica, 100 a 200 de eluente CH2Cl2/CH3OH 98:2) para fornecer 4-(6-(4-(4-isopropilapiperazina-1- carbonil)fenila)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il)benzonitrila (60 mg, 23%, AUC HPLC >99%) como um sólido off-white. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.30 (s, 1H), 9.03 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.14 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 8.03-8.09 (m, 4H), 7.50 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 3.60 (bs, 4H), 2.66-2.72 (m, 1H), 2.49 (bs, 4H), 0.96 (d, J = 6.4 Hz, 6H); MS (ESI) m/z 451 [C27H26N6O+H]+.

[00360] Exemplo 14: 4-(6-(4-(4-ciclopropilapiperazina-1- carbonil)fenila)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il)benzonitrila

[00361] Etapa 1: (4-ciclopropilapiperazin-1-il)(4-(3- iodoimidazo[1,2-a]pirazin-6-il)fenila) metanona foi preparadoseguindo Procedimento Geral A e o produto de reação bruto foi usado sem purificação adicional na etapa seguinte.

[00362] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.21 (s, 1H), δ 8.89 (s, 1H), 7.96 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.83 (s, 1H), 7.55 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 3.75 (bs, 4H), 3.53 (bs, 4H), 2.84-2.90 (m, 1H), 1.10 (s, 2H), 0.77 (d, J = 8.0 Hz, 2H); MS (ESI) m/z 473 [C20H20IN5O+H]+.

[00363] Etapa 2: O composto do título foi preparado seguindo Procedimento Geral B com (4-ciclopropilapiperazin- 1-il)(4-(3-iodoimidazo[1,2-a]pirazin-6-il)fenila) metanona e ácido 4-cianofenilaborônico como materiais de iniciação. O produto de reação bruto foi purificado por cromatografia de coluna (gel de sílica, eluente CH2Cl2/CH3OH 97:3) para fornecer 4-(6-(4-(4-ciclopropilapiperazina-1- carbonil)fenila)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il)benzonitrila (65 mg, 28%, AUC HPLC 96.9%) como um sólido off-white. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.30 (s, 1H), 9.03 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.15 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 8.03-8.09 (m, 4H), 7.50 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 3.58 (bs, 4H), 2.62 (bs, 4H), 1.64-1.67 (m, 1H), 0.32 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 0.42 (d, J = 8.0 Hz, 2H); MS (ESI) m/z 449 [C27H24N6O+H]+.

[00364] Exemplo 15 :4-(6-(4-(4-hidroxipiperidina-1- carbonil)fenila)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il)benzonitrila

[00365] Etapa 1: 1-(4-(3-iodoimidazo[1,2-a]pirazin-6- il)benzoil)piperidin-4-eno foi preparado seguindo Procedimento Geral A e o produto de reação bruto foi usado sem purificação adicional na etapa seguinte.

[00366] 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.15 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.44 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.83 (s, 1H), 7.57 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 3.85 (bs, 2H), 3.51 (bs, 2H), 2.53 (bs, 2H), 2.41 (bs, 2H); MS (ESI) m/z 446 [C18H15IN4O2+H]+.

[00367] Etapa 2: 4-(6-(4-(4-oxopiperidina-1- carbonil)fenila)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il)benzonitrila foi preparado seguindo Procedimento Geral B com 1-(4-(3- iodoimidazo[1,2-a]pirazin-6-il)benzoil)piperidin-4-eno e ácido 4-cianofenilaborônico como materiais de iniciação. O produto de reação bruto foi purificado por cromatografia de coluna (gel de sílica, 100 a 200 de eluente CH2Cl2/CH3OH 97:3) para fornecer 4-(6-(4-(4-oxopiperidina-1- carbonil)fenila)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il)benzonitrila (20 mg, 24%, AUC HPLC 96.9%) como um sólido off-white; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.31(s, 1H), 9.05 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.18 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.04-8.09 (m, 4H), 7.61 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 3.75 (bs, 8H); MS (ESI) m/z 422 [C25H19N5O2+H]+.

[00368] Etapa 3: Em uma solução de 4-(6-(4-(4- oxopiperidina-1-carbonil)fenila)imidazo[1,2-a]pirazin-3- il)benzonitrila (140 mg, 0.34 mmol) em metanol (5 mL) foi adicionado borohidreto de sódio (19 mg, 0.5 mmol). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 1 hora e foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna flash (gel de sílica, eluente CH2Cl2/CH3OH 90:10) para fornecer 4-(6-(4-(4- hidroxipiperidina-1-carbonil)fenila)imidazo[1,2-a]pirazin- 3-il)benzonitrila (65 mg, 50%, AUC HPLC >99%) como sólido cinza. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.30 (s, 1H), 9.03 (s, 1H), 8.23 (s, 2H), 8.03-8.09 (m, 5H), 7.48 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.10 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 1.22 (bs, 8H); MS (ESI) m/z 424 [C25H21N5O2+H]+.

[00369] Intermediário 11: 4-(3-(4- cianofenila)imidazo[1,2-a]pirazin-6-il) benzoato de etila

[00370] * intermediário

[00371] Etapa 1: Em uma solução de 4-(6- bromoimidazo[1,2-a]pirazin-3-il)benzonitrila (5.00 g, 16.7 mmol) em DMF (100 mL), foram adicionados ácido 4- (etoxicarbonil)fenilaborônico (4.90 g, 25.2 mmol), Na2CO3 (4.40 g, 41.5 mmol), água (5.0 mL) e Pd(PPh3)4 (386 mg, 0.33 mmol). A mistura de reação foi aquecida a 90oC por 2 horas sob atmosfera de argônio depois, foi diluída com água. O precipitado foi isolado por filtragem e seco sob vácuo para fornecer 4-(3-(4-cianofenila)imidazo[1,2- a]pirazin-6-il)benzoato de etila (2.80 g, 46%) como sólido off-white. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.28 (s, 1H), 9.07 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.22 (d, J = 6.0 Hz, 2H) , 8.08-8.02 (m, 6H), 4.38-4.33 (m, 2H), 1.36 (t, J = 7.2 Hz, 3H); MS (ESI) m/z 369 [C22H16N4O2+H]+

[00372] Etapa 2: Em uma solução de 4-(3-(4- cianofenila)imidazo[1,2-a]pirazin-6-il)benzoato de etila (2.80 g, 7.61 mmol) em THF/CH3OH/H2O (50/20/20 mL) foi adicionado LiOH^H2O (1.25 g, 30.5 mmol). A mistura de reação foi agitada em rt por 12 horas e foi concentrada até um volume menor. O resíduo foi diluída com água (20 mL) e acidificado até pH de 2. O precipitado foi filtrado para fora e seco para fornecer ácido 4-(3-(4-cianofenila)imidazo[1,2- a]pirazin-6-il)benzoico (2.00 g, 80%) como sólido off- white. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.30 (s, 1H), 9.08 (s, 1H), 8.22 (d, J = 9.6 Hz, 3H), 8.06-8.02 (m, 6H); MS (ESI) m/z 341 [C20H12N4O2+H]+.

[00373] Exemplo16 :4- (6- (4- (4-hidroxi-4-metila piperidina-1-carbonil)fenila)imidazo[1,2-a]pirazin-3- il)benzonitrila

[00374] Em uma solução de ácido 4-(3-(4- cianofenila)imidazo[1,2-a]pirazin-6-il)benzoico (100 mg, 0.294 mmol) em DMF (1.5 mL) foi adicionado HATU (168 mg, 0.442 mmol) e Morfolina de N-metila (130 μl, 1.178 mmol). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente sob atmosfera inerte por 1 hora, seguido pela adição de clori- drato de 4-metila piperidin-4-ol (89 mg, 0.587 mmol). A mistura de reação foi deixada para ser agitada por 18 horas, então foi diluída com água (25 mL) e extraído com EtO- Ac (3x25 mL). A camada orgânica combinada foi seca através de Na2SO4 e foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia de coluna (gel de sílica, eluente CH2Cl2/MeOH 95:5) para fornecer 4-(6-(4- (4-hidroxi-4-metila piperidina-1- carbonil)fenila)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il)benzonitrila (73 mg, 57%, AUC HPLC 97%) como um sólido branco. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.28 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 7.98-7.94 (m, 3H), 7.90-7.88 (m, 2H), 7.77-7.75 (m, 2H), 7.53 (d, J=8.4 Hz, 2H), 4.35 (bs, 1H), 3.51-3.38 (m., 3H), 1.70-1.55 (m, 4H), 1.32 (s, 3H); 13C NMR (400 MHz, CDCl3) δ 169.70, 144.12, 141.20, 140.29, 137.33, 136.86, 136.24, 133.45, 132.47, 128.19, 127.70, 126.54, 125.68, 118.13, 112.70, 112.39, 68.13, 30.41; MS (ESI) m/z 438 [C26H23N5O2 + H]+.

[00375] Exemplo 17: 4-(6-(4-(4-metila -1,4-diazepano-1- carbonil)fenila)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il)benzonitrila

[00376] O composto do título foi preparado de acordo com o procedimento geral A utilizando ácido 4-(3-(4- cianofenila)imidazo[1,2-a]pirazin-6-il)benzoico e 1-metila -homopiperazina como material de iniciação. A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente sob atmosfera inerte por 18 horas, então ela foi diluída com água (10 mL) e extraída com EtOAc (3x30 mL). A camada orgânica combinada foi seca através de Na2SO4 e foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa (C18, eluente ACN, água, ácido fórmico a 0,1%) para fornecer 4- (6-(4-(4-metila -1,4-diazepano-1- carbonil)fenila)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il)benzonitrila (11 mg, 17%, AUC HPLC 99%) como um sólido branco. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ9.30 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 9.03 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.15 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.11-8.01 (m, 4H), 7.50 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 3.70-3.60 (m, 4H), 2.702.64 (m, 1H), 2.61-2.55 (m, 1H), 2.60-2.50 (m, 2H), 2.29 (d, J = 26.0 Hz, 3H), 1.91-1.82 (m, 1H), 1.80-1.70 (m, 1H); MS (ESI) m/z 437 [C26H24N6O + H]+.

[00377] Exemplo18 :Cloridrato4 - (6 - (4 - (4- aminopiperidina-1-carbonil)fenila)imidazo[1,2-a]pirazin-3 -

[00378] Etapa 1: 1-(4-(3-(4-cianofenila)imidazo[1,2- a]pirazin-6-il) benzoil)piperidin-4-ilcarbamato de ter- butila foi preparado seguindo Procedimento Geral A e o produto de reação bruto foi purificado por cromatografia de coluna (gel de sílica, 100 a 200 de eluente CH2Cl2/CH3OH 97:3). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.30 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.02 (bs, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.98 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.96 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.79 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.53 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 4.30-4.25 (m, 1H), 3.74-3.70 (m, 4H), 2.10-2.06 (m, 4H), 1.45 (bs, 9H); MS (ESI) m/z 523 [C30H30N6O3+H]+.

[00379] Etapa 2: Uma solução de 1-(4-(3-(4- cianofenila)imidazo[1,2-a]pirazin-6-il) benzoil)piperidin- 4-ilcarbamato de ter-butila (100 mg, 0.90 mmol) em uma mistura de CH2Cl2 (5 mL), e 20% de solução de HCl em 1,4- dioxan (0.15 mL, 0.82 mmol) foi agitada em temperatura ambiente por 2 horas. A mistura de reação foi concentrada para fornecer cloridrato 4-(6-(4-(4-aminopiperidina-1- carbonil)fenila)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il)benzonitrila (52 mg, 59%, AUC HPLC 98.0%) como um sólido amarelo. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.32 (s, 1H), 9.04 (s, 1H), 8.3 (bs, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.18-8.16 (m, 3H), 8.07-8.04 (m, 4H), 7.48 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 3.30-3.20 (m, 2H), 2.01-1.96 (m, 4H), 1.49-1.39 (m, 2H); MS (ESI) m/z 458 [C25H22N6O+H]+.

[00380] Exemplo 19: 4-(6-(4-(4,4-dimetila piperidina-1- carbonil)fenila)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il)benzonitrila

[00381] O composto do título foi preparado seguindo Pro-cedimento Geral A com piperidina 4,4-dimetila como material de iniciação. O produto de reação bruto foi purificado por cromatografia de coluna flash (gel de sílica, 100 a 200 de eluente CH2Cl2/CH3OH 95:5) para fornecer 4-(6-(4-(4,4- dimetila piperidina-1-carbonil)fenila)imidazo[1,2- a]pirazin-3-il)benzonitrila (35 mg, 14%, AUC HPLC 95%) como um sólido marrom claro. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.29 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 7.99-7.89 (m, 5H), 7.77 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.53 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 3.75 (bs, 2H), 3.39 (bs, 2H), 1.49 (bs, 2H), 1.32 (bs, 2H), 1.01 (s, 6H); MS (ESI) m/z 436 [C27H25N5O+H]+.

[00382] Exemplo20 :4- (6- (4- (4- (aminometila) -4- hidroxipiperidina-1-carbonil)fenila) imidazo[1,2-a]pirazin- 3-il)benzonitrila

[00383] Etapa 1: Em uma solução de t-butila-4- (aminometila)-4-hidroxipiperidina-1-carboxilato (2.0 g, 8.69 mmol) em THF, foram adicionados DMAP (110 mg, 0.86 mmol) e 2,2,2-triflúoracetato de etila (1.5 g, 10.43 mmol). A mistura de reação foi aquecida a 70 oC e agitada por 6 horas depois foi diluída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada por sua vez com 1N HCl (2x10 mL) e salmoura depois, seca através de Na2SO4, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna flash (gel de sílica, eluente n-Hexano/EtOAc 70:30) para fornecer 4-hidroxi-4-((2,2,2-triflúoracetamido)metila )pi- peridina-1-carboxilato de ter-butila (2.00 g, 84%) como um óleo. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.90 (bs, 1H), 3.79 (bs, 2H), 3.41 (bs, 2H), 3.25-3.18 (m, 4H), 1.57 (bs, 4H), 1.48 (s, 9H); MS (ESI) m/z 327 [C13H21F3N2O4+ H]+.

[00384] Etapa 2: Uma solução de 4-hidroxi-4-((2,2,2- triflúoracetamido)metila)piperidina-1-carboxilato de ter- butila (500 mg, 8.69 mmol) em uma mistura de 1,4-dioxano e 30% de solução de HCl em 1,4-dioxano (10 mL). A mistura de reação foi agitada por 3 horas em temperatura ambiente e foi concentrada para fornecer 2,2,2-triflúor-N-((4- hidroxipiperidin-4-il)metila)acetamida (400 mg, 90%) como um óleo. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 5.08 (bs, 1H), 3.37 (bs, 2H), 3.20 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 3.10-3.07 (m, 2H), 3.01-2.94 (m, 2H), 1.72-1.64 (m, 2H), 1.57-1.54 (m, 2H); MS (ESI) m/z 227 [C8H14ClF3N2O2 +H]+.

[00385] Etapa 3: Em uma solução de ácido 4-(3-(4- hidroxifenila)-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-indazol-5- il)benzoico (300 mg, 0.88 mmol) em DMF (5 mL) foram adicionados morfolina de N-metila (270 mg, 3.57 mmol), HATU (503 mg, 1.32 mmol) e 2,2,2-triflúor-N-((4-hidroxipiperidin-4- il)metila)acetamida (350 mg, 3.57 mmol). A mistura de reação foi agitada por 10 horas em temperatura ambiente e e foi resfriada por adição de água. A fase aquosa foi extraída com CH2Cl2 e a camada orgânica foi lavada com solução de salmoura, seca através de Na2SO4, filtrada e concentrada. O composto bruto foi purificado por cromatografia de coluna flash (gel de sílica, eluente de CH2Cl2/CH3OH 95:5) para fornecer N-((1-(4-(3-(4-cianofenila)imidazo[1,2- a]pirazin-6-il)benzoil)-4-hidroxipiperidin-4-il)metila)- 2,2,2-triflúoracetamida (70 mg, 20%) como um sólido off- white. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.29 (s, 2H), 9.03 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.14 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.09-8.03 (m, 4H), 7.49 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 4.78 (s, 1H), 4.20 (bs, 1H), 3.40 (bs, 1H), 3.28 (bs, 1H), 3.22 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 3.15 (bs, 1H), 1.52-1.40 (m, 4H); MS (ESI) m/z 549 [C28H23F3N6O3 +H]+.

[00386] Etapa 4: Em uma solução de N-((1-(4-(3-(4- cianofenila)imidazo[1,2-a]pirazin-6-il)benzoil)-4- hidroxipiperidin-4-il)metila)-2,2,2-triflúoracetamida (100 mg, 0.17 mmol) em metanol (5 mL) foi adicionado K2CO3 (97 mg, 0.44 mmol) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada por 5 horas depois foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna flash (gel de sílica, eluente de CH2Cl2/CH3OH 90:10) para fornecer 4-(6-(4-(4-(aminometila)-4-hidroxipiperidina-1- carbonil)fenila) imidazo[1,2-a]pirazin-3-il)benzonitrila (50 mg, 40%, AUC HPLC 96.7%) como um sólido amarelo claro. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.20 (s, 1H), 8.95 (s, 1H), 8.15-8.11 (m, 3H), 8.02-7.96 (m, 4H), 7.55 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.41 (bs, 1H), 3.65-3.49 (bs, 2H), 3.35 (s, 2H), 2.94 (s, 2H), 1.77-1.63 (m, 4H); MS (ESI) m/z 453 [C26H24N6O2+H]+.

[00387] Exemplo21:4- (6- (4- (4- (dimetilaami no) piperidina-1-carbonil)fenila)imidazo[1,2-a]pirazin-3- il)benzonitrila

[00388] O composto do título foi preparado seguindo Pro-cedimentoGeral A utilizando ácido 4-(3-(4- cianofenila)imidazo[1,2-a]pirazin-6-il)benzoico e NN- dimetila -4-aminopiperidina como materiais de iniciação. O produto de reação bruto foi purificado por cromatografia de coluna (gel de sílica, eluente de CH2Cl2/CH3OH 96:4) para fornecer 4-(6-(4-(4-(dimetila amino)piperidina-1- carbonil)fenila)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il)benzonitrila (65 mg, 22%, AUC HPLC 96%) como um sólido off-white. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.31 (s, 1H), 9.03 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.16 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 8.04-8.09 (m, 4H), 7.52 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 3.55 (bs, 4H), 3.08-3.16 (m, 1H), 2.85 (t, 6H), 2.25 (bs, 4H); MS (ESI) m/z 451 [C27H26N6O+H]+.

[00389] Exemplo22 :N- (1- (4- (3- (4- cianofenila)imidazo[1,2-a]pirazin-6-il)benzoil)piperidin-4- il)acetamida

[00390] O composto do título foi preparado seguindo Procedimento Geral A utilizando ácido 4-(3-(4- cianofenila)imidazo[1,2-a]pirazin-6-il)benzoico e 4-N- acetamido-piperidina como materiais de iniciação. A produção de reação bruta foi purificada por cromatografia de coluna (gel de sílica, eluente de CH2Cl2/CH3OH 93:7) para fornecerN-(1-(4-(3-(4-cianofenila)imidazo[1,2-a]pirazin-6- il)benzoil)piperidin-4-il)acetamida (80 mg, 29%, AUC HPLC 96%) como um sólido off-white. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.21 (s, 1H), 8.96 (s, 1H), 8.14 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.11 (s, 1H), 8.02-7.96 (m, 4H), 7.54 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 3.96 (bs, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.09 (bs, 1H), 2.51 (bs, 2H), 4.59 (bs, 1H), 2.02 (bs, 1H), 1.94 (s, 3H), 1.88 (bs, 1H); MS (ESI) m/z 465 [C27H24N6O2+H]+.

[00391] Exemplo 23: sal de cloridrato de 4-(6-(4-(4- amino-4-metilapiperidina-1-carbonil)fenila)imidazo[1,2- a]pirazin-3-il)benzonitrila

[00392] Etapa 1: 1-(4-(3-(4-cianofenila)imidazo[1,2- a]pirazin-6-il)benzoil)-4-metila piperidin-4-ilcarbamato de ter-butila foi preparado seguindo Procedimento Geral A utilizando ácido 4-(3-(4-cianofenila)imidazo[1,2-a]pirazin-6- il)benzoico e 4-metila piperidin-4-ilcarbamato de ter- butila como materiais de iniciação. A produção de reação bruta foi purificada por cromatografia de coluna (gel de sílica, eluente de CH2Cl2/CH3OH 95:5). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.30 (s, 1H), 9.03 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.12 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 8.09-8.03 (m, 4H), 7.49 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.62 (bs, 1H), 3.39-3.35 (m, 1H), 3.21 (bs, 3H), 2.101.96 (m, 3H), 1.37-1.30 (m, 13H); MS (ESI) m/z 537 [C31H32N6O3 + H]+.

[00393] Etapa 2: Uma solução de 1-(4-(3-(4- cianofenila)imidazo[1,2-a]pirazin-6-il)benzoil)-4-metila piperidin-4-ilcarbamato de ter-butila (150 mg, 0.27 mmol) em uma mistura de CH2Cl2 (5 mL) e 20% solução de HCl em 1,4-dioxano (0.15 mL, 0.82 mmol) foi agitada em temperatura ambiente por 2 horas. A mistura de reação foi concentrada para fornecer sal de cloridrato de 4-(6-(4-(4-amino-4- metila piperidina-1-carbonil)fenila)imidazo[1,2-a]pirazin- 3-il)benzonitrila (76 mg, 60%, AUC HPLC 97%) como um sólido off-white. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.32 (s, 1H), 9.04 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.24 (bs, 1H), 8.17 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 8.09-8.04 (m, 4H), 7.49 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 3.39-3.29 (m, 3H), 1.76-1.58 (m, 4H), 1.39 (bs, 3H); MS (ESI) m/z 473 [C26H24N6O+H]+.

[00394] Exemplo24 :4- (6- (4- (2-oxa-7- azaspiro[3.5]nonano-7-carbonil)fenila)imidazo[1,2- a]pirazin-3-il)benzonitrila

[00395] O composto do título foi preparado seguindo Pro-cedimento Geral A utilizando ácido 4-(3-(4- cianofenila)imidazo[1,2-a]pirazin-6-il)benzoico e 2-oxa-7- azaspiro[3.5]nonano como materiais de iniciação. O produto de reação bruto foi purificado por cromatografia de coluna (gel de sílica, eluente de CH2Cl2/CH3OH 95:5) para fornecer 4-(6-(4-(2-oxa-7-azaspiro[3.5]nonano-7- carbonil)fenila)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il)benzonitrila (58 mg, 25%, AUC HPLC 96%) como um sólido off-white. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.30 (s, 1H), 9.04 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.14 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 8.09-8.03 (m, 4H), 7.27 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 4.33 (bs, 4H), 3.53 (bs, 2H), 3.28 (bs, 2H), 1.78-1.72 (m, 4H); MS (ESI) m/z 450 [C27H23N5O2 +H]+.

[00396] Exemplo25 :4- (6- (4- (2-oxa-6- azaspiro[3.3]heptano-6-carbonil)fenila)imidazo[1,2- a]pirazin-3-il)benzonitrila

[00397] O composto do título foi preparado seguindo Pro-cedimentoGeral A utilizando ácido 4-(3-(4- cianofenila)imidazo[1,2-a]pirazin-6-il)benzoico e 2-oxa-6- azaspiro[3.3]heptano como material de iniciação. O produto de reação bruto foi purificado por cromatografia de coluna (gel de sílica, eluente de CH2Cl2/CH3OH 93:7) para fornecer 4-(6-(4-(2-oxa-6-azaspiro[3.3]heptano-6- carbonil)fenila)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il)benzonitrila (40 mg, 33%, AUC HPLC 96%) como um sólido off-white. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.30 (s, 1H), 9.09 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.12 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.01-8.10 (m, 4H), 7.27 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 4.70 (bs, 4H), 4.50 (bs, 2H), 4.20 (bs, 2H); MS (ESI) m/z 422 [C25H19N5O2+H]+.

[00398] Exemplo 26: 4-(6-(4-(4-ter-butila piperazina-1- carbonil)fenila)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il)benzonitrila

[00399] O composto do título foi preparado seguindo Pro-cedimentoGeral A utilizando ácido 4-(3-(4- cianofenila)imidazo[1,2-a]pirazin-6-il)benzoico e piperazi- na de N-t-butila como materiais de iniciação. O produto de reação bruto foi purificado por cromatografia de coluna (gel de sílica, eluente de CH2Cl2/CH3OH 95:5) para fornecer 4-(6-(4-(4-ter-butila piperazina-1- carbonil)fenila)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il)benzonitrila (137 mg, 27%, AUC HPLC 98%) como um sólido off-white. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.29 (s, 1H), 9.02 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.14 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 8.13-8.03 (m, 4H), 7.49 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 3.59 (bs, 2H), 2.49-2.43 (m, 6H), 1.02 (s, 9H); MS (ESI) m/z 465 [C28H28N6O +H]+.

[00400] Exemplo27 :4- (6- (4- (4-aminopiperidina-1 - fenila)imidazo[1,2-a]pirazin-3- il)benzonitrila

[00401] Etapa 1: Em uma solução de 6-bromo-3- iodoimidazo[1,2-a]pirazina (5.00 g, 15.4 mmol) em DMF (60 mL) sob atmosfera inerte, foi adicionado Na2CO3 (4.08 g, 38.6 mmol), ácido 4-cianofenilaborônico (2.66 g, 16.9 mmol) e Pd(PPh3)4 (356 mg, 0.31 mmol). A mistura resultante foi agitada a 80 oC por 48 horas, depois foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatogra- fia de coluna (gel de sílica, eluente hexano/EtOAc 3:2) para fornecer a 4-(6-bromoimidazo[1,2-a]pirazin-3- il)benzonitrila bruta (1.51 g, 33%) como um sólido rosa. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.07 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.88 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.02 (q, J =7.8 Hz, 4H); MS (ESI) m/z 301 [C13H7BrN4 + H ]+.

[00402] Etapa 2: ácido 4-borono-2-metila benzoico (100 mg, 0.55 mmol), K2CO3 (138 mg, 1.00 mmol) e Pd(dppf)Cl2 (73.1 mg, 0.01 mmol) foram adicionados sequencialmente em uma solução de 4-(6-bromoimidazo[1,2-a]pirazin-3- il)benzonitrila (150 mg, 0.50 mmol) em DMF em temperatura ambiente sob atmosfera inerte. A mistura de reação foi refluída por 18 horas, depois foi diluída com água (10 mL) e extraída com DCM (3x10 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas através de Na2SO4, filtradas e concentradas sob pressão reduzida para fornecer ácido 4-(3-(4- cianofenila)imidazo[1,2-a]pirazin-6-il)-2-metila benzoico (105 mg, 83 %) como um sólido marrom. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 12.87 (bs, 1H), 9.31 (s, 1H), 9.07 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.10 - 8.04 (m, 5H), 8.02 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 2.62 (s, 3H); MS (ESI) m/z 355 [C21H14N4O2 + H]+.

[00403] Etapa 3: Em uma solução de ácido 4-(3-(4- cianofenila)imidazo[1,2-a]pirazin-6-il)-2-metila benzoico (50 mg, 0.14 mmol) em DMF (3 mL), foram adicionados HATU (80 mg, 0.21 mmol), morfolina de N-metila (57 mg, 0.56 mmol) e cloridrato de piperidin-4-ilcarbamato de ter-butila (56 mg, 0.30 mmol). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente sob atmosfera inerte por 18 horas, depois foi diluída com água (10 mL) e extraída com DCM (3x10 mL) . As camadas orgânicas combinadas foram secas através de- Na2SO4, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia de coluna (gel de sílica, eluente de EtOAc) para fornecer ter- butila1-(4-(3-(4-cianofenila)imidazo[1,2-a]pirazin-6-il)-2- metila benzoil)piperidin-4-ilcarbamato (63 mg, 83%) como pó off-white. MS (ESI) m/z 437 [C26H24N6O + H]+.

[00404] Etapa 4: Uma solução de 1-(4-(3-(4- cianofenila)imidazo[1,2-a]pirazin-6-il)-2-metila ben- zoil)piperidin-4-ilcarbamato de ter-butila em DCM (3 mL) e TFA (3 mL) foi agitada por 18 horas em temperatura ambiente. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por HPLC preparativa (C18, eluente ACN/H2O/HCOOH 0.01%) para fornecer 4-(6-(4-(4- aminopiperidina-1-carbonil)-3-metila fenila)imidazo[1,2- a]pirazin-3-il)benzonitrila (38 mg, 94%, AUC HPLC 98%) como um sólido branco. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.16 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.89 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.08 (s, 1H), 8.00 - 7.88 (m, 6H), 7.33 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 4.78 (s, 1H), 3.60 (bs, 1H), 3.43 (t, J = 11.3 Hz, 1H), 3.21 (t, J = 11.9 Hz, 1H), 2.97 (bs, 3H), 2.38 (d, J = 3.8 Hz, 3H), 2.17 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 1.97 (bs, 1H), 1.71 - 1.42 (m, 2H); 13C NMR (400 MHz, CD3OD) δ 171.84, 163.22, 163.88, 162.53, 143.96, 142.33, 141.26, 138.66, 137.22, 136.79, 134.45, 133.65, 129.74, 127.91, 127.57, 127.21, 125.59, 119.72, 119.38, 115.20, 113.47, 46.00, 40.81, 31.85, 31.36, 30.84, 19.05; MS (ESI) m/z 437 [C26H24N6O + H]+.

[00405] Exemplo 28: 4-(6-(4-(4-amino-4-metila piperidi- na-1-carbonil)-3-metilafenila)imidazo[1,2-a]pirazin-3- il)benzonitrila

[00406] Etapa 1: Em uma solução de ácido 4-(3-(4- cianofenila)imidazo[1,2-a]pirazin-6-il)-2-metila benzoico (55 mg, 0.15 mmol) em DMF (3 mL), foram adicionados HATU (86 mg, 0.30 mmol), Morfolina de N-metila (31 mg, 0.30 mmol) e cloridrato de piperidin-4-ilcarbamato de ter-butila (65 mg, 0.30 mmol). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente sob atmosfera inerte por 18 horas, depois foi diluída com água (10 mL) e a fase aquosa foi extraída com DCM (3x10 mL) . As camadas orgânicas combinadas foram seca através de Na2SO4, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo bruto foi purificado por cromato- grafia de coluna (gel de sílica, eluente EtOAc) para fornecer ter-butila 1-(4-(3-(4-cianofenila)imidazo[1,2- a]pirazin-6-il)-2-metila benzoil)-4-metila piperidin-4- ilcarbamato, 7 (36 mg, 83%) como um pó off-white. MS (ESI) m/z 437 [C26H24N6O + H]+.

[00407] Etapa 2: Uma solução de 1-(4-(3-(4- cianofenila)imidazo[1,2-a]pirazin-6-il)-2-metila benzoil)- 4-metila piperidin-4-ilcarbamato de ter-butila em DCM (3 mL) e TFA (3 mL) foi agitada por 18 horas em temperatura ambiente. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por HPLC preparativa (C18, eluente ACN/H2O/HCOOH 0.01%) para fornecer 4-(6-(4- (4-amino-4-metila piperidina-1-carbonil)-3-metila feni- la)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il)benzonitrila (37 mg, 54%, AUC HPLC 99%) como um sólido branco. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) 9.18 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.91 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.05-7.86 (m, 6H), 7.32 (d, J =8.0 Hz, 1H), 4.373.90 (m, 2H), 3.78-3.51(m, 1H), 3.61-3.32 (m, 1H), 2.98 (t, J = 8.6 Hz, 3H), 1.93-1.64 (m, 2H), 1.61 (bs, 2H), 1.36 (s, 3H); 13C NMR (400 MHz, CD3OD) δ 170.32, 142.54, 140.94, 139.92, 137.19, 136.04, 135.36, 134.88, 132.27, 128.43, 126.51, 124.11, 117.95, 113.77, 112.07, 37.45, 36.95, 36.30, 17.72; MS (ESI) m/z 451 [C27H26N6O + H]+.

[00408] Exemplo29 :4- (6- (4- (4-aminopiperidina-1- carbonil)-3-flúorfenila)imidazo[1,2-a]pirazin-3- il)benzonitrila

[00409] Etapa 1: ácido 4-borono-2-Flúor benzoico (102 mg, 0.55 mmol), K2CO3 (138 mg, 1.00 mmol) e Pd(dppf)Cl2 (73.1 mg, 0.01 mmol) foram adicionados sequencialmente em uma solução de 4-(6-bromoimidazo[1,2-a]pirazin-3- il)benzonitrila (150 mg, 0.50 mmol) em DMF sob atmosfera inerte. A mistura de reação foi refluída por 18 horas, depois foi diluída com água (10 mL) e extraído com DCM (3x10 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas através de Na2SO4, filtradas e concentradas sob pressão reduzida para fornecer o ácido -(3-(4-cianofenila)imidazo[1,2-a]pirazin- 6-il)-2-flúor benzoico bruto (161 mg, 67 %) como sólido marrom. MS (ESI) m/z 359 [C20H11FN4O2 + H ]+.

[00410] Etapa 2: Em uma solução de ácido 4-(3-(4- cianofenila)imidazo[1,2-a]pirazin-6-il)-2-flúor benzoico (60 mg, 0.17 mmol) em DMF (3 mL), foram sucessivamente adicionados HATU (95 mg, 0.25 mmol), morfolina de N-metila (67 mg, 0.67 mmol) e cloridrato de piperidin-4-ilcarbamato de ter-butila (67 mg, 0.34 mmol). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente sob atmosfera inerte por 18 horas, e depois foi diluída com água (10 mL) e a fase aquosa foi extraída com DCM (3x10 mL) . As camadas orgânicas combinadas foram secas através de Na2SO4, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (gel de sílica, eluente EtOAc) para fornecer 1-(4-(3-(4-cianofenila)imidazo[1,2-a]pirazin- 6-il)-2-flúorbenzoil)piperidin-4-ilcarbamato (70 mg, 76%) como um pó off-white. MS (ESI) m/z 441 [C25H21FN6O + H]+.

[00411] Etapa 3: Uma solução de 1-(4-(3-(4- cianofenila)imidazo[1,2-a]pirazin-6-il)-2- flúorbenzoil)piperidin-4-ilcarbamato de ter-butila (70 mg, 0.13 mmol) em DCM (3 mL) e TFA (3 mL) foi agitada por 18 horas em temperatura ambiente. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por HPLC preparativa (C18, eluente ACN/H2O/HCOOH 0.01%) para fornecer 4-(6-(4-(4-aminopiperidina-1-carbonil)-3- flúorfenila)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il)benzonitrila (39 mg, 53%, AUC HPLC 98%) como um sólido branco.1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.20 (d, J =1.4 Hz, 1H), 9.00 (d, J =1.4 Hz, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.07-7.91 (m, 6H), 7.50 (t, J =7.5 Hz, 1H), 4.75 (d, J = 13.7 Hz, 1H), 3.69 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 3.393.18 (m, 2H), 2.98 (t, J = 11.7 Hz, 1H), 2.11 (d, J = 12.1Hz, 1H), 1.97 (d, J =11.7 Hz, 1H), 1.97-1.45 (m, 2H); 13C NMR (400 MHz, CD3OD) δ 170.23, 166.98, 161.24, 158.80, 144.16, 142.48, 141.84, 139.82, 136.98, 134.49, 133.61, 130.45, 129.86, 128.20, 125.04, 124.85, 124.06, 124.03, 119.40, 115.980, 115.24, 115.01, 113.61, 46.78, 41.45, 32.61, 31.88; MS (ESI) m/z 441 [C25H21FN6O + H]+.

[00412] Exemplo 30: 4-(6-(4-(4-amino-4-metila piperidi- na-1-carbonil)-3-flúorfenila)imidazo[1,2-a]pirazin-3- il)benzonitrila

[00413] Etapa 1: Em uma solução de ácido 4-(3-(4- cianofenila)imidazo[1,2-a]pirazin-6-il)-2-flúor benzoico (90 mg, 0.25 mmol) em DMF (3 mL), foi sucessivamente adi-cionado HATU (95 mg, 0.25 mmol), Morfolina de N-metila (55 mg, 0.50 mmol) e cloridrato de piperidin-4-ilcarbamato de ter-butila (106 mg, 0.50 mmol). A mistura de reação foi agitada sob atmosfera inerte por 18 horas em temperatura ambiente, depois foi diluída com água (10 mL) e a fase aquosa foi extraída com DCM (3x10 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas através de Na2SO4, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia de coluna (gel de sílica, eluente EtOAc) para fornecer 1-(4-(3-(4-cianofenila)imidazo[1,2- a]pirazin-6-il)-2-flúorbenzoil)-4-metila piperidin-4- ilcarbamato de ter-butila como pó off-white. MS (ESI) m/z 455 [C26H23FN6O + H]+.

[00414] Etapa 2: Uma solução de 1-(4-(3-(4- cianofenila)imidazo[1,2-a]pirazin-6-il)-2-flúorbenzoil)-4- metila piperidin-4-ilcarbamato de ter-butila em DCM (3 mL) e TFA (3 mL) foi agitada por 18 horas em temperatura ambiente. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por HPLC preparativa (C18, eluente ACN/H2O/HCOOH 0.01%) para fornecer 4-(6-(4-(4- amino-4-metila piperidina-1-carbonil)-3- flúorfenila)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il)benzonitrila (42 mg, 37% através de 2 etapas, AUC HPLC 99%) como um sólido branco. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.20 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.99 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.02-7.94 (m, 6H), 7.50 (t, J = 5.0 Hz, 1H), 4.41 (d, J = 14.1 Hz, 1H), 3.60 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 3.49-3.34 (m, 2H), 2.05-1.76 (m, 4H), 1.50 (s, 3H); 13C NMR (400 MHz, CD3OD) δ 165.53, 159.80, 157.35, 142.70, 140.99, 140.55, 140.47, 138.36, 138.33, 135.50, 133.03, 132.13, 129.03, 128.40, 126.75, 123.36, 123.18, 122.60, 117.94, 114.54, 113.81, 113.57, 11.16, 52.22, 42.86, 37.46, 35.17, 34.42, 20.74; MS (ESI) m/z 455 [C26H23FN6O + H]+.

[00415] Exemplo31:4- (6- (4- (4-aminopiperidina-1- carbonil)-3-clorofenila)imidazo[1,2-a]pirazin-3- il)benzonitrila

[00416] Etapa 1: ácido 4-borono-2-Cloro benzoico (110 mg, 0.55 mmol), K2CO3 (138 mg, 1.00 mmol) e Pd(dppf)Cl2 (73.1 mg, 0.01 mmol) foram adicionados sequencialmente em uma solução de 4-(6-bromoimidazo[1,2-a]pirazin-3- il)benzonitrila (150 mg, 0.50 mmol) em DMF sob atmosfera inerte. A mistura de reação foi agitada a 80 oC por 18 horas depois foi diluída com água (10 mL) e extraída com DCM (3x10 mL). As camadas orgânica combinadas foram secas através de Na2SO4, filtradas e concentradas sob pressão reduzida para fornecer o ácido 4-(3-(4-cianofenila)imidazo[1,2- a]pirazin-6-il)-2-cloro benzoico (127 mg, 68 %) como sólido marrom. MS (ESI) m/z 375 [C20H11ClN4O2 + H ]+.

[00417] Etapa 2: Em uma solução de ácido 4-(3-(4- cianofenila)imidazo[1,2-a]pirazin-6-il)-2-cloro benzoico (53 mg, 0.14 mmol) em DMF (3 mL) sob atmosfera inerte, foi adicionado HATU (80 mg, 0.21 mmol), morfolina de N-metila (57 mg, 0.56 mmol) e cloridrato de piperidin-4-ilcarbamato de ter-butila (56 mg, 0.28 mmol). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 18 horas, depois foi diluída com água (10 mL) e extraída com DCM (3x10 mL) . A camada orgânica combinada foi seca através de Na2SO4, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia de coluna (gel de sílica, eluente EtOAc) para fornecer 1-(4-(3-(4- cianofenila)imidazo[1,2-a]pirazin-6-il)-2- clorobenzoil)piperidin-4-ilcarbamato de ter-butila (70 mg, 89%) como pó off-white. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.26 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.23 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.07-7.96 (m, 2H), 7.93-7.81 (m, 4H), 7.35 (m, J = 9.8 Hz, 1H), 4.64 (s, 2H), 3.72 (s, 1H), 3.44 (t, J = 12.5 Hz, 1H), 3.18 (t, J = 11.5 Hz, 1H), 3.00 - 2.94 (m, 3H), 2.08 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 1.93 (t, J = 10.3 Hz, 1H), 1.45 (s, 9H); MS (ESI) m/z 457 [C23H21ClN6O + H]+.

[00418] Etapa 3: Em uma solução de 1-(4-(3-(4- cianofenila)imidazo[1,2-a]pirazin-6-il)-2- flúorbenzoil)piperidin-4-ilcarbamato de ter-butila (70 mg, 0.13 mmol) em DCM (5 mL) foram adicionados TFA (5 mL) e a mistura resultante agitada foi 18 horas em temperatura ambiente. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida e purificada por HPLC preparativa (C18, eluente ACN/H2O/HCOOH 0.01%) para fornecer 4-(6-(4-(4- aminopiperidina-1-carbonil)-3-clorofenila)imidazo[1,2- a]pirazin-3-il)benzonitrila (15 mg, 26%, AUC HPLC 97%) como sólido branco. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.20 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.93 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.23 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.04-8.15 (m, 2H), 7.98 (m, J = 7.6 Hz, 4H), 7.45 (m, J = 9.7 Hz, 1H), 4.73 (t, J = 14.9 Hz, 1H), 3.53 (t, J = 12.5 Hz, 1H), 3.11-3.27 (m, 2H), 2.98 (m, J = 6.5 Hz, 1H), 2.09 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 1.93 (t, J = 13.0 Hz, 1H), 1.701.45 (m, 2H); 13C NMR (100 MHz, CD3OD) δ 167.27, 167.15, 142.72, 140.99, 139.16, 139.04, 138.33, 135.51, 135.34, 135.21, 133.03, 132.15, 130.59, 130.50, 128.42, 127.91, 127.49, 127.44, 126.75, 125.32, 125.27, 114.50, 112.14, 45.44, 44.87, 39.84, 39.03, 31.72, 31.13, 30.85; MS (ESI) m/z 457 [C23H21ClN6O + H]+.

[00419] Exemplo 32: 4-(6-(4-(4-amino-4-metila piperidi- na-1-carbonil)-3-clorofenila)imidazo[1,2-a]pirazin-3- il)benzonitrila

[00420] Etapa 1: Em uma solução de ácido 4-(3-(4- cianofenila)imidazo[1,2-a]pirazin-6-il)-2-cloro benzoico (75 mg, 0.20 mmol) em DMF (2 mL), foram sucessivamente adicionados HATU (114 mg, 0.30 mmol), morfolina de N-metila (61 mg, 0.40 mmol) e cloridrato de 4-metila piperidin-4- ilcarbamato de ter-butila (86 mg, 0.40 mmol). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente sob atmosfera inerte por 18 horas, depois foi diluída com água (10 mL) e a camada aquosa foi extraída com DCM (3x10 mL) . As camadas orgânicas combinadas foram secas através de Na2SO4, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia de coluna (gel de sílica, eluente EtOAc) para fornecer 1-(2-cloro-4-(3-(4- cianofenila)imidazo[1,2-a]pirazin-6-il)benzoil)-4-metila piperidin-4-ilcarbamato de ter-butila como um pó off-white. MS (ESI) m/z 471 [C26H23ClN6O + H]+.

[00421] Etapa 2: Uma solução de 1-(2-cloro-4-(3-(4- cianofenila)imidazo[1,2-a]pirazin-6-il)benzoil)-4-metila piperidin-4-ilcarbamato de ter-butila em DCM (3 mL) e TFA (3 mL) foi agitada em temperatura ambiente por 18 horas. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por HPLC preparativa (C18, eluente ACN/H2O/HCOOH 0.01%) para fornecer 4-(6-(4-(4-amino-4- metila piperidina-1-carbonil)-3-clorofenila)imidazo[1,2- a]pirazin-3-il)benzonitrila (11 mg, 13% através de 2 etapas, AUC HPLC 99%), sólido branco. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.20 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.99 (d, J =1.3 Hz, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.21-7.88 (m, 2H), 7.98 (m, J = 5.7 Hz, 4H), 7.46 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.32-4.00 (m, 1H), 3.71-3.51 (m, 1H), 3.50-3.30 (m, 2H), 1.93-1.51(m, 4H), 1.37 (d, J = 4.0 Hz, 3H); 13C NMR (100 MHz, CD3OD) δ 170.32, 142.54, 140.94, 139.92, 137.19, 136.04, 135.36, 134.88, 132.27, 128.43, 126.51, 124.11, 117.95, 113.77, 112.07, 43.01, 37.45, 36.95, 36.3, 17.72; MS (ESI) m/z 471 [C26H23ClN6O + H]+.

[00422] Exemplo 33 :4-(6-(3-metoxi-4-(piperazina-1- carbonil)fenila)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il)benzonitrila

[00423] Etapa 1: Em uma solução de 4-(6- bromoimidazo[1,2-a]pirazin-3-il)benzonitrila (2.00 g, 6.91 mmol) em 1,4-dioxano, foram adicionados ácido 3-metoxi-4- (metoxicarbonil)fenilaborônico (1.76 g, 8.7 mmol), uma solução aquosa de Na2CO3 (1.46 g, 13.8 mmol) em água e Pd(PPh3)4 (498 mg, 0.43 mmol). A mistura de reação aquecida por 3 horas em 90 °C sob atmosfera de argônio e foi filtrada através de celite. O filtrado foi concentrado e o resíduo foi purificado o composto por cromatografia de coluna flash (gel de sílica, eluente CH2Cl2/CH3OH 98:2) para fornecer benzoato de metila 4-(3-(4-cianofenila)imidazo[1,2- a]pirazin-6-il)-2-metoxi (1.20 g, 44%) como sólido amarelo. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.87 (s, 1H), 9.22 (s, 1H), 8.89 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.61 (d, J=8.0 Hz, 2H), 6.98 (d, J=8.0 Hz, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.79 (s, 3H); MS (ESI), m/z 385 [C22H16N4O3 +H]+.

[00424] Etapa 2: Em uma solução de benzoato de metila 4- (3-(4-cianofenila)imidazo[1,2-a]pirazin-6-il)-2-metoxi (1.20 g, 3.20 mmol) em THF/CH3OH (40/10 mL) foi adicionado uma solução de LiOH (440 mg, 9.7 mmol) em água (10 mL). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 5 horas e foi concentrada in vacuo. O resíduo foi primeiro diluído com água (10 mL) e depois foi acidificado até pH de 3 utilizando uma solução aquosa de 2N HCl. O precipitado amarelo foi isolado por filtragem e lavado com água depois foi seco sob vácuo para fornecer ácido 4-(3-(4- cianofenila)imidazo[1,2-a]pirazin-6-il)-2-metoxi benzoico (800 mg, 80%) como amarelo sólido claro. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.91 (s, 1H), 9.23 (s, 1H), 8.89 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.73 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.61 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.98 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 3.91 (s, 3H); MS (ESI), m/z 371 [C21H14N4O3 +H]+.

[00425] Etapa 3: Em uma solução agitada de ácido 4-(3- (4-cianofenila)imidazo[1,2-a]pirazin-6-il)-2-metoxi benzoi- co (300 mg, 0.81 mmol) em DMF (5 mL) foram adicionados Mor- folina de N-metila (250 mg, 2.43 mmol), HATU (465 mg, 1.22 mmol) e piperazino-1-carboxilato de ter-butila (230 mg, 1.22 mmol). A mistura de reação foi agitada por 10 horas em temperatura ambiente, e foi diluída com água seguido por uma extração com CH2Cl2. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca através de Na2SO4, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna flash (gel de sílica, eluente CH2Cl2/CH3OH 97:3) para fornecer 4- (4-(3-(4-cianofenila)imidazo[1,2-a]pirazin-6-il)-2- metoxibenzoil)piperazina-1-carboxilato de ter-butila (100 mg, 30%) como sólido off-white. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.29 (s, 1H), 9.02 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.08 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.94 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.75 (s, 1H), 7.69 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.62-3.56 (m, 2H), 3.46-3.41 (m, 2H), 3.37-3.29 (m, 4H), 1.39 (s, 9H); MS (ESI) m/z 539 [C30H30N6O4+ H]+.

[00426] Etapa 4: Uma solução de 4-(4-(3-(4- cianofenila)imidazo[1,2-a]pirazin-6-il)-2- metoxibenzoil)piperazina-1-carboxilato de ter-butila (50 mg, 0.09 mmol) em uma mistura de 1,4-dioxano e 30% de solução de HCl em 1,4-dioxano (1 mL) foi agitada em temperatura ambiente por 3 horas e foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna flash (gel de sílica, eluente 10% CH2Cl2/CH3OH 90:10) para fornecer 4-(6-(3-metoxi-4-(piperazina-1- carbonil)fenila)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il)benzonitrila (25 mg, 30%, AUC HPLC 88%) como um sólido amarelo claro. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.21 (bs, 1H), 8.97 (s, 1H), 8.12 (bs, 1H), 8.02-7.96 (m, 4H), 7.81 (s, 1H), 7.69 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.89-3.84 (m, 2H), 3.52-3.43 (m, 2H), 3.14 (bs, 2H), 3.03 (bs, 2H); MS (ESI) m/z 439 [C25H22N6O2+ H]+.

[00427] Exemplo 34: 4-(6-(2-flúor-4-(4-metila piperazi- na-1-carbonil)fenila)imidazo[1,2-a]pirazin-3- il)benzonitrila

[00428] Etapa 1: Em uma solução de 4-(6-bromoimidazo [1,2-a]pirazin-3-il)benzonitrila (50 mg, 0.167 mmol) em uma mistura de DMF (2 mL) e água (1,3 mL), foi adicionado Na2CO3 (35 mg, 0.334 mmol), ácido 4-borono-3-flúor benzoico (33 mg, 0.183 mmol) e Pd(PPh3)4 (19 mg, 0.016 mmol). A mistura resultante foi aquecida em uma reação de microondas a 140 oC por 0,5 horas e foi filtrada através de celite. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna para fornecer ácido 4-(3-(4-cianofenila)imidazo[1,2-a]pirazin-6-il)-3- flúor benzoico (25.0 mg, 42.3%, AUC HPLC 99%) como um sólido off-white. 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ9.33 (s, 1H), 8.97 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.10-8.01 (m, 5H), 7.84 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.72 (d, J= 12.6 Hz, 2H); MS (ESI) m/z 359 [C20H11FN4O2 + H]+.

[00429] Etapa 2: Em uma solução de ácido 4-(3-(4- cianofenila)imidazo[1,2-a]pirazin-6-il)-3-flúor benzoico (30 mg, 0.083 mmol) em uma mistura de CH2Cl2 (2 mL) e DMF (1, 3 mL) foi adicionado sequencialmente DIPEA (60 μL, 0.351 mmol), HOBt (23 mg, 0.175 mmol), EDCI»HCl (33 mg, 0.175 mmol) and N-metila piperazina (14 μL, 0.125 mmol). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente sob atmosfera inerte por 16 horas, e depois os solventes foram removidos sob vácuo. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia de coluna para fornecer 4-(6-(2-flúor-4-(4- metila piperazina-1-carbonil)fenila)imidazo[1,2-a]pirazin- 3-il)benzonitrila (16 mg, 45%, AUC HPLC 99%) como um sólido branco. 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 9.36 (s, 1 H), 9.01 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.14 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 8.15-8.03 (m, 4H), 7.44 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 3.64-3.62 (m, 2H), 2.40-2.26 (m, 4H), 2.20 (s, 3H); MS (ESI) m/z 441 [C25H21FN6O + H]+.

[00430] Exemplo 35: 3-flúor-4-(6-(4-(4-metila piperazi- na-1-carbonil)fenila)imidazo[1,2-a]pirazin-3- il)benzonitrila

[00431] Em uma solução de (4-(3-iodoimidazo[1,2- a]pirazin-6-il)fenila)(4-metila piperazin-1-il)metanona (200 mg, 0.45 mmol) em uma mistura de tolueno (4 mL) e eta- nol (2 ml) sob atmosfera inerte, foi adicionado K2CO3 (124 mg, 0.89 mmol), ácido 4-ciano-2-flúorfenilaborônico (88 mg, 0.54 mmol) e Pd(PPh3)4 (52 mg, 0.045 mmol). A mistura resultante foi aquecida em uma reação de microondas a 140 °C por 15 min, e depois foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (gel de sílica, eluente de CH2Cl2/MeOH 95:5 to 90:10) para fornecer 3-flúor-4-(6-(4-(4-metila piperazina-1- carbonil)fenila)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il)benzonitrila (18.1 mg, 9%, AUC HPLC 96%) como um sólido amarelo. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ9.21 (s, 1H), 8.74 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 8.10 (s, 1H), 8.00-7.96 (m, 1H), 7.89-7.87 (m, 1H), 7.82 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 3.81 (bs, 2H), 3.53 (bs, 2H), 2.55-2.52 (m, 4H), 2.36 (s, 3H); 13C NMR (100 MHz, CD3OD) δ 171.97, 160.63, 143.81, 142.39, 140.94, 139.19, 138.00, 136.99, 133.17, 130.43, 128.75, 127.91, 122.44, 122.00, 121.61, 118.25, 116.42, 115.57, 55.98, 55.58, 46.01; MS (ESI) m/z 441 [C25H21FN6O + H]+.

[00432] Exemplo 36: 4-(6-(6-(4-metila piperazina-1- carbonil)piridin-3-il)imidazo[1,2-a]pirazin-3- il)benzonitrila

[00433] Etapa: 1 Em uma solução de 4-(6- bromoimidazo[1,2-a]pirazin-3-il)benzonitrila (140 mg, 0.468 mmol) e metila 5-(4,4,5,5-tetrametila -1,3,2-dioxaborolan- 2-il)picolinato (246 mg, 0.936 mmol) em uma mistura de DMF/H2O (6:1, 3.5 mL) foi adicionado Na2CO3 (148 mg, 1.40 mmol). A suspensão foi agitada vigorosamente enquanto des- gaseificada com N2 por 5 min antes da adição de Pd(PPh3)4 (54 mg, 0.046 mmol). A mistura foi aquecida até 100oC por 3 horas e depois, concentrada sob pressão reduzida. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia de coluna para fornecer metila 5-(3-(4-cianofenila) imidazo[1,2-a]pirazin-6- il)picolinato (120 mg, 72%) como um sólido off-white. 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ9.42 (s, 1H), 9.35 (s, 1H), 9.25 (s, 1H), 8.66 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.18 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.12-8.05 (m, 4H), 3.92 (s, 3H); MS (ESI) m/z 356 [C20H13N5O2 + H]+.

[00434] Etapa: 2 Uma solução de metila 5-(3-(4- cianofenila) imidazo[1,2-a]pirazin-6-il)picolinato (60 mg, 0.169 mmol) e uma solução de 5N de hidróxido de sódio (135 μL, 0.676 mmol) em metanol (3 ml) foi agitada em temperatu- ra ambiente por 1 hora. 5N de ácido clorídrico (319 μL) foi adicionado as soluções de reações em temperatura ambiente, seguido por extração com acetato de etila. O extrato foi seca através de Na2SO4, concentrado sob pressão reduzida. Em uma solução do ácido bruto (50 mg, 0.146 mmol) em DMF (1.5 mL) foi adicionado sequencialmente Piperizina de N-metila (41 μL, 0.366 mmol), HBTU (139 mg, 0.366 mmol), HOBt (38 mg, 0.278 mmol) e DIPEA (127 μL, 0.733 mmol). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente sob atmosfera inerte por 12 horas, depois ela foi diluída com água (3 mL) e extraída com CH2C12 (3x10 mL). A camada orgânica combinada foi seca através de Na2SO4 e foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia de coluna para fornecer 4-(6-(6-(4-metila piperazina-1- carbonil)piridin-3-il)imidazo[1,2-a]pirazin-3- il)benzonitrila (35 mg, 56%, AUC HPLC 96%), sólido marrom claro. 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ9.33 (s, 1H), 9.28 (s, 1H), 9.27 (s, 1H), 8.57 (d, J = 10.2 Hz, 1 H), 8.26 (s, 1H), 8.13-8.02 (m, 4H), 7.70 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.71-3.64 (m, 2H), 3.50-3.42 (m, 2H), 2.45-2.37 (m, 2H), 2.34-2.26 (m, 2H), 2.20 (s, 3H); MS (ESI) m/z 424 [C24H21N7O + H]+.

[00435] Exemplo 37: 4-(6-(5-(4-metila piperazina-1- carbonil)piridin-2-il)imidazo[1,2-a]pirazin-3- il)benzonitrila

[00436] Etapa 1: Uma mistura de 4-(6-bromoimidazo[1,2- a]pirazin-3-il)benzonitrila (50 mg, 0.167 mmol), 6- bromonicotinato de etila (39 mg, 0.167 mmol), PdCl2(PPh3)2 (12 mg, 0.016 mmol), e ditina de hexametila (35 μL, 0.167 mmol) em DMF anidro (0.5 mL) foi aquecida a 100oC por 3 horas, e depois resfriado até temperatura ambiente e solventes foram removidos sob vácuo. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia de coluna para fornecer metila 6- (3-(4-cianofenila) imidazo[1,2-a]pirazin-6-il)nicotinato (29.6 mg, 48%) como um sólido off-white. 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 9.42 (s, 1H), 9.36 (s, 1H), 9.16 (s, 1H), 8.538.46 (m, 2H), 8.29 (s, 1H), 8.14 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.05 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.38 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.36 (t, J = 7.2 Hz, 2H); MS (ESI) m/z 370 [C21H15N5O2 + H]+.

[00437] Etapa 2: Uma solução de metila 6-(3-(4- cianofenila) imidazo[1,2-a]pirazin-6-il)nicotinato (20 mg, 0.054 mmol) e uma solução de 5N de hidróxido de sódio (43 μL, 0.216 mmol) em etanol (1 ml) foi agitada em temperatura ambiente por 1 hora. 5N de ácido clorídrico (101 μL) foi adicionado às soluções de reações em temperatura ambiente, seguido por extração com acetato de etila. O extrato foi seco através de Na2SO4, filtrado e concentrado sob pressão reduzida e diretamente usado na etapa seguinte sem purificação adicional.

[00438] Em uma solução acima de ácido (15 mg, 0.043 mmol) em DMF (0.5 mL) foi adicionado sequencialmente Pipe- razina de N-metila (12 μL, 0.109 mmol), HBTU (42 mg, 0.109 mmol), HOBt (12 mg, 0.083 mmol) e DIPEA (13 μL, 0.073 mmol). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente sob atmosfera inerte por 12 horas, depois foi diluída com água (1 mL) e extraída com EtOAc (3x5 mL) . A camada orgânica combinada foi seca através de Na2SO4 e foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia de coluna para fornecer 4-(6-(5-(4-metila pi- perazina-1-carbonil)piridin-2-il)imidazo[1,2-a]pirazin-3- il)benzonitrila (12 mg, 66%, AUC HPLC 93.6%) como um sólido marrom claro. 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 9.34 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 8.68 (s, 1H), 8.40 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.12 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.05-7.98 (m, 3H), 3.68-3.63 (m, 2H), 2.40-2.35 (m, 4H), 2.20 (s, 3H); MS (ESI) m/z 424 [C24H21N7O + H]+.

[00439] Exemplo 38: 4-(6-(2-hidroxi-4-(4-metila pipera- zina-1-carbonil)fenila)imidazo[1,2-a]pirazin-3-

[00440] Etapa 1: Em uma solução de ácido 3-metoxi-4- bromo benzoico (500 mg, 2.16 mmol) em DMF (5 mL) foi adicionado NMM (0.44 g, 4.32 mmol) seguido pela adição de HATU (1.23 g, 3.24 mmol) em rt e agitada por 30 min. piperazina de 1-metila (0.24 g, 2.38 mmol) foi adicionada e agitada em rt por 16 horas. A mistura de reação foi diluída com EtOAc e lavada com água e solução de salmoura. A camada orgânica foi seca através de Na2SO4 anidro e concentrada sob pressão reduzida a fim de obter 350 mg (83%) de (4-bromo-3- metoxifenila)(4-metila piperazin-1-il)metanona (AUC LC-MS 83%) como um sólido marrom.

[00441] Etapa 2: Em uma solução de (4-bromo-3- metoxifenila)(4-metila piperazin-1-il)metanona (350 mg,) 1,4-dioxano (10 mL), foram adicionados bis(pinacolato)dibóro (0.30 g, 1.19 mmol), KOAc (330 mg, 3.36 mmol), PdCl2dppf (24 mg, 0.03 mmol) e dppf (18 mg, 0.033 mmol). A mistura de reação foi aquecida a 90 oC por 16 horas, foi diluída com EtOAc e lavada com água, a camada orgânica foi seca através de Na2SO4 anidro e concentrada sob pressão reduzida para fornecer 350 mg de (3-metoxi-4- (4,4,5,5-tetrametila -1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenila)(4- metila piperazin-1-il)metanona como um líquido marrom que foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional.

[00442] Etapa 3: Em uma mistura de 4-(6- bromoimidazo[1,2-a]piridin-3-il)benzonitrila (232 mg), (3- metoxi-4-(4,4,5,5-tetrametila -1,3,2-dioxaborolan-2- il)fenila)(4-metila piperazin-1-il)metanona (350 mg), K3PO4 (412 mg, 1.94 mmol) em 1,4-dioxano (5 mL) e água (5 mL) foi adicionado Pd(PPh3)4 (56 mg, 0.048 mmol). A mistura de reação foi aquecida a 90 oC por 16 horas sob atmosfera de ar- gônio, foi diluída com água e extraída com EtOAc. A fase orgânica foi lavada por sua vez com água, solução de salmoura, seca através de Na2SO4 anidro filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromato- grafia de coluna para fornecer 4-(6-(3-metoxi-4-(4-metila piperazina-1-carbonil) fenila) imidazo [1,2-a]piridin-3- il)benzonitrila forneceu (80 mg, 30%, AUC HPLC 99.3%) como um sólido off-white; m.p. 311-318oC. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ (ppm): 9.27 (s, 1 H), 9.14 (s, 1 H), 8.19 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.99 (s, 1 H), 7.88 (d, J = 8.0 Hz, 2 H), 7.79 (d, J = 8.0 Hz, 2 H), 7.14-7.12 (m, 2 H), 3.95 (s, 3 H), 3.84 (bs, 2 H), 3.54 (bs, 2 H), 2.54 (s, 2 H), 2.36 (bs, 2 H), 2.34 (s, 3 H); MS (ESI) m/z 453.32 [C26H24N6O2 + H]+.

[00443] Etapa 4: Uma solução de 4-(6-(3-metoxi-4-(4- metila piperazina-1-carbonil)fenila)imidazo[1,2-a]piridin- 3-il)benzonitrila (150 mg) em DCM anidro (5 mL) foi tratada com BBr3 em rt por 3 horas. Depois da conclusão das reações conforme indicado por TLC, a mistura de reação foi lavada com NaHCO3. A camada orgânica foi seca através de Na2SO4 filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa para fornecer 4-(6-(2-hidroxi-4-(4-metila pipe- razina-1-carbonil)fenila)imidazo[1,2-a]pirazin-3- il)benzonitrila (50 mg, 34%, AUC HPLC 97%) como um sólido off-white; m.p. 237-241oC. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 11.15 (s, 1 H), 9.43 (s, 1 H), 9.31 (s, 1 H), 8.26 (s, 1 H), 8.16 (d, J = 12.0 Hz, 1 H), 8.09-8.01 (m, 4 H), 6.95 (s, 2 H), 3.59 (bs, 2 H), 3.34 (bs, 2 H), 2.49 (bs, 2 H), 2.27 (bs, 2 H), 2.19 (s, 3 H); MS (ESI) m/z 439.2 [C25H22N6O2 + H]+.

[00444] Exemplo 39: 4-(6-(3-metoxi-4-(4-metila piperazi- na-1-carbonil)fenila)imidazo[1,2-a]pirazin-3-

[00445] Etapa: 1 Em uma solução de ácido 4-bromo-2- metoxi benzoico (1 g, 4.34 mmol) em DMF (15 mL) foi adicionado NMM (0.876 mL, 8.68 mmol) seguido por HATU (2.08 g, 6.51 mmol) em rt e agitada por 30 min. piperazina de 1- metila (0.478 mg, 4.78 mmol) foi adicionada e agitada em rt por 16 horas. A mistura de reação foi diluída com EtOAc, lavada com água e solução de salmoura. A camada orgânica foi seca através de Na2SO4 anidro e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (gel de sílica, Éter de petróleo/EtOAc 100:0 to 50:50) para fornecer (4-bromo-2-metoxifenila)(4-metila piperazin- 1-il)metanona (1.1 g, 81%) como um sólido off-white. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.33 (s, 1H), 7.25-7.19 (m, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.6-2.9 (m, 8H), 2.83 (s, 3 H); MS (ESI) m/z 315.10 [C13H17BrN2O2+2 ]+.

[00446] Etapa 2: Uma mistura de (4-bromo-2- metoxifenila)(4-metila piperazin-1-il)metanona (1.1 g, 3.52 mmol), Bis(pinacolato)dibóro (1.07 g, 4.23 mmol), KOAc (1.03 g, 10.56 mmol) em 1,4-dioxano (20 mL) foi desgaseifi- cado com argônio por 30 min. PdCl2dppf (75 mg, 0.1 mmol), dppf (56 mg, 0.1 mmol) foi adicionado e novamente desgasei- ficado com argônio por 30 min e a mistura de reação foi aquecida a 90 oC por 16 horas. A mistura de reação foi diluída com EtOAc e lavada com água. A camada orgânica foi seca através de Na2SO4 anidro e concentrada sob pressão reduzida para fornecer 800 mg de (2-metoxi-4-(4,4,5,5- tetrametila -1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenila)(4-metila pipe- razin-1-il)metanona como um líquido marrom escuro que foi usado na etapa seguinte sem purificação.

[00447] Etapa 3: Em uma mistura de 2-metoxi-4-(4,4,5,5- tetrametila -1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenila)(4-metila pipe- razin-1-il)metanona (678 mg, 1.88 mmol), 4-(6- bromoimidazo[1,2-a]pirazin-3-il)benzonitrila (400 mg, 1.34 mmol), K3PO4 (568.1 mg, 2.68 mmol) em 1,4-dioxano (20 mL) e água (5 mL) foi adicionado Pd(PPh3)4 (77 mg, 0.05 mmol). A mistura de reação foi aquecida a 90 oC por 1 hora e foi diluída com água e extraída com EtOAc. A fase orgânica foi lavada com água e salmoura, seca através de Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa para fornecer 4-(6-(3- metoxi-4-(4-metila piperazina-1- carbonil)fenila)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il)benzonitrila (180 mg, 30%, AUC HPLC 96.7%) como um sólido marrom claro; m.p. 188-192oC. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ (ppm): 9.19 (s, 1 H), 8.94 (s, 1 H), 8.89 (s, 1 H), 8.00-7.94 (m, 4 H), 7.78 (s, 1 H), 7.64 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.32 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 3.95 (s, 3 H), 3.80 (bs, 2 H), 3.34 (bs, 2 H), 2.54 (s, 2 H), 2.45 (bs, 1 H), 2.38 (bs, 1 H), 2.33 (s, 3 H); MS (ESI) m/z 453.30 [C26H24N6O2 + H]+.

[00448] Exemplo 40: 4-(6-(4-(4-metila piperazin-1- ilsulfonil)fenila)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il)benzonitrila

[00449] 1-metila -4-(4-(4,4,5,5-tetrametila -1,3,2- dioxaborolan-2-il)fenilasulfonil)piperazina (240 mg, 0.656 mmol), K3PO4 (212 mg, 1 mmol) e Pd(PPh3)4 (28 mg, 0.025 mmol) foram adicionados sequencialmente em uma solução de 4-(6-bromoimidazo[1,2-a]pirazin-3-il)benzonitrila (150 mg, 0.5 mmol) em uma mistura de 1,4-dioxano/H2O (10:1 mL) em temperatura ambiente sob atmosfera de argônio. A mistura de reação foi refluída por 6 h e foi diluída com água (10 mL) e extraída com EtOAc (3x50 mL) . A camada orgânica combinada foi seca através de Na2SO4, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatogra- fia de coluna (gel de sílica, eluente CHCl3/MeOH 95:5) para fornecer 4-(6-(4-(4-metila piperazin-1- ilsulfonil)fenila)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il)benzonitrila (80 mg, 36%, AUC HPLC 99.1%) como um sólido off-white; m.p. 220-228oC. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ(ppm): 9.30 (s, 1 H), 8.61 (s, 1 H), 8.08 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 8.00 (s, 1 H), 7.92-7.85 (m, 4 H), 7.77 (d, J = 8.4 Hz, 2 H), 3.08 (bs, 4 H), 2.50-2.48 (m, 4 H), 2.27 (s, 3 H); MS (ESI) m/z 459.27 [C24H22N6O2S + H]+.

[00450] Exemplo 41: (4-(3-(4-clorofenila)imidazo[1,2- a]pirazin-6-il)fenila)(4-metila piperazin-1-il)metanona

[00451] Em uma solução de (4-(3-iodoimidazo[1,2- a]pirazin-6-il)fenila)(4-metila piperazin-1-il)metanona (150 mg, 0.34 mmol) em uma mistura de tolueno (4 mL) e eta- nol (2 ml) sob atmosfera inerte, foi adicionado K2CO3 (93 mg, 0.67 mmol), ácido 4-clorofenilaborônico (79 mg, 0.50 mmol) e Pd(PPh3)4 (39 mg, 0.034 mmol). A mistura resultante foi aquecida em uma reação de microondas a 140 oC por 15 min, e depois foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (gel de sílica, eluente CH2Cl2/MeOH 95:5 até 90:10) para fornecer (4- (3-(4-clorofenila)imidazo[1,2-a]pirazin-6-il)fenila)(4- metila piperazin-1-il)metanona (128.4 mg, 66%, AUC HPLC 99%) como um sólido amarelo. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ9.24 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.54 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.89 (s, 1H), 7.60-7.55 (m, 4H), 7.52 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 3.82 (bs, 2H), 3.49 (s, 2H), 2.50-2.33 (m, 7H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 169.78, 143.84, 140.70, 139.63, 137.76, 136.14, 135.34, 135.33, 129.98, 129.36, 127.84, 126.45, 126.41, 126.24, 112.54, 55.27, 54.79, 46.03; MS (ESI) m/z 432 [C24H22ClN5O + H]+.

[00452] Exemplo 42: 4-(3-(4-clorofenila)imidazo[1,2- a]pirazin-6-il)benzamida

[00453] Em uma solução de 6-bromo-3-(4- clorofenila)imidazo[1,2-a]pirazina (200 mg, 0.65 mmol) em uma mistura de tolueno (3 mL) e EtOH (1.5 mL) sob atmosfera inerte, foram consecutivamente adicionados K2CO3 (180 mg, 1.30 mmol), ácido 4-carbamoilfenilaborônico (117 mg, 0.71 mmol) e Pd(PPh3)4 (75 mg, 0.06 mmol). A mistura resultante foi aquecida em uma reação de microondas a 140 oC por 30 min e foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (gel de sílica, elu- ente de hexano/EtOAc 3:2) para fornecer 4-(3-(4- clorofenila)imidazo[1,2-a]pirazin-6-il)benzamida (31 mg, 83%, AUC HPLC 97%) como sólido branco. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.26 (s, 1H), 8.97 (s, 1H), 8.16 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 8.13 - 8.02 (m, 2H), 7.99 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.87 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.66 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.42 (m, 1H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 167.43, 142.93, 140.29, 138.83, 187.92, 135.55, 133.99, 133.30, 129.74, 129.38, 127.87, 126.43, 126.21, 126.01, 114.30; MS (ESI) m/z 390 [C19H13ClN4O + H]+.

[00454] Exemplo 43: 1-(4-(3-(4-clorofenila)imidazo[1,2- a]pirazin-6 -il)benzoil)piperidin-4-eno

[00455] Etapa 1: Em uma solução de 6-bromo-3- iodoimidazo[1,2-a]pirazina (3.00 g, 9.26 mmol) em DMF (20 mL), foi adicionado Na2CO3 (2.46 g, 23.2 mmol), ácido 4- clorofenilaborônico (1.60 g, 10.2 mmol) e Pd(PPh3)4 (214 mg, 0.18 mmol). A mistura resultante foi agitada a 80 oC por 18 horas sob atmosfera inerte e foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (gel de sílica, eluente Hex/EtOAc 3:2) para fornecer 6-bromo-3-(4-clorofenila)imidazo[1,2-a]pirazina (930 mg, 32%) como um sólido amarelo. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.03 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.36 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.54 (q, J =12.3 Hz, 4H); MS (ESI) m/z 308 [C13H7BrN4 + H]+.

[00456] Etapa 2: Em uma solução de 6-bromo-3-(4- clorofenila)imidazo[1,2-a]pirazina (2.78 g, 9.03 mmol) em uma mistura de DMF (24 mL) e água (4.8 mL) sob atmosfera inerte, foi adicionado K2CO3 (2.50 g, 18.1 mmol), ácido 4- borono benzoico (1.65 mg, 9.94 mmol) e PdCl2dppf (1.32 g, 1.81 mmol). A mistura resultante foi aquecida em uma reação de microondas a 140 oC por 30 minutos depois, foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por- cromatografia de coluna (gel de sílica, eluente de CH2Cl2/MeOH 9:1) para fornecer ácido 4-(3-(4- clorofenila)imidazo[1,2-a]pirazin-6-il)benzoico 5 (326 mg, 11%) como um sólido marrom. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.02 (bs, 1H), 9.28 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 9.00 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.22 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 8.11 (s, 1H), 8.04 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.88 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.67 (d, J = 8.5 Hz, 2H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 167.05, 142.99, 140.33, 140.30, 137.64, 135.62, 133.35, 130.56, 129.81, 129.66, 129.40, 126.42, 126.31, 114.72; MS (ESI) m/z 350[C19H12ClN3O2+ H]+.

[00457] Etapa 3: Em uma solução de ácido 4-(3-(4- clorofenila)imidazo[1,2-a]pirazin-6-il)benzoico (45 mg, 0.13 mmol) em DMF (5 mL), foram sequencialmente adicionados HATU (73 mg, 0.19 mmol), Morfolina de N-metila (52 mg, 0.51 mmol) e piperidin-4-eno (45 mg, 0.40 mmol). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente sob atmosfera inerte por 18 horas, depois foi diluída com água (10 mL) e extraída com DCM (3x10 mL) . As camadas orgânicas combinadas foram secas através de Na2SO4, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo bruto foi purificado por HPLC preparativa (C18, eluente ACN/H2O/HCOOH 0.01%) para fornecer 1-(4-(3-(4-clorofenila)imidazo[1,2-a]pirazin-6- il)benzoil)piperidin-4-eno (41 mg, 75%, AUC HPLC 99%) como sólido marrom. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.11 (s, 1H), 8.74 - 8.79 (m, 1H), 8.00 - 8.08 (m, 2H), 7.96 (s, 1H), 7.71 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.59 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.48 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.12-3.61 (m, 3H), 3.45 (bs, 1H), 2.70-2.36 (m, 1H), 1.91-1.62 (m, 3H); 13C NMR (100 MHz, CD3OD) δ208.88, 1.72.48, 171.94, 164.41, 143.52, 143.47, 141.05, 140.96, 139.31, 138.96, 137.41, 137.35, 136.89, 136.40, 135.00, 134.92, 130.90, 128.70, 128.53, 127.89, 127.84, 127.22, 115.16, 115.09, 99.62, 96.49, 46.52, 40.93, 36.99, 36.14; MS (ESI) m/z 431 [C24H19ClN4O2 + H]+.

[00458] Exemplo 44: (4-(3-(4-clorofenila)imidazo[1,2- a]pirazin-6 -il)fenila) (4-hidroxipiperidin-1-il)metanona

[00459] Em uma solução de 1-(4-(3-(4- clorofenila)imidazo[1,2-a]pirazin-6-il)benzoil)piperidin-4- eno (22 mg, 0.05 mmol) em MeOH (3 mL) foi adicionado NaBH4 (5 mg, 0.13 mmol) e a mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 18 horas. A reação foi resfriada por adição de água (10 mL) gota a gota, e a solução aquosa foi extraída com DCM (3x10 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas através de Na2SO4 e foram concentradas sob pressão reduzida. O resíduo bruto foi purificado por HPLC preparativa (C18, eluente de ACN/H2O/0.01% de HCOOH) para for- necer (4-(3-(4-clorofenila)imidazo[1,2-a]pirazin-6- il)fenila)(4-hidroxipiperidin-1-il)metanona (10 mg, 45%, AUC HPLC >99%) como um sólido branco. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.15 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.82 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.98 (s, 1H), 7.75 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.63 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.51 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.19 (bs, 1H), 3.91 (m, J = 4.0 Hz, 1H), 3.68 (bs, 1H), 3.46-3.19 (m, 2H), 2.04-1.74 (m, 2H), 1.67-1.39 (m, 2H); 13C NMR (400 MHz, CD3OD) δ 172.00, 143.69, 141.66, 140.95, 139.15, 137.42, 136.35, 135.43, 130.89, 128.56, 128.46, 127.44, 115.12, 67.64, 46.48, 40.87, 35.45, 34.75; MS (ESI) m/z 433 [C24H21ClN4O2 + H]+.

[00460] Exemplo 45: (4-(3-(4-clorofenila)imidazo[1,2- a]pirazin-6 -il)fenila) (4-etila piperazin-1-il)metanona

[00461] Em uma solução de ácido 4-(3-(4- clorofenila)imidazo[1,2-a]pirazin-6-il)benzoico (50 mg, 0.14 mmol) em DCM (5 mL) a 0 °C, foi adicionado cloreto de oxalila (36 mg, 0.29 mmol) e a mistura depois obtida foi agitada em temperatura ambiente por 3 horas. A mistura de reação foi concentrada sob vácuo reduzido e ao resíduo, foi adicionado DMF (5 mL), 1-etila piperazina (92 mg, 0.23 mmol) e uma solução de KOH (0.10 ml, 13 M em THF). A mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente por 18 horas, depois foi diluída com água (10 mL) e extraída com DCM (3x10 mL) . As camadas orgânicas combinadas foram secas através de Na2SO4 e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo bruto foi purificado por HPLC preparativa (C18, eluente ACN/H2O/HCOOH 0.01%) para fornecer (4-(3-(4- clorofenila)imidazo[1,2-a]pirazin-6-il)fenila)(4-etila pi- perazin-1-il)metanona (28 mg, 44%, AUC HPLC 99%) como sólido marrom. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.08 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 8.76 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.93 (s, 1H), 7.71 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.60 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.52 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 3.80 (bs, 4H), 3.10 - 2.79 (m, 6H), 1.25 (t, J = 7.2 Hz, 3H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 171.92, 143.84, 141.82, 140.56, 139.58, 136.24, 136.22, 135.84, 130.88, 130.81, 128.89, 128.46, 127.86, 127.49, 115.11, 53.17, 52.79, 10.67; MS (ESI) m/z 446 [C25H24ClN5O + H]+.

[00462] Exemplo46 :salde(4- (3- (4- clorofenila)imidazo[1,2-a]pirazin-6-il)fenila)(piperazin-1- il)metanona 2,2,2-triflúoracetato

[00463] Etapa 1: Em uma solução de ácido 4-(3-(4- clorofenila)imidazo[1,2-a]pirazin-6-il)benzoico (50 mg, 0.14 mmol) em DMF (5 mL) foram adicionados HATU (82 mg, 0.22 mmol), Morfolina de N-metila (29 mg, 0.29 mmol) e pi- perazina-1-carboxilato de ter-butila (54 mg, 0.29 mmol). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente sob atmosfera inerte por 18 horas, depois foi diluída com água (10 mL) e extraída com DCM (3x10 mL) . A camada orgânica combinada foi seca através de Na2SO4, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo bruto foi purificado por HPLC preparativa (C18, eluente ACN/H2O/HCOOH 0.01%) para fornecer 4-(4-(3-(4-clorofenila)imidazo[1,2-a]pirazin-6- il)benzoil)piperazina-1-carboxilato de ter-butila (23 mg, 31%, AUC HPLC 100%) como um sólido marrom. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.33 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 7.96 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.91 (s, 1H), 7.57 (d, J = 7.5 Hz, 4H), 7.51 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 3.84-3.60 (bs, 2H), 3.60-3.28 (bs, 6H), 1.46 (s, 9H);13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 169.97, 162.65, 154.55, 143.07, 140.40, 139.28, 137.46, 136.05, 135.90, 133.08, 129.61, 127.89, 126.69, 125.36, 112.64, 80.47, 28.36; MS (ESI) m/z 518 [C28H28ClN5O3 + H]+.

[00464] Etapa 2: Uma solução de 4-(4-(3-(4- clorofenila)imidazo[1,2-a]pirazin-6-il)benzoil)piperazina- 1-carboxilato de ter-butila (66 mg, 0.65 mmol) em uma mistura de DCM (5 mL) e TFA (5 mL) foi agitada em temperatura ambiente por 18 horas, depois foi concentrada sob pressão reduzida para fornecer (4-(3-(4-clorofenila)imidazo[1,2- a]pirazin-6-il)fenila)(piperazin-1-il)metanona como um sal de TFA (24 mg, 69 %, AUC HPLC 98%) como um sólido marrom. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.29 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.96 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.18 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.12 (s, 1H), 7.88 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.67 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.58 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 3.68 (s, 5H), 3.20 (s, 4H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 170.01, 142.99, 140.34, 138.97, 138.12, 136.21, 134.45, 132.67, 130.23, 129.65, 127.99, 126.99. 126.88, 125.02, 112.75, 43.42, 29.69; MS (ESI) m/z 418 [C23H20ClN5O + H]+.

[00465] Exemplo 47: sal de (4-aminopiperidin-1-il) (4-(3- (4-clorofenila)imidazo[1,2-a]pirazin-6-il)fenila)metanona 2,2,2-triflúoracetato

[00466] Etapa 1: Em uma solução de ácido 4-(3-(4- clorofenila)imidazo[1,2-a]pirazin-6-il)benzoico (70 mg, 0.20 mmol) em DMF (5 mL), foram sucessivamente adicionados HATU (114 mg, 0.30 mmol), Morfolina de N-metila (41 mg, 0.40 mmol) e piperidin-4-ilcarbamato de ter-butila (80 mg, 0.40 mmol). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente sob atmosfera inerte por 18 horas, depois foi diluída com água (10 mL) e extraída com DCM (3x10 mL) . As camadas orgânicas combinadas foram secas através de Na2SO4, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo bruto foi purificado por preparativo (C18, eluente ACN/H2O/0.01% de ácido HCOOH) para fornecer 1-(4-(3-(4- clorofenila)imidazo[1,2-a]pirazin-6-il)benzoil)piperidin-4- ilcarbamato de ter-butila (47 mg, 44 %, AUC HPLC 98%) como um sólido marrom. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.30 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 7.92 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 7.56 (d, J = 1.2 Hz, 4H), 7.47 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 4.58 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 3.69 (bs, 2H), 3.21- 2.83 (m, 2H), 1.97 (bs, 2H), 1.43 (s, 9H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 169.72, 162.92, 155.09, 143.03, 140.39, 139.36, 137.27, 136.51, 135.80, 133.20, 130.09, 129.59, 127.64, 126.66, 126.60, 125.44, 112.64, 79.67, 47.92, 46.55, 41.22, 33.10, 32.15, 28.39; MS (ESI) m/z 532 [C29H30ClN5O3 + H]+.

[00467] Etapa 2: Uma solução de 1-(4-(3-(4- clorofenila)imidazo[1,2-a]pirazin-6-il)benzoil)piperidin-4- ilcarbamato de ter-butila (40 mg, 0.08 mmol) em uma mistura de DCM (5 mL) e TFA (5 mL) foi agitada em temperatura ambiente por 18 horas, depois foi concentrada sob pressão reduzida para fornecer (4-aminopiperidin-1-il)(4-(3-(4- clorofenila)imidazo[1,2-a]pirazin-6-il)fenila)metanona como um sal de TFA (54 mg, >99%, AUC HPLC 96%) como um sólido marrom. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.22 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.07 (d, J = 7.8 Hz, 3H), 7.73 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.62 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.51 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 4.71 (bs, 1H), 3.85 (bs, 1H), 3.45 (m, J = 3.4 Hz, 1H), 3.30-2.85 (m, 2H), 2.28-1.91 (m, 2H), 1.62 (bs, 2H); 13C NMR (100 MHz, CD3OD) δ 172.04, 143.03, 141.45, 140.50, 139.00, 137.041, 136.68, 133.66, 131.50, 131.04, 130.94, 130.58, 128.76, 128.60, 128.02, 126.78, 117.47, 115.32, 114.65, 47.09, 41.61, 32.74, 31.48, 30.76; MS (ESI) m/z 432 [C23H20ClN5O + H]+.

[00468] Exemplo48 :N- (1- (4- (3- (4- clorofenila)imidazo[1,2-a]pirazin-6-il)benzoil)piperidin-4- il)-2,2,2-triflúoracetamida

[00469] Em uma solução de (4-aminopiperidin-1-il)(4-(3- (4-clorofenila)imidazo[1,2-a]pirazin-6-il)fenila)metanona (16 mg, 0.04 mmol) em DMF (3 mL) foram adicionados piridina (0.05 mL) e anidrido 2,2,2-triflúoracético (0.3 mL). A mistura de reação foi agitada um temperatura ambiente por 18 horas e foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo bruto foi purificado por HPLC preparativa (C18, eluente ACN/H2O/0.01% de HCOOH) para fornecer N-(1-(4-(3-(4- clorofenila)imidazo[1,2-a]pirazin-6-il)benzoil)piperidin-4- il)-2,2,2-triflúoracetamida (13 mg, 63 %, AUC HPLC 99%) como sólido amarelo. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.12 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.80 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.96 (s, 1H), 7.74 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.61 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.51 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.65 (bs, 1H), 4.05 (m, J = 5.7 Hz, 1H), 3.80 (bs, 1H), 3.25 (bs, 1H), 3.00 (bs, 1H), 2.00 (bs, 1H), 1.88 (bs, 1H), 1.58 (bs, 2H); 13C NMR (100 MHz, CD3OD) δ 170.63, 157.09, 156.35, 142.41, N-(1-(4-(3-(4- clorofenila)imidazo[1,2-a]pirazin-6-il)benzoil)piperidin-4-

[00470] Exemplo 49: N-(1-(4-(3-(4- clorofenila)imidazo[1,2-a]pirazin-6-il)benzoil)piperidin-4- il)-2,2,2-acetamida

[00471] Em uma solução de (4-aminopiperidin-1-il)(4-(3- (4-clorofenila)imidazo[1,2-a]pirazin-6-il)fenila)metanona (16 mg, 0.04 mmol) em DMF (3 mL), foram sucessivamente adicionados piridina (0.05 mL) e anidrido acético (0.3 mL, 3.18 mmol). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 18 horas e foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo bruto foi purificado por HPLC preparativa (C18, eluente ACN/H2O/0.01% de HCOOH) para fornecer N-(1- (4-(3-(4-clorofenila)imidazo[1,2-a]pirazin-6- il)benzoil)piperidin-4-il)-2,2,2-acetamida (11 mg, 61 %, AUC HPLC >99%) como sólido branco. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.13 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.81 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.96 (s, 1H), 7.74 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.62 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.51 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.55 (bs, 1H), 3.95 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 3.74 (bs, 1H), 3.24 (bs, 1H), 3.07 (bs, 1H), 2.03-1.81 (m, 5H), 1.32-1.60 (m, 2H); 13C NMR (400 MHz, CD3OD) δ 172.61, 172.03, 143.83, 141.86, 140.75, 139.39, 137.21, 136.27, 135.79, 130.87, 128.49, 127.87, 127.54, 115.10, 42.30, 42.30, 33.22, 32.31, 22.66; MS (ESI) m/z 474 [C26H24ClN5O2 + H]+.

[00472] Exemplo50 :(4- (3- (4- (2H-tetrazol-5- il)fenila)imidazo[1,2-a]pirazin-6-il)fenila)(4-metila pipe- razin-1-il)metanona

[00473] Em uma solução de 4-(6-(4-(4-metila piperazina- 1-carbonil)fenila)imidazo[1,2-a]pirazin-3- il)benzonitrilametanona (100 mg, 0.16 mmol) em DMF (3 mL), foi adicionado NH4Cl (30 mg, 0.56 mmol) e NaN3 (30 mg, 0.46 mmol). A mistura resultante foi aquecida a 100 oC por 18 horas e foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa (C18, eluente ACN/H2O/0.01% de HCOOH) para fornecer (4-(3-(4-(2H-tetrazol-5- il)fenila)imidazo[1,2-a]pirazin-6-il)fenila)(4-metila pipe- razin-1-il)metanona (25 mg, 33%, AUC HPLC 99%) como um sólido branco. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.15 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 9.91 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.29 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.13 (t, J = 8.7 Hz, 3H), 8.06 (s, 1H), 7.91 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.60 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 3.86 (m, 4H), 3.19 (m, 4H), 2.84 (s, 3H); 13C NMR (100 MHz, CD3OD) δ 172.09, 165.22, 160.86, 143.88, 141.92, 140.60, 139.91, 135.96, 135.77, 130.35, 129.80, 129.15, 127.98, 115.40, 54.60, 44.2; MS (ESI) m/z 366 [C25H23N9O + H]+.

[00474] Exemplo 51: (4-metila piperazin-1-il)(4-(3-(4- (triflúormetila)fenila)imidazo[1,2-a]pirazin-6- il)fenila)metanona

[00475] Em uma solução de (4-(3-iodoimidazo[1,2- a]pirazin-6-il)fenila)(4-metila piperazin-1-il)metanona (200 mg, 0.45 mmol) em uma mistura de tolueno (4 mL) e de etanol (2 ml) sob atmosfera inerte, foi adicionado K2CO3 (124 mg, 0.89 mmol), ácido 4-(triflúormetila )fenilaborôni- co (101 mg, 0.54 mmol) e Pd(PPh3)4 (52 mg, 0.045 mmol). A mistura resultante foi aquecida em uma reação de microondas a 140 oC por 15 min depois, foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (gel de sílica, eluente CH2Cl2/MeOH 95:5 até 90:10) para fornecer (4-metila piperazin-1-il)(4-(3-(4-(triflúormetila )fenila)imidazo[1,2-a]pirazin-6-il)fenila)metanona (150 mg, 72%, AUC HPLC 97%) como um sólido amarelo. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.18 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.11 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 8.08 (s, 1H), 8.00 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.94 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.54 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 3.81 (bs, 2H), 3.54 (bs, 2H), 2.55-2.47 (m, 4H), 2.36 (s, 3H); 13C NMR (100 MHz, CD3OD) δ 172.00, 143.96, 142.16, 140.93, 139.31, 136.90, 136.43, 132.89, 131.85, 129.77, 128.75, 128.19, 127.90, 127.57, 125.52, 115.24, 45.99; MS (ESI) m/z 466 [C25H22F3N5O + H]+.

[00476] Exemplo 52: N -hidroxi-4-(6-(4-(4-metila pipera- zina-1-carbonil)fenila)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il)benzamida

[00477] Etapa 1: Em uma solução de (4-(3- bromoimidazo[1,2-a]pirazin-6-il)fenila)(4-metila ciclohexi- la)metanona (1.00 g, 2.5 mmol) em 1,4-dioxano (25 mL), foram adicionados ácido 4-(etoxicarbonil)fenilaborônico (970 mg, 5.0 mmol), K3PO4 (1.06 g, 5.0 mmol), água (5 mL) e Pd(PPh3)4 (580 mg, 0.5 mmol). A mistura de reação foi aquecida a 90 oC por 12 horas sob atmosfera de argônio depois, foi resfriada e filtrada através de uma almofada de celite. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna flash (eluente CHCl3/MeOH 94:6) para fornecer 3-(6-(4-(4-metila piperazi- na-1-carbonil)fenila)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il)benzoato de etila (600 mg, 55%) como um sólido off-white. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.28-9.27 (d, J = 1.2 Hz, 1H), δ 8.64-8.64 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.29-8.27 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.99-7.98 (d, J = 2.0 Hz, 2H), 7.96(s, 1H), 7.74-7.72 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.55-7.53 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.48-4.43 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.84 (bs, 2H), 3.50 (bs, 2H), 2.53 (bs, 2H), 2.39 (bs, 2H), 2.35 (s, 3H), 1.47-1.44 (t, J = 7.2 Hz, 3H); MS (ESI) m/z 470 [C27H27N5O3 + H]+.

[00478] Etapa 2: Uma solução de 3-(6-(4-(4-metila pipe- razina-1-carbonil)fenila)imidazo[1,2-a]pirazin-3- il)benzoato de etila (600 mg, 1.28 mmol) e LiOH (107 mg, 2.56 mmol) em THF/ MeOH/H2O (6/2.5/2 20 mL) foi agitada em temperatura ambiente por 5 horas. A mistura de reação foi evaporada e diluída com H2O (200 mL) e acidificada com HCl aquoso até pH de 3. O precipitado branco foi isolado por filtragem e seco para fornecer o ácido 3-(6-(4-(4-metila piperazina-1-carbonil)fenila)imidazo[1,2-a]pirazin-3- il)benzoico como um sólido branco (450 mg, 80%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.28 (s, 1H), 9.01 (s, 1H), 8.17-8.11 (m, 5H), 7.94-7.92 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.50-7.48 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 3.61 (bs, 4H), 2.32 (bs, 4H), 2.19 (s, 3H); MS (ESI) m/z 440 [C25H23N5O3 -H ]+.

[00479] Etapa 3: Em uma solução de ácido (50 mg, 0.113 mmol) em CH2Cl2: DMF (3:1, 4 mL) foi adicionado sequencialmente DIPEA (83 μL, 0.476 mmol), HOBt (32 mg, 0.238 mmol), EDCI»HCl (45 mg, 0.238 mmol) e NH2-OTHP (26 mg, 0.226 mmol). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente sob atmosfera inerte por 12 horas, depois ela foi diluída com água (3 mL) e extraída com CH2C12 (3x10 mL). A camadaorgânica combinada foi seca através de Na2SO4 e foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia de coluna para fornecer 4-(6-(4- (4-metila piperazina-1-carbonil)fenila)imidazo[1,2- a]pirazin-3-il)-N-(tetrahidro-2H-piran-2-iloxi)benzamida (44.6 mg, 73%, AUC HPLC 94.5%) como um sólido branco. 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 11.81 (bs, 1H), 9.30 (s, 1H), 9.00 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.16 (d, J = 12 Hz, 2H), 7.99 (dd, J = 10.6, 8.3 Hz, 4H), 7.51 (d, J = 12 Hz, 2 H), 5.08-5.04 (m, 1H), 4.13-4.06 (m, 1H), 3.70-3.53 (m, 3H), 2.43-2.27 (m, 4H), 2.22 (s, 3H), 1.79-1.73 (m, 3H), 1.63-1.53 (m, 3H); MS (ESI) m/z 541 [C30H32N6O4 + H]+.

[00480] Etapa 4: Em uma solução de hidroxamato protegido (10 mg, 0.018 mmol) em um CH3CN: MeOH (1:1, 0.6 mL) foi adicionado 1M de HCl aquoso (0.111 mL) em temperatura ambiente. Depois agitando por 4 horas, a solução foi concentradain vacuo. O sólido foi triturado em hexano seco para produzir N-hidroxi-4-(6-(4-(4-metila piperazina-1- carbonil)fenila)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il)benzamida (5.3 mg, 63%, AUC HPLC 99%), sólido amarelo claro. 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 11.39 (bs, 1H), 9.35 (s, 1H), 9.04 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.20 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.00 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.95 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.59 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.39-3.60 (m, 6H), 3.05-3.15 (m, 2H), 2.77 (s, 3H); MS (ESI) m/z 457 [C25H24N6O3 + H]+.

[00481] Exemplo53 :(4- (3- (4- (diflúormetila)fenila)imidazo[1,2-a]pirazin-6-il)fenila)(4- metila piperazin-1-il)metanona

[00482] Em uma mistura de 2-(4-(diflúormetila )fenila)- 4,4,5,5-tetrametila -1,3,2-dioxaborolano (200 mg ,0.5 mmol), (4-(3-bromoimidazo[1,2-a]pirazin-6-il)fenila)(4- metila piperazin-1-il)metanona (317 mg, 1.25 mmol), K3PO4 (212 mg, 1 mmol) em 1,4-Dioxano (10 mL) e água (1 mL) foi adicionado Pd(PPh3)4 (30 mg) e a mistura de reação foi aquecida a 90 oC por 1 hora. Água foi adicionada à mistura de reação e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi seca através de Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (gel de sílica, eluente CHCl3/MeO 96.5:3.5%) e por HPLC preparativato forneceu (4-(3-(4-(diflúormetila )feni- la)imidazo[1,2-a]pirazin-6-il)fenila)(4-metila piperazin-1- il)metanona (50 mg, 23%, AUC HPLC 99.59%) como um sólido off-white; m.p. 73-86 oC. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 9.26 (s, 1 H), 8.60 (s, 1 H), 7.96-7.94 (m, 3 H), 7.77-7.71 (m, 4 H), 7.52 (d, J = 8.0 Hz, 2 H), 6.76 (t, J = 5.6 Hz, 1 H), 3.82 (bs, 2 H), 3.47 (bs, 2 H), 2.51 (bs, 2 H), 2.34 (bs, 2H), 2.33 (s, 3 H); MS (ESI) m/z 448.46 [C25H23F2N5O + H]+.

[00483] Formula 3

[00484] Intermediário 12: ácido 4-(3-(4- cianofenila)imidazo[1,2-b]piridazin-6-il)benzoic

[00485] Etapa 1: Em uma solução de 6-cloro-3- iodoimidazo[1,2-b]piridazina (1.00 g, 3.58 mmol) em uma mistura de DMF (20 mL) e água (1 mL) sob atmosfera inerte, foram adicionados Na2CO3 (759 mg, 7.16 mmol), ácido 4- cianofenilaborônico (885 mg, 5.37 mmol) e Pd(PPh3)4 (414 mg, 0.358 mmol). A mistura resultante foi agitada a 90 °C por 18 horas e resfriada com água gelada. O precipitado foi isolado por filtragem e seco em vácuopara fornecer 4-(6- cloroimidazo[1,2-b]piridazin-3-il)benzonitrila (897 mg, 98%) como um sólido amarelo. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.24-8.21 (m, 2H), 8.18 (s, 1H), 8.02 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.81-7.79 (m, 2H), 7.45 (d, J = 9.4 Hz, 1H); MS (ESI) m/z 255 [C13H7ClN4 + H]+.

[00486] Etapa 2: Em uma solução de 4-(6- cloroimidazo[1,2-b]piridazin-3-il)benzonitrila (484 mg, 1.9 mmol) em DMF (20 mL) e água (4 mL) sob atmosfera inerte foram adicionados Cs2CO3 (1.24 g, 3.8 mmol), ácido 4-borono benzoico (473 mg, 2.85 mmol) e Pd(dppf)2Cl2 (278 mg, 0.38 mmol). A mistura resultante foi aquecida a 90 oC por 18 horas, e depois foi diluída com água (20 mL) e extraída com DCM (3x40 mL). A camada orgânica combinada foi seca através de Na2SO4, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (gel de sílica, eluente CH2Cl2/MeOH 95:5 até 90:10) para fornecer ácido 4-(3-(4-cianofenila)imidazo[1,2-b]piridazin-6- il)benzoico (310 mg, 48%) como um sólido marrom. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.54 (s, 1H), 8.51 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 8.40 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 8.26 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.13 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.03 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 8.02 (d, J = 9.6 Hz, 1H); MS (ESI) m/z 341 [C20H12N4O2 + H]+.

[00487] Intermediário 13: ácido 4-(3-bromoimidazo[1,2- b]piridazin-6-il)benzoico

[00488] Etapa 1: ácido 4-boronobenzoico (11.88 g, 71.61 mmol), K3PO4 (27.60 g, 13.02 mmol) e Pd(PPh3)4 (3.75 g, 3.25 mmol) foram adicionados sequencialmente em uma solução de 6-cloroimidazo[1,2-b]piridazina (10 g, 65.10 mmol) em uma mistura de 1,4-dioxano/H2O (250:50 mL) em temperatura am-biente sob atmosfera de argônio. A mistura de reação foi refluída por 6 horas e foi diluída com água (100 mL) e ex-traído com EtOAc (3x100 mL). A camada aquosa combinada foi acidificada até pH 2 utilizando ácido cítrico. O precipi-tado foi isolado por filtragem e seco sob pressão reduzida para fornecer ácido 4-(imidazo[1,2-b]piridazin-6- il)benzoico (4.5 g, 57%) como um sólido off-white. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.01 (bs, 1H), 8.04 (s, 1H), 8.38.01 (m, 5H), 7.85 (d, J = 7.2 Hz, 2H); MS (ESI) m/z 240 [M+ H]+.

[00489] Etapa 2: Em uma solução de ácido 4-(imidazo[1,2- b]piridazin-6-il)benzoico (4.5 g, 18.82 mmol) em DCM (25 mL) e ACN (55 mL) foi adicionado NBS (3.68 g, 20.71 mmol) e agitada a 0 °C por 3 horas. A mistura de reação foi filtra-da, lavada com água e seca para fornecer 4-(3- bromoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il)benzoico (5.5 g, 93%) co-mo um sólido amarelo. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.01 (bs, 1H), 8.3-8.01 (m, 5H), 7.85 (d, J = 7.2 Hz, 2H); MS (ESI) m/z 317 [M]+.

[00490] Exemplo 54: (4-(3-(4-clorofenila)imidazo[1,2- b]piridazin-6 -il)fenila) (4-'metila piperazin-1-il)metanona

[00491] Etapa 1: Em uma solução de 6-cloro-3- iodoimidazo[1,2-b]piridazina (1.00 g, 3.58 mmol) em uma mistura de DMF (20 mL) e água (1 mL) sob atmosfera inerte, foram adicionados Na2CO3 (759 mg, 7.16 mmol), ácido 4- cianofenilaborônico (885 mg, 5.37 mmol) e Pd(PPh3)4 (414 mg, 0.358 mmol) . A mistura resultante foi agitada a 90 C por 18 horas e resfriada com água gelada. O precipitado foi isolado por filtragem e seco em vácuo para fornecer 4-(6- cloroimidazo[1,2-b]piridazin-3-il)benzonitrila (897 mg, 98%) como um sólido amarelo. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.24-8.21 (m, 2H), 8.18 (s, 1H), 8.02 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.81-7.79 (m, 2H), 7.45 (d, J = 9.4 Hz, 1H); MS (ESI) m/z 255 [C13H7ClN4 + H]+.

[00492] Etapa 2: Em uma solução de 4-(6- cloroimidazo[1,2-b]piridazin-3-il)benzonitrila (200 mg, 0.785 mmol) em tolueno (3 mL) e etanol (1.5 mL) sob atmosfera inerte foram adicionados K2CO3 (347 mg, 2.51 mmol), cloridrato de ácido 4-(4-metila piperazina-1- carbonil)fenilaborônico (268 mg, 0.942 mmol) e Pd(PPh3)4 (91 mg, 0.079 mmol). A mistura resultante foi aquecida em uma reação de microondas a 140 °C por 15 min e depois foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (gel de sílica, eluente CH2Cl2/MeOH 95:5 até 90:10) para fornecer 4-(6-(4-(4-metila piperazina- 1-carbonil)fenila)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)benzonitrila (91.2 mg, 43%, AUC HPLC 99%) como um sólido amarelo. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.30 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 8.23-8.21 (m, 2H), 8.06 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.81 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.66-7.61 (m, 3H), 7.31 (bs, 1H), 3.97-3.74 (m, 4H), 2.84 (bs, 4H), 2.56 (s, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 169.57, 165.35, 151.41, 140.15, 137.01, 136.67, 134.25, 132.82, 132.60, 128.12, 127.49, 127.05, 126.70, 126.54, 118.75, 116.71, 111.15, 53.78, 44.43; MS (ESI) m/z 423 [C25H22N6O + H]+.

[00493] Exemplo 55 :4-(6-(4-(4-hidroxipiperidina-1- carbonil)fenila)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)benzonitrila

[00494] Em uma solução (4-hidroxipiperidin -1-il) (4- (4,4,5,5-tetrametila -1,3,2-dioxaborolan-2- il)fenila)metanona (94 mg, ~0.28 mmol) em uma mistura de DMF (8 mL) e água (2 mL) coberto com nitrogênio, foi suces-sivamente adicionados K2CO3 (217 mg, 1.58 mmol), Pd(dppf)Cl2 (114 mg, 0.08 mmol) e 4-(6-cloroimidazo[1,2-b]piridazin-3- il)benzonitrila (200 mg, 0.78 mmol). A mistura de reação foi agitada a 80 oC por 18 horas, depois foi diluída com água (10 mL) e extraído com DCM (3x10 mL) . As camadas orgânicas combinadas foram secas através de Na2SO4, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo bruto foi purificado por HPLC preparativa (C18, eluente ACN/H2O/0.01% de HCOOH) para fornecer 4-(6-(4-(4-hidroxipiperidina-1- carbonil)fenila)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)benzonitrila (52 mg, 61%, AUC HPLC 99%) como sólido amarelo. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.51-8.47 (m, 3H), 8.37 (d, J = 8.0 Hz, 1H) 8.19 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 8.02-7.96 (m, 3H), 7.59 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 4.82 (s, 1H), 4.03 (s, 1H), 3.77 (s, 1H), 3.54 (s, 1H), 3.37-3.20 (m, 2H), 1.82-1.74 (m, 2H), 1.40 (s, 2H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d4) ppm 168.14, 150.88, 140.10, 138.02, 135.60, 135.37, 132.84, 132.64, 127.37, 127.17, 126.58, 126.22, 125.87, 118.79, 116.89, 109.47, 65.32, 44.49, 34.391, 33.63; MS (ESI) m/z 424 [C25H21N5O2+H]+.

[00495] Exemplo56 :4- (6- (4- (4-aminopiperidina-1 - carbonil)fenila)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)benzonitrila

[00496] Etapa 1: Em uma solução de ácido 4-(3-(4- cianofenila)imidazo[1,2-b]piridazin-6-il)benzoico (100 mg, 0.294 mmol) em DMF (10 mL) foram adicionados HATU (168 mg, 0.441 mmol), morfolina de N-metila (59 mg, 0.588 mmol) e piperidin-4-ilcarbamato de ter-butila (126 mg, 0.588 mmol). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente sob atmosfera inerte por 18 horas, e depois foi diluída com água (10 mL) e extraída com DCM (3x10 mL) . A camada orgânica combinada foi seca através de Na2SO4, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia de coluna (gel de sílica, eluente CH2Cl2/MeOH 95:5 até 90:10) para fornecer o composto de título como um sólido amarelo. MS (ESI) m/z 523 [C30H30N6O3 + H]+.

[00497] Etapa 2: Em uma solução de 1-(4-(3-(4- cianofenila)imidazo[1,2-b]piridazin-6-il)benzoil)piperidin- 4-ilcarbamato de ter-butila (0.294 mmol) em DCM (1 mL) foi adicionado TFA (1 mL). A mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente por 18 horas e foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por HPLC prepa-rativa (C18, eluente ACN/H2O/0.01% de HCOOH) para fornecer 4-(6-(4-(4-aminopiperidina-1-carbonil)fenila)imidazo[1,2- b]piridazin-3-il)benzonitrila (20.5 mg, 15%, AUC HPLC 98%) como um sólido amarelo. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.30 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.21 (bs, 1H), 8.14-8.10 (m, 3H), 7.83 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.62 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 4.78 (bs, 1H), 3.89 (bs, 1H), 3.51-3.45 (m, 1H), 3.32-3.22(m, 1H), 3.07-2.99 (m, 1H), 2.18-2.05 (m, 2H), 1.67 (bs, 2H); 13C NMR (100 MHz, CD3OD) δ 171.72, 167.66, 152.79, 141.68, 138.46, 138.03, 135.25, 134.11, 133.59, 128.88, 128.64, 128.17, 127.68, 127.07, 119.71, 118.50, 111.88, 47.10, 41.61, 31.59, 30.85; MS (ESI) m/z 423 [C25H22N6O + H]+.

[00498] Exemplo57 :N- (1- (4- (3- (4- cianofenila)imidazo[1,2-b]piridazin-6-il)benzoil)piperidin- 4-il)acetamida

[00499] Em uma solução de ácido 4-(3-(4- cianofenila)imidazo[1,2-b]piridazin-6-il)benzoico (100 mg, 0.294 mmol) em DMF (10 mL) foram adicionados HATU (224 mg, 0.588 mmol), morfolina de N-metila (89 mg, 0.882 mmol) e N- (piperidin-4-il)acetamida (125 mg, 0.882 mmol). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente sob atmosfera inerte por 18 horas, e depois diluída com água (10 mL) e extraído com DCM (3x10 mL). A camada orgânica combinada foi seca através de Na2SO4, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia de coluna (gel de sílica, eluente CH2Cl2/MeOH 95:5 até 90:10) para fornecer N-(1-(4-(3-(4-cianofenila)imidazo[1,2- b]piridazin-6-il)benzoil)piperidin-4-il)acetamida, (33 mg, 24%, AUC HPLC 98%) como um sólido amarelo. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.53-8.49 (m, 3H), 8.39 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 8.22 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 8.03-7.98 (m, 3H), 7.86 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 4.34 (bs, 1H), 3.853.83 (m, 1H), 3.59 (bs, 1H), 3.19-3.03 (m, 2H), 1.89-1.70 (m, 5H), 1.35-1.34 (m, 2H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 168.31, 168.23, 150.88, 140.12, 137.83, 135.71, 135.38, 132.85, 132.67, 127.39, 127.23, 126.61, 126.27, 125.91, 118.79, 116.93, 109.49, 45.48, 22.63; MS (ESI) m/z 465 [C27H24N6O2 + H]+.

[00500] Exemplo 58: 4-(6-(4-(4-amino-4-metila piperidi- na-1-carbonil)fenila)imidazo[1,2-b]piridazin-3- il)benzonitrila

[00501] Etapa 1: Em uma solução de ácido 4-(3-(4- cianofenila)imidazo[1,2-b]piridazin-6-il)benzoico (100 mg, 0.294 mmol) em DMF (10 mL) foram adicionados HATU (168 mg, 0.441 mmol), morfolina de N-metila (59 mg, 0.588 mmol) e 4- metila piperidin-4-ilcarbamato de ter-butila (126 mg, 0.588 mmol). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambi-ente sob atmosfera inerte por 18 horas, e depois foi diluí-da com água (10 mL) e extraído com DCM (3x10 mL) . A camada orgânica combinada foi seca através de Na2SO4, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo bruto foi puri-ficado por cromatografia de coluna (gel de sílica, eluente CH2Cl2/MeOH 95:5 to 90:10) para fornecer 1-(4-(3-(4- cianofenila)imidazo[1,2-b]piridazin-6-il)benzoil)-4-metila piperidin-4-ilcarbamato de ter-butila como um sólido ama-relo. MS (ESI) m/z 537 [C31H32N6O3 + H]+.

[00502] Etapa 2: Em uma solução de 1-(4-(3-(4- cianofenila)imidazo[1,2-b]piridazin-6-il)benzoil)-4-metila piperidin-4-ilcarbamato de ter-butila (0.294 mmol) em DCM (1 mL) foi adicionado TFA (1 mL). A mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente por 18 horas e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa (C18, eluente ACN/H2O/0.01% de HCOOH) para for-necer 4-(6-(4-(4-amino-4-metila piperidina-1- carbonil)fenila)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)benzonitrila (23.5 mg, 17%, AUC HPLC 99%) como um sólido amarelo. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.28 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.18 (bs, 1H), 8.12-8.08 (m, 3H), 7.82 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.61 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 4.36 (bs, 1H), 3.73 (bs, 1H), 3.50-3.47 (m, 2H), 1.94-1.85 (m, 4H), 1.53 (s, 3H); 13C NMR (100 MHz, CD3OD) δ 171.70, 152.75, 138.42, 137.99, 135.25, 134.08, 133.58, 128.89, 128.62, 128.10, 127.63, 127.06, 119.72, 118.48, 111.84, 53.50, 44.88, 39.31, 36.73, 36.01, 22.66; MS (ESI) m/z 437 [C26H24N6O + H]+.

[00503] Exemplo 59: 4-(6-(4-(4-isopropilapiperazina-1- carbonil)fenila)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)benzonitrila

[00504] Em uma solução de ácido 4-(3-(4- cianofenila)imidazo[1,2-b]piridazin-6-il)benzoico (55 mg, 0.162 mmol) em DMF (10 mL) foram adicionados HATU (123 mg, 0.324 mmol), morfolina de N-metila (49 mg, 0.486 mmol) e 1- isopropilapiperazina (62 mg, 0.486 mmol). A mistura de rea- ção foi agitada em temperatura ambiente sob atmosfera iner-te por 18 horas, e depois foi diluída com água (10 mL) e extraído com DCM (3x20 mL) . A camada orgânica combinada foi seca através de Na2SO4, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia de coluna (gel de sílica, eluente CH2Cl2/MeOH 95:5 até 90:10) para fornecer 4-(6-(4-(4-isopropilapiperazina-1- carbonil)fenila)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)benzonitrila (32 mg, 44%, AUC HPLC 98%) como um sólido amarelo. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ8.53-8.49 (m, 3H), 8.39 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 8.22 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 8.03-8.01 (m, 3H), 7.64 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 3.90-3.59 (m, 3H), 2.99-2.92 (m, 2H), 2.75 (bs, 4H), 1.08 (d, J = 6.3 Hz, 6H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 168.14, 150.84, 137.18, 135.92, 135.42, 132.85, 132.66, 127.79, 127.18, 126.64, 126.28, 125.93, 118.79, 116.92, 109.50, 47.54, 17.43; MS (ESI) m/z 451 [C27H26N6O + H]+.

[00505] Exemplo 60: 4-(6-(4-(4-(metila amino)piperidina- 1-carbonil)fenila)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)benzonitrila

[00506] Etapa 1: Em uma solução de ácido 4-(3-(4- cianofenila)imidazo[1,2-b]piridazin-6-il)benzoico (55 mg, 0.162 mmol) em DMF (10 mL) foram adicionados HATU (123 mg, 0.324 mmol), morfolina de N-metila (49 mg, 0.486 mmol) e piperidin-4-ilcarbamato de ter-butila (104 mg, 0.486 mmol). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente sob atmosfera inerte por 18 horas, e depois foi diluída com água (10 mL) e extraída com DCM (3x10 mL). A camada orgâni-ca combinada foi seca através de Na2SO4, filtrada e concen-trada sob pressão reduzida. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia de coluna (gel de sílica, eluente CH2Cl2/MeOH 95:5 até 90:10) para fornecer 1-(4-(3-(4- cianofenila)imidazo[1,2-b]piridazin-6-il)benzoil)piperidin- 4-il(metila )carbamato de ter-butila como um sólido ama-relo. MS (ESI) m/z 537 [C31H32N6O3 + H]+.

[00507] Etapa 2: Em uma solução de 1-(4-(3-(4- cianofenila)imidazo[1,2-b]piridazin-6-il)benzoil)piperidin- 4-il(metila)carbamato de ter-butila (0.162 mmol) em DCM (1 mL) foi adicionado TFA (1 mL). A mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente por 18 horas e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa (C18, eluente ACN/H2O/0.01% de HCOOH) para for-necer 4-(6-(4-(4-(metila amino)piperidina-1- carbonil)fenila)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)benzonitrila (29.8 mg, 42%, AUC HPLC 99%) como um sólido amarelo. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.29 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.19 (bs, 1H), 8.13-8.09 (m, 3H), 7.82 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.75(d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.62 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 3.94 (bs, 1H), 3.40 (bs, 1H), 3.34-3.20 (m, 2H), 3.01(bs, 1H), 2.77 (s, 3H), 2.37-2.16 (m, 2H), 1.66 (bs, 2H); 13C NMR (100 MHz, CD3OD) δ 171.69, 152.76, 138.39, 138.02, 135.24, 134.09, 133.59, 128.91, 128.62, 128.12, 127.65, 127.06, 119.72, 118.49, 111.84, 57.16, 47.09, 41.58, 30.66, 29.87, 29.16; MS (ESI) m/z 437 [C26H24N6O + H]+.

[00508] Exemplo 61: 4-(6-(4-(4-(metila amino)piperidina- 1-carbonil)fenila)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)benzonitrila

[00509] Em uma solução de ácido 4-(3-(4- cianofenila)imidazo[1,2-b]piridazin-6-il)benzoico (120 mg, 0.353 mmol) em DMF (10 mL) foram adicionados HATU (402 mg, 1.06 mmol), Morfolina de N-metila (143 mg, 1.41 mmol) e 1- etila piperazina (181 mg, 1.41 mmol). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente sob atmosfera inerte por 18 horas antes de ser diluída com água (10 mL) e extra-ída com DCM (3x10 mL) . A camada orgânica combinada foi seca através de Na2SO4, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia de coluna (gel de sílica, eluente CH2Cl2/MeOH 95:5 ~ 90:10) para fornecer 4-(6-(4-(4-(metila amino)piperidina-1- carbonil)fenila)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)benzonitrila (64.6 mg, 42%, AUC HPLC 99%) como sólido amarelo. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ8.54 (s, 1H), 8.51 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 8.42 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 8.25 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.03-8.00 (m, 3H), 7.69 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 3.44-3.22 (m, 4H), 3.17-3.04 (m, 6H), 1.24-1.20 (m, 3H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 168.45, 162.96, 150.86, 140.21, 136.40, 135.54, 132.93, 132.73, 128.01, 127.34, 126.77, 126.39, 126.02, 118.86, 117.00, 109.62, 51.01, 50.26, 9.12; MS (ESI) m/z 437 [C26H24N6O + H]+.

[00510] Exemplo62 :4- (6- (4- (morfolina-4- carbonil)fenila)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)benzonitrila

[00511] Em uma solução de 4-(6-cloroimidazo[1,2- b]piridazin-3-il)benzonitrila (150 mg, 0.59 mmol) em DMF (2.5 mL) e água (0.5 mL) sob atmosfera inerte foram adicio-nados Cs2CO3 (384 mg, 1.18 mmol), morfolino(4-(4,4,5,5- tetrametila -1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenila)metanona (279 mg, 0.88 mmol) e Pd(dppf)2Cl2 (86 mg, 0.118 mmol). A mistura resultante foi aquecida em uma reação de microondas a 140 °C for 30 min, e depois foi diluída com água (10 mL) e ex-traídocom DCM (3x15 mL) . A camada orgânica combinada foi seca através de Na2SO4, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia de coluna (gel de sílica, eluente CH2Cl2/MeOH 95:5 até 90:10) para fornecer 4-(6-(4-(morfolina-4- carbonil)fenila)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)benzonitrila (72.1 mg, 35%, AUC HPLC 96%) como um sólido amarelo. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ8.31-8.25 (m, 4H), 8.06-8.05 (m, 2H), 7.82-7.81 (m, 2H), 7.70-7.61 (m, 3H), 3.78-3.53 (m, 8H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 169.39, 151.86, 137.43, 136.45, 133.24, 132.63, 132.52, 128.14, 128.08, 127.47, 127.26, 126.86, 126.30, 118.66, 117.32, 111.39, 66.87, 48.21, 42.67; MS (ESI) m/z 410 [C24H19N5O2 + H]+.

[00512] Exemplo63 :4- (6- (4- (4- (dimetilaami no) piperidina-1-carbonil)fenila)imidazo[1,2-b]piridazin-3-

[00513] Etapa 1: Em uma solução de ácido 4-(3- bromoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il)benzoico (500 mg, 1.57 mmol) em DMF (5 mL) foi adicionado NMM (317 mg, 3.14 mmol) seguido por HATU (754.7 mg, 2.35 mmol) e a solução foi agi-tada por 30 min em rt. N,N-dimetila piperidin-4-amina (221 mg, 1.72 mmol) foi adicionada à mistura de reação e agitada por mais 16 horas adicionais. A mistura de reação foi dilu-ída com EtOAc e lavada com água e salmoura. A camada orgâ-nica foi seca através de Na2SO4 anidro e concentrada sob pressão reduzida a fim de obter bruto produto. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia de coluna (gel de sílica, eluente CH2Cl2/MeOH 95:5) para fornecer (4-(3- bromoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il)fenila)(4-(dimetila ami- no)piperidin-1-il)metanona (350 mg, 52%) como um sólido off-white. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.01 (bs, 1H), 8.3-8.01 (m, 5H), 7.85 (d, J = 7.2 Hz, 2H); MS (ESI) m/z 317 [M]+.

[00514] Etapa 2: Em uma mistura de (4-(3- bromoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il)fenila)(4-(dimetila ami- no)piperidin-1-il)metanona (350 mg, 0.817 mmol), ácido 4- cianofenilaborônico (144 mg, 0.981 mmol), K3PO4 (346 mg, 1.63 mmol) em 1,4-dioxano (25 mL) e água (5 mL) foi adicio-nado Pd(PPh3)4 (47 mg, 0.04 mmol). A mistura de reação foi aquecida a 90 °C por 6 horas sob atmosfera de argônio de-pois, foi diluída com água (200 mL). O precipitado foi iso-lado por filtragem e foi purificado por cromatografia de coluna (gel de sílica, eluente CHCl3/MeOH 95:5) para forne-cer 4-(6-(4-(4-(dimetila amino)piperidina-1- carbonil)fenila)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)benzonitrila (150 mg, 41%, AUC HPLC 98.9%) como um sólido amarelo; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 8.78 (d, J = 8.77 Hz, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.30 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 8.23 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.76 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 7.62 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.41 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 4.9 (bs, 1H), 3.9 (bs, 1H), 3.17 (bs, 1H), 2.91 (bs, 1H), 2.45 (bs, 1H), 2.38 (bs, 6H), 2.08 (bs, 1H), 1.95 (bs, 1H), 1.52 (b. s, 2H); MS (ESI) m/z 451.2 [C27H26N6O + H]+.

[00515] Exemplo64 :4- (6- (4- (1,4-oxazepano-4- carbonil)fenila)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)benzonitrila

[00516] Em uma solução de ácido 4-(3-(4- cianofenila)imidazo[1,2-b]piridazin-6-il)benzoico (200 mg, 0.588 mmol) em DMF (5 mL) foi adicionado NMM (118.8 mg, 1.176 mmol) seguido por HATU (376.3 mg, 1.17 mmol) e a so-lução foi agitada em rt por 30 min. 1,4-oxazepano (65 mg, 0.646 mmol) foi adicionado à mistura de reação que foi agi-tada por por mais 16 horas adicionais. A mistura de reação foi diluída com EtOAc e lavada com água e salmoura. A cama-daorgânica foi seca através de Na2SO4 anidro e concentrada sob pressão reduzida a fim de obter o bruto produto. O bru-to produto foi purificado por cromatografia de coluna (gel de sílica, eluente CH2Cl2/MeOH 95:5) para fornecer 4-(6-(4- (1,4-oxazepano-4-carbonil)fenila)imidazo[1,2-b]piridazin-3- il)benzonitrila (120 mg, 50%, AUC HPLC 99.42%) como um só-lido amarelo claro; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.33 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 8.21 (s, 1H), 8.16 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.82 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.63-7.59 (m, 3H), 3.9 (m, 5H), 3.7 (bs, 1H), 3.59 (bs, 2H), 2.17 (bs, 1H), 1.87 (bs, 1H); MS (ESI) m/z 424.31 [C25H21N5O2 + H]+.

[00517] Exemplo65 :4- (6- (4- (piperazina-1- carbonil)fenila)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)benzonitrila

[00518] Etapa 1: Em uma solução de ácido 4-(3-(4- cianofenila)imidazo[1,2-b]piridazin-6-il)benzoico (120 mg, 0.353 mmol) em DMF (10 mL) foram adicionados HATU (402 mg, 1.06 mmol), Morfolina de N-metila (143 mg, 1.41 mmol) e pi- perazina-1-carboxilato de ter-butila (263 mg, 1.41 mmol). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente sob atmosfera inerte por 18 horas, e depois foi diluída com água (10 mL) e extraída com DCM (3x20 mL) . A camada orgânica combinada foi seca através de Na2SO4, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia de coluna (gel de sílica, eluente CH2Cl2/MeOH 95:5 até 90:10) para fornecer 4-(4-(3-(4- cianofenila)imidazo[1,2-b]piridazin-6- il)benzoil)piperazina-1-carboxilato de ter-butila como um sólido amarelo. MS (ESI) m/z 509 [C29H28N6O + H]+.

[00519] Etapa 2: Em uma solução de 4-(4-(3-(4- cianofenila)imidazo[1,2-b]piridazin-6- il)benzoil)piperazina-1-carboxilato de ter-butila (0.353 mmol) em DCM (1 mL) foi adicionado TFA (1 mL). A mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente por 18 horas e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purifica-do por HPLC preparativa (C18, eluente ACN/H2O/0.01% de HCOOH) para fornecer 4-(6-(4-(piperazina-1- carbonil)fenila)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)benzonitrila (15.4 mg, 11%, AUC HPLC 92%) como um sólido amarelo. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ8.45 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 8.34 (s, 1H), 8.26-8.22 (m, 3H), 7.95 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.71 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 3.87 (bs, 4H), 3.27 (bs, 4H); 13C NMR (100 MHz, CD3OD) δ 171.80, 152.88, 138.46, 137.54, 135.28, 134.19, 133.64, 129.23, 129.11, 128.72, 128.27, 127.85, 127.14, 119.70, 118.58, 112.00, 44.56; MS (ESI) m/z 409 [C24H20N6O + H]+.

[00520] Exemplo66 :N- (1- (4- (3- (4- cianofenila)imidazo[1,2-b]piridazin-6-il)benzoil)-4-etila piperidin-4-il)acetamida

[00521] Etapa 1: Em uma solução de ácido 4-(3-(4- cianofenila)imidazo[1,2-b]piridazin-6-il)benzoico (120 mg, 0.353 mmol) em DMF (10 mL) foram adicionados HATU (402 mg, 1.06 mmol), Morfolina de N-metila (143 mg, 1.41 mmol) e 4- etila piperidin-4-ilcarbamato de ter-butila (322 mg, 1.41 mmol). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambi-ente sob atmosfera inerte por 18 horas, e depois foi diluí-da com água (10 mL) e extraída com DCM (3x20 mL) . A camada orgânica combinada foi seca através de Na2SO4, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo bruto foi puri-ficado por cromatografia de coluna (gel de sílica, eluente CH2Cl2/MeOH 95:5 até 90:10) para fornecer 1-(4-(3-(4- cianofenila)imidazo[1,2-b]piridazin-6-il)benzoil)-4-etila piperidin-4-ilcarbamato de ter-butila como um sólido ama-relo. MS (ESI) m/z 509 [C29H28N6O + H]+.

[00522] Etapa 2: Em uma solução de 1-(4-(3-(4- cianofenila)imidazo[1,2-b]piridazin-6-il)benzoil)-4-etila piperidin-4-ilcarbamato de ter-butila (0.353 mmol) em DCM (1 mL) foi adicionado TFA (1 mL). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 18 horas e foi concen-trada sob pressão reduzida. O composto bruto foi levado adiante para a etapa seguinte sem purificação adicional. MS (ESI) m/z 409 [C27H26N6O + H]+.

[00523] Etapa 3: Em uma solução de 4-(6-(4-(4-amino-4- etila piperidina-1-carbonil)fenila)imidazo[1,2-b]piridazin- 3-il)benzonitrila (0.353 mmol) em DCM (1 mL) foram adicio-nados anidrido acético (0.1 mL, 1.06 mmol) e amina de trie- tila (0.15 mL, 1.06 mmol). A mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente por 1 hora e concentrada sob pres-são reduzida. O resíduo bruto foi purificado por cromato- grafia de coluna (gel de sílica, eluente CH2Cl2/MeOH 95:5 até 90:10) e HPLC preparativa (C18, eluente ACN/H2O/0.01% de HCOOH) para fornecer N-(1-(4-(3-(4- cianofenila)imidazo[1,2-b]piridazin-6-il)benzoil)-4-etila piperidin-4-il)acetamida (44.2 mg, 25%, AUC HPLC 96%) como um sólido amarelo. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.20 (d, J= 8.3 Hz, 2H), 8.02-7.98 (m, 3H), 7.72 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.55-7.53 (m, 3H), 4.39-4.36 (m, 1H), 3.58-3.55 (m, 1H), 3.37-3.34 (m, 1H), 3.24-3.18 (m, 1H), 2.31-2.29 (m, 2H), 2.01(s, 3H), 1.86-1.77 (m, 2H), 1.55-1.50 (m, 2H), 0.86 (t, J= 7.4 Hz, 3H); 13C NMR (100 MHz, CD3OD) δ 171.50, 171.37, 152.67, 138.98, 137.55, 135.19, 133.98, 133.59, 133.54, 128.83, 128.45, 127.49, 126.93, 119.70, 118.35, 111.80, 56.18, 45.30, 39.55, 35.26, 34.54, 31.58, 23.64, 7.70; MS (ESI) m/z 493 [C29H28N6O2 + H]+.

[00524] Exemplo67 :N- ( (1- (4- (3- (4- cianofenila)imidazo[1,2-b]piridazin-6-il)benzoil)piperidin- 4-il)metila )acetamida

[00525] Etapa 1: Em uma solução de ácido 4-(3-(4- cianofenila)imidazo[1,2-b]piridazin-6-il)benzoico (120 mg, 0.353 mmol) em DMF (10 mL) foram adicionados HATU (402 mg, 1.06 mmol), Morfolina de N-metila (143 mg, 1.41 mmol) e pi- peridin-4-ilmetila carbamato de ter-butila (302 mg, 1.41 mmol). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambi-ente sob atmosfera inerte por 18 horas, e depois foi diluí-da com água (10 mL) e extraída com DCM (3x20 mL). A camada orgânica combinada foi seca através de Na2SO4, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo bruto foi puri-ficado por cromatografia de coluna (gel de sílica, eluente CH2Cl2/MeOH 95:5 até 90:10) para fornecer (1-(4-(3-(4- cianofenila)imidazo[1,2-b]piridazin-6-il)benzoil)piperidin- 4-il)metila carbamato de ter-butila como um sólido amarelo. MS (ESI) m/z 537 [C31H32N6O3 + H]+.

[00526] Etapa 2: Uma solução de (1-(4-(3-(4- cianofenila)imidazo[1,2-b]piridazin-6-il)benzoil)piperidin- 4-il)metila carbamato de ter-butila (0.353 mmol) em DCM (1 mL) e TFA (1 mL) foi agitada em temperatura ambiente por 18 horas e concentrada sob pressão reduzida. O composto bruto foi usado para a etapa seguinte sem purificação adicional. MS (ESI) m/z 437 [C26H24N6O + H]+.

[00527] Etapa 3: Em uma solução de 4-(6-(4-(4- (aminometila )piperidina-1-carbonil)fenila)imidazo[1,2- b]piridazin-3-il)benzonitrila (0.353 mmol) em DCM (1 mL) foram adicionados anidrido acético (0.1 mL, 1.06 mmol) e amina de trietila (0.15 mL, 1.06 mmol). A mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente por 1 hora e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia de coluna (gel de sílica, eluente CH2Cl2/MeOH 95:5 até 90:10) e HPLC preparativa (C18, eluen- te ACN/H2O/0.01% de HCOOH) para fornecer N-((1-(4-(3-(4- cianofenila)imidazo[1,2-b]piridazin-6-il)benzoil)piperidin- 4-il)metila )acetamida (40.3 mg, 24%, AUC HPLC 96%) como um sólido amarelo. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ8.42 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 8.29 (bs, 1H), 8.18 (d, J = 8.6 Hz, 3H), 7.90 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.60 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.68-4.65 (m, 1H), 3.79-3.76 (m, 1H), 3.13 (bs, 3H), 2.93-2.87 (m, 1H), 1.95 (s, 3H), 1.88-1.79 (m, 2H), 1.73-1.70 (m, 1H), 1.28-1.24 (m, 2H); 13C NMR (100 MHz, CD3OD) δ 173.51, 171.60, 153.21, 139.20, 137.96, 135.24, 134.37, 133.75, 128.78, 128.69, 128.60, 128.07, 127.62, 127.17, 119.75, 118.77, 45.65, 43.39, 37.59, 31.55, 30.70, 29.07, 22.56; MS (ESI) m/z 479 [C28H26N6O2+ H]+.

[00528] Exemplo68 :4- (6- (4- (3-oxopiperazina-1- carbonil)fenila)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)benzonitrila

[00529] Em uma solução de ácido 4-(3-(4- cianofenila)imidazo[1,2-b]piridazin-6-il)benzoico (50 mg, 0.147 mmol) em DMF (0.74 mL) foram adicionados HATU (84 mg, 0.221 mmol), Morfolina de N-metila (65 μL, 0.588 mmol) e 2- oxopiperazina (18 mg, 0.177 mmol). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente sob atmosfera inerte por 18 horas, então foi diluída com água (15 mL) e extraída com EtOAc (3x30 mL). A camada orgânica combinada foi seca atra-vés de Na2SO4, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (gel de sílica, eluente CHCl3/MeOH 92:8) para fornecer 4- (6-(4-(3-oxopiperazina-1-carbonil)fenila)imidazo[1,2- b]piridazin-3-il)benzonitrila (28 mg, 45%, AUC HPLC 99%) como um sólido amarelo. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.538.46 (m, 3H), 8.38 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 8.22 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.15 (s, 1H), 8.03-7.96 (m, 3H), 7.67 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.20-4.05 (m, 1H), 4.05-3.90 (m, 1H), 3.90-3.70 (m, 1H), 3.60-3.50 (m, 1H), 3.30-3.20 (m, 2H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 168.44, 150.95, 140.24, 137.06, 136.24, 135.51, 132.94, 132.79, 127.93, 127.36, 126.74, 126.39, 126.04, 118.92, 117.07, 109.62, 30.70; MS (ESI) m/z 423 [C24H18N6O2 + H] +.

[00530] Exemplo 69: 4-(6-(4-(4-metila -3-oxopiperazina- 1-carbonil)fenila)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)benzonitrila

[00531] Em uma solução de ácido 4-(3-(4- cianofenila)imidazo[1,2-b]piridazin-6-il)benzoico (50 mg, 0.147 mmol) em DMF (0.74 mL) foram adicionados HATU (84 mg, 0.221 mmol), Morfolina de N-metila (65 μL, 0.588 mmol) e cloridrato de 1-metila -2-oxopiperazina (27 mg, 0.177 mmol). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambi-ente sob atmosfera inerte por 18 horas, então foi diluída com água (15 mL) e extraída com EtOAc (3x30 mL) . A camada orgânica combinada foi seca através de Na2SO4, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (gel de sílica, eluente CHCl3/MeOH 92:8), seguido por HPLC preparativa (C18, eluen- te ACN, água, ácido fórmico 0.1%) para fornecer 4-(6-(4-(4- metila -3-oxopiperazina-1-carbonil)fenila)imidazo[1,2- b]piridazin-3-il)benzonitrila (16 mg, 24%, AUC HPLC 99%) como um sólido amarelo. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.528.47 (m, 3H), 8.39 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 8.23 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.04-7.97 (m, 3H), 7.67 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.253.95 (m, 2H), 3.95-3.75 (m, 1H), 3.75-3.55 (m, 1H), 3.503.20 (m, 2H), 2.88 (s, 3H); MS (ESI) m/z 437 [C25H20N6O2 + H] +

[00532] Exemplo 70: 4-(6-(4-(4-(4-metila piperazin-1- il)piperidina-1-carbonil)fenila)imidazo[1,2-b]piridazin-3 - il)benzonitrila

[00533] Em uma solução de ácido 4-(3-(4- cianofenila)imidazo[1,2-b]piridazin-6-il)benzoico (50 mg, 0.147 mmol) em DMF (0.74 mL) foram adicionados HATU (84 mg, 0.221 mmol), Morfolina de N-metila (65 μL, 0.588 mmol) e 1- metila -4-(piperidin-4-il)piperazina (32 mg, 0.177 mmol). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente sob atmosfera inerte por 18 horas, então foi diluída com água (15 mL) e extraída com EtOAc (3x30 mL) . A camada orgânica combinada foi seca através de Na2SO4, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cro- matografia de coluna (gel de sílica, eluente CHCl3/MeOH 90:10) para fornecer 4-(6-(4-(4-(4-metila piperazin-1- il)piperidina-1-carbonil)fenila)imidazo[1,2-b]piridazin-3- il)benzonitrila (17 mg, 23%, AUC HPLC 99%) como um sólido amarelo. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.53-8.47 (m, 3H), 8.38 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 8.20 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.04-7.96 (m, 3H), 7.60 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.55-4.40 (m, 1H), 3.70-3.60 (m, 1H), 3.50-3.20 (m, 4H), 3.15-3.00 (m, 1H), 2.90-2.75 (m, 1H), 2.55-2.40 (m, 2H), 2.40-2.20 (m, 3H), 2.13 (s, 3H), 1.95-1.65 (m, 2H), 1.50-1.35 (m, 2H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 168.18, 151.03, 140.24, 138.08, 135.75, 135.47, 132.97, 132.80, 127.56, 127.29, 126.73, 126.41, 126.04, 118.92, 117.07, 109.61, 60.71, 55.16, 48.50, 45.75, 30.70; MS (ESI) m/z 506 [C30H31N7O + H] +.

[00534] Exemplo71 :4- (6- (4- (1,9- diazaspiro[5.5]undecano-9-carbonil)fenila)imidazo[1,2- b]piridazin-3-il)benzonitrila

[00535] Etapa 1: Em uma solução de ácido 4-(3-(4- cianofenila)imidazo[1,2-b]piridazin-6-il)benzoico (100 mg, 0.294 mmol) em DMF (1.47 mL) foram adicionados HATU (168 mg, 0.441 mmol), 1,9-diazaspiro[5.5]undecano-1-carboxilato cloridrato de ter-butila (103 mg, 0.353 mmol) e morfolina de N-metila (162 μl, 1.47 mmol) . A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente sob atmosfera inerte por 18 horas, depois ela foi diluída com H2O (15 mL) e extraída com EtOAc (3x30 mL) . A camada orgânica combinada foi seca através de Na2SO4 e foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (gel de sílica, eluente CHCl3/MeOH 96:4) para fornecer 9-({4-[3-(4- cianofenila)imidazo[1,2-b]piridazin-6-il]fenila}carbonil)- 1,9-diazaspiro[5.5]undecano-1-carboxilato de ter-butila (70 mg, 41%) como um sólido amarelo. MS (ESI) m/z 577 [C34H36N6O3 + H] +.

[00536] Etapa 2: Em 9-(4-(3-(4-cianofenila)imidazo[1,2- b]piridazin-6-il)benzoil)-1,9-diazaspiro[5.5]undecano-1- carboxilato de ter-butila (50 mg, 0.131 mmol) foi adiciona-do 20% de TFA em CH2Cl2 (5 mL). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 20 min depois concen-trada sob pressão reduzida. Ao resíduo foi adicionado bi-carbonato de sódio saturado (10 mL) e extraído com EtOAc (3 x 30 mL). O combinado orgânico foi seco através de Na2SO4, filtrado e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa (C18, eluente ACN, água, ácido fórmico a 0.1%) para fornecer 4-(6-(4-(1,9- diazaspiro[5.5]undecano-9-carbonil)fenila)imidazo[1,2- b]piridazin-3-il)benzonitrila (37 mg, 89%, AUC HPLC 99%) como um sólido amarelo. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.548.48 (m, 3H), 8.38 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.21 (d, J = 8.0 Hz, 2 H), 8.04-7.97 (m, 3 H), 7.59 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 3.75-3.60 (m, 3H), 2.85-2.70 (m, 2H), 1.80-1.40 (m, 11H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 168.36, 164.63, 151.10, 140.29, 138.00, 135.87, 135.50, 133.01, 132.86, 127.61, 127.40, 126.79, 126.49, 126.11, 118.99, 117.14, 109.68, 30.76, 24.82, 18.89; MS (ESI) m/z 477 [C29H28N6O + H]+.

[00537] Exemplo 72: 4-(6-(3-cloro-4-(4-metila piperazi- na-1-carbonil)fenila)imidazo[1,2-b]piridazin-3- il)benzonitrila

[00538] Etapa 1: Em uma solução de 4-(6- cloroimidazo[1,2-b]piridazin-3-il)benzonitrila (100 mg, 0.39 mmol) em uma mistura de DMF (4 mL) e água (1mL) sob atmosfera inerte, foram sucessivamente adicionados K2CO3 (108 mg, 0.78 mmol), Pd(dppf)Cl2 (57 mg, 0.08 mmol) e ácido 4-borono-2-cloro benzoico (78 mg, 0.39 mmol) foram adicionados em temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada a 80 oC por 18 horas, depois foi diluída com água (10 mL) e extraído com DCM (3x10 mL) . As camadas orgânicas com-binadas foram secas através de Na2SO4, filtradas e concen-tradas sob pressão reduzida para fornecer o ácido 2-cloro- 4-(3-(4-cianofenila)imidazo[1,2-b]piridazin-6-il)benzoico bruto como um sólido preto. MS (ESI) m/z 375 [C20H11ClN4O2 + H]+.

[00539] Etapa 2: Em uma solução de ácido 2-cloro-4-(3- (4-cianofenila)imidazo[1,2-b]piridazin-6-il)benzoico em DMF (5 mL) foram sucessivamente adicionados HATU (223 mg, 0.59 mmol), Morfolina de N-metila (80 mg, 0.78 mmol) e piperazi- na de 1-metila (78 mg, 0.78 mmol). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente sob atmosfera inerte por 18 horas, depois foi diluída com água (10 mL) e a fase aquosa extraída com DCM (3x10 mL). A camada orgânica combinada foi seca através de Na2SO4, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo bruto foi purificado por HPLC prepara-tiva (C18, eluente ACN/H2O/HCOOH 0.01%) para fornecer 4-(6- (3-cloro-4-(4-metila piperazina-1- carbonil)fenila)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)benzonitrila (50 mg, 28%, AUC HPLC 95%) como sólido amarelo. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.06-7.97 (m, 3H), 7.96-7.85 (m, 3H), 7.64 (d, J = 9.5 Hz, 1H),7.58 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.49 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.97 (s, 2H), 3.48 (s, 2H), 2.93 (s, 2H), 2.85 (s, 2H), 2.60 (s, 3H); 13C NMR (100 MHz, CD3OD) δ 168.03, 151.17, 141.47, 138.71, 137.81, 135.52, 133.65, 132.25, 130.16, 130.01, 129.61, 128.93, 128.01, 127.73, 127.23, 127.17, 127.11, 119.65, 117.95, 111.78, 55.23, 54.75, 48.42, 46.57, 45.08, 41.43, 30.75; MS (ESI) m/z 457 [C25H21ClN6O + H]+.

[00540] Exemplo 73: 4-(6-(3-flúor-4-(4-metila piperazi- na-1-carbonil)fenila)imidazo[1,2-b]piridazin-3- il)benzonitrila

[00541] Etapa 1: Em uma solução de 4-(6- cloroimidazo[1,2-b]piridazin-3-il)benzonitrila (100 mg, 0.39 mmol) em uma mistura de DMF (4 mL) e água (1mL) em temperatura ambiente, foram sucessivamente adicionados K2CO3 (108 mg, 0.78 mmol), Pd(dppf)Cl2 (57 mg, 0.08 mmol) e ácido 4-borono-2-flúor benzoico (72 mg, 0.39 mmol) sob atmosfera inerte. A mistura de reação foi agitada a 80 oC por 18 horas e foi diluída com água (10 mL). A fase aquosa foi extraída com DCM (3x10 mL) e as camadas orgânicas combinadas foram secas através de Na2SO4, filtradas e concentradas sob pressão reduzida para fornecer o ácido 4-(3-(4- cianofenila)imidazo[1,2-b]piridazin-6-il)-2-flúor benzoico bruto como sólido preto. MS (ESI) m/z 359 [C20H11FN4O2 + H ]+.

[00542] Etapa 2: Em uma solução de ácido 4-(3-(4- cianofenila)imidazo[1,2-b]piridazin-6-il)-2-flúor benzoico (~ 0.39 mmol) em DMF (5 mL) foi adicionado HATU (223 mg, 0.59 mmol), Morfolina de N-metila (80 mg, 0.78 mmol) e pi- perazina de 1-metila (78 mg, 0.78 mmol). A mistura de rea-ção foi agitada em temperatura ambiente sob atmosfera iner-te por 18 horas, foi diluída com água (10 mL) e extraída com DCM (3x10 mL). A camada orgânica combinada foi seca através de Na2SO4, filtrada e foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo bruto foi purificado por HPLC prepara-tiva (C18, eluente ACN/H2O/0.01% de HCOOH) para fornecer 4- (6-(3-flúor-4-(4-metila piperazina-1- carbonil)fenila)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)benzonitrila (35 mg, 20%, AUC HPLC 97%) como um sólido amarelo. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.07-8.33 (m, 3H), 8.02 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.63-7.82 (m, 4H), 7.58 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 3.99 (bs, 2H), 3.61 (bs, 2H), 3.03 (bs, 2H), 2.93 (bs, 2H), 2.67 (s, 3H); 13C NMR (100 MHz, CD3OD) δ 167.15, 166.38, 161.13, 158.67, 151.44, 141.60, 140.24, 140.16, 135.51, 133.56, 135.51, 133.80, 133.56, 131.29, 131.19, 130.15, 127.97, 127.44, 127.15, 126.08, 125.90, 124.73, 124.70, 119.67, 118.14, 115.68, 115.45, 111.89, 55.11, 54.66, 46.59, 44.77, 41.44; MS (ESI) m/z 441 [C25H21FN6O + H]+.

[00543] Exemplo 74: 4-(6-(3-metila -4-(4-metila pipera- zina-1-carbonil)fenila)imidazo[1,2-b]piridazin-3- il)benzonitrila

[00544] Etapa 1: Em uma solução de 4-(6- cloroimidazo[1,2-b]piridazin-3-il)benzonitrila (200 mg, 0.67 mmol) em uma mistura de DMF (4 mL) e água (1mL) coberto com nitrogênio, foram sucessivamente adicionados K2CO3 (185 mg, 1.34 mmol), Pd(dppf)Cl2 (98 mg, 0.13 mmol) e ácido 4-borono-2-metila benzoico (131 mg, 0.73 mmol). A mistura de reação foi agitada a 80 oC por 18 horas, depois foi diluída com água (10 mL) e extraída com DCM (3x10 mL) . As camadasorgânicas combinadas foram secas através de Na2SO4, filtradas e concentradas sob pressão reduzida para fornecer o ácido 4-(3-(4-cianofenila)imidazo[1,2-b]piridazin-6-il)- 2-metila benzoico bruto (271 mg) como sólido preto que foi usado levado adiante para a etapa seguinte sem purificação adicional. MS (ESI) m/z 355 [C21H14FN4O2 + H]+.

[00545] Etapa 2: Em uma solução de ácido 4-(3-(4- cianofenila)imidazo[1,2-b]piridazin-6-il)-2-metila benzoico (90 mg, bruto) em DMF (5 mL), foi adicionado HATU (142 mg, 0.38 mmol), Morfolina de N-metila (52 mg, 0.50 mmol) e pi- perazina de 1-metila (51 mg, 0.50 mmol). A mistura de rea-ção foi agitada em temperatura ambiente sob atmosfera iner-te por 18 horas, então foi diluída com água (10 mL) e ex-traídacom DCM (3x10 mL) . As camadas orgânicas combinadas foram secas através de Na2SO4, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo bruto foi purificado por HPLC preparativa (C18, eluente ACN/H2O/0.01% de HCOOH) para for-necer 4-(6-(3-metila -4-(4-metila piperazina-1- carbonil)fenila)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)benzonitrila (30 mg, 28%, AUC HPLC 99%) como um sólido marrom. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.12 (s, 1H), 8.02 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.91-7.82 (m, 2H), 7.75 (d, J = 9.5 Hz, 3H), 7.70 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.39 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 4.09-3.85 (m, 2H), 3.48 (s, 2H), 2.95 (s, 2H), 2.79 (s, 2H), 2.60 (s, 3H), 2.41 (s, 3H); 13C NMR (100 MHz, CD3OD) δ 169.86, 165.89, 151.43, 140.16, 136.98, 135.48, 133.71, 132.62, 132.10, 128.96, 126.58, 126.51, 126.08, 125.48, 124.59, 118.29, 117.07, 110.36, 53.90, 53.46, 45.20, 43.59, 39.84, 17.97; MS (ESI) m/z 437 [C26H24N6O + H]+.

[00546] Exemplo 75: 4-(6-(3-isopropoxi-4-(4-metila pipe- razina-1-carbonil) fenila)imidazo [1,2-b] piridazin-3- il)benzonitrila

[00547] Em uma solução de 4-(6-cloroimidazo[1,2- a]pirazin-3-il)benzonitrila (100 mg, 0.39 mmol) em uma mistura de DMF (4 mL) e água (1 mL) coberto com nitrogênio, foram sequencialmente adicionados K2CO3 (108 mg, 0.78 mmol), Pd(dppf)Cl2 (57 mg, 0.08 mmol) e (2-isopropoxi-4- (4,4,5,5-tetrametila -1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenila)(4- metila piperazin-1-il)metanona (200 mg, 0.39 mmol). A mistura de reação foi agitada a 80 oC por 18 horas, então foi diluída com água (10 mL) e extraída com DCM (3x10 mL) . As camadas orgânicas combinadas foram secas através de Na2SO4, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo bruto foi purificado por HPLC preparativa (C18, eluente ACN/H2O/0.01% de HCOOH) para fornecer 4-(6-(3-isopropoxi-4- (4-metila piperazina-1-carbonil)fenila) imidazo[1,2- b]piridazin-3-il)benzonitrila (74 mg, 40%, AUC HPLC 99%) como sólido amarelo. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.00-8.14 (m, 3H), 7.95 (d, J = 8.16 Hz, 1H) 7.66 -7.74 (m, 1H), 7.51-7.60 (m, 4H), 7.40 (d, J = 6.90 Hz, 1H), 4.69-4.82 (m, 1H) 3.82-4.20 (m, 2H), 3.57 (s, 2H), 2.90-3.18 (m, 4H), 2.74 (s, 3H), 1.31-1.49 (m, 6H); 13C NMR (100 MHz, CD3OD) δ ppm 169.42, 155.57, 152.50, 138.95, 135.28, 133.94, 130.30, 129.05, 128.73, 127.23, 126.91, 120.88, 119.67, 118.36, 112.90, 111.70, 72.498, 55.09, 55.092, 54.63, 48.42, 46.06, 44.56, 40.80, 22.52, 22.36; MS (ESI) m/z 481 [C28H28N6O2+H]+.

[00548] Exemplo 76: 4-(6-(3-isopropoxi-4-(4-metila pipe- razina-1-carbonil) fenila)imidazo [1,2-b] piridazin-3- il)benzonitrila

[00549] Tribrometo de bóro (195 mg, 0.78 mmol) foi adi-cionado lentamente em uma solução de 4-(6-(3-isopropoxi-4- (4-metila piperazina-1-carbonil) fenila) imidazo[1,2- b]piridazin-3-il)benzonitrila (237 mg, 0.49 mmol) em DCM (10 ml) a -78 oC então a mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 6 horas. A mistura de reação foi resfriada por adição de MeOH e concentrada sob vácuo. O re-síduo bruto foi purificado por HPLC preparativa (C18, elu- ente ACN/H2O/0.01% de HCOOH) para fornecer 4-(6-(3- isopropoxi-4-(4-metila piperazina-1-carbonil)fenila) imi- dazo[1,2-b]piridazin-3-il)benzonitrila (18 mg, 11%, AUC HPLC 95%) como sólido amarelo. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.29 (d, J = 8.0 Hz, 3H), 8.19 (s, 1 H), 8.00-8.12 (m, 1H), 7.70-7.82 (m, 3H), 7.49-7.63 (m, 2H), 7.40 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.48-4.11 (m, 4H), 3.01 (s, 4H), 2.64-2.74 (m, 3 H); 13C NMR (100 MHz, CD3OD) δ ppm 169.82, 167.16, 155.65, 152.74, 141.68, 139.22, 135.16, 134.13, 133.71, 133.58, 130.52, 128.06, 127.66, 126.91, 126.42, 125.79, 119.83, 119.72, 118.45, 115.15, 111.86, 54.97, 44.70, 40.47; MS (ESI) m/z 439 [C25H22N6O2+H]+

[00550] Exemplo 77 :4-(6-(3-hidroxi-4-(morfolina-4- carbonil)fenila)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)benzonitrila

[00551] Etapa 1: Em uma solução de ácido 4-bromo-2- metoxi benzoico (2 g, 8.66 mmol) em DMF (20 mL) foram adicionados HATU (4.94 g, 12.99 mmol), morfolina de N-metila (1.75 g, 17.32 mmol) e morfolina (0.83 g, 0.95 mmol). A mistura de reação foi agitada a 0 oC em rt por 16 horas, então foi diluída com H2O (15 mL) e extraída com EtOAc (3 x 25 mL). A camada orgânica combinada foi seca através de Na2SO4 e foi concentrada sob pressão reduzida para fornecer (4-bromo-2-metoxifenila)(morfolino)metanona (1.4 g, 54% ). 1H NMR: (400 MHz, CDCI3) δ (ppm)7.07-7.04 (m, 2H), 6.99 (s, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.74-3.71 (bs, 4H), 3.69-3.52 (bs, 2H), 3.19-3.66 (bs, 2H); MS (ESI) m/z 301 [C12H14BrNO3+ H]+.

[00552] Etapa 2: Em uma mistura de (4-bromo-2- metoxifenila)(morfolino)metanona (1.19 g, 3.96 mmol), bis(pinacolato)dibóro (1.07 g, 402 mmol), KOAc (1.16 g, 11.89 mmol) em 1,4-dioxano (18 mL) foi adicionado PdCl2dppf (87.08 mg, 0.12 mmol), dppf (65.97 mg, 0.12 mmol) e a mis-tura de reação foi aquecida a 90 oC por 16 horas sob argô- nio. A mistura de reação foi diluída com EtOAc e lavada com água, a camada orgânica foi seca através de Na2SO4 anidro e concentrada sob pressão reduzida para fornecer (2-metoxi-4- (4,4,5,5-tetrametila -1,3,2-dioxaborolan-2- il)fenila)(morfolino)metanona (1.23 g, 90%) como um líquido marrom que foi usado na etapa seguinte sem purificação. Massa direta indicou o desejado m/z 345

[00553] Etapa 3: Em uma mistura de (2-metoxi-4-(4,4,5,5- tetrametila -1,3,2-dioxaborolan-2- il)fenila)(morfolino)metanona 2 (1.23 g, 3.54 mmol), 6- cloroimidazo[1,2-b]piridazina (0.43 g, 2.84 mmol), K3PO4 (1.5 g, 7.08 mmol) em 1,4-dioxano (18 mL) e água (3 mL) foi adicionado Pd(PPh3)4 (204 mg, 0.17 mmol) e a mistura de rea-ção foi aquecida a 90 oC por 16 horas sob argônio. A mistura de reação foi diluída com água e extraída com EtOAc e lavada com água e solução de salmoura. A camada orgânica foi seca através de Na2SO4 anidro e concentrada sob pressão reduzida a fim de obter o produto bruto. O produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna (gel de sílica, eluente CH2Cl2/MeOH 97:3) para fornecer (4-(imidazo[1,2- b]piridazin-6-il)-2-metoxifenila)(morfolino)metanona (0.7 g, 58.8 %, LC-MS 85%) como um sólido amarelo claro. 1H NMR: (400 MHz, CDCl3) δ (ppm) 8.04 (d, J = 6.8 Hz, 2H),7.82 (s, 1H), 7.59 (s, 1H),7.49-7.40 (m, 3H), 3.98 (s, 3H), 3.873.65 (m, 4H), 3.61-3.33 (m, 2H), 3.29 (bs, 2H); MS (ESI) m/z 339.14 [C18H18N4O3+ H]+.

[00554] Etapa 4: Em uma solução de (4-(imidazo[1,2- b]piridazin-6-il)-2-metoxifenila)(morfolino)metanona (0.66 g, 1.95 mmol) in ACN (10 mL) foi adicionado NIS (0.52 g, 2.34 mmol) e agitada a 70 oC por 3 horas. A mistura de rea-ção foi diluída com EtOAc e lavada com água, a camada orgâ-nica foi seca através de Na2SO4 anidro e concentrada sob pressão reduzida para fornecer (4-(3-iodoimidazo[1,2- b]piridazin-6-il)-2-metoxifenila)(morfolino)metanona (0.88 g, 97%, LC-MS 65%) como um sólido verde. 1H NMR: (400 MHz, CDCl3) δ (ppm) 7.99 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.60 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.83-3.80 (m, 4H), 3.61-3.59 (m, 2H), 3.39-3.33 (m, 2H); MS (ESI) m/z 465 [C18H17N4O3+ H]+.

[00555] Etapa 5: Em uma mistura de (4-(3- iodoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il)-2- metoxifenila)(morfolino)metanona (0.86 g, 1.85 mmol), ácido 4-cianofenilaborônico (0.33 g, 2.22 mmol), K3PO4 (0.78 g, 3.7 mmol) em 1,4-dioxano (14 mL) e água (2 mL) foi adicio-nado Pd(PPh3)4 (106.8 mg, 0.09 mmol) e a mistura de reação foi aquecida a 90 oC por 16 horas sob argônio. A mistura de reação foi diluída com água e extraída com EtOAc e lavada com água e solução de salmoura. A camada orgânica foi seca através de Na2SO4 anidro e concentrada sob pressão reduzida a fim de obter o produto bruto. O produto bruto foi purifi-cado por cromatografia de coluna (gel de sílica, eluente CH2Cl2/MeOH 97:3) para fornecer 4-(6-(3-metoxi-4- (morfolina-4-carbonil)fenila)imidazo[1,2-b]piridazin-3- il)benzonitrila (0.35 g, 43.2 %, LC-MS 99%) como um sólido amarelo claro.

[00556] Etapa 6: Em uma solução de 4-(6-(3-metoxi-4- (morfolina-4-carbonil)fenila)imidazo[1,2-b]piridazin-3- il)benzonitrila (0.25 g, 0.57 mmol) em CH2Cl2 (10 mL) res-friadoaté 0 oC foi adicionado BBr3 (2 mL). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 2 horas. A mistura de reação foi resfriada até 0 oC e resfriada por adição gota a gota de NaHCO3 aquoso saturado (10 mL) e ex-traído com CH2Cl2 (3 x 30 mL). A camada orgânica foi lavada com água e salmoura, seca através de Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O composto bruto foi purificado por cromatografia de coluna (gel de sílica, elu- ente MeOH/CHCl3 3:97) seguido por TLC preparativo para for-necer 4-(6-(3-hidroxi-4-(morfolina-4- carbonil)fenila)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)benzonitrila (80 mg, 33%, AUC HPLC 98.2%) como um sólido amarelo claro, m.p: 149-153 oC. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm) 9.86 (s, 1H), 8.39 (d, J = 8.4 Hz, 2 H), 8.14 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.61 (t, J = 10 Hz, 2H), 7.52 (d, J = 8.0, 1H), 7.42 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 3.81 (bs, 8 H); MS (ESI) m/z 426 [C24H19N5O3+ H]+.

[00557] Exemplo 78: 4-(6-(2-metoxi-4-(4-metila piperazi- na-1-carbonil)fenila)imidazo[1,2-b]piridazin-3- il)benzonitrila

[00558] Em uma solução de (4-bromo-3-metoxifenila)(4- metila piperazin-1-il)metanona (312 mg, 1.00 mmol) em DMF (10 mL) sob atmosfera inerte, foram adicionados 4,4,4',4',5,5,5',5'-octametila -2,2'-bi1,3,2-dioxaborolano) (280 mg, 1.10 mmol), KOAc (295 mg, 3.00 mmol) e PdCl2dppf (22 mg, 0.03 mmol). A mistura resultante foi agitada a 100 oC por 2 horas depois esse tempo a mistura de reação foi diluída com DMF (8 mL) e água (2 mL) antes da adição de 4- (6-cloroimidazo[1,2-a]pirazin-3-il)benzonitrila (100 mg, 0.39 mmol), K2CO3 (108 mg, 0.78 mmol) e PdCl2dppf (57 mg, 0.08 mmol) adicionais. A mistura de reação depois obtida foi aquecida para refluir por 3 horas e foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por HPLC prepa-rativa (C18, eluente, ACN/H2O/0.01% de HCOOH) para fornecer 4-(6-(2-metoxi-4-(4-metila piperazina-1- carbonil)fenila)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)benzonitrila (30 mg, AUC HPLC 97%) como sólido amarelo. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.33 (s, 1H), 8.27 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 8.18 (s, 1H), 8.01 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.66-7.78 (m, 4H), 7.16 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 3.65-4.00 (m, 7H), 2.83-3.01 (m, 4H), 2.57-2.67 (m, 3H); 13C NMR (100 MHz, CD3OD) δ ppm 171.45, 167.58, 159.10, 152.89, 141.44, 139.44, 134.71, 134.21, 133.41, 132.29, 130.47, 129.04, 127.95, 127.76, 127.58, 125.35, 122.63, 120.58, 119.73, 111.91, 111.69, 56.66, 54.99, 444.92; MS (ESI) m/z 453 [C26H24N6O2+H]+.

[00559] Exemplo 79: 4-(6-(4-(4-metila piperazina-1- carbonil)-3-nitrofenila)imidazo[1,2-b]piridazin-3- il)benzonitrila

[00560] Etapa 1: Em uma solução de ácido 2-nitro-4-bromo benzoico (9.3 mmol) em DMF (6 mL) foi adicionado NMM (1.87 g, 18.6 mmol) seguido pela adição de HATU (5.3 g, 13.95 mmol) e a mistura foi agitada em rt por 30 min. piperazina de 1-metila (1.39 g, 13.95 mmol) foi adicionado e agitada em rt por mais 16 horas adicionais. A mistura de reação foi diluída com EtOAc e lavada com água e salmoura. A camada orgânica foi seca através de Na2SO4 anidro, filtrada e con-centrada sob pressão reduzida para fornecer ((4-bromo-2- metilifenila)(4-metila piperazin-1-il)metanona (1.9 g, 70%, AUC HPLC 98%) como um sólido marrom. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.4 (s, 1 H), 8.01 (d, J = 6.2 Hz, 1 H), 7.4 (d, J = 8.3 Hz, 1 H) 3.8 (bs, 2 H), 2.3-2.5 (s, 7 H).

[00561] Etapa 2: Em uma solução de (4-bromo-2- nitrofenila)(4-metila piperazin-1-il)metanona 6 (328 mg, 1.00 mmol) em DMF (10 mL) sob atmosfera inerte, foi adicio-nado 4,4,4',4',5,5,5',5'-octametila -2,2'-bi1,3,2- dioxaborolano) (280 mg, 1.10 mmol), KOAc (295 mg, 3.00 mmol) e PdCl2dppf (22 mg, 0.03 mmol). A mistura resultante foi agitada a 100 oC por 2 horas depois dito tempo, ela foi diluída com DMF (8 mL) e água (2 mL) antes da adição de 4- (6-cloroimidazo[1,2-a]pirazin-3-il)benzonitrila 3 (200 mg, 0.78 mmol), K2CO3 (217 mg, 1.58 mmol) e PdCl2dppf adicionais (114 mg, 0.08 mmol). A mistura de reação depois obtida foi aquecida para refluir por 3 horas e foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por HPLC prepa-rativa (C18, eluente ACN/H2O/0.01% de HCOOH) para fornecer 4-(6-(4-(4-metila piperazina-1-carbonil)-3- nitrofenila)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)benzonitrila (129 mg, 36% através de 2 etapas, AUC HPLC 97%) como sólido ama-relo.1H NMR (400 MHz, CD3OD) 8.94 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.56 (dd, J = 8.0, 1.63 Hz, 1H), 8.43 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 8.36 (s, 1H), 8.28 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.72 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 3.71-4.05 (m, 2H), 3.41 (s, 2H), 2.70 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 2.53 (s, 2H)D, 2.42 (s, 3H); 13C NMR (100 MHz, CD3OD) δ ppm 168.22, 151.26, 147.63, 141.86, 139.15, 135.75, 134.46, 134.18, 133.78, 130.40, 128.68, 128.24, 127.63, 124.68, 119.67, 118.41, 112.39, 55.35, 54.99, 47.61, 45.88, 42.47; MS (ESI) m/z 468 [C25H21N7O3+H]+.

[00562] Exemplo 80: N-(5-(3-(4-cianofenila)imidazo[1,2- b]piridazin-6 -il)-2 -(morfolina-4-carbonil)fenila)acetamida

[00563] Etapa 1: Em uma solução de ácido 4-bromo-2-nitro benzoico (2.5 g, 10.16 mmol) em DMF (15 mL) foram adiciona-dos HATU (5.79 g, 15.24 mmol), Morfolina de N-metila (2.05 g, 20.32 mmol) e morfolina (0.97 g, 11.18 mmol). A mistura de reação foi agitada a 0 oC em temperatura ambiente por 16 horas, depois ela foi diluída com H2O (30 mL) e extraída com EtOAc (3 x 100 mL). A camada orgânica combinada foi seca através de Na2SO4 e foi concentrada sob pressão reduzida para fornecer (4-bromo-2-nitrofenila)(morfolino)metanona (4.2 g, 91.8%, LC-MS 69.8%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 8.40 (s, 1H), 8.08 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.67-3.51 (m, 4H), 3.51 (bs, 2H), 3.21 (bs, 2H); MS (ESI) m/z 316 [C11H11BrN2O4+ H]+.

[00564] Etapa 2: Em uma mistura de 6-cloroimidazo[1,2- b]piridazina (1.5 g, 9.76 mmol), Bis(pinacolato)dibóro (2.65 g, 10.45 mmol), KOAc (2.87 g, 29.29 mmol) em 1,4- dioxano (15 mL) foi adicionado PdCl2dppf (214 mg, 0.29 mmol) e dppf (162.4 mg, 0.29 mmol) e a mistura de reação foi aquecida a 90 oC por 16 horas sob argônio. A mistura de reação foi diluída com EtOAc e lavada com água, a camada orgânica foi seca através de Na2SO4 anidro e concentrada sob pressão reduzida para fornecer 6-(4,4,5,5-tetrametila - 1,3,2-dioxaborolan-2-il)imidazo[1,2-b]piridazina (2.15 g, 90%) como um líquido marrom que foi usado na etapa seguinte sem purificação. MS (ESI) m/z 246 [C12H16BN3O2+ H]+.

[00565] Etapa 3: Em uma mistura de (4-bromo-2- nitrofenila)(morfolino)metanona (2 g, 7.32 mmol), 6- (4,4,5,5-tetrametila -1,3,2-dioxaborolan-2-il)imidazo[1,2- b]piridazina (2.15 g, 8.78 mmol), K3PO4 (3.1 g, 14.64 mmol) em 1,4-dioxano (30 mL) e água (4 mL) foi adicionado Pd(PPh3)4 (423 mg, 0.36 mmol) e a mistura de reação foi aquecida a 90 oC por 16 horas sob argônio. A mistura de re-ação foi diluída com água e extraído com EtOAc e lavada com água e solução de salmoura. A camada orgânica foi seca através de Na2SO4 anidro e concentrada sob pressão reduzida a fim de obter o produto bruto. O produto bruto foi purifi- cado por cromatografia de coluna (gel de sílica, eluente CH2Cl2/MeOH 97:3) para fornecer (4-(imidazo[1,2- b]piridazin-6-il)-2-nitrofenila)(morfolino)metanona (1.25 g, 55.8 %, LC-MS 96.5%) como um sólido amarelo claro. 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 8.84 (s, 1H), 8.54 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.32 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.77 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.7 (bs, 4H), 3.55 (bs, 2H), 3.17 (bs, 2H); MS (ESI) m/z 354 [C17H15N5O4+ H]+.

[00566] Etapa 4: Em uma solução de (4-(imidazo[1,2- b]piridazin-6-il)-2-nitrofenila)(morfolino)metanona (1.24 g, 3.51 mmol) em ACN (18 mL) foi adicionado N- iodosuccinimida (0.95 g, 4.2 mmol). A mistura de reação foi agitada a 80 oC por 2 horas e foi diluída com EtOAc e lavada com água. A camada orgânica foi seca através de Na2SO4 anidro e concentrada sob pressão reduzida para fornecer (4- (3-iodoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il)-2- nitrofenila)(morfolino)metanona (1.7 g, 94%, LC-MS 93.3%) como um sólido verde. 1H NMR: (400 MHz, CDCl3) δ (ppm) 8.84 (s, 1H), 8.45 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 9.6 Hz, 2H), 7.94 (s, 1H), 7.59 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.85-3.66 (m, 6H), 3.29 (bs, 2H); MS (ESI) m/z 480 [C17H14N5O4+ H]+.

[00567] Etapa 5: Em uma mistura de (4-(3- iodoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il)-2- nitrofenila)(morfolino)metanona (1.7 g, 3.54 mmol), ácido 4-cianofenilaborônico (0.62 g, 4.25 mmol), K3PO4 (1.5 g, 7.08 mmol) em 1,4-dioxano (18 mL) e água (2.5 mL) foi adi-cionado Pd(PPh3)4 (204 mg, 0.17 mmol) e a mistura de reação foi aquecida a 90 oC por 16 horas sob argônio. A mistura de reação foi diluída com água e extraída com EtOAc e lavada com água e solução de salmoura. A camada orgânica foi seca através de Na2SO4 anidro e concentrada sob pressão reduzida a fim de obter o produto bruto. O produto bruto foi purifi- cado por cromatografia de coluna (gel de sílica, eluente CH2Cl2/MeOH 97:3) para fornecer 4-(6-(4-(morfolina-4- carbonil)-3-nitrofenila)imidazo[1,2-b]piridazin-3- il)benzonitrila (1.1 g, 68.7 %, LC-MS 91%) como um sólido amarelo claro. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm) 8.80 (s, 1H), 8.67 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.55-8.23 (m, 4H), 7.83 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.67 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 8.0, 1H), 3.86-3.67 (m, 4H), 3.66 (bs, 2H), 3.31 (t, J = 4.4 Hz, 2H); MS (ESI) m/z 455 [C24H18N6O4+ H]+.

[00568] Etapa 6: Em uma solução de 4-(6-(4-(morfolina-4- carbonil)-3-nitrofenila)imidazo[1,2-b]piridazin-3- il)benzonitrila (0.6 g, 1.32 mmol) em etanol (10 mL) foi adicionado SnCl2.2H2O (0.89 g, 3.96 mmol) e concentrada HCl (1 mL). A mistura de reação foi agitada a 90 oC por 3 horas. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida e basi- ficado com um NaHCO3 aquoso saturado e extraído com EtOAc (3 x 30 mL). A camada orgânica foi lavada com água e salmoura, seca através de Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para fornecer 4-(6-(3-amino-4- (morfolina-4-carbonil)fenila)imidazo[1,2-b]piridazin-3- il)benzonitrila (250 mg, 45%, LC-MS 77%) como um sólido amarelo.

[00569] Etapa 7: Em uma solução de 4-(6-(3-amino-4- (morfolina-4-carbonil)fenila)imidazo[1,2-b]piridazin-3- il)benzonitrila (0.24 g, 0.56 mmol) em diclorometano (10 mL) foram adicionados TEA (0.15 mL,1.13mmol) e cloreto de acetila (0.06 mL, 0.85 mmol). A mistura de reação foi agi-tada por 2 horas em temperatura ambiente. A mistura de rea-ção foi diluída com H2O (20 mL), basificado com NaHCO3 aquoso saturado e extraído com CHCl3 (3 x 50 mL) . A camada orgânica combinada foi concentrada sob pressão reduzida pa-ra fornecer bruto composto. O produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna (gel de sílica, eluente CHCl3/MeOH 97:3) para fornecer N-(5-(3-(4- cianofenila)imidazo[1,2-b]piridazin-6-il)-2-(morfolina-4- carbonil)fenila)acetamida (100 mg, 38%, AUC HPLC 98.09%) como um sólido amarelo claro, m.p: 226-229 oC. NMR: (400 MHz, CDCl3) δ (ppm) 9.12 (d, J = 11.6 Hz, 2H), 8.39 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.22 (s, 1H), 8.14 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.75 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 3.76 (bs, 8H), 2.26 (s, 3H); MS (ESI) m/z 467 [C26H22N6O3+ H]+.

[00570] Exemplo 81: N -(5-(3-(4-cianofenila)imidazo[1,2- b]piridazin-6-il)-2-(4-(dimetilaamino)piperidina-1- carbonil)fenila)acetamida

[00571] Etapa 1: Em uma solução de ácido 2-amino-4- bromo benzoico (4 g, 18.51 mmol) em 1,4-dioxano (40 mL) foi adicionado bis(triclorometila)carbonato em 1,4-dioxano (1.81 g, 6.11 mmol) gota a gota a 0 oC. A mistura de reação foi agitada a 110 oC por 16 horas. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida e lavado com n-hexano para fornecer 7-bromo-1H-benzo[d][1,3]oxazina-2,4-diona (4.3 g, 95.8% LC-MS 97%).1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 11.8 (s, 1H), 7.80 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 8.4 Hz, 2H); MS (ESI) m/z 243.02 [C8H4BrNO3+H]+.

[00572] Etapa 2: Em uma solução de 7-bromo-1H- benzo[d][1,3]oxazina-2,4-diona (1 g, 4.13 mmol), N,N- dimetila piperidin-4-amina (0.58 g, 4.54 mmol) em DMF seco (10 mL) foi adicionado DMAP (50.4 mg, 0.41 mmol) em rt. A mistura de reação foi agitada por 16 horas, então foi dilu-ída com H2O (30 mL) e extraída com EtOAc (3 x 100 mL) . A camada orgânica combinada foi seca através de Na2SO4 e con-centrada sob pressão reduzida para fornecer (2-amino-4- bromofenila)(4-(dimetila amino)piperidin-1-il)metanona (0.97 g, 72.4%, LC-MS 99.5%). 1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm) 6.92 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.88 (s, 1H), 6.83 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 4.4 (s, 2H), 2.96 (bs, 2H), 2.39-2.37 (m, 1H), 2.36 (s, 6H), 1.89 (d, J = 11.6 Hz, 2H), 1.49-1.41 (m, 2H); MS (ESI) m/z 327 [C14H20BrN3O+ H]+.

[00573] Etapa 3: Em uma solução de (2-amino-4- bromofenila)(4-(dimetila amino)piperidin-1-il)metanona (0.5 g, 1.53 mmol) em diclorometano (10 mL) foram adicionados amina de trietila (0.63 mL, 4.59 mmol) e cloreto de acetila (0.16 mL, 2.29 mmol). A mistura de reação foi agitada por 3 horas em rt. A mistura de reação foi diluída com H2O (20 mL), basificada com solução aquosa saturada de NaHCO3 e ex-traído com CHCl3 (3 x 50 mL). A camada orgânica combinada foi concentrada sob pressão reduzida para fornecer N-(5- bromo-2-(4-(dimetila amino)piperidina-1- carbonil)fenila)acetamida (0.6 g, 88.23%, LC-MS 83%). 1H NMR: (400 MHz, CDCl3) δ (ppm) 9.01 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 7.42 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.6 (bs, 1H), 2.95 (bs, 3H), 2.41 (m, 1H), 2.32 (s, 6H), 2.08 (s, 3H), 1.95 (bs, 2H), 1.52 (bs, 2H); MS (ESI) m/z 369.07 [C16H22BrN3O2+H]+.

[00574] Etapa 4: Em uma mistura de N-(5-bromo-2-(4- (dimetila amino)piperidina-1-carbonil)fenila)acetamida (0.52 g, 1.42 mmol), 6-(4,4,5,5-tetrametila -1,3,2- dioxaborolan-2-il)imidazo[1,2-b]piridazina (416.3 mg, 1.69 mmol), K3PO4 (602 mg, 2.84 mmol) em 1,4-dioxano (10 mL) e água (2 mL) foi adicionado Pd(PPh3)4 (82 mg, 0.07 mmol) e a mistura de reação foi aquecida a 90 oC por 6 horas. A mis-tura de reação foi filtrada através leito de celite e lava-da com 10% de MeOH em CHCl3 e seca através de Na2SO4 anidro e concentrada sob pressão reduzida a fim de obter o produto bruto. O produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna (gel de sílica, eluente CHCl3/MeOH/NH3 90:10:1) para fornecer N-(2-((4-(dimetila amino)piperidin-1-il]carbonil)- 5-(imidazo(1,2-a)piridazin-6-il)fenila)acetamida (0.5 g, 70 %, LC-MS 81%) como um sólido amarelo claro. NMR: (400 MHz, CDCl3) δ (ppm) 9.07 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.02 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.76 (s, 1H), 7.75 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 4.75 (bs, 1H), 3.95 (bs, 1H), 3.15-2.95 (m, 2H), 2.41 (m, 1H), 2.25 (s, 6H), 2.19 (s, 3H), 1.98 (bs, 1H), 1.75 (bs, 2H), 1.25 (s, 3H); MS (ESI) m/z 406.16 [C23H27N5O2+ H]+.

[00575] Etapa 5: Em uma solução de N-(2-(4-(dimetila amino)piperidina-1-carbonil)-5-(imidazo[1,2-a]piridin-6- il)fenila)acetamida (0.49 g, 1.21 mmol) in ACN (10 mL) foi adicionado N-iodosuccinimida (0.32 g, 1.45 mmol) e agitada a 80 oC por 3 horas. A mistura de reação foi diluída com EtOAc e lavada com água, a camada orgânica foi seca através de Na2SO4 anidro e concentrada sob pressão reduzida para fornecer N-(2-((4-(dimetila amino)piperidin-1-il)carbonil)- 5-(3-iodoimidazo[1,2-a]piridazin-6-il)fenila)acetamida (0.3 g, 46.7%) como um sólido verde. O produto bruto foi usado na etapa seguinte sem purificação.

[00576] Etapa 6: Em uma mistura de N-(2-(4-(dimetila amino)piperidina-1-carbonil)-5-(3-iodoimidazo[1,2- a]piridin-6-il)fenila)acetamida (0.3 g, 0.56 mmol), ácido 4-cianofenilaborônico (99.4 mg, 0.67 mmol), K3PO4 (237 mg, 101 mmol) em 1,4-dioxano (10 mL) e água (2 mL) foi adicio-nado Pd(PPh3)4 (32.3 mg, 0.03 mmol) e a mistura de reação foi aquecida a 90 oC por 16 horas. A mistura de reação foi filtrada através de celite e lavada com 10% de MeOH em CHCl3 e seca através de Na2SO4 anidro e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa para fornecer N-(5-(3-(4-cianofenila)imidazo[1,2- b]piridazin-6-il)-2-(4-(dimetila amino)piperidina-1- carbonil)fenila)acetamida (50 mg, 17.4 %, LC-MS 95%) como um sólido amarelo. m.p: 141-146 oC. 1H NMR: (400 MHz, CDCl3) δ (ppm) 9.13 (s, 1H), 9.08 (s, 1H), 8.39 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.22 (s, 1H), 8.13 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 8.4 Hz, 2H),7.75 (d, J = 7.6, 1H), 6.67 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.75 (bs, 1H), 3.95 (bs, 1H), 3.15-2.95 (m, 2H), 2.41 (m, 1H), 2.3 (s, 6H), 2.21 (s, 3H), 1.95 (bs, 2H), 1.65 (bs, 2H); MS (ESI) m/z 508.16 [C29H29N7O2+ H]+.

[00577] Exemplo 82: (4-(3-(4-clorofenila)imidazo[1,2- b]piridazin-6 -il)fenila) (4-'metila piperazin-1-il)metanona

[00578] Etapa 1: Em uma solução de 3-bromo-6- cloroimidazo[1,2-b]piridazina (500 mg, 2.15 mmol) em 1,4- dioxano (4.5 mL) sob atmosfera inerte foram adicionados so-lução de Na2CO3 aquoso (3.76 mL, 2 M), ácido 4- clorofenilaborônico (336 mg, 2.15 mmol) e Pd(dppf)2Cl2 (124 mg, 0.108 mmol). A mistura resultante foi aquecida para re-fluir por 18 horas, e então diluída com água (20 mL) e ex-traído com DCM (3x30 mL) . A camada orgânica combinada foi seca através de Na2SO4, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia de coluna (gel de sílica, eluente CH2Cl2/MeOH 95:5 to 90:10) para fornecer 6-cloro-3-(4-clorofenila)imidazo[1,2- b]piridazina (243 mg, 43%) como um sólido amarelo. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.06 (s, 1H), 8.01-7.96 (m, 3H), 7.507.47 (m, 2H), 7.11 (d, J = 12 Hz, 1H); MS (ESI) m/z 264 [C12H7Cl2N3 + H]+.

[00579] Etapa 2: Em uma solução de 6-cloro-3-(4- clorofenila)imidazo[1,2-b]piridazina (200 mg, 0.757 mmol) em tolueno (3 mL) e etanol (1.5 mL) sob atmosfera inerte foram adicionados K2CO3 (335 mg, 2.4 mmol), cloridrato de ácido 4-(4-metila piperazina-1-carbonil)fenilaborônico (259 mg, 0.909 mmol) e Pd(PPh3)4 (88 mg, 0.076 mmol). A mistura resultante foi aquecida em uma reação de microondas a 140 °C por 15 min, e depois foi concentrada sob pressão reduzi-da. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (gel de sílica, eluente CH2Cl2/MeOH 95:5 até 90:10) para fornecer (4-(3-(4-clorofenila)imidazo[1,2-b]piridazin-6- il)fenila)(4-metila piperazin-1-il)metanona (41 mg, 17%, AUC HPLC 99%) como um sólido amarelo. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.19 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 8.11-8.06 (m, 5H), 7.62-7.58 (m, 3H), 7.54-7.51 (m, 2H), 3.94-3.67 (m, 4H), 2.72-2.66 (m, 4H), 2.49 (s, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 169.59, 165.33, 150.94, 139.36, 137.12, 136.71, 133.88, 132.95, 129.00, 128.02, 127.98, 127.90, 127.36, 126.89, 126.24, 115.76, 54.12, 44.83; MS (ESI) m/z 432 [C24H22ClN5O + H]+.

[00580] Exemplo 83: (4-(3-(4-clorofenila)imidazo[1,2- b]piridazin-6-il)-2-metila fenila)(4-metila piperazin-1- il)metanona

[00581] Etapa 1: Em uma solução de 6-cloro-3-(4- clorofenila)imidazo[1,2-b]piridazina (308 mg, 1.00 mmol) em uma mistura de DMF (4 mL) e água (1mL), foram sucessivamen-te adicionados K2CO3 (138 mg, 1.00 mmol), Pd(dppf)Cl2 (146 mg, 0.20 mmol) e ácido 4-borono-2-metila benzoico (198 mg, 1.10 mmol). A mistura de reação foi agitada a 80 oC por 18 horas sob atmosfera inerte, então foi diluída com água (10 mL) e extraída com DCM (3x10 mL). As camadas orgânicas com-binadas foram secas através de Na2SO4, filtradas e concen-tradas sob vácuo para fornecer o ácido 4-(3-(4- clorofenila)imidazo[1,2-b]piridazin-6-il)-2-metila benzoico bruto (724 mg) como sólido preto. MS (ESI) m/z 364 [C20H14ClN3O2 + H ]+.

[00582] Etapa 2: Em uma solução de ácido 4-(3-(4- clorofenila)imidazo[1,2-b]piridazin-6-il)-2-metila benzoico (363 mg, ~1.00 mmol) em DMF (5 mL), foram sucessivamente adicionados HATU (1.14 g, 3.00 mmol), Morfolina de N-metila (400 mg, 4.00 mmol) e piperazina de 1-metila (200 mg, 2.00 mmol). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambi-ente sob atmosfera inerte por 18 horas, então foi diluída com água (10 mL) e extraída com DCM (3x10 mL). A camada or-gânica combinada foi seca através de Na2SO4, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo bruto foi puri-ficado por HPLC preparativa (C18, eluente ACN/H2O/0.01% de HCOOH) para fornecer (4-(3-(4-clorofenila)imidazo[1,2- b]piridazin-6-il)-2-metila fenila)(4-metila piperazin-1- il)metanona (24 mg, 5%, AUC HPLC 99%) como sólido amarelo. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.05-7.93 (m, 4H), 7.89-7.82 (m, 2H), 7.67 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 8.6 Hz, 3H), 4.18-3.83 (m, 2H), 3.50 (s, 2H), 3.08 (s, 2H), 2.91 (s, 2H), 2.70 (s, 3H), 2.39 (s, 3H); 13C NMR (100 MHz, CD3OD) δ 171.40, 166.86, 152.68, 140.84, 138.16, 137.71, 136.82, 134.77, 133.56, 130.39, 129.87, 129.14, 128.97, 128.33, 127.93, 126.71, 126.03, 117.84, 55.26, 54.85, 46.54, 44.94, 41.19, 19.34; MS (ESI) m/z 446 [C25H24ClN6O + H]+.

[00583] Exemplo 84: (4-(3-(1H-indol-5-il)imidazo[1,2- b]piridazin-6 -il)fenila) (4-'metila piperazin-1-il)metanona

[00584] Etapa 1: Em uma solução de ácido 4-(3- bromoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il)benzoico (100 mg, 0.314 mmol) em DMF (1.5 mL) foram adicionados HATU (179 mg, 0.471 mmol) e Morfolina de N-metila (138 μl, 1.257 mmol) . A mis-tura de reação foi agitada em temperatura ambiente sob at-mosfera inerte por 1 hora, seguido pela adição de piperazi- na de 1-metila (70 μl, 0.628 mmol). A mistura de reação foi deixada para ser agitada por 18 horas, depois ela foi dilu-ída com H2O (25 mL) e extraída com EtOAc (3x25 mL). A cama-daorgânica combinada foi seca através de Na2SO4 e foi con-centrada sob pressão reduzida. O resíduo bruto foi purifi-cado por cromatografia de coluna (gel de sílica, eluente CH2Cl2/MeOH 95:5) para fornecer o produto como um sólido amarelo (127 mg, 99%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.09 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 8.02 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.59-7.54 (m, 3H), 3.84 (bs, 2H), 3.49 (bs, 3H), 2.50-2.34 (m, 6H); MS (ESI) m/z 400 [C18H18BrN5O + H]+.

[00585] Etapa 2: (4-(3-bromoimidazo[1,2-b]piridazin-6- il)fenila)(4-metila piperazin-1-il)metanona (100 mg, 0.250 mmol), ácido 1H-indol-5-ilborônico (48 mg, 0.300 mmol), Pd(PPh3)4 (29 mg, 0.025 mmol) e Cs2CO3 (163 mg, 0.50 mmol) foi dissolvido em dioxano (2.0 mL) e água (0.5 mL). A mis-tura resultante foi aquecida em um reator de microondas por 30 min a 110°C, então foi diluída com água (25 mL) e extra-ída com EtOAc (3x25 mL). A camada orgânica combinada foi filtrada através de celite, seca através de Na2SO4 e foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo bruto foi puri-ficado por cromatografia de coluna (gel de sílica, eluente CH2Cl2/MeOH 95:5) para fornecer (4-(3-(1H-indol-5- il)imidazo[1,2-b]piridazin-6-il)fenila)(4-metila piperazin- 1-il)metanona (51 mg, 47%, AUC HPLC 97%) como um sólido amarelo. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.45 (s, 1H), 8.32 (bs, 1H), 8.10-8.07 (m, 4H), 7.91 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.57-7.50 (m, 4H), 7.29 (t, J = 2.8 Hz, 1H), 6.67 (s, 1H), 3.83 (bs, 2H), 3.49 (bs, 2H), 2.50-2.33 (m, 7H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3): 169.67, 150.44, 138.93, 137.35, 137.10, 135.61, 133.08, 130.37, 128.11, 127.80, 127.27, 126.09, 125.00, 121.77, 120.35, 119.87, 114.56, 111.32, 103.30, 46.06; MS (ESI) m/z 437 [C26H24N6O + H]+

[00586] Exemplo 85: 5-(6-(4-(4-metila piperazina-1- carbonil)fenila)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)indolin-2-eno

[00587] (4-(3-bromoimidazo[1,2-b]piridazin-6- il)fenila)(4-metila piperazin-1-il)metanona (100 mg, 0.250 mmol), 5-(4,4,5,5-tetrametila -1,3,2-dioxaborolan-2- il)indolin-2-eno (78 mg, 0.300 mmol), Pd(PPh3)4 (29 mg, 0.025 mmol) e Cs2CO3 (163 mg, 0.500 mmol) foram dissolvidos em dioxano (2.0 mL) e água (0.5 mL). A mistura de reação foi aquecida em um reator de microondas por 30 min a 110°C, então foi diluída com água (25 mL) e extraída com EtOAc (3x25 mL). A camada orgânica combinada foi filtrada através de celite, seca através de Na2SO4 e foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo bruto foi purificado por croma- tografia de coluna (gel de sílica, eluente CH2Cl2/MeOH 95:5) para fornecer 5-(6-(4-(4-metila piperazina-1- carbonil)fenila)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)indolin-2-eno (33 mg, 29%, AUC HPLC 98%) como um sólido amarelo. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.12 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.06-8.04 (m, 4H), 7.99 (s, 1H), 7.60 (d, J = 8.4 Hz, 3H), 7.55 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.85 (bs, 2H), 3.68 (s, 2H), 3.52 (bs, 2H), 2.53-2.36 (m, 7H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 176.79, 169.52, 150.82, 142.26, 139.19, 137.34, 137.08, 132.93, 128.78, 127.89, 127.25, 127.00, 126.29, 125.78, 123.54, 123.03, 115.13, 109.71, 46.04, 36.22; MS (ESI) m/z 453 [C26H24N6O2 + H]+.

[00588] Exemplo 86: (4-(3-(1H-indazol-5-il)imidazo[1,2- b]piridazin-6 -il)fenila) (4-'metila piperazin-1-il)metanona

[00589] (4-(3-bromoimidazo[1,2-b]piridazin-6- il)fenila)(4-metila piperazin-1-il)metanona (100 mg, 0.250 mmol), ácido 1H-indazol-5-ilborônico (49 mg, 0.300 mmol), Pd(PPh3)4 (29 mg, 0.025 mmol) e Cs2CO3 (163 mg, 0.500 mmol) foram dissolvidos em dioxano (2.0 mL) e água (0.5 mL). A mistura de reação foi aquecida em um reator de microondas por 30 min a 110 °C, depois ela foi diluída com água (25 mL) e extraída com EtOAc (3x25 mL). A camada orgânica com-binada foi filtrada através de celite, seca através de Na2SO4 e foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo bruto foi purificado por HPLC preparativa (C18, eluente ACN, água, ácido fórmico a 0.1%) para fornecer (4-(3-(1H- indazol-5-il)imidazo[1,2-b]piridazin-6-il)fenila)(4-metila piperazin-1-il)metanona (21 mg, 19%, AUC HPLC 99%) como um sólido amarelo. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.62 (s, 1H), δ 8.20 (s, 1H), 8.13-8.05 (m, 5H), 7.66 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.59-7.53 (m, 3H), 3.84 (bs, 2H), 3.50 (bs, 2H), 2.51-2.34 (m, 7H); MS (ESI) m/z 438 [C25H23N7O + H]+.

[00590] Exemplo87 :(4- (3- (1H-benzo [d] imidazol-5- il)imidazo[1,2-b]piridazin-6-il)fenila)(4-metila piperazin- 1-il)metanona

[00591] (4-(3-bromoimidazo[1,2-b]piridazin-6- il)fenila)(4-metila piperazin-1-il)metanona (50 mg, 0.125 mmol), ácido 1H-benzo[d]imidazol-5-ilborônico (22 mg, 0.137 mmol) e Pd(PPh3)4 (22 mg, 0.019 mmol) foram dissolvidos em dioxano (0.6 mL) e a solução saturada de NaHCO3 (0.6 mL) foi adicionada. A mistura de reação foi aquecida a 150 °C em um reator de microondas por 10 min, depois foi diluída com água (25 mL) e extraída com EtOAc (3x25 mL). A camada orgânica combinada foi filtrada através de celite, seca através de Na2SO4 e foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo bruto foi purificado por HPLC preparativa (C18, eluente ACN, água, ácido fórmico a 0.1%) para fornecer (4- (3-(1H-benzo[d]imidazol-5-il)imidazo[1,2-b]piridazin-6- il)fenila)(4-metila piperazin-1-il)metanona (15 mg, 27%, AUC HPLC 95%) como um sólido amarelo. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.55 (s, 1H), 8.18-8.15 (m, 2H), 8.12 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 8.03 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.95-7.92 (m, 1H), 7.82-7.80 (m, 1H), 7.56-7.49 (m, 3H), 3.89 (bs, 2H), 3.55 (bs, 2H), 2.60-2.50 (m, 4H), 2.39 (s, 3H); MS (ESI) m/z 438 [C25H23N7O + H]+.

[00592] Exemplo 88 (4-(3-(1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5- il)imidazo[1,2-b]piridazin-6-il)fenila)(4-metila piperazin- 1-il)metanona

[00593] Uma mistura de (4-(3-bromoimidazo[1,2- b]piridazin-6-il)fenila)(4-metila piperazin-1-il)metanona (53 mg, 0.132 mmol), ácido 1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5- ilborônico (24 mg, 0.146 mmol) e Tetraquis (23 mg, 0.020 mmol) em 1,4-dioxano (0.65 mL) e solução saturada de NaHCO3 (0.65 mL), foi aquecida em um reator de microondas por 10 min a 150 °C, depois ela foi diluída com H2O (25 mL) e lavada com EtOAc (3x25 mL). O produto bruto permaneceu na camada aquosa, então ela foi concentrada sob pressão reduzida, dissolvida em metanol e filtrada através de celite e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi então purificado por HPLC preparativa (C18, eluente ACN, água, ácido fórmico a 0.1%) para fornecer (4-(3-(1H- benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)imidazo[1,2-b]piridazin-6- il)fenila)(4-metila piperazin-1-il)metanona (13 mg, 23%, AUC HPLC 98%) como um sólido amarelo. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.91 (s, 1H), 8.21-8.14 (m, 3H), 8.06-8.03 (m, 4H), 7.61 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.55 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 3.95 (bs, 2H), 3.63 (bs, 2H), 2.68-2.60 (m, 4H), 2.43 (s, 3H); MS (ESI) m/z 439 [C24H22N8O + H]+.

[00594] Exemplo 89: 5-(6-(4-(4-(4-metila piperazin-1- il)piperidina-1-carbonil)fenila)imidazo[1,2-b]piridazin-3- il)indolin-2-eno

[00595] Etapa 1: Em uma solução de ácido 4-(3- bromoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il)benzoico (200 mg, 0.589 mmol) em DMF (3.0 mL) foi adicionado HATU (336 mg, 0.884 mmol) e morfolina de N-metila (259 μl, 2.357 mmol). A mis-tura de reação foi agitada em temperatura ambiente sob at-mosfera inerte por 1 hora, seguido pela adição de 1-metila -4-(piperidin-4-il)piperazina (162 mg, 0.884 mmol). A mis-tura de reação foi agitada por 18 horas depois, foi diluída com água (25 mL) e extraída com EtOAc (3x25 mL). A camada orgânica combinada foi seca através de Na2SO4 e foi concen-trada sob pressão reduzida. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia de coluna (gel de sílica, eluente CH2Cl2/MeOH/NH4OH 94:5:1) para fornecer um sólido amarelo claro (128 mg, 45%). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.25 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.14 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.63 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 4.73 (bs, 1H), 4.58 (bs, 1H), 3.85 (bs, 1H), 3.15 (bs, 1H), 2.93 (bs, 1H), 2.68-2.57 (m, 8H), 2.32 (s, 3H), 2.09-1.92 (m, 2H), 1.51 (bs, 2H); MS (ESI) m/z 483 [C23H27BrN6O + H]+.

[00596] Etapa 2: (4-(3-bromoimidazo[1,2-b]piridazin-6- il)fenila)(4-(4-metila piperazin-1-il)piperidin-1- il)metanona (125 mg, 0.258 mmol), 5-(4,4,5,5-tetrametila - 1,3,2-dioxaborolan-2-il)indolin-2-eno (81 mg, 0.310 mmol), Pd(PPh3)4 (30 mg, 0.026 mmol) e Cs2CO3 (169 mg, 0.517 mmol) foram dissolvidos em dioxano (2.0 mL) e água (0.5 mL). A mistura de reação foi aquecida em um reator de microondas por 30 min a 110°C, diluída com água (25 mL) e lavada com EtOAc (3x25 mL). A camada aquosa foi concentrada sob pres-são reduzida. O resíduo bruto foi dissolvido em diclorome- tano e filtrado através de uma almofada de celite. O fil-trado foi purificado por HPLC preparativa (C18, eluente ACN, água, ácido fórmico a 0.1%) para fornecer 5-(6-(4-(4- (4-metila piperazin-1-il)piperidina-1- carbonil)fenila)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)indolin-2-eno (15 mg, 11%, AUC HPLC 98%) como um sólido amarelo. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.21 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.16 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 8.10-8.07 (m, 3H), 7.86 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.08 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.69-4.58 (m, 2H), 3.86 (bs, 1H), 3.32-3.20 (m, 3H), 2.94-2.62 (m, 9H), 2.45 (s, 3H), 2.05-1.89 (m, 2H), 1.55 (bs, 2H); MS (ESI) m/z 536 [C31H33N7O2 + H]+.

[00597] Exemplo90 :5- (6- (4- (1,9- diazaspiro[5.5]undecano-9-carbonil)fenila)imidazo[1,2- b]piridazin-3-il)indolin-2-eno

[00598] Etapa 1: 9-(4-(3-(2-oxoindolin-5-il)imidazo[1,2- b]piridazin-6-il)benzoil)-1,9-diazaspiro[5.5]undecano-1- carboxilato de ter-butila foi preparado seguindo Procedi-mento Geral A utilizando ácido 4-(3-bromoimidazo[1,2- b]piridazin-6-il)benzoico e 1,9-diazaspiro[5.5]undecano-1- carboxilato de ter-butila como materiais de iniciação. Pu- rificação por cromatografia de coluna (gel de sílica, elu- ente EtOAc/Hexano 60:40) para fornecer um sólido amarelo claro (330 mg). MS (ESI) m/z 554 [C27H32BrN5O3 + H]+.

[00599] Etapa 2: 9-(4-(3-bromoimidazo[1,2-b]piridazin-6- il)benzoil)-1,9-diazaspiro[5.5]undecano-1-carboxilato de ter-butila (340 mg, 0.521 mmol), 5-(4,4,5,5-tetrametila - 1,3,2-dioxaborolan-2-il)indolin-2-eno (162 mg, 0.625 mmol), Pd(PPh3)4 (60 mg, 0.052 mmol) e Cs2CO3 (340 mg, 1.042 mmol) foram dissolvidos em dioxano (4.0 mL) e água (1.0 mL). A mistura de reação foi aquecida em um reator de microondas por 30 min a 110 °C, depois ela foi diluída com H2O (25 mL) e extraída com EtOAc (3x25 mL). A camada orgânica combinada foi filtrada através de celite, seca através de Na2SO4, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo bru-to foi purificado por cromatografia de coluna (gel de síli-ca, eluente CH2Cl2/MeOH 95:5) para fornecer um sólido ama-relo (144 mg). MS (ESI) m/z 607 [C35H38N6O4 + H]+.

[00600] Etapa 3: Em uma solução de 9-(4-(3-(2- oxoindolin-5-il)imidazo[1,2-b]piridazin-6-il)benzoil)-1,9- diazaspiro[5.5]undecano-1-carboxilato de ter-butila (142 mg, 0.234 mmol) em DCM (3.0 mL) foi adicionado ácido tri- flúoracético (1.0 mL). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente sob atmosfera inerte por 30 min, então ela foi neutralizada com NaHCO3, e diluída com água (25 mL) e lavada com EtOAc (3x25 mL). O produto bruto permaneceu na camada aquosa; então ele foi concentrada sob pressão redu-zida. O resíduo bruto foi dissolvido em diclorometano, fil-trado, e foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa (C18, eluente ACN, água, ácido fórmico a 0.1%) para fornecer 5-(6-(4-(1,9- diazaspiro[5.5]undecano-9-carbonil)fenila)imidazo[1,2- b]piridazin-3-il)indolin-2-eno (85 mg, 79%, AUC HPLC 99%) como um sólido amarelo. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.23 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.17 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 8.09-8.06 (m, 3H), 7.86 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.08 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.57-4.38 (m, 2H), 3.73-3.44 (m., 4H), 3.23 (bs, 2H), 2.15-1.79 (m, 10H); 13C NMR (400 MHz, CD3OD) δ 179.83, 171.80, 152.36, 144.81, 140.39, 138.61, 138.07, 132.82, 130.46, 128.81, 128.58, 128.01, 127.56, 126.70, 124.44, 123.70, 117.22, 110.84, 56.81, 40.76, 30.79, 23.56, 18.69; MS (ESI) m/z 507 [C30H30N6O2 + H]+.

[00601] Exemplo91:5- (6- (4- (4- (dimetilaami no) piperidina-1-carbonil)fenila)imidazo[1,2-b]piridazin-3- il)isoindolin-1-eno

[00602] Etapa 1: Em uma solução de ácido 4-(3- bromoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il)benzoico (200 mg, 0.63 mmol) em DMF (5 mL) foram adicionados HATU (479 mg, 1.26 mmol), Morfolina de N-metila (191 mg, 1.89 mmol) e N,N- dimetila piperidin-4-amina (242 mg, 1.89 mmol). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente sob atmosfera inerte por 18 horas, e depois foi diluída com água (10 mL) e extraída com DCM (3x20 mL) . A camada orgânica combinada foi seca através de Na2SO4, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo bruto foi purificado por croma- tografia de coluna (gel de sílica, eluente CH2Cl2/MeOH 95:5 até 90:10) para fornecer (4-(3-bromoimidazo[1,2- b]piridazin-6-il)fenila)(4-(dimetila amino)piperidin-1- il)metanona como um sólido amarelo. MS (ESI) m/z 428 [C20H22BrN5O + H]+.

[00603] Etapa 2: Em uma solução de 4-(4-(3- bromoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il)benzoil)piperazina-1- carboxilato de ter-butila (0.63 mmol) em DMF (4 mL) e água (0.8 mL) sob atmosfera inerte foram adicionados Cs2CO3 (411 mg, 1.26 mmol), 5-(4,4,5,5-tetrametila -1,3,2-dioxaborolan- 2-il)indolin-2-eno (245 mg, 0.945 mmol) e Pd(dppf)2Cl2 (92 mg, 0.126 mmol). A mistura resultante foi agitada e aqueci-daaté 90 °C por 18 horas, e depois foi diluída com água (20 mL) e extraída com DCM (3x40 mL) . A camada orgânica combinada foi seca através de Na2SO4, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia de coluna (gel de sílica, eluente CH2Cl2/MeOH 95:5 até 90:10) para fornecer 5-(6-(4-(4-(dimetila ami- no)piperidina-1-carbonil)fenila)imidazo[1,2-b]piridazin-3- il)isoindolin-1-eno (66 mg, 22%, AUC HPLC 96%) como sólido amarelo. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ10.56(s, 1H), 8.30-8.02 (m, 6H), 7,88-7.86 (m, 1H), 7.60-7.58 (m, 2H), 7.02-7.00 (m, 1H), 4.47 (bs, 1H), 3.62 (bs, 3H), 3.06 (bs, 1H), 2.83 (bs, 1H), 2.35 (bs, 1H), 2.18 (s, 6H), 1.84-1.71 (m, 2H), 1.37 (bs, 2H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 176.28, 168.12, 150.21, 143.46, 138.61, 137.72, 135.92, 132.61, 128.02, 127.43, 126.97, 126.28, 126.24, 125.99, 122.76, 121.43, 115.21, 109.19, 61.09, 54.80, 41.32, 35.81; MS (ESI) m/z 481 [C28H28N6O2 + H]+.

[00604] Exemplo92 :5- (6- (4- (piperazina-1- carbonil)fenila)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)indolin-2-eno

[00605] Etapa 1: Em uma solução de ácido 4-(3- bromoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il)benzoico (200 mg, 0.63 mmol) em DMF (5 mL), foram adicionados HATU (479 mg, 1.26 mmol), Morfolina de N-metila (191 mg, 1.89 mmol) e pipera- zina-1-carboxilato de ter-butila (352 mg, 1.89 mmol). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente sob atmosfera inerte por 18 horas, e depois foi diluída com água (10 mL) e extraída com DCM (3x20 mL). A camada orgâni-ca combinada foi seca através de Na2SO4, filtrada e concen-trada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (gel de sílica, eluente CH2Cl2/MeOH 95:5 até 90:10) para fornecer 4-(4-(3-bromoimidazo[1,2- b]piridazin-6-il)benzoil)piperazina-1-carboxilato de ter- butila como um sólido amarelo. MS (ESI) m/z 486 [C22H24BrN5O3 + H]+.

[00606] Etapa 2: Em uma solução de 4-(4-(3- bromoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il)benzoil)piperazina-1- carboxilato de ter-butila (0.63 mmol) em DMF (4 mL) e água (0.8 mL) sob atmosfera inerte foram adicionados Cs2CO3 (411 mg, 1.26 mmol), 5-(4,4,5,5-tetrametila -1,3,2-dioxaborolan- 2-il)indolin-2-eno (245 mg, 0.945 mmol) e Pd(dppf)2Cl2 (92 mg, 0.126 mmol). A mistura resultante foi agitada e aqueci-da a 90 °C por 18 horas, e depois foi diluída com água (20 mL) e extraída com DCM (3x40 mL). A camada orgânica combi-nada foi seca através de Na2SO4, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo bruto foi purificado por croma- tografia de coluna (gel de sílica, eluente CH2Cl2/MeOH 95:5 até 90:10) para fornecer 4-(4-(3-(2-oxoindolin-5- il)imidazo[1,2-b]piridazin-6-il)benzoil)piperazina-1- carboxilato de ter-butila. MS (ESI) m/z 539 [C30H30N6O4 + H]+

[00607] Etapa 3: Em uma solução de 4-(4-(3-(2- oxoindolin-5-il)imidazo[1,2-b]piridazin-6- il)benzoil)piperazina-1-carboxilato de ter-butila (0.63 mmol) em DCM (1 mL) foi adicionado TFA (1 mL). A mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente por 18 horas e foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia de coluna (gel de sílica, elu- ente CH2Cl2/MeOH 95:5 até 90:10) e HPLC preparativa (C18, eluente ACN/H2O/0.01% de HCOOH) para fornecer 5-(6-(4- (piperazina-1-carbonil)fenila)imidazo[1,2-b]piridazin-3- il)indolin-2-eno (71 mg, 26%, AUC HPLC 99%) como um sólido amarelo. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.56 (s, 1H), 8.29 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 8.19-8.17 (m, 3H), 8.09 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.87 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 7.01 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.62-3.51 (m, 7H), 2.75-2.69 (m, 4H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ176.29, 168.24, 150.21, 143.46, 138.61, 137.56, 135.92, 132.60, 128.02, 127.60, 126.97, 126.28, 126.24, 126.00, 122.76, 121.43, 115.20, 109.20, 54.79, 45.71, 35.81; MS (ESI) m/z 439 [C25H22N6O2 + H]+.

[00608] Exemplo93 :5- (6- (4- (1,4-diazepano-1- carbonil)fenila)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)isoindolin-1- eno

[00609] Etapa 1: Em uma solução de ácido 4-(3- bromoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il)benzoico (200 mg, 0.63 mmol) em DMF (5 mL) foram adicionados HATU (479 mg, 1.26 mmol), Morfolina de N-metila (191 mg, 1.89 mmol) e 1,4- diazepano-1-carboxilato de ter-butila (379 mg, 1.89 mmol). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente sob atmosfera inerte por 18 horas, e depois foi diluída com água (10 mL) e extraído com DCM (3x20 mL). A camada orgâni-ca combinada foi seca através de Na2SO4, filtrada e concen-trada sob pressão reduzida. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia de coluna (gel de sílica, eluente CH2Cl2/MeOH 95:5 até 90:10) para fornecer 4-(4-(3- bromoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il)benzoil)-1,4-diazepano-1- carboxilato de ter-butila como um sólido amarelo. MS (ESI) m/z 500 [C23H26BrN5O3 + H]+.

[00610] Etapa 2: Em uma solução de 4-(4-(3- bromoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il)benzoil)-1,4-diazepano-1- carboxilato de ter-butila (0.63 mmol) em DMF (4 mL) e água (0.8 mL) sob atmosfera inerte foram adicionados Cs2CO3 (411 mg, 1.26 mmol), 5-(4,4,5,5-tetrametila -1,3,2-dioxaborolan- 2-il)indolin-2-eno (245 mg, 0.945 mmol) e Pd(dppf)2Cl2 (92 mg, 0.126 mmol). A mistura resultante foi agitada e aqueci-daaté 90 °C por 18 horas, e depois foi diluída com água (20 mL) e extraída com DCM (3x40 mL) . A camada orgânica combinada foi seca através de Na2SO4, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia de coluna (gel de sílica, eluente CH2Cl2/MeOH 95:5 até 90:10) para fornecer 4-(4-(3-(2-oxoindolin-5- il)imidazo[1,2-b]piridazin-6-il)benzoil)-1,4-diazepano-1- carboxilato de ter-butila 5 (310 mg, 48%) como um sólido marrom. MS (ESI) m/z 553 [C31H32N6O4 + H]+

[00611] Etapa 3: Uma solução de 4-(4-(3-(2-oxoindolin-5- il)imidazo[1,2-b]piridazin-6-il)benzoil)-1,4-diazepano-1- carboxilato de ter-butila (0.63 mmol) em uma mistura de DCM (1 mL) e de TFA (1 mL), foi agitada em temperatura ambiente por 18 horas e foi concentrada sob pressão reduzida. O re-síduo bruto foi purificado por cromatografia de coluna (gel de sílica, eluente CH2Cl2/MeOH 95:5 até 90:10) e HPLC pre-parativa (C18, eluente ACN/H2O/0.01% de HCOOH) para fornecer 5-(6-(4-(1,4-diazepano-1-carbonil)fenila)imidazo[1,2- b]piridazin-3-il)isoindolin-1-eno (46 mg, 16%, AUC HPLC 98%) como um sólido amarelo. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.55 (s, 1H), 8.29 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 8.19-8.17 (m, 3H), 8.09 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.87 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.01 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 3.68-3.62 (m, 4H), 3.41-3.38 (m, 2H), 3.17 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 2.91-2.85 (m, 1H), 2.81-2.74 (m, 3H), 1.78-1.72 (m, 1H), 1.63-1.56(m, 1H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) 176.28, 169.60, 150.24, 143.46, 138.61, 135.56, 128.02, 127.27, 127.01, 126.92, 126.28, 126.24, 126.00, 122.76, 121.45, 115.20, 109.20, 48.49, 44.53, 35.80; MS (ESI) m/z 453 [C26H24N6O2 + H]+.

[00612] Exemplo 94: 5-(6-(4-(4-morfolinopiperidina-1- carbonil)fenila)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)indolin-2-eno

[00613] Etapa 1: Em uma solução de ácido 4-(3- bromoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il)benzoico (200 mg, 0.63 mmol) em DMF (5 mL) foram adicionados HATU (479 mg, 1.26 mmol), Morfolina de N-metila (191 mg, 1.89 mmol) e 4- (piperidin-4-il)morfolina (321 mg, 1.89 mmol). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente sob atmosfera inerte por 18 horas, e depois foi diluída com água (10 mL) e extraída com DCM (3x20 mL) . A camada orgânica combinada foi seca através de Na2SO4, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo bruto foi purificado por croma- tografia de coluna (gel de sílica, eluente CH2Cl2/MeOH 95:5 até 90:10) para fornecer (4-(3-bromoimidazo[1,2- b]piridazin-6-il)fenila)(4-morfolinopiperidin-1-il)metanona como um sólido amarelo. MS (ESI) m/z 470 [C22H24BrN5O2 + H]+.

[00614] Etapa 2: Em uma solução de (4-(3- bromoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il)fenila)(4- morfolinopiperidin-1-il)metanona (0.63 mmol) em DMF (4 mL) e água (0.8 mL) sob atmosfera inerte foram adicionados Cs2CO3 (411 mg, 1.26 mmol), 5-(4,4,5,5-tetrametila -1,3,2- dioxaborolan-2-il)indolin-2-eno (245 mg, 0.945 mmol) e Pd(dppf)2Cl2 (92 mg, 0.126 mmol). A mistura resultante foi aquecida até 90 °C por 18 horas, e depois foi diluída com água (20 mL) e extraída com DCM (3x40 mL) . A camada orgânica combinada foi seca através de Na2SO4, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia de coluna (gel de sílica, eluente CH2Cl2/MeOH 95:5 até 90:10) para fornecer 5-(6-(4-(4- morfolinopiperidina-1-carbonil)fenila)imidazo[1,2- b]piridazin-3-il)indolin-2-eno (16.2 mg, 5%, AUC HPLC 98%) como um sólido amarelo. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ10.56 (s, 1H), 8.29 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 8.19-8.17 (m, 3H), 8.09 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.88 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.01 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.48-4.46 (m, 1H), 3.62-3.56 (m, 7H), 3.08 (bs, 1H), 2.84 (bs, 1H), 2.44-2.41 (m, 5H), 1.91-1.76 (m, 2H), 1.05-1.03 (m, 2H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ176.85, 168.69, 150.78, 144.04, 139.19, 138.27, 136.50, 133.18, 128.59, 128.00, 127.54, 126.85, 126.82, 126.57, 123.33, 122.01, 115.78, 109.76, 67.03, 61.41, 49.87, 36.38; MS (ESI) m/z 523 [C30H30N6O3 + H]+.

[00615] Intermediário 14:Síntese de 6-bromo-3-(4-clorofenila)imidazo[1,2-a]piridina

[00616] Etapa 1: Em uma solução de 6-bromo-3- iodoimidazo[1,2-a]piridina (21 g, 65.4 mmol), ácido 4- clorofenilaborônico (11.22 g, 71.9 mmol), K3PO4 (27.7g, 130.8 mmol) em uma mistura de DMF (100 mL) e água (15 mL), foi adicionado Pd(PPh3)4 (3.77 g, 3.27 mmol). A mis-tura de reação foi aquecida a 90 °C por 6 horas sob at-mosfera de argônio antes da adição de água (200 mL). O precipitado foi isolado por filtragem e foi purificado por cromatografia de coluna (gel de sílica, eluente CHCl3/MeOH 95:5) para fornecer 6-bromo-3-(4- clorofenila)imidazo[1,2-a]piridina (10.6 g, 52%) como um sólido verde amarelado. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.38 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.60 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.82 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 7.58 (q, J = 5.2 Hz, 4H), MS (ESI) m/z 309 [C13H8BrN2Cl + 2H]+.

[00617] Etapa 2: ácido 4-(etoxicarbonil) fenilaborônico (3.81 g, 19.67 mmol), K3PO4 (6.95 g, 32.78 mmol) e Pd(PPh3)4 (0.56 g, 0.49 mmol) foram adicionados sequencialmente em uma solução de etila 4-(6-bromoimidazo[1,2-a]piridin-3- il)benzonitrila (5 g, 16.39 mmol) em uma mistura de 1,4- dioxano (50 mL) e água (5 mL) em temperatura ambiente. A mistura de reação foi refluída por 6 horas sob atmosfera de argônio, e foi diluída com água (100 mL) e extraída com EtOAc (3x100 mL). A camada orgânica combinada foi seca através de Na2SO4, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (gel de sílica, eluente de éter de petróleo/EtOAc 1:1) para fornecer 4-(3-(4-cianofenila)imidazo[1,2-a]piridin-6- il)benzoato de etila (2.7 mg, 45%) como um sólido off- white. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9,21 (s, 1 H), 8.54 (s, 1 H), 8.16 (d, J = 8.4 Hz, 2 H), 7.85-7.44 (m, 9 H), 4.44 (q, J = 7.2 Hz, 2 H), 1.42 (t, J = 7.2 Hz, 3 H); MS (ESI) m/z 369 [M+ H]+.

[00618] Etapa 3: Em uma solução de 4-(3-(4- cianofenila)imidazo[1,2-a]piridin-6-il)benzoato de etila (2.7 g, 7.18 mmol) em THF (40 mL) foi adicionado uma solução de LiOH (0.9 g, 21.54 mmol) em água (10 mL) e MeOH (10 mL). A mistura de reação foi agitada por 5 horas em rt e foi concentrada sob pressão reduzida para fornecer ácido 4- (3-(4-cianofenila)imidazo[1,2-a]piridin-6-il)benzoico (900 mg, 37%) como um sólido off-white que foi usado na etapa seguinte sem purificação. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 8.88 (s, 1 H), 8.13-8.03 (m, 6 H), 7.92-7.90 (m, 4 H); MS (ESI) m/z 340 [C21H13N3O2 + H]+.

[00619] Exemplo 95: 4-(6-(4-(4-Metila piperazina-1- carbonil)fenila)imidazo[1,2-a]piridin-3-il)benzonitrila

[00620] Em uma solução de 4-(6-bromoimidazo[1,2- a]piridin-3-il)benzonitrila (210 mg, 0.9 mmol), (4-metila piperazin-1-il)(4-(4,4,5,5-tetrametila -1,3,2-dioxaborolan- 2-il)fenila)metanona (388 mg, 1.17 mmol), NaHCO3 (228 mg, 2.71 mmol) em uma mistura de DMF (11 mL) e água (2 mL) foi adicionado (A-Phos)2PdCl2 (31 mg, 0.04 mmol). A mistura de reação foi aquecida a 90 oC por 1 hora sob atmosfera de ar- gônio depois, foi diluída com água e extraída com EtOAc. A fase orgânica foi lavada com água e solução de salmoura, seca através de Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por TLC preparativo para fornecer 4-(6-(4-(4-metila piperazina-1- carbonil)fenila)imidazo[1,2-a]piridin-3-il)benzonitrila (130 mg, 45%, AUC HPLC pureza de 98.4%) como um sólido amarelo claro; m.p. 106-116°C. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 8.50 (s, 1 H), 7.85-7.79 (m, 4 H), 7.74 (d, J = 8.0 Hz, 2 H), 7.60-7.52 (m, 5 H), 3.83 (bs, 2 H), 3.50 (bs, 2 H), 2.51 (bs, 2 H), 2.37 (bs, 2 H), 2.34 (s, 3 H). 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ (ppm): 169.5, 146.3, 138.5, 135.6, 134.8, 133.8, 133.2, 128.1, 127.8, 127.2, 127.1, 125.6, 124.5, 120.6, 118.7, 118.4, 111.5, 55.3, 47.7, 46.0; MS (ESI) m/z 422.30 [C26H23N5O + H]+.

[00621] Exemplo96 :4- (6- (4- (morfolina-4- carbonil)fenila)imidazo[1,2-a]piridin-3-il)benzonitrila

[00622] Em uma solução de ácido 4-(3-(4- cianofenila)imidazo[1,2-a]piridin-6-il)benzoico (0.2 g, 0.58 mmol) em DMF (5 mL) foram adicionados HATU (0.33 g, 0.88 mmol), Morfolina de N-metila (0.18 g, 1.76 mmol) e morfolina (60 mg, 0.70 mmol). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente sob atmosfera inerte por 16 horas depois, foi diluída com água (15 mL) e extraída com EtOAc (3x25 mL). A camada orgânica combinada foi seca através de Na2SO4, filtrada concentrada sob pressão reduzida. O resíduo bruto foi primeiro purificado por cromatografia de coluna (gel de sílica, eluente CH2Cl2/MeOH 95:5) e por Prep- HPLC para fornecer 4-(6-(4-(morfolina-4- carbonil)fenila)imidazo[1,2-a]piridin-3-il)benzonitrila (39 mg, 16.2%, AUC HPLC >99) como um sólido off-white; m.p. 117-130 °C. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ(ppm): 8.49 (s, 1 H), 7.84-7.71 (m, 5 H), 7.60-7.50 (m, 5 H), 3.72 (m, 8 H); MS (ESI) m/z 409.19 [C25H20N4O2 + H]+.

[00623] Exemplo97 :4- (6- (4- (1,4-oxazepano-4- carbonil)fenila)imidazo[1,2-a]piridin-3-il)benzonitrila

[00624] Em uma solução de ácido 4-(3-(4- cianofenila)imidazo[1,2-a]piridin-6-il)benzoico (0.2 g, 0.58 mmol) em DMF ( 5 mL) a 0 °C, foram adicionados HATU (0.33 g, 0.88 mmol), Morfolina de N-metila (0.18 g, 1.76 mmol) e 1,4-oxazepano (64 mg, 0.638 mmol). A mistura de reação foi deixada para aquecer em rt e agitada sob atmosfera inerte por 16 horas, depois foi diluída com água (15 mL) e extraída com EtOAc (3x25 mL). A camada orgânica combinada foi seca através de Na2SO4, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo bruto foi purificado por croma- tografia de coluna (gel de sílica, eluente CH2Cl2/MeOH 95:5) e seguido por HPLC preparativa (C18, ACN/H2O/ 10 mM NH4HCO3) para fornecer 4-(6-(4-(morfolina-4- carbonil)fenila)imidazo[1,2-a]piridin-3-il)benzonitrila (130 mg, 54%, AUC HPLC 99.85%) como um sólido off-white; m.p. 107-112 °C. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 8.49 (s, 1H), 7.84-7.71 (m, 5H), 7.60-7.50 (m, 5H), 4.09-3.8 (m, 5H), 3.7 (bs, 1H), 3.67 (b. s, 2H), 2.1 (bs, 1H); 1.9 (bs, 1H); MS (ESI) m/z 423.32 [C26H22N4O2 + H]+.

[00625] Exemplo 98: 4-(6-(4-(4-etila piperazina-1- carbonil)fenila)imidazo[1,2-a]piridin-3-il)benzonitrila

[00626] Em uma solução de ácido 4-(3-(4- cianofenila)imidazo[1,2-a]piridin-6-il)benzoico 1 (100 mg, 0.295 mmol) em DMF (1.5 mL) foi adicionado HATU (168 mg, 0.442 mmol) e Morfolina de N-metila (130 μl, 1.178 mmol). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente sob atmosfera inerte por 1 hora, seguido pela adição de 1-etila piperazina (75 μl, 0.589 mmol). A mistura de reação foi deixada para ser agitada por 18 horas, depois foi diluída com água (25 mL) e extraída com EtOAc (3 x 25 mL). A camada orgânica combinada foi seca através de Na2SO4, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia de coluna (gel de sílica, eluente CH2Cl2/MeOH 95:5) para fornecer 4-(6-(4-(4-etila piperazi- na-1-carbonil)fenila)imidazo[1,2-a]piridin-3- il)benzonitrila (93 mg, 73%, AUC HPLC 99%) como um sólido branco. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.80 (s, 1H), 8.03-7.98 (m, 5H), 7.84-7.81 (m, 3H), 7.74-7.72 (m, 1H), 7.50 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 3.62-3.38 (m, 4H), 2.37 (s, 6H), 1.01 (t, J = 6.8 Hz, 3H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 168.49, 145.73, 137.74, 135.24, 135.08, 133.49, 133.15, 127.73, 127.66, 127.02, 125.73, 125.51, 124.40, 121.82, 118.78, 117.76, 109.77, 51.40, 11.69; MS (ESI) m/z 436 [C27H25N5O + H]+.

[00627] Exemplo99 :N- (1- (4- (3- (4- cianofenila)imidazo[1,2-a]piridin-6-il)benzoil)-4-metila piperidin-4-il)acetamida

[00628] Etapa 1: Em uma solução de ácido 4-(3-(4- cianofenila)imidazo[1,2-a]piridin-6-il)benzoico (1 g, 2.9 mmol) em DMF (15.0 mL) foram adicionados HATU (1.65 g, 4.38 mmol), Morfolina de N-metila (0.641 mL, 5.8 mmol) e 4- metila piperidin-4-ilcarbamato de ter-butila (691 mg, 3.24 mmol). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente sob atmosfera inerte por 16 horas, depois foi diluída com água (15 mL) e extraída com EtOAc (3 x 25 mL). A camada orgânica combinada foi seca através de Na2SO4 e foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia de coluna (gel de sílica, eluente CH2Cl2/MeOH 95:5) para fornecer 1-(4-(3-(4- cianofenila)imidazo[1,2-a]piridin-6-il)benzoil)-4-metila piperidin-4-ilcarbamato de ter-butila (800 mg, 53%) como um sólido off-white. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ(ppm): 8.47 (s, 1H), 7.88 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.83 (s, 1H), 7.78 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.72 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.51 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 4.42 (bs, 1H), 4.19 (bs, 1H), 3.55-3.32 (m, 3H), 2.07-1.95 (m, 4H), 1.44 (s, 9H), 1.40 (s, 3H); MS (ESI) m/z 536.2 [C32H33N5O3 + H]+.

[00629] Etapa 2: Em uma solução de 1-(4-(3-(4- cianofenila)imidazo[1,2-a]piridin-6-il)benzoil)-4-metila piperidin-4-ilcarbamato de ter-butila (800 mg, 1.49 mmol) em DCM (10 mL) foram adicionados TFA (3 mL) em DCM (5 mL). A mistura de reação foi agitada por 4 horas em rt. A mistura de reação foi diluída com água (100 mL), NaHCO3 (2 x 100 mL) e extraída com CH2Cl2 (2 x 50 mL). A camada orgânica combinada foi concentrada até secar sob pressão reduzida para fornecer 4-(6-(4-(4-amino-4-metila piperidina-1- carbonil)fenila)imidazo[1,2-a]piridin-3-il)benzonitrila (600 mg, 61%, AUC HPLC >99%) como um sólido off-white; m.p. 233-235oC. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ (ppm): 8.75 (s, 1 H), 7.92 (m, 3 H), 7.87 (s, 1 H), 7.79-7.76 (m, 4 H), 7.52 (d, J = 11.2 Hz, 2 H), 3.8 (bs, 2 H), 3.62 (m, 2 H), 1.72-1.41 (m, 4 H), 1.20 (s, 3 H); MS (ESI) m/z 436.2 [C27H25N5O + H]+.

[00630] Etapa 3: Em uma solução de 4-(6-(4-(4-amino-4- metila piperidina-1-carbonil)fenila)imidazo[1,2-a]piridin- 3-il)benzonitrila (200 mg, 046 mmol) em DCM (10 mL) foram adicionados TEA (0.13 mL, 0.92 mmol) e cloreto de acetila (0.05 mL, 0.596 mmol). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente sob atmosfera inerte por 4 horas, depois foi diluída com água fria (10 mL) e extraída com EtOAc (3 x 25 mL). A camada orgânica combinada foi lavada com NaHCO3 (2 x10 mL), seca através de Na2SO4, filtrada e con-centrada sob pressão reduzida. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia de coluna (gel de sílica, eluente CH2Cl2/MeOH 95:5) e por HPLC preparativa para fornecer N-(1- (4-(3-(4-cianofenila)imidazo[1,2-a]piridin-6-il)benzoil)-4- metila piperidin-4-il)acetamida (100 mg, 47%, AUC HPLC 98.1%) como um sólido off-white; m.p. 188-210 oC. 1H NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 8.79 (s, 1 H), 8.02-7.96 (m, 5 H), 7.81 (d, J = 8.0 Hz, 2 H), 7.72 (d, J = 12.0 Hz, 2 H), 7.50-7.45 (m, 3 H), 4.12 (bs, 1 H), 3.23 (bs, 2 H), 2.09 (bs, 2 H), 1.82 (s, 3 H), 1.44 (bs, 2 H), 1.29 (s, 3 H); MS (ESI) m/z 478.39 [C29H27N5O2 + H]+.

[00631] Exemplo 100: 4-(6-(4-(4-(dietila amino)-4-metila piperidina-1-carbonil)fenila)imidazo[1,2-a]piridin-3-

[00632] Em uma solução de 4-(6-(4-(4-amino-4-metila pi- peridina-1-carbonil)fenila)imidazo[1,2-a]piridin-3- il)benzonitrila (200 mg, 0.46 mmol) em metanol (15.0 mL) foram adicionados acetaldeido (40 mg, 0.92 mmol), quantidade catalítica de ácido acético (0.5 mL). A mistura de reação foi agitada a 0 oC sob atmosfera inerte por 2 horas, depois foi lentamente adicionado NaBH3CN (97 mg, 1.38 mmol) depois a reação foi lentamente aquecida em rt e agitada por 24 horas. A mistura de reação foi diluída com água e extraída com EtOAc (3 x 25 mL). A camada orgânica combinada foi seca através de Na2SO4 e foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia de coluna (gel de sílica, eluente CH2Cl2/MeOH 95:5 para fornecer seguido por HPLC preparativa 4-(6-(4-(4-(dietila ami- no)-4-metila piperidina-1-carbonil) fenila) imidazo [1,2- a]piridin-3-il)benzonitrila (100 mg, 46%, AUC HPLC 97.2%) como um sólido off-white; m.p. 204-208 oC. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ(ppm): 8.49 (s, 1 H), 7.84-7.71 (m, 6 H), 7.607.50 (m, 5 H), 3.85-3.59 (m, 3 H), 3.33 (bs, 1 H), 2.572.49 (m, 4 H), 1.90 (bs, 1 H), 1.74 (bs, 1 H), 1.42-1.30 (m, 2 H), 1.06-1.01 (m, 9 H); MS (ESI) m/z 492.34 [C31H33N5O + H]+.

[00633] Exemplo 101: 4-(3-(4-cianofenila)imidazo[1,2- a]piridin-6-il)-N-metila -N-(2-morfolino-2-oxoetila )benza- mida

[00634] Em uma solução de ácido 4-(3-(4- cianofenila)imidazo[1,2-a]piridin-6-il)benzoico (100 mg, 0.295 mmol) em DMF (1.5 mL) foi adicionado HATU (168 mg, 0.442 mmol) e morfolina de N-metila (130 μl, 1.178 mmol). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente sob atmosfera inerte por 1 hora, seguido pela adição de clori- drato de 2-(metila amino)-1-morfolinoetanona (115 mg, 0.589 mmol). A mistura de reação foi agitada por 18 horas, depois foi diluída com água (25 mL) e extraída com EtOAc (3x25 mL). A camada orgânica combinada foi seca através de Na2SO4 e foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia de coluna (gel de sílica, eluente CH2Cl2/MeOH 97:3) para fornecer 4-(3-(4- cianofenila)imidazo[1,2-a]piridin-6-il)-N-metila -N-(2- morfolino-2-oxoetila)benzamida (87 mg, 61%, AUC HPLC 97%) como um sólido branco. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.50 (s, 1H), 7.84-7.79 (m, 4H), 7.75-7.73 (m, 2H), 7.63-7.52 (m, 5H), 4.36 (s, 2H), 3.73-3.54 (m, 8H), 3.11 (s, 3H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 170.16, 166.08, 145.71, 137.68, 135.54, 135.04, 133.49, 133.16, 127.75, 127.60, 126.95, 125.75, 124.42, 121.83, 118.78, 117.76, 109.80, 66.06, 52.21, 48.37, 44.53, 41.68, 34.39; MS (ESI) m/z 480 [C28H25N5O3 + H]+.

[00635] Exemplo102 :4- (6- (4- (3-oxopiperazina-1- carbonil)fenila)imidazo[1,2-a]piridin-3-il)benzonitrila

[00636] Em uma solução de ácido 4-(3-(4- cianofenila)imidazo[1,2-a]piridin-6-il)benzoico (70 mg, 0.206 mmol) em DMF (1.0 mL) foram adicionados HATU (117 mg, 0.309 mmol), Morfolina de N-metila (90 μL, 0.824 mmol) e 2- oxopiperazina (25 mg, 0.247 mmol). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente sob atmosfera inerte por 18 horas, depois foi diluída com água (15 mL) e extraída com EtOAc (3x30 mL). A camada orgânica combinada foi seca através de Na2SO4 e foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (gel de sílica, eluente CHCl3/MeOH 95:5) para fornecer 4-(6-(4-(3- oxopiperazina-1-carbonil)fenila)imidazo[1,2-a]piridin-3- il)benzonitrila (80 mg, 92%, AUC HPLC 98%) como um sólido branco. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.81 (s, 1H), 8.13 (bs, 1H), 7.95-8.05 (m, 5H), 7.78-7.89 (m, 3H), 7.70-7.78 (m, 1H), 7.57 (d, J = 8.53 Hz, 2H), 4.09 (bs, 2H), 3.72 (bs., 1H), 3.55 (bs, 1H), 3.26 (bs, 2H); 13C NMR (100 MHz, DMSO- d6) δ 168.65, 145.74, 138.12, 135.06, 133.48, 133.17, 127.75, 128.00, 125.69, 125.55, 124.44, 121.93, 118.79, 117.76, 109.79; MS (ESI) m/z 422 [C25H19N5O2 + H] +.

[00637] Exemplo 103: 4-(6-(4-(4-metila -1,4-diazepano-1- carbonil)fenila)imidazo[1,2-a]piridin-3-il)benzonitrila

[00638] Em uma solução de ácido 4-(3-(4- cianofenila)imidazo[1,2-a]piridin-6-il)benzoico (70 mg, 0.206 mmol) em DMF (1.0 mL) foram adicionados HATU (117 mg, 0.309 mmol), Morfolina de N-metila (90 μL, 0.824 mmol) e Homopiperazina de N-metila (31 μl, 0.247 mmol). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente sob atmosfera inerte por 18 horas, depois foi diluída com água (15 mL) e extraída com EtOAc (3x30 mL) . A camada orgânica combinada foi seca através de Na2SO4 e foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (gel de sílica, eluente CHCl3/MeOH 90:10) para fornecer 4-(6-(4-(4-metila -1,4-diazepano-1- carbonil)fenila)imidazo[1,2-a]piridin-3-il)benzonitrila (47 mg, 52%, AUC HPLC 98%) como um sólido branco. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.76 (s, 1H), 7.90-7.97 (m, 4H), 7.88 (s, 1H), 7.74-7.82 (m, 4H), 7.56 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 3.80-3.83 (m, 1H), 3.74-3.80 (m, 1H), 3.56-3.62 (m, 1H), 3.52-3.56 (m, 1H), 2.95 (s, 1H), 2.86 (bs, 1H), 2.70-2.76 (m, 1H), 2.64-2.70 (m, 2H), 2.42 (d, J = 0.8 Hz, 3H), 1.86-1.94 (m, 1H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 169.94, 145.78, 135.10, 133.55, 133.22, 127.81, 127.47, 127.03, 125.80, 125.59, 124.47, 121.81, 118.84, 117.83, 109.84, 47.98; MS (ESI) m/z 436 [C27H25N5O + H] +.

[00639] Exemplo104 :4- (6- (4- (4- (piperazin-1- il)piperidina-1-carbonil)fenila)imidazo[1,2-a]piridin-3- il)benzonitrila

[00640] Etapa 1: Em uma solução de ácido 4-(3-(4- cianofenila)imidazo[1,2-a]piridin-6-il)benzoico (100 mg, 0.294 mmol) em DMF (1.5 mL) foram adicionados HATU (168 mg, 0.441 mmol), Morfolina de N-metila (129 μL, 1.18 mmol) e 1- Boc-4-(piperidin-4-il)piperazina (95 mg, 0.353 mmol). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente sob atmosfera inerte por 18 horas, depois foi diluída com água (15 mL) e extraída com EtOAc (3x30 mL) . A camada orgânica combinada foi seca através de Na2SO4 e foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatogra- fia de coluna (gel de sílica, eluente CHCl3/MeOH 96:4) para fornecer 4-(1-(4-(3-(4-cianofenila)imidazo[1,2-a]piridin-6- il)benzoil)piperidin-4-il)piperazina-1-carboxilato de ter- butila (57 mg, 33%, AUC HPLC 98%) como um sólido branco. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.76 (bs., 1H), 7.96-7.88 (m, 5H), 7.83-7.77 (m, 4H), 7.56 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 4.00-3.85 (m, 1H), 3.65-3.55 (m, 4H), 3.25-3.10 (m, 2H), 3.10-3.00 (m, 4H), 3.00-2.70 (m, 2H), 2.25-1.95 (m, 2H), 1.75-1.55 (m, 2H), 1.47 (s, 9H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 171.93, 155.72, 140.09, 136.30, 134.67, 134.40, 134.25, 129.50, 129.96, 128.76, 128.55, 128.10, 122.92, 119.49, 118.30, 112.80, 82.11, 64.13, 28.53; MS (ESI) m/z 591 [C35H38N6O3 + H]+.

[00641] Etapa 2: Uma solução de 4-(1-(4-(3-(4- cianofenila)imidazo[1,2-a]piridin-6-il)benzoil)piperidin-4- il)piperazina-1-carboxilato de ter-butila (56 mg, 0.095 mmol) foi adicionado 20% de TFA em CH2Cl2 (5 mL). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente for 20 min depois, foi concentrada sob pressão reduzida. Ao resíduo foi adicionado bicarbonato de sódio saturado (10 mL) e extraído com EtOAc (3x30 mL). O combinado orgânico foi seco através de Na2SO4 e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa (C18, eluente ACN, água, ácido fórmico a 0.1%) para fornecer 4-(6-(4-(4- (piperazin-1-il)piperidina-1-carbonil)fenila)imidazo[1,2- a]piridin-3-il)benzonitrila (47 mg, 99%, AUC HPLC 99%) como um sólido amarelo. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.88 (s, 1H), 8.36-8.30 (m, 2H), 8.11 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 8.05-7.98 (m, 4H), 7.84 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.59 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 4.75-4.65 (m, 1H), 3.90-3.75 (m, 1H), 3.35-3.25 (m, 1H), 3.25-3.15 (m, 1H), 3.10-3.00 (m, 4H), 3.00-2.85 (m, 2H), 2.15-1.85 (m, 2H), 1.70-1.50 (m, 2H), 1.40-1.20 (m, 2H), 1.00-0.85 (m, 1H) 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 168.47, 158.52, 158.19, 136.84, 135.75, 133.25, 131.81, 128.85, 127.55, 127.38, 125.16, 122.92, 118.59, 117.87, 115.44, 114.92, 111.09, 61.85, 45.27 ; MS (ESI) m/z 491 [C30H30N6O + H]+.

[00642] Exemplo105:4 - (6 - (4 - (1' -metila-4,4' - bipiperidina-1-carbonil)fenila)imidazo[1,2-a]piridin-3- il)benzonitrila

[00643] Em uma solução de ácido 4-(3-(4- cianofenila)imidazo[1,2-a]piridin-6-il)benzoico (100 mg, 0.294 mmol) em DMF (1.5 mL) foram adicionados HATU (168 mg, 0.441 mmol), Morfolina de N-metila (129 μL, 1.18 mmol) e, 1-metila -4,4'-bipiperidina (64 mg, 0.353 mmol). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente sob atmosfera inerte por 18 horas, depois ela foi diluída com água (15 mL) e extraída com EtOAc (3x30 mL) . A camada orgânica combinada foi seca através de Na2SO4 e foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatogra- fia de coluna (gel de sílica, eluente CHCl3/MeOH 96:4), seguido por lavagem fria de CH3OH/CH3CN para fornecer 4-(6- (4-(1'-metila -4,4'-bipiperidina-1- carbonil)fenila)imidazo[1,2-a]piridin-3-il)benzonitrila (131 mg, 89%, AUC HPLC 97%) como um sólido branco. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.80 (s, 1H), 8.04-7.98 (m, 5H), 7.877.79 (m, 3H), 7.77-7.70 (m, 1H), 7.50 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 4.60-4.40 (m, 1H), 3.75-3.60 (m, 1H), 3.45-3.35 (m, 1H), 3.15-2.70 (m, 9H), 2.65-2.55 (m, 1H), 2.50-2.35 (m, 2H), 1.90-1.65 (m, 2H), 1.50-1.30 (m, 2H), 1.30-1.10 (m, 1H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 168.39, 145.66, 137.60, 135.02, 133.44, 133.09, 127.69, 127.41, 126.94, 125.67, 125.46, 124.34, 121.74, 118.71, 117.71, 109.72, 53.11, 45.67; MS (ESI) m/z 505 [C32H33N5O + H]+.

[00644] Exemplo 106: 4-(6-(4-(4-hidroxi-4-metila piperi- dina-1-carbonil)fenila)imidazo[1,2-a]piridin-3- il)benzonitrila

[00645] Em uma solução de ácido 4-(3-(4- cianofenila)imidazo[1,2-a]piridin-6-il)benzoico (200 mg, 0.58 mmol) em DMF (15.0 mL) foram adicionados HATU (335 mg, 0.88 mmol), Morfolina de N-metila (0.21 mL, 1.17 mmol) e cloridrato de 4-metila piperidin-4-ol (115 mg, 0.76 mmol). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente sob atmosfera inerte por 16 horas, depois ela foi diluída com água (25 mL) e extraída com EtOAc (3 x 25 mL). A camada or-gânica combinada foi seca através de Na2SO4 e foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia de coluna (gel de sílica, eluente CH2Cl2/MeOH 95:5) seguido por HPLC preparativa para fornecer 4-(6-(4- (4-hidroxi-4-metila piperidina-1-carbonil) fenila) imidazo [1,2-a]piridin-3-il)benzonitrila (100 mg, 40%, AUC HPLC >99%) como um sólido off-white; m.p. 149-154 oC. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 8.80 (bs, 1 H), 8.03-7.97 (m, 5 H), 7.82-7.71 (m, 4 H), 7.48 (d, J = 8.0 Hz, 2 H), 4.45 (s, 1 H), 4.11 (bs, 1 H), 3.41 (bs, 1 H), 3.27 (bs, 2 H), 1.531.44 (m, 4 H), 1.16 (s, 3 H); MS (ESI) m/z 437.26 [C27H24N4O2 + H]+.

[00646] Exemplo107:4- (6- (4- (1,4-diazepano-1- carbonil)fenila)imidazo[1,2-a]piridin-3-il)benzonitrila

[00647] Etapa 1: Em uma solução de ácido 4-(3-(4- cianofenila) imidazo[1,2-a]piridin-6-il)benzoico (100 mg, 0.29 mmol) em DMF (3 mL) foram adicionados HATU (165 mg, 0.44 mmol), Morfolina de N-metila (117 mg, 1.16 mmol) e 1,4-diazepano-1-carboxilato de ter-butila (118 mg, 0.59 mmol). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente sob atmosfera inerte por 18 horas antes de ser diluída com água (10 mL) e extraída com DCM (3x10 mL). A camada orgânica combinada foi seca através de Na2SO4 e foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cro- matografia de coluna (gel de sílica, eluente DCM/MeOH 7:3) para fornecer 4-(4-(3-(4-cianofenila)imidazo[1,2-a]piridin- 6-il)benzoil)-1,4-diazepano-1-carboxilato de ter-butila (120 mg, 79%, AUC HPLC 98%) como sólido branco. MS (ESI) m/z 522 [C31H31N5O3 + H]+.

[00648] Etapa 2: Em uma solução de 4-(4-(3-(4- cianofenila)imidazo[1,2-a]piridin-6-il)benzoil)-1,4- diazepano-1-carboxilato de ter-butila em DCM (3 mL) foi adicionado TFA (3 mL). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 18 horas depois, foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por HPLC preparativa (C18, eluente ACN/H2O/0.01% de HCOOH) para for-necer 4-(6-(4-(1,4-diazepano-1-carbonil)fenila)imidazo[1,2- a]piridin-3-il)benzonitrila (78 mg, 64%, AUC HPLC 98%) como sólido branco. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.75 (s, 1H), 7.93 (s, 4H), 7.89 (s, 1H), 7.81 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.77 (s, 2H), 7.61 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 4.05-3.60 (m, 4H), 3.50-3.32 (m, 4H), 2.27-2.00 (m, 2H); 13C NMR (400 MHz, CD3OD) δ 173.64, 166.40, 147.45, 140.31, 136.31, 134.85, 134.72, 134.43, 129.51, 129.00, 128.59, 127.84, 126.63, 122.92, 119.53, 118.53, 112.79, 46.73, 45.87, 43.46, 27.48; MS (ESI) m/z 422 [C26H23N5O + H]+.

[00649] Exemplo108:4- (6- (4- (4- (piperidin-4- il)piperazina-1-carbonil)fenila)imidazo[1,2-a]piridin-3- il)benzonitrila

[00650] Etapa 1: Em uma solução de ácido 4-(3-(4- cianofenila) imidazo[1,2-a]piridin-6-il)benzoico (200 mg, 0.58 mmol) em DMF (3 mL), foram sequencialmente adicionados HATU (330 mg, 0.87 mmol), Morfolina de N-metila (235 mg, 2.32 mmol) e 4-(piperazin-1-il)piperidina-1-carboxilato de ter-butila (312 mg, 1.16 mmol). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente sob atmosfera inerte por 18 horas depois, foi diluída com água (10 mL) e extraída com DCM (3x15 mL). A camada orgânica combinada foi seca através de Na2SO4, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (gel de sílica, eluente DCM/MeOH 9:1) para fornecer 4-(4-(4-(3-(4- cianofenila)imidazo[1,2-a]piridin-6-il)benzoil)piperazin-1- il)piperidina-1-carboxilato de ter-butila (239 mg, 69%, AUC HPLC 95%) como um sólido off-white. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.64 (s, 1H), 7.84 (s, 4H), 7.80 (s, 1H), 7.20-7.65 (m, 4H), 7.49 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 4.72 (s, 1H), 4.00-3.69 (s, 1H), 3.55-3.36 (m, 4H), 3.29-2.75 (m, 2H), 2.65-2.49 (m, 5H), 2.19-1.59 (m, 2H), 1.59-1.38 (m, 11H); MS (ESI) m/z 591 [C35H38N6O3 + H]+.

[00651] Etapa 2: Em uma solução de 4-(4-(4-(3-(4- cianofenila)imidazo[1,2-a]piridin-6-il)benzoil)piperazin-1- il)piperidina-1-carboxilato de ter-butila em DCM (3 mL), foi adicionado TFA (3 mL). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 18 horas depois, foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cro- matografia de coluna (gel de sílica, eluente DCM/MeOH 4:1) para fornecer 4-(6-(4-(4-(piperidin-4-il)piperazina-1- carbonil)fenila)imidazo[1,2-a]piridin-3-il)benzonitrila (141 mg, 48%, AUC HPLC 99%) como sólido rosa. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.79 (s, 1H), 8.09-8.03 (s, 1H), 8.02-7.98 (m, 1H), 7.96 (s, 4H), 7.94-7.88 (m, 1H), 7.80 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.55 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 4.66 (s, 1H), 3.82 (s, 1H), 3.28-3.06 (m, 5H), 3.00-2.83 (m, 5H), 2.76 (m, J = 5.5 Hz, 1H), 2.08 - 1.74 (m, 2H), 1.67-1.40 (m, 2H); 13C NMR (100 MHz, CD3OD) δ 171.78, 163.59, 163.24, 162.90, 162.56, 145.15, 139.22, 137.14, 135.65, 134.53, 133.45, 130.87, 130.28, 130.20, 129.37, 128.96, 128.86, 128.73, 127.23, 123.65, 119.75, 119.36, 116.94, 113.75, 62.66, 47.18, 45.13, 44.43, 42.58, 29.70, 28.94; MS (ESI) m/z 491 [C35H30N6O + H]+

[00652] Exemplo109:4 - (6 - (4-(4-aminopiperidina-1 - carbonil)fenila)imidazo[1,2-a]piridin-3-il)benzonitrila

[00653] Etapa 1: Em uma solução de ácido 4-(3-(4- cianofenila)imidazo[1,2-a]piridin-6-il)benzoico (300 mg, 0.88 mmol) em DMF (2 mL) foi adicionado NMM (134 mg, 1.33 mmol) seguido pela adição de HATU (504 mg, 1.33 mmol) em rt e agitada por 30 min. piperidin-4-ilcarbamato de ter-butila (195 mg, 0.97 mmol) foi adicionado e agitada em rt por 1 hora. A mistura de reação foi diluída com água e filtrada a fim de obter 1-(4-(3-(4-cianofenila)imidazo[1,2-a]piridin- 6-il)benzoil)piperidin-4-ilcarbamato de ter-butila (325 mg, 55%, LC-MS 78.5%) como um sólido amarelo claro. MS (ESI) m/z: 522.2(M+H).

[00654] Etapa 2: Ácido triflúoracético (3.5 mL) em CH2Cl2 (15 mL) foi adicionado em uma solução de 1-(4-(3-(4- cianofenila)imidazo[1,2-a]piridin-6-il)benzoil)piperidin-4- ilcarbamato de ter-butila (325 mg, 0.624 mmol) em CH2Cl2 a 0 oC e agitada em rt por 1 hora. A mistura de reação foi diluída com água e basificada com solução de Na2CO3 saturado. A camada aquosa foi extraída com EtOAc, seca e concentrada sob pressão reduzida para fornecer o bruto produto que foi purificado por HPLC preparativa para fornecer 4-(6- (4-(4-aminopiperidina-1-carbonil)fenila)imidazo[1,2- a]piridin-3-il)benzonitrila (30 mg, 21%, AUC HPLC 97.3%) como um sólido off-white; m.p. 129-138 oC. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 8.80 (s, 1 H), 8.03-7.97 (m, 5 H), 7.82 (d, J = 11.0 Hz, 2 H), 7.72 (d, J = 14.0 Hz, 2 H), 7.46 (d, J = 11.0 Hz, 2 H), 4.29 (bs, 1 H), 3.57 (bs, 1 H), 3.07- 2.84 (m, 3 H), 2.27-2.18 (m, 2 H), 1.76 (bs, 2 H), 1.23 (bs, 2 H); MS (ESI) m/z 422.24 [C26H23N5O + H]+.

[00655] Exemplo110 :N- (1- (4- (3- (4- cianofenila)imidazo[1,2-a]piridin-6-il)benzoil)piperidin-4- il)-2,2,2-triflúoracetamida

[00656] Em uma solução de 4-(6-(4-(4-aminopiperidina-1- carbonil)fenila)imidazo[1,2-a]piridin-3-il)benzonitrila (300 mg, 0.71 mmol) em diclorometano (10 mL) foram adicio-nados triflúoranidrido acético (0.12 mL, 0.85 mmol) e trie- tila amina (0.2 mL, 1.42 mmol) em diclorometano. A mistura de reação foi agitada por 2 horas em rt. A mistura de reação foi diluída com H2O (100 mL), NaHCO3 (100 mL) e extraída com CH2Cl2 (2x50 mL) . A camada orgânica combinada foi con-centrada até secar sob pressão reduzida para fornecer o bruto composto. O produto bruto foi purificado por Prep- HPLC (C18, ACN/H2O/ 10 mM NH4HCO3) para fornecer N-(1-(4-(3- (4-cianofenila)imidazo[1,2-a]piridin-6- il)benzoil)piperidin-4-il)-2,2,2-triflúoracetamida (120 mg, 33%, AUC HPLC 97.7%) como um sólido branco; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ(ppm): 9.40 (d, J = 9.3 Hz, 1H ), 8.80 (s, 1H), 8.03-7.97 (m, 5H), 7.86-7.82 (m, 4H), 7.50 (d, J = 7.48 Hz, 2H), 4.47 (s, 1H), 3.97 (q, J = 3.2 Hz, 1H), 3.693.36 (m, 1H), 3.31-3.28 (m, 1H), 2.97-2.93 (m, 1H), 2.071.77 (m, 2H), 1.51-1.49 (m, 2H); MS (ESI) m/z 518.31 [C28H22F3N5O2 + H]+.

[00657] Exemplo111 :N- (1- (4- (3- (4- cianofenila)imidazo[1,2-a]piridin-6-il)benzoil)piperidin-4- il)metanosulfonamida

[00658] Em uma solução de 4-(6-(4-(4-aminopiperidina-1- carbonil)fenila)imidazo[1,2-a]piridin-3-il)benzonitrila (130 mg, 0.30 mmol) em diclorometano (10 mL) foram adicionados TEA (0.12 mL, 0.91 mmol) e MsCl (0.42 mL, 0.37 mmol). A mistura de reação foi agitada por 2 horas em uma temperatura ambiente e diluída com H2O (100 mL), NaHCO3 (100 mL) e extraída com CH2Cl2 (2 x 50 mL). A camada orgânica combinada foi concentrada até secar sob pressão reduzida para fornecer o bruto composto. O produto bruto foi purificado por HPLC preparativa para fornecer N-(1-(4-(3-(4- cianofenila)imidazo[1,2-a]piridin-6-il)benzoil)piperidin-4- il)metanosulfonamida (60 mg, 42%, AUC HPLC 99.02%) como um sólido off-white; mp 211-215 °C, 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 8.50 (s, 1H), 7.84-7.80 (m, 4H), 7.73 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.59 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.53-7.50 (m, 3H), 4.60 (bs, 1H), 4.29 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 3.85 (bs, 1H), 3.633.60 (m, 1H), 3.15 (bs, 2H), 3.09 (s, 3H), 2.03 (bs, 2H), 1.45 (bs, 2H); MS (ESI) m/z 500 [C27H25N5O3S + H]+.

[00659] Exemplo112 :4- (6- (4- (4- (dimetilaami no) piperidina-1-carbonil)fenila)imidazo[1,2-a]piridin-3- il)benzonitrila

[00660] Em uma solução de ácido 4-(3-(4- cianofenila)imidazo[1,2-a]piridin-6-il)benzoico (0.2 g, 0.58 mmol) em DMF (5 mL) foram adicionados HATU (0.33 g, 0.88 mmol), Morfolina de N-metila (0.18 g, 1.76 mmol) e N,N-dimetila piperidin-4-amina (81 mg, 0.70 mmol). A mistura de reação foi agitada de 0 oC até temperatura ambiente sob atmosfera inerte por 16 horas, depois ela foi diluída com água (15 mL) e extraída com EtOAc (3x25 mL) . A camada orgânica combinada foi seca através de Na2SO4 e foi concen-trada sob pressão reduzida. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia de coluna (gel de sílica, eluente CH2Cl2/MeOH 95:5) para fornecer 4-(6-(4-(4-(dimetila ami- no)piperidina-1-carbonil)fenila)imidazo[1,2-a]piridin-3- il)benzonitrila (140 mg, 57%, AUC HPLC >99%) como um sólido off-white; m.p. 128-132 °C. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 8.49 (s, 1H), 7.84-7.71 (m, 5H), 7.60-7.50 (m, 5H), 7.80 (m, 3H), 7.71 (m, 1H), 7.45 (q, 2H), 4.45 (bs, 1H), 3.65 (bs, 1H), 3.15-2.8 (m, 2H), 2.39 (m, 1H), 2.22 (bs, 6H), 1.9-1.6 (m, 2H),1.35 (m, 2H); MS (ESI) m/z 450.3 [C28H27N5O+ H]+.

[00661] Exemplo 113: 4-(6-(4-(4-amino-4-etila piperidi- na-1-carbonil)fenila)imidazo[1,2-a]piridin-3- il)benzonitrila

[00662] Etapa 1: Em uma solução de ácido 4-(3-(4- cianofenila)imidazo[1,2-a]piridin-6-il)benzoico (100 mg, 0.294 mmol) em DMF (1.5 mL) foi adicionado HATU (168 mg, 0.442 mmol) e Morfolina de N-metila (130 μl, 1.178 mmol). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente sob atmosfera inerte por 1 hora, seguido pela adição de 4-etila piperidin-4-ilcarbamato de ter-butila (134 mg, 0.589 mmol). A mistura de reação foi agitada por 18 horas, depois foi diluída com água (25 mL) e extraída com EtOAc (3x25 mL). A camada orgânica combinada foi seca através de Na2SO4 e foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo bruto foi puri-ficado por cromatografia de coluna (gel de sílica, eluente CH2Cl2/MeOH 95:5) para fornecer a sólido branco (45 mg, 28%, AUC HPLC 96%); MS (ESI) m/z 550 [C33H35N5O3 + H]+.

[00663] Etapa 2: Em uma solução de 1-(4-(3-(4- cianofenila)imidazo[1,2-a]piridin-6-il)benzoil)-4-etila pi- peridin-4-ilcarbamato de ter-butila (45 mg, 0.082 mmol) em DCM (1.0 mL) foi adicionado ácido triflúoracético (1 mL). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente sob atmosfera inerte por 30 min, depois foi neutralizada com NaHCO3, diluída com água (25 mL) e extraída com EtOAc (3 x 25 mL). A camada orgânica combinada foi seca através de Na2SO4 e foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia de coluna (gel de sílica, eluente CH2Cl2/MeOH/NH4OH 90:9:1) para fornecer 4- (6-(4-(4-amino-4-etila piperidina-1- carbonil)fenila)imidazo[1,2-a]piridin-3-il)benzonitrila (6 mg, 16%, AUC HPLC 98%) como um sólido branco. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.77 (s, 1H), 7.97-7.90 (m, 5H), 7.82-7.79 (m, 4H), 7.55 (d, J =8.4 Hz, 2H), 3.90- 3.54 (m, 4H), 1.751.51 (m, 6H), 0.98 (t, J = 7.6 Hz, 3H); MS (ESI) m/z 451 [C28H27N5O + H]+.

[00664] Exemplo 114: 4-(6-(4-(2,7-diazaspiro[3.5]nonano- 7-carbonil)fenila)imidazo[1,2-a]piridin-3-il)benzonitrila

[00665] Etapa 1: Em uma solução de ácido 4-(3- iodoimidazo [1,2-a]piridin-6-il)benzoico (500 mg, 1.37 mmol) em DMF (15.0 mL) foram adicionados HATU (782.9 mg, 2.05 mmol), Morfolina de N-metila (0.03 mL, 2.74 mmol) e piperazina de 1-metila (340 mg, 1.5 mmol). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente sob atmosfera inerte por 16 horas, depois ela foi diluída com água (25 mL) e extraída com EtOAc (3 x 25 mL) . A camada orgânica combinada foi seca através de Na2SO4 e foi concentrada sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por croma- tografia de coluna (gel de sílica, eluente CH2Cl2/MeOH 95:5) para fornecer 7-(4-(3-(4-cianofenila)imidazo[1,2- a]piridin-6-il)benzoil)-2,7-diazaspiro[3.5]nonano-2- carboxilato de ter-butila (440 mg, 56%) como um sólido off- white. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ(ppm): 8.45 (s, 1H), 7.94-7.67 (m, 5H), 4.08 (s, 1H), 3.98 (s, 1H), 3.79 (s, 1H), 3.29 (m, 4H), 2.89 (s, 3H), 1.77-1.70 ( m, 4H), 1.38 (s, 9H); MS (ESI) m/z 573.1 [C26H29 IN4O3 + H]+.

[00666] Etapa 2: ácido 4-cianofenilaborônico (135 mg, 0.92 mmol), K3PO4 (326 mg, 1.53 mmol), e Pd(PPh3)4 (66 mg, 0.04 mmol) foram adicionados sequencialmente em uma solução de 7-(4-(3-(4-cianofenila)imidazo[1,2-a]piridin-6- il)benzoil)-2,7-diazaspiro[3.5]nonano-2-carboxilato de ter- butila (440 mg, 0.769 mmol) em uma mistura de 1,4- Dioxano/H2O (30:10 mL) em temperatura ambiente sob atmosfera de argônio. A mistura de reação foi refluída por 6 horas e foi diluída com água (50 mL) e extraída com EtOAc (3 x 50 mL). A camada orgânica combinada foi seca através de Na2SO4, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (gel de sílica, eluente CHCl3/MeOH 95:5) para fornecer 4-(6-(4- (2,7-diazaspiro[3.5]nonano-7-carbonil)fenila)imidazo[1,2- a]piridin-3-il)benzonitrila (250 mg, 59%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ(ppm): 8.80 (s, 1H), 8.01 (s, 4H), 7.85-7.73 (m, 6H), 4.06 (s, 1H), 3.78 (s, 1H), 3.34 (m, 4H), 1.66 (bs, 4H), 1.38 (s, 9H); MS (ESI) m/z 548 [C33H33N5O3 + H]+

[00667] Etapa 3: Em uma solução de 4-(6-(4-(2,7- diazaspiro[3.5]nonano-7-carbonil)fenila)imidazo[1,2- a]piridin-3-il)benzonitrila (150 mg, 0.274 mmol) em diclo- rometano (10 mL) foram adicionados TFA (3 mL) em diclorome- tano (5 mL). A mistura de reação foi agitada por 4 horas em rt. A mistura de reação foi diluída com água (100 mL), NaHCO3 (100 mL) e extraída com CH2Cl2 (2 x 50 mL). A camada orgânica combinada foi concentrada até secar sob pressão reduzida para fornecer o bruto composto. O produto bruto foi purificado por HPLC preparativa (C18, ACN/H2O/ 10 mM NH4HCO3) para fornecer (4-amino-4-metila piperidin-1-il)(4- (3-(4-clorofenila)imidazo[1,2-a]piridin-6- il)fenila)metanona (80 mg, 16%, AUC HPLC 97.23%) como um sólido marrom; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ(ppm): 8.81 (s, 1H), 8.01 (m, 5H), 7.85-7.82 (d, J = 7.83 Hz, 3H), 7.76- 7.73 (d, J = 7.74 Hz, 3H), 4.01 (bs, 2H), 3.73 (bs, 2H), 2.50 (m, 4H), 1.60 (m, 4H); MS (ESI) m/z 448.26 [C28H25N5O + H]+.

[00668] Exemplo 115: 4-(3-(4-cianofenila)imidazo[1,2- a]piridin-6-il)-N-(2-morfolino-2-oxoetila )benzamida

[00669] Em uma solução de ácido 4-(3-(4- cianofenila)imidazo[1,2-a]piridin-6-il)benzoico (100 mg, 0.295 mmol) em DMF (1.5 mL) foi adicionado HATU (168 mg, 0.442 mmol) e Morfolina de N-metila (130 μl, 1.178 mmol). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente sob atmosfera inerte por 1 hora, seguido pela adição de 2- amino-1-morfolinoetanona (106 mg, 0.589 mmol). A mistura de reação foi deixada para ser agitada por 18 horas, depois ela foi diluída com água (25 mL) e extraída com EtOAc (3x25 mL). A camada orgânica combinada foi seca através de Na2SO4 e foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia de coluna (gel de sílica, eluente CH2Cl2/MeOH 97:3) para fornecer 4-(3-(4- cianofenila)imidazo[1,2-a]piridin-6-il)-N-(2-morfolino-2- oxoetila )benzamida (84 mg, 61%, AUC HPLC 98%) como um só-lido branco. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.84 (s, 1H), 8.65 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 8.04-7.98 (m, 7H), 7.89-7.87 (m, 2H), 7.84-7.75 (m, 2H), 4.16 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 3.61-3.57 (m, 4H), 3.51-3.46 (m, 4H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 167.20, 165.82, 145.76, 139.39, 135.11, 133.49, 133.28, 133.17, 127.92, 127.75, 126.88, 125.57, 125.52, 124.46, 121.97, 118.79, 117.76, 109.79, 66.04, 44.61, 41.78, 40.81; MS (ESI) m/z 466 [C27H23N5O3 + H]+.

[00670] Exemplo 116: 4-(3-(4-cianofenila)imidazo[1,2- a]piridin-6-il)-N-(2-morfolinoetila )benzamida

[00671] Em uma solução de ácido 4-(3-(4- cianofenila)imidazo[1,2-a]piridin-6-il)benzoico (100 mg, 0.295 mmol) em DMF (1.5 mL) foi adicionado HATU (168 mg, 0.442 mmol) e Morfolina de N-metila (130 μl, 1.178 mmol). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente sob atmosfera inerte por 1 hora, seguido pela adição de 2- morfolinoetanamina (77 μl, 0.589 mmol). A mistura de reação foi deixada para ser agitada por 18 horas, depois ela foi diluída com água (25 mL) e extraída com EtOAc (3x25 mL). A camada orgânica combinada foi seca através de Na2SO4 e foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo bruto foi puri-ficado por cromatografia de coluna (gel de sílica, eluente CH2Cl2/MeOH 95:5) para fornecer 4-(3-(4- cianofenila)imidazo[1,2-a]piridin-6-il)-N-(2-morfolinoetila )benzamida (90 mg, 67%, AUC HPLC 98%) como um sólido bran-co.1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.52 (s, 1H), 7.90-7.88 (m, 2H), 7.84-7.80 (m, 4H), 7.75-7.73 (m, 2H), 7.64-7.61 (m, 2H), 7.56-7.53 (m, 1H), 3.74 (t, J = 4.4 Hz, 4H), 3.61-3.57 (m, 2H), 2.64 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.53 (s, 4H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 165.59, 145.69, 139.17, 135.05, 133.54, 133.42, 133.09, 127.75, 127.65, 126.77, 125.51, 125.44, 124.37, 121.85, 118.71, 117.69, 109.72, 65.92, 57.09, 53.04; MS (ESI) m/z 452 [C27H25N5O2 + H]+.

[00672] Exemplo117 :4- (6- (4- (1,9- diazaspiro[5.5]undecano-9-carbonil)fenila)imidazo[1,2- a]piridin-3-il)benzonitrila

[00673] Etapa 1: Em uma solução de ácido 4-(3-(4- cianofenila)imidazo[1,2-a]piridin-6-il)benzoico (120 mg, 0.353 mmol) em DMF (1.7 mL) foi adicionado HATU (201 mg, 0.530 mmol) e Morfolina de N-metila (155 μl, 1.41 mmol). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente sob atmosfera inerte por 1 hora, seguido pela adição de 1,9- diazaspiro[5.5]undecano-1-carboxilato cloridrato de ter- butila (205 mg, 0.707 mmol). A mistura de reação foi deixada para ser agitada por 18 horas, depois ela foi diluída com água (25 mL) e extraída com EtOAc (3x25 mL). A camada orgânica combinada foi seca através de Na2SO4 e foi concen-trada sob pressão reduzida. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia de coluna (gel de sílica, eluente CH2Cl2/MeOH 95:5) para fornecer 9-(4-(3-(4- cianofenila)imidazo[1,2-a]piridin-6-il)benzoil)-1,9- diazaspiro[5.5]undecano-1-carboxilato de ter-butila (192 mg, 94%, AUC HPLC 96%) como um sólido branco. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.81 (s, 1H), 8.03-7.98 (m, 5H), 7.84-7.81 (m, 3H), 7.75-7.72 (m, 1H), 7.49-7.47 (m, 2H), 3.42-3.31 (m, 5H), 1.70-1.51 (m, 9H), 1.40 (bs, 11H); MS (ESI) m/z 576 [C35H37N5O3 + H]+.

[00674] Etapa 2: Em uma solução de 9-(4-(3-(4- cianofenila)imidazo[1,2-a]piridin-6-il)benzoil)-1,9- diazaspiro[5.5]undecano-1-carboxilato de ter-butila (183 mg, 0.318 mmol) em DCM (1.0 mL) foi adicionado ácido tri- flúoracético (1.0 mL). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente sob atmosfera inerte por 30 min, depois foi neutralizada com NaHCO3 sólido, depois diluída com água (25 mL) e extraída com EtOAc (3x25 mL). A camada orgânica combinada foi seca através de Na2SO4 e foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia de coluna (gel de sílica, eluente CH2Cl2/MeOH 92:8) para fornecer 4-(6-(4-(1,9-diazaspiro[5.5]undecano-9- carbonil)fenila)imidazo[1,2-a]piridin-3-il)benzonitrila (96 mg, 64%, AUC HPLC 99%) como um sólido branco. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.80 (s, 1H), 8.03-7.98 (m, 5H), 7.86-7.82 (m, 3H), 7.75-7.72 (m, 1H), 7.49-7.47 (m, 2H), 3.50-3.31 (m, 4H), 2.98 (bs, 2H), 1.69-1.58 (m, 10H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 168.64, 145.73, 137.80, 135.26, 135.08, 133.49, 133.16, 127.75, 127.44, 127.09, 125.71, 125.51, 124.42, 121.81, 118.78, 117.78, 115.76, 109.79, 53.66, 22.92, 17.80; MS (ESI) m/z 476 [C30H29N5O + H]+.

[00675] Exemplo 118: 4-(6-(4-(1-acetil-1,9- diazaspiro[5.5]undecano-9-carbonil)fenila)imidazo[1,2- a]piridin-3-il)benzonitrila

[00676] Em uma solução de 4-(6-(4-(1,9- diazaspiro[5.5]undecano-9-carbonil)fenila)imidazo[1,2- a]piridin-3-il)benzonitrila (30 mg, 0.063 mmol) em DCM (0.5 mL) a 0°C foi adicionado amina de trietila (26 µl, 0.189 mmol), seguido por cloreto de acetila (10 µl, 0.126 mmol). A mistura de reação foi agitada a 0°C sob atmosfera inerte e permitida aquecer até temperatura ambiente acima de 30 minutos. A mistura de reação foi então diluída com água (25 mL) e extraída com EtOAc (3x25 mL). A camada orgânica combinada foi seca através de Na2SO4 e foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia de coluna (gel de sílica, eluente CH2Cl2/MeOH/NH4OH 90:9:1) para fornecer 4-(6-(4-(1-acetil-1,9- diazaspiro[5.5]undecano-9-carbonil)fenila)imidazo[1,2- a]piridin-3-il)benzonitrila (14 mg, 43%, AUC HPLC 99%) como um sólido branco. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.49 (s, 1H), 7.85-7.82 (m, 4H), 7.81-7.78 (m, 2H), 7.75-7.73 (m, 5H), 3.96-3.40 (m, 6H), 3.09-2.96 (m, 2H), 2.13 (s, 3H), 1.76- 1.69 (m, 6H), 1.42 (bs, 2H); MS (ESI) m/z 518 [C32H31N5O2 + H]+.

[00677] Exemplo119 :4- (6- (4- (1-metila-1,9- diazaspiro[5.5]undecano-9-carbonil)fenila)imidazo[1,2- a]piridin-3-il)benzonitrila

[00678] Uma mistura de 4-(6-(4-(1,9- diazaspiro[5.5]undecano-9-carbonil)fenila)imidazo[1,2- a]piridin-3-il)benzonitrila (104 mg, 0.219 mmol) e parafor- maldeido (70 mg) em acetonitrila (3 mL) e ácido acético (1.7 mL) foi tratada com borohidreto de sódio (35 mg). A mistura de reação foi deixada para ser agitada por 24 horas, depois ela foi diluída com NaHCO3 saturado (25 mL) e extraída com EtOAc (3x25 mL). A camada orgânica combinada foi seca através de Na2SO4 e foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia de coluna (gel de sílica, eluente CH2Cl2/MeOH/NH4OH 90:9:1) para fornecer 4-(6-(4-(1-metila -1,9- diazaspiro[5.5]undecano-9-carbonil)fenila)imidazo[1,2- a]piridin-3-il)benzonitrila (49 mg, 45%, AUC HPLC 93%) como um sólido branco. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.52 (s, 1H), 7.86-7.82 (m, 4H), 7.77-7.74 (m, 2H), 7.61-7.59 (m, 2H), 7.55-7.53 (m, 3H), 4.45 (bs, 1H), 3.77 (bs, 1H), 3.24 (bs, 2H), 2.94 (bs, 2H), 2.56 (bs, 3H), 2.01-1.52 (m, 10H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 169.72, 146.34, 138.62, 134.78, 133.79, 133.25, 127.95, 127.84, 127.23, 127.19, 125.68, 124.52, 120.61, 118.73, 118.43, 111.60, 50.03, 35.99, 22.12, 21.78, 18.94; MS (ESI) m/z 490 [C31H31N5O + H]+.

[00679] Exemplo120 :4- (6- (4- (4-hidroxi-4- fenilapiperidina-1-carbonil)fenila)imidazo[1,2-a]piridin-3- il)benzonitrila

[00680] Em uma solução de ácido 4-(3-(4- cianofenila)imidazo[1,2-a]piridin-6-il)benzoico (100 mg, 0.295 mmol) em DMF (1.5 mL) foi adicionado HATU (168 mg, 0.442 mmol) e Morfolina de N-metila (130 μl, 1.178 mmol). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente sob atmosfera inerte por 1 hora, seguido pela adição de 4- fenilapiperidin-4-ol (105 mg, 0.589 mmol). A mistura de re-açãofoi deixada para ser agitada por 18 horas, depois foi diluída com água (25 mL) e extraída com EtOAc (3x25 mL). A camada orgânica combinada foi seca através de Na2SO4 e foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo bruto foi puri-ficado por HPLC preparativa (C18, eluente ACN, água, ácido fórmico a 0.1%) para fornecer 4-(6-(4-(4-hidroxi-4- fenilapiperidina-1-carbonil)fenila)imidazo[1,2-a]piridin-3- il)benzonitrila (52 mg, 35%, AUC HPLC 99%) como um sólido branco. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.80 (s, 1H), 8.03-7.98 (m, 5H), 7.84-7.81 (m, 3H), 7.75-7.72 (m, 1H), 7.58-7.53 (m, 4H), 7.35-7.31 (m, 2H), 7.24-7.21 (m, 1H), 5.18 (s, 1H), 4.46 (bs, 1H), 3.53 (br s, 2H), 3.31 (bs, 1H), 1.96 (bs, 2H), 1.72-1.58 (m, 2H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 168.44, 149.11, 145.66, 137.42, 135.80, 134.99, 133.44, 133.08, 127.79, 127.66, 127.47, 126.91, 126.32, 125.74, 125.49, 124.69, 124.33, 121.71, 118.71, 117.67, 109.69, 70.07; MS (ESI) m/z 499 [C32H26N4O2 + H]+.

[00681] Exemplo 121: 4-(3-(4-cianofenila)imidazo[1,2- a]piridin-6-il)-N-(2-(1-metila piperidin-4-il)etila )benza- mida

[00682] Em uma solução de ácido 4-(3-(4- cianofenila)imidazo[1,2-a]piridin-6-il)benzoico (100 mg, 0.295 mmol) em DMF (1.5 mL) foi adicionado HATU (168 mg, 0.442 mmol) e Morfolina de N-metila (130 μl, 1.178 mmol). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente sob atmosfera inerte por 1 hora, seguido pela adição de 2-(1- metila piperidin-4-il)etanamina (84 mg, 0.589 mmol). A mis-tura de reação foi deixada para ser agitada por 18 horas, depois ela foi diluída com água (25 mL) e extraída com EtO- Ac (3x25 mL). A camada orgânica combinada foi seca através de Na2SO4 e foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo bruto foi lavado com MeOH (3x25 mL) e seco sob vácuo para fornecer 4-(3-(4-cianofenila)imidazo[1,2-a]piridin-6- il)-N-(2-(1-metila piperidin-4-il)etila )benzamida (36 mg, 26%, AUC HPLC 97%) como um sólido branco. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.82 (s, 1H), 8.49 (br s, 1H), 8.03-7.99 (m, 5H), 7.96-7.94 (m, 2H), 7.88-7.82 (m, 3H), 7.76-7.74 (m, 1H), 3.41 (b. s, 3H), 3.02-2.56 (m., 11H), 2.32 (m, 2H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 145.68, 139.25, 135.05, 133.42, 133.09, 127.76, 127.67, 126.78, 125.49, 125.44, 124.37, 121.84, 118.71, 117.71, 109.75, 55.77, 52.67, 49.48, 20.65; MS (ESI) m/z 465 [C29H29N5O + H]+.

[00683] Exemplo 122: 4-(3-(4-cianofenila)imidazo[1,2- a]piridin-6-il)-N-metila -N-(piridin-4-il)benzamida

[00684] Em uma solução de ácido 4-(3-(4- cianofenila)imidazo[1,2-a]piridin-6-il)benzoico (100 mg, 0.295 mmol) em DMF (1.5 mL) foi adicionado HATU (168 mg, 0.442 mmol) e Morfolina de N-metila (130 μl, 1.178 mmol). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente sob atmosfera inerte por 1 hora, seguido pela adição de N- metila piridin-4-amina (64 mg, 0.589mmol). A mistura de re-açãofoi agitada por 18 horas, depois ela foi diluída com água (25 mL) e extraída com EtOAc (3 x 25 mL). A camada or- gânica combinada foi seca através de Na2SO4 e foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo bruto foi purificado por HPLC preparativa (C18, eluente ACN/água/ácido fórmico a 0.1%) para fornecer 4-(3-(4-cianofenila)imidazo[1,2- a]piridin-6-il)-N-metila -N-(piridin-4-il)benzamida (20 mg, 16%, AUC HPLC 97%) como um sólido branco. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.77 (s, 1H), 8.45-8.43 (m, 2H), 7.99-7.98 (m, 5H), 7.79-7.68 (m, 4H), 7.45-7.43 (m, 2H), 7.24-7.23 (m, 2H), 3.43 (s, 3H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 169.33, 151.39, 150.40, 145.72, 138.18, 135.09, 134.83, 133.45, 133.15, 129.10, 127.76, 126.53, 125.32, 125.22, 124.69, 121.88, 120.50, 118.78, 117.72, 109.79, 37.04; MS (ESI) m/z 430 [C27H19N5O + H]+.

[00685] Exemplo 123: 4-(6-(4-(4-(aminometila )piperidi- na-1-carbonil)fenila)imidazo[1,2-a]piridin-3- il)benzonitrila

[00686] Etapa 1: Em uma solução de ácido 4-(3-(4- cianofenila)imidazo[1,2-a]piridin-6-il)benzoico (100 mg, 0.294 mmol) em DMF (1.5 mL) foram adicionados HATU (168 mg, 0.441 mmol), Morfolina de N-metila (129 μL, 1.18 mmol) e 4- (boc-aminometila )piperidina (95 mg, 0.441 mmol). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente sob atmosfera inerte por 18 horas, depois ela foi diluída com água (10 mL) e extraída com EtOAc (3x20 mL) . A camada orgânica combinada foi seca através de Na2SO4 e foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatogra- fia de coluna (gel de sílica, eluente CHCl3/MeOH 96:4) para fornecer (1-(4-(3-(4-cianofenila)imidazo[1,2-a]piridin-6- il)benzoil)piperidin-4-il)metila carbamato de ter-butila (157 mg, 99%, AUC HPLC 99%) como um sólido branco. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.80 (s, 1H), 8.03-7.98 (m, 5H), 7.84-7.80 (m, 3H), 7.75-7.70 (m, 1H), 7.48 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.90-6.85 (m, 1H), 4.55-4.35 (m, 1H), 3.70-3.55 (m, 1H), 3.10-2.95 (m, 1H), 2.90-2.70 (m, 4H), 1.75-1.55 (m, 2H), 1.37 (s, 9H), 1.15-1.00 (m, 2H); MS (ESI) m/z 536 [C32H33N5O3 + H]+.

[00687] Etapa 2: Ao (1-(4-(3-(4-cianofenila)imidazo[1,2- a]piridin-6-il)benzoil)piperidin-4-il)metila carbamato de ter-butila (70 mg, 0.131 mmol) foi adicionado 20% de TFA em CHCl3 (3 mL). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 20 min então concentrada sob pressão reduzida. Ao resíduo foi adicionado bicarbonato de sódio saturado (10 mL) e extraído com EtOAc (3 x 30 mL). O combinado orgânico foi seco através de Na2SO4 e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa (C18, eluente ACN/H2O/ ácido fórmico a 0.1%) para fornecer 4-(6-(4-(4-(aminometila )piperidina-1- carbonil)fenila)imidazo[1,2-a]piridin-3-il)benzonitrila (26 mg, 46%, AUC HPLC 99%) como um sólido branco. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.76 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 7.95-7.90 (m, 4H), 7.89 (s, 1H), 7.81-7.76 (m, 3H), 7.54 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.80-4.65 (m, 1H), 3.90-3.75 (m, 1H), 3.30-3.15 (m, 1H), 3.00-2.85 (m, 1H), 2.86 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 2.00-1.85 (m, 2H), 1.85-1.70 (m, 1H), 1.40-1.20 (m, 2H); 13C NMR (100 MHz, CD3OD): δ 171.96, 147.44, 140.03, 136.66, 134.84, 134.72, 134.39, 129.44, 128.84, 128.61, 128.50, 127.80, 126.56, 122.83, 119.50, 118.48, 112.72, 45.70, 36.32; MS (ESI) m/z 436 [C27H25N5O + H]+.

[00688] Exemplo 124: 4-(6-(4-(4-(2-aminoetila )piperidi- na-1-carbonil)fenila)imidazo[1,2-a]piridin-3- il)benzonitrila

[00689] Etapa 1: Em uma solução de ácido 4-(3-(4- cianofenila)imidazo[1,2-a]piridin-6-il)benzoico (100 mg, 0.294 mmol) em DMF (1.5 mL) foram adicionados HATU (168 mg, 0.441 mmol), Morfolina de N-metila (129 μL, 1.18 mmol) e 2- (piperidin-4-il)etila carbamato de ter-butila (101 mg, 0.441 mmol). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente sob atmosfera inerte por 18 horas, depois ela foi diluída com água (10 mL) e extraída com EtOAc (3x20 mL) . A camada orgânica combinada foi seca através de Na2SO4 e foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (gel de sílica, eluente CHCl3/MeOH 97:3) para fornecer 2-(1-(4-(3-(4- cianofenila)imidazo[1,2-a]piridin-6-il)benzoil)piperidin-4- il)etila carbamato de ter-butila (79 mg, 49%, AUC HPLC 98%) como um sólido branco. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.70 (s, 1 H), 8.05-7.97 (m, 4 H), 7.85-7.78 (m, 3 H), 7.75-7.70 (m, 1 H), 7.48 (d, J = 8.0 Hz, 2 H), 6.80-6.73 (m, 1 H), 4.55-4.35 (bs, 1 H), 3.70-3.50 (bs, 1 H), 3.10-2.90 (m, 3 H), 2.85-2.70 (bs, 1 H), 1.85-1.50 (m, 3 H), 1.37 (s, 9 H), 1.35-1.30 (m, 2 H), 1.20-1.00 (m, 3 H); MS (ESI) m/z 550 [C33H35N5O3 + H]+.

[00690] Etapa 2: Ao 2-(1-(4-(3-(4- cianofenila)imidazo[1,2-a]piridin-6-il)benzoil)piperidin-4- il)etila carbamato de ter-butila (70 mg, 0.127 mmol) foi adicionado 20% de TFA em CHCl3 (3 mL). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 20 min depois ela foi concentrada sob pressão reduzida. Ao resíduo foi adici- onado bicarbonato de sódio saturado (10 mL) e extraído com EtOAc (3 x 30 mL). O combinado orgânico foi seco através de Na2SO4 e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa (C18, eluente ACN/água/ácido fórmico a 0.1%) para fornecer 4-(6-(4-(4-(2- aminoetila )piperidina-1-carbonil)fenila)imidazo[1,2- a]piridin-3-il)benzonitrila (16 mg, 29%, AUC HPLC 99%) como um sólido branco. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.75 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 7.95-7.90 (m, 4H), 7.89 (s, 1H), 7.81-7.76 (m, 3H), 7.53 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.75-4.60 (m, 1H), 3.903.75 (m, 1H), 3.25-3.10 (m, 1H), 3.00-2.80 (m, 3H), 1.951.80 (m, 1H), 1.80-1.65 (m, 2H), 1.65-1.60 (m, 2H), 1.401.15 (m, 2H); 13C NMR (400 MHz, CD3OD) δ 171.89, 147.44, 139.93, 136.82, 134.84, 134.71, 134.39, 129.43, 128.81, 128.64, 128.48, 127.81, 126.55, 122.81, 119.50, 118.47, 112.71, 38.53, 35.50, 34.61; MS (ESI) m/z 450 [C28H27N5O + H]+.

[00691] Exemplo125 :4- (6- (4- (4- (piridin-4- il)piperazina-1-carbonil)fenila)imidazo[1,2-a]piridin-3- il)benzonitrila

[00692] Em uma solução de ácido 4-(3-(4- cianofenila)imidazo[1,2-a]piridin-6-il)benzoico (100 mg, 0.294 mmol) em DMF (1.5 mL) foram adicionados HATU (168 mg, 0.441 mmol), Morfolina de N-metila (129 μL, 1.18 mmol) e 1- (4-piridinil)-piperazina (58 mg, 0.441 mmol). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente sob atmosfera inerte por 18 horas depois, foi diluída com água (15 mL) e extraída com EtOAc (3x30 mL) . A camada orgânica combinada foi seca através de Na2SO4 e foi concentrada sob pressão re-duzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (gel de sílica, eluente CHCl3/MeOH 92:8) para fornecer 4-(6-(4-(4-(piridin-4-il)piperazina-1- carbonil)fenila)imidazo[1,2-a]piridin-3-il)benzonitrila (34 mg, 24%, AUC HPLC 96%) como um sólido branco. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ8.77 (s, 1H), 8.17 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.96-7.90 (m, 4H), 7.90 (s, 1H), 7.83 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.79 (s, 2H), 7.63 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.08 (d, J = 7.2 Hz, 2H) 3.95-3.68 (m, 8H); 13C NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 168.98, 156.53, 145.76, 140.38, 138.13, 135.11, 134.76, 133.51, 133.19, 127.91, 127.79, 127.10, 125.70, 125.55, 124.46, 121.92, 118.81, 117.81, 109.83, 107.56; MS (ESI) m/z 485 [C30H24N6O + H]+.

[00693] Exemplo 126: 4-(6-(4-(4-benzoilpiperazina-1- carbonil)fenila)imidazo[1,2-a]piridin-3-il)benzonitrila

[00694] Em uma solução de ácido 4-(3-(4- cianofenila)imidazo[1,2-a]piridin-6-il)benzoico (100 mg, 0.294 mmol) em DMF (1.5 mL) foram adicionados HATU (168 mg, 0.441 mmol), Morfolina de N-metila (129 μL, 1.18 mmol) e 1- benzoilpiperazina (67 mg, 0.441 mmol). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente sob atmosfera inerte por 18 horas depois, foi diluída com água (15 mL) e extraída com EtOAc (3x30 mL). A camada orgânica combinada foi seca através de Na2SO4 e foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (gel de sílica, eluente CHCl3/MeOH 92:8) para fornecer 4-(6-(4- (4-benzoilpiperazina-1-carbonil)fenila)imidazo[1,2- a]piridin-3-il)benzonitrila (75 mg, 50%, AUC HPLC 99%) como um sólido branco. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.75 (s, 1H), 7.95-7.89 (m, 4H), 7.88 (s, 1H), 7.82-7.55 (m, 4H), 7.59 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.63-7.43 (m, 5H), 4.00-3.40 (m, 8H); 13C NMR (100 MHz, CD3OD): δ 172.90, 172.34, 147.49, 140.29, 136.50, 136.11, 134.87, 134.76, 134.43, 131.43, 129.87, 129.48, 129.22, 128.63, 128.59, 128.21, 127.85, 126.61, 122.92, 119.55, 118.51, 112.76; MS (ESI) m/z 512 [C32H25N5O + H]+.

[00695] Exemplo 127: 4-(3-(4-cianofenila)imidazo[1,2- a]piridin-6-il) -N- (4- (4-metilapiperidin-1- il)fenila)benzamida

[00696] Em uma solução de ácido 4-(3-(4- cianofenila)imidazo[1,2-a]piridin-6-il)benzoico (70 mg, 0.206 mmol) em DMF (1.0 mL) foram adicionados HATU (117 mg, 0.309 mmol), Morfolina de N-metila (90 μL, 0.824 mmol) e 4- (4-metila piperidin-1-il)anilina (47 mg, 0.309 mmol). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente sob atmosfera inerte por 18 horas depois, foi diluída com água (15 mL) e extraída com EtOAc (3x30 mL) . A camada orgânica combinada foi seca através de Na2SO4 e foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi lavado com mistura de CHCl3/MeOH fria e os precipitados obtidos foram ainda lavados com CH3CN frio para fornecer 4-(3-(4- cianofenila)imidazo[1,2-a]piridin-6-il)-N-(4-(4-metila pi- peridin-1-il)fenila)benzamida (17 mg, 17%, AUC HPLC 96%) como um sólido branco. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.80 (s, 1H), 8.07 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.98-7.91 (m, 4H), 7.90 (s, 1H), 7.85 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.80 (s, 2H), 7.69 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.30 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 3.60-3.45 (m, 2H), 3.13 (bs, 1H), 3.10-2.95 (m, 2H), 2.85 (s, 3H), 2.20-2.05 (m, 2H), 2.03-1.85 (m, 2H); 13C NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 164.93, 145.82, 139.73, 139.29, 137.63, 135.20, 134.03, 133.53, 133.21, 128.37, 127.78, 126.95, 126.70, 125.55, 124.51, 122.08, 120.67, 118.82, 117.85, 109.86. 37.72; MS (ESI) m/z 512 [C33H29N5O + H] +.

[00697] Exemplo 128: 4-(3-(4-cianofenila)imidazo[1,2- a]piridin-6-il)-N-(4-((4-metila piperazin-1-il)metila fe nila) benzamida

[00698] Em uma solução de ácido 4-(3-(4- cianofenila)imidazo[1,2-a]piridin-6-il)benzoico (70 mg, 0.206 mmol) em DMF (1.0 mL) foram adicionados HATU (117 mg, 0.309 mmol), Morfolina de N-metila (90 μL, 0.824 mmol) e 4- ((4-metila piperazin-1-il)metila)anilina (51 mg, 0.309 mmol). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambi-ente sob atmosfera inerte por 18 horas, depois ela foi di-luída com água (15 mL) e extraída com EtOAc (3x30 mL) . A camada orgânica combinada foi seca através de Na2SO4 e foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa (C18, eluente ACN, água, ácido fórmico a 0.1%) para fornecer 4-(3-(4-cianofenila)imidazo[1,2- a]piridin-6-il)-N-(4-((4-metila piperazin-1-il)metila )fe- nila)benzamida (40 mg, 37%, AUC HPLC 99%) como um sólido branco. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.78 (s, 1H), 8.05 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.96-7.90 (m, 4H), 7.84 (s, 1H), 7.83 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.80-7.76 (m, 2H), 7.68 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.34 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 3.56 (s, 2H), 2.70-2.40 (m, 8H), 2.36 (s, 3H); 13C NMR (100 MHz, CD3OD): δ 168.12, 147.47, 141.62, 139.17, 135.76, 134.82, 134.74, 134.53, 134.40, 131.08, 129.56, 129.44, 128.49, 128.30, 127.79, 126.61, 122.95, 122.18, 119.51, 118.48, 112.72, 63.14, 55.55, 53.15, 45.65; MS (ESI) m/z 527 [C33H30N6O + H] +.

[00699] Exemplo129:4- ( (4- (4- (3- (4- cianofenila)imidazo[1,2-a]piridin-6-il)benzoil)piperazin-1- il)metila )benzamida

[00700] Em uma solução de ácido 4-(3-(4- cianofenila)imidazo[1,2-a]piridin-6-il)benzoico (70 mg, 0.206 mmol) em DMF (1.0 mL) foram adicionados HATU (117 mg, 0.309 mmol), Morfolina de N-metila (113 μL, 0.824 mmol) e dicloridrato de 4-(1-piperazinilmetila)benzamida (72 mg, 0.247 mmol). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente sob atmosfera inerte por 18 horas, depois ela foi diluída com água (15 mL) e extraída com EtOAc (3x30 mL) . A camada orgânica combinada foi seca através de Na2SO4 e foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa (C18, eluente ACN, água, ácido fórmi- coa 0.1%) para fornecer 4-((4-(4-(3-(4- cianofenila)imidazo[1,2-a]piridin-6-il)benzoil)piperazin-1- il)metila)benzamida (7 mg, 7%, AUC HPLC 99%) como um sólido branco. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ8.80 (s, 1H), 8.03-7.97 (m, 5H), 7.95 (bs, 1H), 7.90-7.80 (m, 5H), 7.96-7.71 (m, 1H), 7.51 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.43 (bs, 2H), 7.34 (bs, 1H), 3.80-3.40 (m, 8H), 2.69 (s, 2H); MS (ESI) m/z 541 [C33H28N6O2 + H] +.

[00701] Exemplo 130: 4-(6-(4-(4-metila -3-oxopiperazina- 1-carbonil)fenila)imidazo[1,2-a]piridin-3-il)benzonitrila

[00702] Em uma solução de ácido 4-(3-(4- cianofenila)imidazo[1,2-a]piridin-6-il)benzoico (70 mg, 0.206 mmol) em DMF (1.0 mL) foram adicionados HATU (117 mg, 0.309 mmol), Morfolina de N-metila (90 μL, 0.824 mmol) e piperazina de 1-metila-2-eno (37 mg, 0.247 mmol). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente sob atmosfera inerte por 18 horas, depois ela foi diluída com água (15 mL) e extraída com EtOAc (3x30 mL) . A camada orgânica combinada foi seca através de Na2SO4 e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de co-luna (gel de sílica, eluente CHCl3/MeOH 96:4) para fornecer 4-(6-(4-(4-metila -3-oxopiperazina-1- carbonil)fenila)imidazo[1,2-a]piridin-3-il)benzonitrila (64 mg, 57%, AUC HPLC 98%) como um sólido branco. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ8.76 (bs, 1H), 7.97-7.89 (m, 4H), 7.88 (s, 1H), 7.84-7.78 (m, 2H), 7.77 (d, J = 1.2 Hz, 2H), 7.64-7.57 (m, 2H), 4.40-4.10 (m, 2H), 4.10-3.60 (m, 2H), 3.57-3.42 (m, 2H), 3.01 (s, 3H); 13C NMR (100 MHz, CD3OD): δ171.72, 147.44, 140.53, 135.51, 134.81, 134.72, 134.38, 129.42, 129.27, 128.56, 128.52, 127.79, 126.58, 122.93, 119.50, 118.47, 112.70, 34.68; MS (ESI) m/z 436 [C26H21N5O2 + H] +.

[00703] Exemplo 131:4 - (6 - (4-(4-fenilapiperazina-1- carbonil)fenila)imidazo[1,2-a]piridin-3-il)benzonitrila

[00704] Em uma solução de ácido 4-(3-(4- cianofenila)imidazo[1,2-a]piridin-6-il)benzoico (70 mg, 0.206 mmol) em DMF (1.0 mL) foram adicionados HATU (117 mg, 0.309 mmol), Morfolina de N-metila (90 μL, 0.824 mmol) e 4- fenilapiperazina (38 μL, 0.247 mmol). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente sob atmosfera inerte por 18 horas depois, foi diluída com água (15 mL) e extraída com EtOAc (3x30 mL). A camada orgânica combinada foi seca através de Na2SO4 e foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (gel de sílica, eluente EtOAc) para fornecer 4-(6-(4-(4- fenilapiperazina-1-carbonil)fenila)imidazo[1,2-a]piridin-3- il)benzonitrila (83 mg, 84%, AUC HPLC 98%) como um sólido branco. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ8.81 (s, 1H), 8.04-7.98 (m, 5H), 7.88-7.80 (m, 3H), 7.66-7.62 (m, 1H), 7.56 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.37-7.20 (m, 2H), 6.96 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.83-6.79 (m, 1H), 3.90-3.45 (m, 4H), 3.30-3.10 (m, 4H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6): δ168.66, 150.74, 145.77, 137.86, 135.18, 135.10, 133.52, 133.19, 128.99, 127.79, 127.77, 127.09, 125.77, 125.57, 124.45, 121.88, 119.40, 118.81, 117.79, 115.94, 109.81; MS (ESI) m/z 484 [C31H25N5O + H] +.

[00705] Exemplo 132: 4-(6-(4-(4-benzilapiperazina-1- carbonil)fenila)imidazo[1,2-a]piridin-3-il)benzonitrila

[00706] Em uma solução de ácido 4-(3-(4- cianofenila)imidazo[1,2-a]piridin-6-il)benzoico (70 mg, 0.206 mmol) em DMF (1.0 mL) foram adicionados HATU (117 mg, 0.309 mmol), Morfolina de N-metila (90 μL, 0.824 mmol) e 4- benzilapiperazina (43 μL, 0.247 mmol). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente sob atmosfera inerte por 18 horas, depois ela foi diluída com água (15 mL) e extraída com EtOAc (3x30 mL). A camada orgânica combinada foi seca através de Na2SO4 e foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (gel de sílica, eluente CHCl3/MeOH 96:4) para fornecer 4- (6-(4-(4-benzilapiperazina-1-carbonil)fenila)imidazo[1,2- a]piridin-3-il)benzonitrila (48 mg, 47%, AUC HPLC 97%) como um sólido branco. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ8.79 (bs, 1H), 8.03-7.96 (m, 5H), 7.84-7.78 (m, 3H), 7.74-7.69 (m, 1H), 7.49 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.36-7.28 (m, 4H), 7.28-7.22 (m, 1H), 3.75-3.55 (m, 2H), 3.51 (s, 2H), 3.50-3.33 (m, 2H), 2.49-2.30 (m, 4H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6): δ 168.54, 145.75, 137.77, 137.74, 135.28, 135.09, 133.51, 133.18, 128.89, 128.21, 127.76, 127.70, 127.04, 125.75, 125.54, 124.43, 121.83, 118.81, 117.79, 109.80, 61.83; MS (ESI) m/z 498 [C32H27N5O + H] +.

[00707] Exemplo 133: 4-(6-(4-(4-(4-metila piperazin-1- il)piperidina-1-carbonil)fenila)imidazo[1,2-a]piridin-3- il)benzonitrila

[00708] Em uma solução de ácido 4-(3-(4- cianofenila)imidazo[1,2-a]piridin-6-il)benzoico (70 mg, 0.206 mmol) em DMF (1.0 mL) foram adicionados HATU (117 mg, 0.309 mmol), Morfolina de N-metila (90 μL, 0.824 mmol) e 1- metila -4-(piperidin-4-il)piperazina (45 mg, 0.247 mmol). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente sob atmosfera inerte por 18 horas depois, foi diluída com água (15 mL) e extraída com EtOAc (3x30 mL) . A camada orgânica combinada foi seca através de Na2SO4 e foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por HPLC prepa-rativa (C18, eluente ACN, água, ácido fórmico a 0.1%) para fornecer 4-(6-(4-(4-(4-metila piperazin-1-il)piperidina-1- carbonil)fenila)imidazo[1,2-a]piridin-3-il)benzonitrila (23 mg, 22%, AUC HPLC 99%) como um sólido branco. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ8.76 (br s, 1H), 7.97-7.90 (m, 4H), 7.89 (s, 1H), 7.81-7.76 (m, 4H), 7.54 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.75-4.60 (m, 1H), 3.90-3.75 (m, 1H), 3.25-3.10 (m, 1H), 3.00-2.85 (m, 1H), 2.80-2.55 (m, 9H), 2.40 (s, 3H), 2.10-1.95 (m, 1H), 1.95-1.80 (m, 1H), 1.65-1.40 (m, 2H); 13C NMR (100 MHz, CD3OD): δ171.87, 140.01, 136.75. 134.89, 134.75, 134.44, 129.48, 128.89, 128.71, 128.53, 127.89, 122.89, 119.56, 118.51, 112.75, 62.65, 55.83, 45.55; MS (ESI) m/z 505 [C31H32N6O + H] +.

[00709] Exemplo 134: 4-(6-(4-(4-morfolinopiperidina-1- carbonil)fenila)imidazo[1,2-a]piridin-3-il)benzonitrila

[00710] Em uma solução de ácido 4-(3-(4- cianofenila)imidazo[1,2-a]piridin-6-il)benzoico (0.2 g, 0.58 mmol) em DMF (5 mL) foram adicionados HATU (0.33 g, 0.88 mmol), Morfolina de N-metila (0.18 g, 1.76 mmol) e 4- (piperidin-4-il)morfolina (108.4 mg, 0.70 mmol). A mistura de reação foi agitada a 0 oC até temperatura ambiente sob atmosfera inerte por 16 horas, depois ela foi diluída com água (15 mL) e extraída com EtOAc (3x25 mL). A camada orgâ-nica combinada foi seca através de Na2SO4 e foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia de coluna (gel de sílica, eluente CH2Cl2/MeOH 95:5) e seguido por HPLC preparativa (C18, ACN/H2O/ 10 mM NH4HCO3) para fornecer 4-(6-(4-(4-morfolinopiperidina-1- carbonil)fenila)imidazo[1,2-a]piridin-3-il)benzonitrila (140 mg, 50%, AUC HPLC 98.7%) como um sólido branco; m.p. 131-141oC. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ(ppm): 8.6 (s, 1H), 8.05-7.91 (m, 5H), 7.80 (m, 2H), 7.48 (m, 1H), 4.45 (bs, 1H), 3.65-3.56 (m, 5H), 3.01-2.82 (m, 2H), 2.46-2.39 (m, 5H) ,1.85-1.75 (m, 2H), 1.38 (bs, 2H); MS (ESI) m/z 492.23 [C30H29N5O2 + H]+.

[00711] Exemplo 135: 4-(6-(4-(4-metila -4-(5-metila - 1,3,4-oxadiazol-2-il) piperidina-1-carbo- nil)fenila)imidazo[1,2-a]piridin-3-il)benzonitrila

[00712] Em uma solução de ácido 4-(3-(4- cianofenila)imidazo[1,2-a]piridin-6-il)benzoico (150 mg, 0.44 mmol) e 2-metila -5-(4-metila piperidin-4-il)-1,3,4- oxadiazol B (105 mg, 0.48 mmol) em DMF (5 mL) foi adicionado HATU (250 mg, 0.66 mmol) seguido por NMM (0.09 mL, 0.88 mmol) e a mistura de reação foi agitada em rt por 16 horas. A mistura de reação foi diluída com EtOAc e lavada com água e solução de salmoura. A camada orgânica foi seca através de Na2SO4 anidro e concentrada sob pressão reduzida a fim de obter 4-(6-(4-(4-metila -4-(5-metila -1,3,4-oxadiazol-2- il)piperidina-1-carbonil)fenila)imidazo[1,2-a]piridin-3- il)benzonitrila (60 mg, 27%, AUC HPLC 95.3%) como um sólido branco, m.p : 150-160 oC. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 8.80 (s, 1H), 8.03-7.98 (m, 5H), 7.82 (d, J = 7.9 Hz, 4H), 7.51 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 4.08 (bs, 1H), 3.54 (bs, 1H), 3.31 (bs, 2H ), 2.48 (s, 3H), 2.07 (bs, 2H), 1.70 (bs, 2H), 1.35 (s, 3H); MS (ESI) m/z 503.34 [C30H26N6O2 + H]+:

[00713] Exemplo 136: 4-(6-(4-(4-metila -4-(1H-pirazol-3- il)piperidina-1-carbonil)fenila)imidazo[1,2-a]piridin-3- il)benzonitrila

[00714] Em uma solução de ácido 4-(3-(4- cianofenila)imidazo[1,2-a]piridin-6-il)benzoico (150 mg, 0.442 mmol) em DMF (5.0 mL) foram adicionados HATU (251 mg, 0.663 mmol), Morfolina de N-metila (0.17 mL, 1.547 mmol) and 4-metila -4-(1H-pirazol-3-il)piperidina cloridrato de ter-butila (126 mg, 0.53 mmol). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente sob atmosfera inerte por 16 horas, depois foi diluída com H2O (15 mL) e extraída com EtOAc (3x25 mL). A camada orgânica combinada foi seca através de Na2SO4 e foi concentrada sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna (gel de sílica, eluente CH2Cl2/MeOH 95:5) para fornecer 4-(6-(4- (4-metila -4-(1H-pirazol-3-il)piperidina-1- carbonil)fenila)imidazo[1,2-a]piridin-3-il)benzonitrila (80 mg, 38%, AUC HPLC 97.2%) como um sólido branco; mp. 223-226 °C. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 8.50 (s, 1H), 7.837.73 (m, 6H), 7.57-7.50 (m, 6H), 6.18 (s, 1H), 4.21 (s, 1H), 3.58 (s, 1H), 3.38 (s, 2H), 2.22-2.16 (m, 2H), 1.851.77 (m, 2H), 1.32 (s, 3H); MS (ESI) m/z 487.5 [C30H26N6O+H]+.

[00715] Exemplo 137: 4-(6-(4-(4-amino-4-metila piperidi- na-1-carbonil)fenila)-7-metila imidazo[1,2-a]piridin-3- il)benzonitrila

[00716] Etapa 1: Uma solução de 5-bromo-4-metila piri- din-2-amina (8 g, 42.78 mmol) e solução de cloroacetaldeido (approx.50 % em peso) em água (27.52 ml, 214 mmol) em eta- nol (50 ml) foi aquecida até 100 oC sob N2 por 16 horas. O solvente foi removido e o resíduo foi dissolvido em EtOAc (100 ml). A camada orgânica foi lavada com NaHCO3 saturado (2x50 ml), água (2x50 ml), salmoura (2x100 ml), seca através de Na2SO4 e o solvente foi removido completamente sob vácuo para fornecer 6-bromo-7-metila imidazo [1,2- a]piridina (8.5 g, 94 %) como um sólido marrom. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.93 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.57 (d, J = 7.56 Hz, 2H), 2.38 (s, 3H); LC-MS (95%) m/z 211 [C8H7BrN2 + H]+.

[00717] Etapa 2: Em uma solução de 6-bromo-7-metila imi- dazo(1,2-a)piridina (9 g, 43.0 mmol) e acetato de sódio anidro (9.52 g, 116.1 mmol) em MeOH (100 mL) a 0 oC foi adicionado iodo (12.0 g, 47.3 mmol). A mistura de reação foi agitada em rt por 20 horas. O precipitado foi coletado por filtragem e lavado com MeOH para fornecer 6-bromo-3- iodo-7-metila imidazo[1,2-a]piridina (6 g, 41%) como um sólido cinza claro. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.30 (s, 1H), 7.64 (s, 1H) 7.49 (s, 1H) 2.50 (s, 3H); MS (ESI) m/ z 336.7 [M+H]+.

[00718] Etapa 3: Em uma mistura de 6-bromo-3-iodo-7- metila imidazo[1,2-a]piridina (5 g,14.9 mmol), ácido 4- cianofenilaborônico (2.41g, 16.4 mmol) e K3PO4 (6.32 g, 29.8 mmol) em 1,4-dioxano (200 mL) e água (50 mL) foi adicionado Pd(PPh3)4 (860 mg, 0.74 mmol). A mistura de reação foi aquecida a 90 oC por 1 hora. A mistura de reação foi diluída com água e extraída com EtOAc (2x100 ml) e lavada com água (2x50 ml) e solução de salmoura (2x50 ml). A camadaorgânica foi seca através de Na2SO4 anidro e concentrada sob pressão reduzida a fim de obter o produto bruto. O produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna (gel de sílica, eluente CHCl3/MeOH 95:5) para fornecer 4-(6- bromo-7-metila imidazo[1,2-a]piridin-3-il)benzonitrila (2.72 g, 59%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.52 (s, 1H), 7.83 (d, J = 7.82 Hz, 2H),7.74 (s, 1H), 7.68 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 2.49 (s , 3H); MS (ESI) m/z 312 [M+ H ]+.

[00719] Etapa 4: Em uma mistura de 4-(6-bromo-7-metila imidazo[1,2-a]piridin-3-il)benzonitrila (2.7 g, 8.68 mmol), ácido 4-(etoxicarbonil) fenilaborônico (1.85 g, 9.54 mmol), K3PO4 (3.68 g, 17.36 mmol) em 1,4-dioxano (200 mL) e água (50 mL), foi adicionado Pd(PPh3)4 (501 mg, 0.43 mmol). A mistura de reação foi aquecida a 90 oC por 1 hora e foi diluída com água, extraída com EtOAc (2x100 ml) e lavada com água (2x50 ml) e solução de salmoura (2 x 50 ml). A camada orgânica foi seca através de Na2SO4 anidro e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromato- grafia de coluna (gel de sílica, eluente CHCl3/MeOH 95:5) a 1.6 g (50 %) de 4-(3-(4-cianofenila)-7-metila imidazo[1,2- a]piridin-6-il)benzoato de etila.1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.21 (s, 1H), 8.95 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.17-8.12 (m, 5H), 8.08 (s, 1H), 7.91 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.82 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 4.03 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.39 (s, 3H) 2.12.23 (t, J = 7.2 Hz, 3H); MS (ESI) m/z 353 [M+ H ]+.

[00720] Etapa 5: Em uma solução de 4-(3-(4-cianofenila)- 7-metila imidazo[1,2-a]piridin-6-il)benzoato (1.6 g, 3.26 mmol) em THF (20 mL) foi adicionado LiOH (0.411 g, 9.79 mmol) em água (15 mL) e MeOH (15 ml) em rt e agitada por 16 horas. TLC indicou ausência de SM e formação de um ponto polar. A mistura de reação foi concentrada sob pressão re-duzida para fornecer ácido 4-(3-(4-cianofenila)-7-metila imidazo[1,2-a]piridin-6-il)benzoico (900 mg, 64%) como um sólido off-white que foi usado na etapa seguinte sem puri-ficação. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.21 (s, 1H), 8.95 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.17-8.12 (m, 5H), 8.08 (s, 1H), 7.91 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.82 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 4.03 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.39 (s, 3H) 2.1-2.23 (t, J = 7.2 Hz, 3H); MS (ESI) m/z 353 [M+ H ]+.

[00721] Etapa 6: Em uma solução de ácido 4-(3-(4- cianofenila)-7-metila imidazo[1,2-a]piridin-6-il)benzoico (250 mg, 0.7 mmol) em DMF (15.0 mL) foram adicionados HATU (400 mg, 1.05 mmol), Morfolina de N-metila (0.155 mL, 1.4 mmol) e 4-metila piperidin-4-ilcarbamato de ter-butila (165 mg, 0.77 mmol). A mistura de reação foi agitada em tempera-tura ambiente sob atmosfera inerte por 16 horas depois, foi diluída com água (25 mL) e extraída com EtOAc (3x25 mL) . A camada orgânica combinada foi seca através de Na2SO4 e foi concentrada sob pressão reduzida. O produto bruto foi puri-ficado por cromatografia de coluna (gel de sílica, eluente CH2Cl2/MeOH 95:5) para fornecer 1-(4-(3-(4-cianofenila)-7- metila imidazo[1,2-a]piridin-6-il)benzoil)-4-metila piperi- din-4-ilcarbamato de ter-butila (300 mg, 77%, LC-MS 92%) como um sólido off-white. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 8.41 (s, 1 H), 7.95-7.94 (m, 5 H), 7.67 (s, 1 H), 7.54 (d, J = 12.0 Hz, 2 H), 7.44 (d, J = 12.0 Hz, 2 H), 3.79 (bs, 2 H), 3.45 (bs, 3 H), 2.29 (s, 3 H), 1.58-1.24 (m, 6 H), 1.09 (s, 9 H); MS (ESI) m/z 510 [M+ H]+.

[00722] Etapa 7: Em uma solução de 1-(4-(3-(4- cianofenila)-7-metila imidazo[1,2-a]piridin-6-il)benzoil)- 4-metila piperidin-4-ilcarbamato de ter-butila (300 mg, 0.546 mmol) em diclorometano (10 mL) foi adicionado TFA (3 mL) em diclorometano (5 mL). A mistura de reação foi agitada por 4 horas em rt. A mistura de reação foi diluída com água (100 mL) e NaHCO3 (100 mL) e extraída com CH2Cl2 (2x50 mL). A camada orgânica combinada foi concentrada até secar sob pressão reduzida para fornecer 4-(6-(4-(4-amino-4- metila piperidina-1-carbonil)fenila)-7-metila imidazo[1,2- a]piridin-3-il)benzonitrila (100 mg, 46%, AUC HPLC 95.5%) como um sólido off-white; m.p. 124-132 oC. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 8.41 (s, 1 H), 7.95-7.94 (m, 5 H), 7.67 (s, 1 H), 7.54 (d, J = 12.0 Hz, 2 H), 7.44 (d, J = 12.0 Hz, 2 H), 3.79 (bs, 2 H), 3.45 (bs, 3 H), 2.29 (s, 3 H), 1.581.24 (m, 6 H), 1.09 (s, 3 H); MS (ESI) m/z 450.31 [C28H27N5O + H]+.

[00723] Exemplo 138: 4-(7-metila -6-(4-(4-metila pipera- zina-1-carbonil)fenila)imidazo[1,2-a]piridin-3- il)benzonitrila

[00724] Em uma solução de ácido 4-(3-(4-cianofenila)-7- metila imidazo[1,2-a]piridin-6-il)benzoico (200 mg, 0.566 mmol) em DMF (10.0 mL) foram adicionados HATU (322 mg, 0.849 mmol), Morfolina de N-metila (0.158 mL, 1.132 mmol) e piperazina de 1-metila (0.068 mL, 0.623 mmol). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente sob atmosfera inerte por 16 horas, depois ela foi diluída com água (25 mL) e extraída com EtOAc (3x25 mL). A camada orgânica combinada foi seca através de Na2SO4 e foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo bruto foi purificado por croma- tografia de coluna (gel de sílica, eluente CH2Cl2/MeOH 95:5) e seguido por HPLC preparativa para fornecer 4-(7-metila - 6-(4-(4-metila piperazina-1-carbonil)fenila)imidazo[1,2- a]piridin-3-il)benzonitrila (100 mg, 50%, AUC HPLC 97,6%) como um sólido off-white; m.p. 162-164 °C. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ(ppm): 8.47 (s, 1 H), 7.85-7.81 (m, 5 H), 7.577.53 (m, 5 H), 3.83 (bs, 2 H), 3.53 (bs, 2 H), 2.54-2.34 (bm, 4 H), 2.34 (s, 3 H), 2.33 (s, 3 H); MS (ESI) m/z 436.27 [C27H25N5O + H]+.

[00725] Exemplo 139: 4-(6-(2-metila -4-(4-metila pipera- zina-1-carbonil)fenila)imidazo[1,2-a]piridin-3-

[00726] Etapa 1: Em uma solução de ácido 2-metila -4- bromo benzoico (2 g, 9.30 mmol) em DMF (6 mL) foi adicionado NMM (1.87g, 18.604 mmol) seguido pela adição de HATU (5.3 g, 13.95 mmol) em rt e agitada por 30 min. piperazina de 1-metila (1.39 g, 13.95 mmol) foi adicionado e agitada em rt por 16 horas. A mistura de reação foi diluída com EtOAc e lavada com água e solução de salmoura. A camada orgânica foi seca através de Na2SO4 anidro e concentrada sob pressão reduzida a fim de obter (4-bromo-2-metila ifeni- la)(4-metila piperazin-1-il)metanona (1.9 g, 70%, AUC LC-MS 98%) como um sólido marrom.

[00727] Etapa 2: Uma mistura de (4-bromo-2-metila feni- la)(4-metila piperazin-1-il)metanona (1.9 g, 6.39 mmol), Bis(pinacolato)dibóro (1.74 g, 6.84 mmol), KOAc (41.88 g, 19.19 mmol) em 1,4-dioxano (30 mL) foi desgaseificado com argônio por 30 min. PdCl2dppf (140.5 mg, 0.19 mmol) e dppf (106.4 mg, 0.19 mmol) foram adicionados e novamente desga- seificado com argônio por 30 min e a mistura de reação foi aquecida a 90 oC por 16 horas. A mistura de reação foi di-luída com EtOAc e lavada com água, a camada orgânica foi seca através de Na2SO4 anidro e concentrada sob pressão re-duzida para fornecer a (2-metila -4-(4,4,5,5-tetrametila - 1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenila)(4-metila piperazin-1- il)metanona (~1.3 g) bruta como um líquido marrom que foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional. MS (ESI) m/z 345.

[00728] Etapa 3: Em uma mistura de 4-(6- bromoimidazo[1,2-a]piridin-3-il)benzonitrila (3.95 g,13.33 mmol), (2-metila -4-(4,4,5,5-tetrametila -1,3,2- dioxaborolan-2-il)fenila)(4-metila piperazin-1-il)metanona (1.3 g, 3.78 mmol), K3PO4 (1.6 g, 7.56 mmol) em 1,4-dioxano (30 mL) e água (6mL) foi adicionado Pd(PPh3)4 (218 mg, 0.188 mmol). A mistura de reação foi aquecida a 90 oC por 1 hora e foi diluída com água e extraída com EtOAc e lavada com água e solução de salmoura. A camada orgânica foi seca através de Na2SO4 anidro e concentrada sob pressão reduzida a fim de obter o produto bruto. O produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna seguido por HPLC preparativa para fornecer 4-(6-(2-metila -4-(4-metila piperazina- 1-carbonil)fenila)imidazo[1,2-a]piridin-3-il)benzonitrila (45 mg, AUC HPLC >99%); Sólido branco; m.p. 169-173 oC. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 8.46 (s, 1 H), 7.85-7.80 (m, 3 H), 7.77-7.72 (m, 2 H), 7.52-7.48 (m, 1 H), 7.39-7.37 (m, 2 H), 7.28 (s, 1 H), 3.86 (bs, 2 H), 3.31 (bs, 2 H), 2.51 (bs, 2 H), 2.39 (s, 3 H), 2.33 (s, 5 H); MS (ESI) m/z 436 [C27H25N5O + H]+.

[00729] Exemplo 140: 4-(6-(2-flúor-4-(4-metila piperazi- na-1-carbonil)fenila)imidazo[1,2-a]piridin-3- il)benzonitrila

[00730] Etapa 1: Em uma solução de ácido 2-flúor-4-bromo benzoico (1 g, 4.56 mmol) em DMF (3 mL) foi adicionado NMM (922 mg, 9.13 mmol) seguido pela adição de HATU (2.6 g, 6.85 mmol) em rt e agitada por 30 min. piperazina de 1- metila (684 mg, 6.85 mmol) foi adicionado e agitada em rt por 16 horas. A mistura de reação foi diluída com EtOAc e lavada com água e solução de salmoura. A camada orgânica foi seca através de Na2SO4 anidro e concentrada sob pressão reduzida a fim de obter (4-bromo-2-flúorifenila)(4-metila piperazin-1-il)metanona (1.6 g, 100%, LC-MS 87%) como um sólido marrom. MS (ESI) m/z 302.

[00731] Etapa 2: Uma mistura de (4-bromo-3- flúorfenila)(4-metila piperazin-1-il)metanona (1.6 g, 5.31 mmol), Bis(pinacolato)dibóro (1.45 g, 5.68 mmol), KOAc (1.56 g, 15.95 mmol) em 1,4-dioxano (30 mL) foi desgaseifi- cado com argônio por 30 min. PdCl2dppf (116 mg, 0.159 mmol) e dppf (88.4mg, 0.159 mmol) foram adicionados e novamente desgaseificado com argônio por 30 min e a mistura de reação foi aquecida a 90 oC por 16 horas. A mistura de reação foi diluída com EtOAc e lavada com água, a camada orgânica foi seca através de Na2SO4 anidro e concentrada sob pressão re-duzida para fornecer ácido 2-flúor-4-(4-metila piperazina- 1-carbonil)fenilaborônico (900 mg, LC-MS 55%) como um lí-quido marrom que foi usado na etapa seguinte sem purifica-ção.

[00732] Etapa 3: Em uma solução de 4-(6- bromoimidazo[1,2-a]piridin-3-il)benzonitrila (400 mg,1.342 mmol), ácido 2-flúor-4-(4-metila piperazina-1- carbonil)fenilaborônico (900 mg, 3.30 mmol), K3PO4 (711 mg, 3.35 mmol) em uma mistura de 1,4-dioxano (12 mL) e água (3 mL) foi adicionado Pd(PPh3)4 (77.5 mg, 0.067 mmol). A mistura de reação foi aquecida a 90 oC por 1 hora, foi diluída com água, extraído com EtOAc e a fase orgânica foi lavada com água e solução de salmoura, seca através de Na2SO4 anidro filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa para fornecer 4-(6-(2- metila -4-(4-metila piperazina-1- carbonil)fenila)imidazo[1,2-a]piridin-3-il)benzonitrila (35 mg, AUC HPLC 99.56%); m.p. 170-174 oC. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ (ppm): 8.77 (s, 1 H), 7.91 (m, 5 H), 7.79-7.66 (m, 3 H), 7.38-7.36 (m, 2 H), 3.80 (bs, 2 H), 3.54 (bs, 2 H), 2.61 (bs, 4 H), 2.40 (s, 3 H); MS (ESI) m/z 440.40 [C26H22FN5O + H]+.

[00733] Exemplo 141: 4-(6-(3-cloro-4-(4-metila piperazi- na-1-carbonil)fenila)imidazo[1,2-a]piridin-3-

[00734] Etapa 1: Em uma mistura de 4-(6- bromoimidazo[1,2-a]piridin-3-il)benzonitrila (436 mg,1.46 mmol), ácido 3-cloro-4-(etoxicarbonil)fenilaborônico (500 mg,1.61 mmol), K3PO4 (775 mg, 3.65 mmol) em 1,4-dioxano (14 mL) e água (3.5 mL), foi adicionado Pd(PPh3)4 (85 mg, 0.0736 mmol). A mistura de reação foi aquecida a 90 oC por 1 hora, depois foi diluída com água e extraída com EtOAc. A camada orgânica e lavada por sua vez com água e salmoura depois foi seca através de Na2SO4 anidro e concentrada sob pressão reduzida a fim de obter 2-cloro-4-(3-(4- cianofenila)imidazo[1,2-a]piridin-6-il)benzoato de etila (1 g, 90%). O produto foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional.

[00735] Etapa 2: Em uma solução de 2-cloro-4-(3-(4- cianofenila)imidazo[1,2-a]piridin-6-il)benzoato de etila (1 g, 2.49 mmol) em THF (10 mL) e MeOH (10 mL) foi adicionado LiOH (261 mg, 6.23 mmol) em água (4 mL). A mistura de rea- ção foi agitada por 16 horas em rt e foi concentrada sob pressão reduzida depois diluída com água e acidificada com bissulfato de potássio. A camada aquosa foi extraída com EtOAc, que foi seca e concentrada sob pressão reduzida para fornecer 300 mg (38%) de ácido 2-cloro-4-(3-(4- cianofenila)imidazo[1,2-a]piridin-6-il)benzoico (LC-MS 68%) como um sólido amarelo.

[00736] Etapa 3: Em uma solução de ácido 2-cloro-4-(3- (4-cianofenila)imidazo[1,2-a]piridin-6-il)benzoico (300 mg, 0.80 mmol) em DMF (2 mL) foi adicionado NMM (162 mg, 1.60 mmol) seguido pela adição de HATU (458 mg, 1.20 mmol) em rt e agitada por 30 min. piperazina de 1-metila (120 mg, 1.21 mmol) foi adicionado e agitada em rt por 16 horas. A mistura de reação foi diluída com água e filtrada a fim de obter um sólido que foi ainda purificado por HPLC preparativa para fornecer 4-(6-(3-cloro-4-(4-metila piperazina-1- carbonil)fenila)imidazo[1,2-a]piridin-3-il)benzonitrila (60 mg, 24%) como um sólido off-white; m.p. 143-157 oC. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 8.46 (s, 1 H), 7.85-7.79 (m, 4 H), 7.73-7.71 (m, 2 H), 7.56 (s, 1 H), 7.49-7.38 (m, 3 H), 3.88-3.83 (m, 2 H), 3.34 (bs, 2 H), 2.51-2.41 (m, 4 H), 2.33 (s, 3 H); MS (ESI) m/z 456.32 [C26H22ClN5O + H]+.

[00737] Exemplo 142: 4-(6-(3-flúor-4-(4-metila piperazi- na-1-carbonil)fenila)imidazo[1,2-a]piridin-3- il)benzonitrila

[00738] Etapa 1: Em uma solução de ácido 4- (etoxicarbonil)-3-flúorfenilaborônico (1.29 g, 6.091 mmol), K3PO4 (3.22 g, 15.22 mmol) em 1,4-dioxano (20 mL), e água (3 mL) foi adicionado 6-bromoimidazo[1,2-a]piridina (1 g, 5.07 mmol) e desgaseificado com argônio por 30 min. (A- Phos)2PdCl2 (293 mg, 0.25 mmol) foi adicionado e novamente desgaseificado com argônio por 30 min e a mistura de reação foi aquecida a 90 oC durante a noite. A mistura de reação foi lavada com água. A camada orgânica foi concentrada e o produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna (gel de sílica, eluente CHCl3/MeOH 96.5: 3.5) para fornecer 2-flúor-4-(imidazo[1,2-a]piridin-6-il)benzoato (1.16 g, 81%, AUC LC-MS 84%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) ppm δ 9.1 (s, 1 H), 7.9 (m, 2 H), 7.6 (m, 5 H), 4.3 (q, J = 6.9 Hz, 2 H), 1.3 (t, J = 6.9 Hz, 3 H); MS (ESI) m/z 285 (M+1).

[00739] Etapa 2: Em uma solução de 2-flúor-4- (imidazo[1,2-a]piridin-6-il)benzoato (1.16 g, 4.10 mmol) em DMF (20 mL) e adicionado ao NIS (1.10 g, 4.92 mmol). A mistura de reação agitada por 3 horas a 100 oC. Água foi adicionadoà mistura de reação para induzir uma precipitação do produto que foi filtrado e seco sob pressão reduzida para fornecer 2-flúor-4-(3-iodoimidazo[1,2-a]piridin-6- il)benzoato de etila (1.2 g, 75%, AUC LC-MS 92.5%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.5 (s, 1 H), 7.8 (m, 6 H), 4.3 (q, J = 6.9 Hz, 2 H), 1.3 (t, J = 6.9 Hz, 3 H); MS (ESI) m/z 410 (M+1).

[00740] Etapa 3: Em uma solução de 2-flúor-4-(3- iodoimidazo[1,2-a]piridin-6-il)benzoato de etila (900 mg, 2.23 mmol) e ácido 4-cianofenilaborônico (394 mg, 2.68 mmol), K3PO4 (949 mg, 4.47 mmol) em 1,4-dioxano (10 mL), e água (1 mL) foi desgaseificado com argônio por 30 min. (A- Phos)2PdCl2 (129 mg, 0.111 mmol) foi adicionado e novamente desgaseificado com argônio por 30 min e a mistura de reação foi aquecida a 90 oC durante a noite. TLC indicou ausência de SM. A mistura de reação foi lavada com água. A camada orgânica foi concentrada e purificada por cromatografia de coluna (gel de sílica, eluente CHCl3/MeOH 96.5:3.5) para fornecer etila 4-(3-(4-cianofenila)imidazo[1,2-a]piridin-6- il)-2-flúorbenzoato (600 mg, 71%). 1H NMR (300 MHz, DMSO- d6) ppm δ 8.9 (s, 1 H), 7.8 (m, 6 H), 4.3 (q, J = 6.9 Hz, 2 H), 1.3 (t, J = 6.9 Hz, 3 H); MS (ESI) m/z 386 (M+1).

[00741] Etapa 4: Em uma solução de 4-(3-(4- cianofenila)imidazo[1,2-a]piridin-6-il)-2-flúorbenzoato de etila (600 mg, 1.55 mmol) dissolvida em THF (5 mL), água (5 mL), EtOH (5 mL) foi adicionado LiOH (130 mg, 3.11 mmol). A mistura de reação foi agitada por 1 hora. Depois conclusão das reações conforme indicado por TLC, à mistura de reação foi adicionado o ácido cítrico e lavada com água e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com água e salmoura, seca através de Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O composto bruto foi purificado por recristalização para fornecer ácido 4-(3-(4- cianofenila)imidazo[1,2-a]piridin-6-il)-2-flúor benzoico (450 mg, 81%, AUC LC-MS 83.2%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) ppm δ 8.07 (s, 1 H), 7.6 (d, J = 8.0 Hz, 2 H), 7.5 (m, 2 H), 7.4 (m, 4 H), 7.3 (d, J = 11.2 Hz, 2 H); MS (ESI) m/z 358 (M+1).

[00742] Etapa 5: Em uma solução de ácido 4-(3-(4- cianofenila)imidazo[1,2-a]piridin-6-il)-2-flúor benzoico (450 mg, 1.26 mmol) em DMF (5 mL) foi adicionado NMM (0.28 mL, 2.52 mmol) seguido pela adição de HATU (957 mg, 2.52 mmol) em rt e agitada por 20 min. piperazina de 1-metila (0.138 mL, 1.38 mmol) foi adicionado e agitada em rt por 16 horas. A mistura de reação foi diluída com EtOAc e lavadas com água e solução de salmoura. A camada orgânica foi seca através de Na2SO4 anidro e concentrada sob pressão reduzida a fim de obter 4-(6-(3-flúor-4-(4-metila piperazina-1- carbonil)fenila)imidazo[1,2-a]piridin-3-il)benzonitrila (150 mg, 27.1%, AUC HPLC 97.4%) como um sólido off-white; m.p. 176-185 oC. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 8.86 (s, 1 H), 8.01 (m, 5 H), 7.84-7.67 (m, 4 H), 7.49 (t, J = 8.0 Hz, 1 H), 3.65 (bs, 2 H), 3.26 (bs, 4 H), 2.37 (bs, 2 H), 2.27 (bs, 4 H), 2.20 (s, 3 H); MS (ESI) m/z 440 [C26H22FN5O + H]+.

[00743] Exemplo 143: 4-(6-(2-hidroxi-4-(4-metila pipera- zina-1-carbonil)fenila)imidazo[1,2-a]piridin-3- il)benzonitrila

[00744] Etapa 1: Em uma mistura de 4-(6- bromoimidazo[1,2-a]piridin-3-il)benzonitrila (3.95 g,13.33 dioxaborolan-2-il)fenila)(4-metila piperazin-1-il)metanona (4.9 g, 13.61 mmol), K3PO4 (5.8 g, 27.22 mmol) em 1,4- dioxano (80 mL) e água (20 mL) foi adicionado Pd(PPh3)4 (785.9 mg, 0.68 mmol). A mistura de reação foi aquecida a 90 oC por 1 hora. A mistura de reação foi diluída com água e extraída com EtOAc e lavada com água e solução de salmoura. A camada orgânica foi seca através de Na2SO4 anidro e concentrada sob pressão reduzida a fim de obter o bruto produto. O produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna e por HPLC preparativa de 4-(6-(3-metoxi-4-(4- metila piperazina-1-carbonil)fenila)imidazo[1,2-a]piridin- 3-il)benzonitrila (54 mg, AUC HPLC 98.1%) como um sólido off-white; m.p. 121-134 oC. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 8.46 (s, 1 H), 7.84-7.71 (m, 4 H), 7.49 (d, J = 15.0 Hz, 1 H), 7.34 (d, J = 10.4 Hz, 1 H), 7.13 (d, J = 10.4 Hz, 1 H), 7.01 (s, 1 H), 3.90 (s, 3 H), 3.85 (bs, 2 H), 3.32 (bs, 2 H), 2.61-2.40 (m, 4 H), 2.32 (s, 3 H); MS (ESI) m/z 452 [C27H25N5O2 + H]+.

[00745] Etapa 2: Uma solução de 4-(6-(3-metoxi-4-(4- metila piperazina-1-carbonil)fenila)imidazo[1,2-a]piridin- 3-il)benzonitrila (600 mg, 1.33 mmol) em CH2Cl2 (10 mL) foi resfriada até 0 oC seguido pela adição de BBr3 (738 mg, 2.2 mmol). A mistura de reação foi agitada em rt por 2 horas. A mistura de reação foi resfriada até 0 oC e quenched gota a gota adição de uma solução aquosa de NaHCO3 saturada (100 mL) seguido por extração com EtOAc (3 x 100 mL). A camada orgânica foi lavada por sua vez com água e salmoura depois, foi seca através de Na2SO4 anidro filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O composto bruto foi purificado por cromatografia de coluna (gel de sílica, eluente CHCl3/MeOH 99/1 até 97/3) e por purificação por HPLC preparativa para fornecer 4-(6-(3-hidroxi-4-(4-metila piperazina-1- carbonil)fenila)imidazo[1,2-a]piridin-3-il)benzonitrila (80 mg, 20%, AUC HPLC 98.7%) como um sólido off-white; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 8.69 (s, 1 H), 8.28 (s, 1 H), 8.00 (m, 4 H), 7.82-7.79 (m, 1 H), 7.64-7.61 (m, 1 H), 7.21-7.15 (m, 3 H), 3.39 (bs, 4 H), 2.29 (bs, 2 H), 2.18 (s, 3 H); MS (ESI) m/z 438.2 [C26H23N5O2 + H]+.

[00746] Exemplo 144: 4-(6-(3-hidroxi-4-(4-metila pipera- zina-1-carbonil)fenila)imidazo[1,2-a]piridin-3- il)benzonitrila

[00747] Etapa 1: Uma mistura de 4-(6-bromoimidazo[1,2- a]piridin-3-il)benzonitrila (2.38 g, 8 mmol), (3-metoxi-4- (4,4,5,5-tetrametila -1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenila)(4- metila piperazin-1-il)metanona (2.88 g, 8 mmol), K3PO4 (3.4 g, 2 mmol) em 1,4-dioxano (30 mL) e água (6 mL) foi desga- seificado com argônio por 30 min. Pd(PPh3)4 (462 mg, 0.4 mmol) foi adicionado e novamente desgaseificado com argônio por 30 min e a mistura de reação foi aquecida a 90 oC por 1 hora. A mistura de reação foi diluída com água e extraída com EtOAc, lavada com água e solução de salmoura. A camada orgânica foi seca através de Na2SO4 anidro e concentrada sob pressão reduzida a fim de obter o produto bruto. O produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna a fim de obter 4-(6-(2-metoxi-4-(4-metila piperazina-1- carbonil)fenila)imidazo[1,2-a]piridin-3-il)benzonitrila (1 g, 28%, AUC 99.3%) como um sólido off-white; m.p. 123-178 oC. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ(ppm): 8.72 (s, 1 H), 7.927.86 (m, 5 H), 7.70-7.52 (m, 3 H), 7.17 (s, 1 H), 7.10 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 3.90 (s, 3 H), 3.81-3.56 (br. m, 4 H), 2.60 (bs, 4 H), 2.41 (s, 3 H); MS (ESI) m/z 452.36 [C27H25N5O2 + H]+.

[00748] Etapa 2: Uma solução de 4-(6-(2-metoxi-4-(4- metila piperazina-1-carbonil)fenila)imidazo[1,2-a]piridin- 3-il)benzonitrila (500 mg, 1.1086 mmol) em CH2Cl2 (10 mL) foi resfriada até 0 oC seguido pela adição de BBr3 (1.72 g, 6.87 mmol). A mistura de reação foi agitada em rt por 2 horas e aquecida até 40 oC por 30 min. Depois a conclusão, a mistura de reação foi resfriada até 0 oC e resfriada por adição gota a gota de uma solução aquosa de NaHCO3 saturada (100 mL) seguido por extração com EtOAc (3 x 100 mL). A ca-madaorgânica foi lavada com água e salmoura, seca através de Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O composto bruto foi purificado por cromatografia de coluna (gel de sílica, eluente CHCl3/MeOH 99:1 até 97:3) para fornecer 4-(6-(2-hidroxi-4-(4-metila piperazina-1- carbonil)fenila)imidazo[1,2-a]piridin-3-il)benzonitrila (100 mg, 20%, AUC HPLC 96.8) como um sólido off-white; m.p. 263-272oC. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ (ppm): 10.20 (s, 1 H), 8.81 (s, 1 H), 8.00-7.93 (m, 5 H), 7.76-7.73 (m, 1 H), 7.63-7.60 (m, 1 H), 7.53-7.50 (m, 1 H), 6.96-6.89 (m, 2 H), 3.70-3.35 (m, 4 H), 2.34 (bs, 4 H), 2.21 (s, 3 H); MS (ESI) m/z 438 [C26H23N5O2+H]+.

[00749] Exemplo 145: 4-(6-(4-(4-metila piperazina-1- carbonil)-3-(triflúormetila)fenila)imidazo[1,2-a]piridin-3- il)benzonitrila

[00750] Etapa 1: Em uma solução de ácido 2- triflúormetila -4-bromo benzoico (1 g, 3.74 mmol) em DMF (15 mL) foi adicionado NMM (755 mg, 7.41 mmol) seguido pela adição de HATU (2.14 g, 5.61 mmol) em rt e agitada por 30 min. piperazina de 1-metila (411 mg, 7.41 mmol) foi adicio-nado e agitada em rt por 16 horas. A mistura de reação foi diluída com EtOAc e lavada com água e solução de salmoura. A camada orgânica foi seca através de Na2SO4 anidro e con-centrada sob pressão reduzida a fim de obter o bruto produ-to. O produto bruto foi purificado por cromatografia de co-luna (gel de sílica, eluente de éter de petróleo/EtOAc 100:0 até 60:40) para fornecer (4-bromo-2- (triflúormetila)fenila)(4-metila piperazin-1-il)metanona (1.2 g, 91%) como um líquido vermelho. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.56 (d, J = 8.1 Hz, 2 H), 7.39 (s ,1 H), 3.79 (bs, 2 H), 3.58 (bs, 2 H), 2.45 (bs, 4 H), 2.32 (s, 3 H); MS (ESI) m/z 352 [M+ H ]+

[00751] Etapa 2: Em uma solução de 4-bromo-2- (triflúormetila)fenila)(4-metila piperazin-1-il)metanona (1.2 g, 3.42 mmol), bis(pinacolato)dibóro (1.04 g, 4.11 mmol), KOAc (1 g, 10.26 mmol) em 1,4-dioxano(20 mL), foi adicionado PdCl2dppf (75 mg, 0.1 mmol), dppf (56 mg, 0.1 mmol) e a mistura de reação foi aquecida a 90 oC por 16 ho-ras. A mistura de reação foi diluída com EtOAc e lavada com água, a camada orgânica foi seca através de Na2SO4 anidro e concentrada sob pressão reduzida para fornecer (4-metila piperazin-1-il)(4-(4,4,5,5-tetrametila -1,3,2-dioxaborolan- 2-il)-2-(triflúormetila )fenila)metanona (600 mg) como um líquido marrom que foi usado na etapa seguinte sem purifi-cação.

[00752] Etapa 3: Em uma solução de 4-(6- bromoimidazo[1,2-a]piridin-3-il)benzonitrila (390 mg, 1.3 mmol), (4-metila piperazin-1-il)(4-(4,4,5,5-tetrametila - 1,3,2-dioxaborolan-2-il)-2-(triflúormetila)fenila)metanona (400 mg, 1 mmol), K3PO4 (636 mg, 3 mmol) em 1,4-dioxano(10 mL) e água (2 mL) foi desgaseificado com argônio por 30 min. Pd(PPh3)4 (34 mg, 0.03 mmol), foi adicionado e novamente desgaseificado com argônio por 30 min e a mistura de reação foi aquecida a 90 oC por 1 hora. TLC indicou ausência de SM. A mistura de reação foi diluída com água e extraída com EtOAc e lavada com água e solução de salmoura. A camada orgânica foi seca através de Na2SO4 anidro e concentrada sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por HPLC preparativa para fornecer 4-(6-(4-(4-metila pipe- razina-1-carbonil)-3-(triflúormetila)fenila)imidazo[1,2- a]piridin-3-il)benzonitrila (40 mg, 8%, AUC HPLC >99%) como um sólido amarelo claro; m.p. 126-131 oC. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 8.49 (s, 1 H), 7.86-7.83 (m, 5 H), 7.767.72 (m, 3 H), 7.51-7.44 (m, 2 H), 3.89 (bs, 1 H), 3.81 (bs, 1 H), 3.26 (bs, 2 H), 2.50 (bs, 2 H), 2.33 (s, 5 H); MS (ESI) m/z 490 [C27H22F3N5O + H]+.

[00753] Exemplo 146: 4-(6-(3-amino-4-(4-metila piperazi- na-1-carbonil)fenila)imidazo[1,2-a]piridin-3-

[00754] Etapa 1: Uma solução de (4-bromo-2- nitrofenila)(4-metila piperazin-1-il)metanona (750 mg, 2.29 mmol), bis(pinacolato)dibóro (623 mg, 2.45 mmol), KOAc (675 mg, 6.87 mmol) em 1,4-dioxano (15 mL) foi desgaseificado com argônio por 30 min. PdCl2dppf (50 mg, 0.068 mmol), dppf (38 mg, 0.0687 mmol) foi adicionado e novamente desgaseifi- cado com argônio por 30 min e a mistura de reação foi aquecida a 90 oC por 16 horas. A mistura de reação foi diluída com EtOAc e lavada com água, a camada orgânica foi seca através de Na2SO4 anidro e concentrada sob pressão reduzida para fornecer (4-metila piperazin-1-il)(2-nitro-4-(4,4,5,5- tetrametila -1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenila)metanona (400 mg) como um líquido marrom cuja massa direta indicou o de-sejado m/z. O produto bruto foi usado na etapa seguinte sem purificação.

[00755] Etapa 2: Em uma solução de (4-metila piperazin- 1-il)(2-nitro-4-(4,4,5,5-tetrametila -1,3,2-dioxaborolan-2- il)fenila)metanona (400 mg, 1.06 mmol), K3PO4 (451 mg, 2.13 mmol) em 1,4-dioxano(5 mL) e água (1 mL) foi desgaseificado com argônio por 30 min. (A-Phos)2PdCl2 (61 mg, 0.053 mmol) foi adicionado e novamente desgaseificado com argônio por 30 min e a mistura de reação foi aquecida a 90 oC por 1 hora. Água foi adicionado à mistura de reação para induzir a precipitação que foi filtrada para fornecer o bruto produto. O produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna (gel de sílica, eluente CHCl3/MeOH 96.5:3.5) para fornecer 4-(6-(4-(4-metila piperazina-1-carbonil)-3- nitrofenila)imidazo[1,2-a]piridin-3-il)benzonitrila (340 mg, 68.5%, LC-MS 89%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.5 (s, 1 H), 8.3 (s, 1 H,), 7.8 (s, 4 H), 7.7 (d, J = 8.3 Hz, 2 H), 7.5 (d, J = 7.9 Hz, 2 H), 3.9 (bs,1 H), 3.7 (bs, 1 H), 3.3 (s, 2 H), 2.5 (bs, 2 H), 2.3 (s, 5 H).

[00756] Etapa 3: Uma solução de 4-(6-(4-(4-metila pipe- razina-1-carbonil)-3-nitrofenila)imidazo[1,2-a]piridin-3- il)benzonitrila (340 mg, 0.73 mmol) in EtOH (10 mL) foi adicionado HCl (1 mL) e SnCl2 (492 mg, 2.18 mmol). A mistura de reação foi aquecida a 90 °C por 2 horas. Foi trabalhada e purificação por cromatografia de coluna forneceu 4- (6-(3-amino-4-(4-metila piperazina-1- carbonil)fenila)imidazo[1,2-a]piridin-3-il)benzonitrila (120 mg, 99.2%, AUC HPLC >99%) como um sólido off-white; m.p. 218-222 °C. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 8.67 (s, 1 H), 8.02-7.99 (m, 5 H), 7.80 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.61 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.10 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.02 (s, 1 H), 6.93 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 5.32 (s, 2 H), 3.47 (bs, 4 H), 2.31 (bs, 4 H), 2.19 (s, 3 H); MS (ESI) m/z 437 [C26H24N6O + H]+.

[00757] Exemplo 147: 4-(6-(3-(dietila amino)-4 -(4-metila piperazina-1-carbonil)fenila)imidazo[1,2-a]piridin-3- il)benzonitrila

[00758] Em uma solução de 4-(6-(3-amino-4-(4-metila pi- perazina-1-carbonil)fenila)imidazo[1,2-a]piridin-3- il)benzonitrila (200 mg) em metanol (20 mL) foram adiciona-dos formaldeido (6 mL), e ácido acético (2 mL) e a mistura de reação foi agitada por 2 horas em rt. NaCNBH3 (4 eq) foi adicionado a 0 °C e a mistura de reação foi agitada em rt por 6 horas. A mistura de reação foi basificada com solução de NaHCO3 e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi seca através de Na2SO4 anidro e concentrada sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna a fim de obter (150 mg, 75%) que foi purificado ainda por HPLC preparativa para fornecer 4-(6-(3-(dimetila amino)-4- (4-metila piperazina-1-carbonil)fenila)imidazo[1,2- a]piridin-3-il)benzonitrila (90 mg, 45%, AUC HPLC 97.52%) como um sólido off-white; m.p. 161-166 °C. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ8.47 (s , 1H ), 7.84-7.74 (m, 6H), 7.51 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 3.85 (s, 2H), 3.40-3.27 (m, 2H), 2.87 (s, 6H), 2.51 (bs, 2H), 2.34 (bs, 6H); MS (ESI) m/z 465 [C28H28N6O+H]+.

[00759] Exemplo 148: 4-(6-(3-(dietila amino)-4-(4-metila piperazina-1-carbonil)fenila)imidazo[1,2-a]piridin-3- il)benzonitrila

[00760] Em uma solução de 4-(6-(3-amino-4-(4-metila pi- perazina-1-carbonil)fenila)imidazo[1,2-a]piridin-3- il)benzonitrila (200 mg) em metanol (20 ml) foram adiciona-dos acetaldeido (4 mL) e ácido acético (2 mL) e a mistura de reação foi agitada por 2 horas em rt. NaCNBH3 (4 eq) foi adicionado a 0 oC e a mistura de reação foi agitada em rt por 6 horas. A mistura de reação foi basificada com solução de NaHSO4 e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi seca através de Na2SO4 anidro e concentrada sob pressão reduzida para fornecer o produto bruto que foi purificado por croma- tografia de coluna a fim de obter o produto desejado (90 mg, 90%) que foi purificado ainda por HPLC preparativa para fornecer 4-(6-(3-(dietila amino)-4-(4-metila piperazina-1- carbonil)fenila)imidazo[1,2-a]piridin-3-il)benzonitrila (70 mg, 31%, AUC HPLC 99.15%) como um sólido off-white; m.p. 118-122 °C. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ8.48 (s, 1H ), 7.837.73 (m, 6H), 7.50 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.05 (s, 1H), 4.00 (bs, 1H), 3.71 (bs, 1H), 3.39 (bs, 1H), 3.26-3.15 (m, 5H), 3.58 (bs, 1H), 2.42 (bs, 2H), 2.32 (s, 2H), 2.22 (bs, 2H), 1.11 (t, J = 6.0 Hz, 6H); MS (ESI) m/z 493 [C30H32N6O+H]+.

[00761] Exemplo 149: N-(5-(3-(4-cianofenila)imidazo[1,2- a]piridin-6-il) -2- (4-metila piperazina-1 - carbonil)fenila)acetamida

[00762] Em uma solução de 4-(6-(3-amino-4-(4-metila pi- perazina-1-carbonil)fenila)imidazo[1,2-a]piridin-3- il)benzonitrila (200 mg, 0.45 mmol) em DCM (20 mL) foram adicionados anidrido acético (70 mg, 0.68 mmol) e piridina (72 mg, 0.91 mmol) a 0 °C e a mistura de reação foi agitada a 0 °C até rt por 16 horas. A mistura de reação foi acidi-ficada com NaHSO4 aquoso e extraída com EtOAc. A camada or-gânica foi seca através de Na2SO4 anidro e concentrada sob pressão reduzida e purificada por HPLC preparativa para fornecer N-(5-(3-(4-cianofenila)imidazo[1,2-a]piridin-6- il)-2-(4-metila piperazina-1-carbonil)fenila)acetamida (50 mg, 22%, AUC HPLC 96.7%) como um sólido off-white; m.p. 156-172 °C. 1H NMR (400 MHz, DMSO d6) δ9.68 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 7.99 (s, 5H), 7.81-7.80 (m, 2H), 7.65 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 3.6 (bs, 2H), 3.25 (bs, 2H), 2.39 (bs , 2H), 2.25 (bs , 2H), 2.20 (s, 3H), 2.00 (s, 3H); MS (ESI) m/z 479 [C28H26N6O2+H]+

[00763] Exemplo 150: 4-(6-(3-(metila amino)-4-(4-metila piperazina-1-carbonil)fenila)imidazo[1,2-a]piridin-3- il)benzonitrila

[00764] Etapa 1: Em uma solução de metila amina (2 M em THF, 128 mL, 255 mmol) em THF (23 mL) a 0 °C foi adicionado lítio de n-butila (2.5 M em hexanos, 80 mL, 201 mmol) lentamente. A mistura foi agitada por uma hora a 0 °C e depois ela foi transferida via cânula em uma solução de ácido 4- bromo-2- flúor benzoico (5 g, 22.8 mmol) em THF (5 mL) a - 78 °C. A reação foi agitada por 30 minutos antes de ser resfriada a -78 °C com 270 mL de 1N HCI. A camada aquosa foi extraída com acetato de etila (4x200 mL) e os extratos orgânicos combinados foram secos através de Na2SO4, filtrados, e concentrados. O produto bruto foi purificado por cromatografia flash (sílica, eluente 100% de CH2Cl2 para CH2Cl2/MeOH 93:7) para fornecer ácido 4-bromo-2-(metila amino)benzoico (1.83 g, 35%, LC-MS 94%) como um sólido la-ranja claro. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.82 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 6.76 (dd, J = 1.6, 8.4 Hz, 1H), 2.94 (s, 3H); LC-MS m/z 230 [M]+.

[00765] Etapa 2: Em uma solução de ácido 4-bromo-2- (metila amino)benzoico (1 g, 4.38 mmol) em DMF (15 mL) foi adicionado NMM (664 mg, 6.57 mmol) seguido pela adição de HATU (2.49 g, 6.57 mmol) em rt e agitada por 30 min. pipe- razina de 1-metila (486 mg, 4.81 mmol) foi adicionado e agitada em rt por 16 horas. A mistura de reação foi diluída com EtOAc e lavada com água e solução de salmoura. A camada orgânica foi seca através de Na2SO4 anidro e concentrada sob pressão reduzida a fim de obter o bruto produto. O produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna (gel de sílica, eluente de éter de petróleo para éter de petró- leo/EtOAc 60/40) para fornecer (4-bromo-2-(triflúormetila )fenila)(4-metila piperazin-1-il)metanona (0.8 g, 60%, LC- MS 68%) como um sólido off-white. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.01 (s, 1H), 6.91 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 6.79 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 5.3 (bs, 1H), 3.61 (bs, 4H), 2.54 (bs, 4H). LC-MS m/z 312 [M]+.

[00766] Etapa 3: Em uma solução de (4-bromo-2-(metila amino)fenila)(4-metila piperazin-1-il)metanona (0.8 g, 2.564 mmol) 1,4-dioxano (20 mL), foram sequencialmente adi-cionadosbis(pinacolato)dibóro (716 mg, 2.82 mmol), KOAc (544 mg, 5.56 mmol), PdCl2dppf (56 mg, 0.076 mmol) e dppf (42 mg, 0.076 mmol). A mistura de reação foi aquecida a 90 oC por 16 horas, depois foi diluída com EtOAc e lavada com água. A camada orgânica foi seca através de Na2SO4 anidro e concentrada sob pressão reduzida para fornecer (2-(metila amino)-4-(4,4,5,5-tetrametila -1,3,2-dioxaborolan-2- il)fenila)(4-metila piperazin-1-il)metanona como um líquido marrom (700 mg) que foi usado na etapa seguinte sem purifi-cação.

[00767] Etapa 4: Uma solução de (2-(metila amino)-4- (4,4,5,5-tetrametila -1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenila)(4- metila piperazin-1-il)metanona (300 mg, 1.01 mmol), (2- (metila amino)-4-(4,4,5,5-tetrametila -1,3,2-dioxaborolan- 2-il)fenila)(morfolino)metanona (400 mg, 1.1 mmol), K3PO4 (428 mg, 2.02 mmol) em 1,4-dioxano (20 mL) e água (4 mL) foi desgaseificado com argônio por 30 min antes da adição de Pd(PPh3)4 (34 mg, 0.03 mmol). A mistura de reação foi aquecida a 90 oC por 1 hora sob atmosfera de argônio, depois foi diluída com água e extraída com EtOAc. A fase orgânica foi lavada com água e salmoura, foi seca através de Na2SO4 anidro e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia de coluna (gel de sílica, eluente CH2Cl2/MeOH 95:5) seguido por HPLC prepara-tiva (C18, ACN/H2O/ 10 mM de NH4HCO3) para fornecer 4-(6-(3- (metila amino)-4-(4-metila piperazina-1- carbonil)fenila)imidazo[1,2-a]piridin-3-il)benzonitrila (145 mg, 26%, AUC HPLC 99.2%) como um sólido marrom claro; m.p. 128-133 oC. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 8.5 (s, 1H), 7.84-7.54 (m, 6H), 7.54-7.52 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.15-7.13 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 6.80-6.76 (m, 2H), 5.04 (s, 1H), 3.67 (bs, 4H), 2.88 (d, J = 0.08 Hz, 3H), 2.44 (bs, 4H), 2.33 (s, 3H); MS (ESI) m/z 451.1 [C27H26N6O + H]+.

[00768] Exemplo151:4- (6- (3- (metilaamino) -4- (morfolina-4-carbonil)fenila)imidazo[1,2-a]piridin-3- il)benzonitrila

[00769] Etapa 1: Em uma solução de metila amina (2M em THF, 128 mL, 255 mmol) em THF (23 mL) a 0 oC foi lentamente adicionado lítio de n-butila (2.5M em hexanos, 80.3 mL, 201 mmol). A mistura foi agitada por uma hora a 0 oC e depois ela foi transferida via cânula em uma solução de ácido 4- bromo-2- flúor benzoico (5 g, 22.8 mmol) em THF (5 mL) a - 78 oC. A reação foi agitada por 30 minutos antes de ser resfriada a -78 oC com 270 mL de 1N HCI. A camada aquosa foi extraída com acetato de etila (4x200 mL). Os extratos orgânicos combinados foram secos através de Na2SO4, filtrados e concentrados. O produto bruto foi purificado por cro- matografia de coluna flash (gel de sílica, eluente 100% de CH2Cl2 para CH2Cl2/MeOH 93:7) para fornecer ácido 4-bromo-2- (metila amino)benzoico (1.83 g, 35%, LC-MS 94%) como um só-lido laranja claro. 1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ7.82 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 6.76 (dd, J = 1.6, 8.4 Hz, 1H), 2.94 (s, 3H); LC-MS m/z 230.8 [M]+.

[00770] Etapa 2: Em uma solução de ácido 4-bromo-2- (metila amino)benzoico (1 g, 4.38 mmol) em DMF (15 mL) foi adicionado NMM (664 mg, 6.57 mmol) seguido de HATU (2.49 g, 6.57 mmol) e a mistura resultante agitada em rt por 30 min. Morfolina (419 mg, 4.81 mmol) foi adicionado e agitada em rt por 16 horas. A mistura de reação foi diluída com EtOAc e lavada com água e salmoura. A camada orgânica foi seca através de Na2SO4 anidro e concentrada sob pressão reduzida a fim de obter o bruto produto. O produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna (gel de sílica, eluente 100% de Éter de petróleo para éter de petróleo/EtOAc 40:60) para fornecer (4-bromo-2-(triflúormetila )fenila)(4-metila piperazin-1-il)metanona (1.2 g, 92%, AUC LC-MS 88%) como um sólido. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.82 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 6.76 (dd, J = 8.4 Hz, 1H), 5.41 (bs, 1H), 3.84-3.61 (m, 8H), 2.94 (d, J = 4.4 Hz, 3H). LC- MS m/z 299 [M]+.

[00771] Etapa 3: Em uma solução de (4-bromo-2-(metila amino)fenila)(morfolino)metanona (1.2 g, 4.02 mmol), Bis(pinacolato)dibóro (1.12 g, 4.42 mmol), KOAc (1.18 g, 12.06 mmol) em 1,4-dioxano (20 mL) PdCl2(dppf) (87 mg, 0.12 mmol) e dppf (66 mg, 0.12 mmol) foram adicionados e nova-mente desgaseificado com argônio por 30 min e a mistura de reação foi aquecida a 90 oC por 16 horas. A mistura de reação foi diluída com EtOAc e lavada com água, a camada orgânica foi seca através de Na2SO4 anidro e concentrada sob pressão reduzida para fornecer (2-(metila amino)-4- (4,4,5,5-tetrametila -1,3,2-dioxaborolan-2- il)fenila)(morfolino)metanona (800 mg) como um líquido mar-rom que foi usado na etapa seguinte sem purificação.

[00772] Etapa 4: Em uma solução de 4-(6- bromoimidazo[1,2-a]piridin-3-il)benzonitrila (300 mg, 1.013 mmol), (2-(metila amino)-4-(4,4,5,5-tetrametila -1,3,2- dioxaborolan-2-il)fenila)(morfolino)metanona (385 mg, 1.1 mmol), K3PO4 (428 mg, 2.02 mmol) em 1,4-dioxano (10 mL) e água (2 mL), foi adicionado Pd(PPh3)4 (58 mg, 0.05 mmol). A mistura de reação foi aquecida a 90 oC por 1 hora depois, foi diluída com água e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com água e salmoura, seca através de Na2SO4 anidro e concentrada sob pressão reduzida a fim de obter bruto produto. O resíduo bruto foi purificado por cromato- grafia de coluna (gel de sílica, eluente CH2Cl2/MeOH 95:5) seguido por HPLC preparativa (C18, ACN/H2O/ 10 mM NH4HCO3) para fornecer 4-(6-(3-(metila amino)-4-(morfolina-4- carbonil)fenila)imidazo[1,2-a]piridin-3-il)benzonitrila (4.5 mg, 10.2%, AUC HPLC 94.67%) como um sólido off-white; m.p. 302-307 oC. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 8.5 (s, 1H), 7.84-7.54 (m, 6H), 7.54-7.52 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.15-7.13 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 6.80-6.76 (m, 2H), 5.04 (s, 1H), 3.70-3.79 (m, 8H), 2.88 (d, J = 2.8 Hz, 3H); MS (ESI) m/z 436.1 [C26H23N5O2 + H]+.

[00773] Exemplo 152: 4-(6-(4-(2-(4-metila piperazin-1- il)acetil)fenila)imidazo[1,2-a]piridin-3-il)benzonitrila

[00774] Etapa 1: Em uma solução de 2-bromo-1-(4- bromofenila)etanona (2.5 g, 8.99 mmol) em ACN (30 mL) foi adicionado K2CO3 (2.5 g, 173 mmol) seguido por piperazina de 1-metila (1.17 g, 11.69 mmol) em rt e agitada por 16 horas. A mistura de reação foi filtrada e o filtrado foi con-centrada sob pressão reduzida a fim de obter o bruto produ-to. O produto bruto foi passado através uma tomada de gel de sílica utilizando 10% de MeOH em CHCl3 como eluente e concentrado para fornecer 1-(4-bromofenila)-2-(4-metila pi- perazin-1-il)etanona 1 (500 mg, 40%, LC-MS-84%) como um só-lido amarelo.

[00775] Etapa 2: Em uma mistura de 1-(4-bromofenila)-2- (4-metila piperazin-1-il)etanona (250 mg, 0.84 mmol), bis(pinacolato)dibóro (278 mg, 1.09 mmol), KOAc (323 mg, 3.29 mmol) em 1,4-dioxano (10 mL) foram adicionados PdCl2(dppf) (18.5 mg, 0.02 mmol) e dppf (14 mg, 0.02 mmol) e a mistura de reação foi aquecida a 90 oC por 16 horas. A massa direta indicou o desejado m/z. A mistura de reação foi usada na etapa seguinte sem isolamento.

[00776] Etapa 3: Em uma mistura de (4-metila piperazin- 1-il)-1-(4-(4,4,5,5-tetrametila -1,3,2-dioxaborolan-2- il)fenila)etanona (1.2 g, 3.48 mmol), 4-(6- bromoimidazo[1,2-a]piridin-3-il)benzonitrila (1.24 g, 4.18 mmol), K3PO4 (2.21 g, 10.44 mmol) em 1,4-dioxano (20 mL) e água (3 mL) foi adicionado Pd(PPh3)4 (120 mg, 0.1 mmol) e a mistura de reação foi aquecida a 90 °C por 4 horas. A mis-tura de reação foi diluída com EtOAc e lavada com água e solução de salmoura. A camada orgânica foi seca através de Na2SO4 anidro e concentrada sob pressão reduzida a fim de obter o produto bruto. O produto bruto foi purificado por HPLC preparativa para fornecer 4-(6-(4-(2-(4-metila pipera- zin-1-il)acetil)fenila)imidazo[1,2-a]piridin-3- il)benzonitrila (150 mg, 15%, AUC HPLC 95.07%) como um só- lido amarelo, m.p: 93-98 oC.1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 8.53 (s, 1H), 8.12 (d, J = 10.8 Hz, 2H), 7.85-7.77 (m, 6H), 7.62 (d, J = 10.8 Hz, 2H), 7.54 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 3.82 (s, 2H), 2.67-2.62 (m, 8H), 2.32 (s, 3H); MS (ESI) m/z 436 [C27H25N5O+H]+.

[00777] Os seguintes compostos na tabela abaixo foram preparados seguindo um procedimento similar aquele usado na etapa 3 do Exemplo 152:

[00778] Intermediário 15: 4-(6-(4,4,5,5-tetrametila - 1,3,2-dioxaborolan-2-il)imidazo[1,2-a]piridin-3- il)benzonitrila

[00779] Uma solução de 4-(6-bromoimidazo[1,2-a]piridin- 3-il)benzonitrila (450 g, 1.51 mmol), Bis(pinacolato)dibóro (410 mg, 1.61 mmol), KOAc (444 mg, 4.53 mmol) em 1,4- dioxano (15 mL) foi desgaseificado com argônio por 30 min. PdCl2dppf (33 mg, 0.045 mmol), dppf (25 mg, 0.045 mmol) foi adicionado e novamente desgaseificado com argônio por 30 min e a mistura de reação foi aquecida a 90 oC por 16 horas. A mistura de reação foi diluída com EtOAc e lavada com água, a camada orgânica foi seca através de Na2SO4 anidro e concentrada sob pressão reduzida para fornecer 4-(6- (4,4,5,5-tetrametila -1,3,2-dioxaborolan-2-il)imidazo[1,2- a]piridin-3-il)benzonitrila como um líquido marrom que foi usado na etapa seguinte sem purificação. MS (ESI) m/z 346 [M+H].

[00780] Exemplo 159: 4-(6-(3-hidroxi-4-(piperazina-1- carbonil)fenila)imidazo[1,2-a]piridin-3-il)benzonitrila

[00781] Etapa 1: Em uma solução de ácido 2-metoxi-4- bromo benzoico (1 g, 4.32 mmol) em DMF (5 mL) foi adicionado NMM (0.97 mL, 8.65 mmol) seguido por HATU (2.46 g, 6.49 mmol) em rt e agitada por 30 min. N-Boc-piperazina (886 mg, 4.76 mmol) foi adicionada e agitada em rt por 16 horas. A mistura de reação foi diluída com EtOAc e lavada com água e solução de salmoura. A camada orgânica foi seca através de Na2SO4 anidro e concentrada sob pressão reduzida a fim de obter 4-(4-bromo-2-metoxibenzoil)piperazina-1-carboxilato de ter-butila (1.7 g, 95%, LC-MS 92%) como um sólido. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ(ppm): 7.29 (s, 1H), 7.17 (q, J = 11.6 Hz, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.5 (bs, 2H), 3.31-3.26 (m, 2H), 3.25-3.09 (m, 4H), 1.40 (s, 9H); MS (ESI) m/z 398/401 [C17H23BrN2O4]+.

[00782] Etapa 2: Uma mistura de 4-(4-bromo-2- metoxibenzoil)piperazina-1-carboxilato de ter-butila (649 mg, 1.62 mmol), 4-(6-(4,4,5,5-tetrametila -1,3,2- dioxaborolan-2-il)imidazo[1,2-a]piridin-3-il)benzonitrila (468 mg, 1.35 mmol), K3PO4 ( 862 mg, 4.06 mmol) em 1,4- dioxano (10 mL) e água (2 mL) foi adicionado Pd(PPh3)4 (78 mg, 0.06 mmol) e a mistura de reação foi aquecida a 90 oC por 1 hora. A mistura de reação foi diluída com água e ex-traída com EtOAc e lavada com água e solução de salmoura. A camada orgânica foi seca através de Na2SO4 anidro e concen-trada sob pressão reduzida a fim de obter o bruto produto. O produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna a fim de obter 4-(4-(3-(4-cianofenila)imidazo[1,2- a]piridin-6-il)-2-metoxibenzoil)piperazina-1-carboxilato de ter-butila (500 mg, 50%, LC-MS 87%) como um sólido.

[00783] Etapa 3: Em uma solução de 4-(4-(3-(4- cianofenila)imidazo[1,2-a]piridin-6-il)-2- metoxibenzoil)piperazina-1-carboxilato de ter-butila (100 mg, 0.18 mmol) em CH2Cl2 (5 mL) resfriado até 0 oC, foi adi-cionado BBr3 ( 2 mL). A mistura de reação foi agitada em rt por 2 horas. A mistura de reação foi resfriada até 0 oC e resfriada por adição gota a gota de NaHCO3 aquoso saturado (50 mL) e extraída com EtOAc (3 x 50 mL). A camada orgânica foi lavada com água, salmoura, seca através de Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O composto bruto foi purificado por cromatografia de coluna (gel de sílica, eluente MeOH/CHCl3 5:95) seguido por HPLC preparativa para fornecer 4-(6-(3-hidroxi-4-(piperazina-1- carbonil)fenila)imidazo[1,2-a]piridin-3-il)benzonitrila (50 mg, 63%, AUC HPLC 96.65%) como um sólido branco, m.p: 170175 °C. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 10.0 (bs, 1H), 8.69 (s, 1H), 7.99 (s, 5H), 7.80 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.19 (s, 2H), 7.12 (s, 1H), 3.51 (bs, 2H), 3.21 (bs, 2H), 2.63 (s, 4H); MS (ESI) m/z 422.0 [C25H21N5O2 - H].

[00784] Exemplo160:4- (6- [3- (morfolin-4-il) -4- (morfolin-4-ilcarbonil)fenila]imidazo[1,2-a]piridin-3- il)benzonitrila

[00785] Etapa 1: Em uma solução de ácido 2-flúor-4-bromo benzoico (1 g, 4.56 mmol) em DMF (6 mL) foi adicionado K2CO3 (1.26 g, 9.13 mmol) seguido por morfolina (0.47 g, 5.47 mmol) em rt e a reação foi aquecida para refluir e agitada por 20 horas na mesma temperatura. A mistura de reação foi resfriada até rt, e água (20 mL) foi adicionada e acidificada com 1N de HCl (5 mL). A mistura de reação foi extraída com EtOAc e lavada com água e solução de salmoura. A camada orgânica foi seca através de Na2SO4 anidro e con-centrada sob pressão reduzida a fim de obter ácido 4-bromo- 2-(morfolin-4-il)benzoico (700 mg, 90%, LC-MS 95%).

[00786] Etapa 2: Em uma solução de ácido 4-bromo-2- morfolino benzoico (700 mg, 2.46 mmol) em DMF (6 mL) foi adicionado NMM (0.49 g, 4.91 mmol) seguido por HATU (1.39 g, 3.68 mmol) em rt e agitada por 30 min. Morfolina (0.25 g, 2.94 mmol) foi adicionada na mistura de reação e a agitação foi mantida em rt por 16 horas. A mistura de reação foi diluída com EtOAc e lavada com água e solução de salmoura. A camada orgânica foi seca através de Na2SO4 anidro e concentrada sob pressão reduzida a fim de obter (4-bromo- 2-morfolinofenila)(morfolino)metanona (600 mg, LC-MS 86%).

[00787] Etapa 3: Em uma mistura de (4-bromo-2- morfolinofenila)(morfolino)metanona (400 mg ,1.12 mmol), 4- (6-(4,4,5,5-tetrametila -1,3,2-dioxaborolan-2- il)imidazo[1,2-a]piridin-3-il)benzonitrila (470 mg, 1.35 mmol), K3PO4 (478 mg, 2.25 mmol) em 1,4-dioxano (5 mL), e água (1 mL) foi adicionado Pd(PPh3)4 (50 mg) e a mistura de reação foi aquecida a 90 °C por 16 horas. A mistura de rea-ção foi concentrada para fornecer o produto bruto. O produto bruto foi purificado por HPLC preparativa a fim de obter 4-(6-[3-(morfolin-4-il)-4-(morfolin-4- ilcarbonil)fenila]imidazo[1,2-a]piridin-3-il)benzonitrila (50 mg, 20%, AUC HPLC 99.20%) como um sólido off-white; m.p. 237-240 °C. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.46 (s, 1H), 7.84-7.79 (m, 4H), 7.73 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.51 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.11 (s, 1H), 3.99-3.95 (m, 1H), 3.85-3.66 (m, 8H), 3.55-3.40 (m, 1H), 3.42-3.32 (m, 3H), 3.21-3.18 (m, 1H), 2.90-2.89 (m, 2H); MS (ESI) m/z 494 [C29H27N5O3+H].

[00788] Exemplos 161 a e b: 4-(6-(3-hidroxi-4- (piperazina-1-carbonil)fenila)imidazo[1,2-a]piridin-3- il)benzonitrila

[00789] Etapa 1: Em uma solução de (4- bromofenila)(piperidin-4-il)metanona (600 mg, 2.23 mmol) em MeOH (5 mL) foi adicionado (Boc)2O (561 mg, 2.57 mmol). A mistura de reação foi agitada por 2 horas em rt e concen-trada. O resíduo foi recristalizado a partir de metanol para fornecer 4-(4-bromobenzoil)piperidina-1-carboxilato de ter-butila (650 mg, 74.5%, LC-MS 98%) como um sólido. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 7.94 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.78 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 3.82-3.59 (m, 3H), 3.02 (bs, 2H), 1.92 (bs, 2H), 1.75 (bm, 2H), 1.46 (bs, 9H); MS (ESI) m/z 370 [C17H22BrNO3+2 ]+.

[00790] Etapa 2: Uma mistura de 4-(4- bromobenzoil)piperidina-1-carboxilato de ter-butila (599 mg, 1.62 mmol), 4-(6-(4,4,5,5-tetrametila -1,3,2- dioxaborolan-2-il)imidazo[1,2-a]piridin-3-il)benzonitrila (468 mg, 1.35 mmol), K3PO4 ( 862 mg, 4.06 mmol) em 1,4- dioxano (10 mL) e água (2 mL) foi adicionado Pd(PPh3)4 (78 mg, 0.06 mmol) e a mistura de reação foi aquecida a 90 oC por 16 horas. A mistura de reação foi diluída com água e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com água e solução de salmoura depois seca através de Na2SO4 anidro e concentrada sob pressão reduzida para fornecer o produto bruto, que foi purificado por cromatografia de coluna para fornecer 4-(4-(3-(4-cianofenila)imidazo[1,2-a]piridin-6- il)benzoil)piperidina-1-carboxilato de ter-butila (250 mg, 28%, LC-MS 39.6 %) como um sólido.

[00791] Etapa 3: 4-(4-(3-(4-cianofenila)imidazo[1,2- a]piridin-6-il)benzoil)piperidina-1-carboxilato de ter- butila (250 mg) foi tratado com HCl em 1,4-dioxano (5 mL) a 0 oC por 2 horas. A mistura de reação foi resfriada até 0 °C e resfriada por adição gota a gota de uma solução aquosa de NaHCO3 saturado (50 mL) e a mistura foi extraído com EtOAc (3 x 50 mL). A camada orgânica foi lavada com água e salmoura, seca através de Na2SO4 anidro filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O composto bruto foi purificado por cromatografia de coluna (gel de sílica, eluente MeOH/CHCl3 5:95) seguido por HPLC preparativa para fornecer 4-(6-(4-(piperidina-4-carbonil)fenila)imidazo[1,2- a]piridin-3-il)benzonitrila (50 mg, 25%, AUC HPLC 98.84%) como um sólido branco, m.p: 129-133 °C. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 8.87 (s, 1H), 8.59 (bs, 1H), 8.30 (bs. 1H), 8.11 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.07 (s, 1H), 8.04-7.97 (m, 4H), 7.95-7.87 (m, 4H), 3.80 (bs, 1H), 3.34 (d, J = 12.7 Hz, 2H), 3.10 (t, J = 11.2 Hz, 2H), 1.97 (d, J = 13.2 Hz, 2H), 1.76 (q, J = 10.8 Hz, 2H); MS (ESI) m/z 407 [ C26H22N4O+H].

[00792] Etapa 4: Em uma solução de 4-(6-(4-(piperidina- 4-carbonil)fenila)imidazo[1,2-a]piridin-3-il) (20 mg, 0.04 mmol) em MeOH (5 mL) resfriado até 0 oC foi adicionado NaBH4 (37 mg, 0.09 mmol) e a mistura de reação foi agitada em rt por 2 horas. A mistura de reação foi extraída com EtOAc e a camada orgânica foi lavada com água e salmoura, seca através de Na2SO4, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O composto bruto foi purificado por cromatografia de coluna (gel de sílica, eluente MeOH/CHCl3 5:95) seguido por HPLC preparativa para fornecer 4-(6-(4- (hidroxi(piperidin-4-il)metila)fenila)imidazo[1,2- a]piridin-3-il)benzonitrila (50 mg, 25%, AUC HPLC 97%) como um sólido branco. O composto racêmico foi resolvido por quiral HPLC para fornecer os dois enantiômeros como sólido branco. Primeiro enantiômero (Exemplo 161a) (10 mg, 30%, AUC HPLC 98%, quiral HPLC 99.6%) e o segundo enantiômero (Exemplo 161b) (15 mg, AUC HPLC 98%, quiral HPLC 95.3%). 1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 8.48 (s, 1H), 7.83-7.71 (m, 6H), 7.53-7.50 (m, 3H), 7.41 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 4.48 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 3.20 (dd, J = 12.48 Hz, 2H), 2.60 (q, J = 9.6 Hz, 3H), 2.10 (d, J = 13.2 Hz, 2H), 1.80 (bs, 2H), 1.40 (d, J = 12.8 Hz, 2H); MS (ESI) m/z 409 [C26H24N4O + H]+.

[00793] Exemplo162 :4- (6- (3-flúor-4- (morfolina-4- carbonil)fenila)imidazo[1,2-a]piridin-3-il)benzonitrila

[00794] Etapa 1: Em uma mistura de ácido 4- (etoxicarbonil)-3-flúorfenilaborônico (400 mg, 1.34 mmol), 4-6-bromoimidazo[1,2a]piridin3il)benzonitrila (313 mg, 1.47 mmol), K3PO4 (853 mg, 4.02 mmol) em 1,4-dioxano (5 mL) e água foi adicionado (A-Phos)2PdCl2 (77 mg, 0.06 mmol) e a mistura de reação foi aquecida a 100 oC durante a noite sob argônio. A mistura de reação foi lavada com água e extraída com acetato de etila e concentrada. O produto bruto foi pu-rificado por cromatografia de coluna (gel de sílica, eluen- te MeOH/CHCl3 10:90) para fornecer 4-(3-(4- cianofenila)imidazo[1,2-a]piridin-6-il)-2-flúorbenzoato de etila (350 mg, 67.8%, LC-MS 98.5%). 1H NMR; (400 MHz, DMSO- d 6) δ (ppm): 8.91 (s, 1H), 7.99-8.02 (m, 6H), 7.83-7.79 (m, 4H), 4.3 (q, J = 7 Hz, 2H), 1.3 (t, J = 7.4 Hz, 3H); MS (ESI) m/z 386 [C23H16FN3O2 +H]+.

[00795] Etapa 2: Em uma solução de 4-(3-(4- cianofenila)imidazo[1,2-a]piridin-6-il)-2-flúorbenzoato de etila (350 mg, 0.90 mmol) em 15 mL de THF/H2O/EtOH 1:1:1 foi adicionado LiOH (76 mg, 1.81 mmol) e a mistura de reação foi agitada em rt por 3 horas. A mistura de reação foi resfriada com ácido cítrico, lavada com água e extraída com EtOAc (3 x 25 mL). A camada orgânica foi lavada com água e salmoura, seca através de Na2SO4 anidro filtrada e concen- trada sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por recristalização para fornecer ácido 4-(3-(4- cianofenila)imidazo[1,2-a]piridin-6-il)-2-flúor benzoico (200 mg,61.7%, LC-MS 95.7%).

[00796] Etapa 3: Em uma solução de ácido 4-(3-(4- cianofenila)imidazo[1,2-a]piridin-6-il)-2-flúor benzoico (200 mg, 0.56 mmol) em DMF (5 mL) foi adicionado NMM (0.12mL, 1.12 mmol) seguido por HATU (319 g, 0.84 mmol) e agitada por 20 min. À mistura de reação, morfolina (0.05 g, 0.61 mmol) foi adicionado e agitada em rt por 16 horas. A mistura de reação foi diluída com EtOAc e lavada com água e solução de salmoura. A camada orgânica foi seca através de Na2SO4 anidro e concentrada sob pressão reduzida a fim de obter 4-(6-(3-flúor-4-(morfolina-4- carbonil)fenila)imidazo[1,2-a]piridin-3-il)benzonitrila (100 mg, 42%, AUC HPLC 99.33%) como um sólido branco, m.p: 115 a 135 oC. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 8.48 (s, 1H), 7.85-7.80 (m, 4H), 7.72 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.54-7.45 (m, 2H), 7.47 (dd, J = 3.0 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 3.83 (d, J = 4.3 Hz, 4H), 3.79 (s, 2H), 3.39 (s, 2H); MS (ESI) m/z 427.35 [C25H19FN4O2+ H]+.

[00797] Exemplo163:4- (6- (4- (4-metila-4- morfolinopiperidina-1-carbonil)fenila)imidazo[1,2- a]piridin-3-il)benzonitrila

[00798] Uma mistura de ácido 4-(3-(4- cianofenila)imidazo[1,2-a]piridin-6-il)benzoico (250 mg, 0.73 mmol), 4-(4-metila piperidin-4-il)morfolina (149 mg, 0.81 mmol) em DMF (10 mL) foi adicionado HATU (41 mg, 1.10 mmol) e NMM (0.16 mL, 1.47 mmol) e a mistura de reação foi agitada em rt por 16 horas. A mistura de reação foi diluída com EtOAc e lavada com água e solução de salmoura. A camada orgânica foi seca através de Na2SO4 anidro e concentrada sob pressão reduzida para fornecer 4-(6-(4-(4-metila -4- morfolinopiperidina-1-carbonil)fenila)imidazo[1,2- a]piridin-3-il)benzonitrila (60 mg ,16%, AUC HPLC 97.67%) como um sólido off-white, m.p: 238-242 °C. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.79 (s, 1H), 8.00 (s, 5H), 7.82-7.72 (m, 4H), 7.49 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 3.92 (bs, 1H), 3.58 (s, 4H), 3.41 (s, 2H), 3.31 (s, 1H), 2.44 (s, 4H), 1.82 (bs, 1H), 1.75 (bs, 1H), 1.39 (bs, 2H), 0.90 (s, 3H); MS (ESI) m/z 506.46 [C31H31N5O2 + H].

[00799] Exemplo 164: 4-(6-(4-(4-metila -4-(4-metila pi- perazin-1-il)piperidina-1-carbonil)fenila)imidazo[1,2- a]piridin-3-il)benzonitrila

[00800] Em uma mistura de ácido 4-(3-(4- cianofenila)imidazo[1,2-a]piridin-6-il)benzoico (250 mg, 0.73 mmol), 1-metila -4-(4-metila piperidin-4-il)piperazina (159 mg, 0.81 mmol) em DMF (5 mL) foi adicionado HATU (419 mg, 1.10 mmol), seguido por NMM (0.16 mL, 1.47 mmol) e a mistura de reação foi agitada em rt por 16 horas. A mistura de reação foi diluída com EtOAc e lavada com água e solução de salmoura. A camada orgânica foi seca através de Na2SO4 anidro e concentrada sob pressão reduzida para fornecer 4- (6-(4-(4-metila -4-(5-metila -1,3,4-oxadiazol-2- il)piperidina-1-carbonil)fenila)imidazo[1,2-a]piridin-3- il)benzonitrila (100 mg, 26%, AUC HPLC 98.77%) como um só- lido branco, m.p: 262 a 267 oC. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ (ppm): 8.49 (s, 1H), 7.84-7.72 (m, 6H), 7.57-7.50 (m, 5H), 4.01 (bs, 1H), 3.55 (bs, 2H), 3.37 (bs, 1H), 2.55-2.45 (m, 8H), 2.28 (s, 3H), 1.93 (bs, 1H), 1.77 (bs, 1H), 1.51 (bs, 1H), 1.42 (bs, 1H), 0.97 (s, 3H); MS (ESI) m/z 519 [C32H34N6O + H].

[00801] Exemplo165:4- (6- (4- (piperazina-1- carbonil)fenila)imidazo[1,2-a]piridin-3-il)benzonitrila

[00802] Etapa 1: Em uma solução de ácido 4-(3-(4- cianofenila)imidazo[1,2-a]piridin-6-il)benzoico (0.25 g, 0.74 mmol) em DMF (5 mL) foram adicionados HATU (0.419 g, 1.1 mmol), Morfolina de N-metila (0.15 g, 1.47 mmol) e pi- peridina-4-carboxilato de ter-butila A (0.15 g, 0.81 mmol). A mistura de reação foi agitada a 0 °C até rt sob atmosfera inerte por 16 horas, depois foi diluída com H2O (15 mL) e extraída com EtOAc (3 x 25 mL). A camada orgânica combinada foi seca através de Na2SO4 e foi concentrada sob pressão re-duzida. O produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna (gel de sílica, eluente CH2Cl2/MeOH 97:3) para for-necer 4-(4-(3-(4-cianofenila)imidazo[1,2-a]piridin-6- il)benzoil)piperazina-1-carboxilato de ter-butila (0.23 g, LC-MS 92%).1HNMR (400 MHz, CDCl3); δ8.48 (s, 1H), 7.877.83 (m, 4H), 7.72 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.59-7.51 (m, 5H), 3.7-3.46 (m, 8H), 1.43 (s, 9H); MS (ESI) m/z 508 [C30H29N5O3 +H]+.

[00803] Etapa 2: Uma solução de ácido clorídrico em éter foi adicionado gota a gota em 4-(4-(3-(4- cianofenila)imidazo[1,2-a]piridin-6-il)benzoil) piperazina- 1-carboxilato de ter-butila (0.23 g, 0.45 mmol) a 0 oC. A mistura de reação foi agitada em rt por 2 horas. Éter foi evaporado sob pressão reduzida e basificado com solução NaHCO3 saturada. O sólido então formado foi filtrado para fornecer 4-(6-(4-(piperazina-1-carbonil)fenila)imidazo[1,2- a]piridin-3-il)benzonitrila (80 mg, 43.3%, AUC HPLC 95.22%) como um sólido off-white, m.p: 88-98 oC. 1H NMR: (400 MHz, CDCl3) δ (ppm) 8.50 (s, 1H), 7.84-7.73 (m, 6H), 7.59-7.51 (m, 5H), 3.84 (bs, 2H), 3.25 (bs, 2H), 3.05-2.8 (m, 4H), 1.62 (s, 1H); MS (ESI) m/z 408.2 [C25H21N5O + H]+

[00804] Exemplo 166: N-(5-(3-(4-cianofenila)imidazo[1,2- a]piridin-6-il)-2-(morfolina-4-carbonil)fenila)acetamida

[00805] Etapa 1: Em uma solução de 2-acetamido-4- bromobenzoato de metila (1 g, 4.37 mmol) em DCM (15 mL) foi adicionado TEA (0.873 g, 8.6 mmol) seguido por cloreto de acetila (0.406 g, 5.21 mmol) a 0 oC e agitada por 4 horas. A mistura de reação foi diluída com DCM e lavada com água e solução de salmoura. A camada orgânica foi seca através de Na2SO4 anidro e concentrada sob pressão reduzida a fim de obter 2-acetamido-4-bromobenzoato de metila (600 mg, 51%) como um sólido branco.

[00806] Etapa 2: Em uma solução de 2-acetamido-4- (0.6 g, 2.21 mmol), bis(pinacolato)dibóro ( 0.61 g, 2.435 mmol), KOAc (0.65g, 6.64 mmol) em 1,4-dioxano (15 mL) foram adicionados Pd2(dba)3 (60 mg, 0.066 mmol), P(Cy)3 (60 mg, 0.066 mmol) e a mistura de reação foi aquecida a 90 oC por 16 horas sob argônio. A mistura de reação foi diluída com acetato de etila e lavada com água. A camada orgânica foi seca através de Na2SO4 anidro e concentrada sob pressão reduzida para fornecer 2-acetamido-4-(4,4,5,5-tetrametila -1,3,2- dioxaborolan-2-il)benzoato de metila (600 mg, LC-MS 70%) como um sólido verde que foi usado na etapa seguinte sem purificação.

[00807] Etapa 3: Em uma mistura de 2-acetamido-4- (4,4,5,5-tetrametila -1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzoato de metila (0.6 g, 1.87 mmol), 4-(6-bromoimidazo[1,2-a]piridin- 3-il)benzonitrila (0.4 g, 1.34 mmol), K3PO4 (0.57 g, mmol) em 1,4-dioxano(5 mL), e água (1 mL) foi adicionado Pd(PPh3)4 (40 mg) e a mistura de reação foi aquecida a 90 oC durante a noite e concentrada para fornecer o bruto produto. O produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna (gel de sílica, eluente MeOH/CHCl3 3.5: 96.5) para fornecer 2-acetamido-4-(3-(4-cianofenila)imidazo[1,2- a]piridin-6-il)benzoato de metila (350 mg, 63%, LC-MS 85%)

[00808] Etapa 4: Em uma solução de 4-(3-(4- cianofenila)imidazo[1,2-a]piridin-6-il)-2-formamidobenzoato de metila (350 mg, 0.85 mmol) em 10 mL de THF: H2O: EtOH (1:1:1) foi adicionado LiOH (72 mg, 1.723 mmol) a 0 oC e agitada em rt por 2 horas. A mistura de reação foi concen-trada sob pressão reduzida então água (10 mL) foi adiciona-doà mistura de reação, o sólido resultante foi filtrado para fornecer ácido 2-acetamido-4-(3-(4- cianofenila)imidazo[1,2-a]piridin-6-il)benzoico (200 mg, LC-MS 92%) como um sólido branco.

[00809] Etapa 5: Em uma solução de ácido 2-acetamido-4- (3-(4-cianofenila)imidazo[1,2-a]piridin-6-il)benzoico (200 mg) em DMF (6 mL) foi adicionado NMM (0.178 g, 1.76 mmol) seguido por HATU (0.59 g, 1.56 mmol) em rt e agitada por 30 min. Morfolina (92 mg, 1.06 mmol) foi adicionado e a agita-ção foi mantida em rt durante a noite. A mistura de reação foi diluída com EtOAc e lavada com água e solução de sal-moura. A camada orgânica foi seca através de Na2SO4 anidro e concentrada sob pressão reduzida a fim de obter o bruto composto que foi purificado por HPLC preparativa para for-necer N-(5-(3-(4-cianofenila)imidazo[1,2-a]piridin-6-il)-2- (morfolina-4-carbonil)fenila)acetamida (151 mg, AUC HPLC 96.2%) como um sólido amarelo claro: mp 150-153 oC. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.10 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 7.84-7.73 (m, 6H), 7.53 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 3.73 (bs, 8H), 2.21 (s, 3H); MS (ESI) m/z 466 [M+1]

[00810] Exemplo 167: 4-(6-(3-hidroxi-4-(morfolina-4- carbonil)fenila)imidazo[1,2-a]piridin-3-il)benzonitrila

[00811] Etapa 1: Em uma mistura de 4-(6- bromoimidazo[1,2-a]piridin-3-il)benzonitrila (400 mg, 1.35 mmol), (2-metoxi-4-(4,4,5,5-tetrametila -1,3,2- dioxaborolan-2-il)fenila)(morfolino)metanona (562 mg, 1.62 mmol), K3PO4 (572 mg, 2.7 mmol) em 1,4-dioxano (80 mL) e água (20 mL) foi adicionado Pd(PPh3)4 (77 mg, 0.068 mmol) e a mistura de reação foi aquecida a 90 oC por 16 horas. A mistura de reação foi diluída com água e extraída com EtOAc e lavada com água e solução de salmoura. A camada orgânica foi seca através de Na2SO4 anidro e concentrada sob pressão reduzida a fim de obter o bruto produto. O produto bruto foi purificado por HPLC preparativa para fornecer 4-(6-(3- metoxi-4-(morfolina-4-carbonil)fenila)imidazo[1,2- a]piridin-3-il)benzonitrila (120 mg, 20%, AUC HPLC 95.96%) como um sólido off-white; m.p. 169-174 oC. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 8.46 (s, 1H), 7.84-7.71 (m, 6H), 7.49 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 7.01 (s, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.85 (bs, 4H), 3.42 (b s, 2H), 3.35 (m, 2H); MS (ESI) m/z 437 [C26H22N4O3 — H‘]+.

[00812] Etapa 2: Em uma solução de 4-(6-(3-metoxi-4- (morfolina-4-carbonil)fenila)imidazo[1,2-a]piridin-3- il)benzonitrila (120 mg, 0.273 mmol) em CH2Cl2 (10 mL) res-friadoaté 0 oC foi adicionado BBr3 (136 mg, 0.547 mmol). A mistura de reação foi agitada em rt por 2 horas. A mistura de reação foi resfriada até 0 oC e resfriada por adição gota a gota de NaHCO3 aquoso saturado (100 mL) e extraída com EtOAc (3x100 mL). A camada orgânica foi lavada com água, salmoura, seca através de Na2SO4 anidro, filtrada e concen-trada sob pressão reduzida. O composto bruto foi purificado por HPLC preparativa para fornecer 4-(6-(3-hidroxi-4- (morfolina-4-carbonil)fenila)imidazo[1,2-a]piridin-3- il)benzonitrila (80 mg, 72%, AUC HPLC 98.42%) como um sóli-do off-white. mp 104-106 oC. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 10.06 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 7.99 (m, 5H), 7.80 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.27-7.54 (m, 2H), 7.13 (s, 1H), 3.59-3.26 (m, 8H); MS (ESI) m/z 425 [C25H20N4O3 + H]+.

[00813] Exemplo 168: 4-(6-(3-((1,3-dioxoisoindolin-2- il)metila)-4-(morfolina-4-carbonil)fenila)imidazo[1,2- a]piridin-3-il)benzonitrila

[00814] Etapa 1: Uma solução de 5-bromoisobenzofuran- 1(3H)-eno (5 g, 23.47 mmol) e KOH (1.58 g, 28.17 mmol) em MeOH (100 mL) foi refluída por 4 horas. MeOH foi removida e o resíduo foi dissolvido em DMF (30 mL) e tratado com imi- dazol (4.79 g, 70.41 mmol) e cloreto de silil de ter- butiladimetila (7.07 g, 46.94 mmol) a 0 oC e a reação foi agitada por 16 horas em rt. A mistura de reação foi derra-mada em água e extraída com Et2O (3 x 100 mL). A camada or-gânica combinada foi lavada com solução de salmoura, seca através de Na2SO4 anidro e concentrada em vácuo. O resíduo bruto foi dissolvido em MeOH (15 mL) e THF (15 mL) e depois então tratado com solução aquosa de K2CO3 (6.47 g, 46.94 mmol). A mistura foi agitada por 16 hora em rt e diluída com água (60 mL). A mistura foi resfriada até 0 oC e o pH foi ajustado para 5 a 6 com uma solução saturada de ácido cítrico. As duas fases foram separadas e a camada aquosa foi extraída com Et2O (3 x 50 mL). A camada orgânica combi- nada foi lavada com solução de salmoura, seca através de Na2SO4 anidro e concentrada em vácuo para fornecer ácido 4- bromo-2-((ter-butiladimetila sililoxi)metila)benzoico (4 g, 49%, LC-MS 90.5%).1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.21 (s, 1H),7.88-7.81 (m, 2H), 7.62 (d, J = 8 Hz, 1H), 5.08 (s, 2H), 0.97 (s, 9H), 0.48 (s, 6H); MS (ESI) m/z 346 [C14H21BrSiO3 + H ]+.

[00815] Etapa 2: Em uma solução de ácido 4-bromo-2- ((ter-butiladimetila sililoxi)metila)benzoico (3 g, 8.69 mmol) em DMF ( 20 mL) foram adicionados HATU (4.95 g, 13.03 mmol), Morfolina de N-metila (1.75 g, 17.38 mmol) e morfo- lina (0.9 g, 10.43 mmol). A mistura de reação foi agitada a 0 oC em rt por 16 horas, depois foi diluída com H2O (50 mL) e extraída com EtOAc (3x150 mL). A camada orgânica combinada foi seca através de Na2SO4 e foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia de coluna (gel de sílica, eluente hexano/EtOAc 70:30) para fornecer (4-bromo-2-((ter-butiladimetila si- liloxi)metila)fenila)(morfolino) metanona (1 g, 28%, LC-MS 98.56%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.70 (s, 1H), 7.43 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 8 Hz, 1H), 4.69 (bs, 2H), 3.77 (bs, 4H), 3.58 (bs, 2H), 3.26 (bs, 2H), 0.94 (s, 9H), 0.11 (s, 6H); MS (ESI) m/z 415 [C18H22BrNSiO3+H ]+.

[00816] Etapa 3: Em uma solução de (4-bromo-2-((ter- bu- tiladimetila sililoxi)metila)fenila)(morfolino) metanona (1 g, 2.41 mmol) em THF (10 mL) foi adicionado fluoreto de te- trabutilamônio em THF (1M de solução em THF, 4.83 mL, 4.83 mmol) gota a gota a 0 oC. A mistura de reação foi agitada em rt por 1 hora e foi diluída com H2O (20 mL) e extraída com EtOAc (3 x 50 mL). A camada orgânica combinada foi seca através de Na2SO4 e foi concentrada sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna (gel de sílica, eluente hexano/EtOAc 30:70) para fornecer (4-bromo-2-(hidroximetila)fenila)(morfolino)metanona (570 mg, 79%, LC-MS 90%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.62 (s, 1H), 7.47 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 8 Hz, 1H), 4.55 (bs, 2H), 3.78 (bs, 4H), 3.60 (bs, 2H), 3.35 (bs, 2H); MS (ESI) m/z 301.15 [C12H14BrNO3+H ]+.

[00817] Etapa 4: Em uma solução de (4-bromo-2- (hidroximetila)fenila)(morfolino)metanona (2.8 g, 9.33 mmol), ftalimida (1.5 g, 10.26 mmol) e fosfina de trifenila (3.66 g, 13.99 mmol) em THF ( 30 mL) foi adicionado DEAD (2.43 g, 13.99 mmol) gota a gota a 0 oC. A mistura de reação foi agitada em rt por 2 horas depois foi diluída com H2O (50 mL) e extraída com EtOAc (3x150 mL) . A camada orgânica combinada foi seca através de Na2SO4 e foi concentrada sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna (gel de sílica, eluente hexa- no/EtOAc 70:30) para fornecer 2-(5-bromo-2-(morfolina-4- carbonil)benzila)isoindolina-1,3-diona (2 g, LC-MS 39%) que foi usado na etapa seguinte sem purificação.

[00818] Etapa 5: Em uma mistura de 2-(5-bromo-2- (morfolina-4-carbonil)benzila)isoindolina-1,3-diona 5 (540 mg, 1.26 mmol), 4-(6-(4,4,5,5-tetrametila -1,3,2- dioxaborolan-2-il)imidazo[1,2-a]piridin-3-il)benzonitrila (521 mg, 1.51 mmol), K3PO4 (534 mg, 2.52 mmol) em 1,4- dioxano (15 mL) e água (3 mL) foi adicionado Pd(PPh3)4 (72.7 mg, 0.06 mmol) e a mistura de reação foi aquecida a 90 oC por 16 horas sob argônio. A mistura de reação foi diluída com água e extraída com EtOAc e lavada com água e solução de salmoura. A camada orgânica foi seca através de Na2SO4 anidro e concentrada sob pressão reduzida a fim de obter o produto bruto. O produto bruto foi purificado por cromato- grafia de coluna (gel de sílica, eluente CH2Cl2/MeOH 97:3) para fornecer 4-(6-(3-((1,3-dioxoisoindolin-2-il)metila )- 4-(morfolina-4-carbonil)fenila)imidazo[1,2-a]piridin-3- il)benzonitrila (250 mg, 35%, AUC HPLC 98%) como um sólido amarelo claro; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 8.44 (s, 1H), 7.86-7.64 (m, 10H), 7.46 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.31 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 5.03-4.97 (m, 2H), 3.85-3.66 (m, 6H), 3.40 (s, 2H); MS (ESI) m/z 568 [C34H25N5O4 + H ]+;

[00819] Exemplo 169: N-(5-(3-(4-cianofenila)imidazo[1,2- a]piridin-6-il)-2-(4-(metilaamino)piperidina-1- carbonil)fenila)acetamida

[00820] Etapa: 1 Em uma solução de ácido 2-amino-4-bromo benzoico (2.5 g, 11.57 mmol) em 1,4-dioxano (10 mL) foi adicionado bis(triclorometila) carbonato a 0 °C e a mistura de reação foi aquecida a 110 °C por 16 horas. A mistura de reação foi concentrada, filtrada e lavada com hexano para fornecer 7-bromo-1H-benzo[d][1,3]oxazina-2,4-diona (2.3 g, 82%, LC-MS 99%) como um sólido off-white. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ11.8 (s, 1H), 7.83 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.4 Hz, 2H); MS (ESI) m/z 242 [C8H4BrNO3+H]+.

[00821] Etapa 2: Em uma solução de 7-bromo-1H- benzo[d][1,3]oxazina-2,4-diona (400 mg, 1.65 mmol), (pipe- ridin-4-il)carbamato de ter-butilametila (389 mg, 1.81 mmol) em DMF (5 mL) foi adicionado DMAP (20 mg, 0.16 mmol) em rt e agitada na mesma temperatura por 16 horas. A mis-tura de reação foi adicionado em água congelada e extraída com EtOAc (3x30 mL). A camada orgânica combinada foi lavada com água, solução de salmoura e seca através de Na2SO4 e foi concentrada sob pressão reduzida a fim de obter o produto bruto. O produto bruto foi lavado com n-pentano para fornecer 1-(2-amino-4-bromobenzoil)piperidin-4- il(metila)carbamato de ter-butila (670 mg, 98%, LC-MS 94%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ6.93 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.88 (s, 1H), 6.83 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 4.42 (s, 3H), 4.21 (br s, 2H), 2.95 (s, 2H), 2.88 (s, 3H), 1.72-1.62 (m, 4H), 1.46 (s, 9H); MS (ESI) m/z 412/414 [C18H26BrN3O3 ]+.

[00822] Etapa 3: Em uma solução de 1-(2-amino-4- bromobenzoil)piperidin-4-il(metila)carbamato de ter-butila (0.73 g, 1.78 mmol) em DCM (10 mL) foi adicionado amina de trietila (0.74 mL, 5.34 mmol). Cloreto de acetila (0.19 mL, 2.67 mmol) foi adicionado à mistura de reação a 0 oC e agitada em rt por 2 horas. À mistura de reação foi adicio-nado água e extraída com EtOAc (3 x 30 mL). A camada orgâ-nica combinada foi lavada com água, solução de salmoura e seca através de Na2SO4 e foi concentrada sob pressão redu-zida a fim de obter o produto bruto. O produto bruto foi lavada com n-pentano para fornecer 1-(2-acetamido-4- bromobenzoil)piperidin-4-il(metila)carbamato de ter-butila (650 mg, 80.5%, LC-MS 92.5%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.01 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 7.25 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 4.18 (s, 2H), 2.95 (s, 3H), 2.74 (s, 4H), 2.18 (s, 3H), 1.82-1.65 (m, 3H), 1.46 (s, 9H); MS (ESI) m/z 554/556 [C20H28BrN3O4]+.

[00823] Etapa 4: Em uma mistura de 1-(2-acetamido-4- bromobenzoil)piperidin-4-il(metila)carbamato de ter-butila (215 mg, 0.47 mmol), 4-(6-(4,4,5,5-tetrametila -1,3,2- dioxaborolan-2-il)imidazo[1,2-a]piridin-3-il)benzonitrila (196.8 mg, 0.57 mmol), K3PO4 (201 mg, 0.95 mmol) em 1,4- dioxano (10 mL) e água (2 mL) foi adicionado Pd(PPh3)4 (27.4 mg, 0.02 mmol) e a mistura de reação foi aquecida a 90 °C por 16 horas. A mistura de reação foi filtrada através de leito de celite e lavada com 10% de MeOH em CHCl3 e o filtrado foi seco através de Na2SO4 anidro e concentrada sob pressão reduzida a fim de obter o produto bruto. O produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna (gel de sílica, eluente CHCl3/MeOH 97:3) para fornecer 1-(2- acetamido-4-(3-(4-cianofenila)imidazo[1,2-a]piridin-6- il)benzoil)piperidin-4-il(metila)carbamato de ter-butila (210 mg, 75%, LC-MS 61%) como um sólido amarelo claro.

[00824] Etapa 5: Em uma solução de 1-(2-acetamido-4-(3- (4-cianofenila)imidazo[1,2-a]piridin-6- il)benzoil)piperidin-4-il(metila)carbamato de ter-butila (200 mg, 0.33 mmol) em DCM (10 mL) foi adicionado TFA (1.2 mL) a 0 °C. A mistura de reação foi agitada em rt por 3 horas, concentrada sob pressão reduzida e basificada com solução de NaHCO3 saturada. O precipitado foi isolado por filtragem e foi seco. O produto bruto foi purificado por HPLC preparativa para fornecer N-(5-(3-(4- cianofenila)imidazo[1,2-a]piridin-6-il)-2-(4-(metila ami- no)piperidina-1-carbonil)fenila)acetamida (30 mg, 18%, AUC HPLC 95.9%) como um sólido amarelo claro. m.p. 147-151 °C. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.07 (s, 1H), 8.53 (s, 2H), 7.847.73 (m, 6H), 7.76 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.31 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.60 (s, 1H), 3.95 (s, 1H), 3.15 (s, 2H), 2.77 (s, 1H), 2.49 (s, 3H), 2.19 (s, 3H), 2.05(s, 3H),1.44 (s, 2H); MS (ESI) m/z 493.05 [C29H28N6O2+H]+.

[00825] Exemplo 170: N-(5-(3-(4-cianofenila)imidazo[1,2- a]piridin-6-il)-2-(piperazina-1-carbonil)fenila)acetamida

[00826] Etapa: 1 Em uma solução de ácido 2-amino-4- bromobenzoico (2.5 g, 11.57 mmol) em 1,4-dioxano (10 mL) foi adicionado bis(triclorometila) carbonato a 0 °C e a mistura de reação foi aquecida a 110 °C por 16 horas. A mistura de reação foi concentrada, filtrada e lavada com hexano para fornecer 7-bromo-1H-benzo[d][1,3]oxazina-2,4- diona (2.3 g, 82%, LC-MS 99%) como um sólido off-white. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.8 (s, 1H), 7.83 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.4 Hz, 2H); MS (ESI) m/z 242 [ C8H4BrNO3+H]+.

[00827] Etapa 2: Em uma solução de 7-bromo-1H- benzo[d][1,3]oxazina-2,4-diona (400 mg, 1.65 mmol), (pipe- ridin-4-il)carbamato de ter-butilametila (389 mg, 1.81 mmol) em DMF (5 mL) foi adicionado DMAP (20 mg, 0.16 mmol) em rt e a mistura foi agitada por 16 horas. À mistura de reação foi adicionado água congelada e o sólido então pre-cipitado foi filtrado e lavado por sua vez com água, n- pentano e seco para fornecer 4-(2-amino-4- bromobenzoil)piperazina-1-carboxilato de ter-butila (910 mg, 57%, LC-MS 64.6%). MS (ESI) m/z 384/386 [C16H22BrN3O3+H]+.

[00828] Etapa 3: Em uma solução de 4-(2-amino-4- bromobenzoil)piperazina-1-carboxilato de ter-butila (0.9 g, 2.35 mmol) em diclorometano (10 mL) foi adicionado TEA (0.98 mL, 7.05 mmol). Cloreto de acetila (0.25 mL, 3.53 mmol) foi adicionado à mistura de reação a 0 °C e agitada em rt por 2 horas. À mistura de reação foi adicionado água e a mistura foi extraída com EtOAc (3 x 50 mL) . A camada orgânica combinada foi lavada por sua vez com água e sal-moura. A solução orgânica e seca através de Na2SO4, filtrada e foi concentrada sob pressão reduzida a fim de obter o produto bruto. O produto bruto foi purificado por cromato- grafia de coluna (gel de sílica, eluente CHCl3/MeOH 97:3) para fornecer 4-(2-acetamido-4-bromobenzoil)piperazina-1- carboxilato de ter-butila (600 mg, 60%, LC-MS 96.3%) como um sólido amarelo claro. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ8.96 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 7.24 (d, J = 10 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.58-3.41 (m, 8H), 2.15 (s, 3H), 1.47 (s, 9H); MS (ESI) m/z 426/428 [C18H24BrN3O4]+.

[00829] Etapa 4: Em uma mistura de 4-(2-acetamido-4- bromobenzoil)piperazina-1-carboxilato de ter-butila (373 mg, 0.87 mmol), 4-(6-(4,4,5,5-tetrametila -1,3,2- dioxaborolan-2-il)imidazo[1,2-a]piridin-3-il)benzonitrila C (364 mg, 1.05 mmol), K3PO4 (372.7 mg, 1.76 mmol) em 1,4- dioxano (10 mL) e água (2 mL) foi adicionado Pd(PPh3)4 (50.7 mg, 0.04 mmol) e a mistura de reação foi aquecida a 90 oC por 16 horas sob argônio. A mistura de reação foi filtrada através de leito de celite e lavada com 10% de MeOH em CHCl3 e o filtrado foi seco através de Na2SO4 anidro e concentrado sob pressão reduzida a fim de obter o produto bruto. O produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna (gel de sílica, eluente CHCl3/MeOH 97:3) para fornecer 4-(2-acetamido-4-(3-(4-cianofenila)imidazo[1,2- a]piridin-6-il)benzoil)piperazina-1-carboxilato de butila (310 mg, 62%, LC-MS 76%) como um sólido amarelo cla-ro. MS (ESI) m/z 565 [C32H32N6O4+H]+.

[00830] Etapa 5: Em uma solução de 4-(2-acetamido-4-(3- (4-cianofenila)imidazo[1,2-a]piridin-6- il)benzoil)piperazina-1-carboxilato de ter-butila (250 mg, 0.44 mmol) em diclorometano (10 mL) foi adicionado TFA (1.2 mL) a 0 °C. A mistura de reação foi agitada em rt por 3 horas. A mistura de reação foi diluída com água e basificada com solução saturada de NaHCO3 e extraída com 10% de MeOH em CHCl3. A camada orgânica combinada foi lavada com água, solução de salmoura e seca através de Na2SO4 e foi concentrada sob pressão reduzida a fim de obter o produto bruto. O composto foi ainda purificado por HPLC preparativa para fornecer N-(5-(3-(4-cianofenila)imidazo[1,2-a]piridin-6- il)-2-(piperazina-1-carbonil)fenila)acetamida (30 mg, 14.6%, AUC HPLC 98.3%) como um sólido off-white. mp 160-165 oC. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.08 (s, 1H), 8.56-8.53 (m, 2H), 7.84-7.77 (m, 6H), 7.75-7.73 (m, 1H), 7.55-7.30 (m, 3H), 3.62 (s, 4H), 2.93 (s, 4H), 2.20 (s, 3H); MS (ESI) m/z 465 [C27H24N6O2 + H]+.

[00831] Exemplo171:4- (6- (3- (piperazin-1 - il) -4- (piperazina-1-carbonil)fenila)imidazo[1,2-a]piridin-3- il)benzonitrila

[00832] Etapa 1: Em uma solução de ácido 4-bromo-2-(4- (ter-butoxicarbonil)piperazin-1-il)benzoico (0.8 g, 2.08 mmol) em DMF (6 mL) foi adicionado NMM (0.41 g, 4.16 mmol) seguido por HATU (1.18 g, 3.12 mmol) em rt e a mistura de reação foi agitada por 30 min. piperazina-1-carboxilato de ter-butila (0.46 g, 2.49 mmol) foi adicionado e agitado foi mantida em rt por 16 horas. A mistura de reação foi diluída com EtOAc e lavada com água, solução de salmoura. A camada orgânica foi seca através de Na2SO4 anidro e concentrada sob pressão reduzida a fim de obter 4-(4-bromo-2-(4-(ter- butoxicarbonil)piperazin-1-il)benzoil)piperazina-1- carboxilato de ter-butila (600 mg, 52%, LC-MS-80%) como um sólido off-white.

[00833] Etapa 2: Em uma mistura de 4-(4-bromo-2-(4-(ter- butoxicarbonil)piperazin-1-il)benzoil)piperazina-1- carboxilato de ter-butila (612 mg, 1.10 mmol), 4-(6- (4,4,5,5-tetrametila -1,3,2-dioxaborolan-2-il)imidazo[1,2- a]piridin-3-il)benzonitrila (470 mg, 1.00 mmol), K3PO4 (427 mg, 2.01 mmol) em 1,4-dioxano (15 mL) e água (1 mL) foi adicionado Pd(PPh3)4 (40 mg, 0.01 mmol) e a mistura de reação foi aquecida a 90 °C por 16 horas. A mistura de rea-ção foi diluída com EtOAc e lavada com água e solução de salmoura. A camada orgânica foi seca através de Na2SO4 ani-dro e concentrada sob pressão reduzida a fim de obter o produto bruto. O produto bruto foi purificado por cromato- grafia de coluna (gel de sílica, eluente meta- nol/diclorometano 10:90) para fornecer 4-(2-(4-(ter- butoxicarbonil)piperazin-1-il)-4-(3-(4- cianofenila)imidazo[1,2-a]piridin-6-il)benzoil)piperazina- 1-carboxilato de ter-butila (200 mg, 29%, LC-MS 52%) como um sólido marrom claro.

[00834] Etapa 3: Em uma solução de -4-(2-(4-(ter- butoxicarbonil)piperazin-1-il)-4-(3-(4- cianofenila)imidazo[1,2-a]piridin-6-il)benzoil)piperazina- 1-carboxilato de ter-butila (200 mg) em DCM (5 mL) foi uma solução de HCl em éter (5 mL) a 0 oC e agitada a rt por 2 horas. A mistura de reação foi concentrada basificada com NaHCO3, diluída com EtOAc e lavada com água e solução de salmoura. A camada orgânica foi seca através de Na2SO4 ani-dro e concentrada sob pressão reduzida a fim de obter o produto bruto. O produto bruto foi purificado por cromato- grafia de coluna (gel de sílica, eluente meta- nol/diclorometano 10:90) para fornecer 4-(6-(3-(piperazin- 1-il)-4-(piperazina-1-carbonil)fenila)imidazo[1,2- a]piridin-3-il)benzonitrila (100 mg ,70%, AUC HPLC 94.35%) como um sólido off-white; mp 170-174 oC. 1H NMR (400 MHz, DMSO d6) δ 8.76 (s, 1H), 8.02 (s, 5H), 7.80 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.71 (d, J =8.0 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.25 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 3.67-3.64 (m, 1H), 3.51-3.47 (m, 1H), 3.16-3.13 (m, 3H), 3.01 (s, 1H), 2.97-2.67 (m, 9H), 2.5 (s, 1H); MS (ESI) m/z 492.31 [C29H29N7O + H]+.

[00835] Exemplo 172: Síntese de 4-(6-(4-(4-metoxi-4- metila piperidina-1-carbonil)fenila)imidazo[1,2-a]piridin- 3-il)benzonitrila

[00836] Etapa 1: Em uma solução de ácido 4-bromo benzoi- co (500 mg, 4.97 mmol) em DMF (10 mL) foram adicionados HATU (1.41 g, 7.46 mmol), Morfolina de N-metila (0.69 mL, 12.44 mmol) e cloridrato de 4-metila piperidin-4-ol (452 mg, 5.97 mmol). A mistura de reação foi agitada a 0 °C até temperatura ambiente sob atmosfera inerte por 16 horas, de-pois foi diluída com H2O (30 mL) e extraída com EtOAc (3x30 mL). A camada orgânica combinada foi lavada com água, sal- moura e seca através de Na2SO4 e foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia de coluna (gel de sílica, eluente CH2Cl2/MeOH 97:3) para fornecer (4-bromofenila)(4-hidroxi-4-metila piperidin-1- il)metanona (435 mg, 58%, LC-MS 92.2%) como um sólido ama-relo claro. MS (ESI) m/z 298/300 [C13H16BrNO2+H]+.

[00837] Etapa 2: Uma solução de (4-bromofenila)(4- hidroxi-4-metila piperidin-1-il)metanona (375 mg, 1.26 mmol) em DMF anidro (8 mL) foi adicionado a hidreto de sódio (120.8 mg, 50%, 5.03 mmol) que foi pré-lavada com n- hexano, resfriado até 0 °C. Iodeto de metila (2.5 mL, 40.14 mmol) foi adicionado à mistura de reação e agitada a rt por 16 horas. A mistura de reação foi resfriada com água muito fria e extraída com EtOAc (3x30 mL) . A camada orgânica combinada foi lavada com água, solução de salmoura e seca através de Na2SO4, filtrada e foi concentrada sob pressão reduzida para fornecer (4-bromofenila)(4-metoxi-4-metila piperidin-1-il)metanona (250 mg) como um sólido verde. MS (ESI) m/z 312/314 [C14H18BrNO2+H]+.

[00838] Etapa 3: Em uma mistura de (4-bromofenila)(4- metoxi-4-metila piperidin-1-il)metanona (240 mg, 0.77 mmol), 4-(6-(4,4,5,5-tetrametila -1,3,2-dioxaborolan-2- il)imidazo[1,2-a]piridin-3-il)benzonitrila (318.4 mg, 0.92 mmol), K3PO4 (326 mg, 1.54 mmol) em 1,4-dioxano (15 mL) e água (2 mL) foi adicionado Pd(PPh3)4 (44 mg, 0.04 mmol) e a mistura de reação foi aquecida a 100 oC por 16 horas. A mistura de reação foi diluída com EtOAc e lavada por sua vez com água e solução de salmoura. A camada orgânica foi seca através de Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatogra- fia de coluna (gel de sílica, eluente MeOH/DCM/MeOH 97:3) para fornecer 4-(6-(4-(4-metoxi-4-metila piperidina-1- carbonil)fenila)imidazo[1,2-a]piridin-3-il)benzonitrila (70 mg, 29%, AUC HPLC 96.73%) como um sólido off-white. mp 159-163 °C. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 8.50 (s, 1H), 7.84-7.72 (m, 6H), 7.58-7.50 (m, 5H), 4.40 (s, 1H), 3.553.40 (m, 2H), 3.33-312 (m, 4H),,1.92 (s, 1H), 1.75 (s, 1H), 1.45 (s, 2H), 1.20 (s, 3H); MS (ESI) m/z 451 [C28H26N4O2+H]+.

[00839] Exemplo 173: (4-amino-4-metila piperidin-1- il)(4-(3-(4-clorofenila)imidazo[1,2-a]piridin-6- il)fenila)metanona

[00840] Etapa: 1 Em uma solução de 6-bromoimidazo [1,2- a]piridina (20 g, 101.5 mmol) em ACN (300 mL) foi adiciona-doN-iodosuccinimida (22.8 g, 101.5 mmol) em rt e agitada por 5 horas. A mistura de reação foi filtrada e lavada com acetonitrila quente para fornecer 6-bromo-3- iodoimidazo[1,2-a]piridina (22 g, 67%) como um sólido ama-relo claro. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ8.29 (s, 1H), 7.58 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.27 (s, 1H).

[00841] Etapa 2: Uma mistura de 6-bromo-3- iodoimidazo[1,2-a]piridina (21 g, 65.4 mmol), ácido 4- clorofenilaborônico (11.22 g, 71.9 mmol), K3PO4 (27.7g, 130.8 mmol) em DMF (100 mL), e água (15 mL) foi desgasei- ficado com argônio por 30 min. Pd(PPh3)4 (3.77 g, 3.27 mmol) foi adicionado e novamente desgaseificado com argô- nio por 30 min e a mistura de reação foi aquecida a 90 oC por 6 horas. TLC indicou ausência de SM e formação de dois pontos polares. Água (2x100 ml) foi adicionado à mistura de reação para induzir a precipitação que foi filtrada para fornecer o bruto produto. O produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna (gel de sílica,eluente (CHCl3/MeOH 95:5) para fornecer 6-bromo-3-(4- clorofenila)imidazo[1,2-a]piridina (10.6 g, 52%) como um sólido verde amarelado. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.38 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.60 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.82 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 7.58 (q, J = 5.2 Hz, 4H), MS (ESI) m/z 309 [C13H8BrN2Cl + 2H ]+

[00842] Etapa 3: ácido 4-(etoxicarbonil) fenilaborônico (3.81 g, 19.67 mmol), K3PO4 (6.95 g, 32.78 mmol), e Pd(PPh3)4 (0.56 g, 0.49 mmol) foram adicionados sequencialmente em uma solução de 6-bromo-3-(4- clorofenila)imidazo[1,2-a]piridina de etila (5 g, 16.39 mmol) em uma mistura de 1,4-dioxano/H2O (50:5 mL) em temperatura ambiente sob atmosfera de argônio. A mistura de reação foi refluída por 6 horas e foi diluída com água (100 mL) e extraída com EtOAc (3x100 mL) . A camada orgânica combinada foi seca através de Na2SO4, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromato- grafia de coluna (gel de sílica, eluente éter de petró- leo/EtOAc 1:1) para fornecer 4-(3-(4- clorofenila)imidazo[1,2-a]piridin-6-il)benzoato de etila (2.7 mg, 58%) como um sólido off-white. 1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 9,21 (s, 1H), 8.95 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.178.12 (m, 5H), 8.08 (s, 1H), 7.91 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.82 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 4.03 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.42 (t, J = 7.2 Hz, 3H); MS (ESI) m/z 378 [C22H17ClN2O2 + H ]+

[00843] Etapa 4: Em uma solução de 4-(3-(4- clorofenila)imidazo[1,2-a]piridin-6-il)benzoato de etila (2.7 g, 7.18 mmol) e LiOH (0.9 g, 21.54 mmol) em uma mistu- ra de THF (40 mL), água (10 mL) e MeOH (10 ml) foi agitada por 5 horas em rt. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para fornecer ácido 4-(3-(4- clorofenila)imidazo[1,2-a]piridin-6-il)benzoico (900 mg, 37%) como um sólido off-white que foi usado na etapa se-guinte sem purificação. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 8.87 (s, 1 H), 8.14 (s, 1 H), 8.12-8.02 (m, 5 H), 7.95-7.87 (m, 5 H); MS (ESI) m/z 349 [C20H13ClN2O2 + H]+.

[00844] Etapa 5: Em uma solução de ácido 4-(3-(4- clorofenila)imidazo[1,2-a]piridin-6-il)benzoico (500 mg, 1.43 mmol) em DMF (15.0 mL) foram adicionados HATU (817 mg, 2.14 mmol), Morfolina de N-metila (0.317 mL, 2.86 mmol) e 4-metila piperidin-4-ilcarbamato de ter-butila (336 mg, 1.58 mmol). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente sob atmosfera inerte por 16 horas, depois foi di-luída com água (15 mL) e extraída com EtOAc (3x25 mL) . A camada orgânica combinada foi seca através de Na2SO4, fil-trada e foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (gel de sílica, elu- ente CH2Cl2/MeOH 95:5) para fornecer 1-(4-(3-(4- clorofenila)imidazo[1,2-a]piridin-6-il)benzoil)-4-metila piperidin-4-ilcarbamato de ter-butila (410 mg, 52%, LC-MS 92%) como um sólido off-white.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 8.68 (s, 1 H), 7.85-7.77 (m, 6 H), 7.70-7.66 (m, 1 H), 7.61 (d, J = 12.0 Hz, 2 H), 7.46 (d, J = 12.0 Hz, 2 H), 3.79 (bs, 2 H), 3.45 (bs, 3 H), 1.45 (bs, 5 H), 1.38 (s, 9 H), 1.10 (s, 3 H); MS (ESI) m/z 545 [C31H33ClN4O3 + H]+.

[00845] Etapa 6: Em uma solução de 1-(4-(3-(4- clorofenila)imidazo[1,2-a]piridin-6-il)benzoil)-4-metila piperidin-4-ilcarbamato de ter-butila (400 mg, 0. 73 mmol) em diclorometano (10 mL) foi adicionado TFA (3 mL) em di- clorometano (5 mL). A mistura de reação foi agitada por 4 horas em rt. A mistura de reação foi diluída com água (100 mL) , NaHCO3 (100 mL) e extraída com CH2C12 (2x50 mL) . A ca-madaorgânica combinada foi concentrada até secar sob pres-são reduzida para fornecer o bruto composto. O bruto com-posto foi purificado por HPLC preparativa para fornecer (4- amino-4-metila piperidin-1-il)(4-(3-(4- clorofenila)imidazo[1,2-a]piridin-6-il)fenila)metanona (80 mg, 16%, AUC HPLC 97.59%) como um sólido amarelo; m.p. 109 a 124oC. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 8.68 (s, 1 H), 7.85-7.77 (m, 6 H), 7.70-7.66 (m, 1 H), 7.61 (d, J = 12.0 Hz, 2 H), 7.46 (d, J = 12.0 Hz, 2 H), 3.79 (bs, 2 H), 3.45 (bs, 3 H), 1.45 (bs, 5 H), 1.10 (s, 3 H); MS (ESI) m/z 445 [C26H25ClN4O + H]+.

[00846] Exemplo 174: (4-aminopiperidin-1-il) (4-(3-(4- clorofenila)imidazo[1,2-a]piridin-6-il)fenila)metanona

[00847] Etapa 1: Em uma solução de ácido 4-(3-(4- clorofenila)imidazo[1,2-a]piridin-6-il)benzoico (400 mg, 1.14 mmol) em DMF (15.0 mL) foram adicionados HATU (651 mg, 1.71 mmol), Morfolina de N-metila (0.253 mL, 2.28 mmol) e piperidin-4-ilcarbamato de ter-butila (251 mg, 1.26 mmol). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente sob atmosfera inerte por 16 horas, depois ela foi diluída com água (15 mL) e extraída com EtOAc (3x25 mL). A camada orgâ-nica combinada foi seca através de Na2SO4 e foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia de coluna (gel de sílica, eluente CH2Cl2/MeOH 95:5 para fornecer 1-(4-(3-(4-clorofenila)imidazo[1,2- a]piridin-6-il)benzoil)-4-metila piperidin-4-ilcarbamato de ter-butila (310 mg, 50%, LC-MS 91%) como um sólido off- white. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 8.42 (s, 1H), 8.0 (s, 1H), 7.79 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 7.73 (s, 1H), 7.58-7.45 (m, 7H), 4.60 (bs, 1H), 4.45 (bs, 1H), 3.78 (bs, 2H), 3.18 (bs, 2H), 3.00 (bs, 2 H), 2.18-1.89 (m, 2H), 1.44 (s, 9H); MS (ESI) m/z 531 [C30H31ClN4O3 + H]+.

[00848] Etapa 2: Em uma solução de 1-(4-(3-(4- clorofenila)imidazo[1,2-a]piridin-6-il)benzoil)-4-metila piperidin-4-ilcarbamato de ter-butila (310 g, 0.73 mmol) em DCM (15 mL) foi adicionado TFA (3 mL) e a mistura de reação foi agitada em rt por 3 horas. A mistura de reação foi con-centrada e derramada em água muito fria, extraída com EtOAc (3 x 50 mL). A camada orgânica foi lavada com solução de NaHCO3 (2x20 mL), água (2x10 mL) e salmoura, seca através de Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O composto bruto foi purificado por HPLC preparativa para fornecer (4-aminopiperidin-1-il)(4-(3-(4- clorofenila)imidazo[1,2-a]piridin-6-il)fenila)metanona (80 mg, 21%, AUC HPLC 97.7%) como um sólido branco; m.p. 85-89 oC. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 8.69 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.82-7.78 (m, 5H), 7.70-7.61 (m, 3H), 7.46 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 4.28 (bs, 1H), 3.58 (s, 1H), 3.07 (bs, 1H), 2.94 (bs, 1H), 2.82 (m, 1H), 1.75-1.67 (m, 4H), 1.23 (s, 1H), 1.18 (bs, 1H); MS (ESI) m/z 431.44 [C25H23ClN4O + H]+.

[00849] Exemplo 175: (4-(3-(4-hidroxifenila)imidazo[1,2- a]piridin-6-il)fenila)(4-metila piperazin-1-il)metanona

[00850] ácido 4-hidroxifenilaborônico (136 mg, 0.98 mmol), K3PO4 (380 mg, 1.79 mmol) e Pd(PPh3)4 (51 mg, 0.04 mmol) foram adicionados sequencialmente em uma solução de 4-(3-iodoimidazo[1,2-a]piridin-6-il)fenila)(4-metila pipe- razin-1-il)metanona (400 mg, 0.896 mmol) em uma mistura de 1,4-dioxano/H2O (15:1.5 mL) em temperatura ambiente sob at-mosfera de argônio. A mistura de reação foi refluída por 6 horas e foi diluída com água (50 mL) e extraída com EtOAc (3 x 50 mL). A camada orgânica combinada foi seca através de Na2SO4, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (gel de sílica, eluente CHCl3/MeOH 95:5) e por HPLC preparativa para fornecer (4-(3-(4-hidroxifenila)imidazo[1,2-a]piridin-6- il)fenila)(4-metila piperazin-1-il) (100 mg, 23%, AUC HPLC 98.3%) como um sólido off-white; m.p. 151-217 oC. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 9.79 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 7.78-7.72 (m, 3H), 7.67-7.46 (m, 6H), 6.94 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 3.62 (bs, 2H), 3.35 (bs, 2H), 2.31 (m, 4H), 2.20 (s, 3H); MS (ESI) m/z 413 [C25H24N4O + H]+.

[00851] Exemplo 176: 4-(5-(4-(4-metila piperazina-1- carbonil)fenila)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3- il)benzonitrila

[00852] Etapa 1: Em uma solução de 5-bromopirazolo[1,5- a]pirimidina (300 mg, 1.5 mmol) em 1,4-dioxano (10 mL) e água (2 mL), foram sequencialmente adicionados ácido 4- etoxicarbonil fenila borônico (380 mg, 1.95 mmol), K3PO4 (955 mg, 4.5 mmol) e Pd(PPh3)4 (52 mg, 0.04 mmol). A mistura de reação foi aquecida a 90 oC por 4 horas sob atmosfera de argônio depois, foi diluída com EtOAc e lavada com água e solução de salmoura. A camada orgânica foi seca através de Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna (gel de sílica, eluente de éter de petróleo/EtOAc 9:1 para 1:1) para fornecer 4-(pirazolo[1,5-a]pirimidin-5- il)benzoato de etila (200 mg, 49%) como um sólido amarelo. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 8.77 (d, J = 8.0, 1H), 8.18-8.15 (m, 4H), 7.33 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.12 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 4.45 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 1.44 (t, J = 7.2 Hz, 3H); MS (ESI) m/z 268 [C15H13N3O2 + H]+.

[00853] Etapa 2: Em uma solução de 4-(pirazolo[1,5- a]pirimidin-5-il)benzoato de etila (2.3 g, 9.36 mmol) em DCM (15 mL) e ACN (35 mL) foi adicionado NBS (2.02 g, 11.23 mmol) a 0 oC e agitada na mesma temperatura por 1 hora. A mistura de reação foi filtrada e lavada com água e seco pa-ra fornecer 4-(3-bromopirazolo[1,5-a]pirimidin-5- il)benzoato de etila (2.0 g, 67%) como um sólido amarelo. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 8.77 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.18-8.15 (m, 4H), 8.14 (s, 1H), 7.38 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 4.40 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 1.44 (t, J = 7.2 Hz, 3H); MS (ESI) m/z 346 [C15H12 BrN3O2]+.

[00854] Etapa 3: Uma solução de 4-(3-bromopirazolo[1,5- a]pirimidin-5-il)benzoato de etila (120 mg, 0.34 mmol), ácido 4-cianofenilaborônico (66 mg, 0.44 mmol), K3PO4 (220 mg, 1.03 mmol) em 1,4-dioxano (3 mL) e água (1 mL) foi des- gaseificado com argônio por 30 min antes da adição de Pd(PPh3)4 (12 mg, 0.01 mmol). A mistura de reação foi aque-cida a 90 oC por 3 horas sob argônio depois, foi diluída com EtOAc e lavada com água e solução de salmoura. A camada orgânica foi seca através de Na2SO4 anidro e concentrada sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna (gel de sílica, eluente de éter de petróleo/EtOAc 90/10 to 50/50) para fornecer 4-(3-(4- cianofenila)pirazolo[1,5-a]pirimidin-5-il)benzoato de etila (80 mg, 61%) como um sólido amarelo. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 8.80 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.30-8.20 (m, 6H), 7.79 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 7.45 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 4.40 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 1.44 (t, J = 7.2 Hz, 3H); MS (ESI) m/z 369 [C22H16N4O2 + H]+.

[00855] Etapa 4: Em uma solução de 4-(3-(4- cianofenila)pirazolo[1,5-a]pirimidin-5-il)benzoato (500 mg, 1.35 mmol) em THF (20 mL) foi adicionado LiOH (228 mg, 5.43 mmol) em água (4 mL) em rt e agitada por 16 horas. TLC in-dicouausência de SM e formação de um ponto polar. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para for-necer 700 mg de ácido 4-(3-(4-cianofenila)pirazolo[1,5- a]pirimidin-5-il)benzoico como um sólido amarelo que foi usado na etapa seguinte sem purificação. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 12.2 (bs, 1H), 9.35 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.97 (s, 1H), 8.48-8.44 (m, 2H), 8.34 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.09 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.93 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 8.0 Hz, 1H); MS (ESI) m/z 340 [C20H12N4O2 + H] +.

[00856] Etapa 5: Em uma solução de ácido 4-(3-(4- cianofenila)pirazolo[1,5-a]pirimidin-5-il)benzoico (460 mg, 1.35 mmol) em DMF (5 mL) foi adicionado NMM (348 mg, 2.7 mmol) seguido pela adição de HATU (775 mg, 2.03 mmol) em rt e agitada por 30 min. piperazina de 1-metila (270 mg, 2.7 mmol) foi adicionada e agitada em rt por 16 horas. A mistu-ra de reação foi diluída com EtOAc e lavada com água e sal-moura. A camada orgânica foi seca através de Na2SO4 anidro e concentrada sob pressão reduzida a fim de obter o bruto produto. O produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna (gel de sílica, eluente CHCl3/MeOH 90:10) e se-guido por HPLC preparativa para fornecer 4-(5-(4-(4-metila piperazina-1-carbonil)fenila)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3- il)benzonitrila, (50 mg, 9%, AUC HPLC 97.6%) como um sólido amarelo; m.p. 111-124 oC. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 8.78 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.29 (d, J = 16.0 Hz, 2H), 8.23 (d, J = 16.0 Hz, 2H), 7.75 (d, J = 16.0 Hz, 2H), 7.61 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 3.84 (bs, 2H), 3.49 (bs, 2H), 2.53 (bs, 2H), 2.39 (bs, 2H), 2.34 (s, 3H); MS (ESI) m/z 423 [C25H22N6O + H]+.

[00857] Exemplo 177: 4-(5-(4-(4-isopropilapiperazina-1- carbonil)fenila)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)benzonitrila

[00858] Em uma solução de 4-(3-(4- cianofenila)pirazolo[1,5-a]pirimidin-5-il)benzoico (400 mg, 1.17 mmol) em DMF (5 mL) foi adicionado NMM (303 mg, 2.3 mmol) seguido por HATU (670 mg, 1.76 mmol) em rt e a mistu-ra de reação foi agitada por 30 min. 1-isopropilapiperazina (196 mg, 1.52 mmol) foi adicionado à mistura de reação e agitada foi mantida em rt por 16 horas. A mistura de reação foi diluída com EtOAc e lavada com água e solução de sal-moura. A camada orgânica foi seca através de Na2SO4 anidro e concentrada sob pressão reduzida a fim de obter bruto produto. O produto bruto foi purificado por HPLC preparati-va para fornecer 4-(5-(4-(4-metila piperazina-1- carbonil)fenila)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)benzonitrila (45 mg, 8%, AUC HPLC >99%) como um sólido amarelo; m.p. 106-116 oC. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 8.77 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.51 (m, 1H), 8.30 (d, J = 12 Hz, 2H), 8.22 (d, J = 12 Hz, 2H), 7.75 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.61 (d, J = 8.0 Hz, 2 H), 7.40 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.83 (s, 2H), 3.47 (bs, 2H), 2.75 (m, 1H), 2.63 (bs, 2H), 2.49 (bs, 2H), 1.06 (d, J = 8.0 Hz, 6H); MS (ESI) m/z 451 [C27H26N6O + H]+.

[00859] Exemplo 178: 4-(5-(4-(4-etila piperazina-1- carbonil)fenila)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)benzonitrila

[00860] Em uma solução de ácido 4-(3-(4- cianofenila)pirazolo[1,5-a]pirimidin-5-il)benzoico (400 mg, 1.17 mmol) em DMF (5 mL) foi adicionado NMM (303 mg, 2.35 mmol) seguido por HATU (670 mg, 1.76 mmol) em rt e a solu-ção foi agitada por 30 min. piperazina de 1-metila (270 mg, 2.7 mmol) foi adicionado à mistura de reação e agitação foi mantida por 16 horas. A mistura de reação foi diluída com EtOAc e lavada com água e solução de salmoura. A camada or-gânica foi seca através de Na2SO4 anidro e concentrada sob pressão reduzida a fim de obter o bruto produto. O produto bruto foi purificado por HPLC preparativa para fornecer 4- (5-(4-(4-etila piperazina-1-carbonil)fenila)pirazolo[1,5- a]pirimidin-3-il)benzonitrila (15 mg, AUC HPLC 97.4%) como um sólido amarelo; m.p. 200-202 oC. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 8.77 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 8.51 (s, 1 H), 8.308.20 (m, 4H), 7.75 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 7.61 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 7.40 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.85 (bs, 2H), 3.50 (bs, 2H), 2.56 (bs, 4H), 2.47 (q, J = 8.0 Hz, 2H), 1.11 (t, J = 8.0 Hz, 3H); MS (ESI) m/z 437 [C26H24N6O + H]+.

[00861] Exemplo 179: 4-(5-(4-(4-(4-metila piperazin-1- il)piperidina-1-carbonil)fenila)pirazolo[1,5-a] pirimidin-3- il)benzonitrila

[00862] Em uma solução de ácido 4-(3-(4- cianofenila)pirazolo[1,5-a]pirimidin-5-il)benzoico (200 mg, 0.588 mmol) em DMF (5 mL), foi adicionado NMM (117 mg, 1.17 mmol) seguido por HATU (667 mg, 0.88 mmol) e a solução foi agitada em temperatura ambiente por 30 min. 1-metila -4- (piperidin-4-il)piperazina (118 mg, 0.646 mmol) foi adicio-nado à mistura de reação e a agitação foi mantida por 16 horas. A mistura de reação foi diluída com EtOAc e lavada com água e salmoura. A camada orgânica foi seca através de Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa (C18, ACN/H2O/0.075% NH4HCO3) para fornecer 4-(5-(4-(4-(4-metila piperazin-1-il)piperidina-1-carbonil)fenila)pirazolo[1,5- a]pirimidin-3-il)benzonitrila (30 mg, 10%, AUC HPLC 98.6%) como um sólido amarelo; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 8.78 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.30 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 8.23 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.768 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 7.62 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.41 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 5.6 (bs, 1H), 3.8 (bs, 1H), 3.19 (bs, 1H), 2.6 (bs, 4H), 2.4 (bs, 4H), 2.3 (bs, 3H), 2.06-1.82 (m, 2H), 1.45 (bs, 3H); MS (ESI) m/z 506 [C30H31N7O+ H]+.

[00863] Exemplo180:4- (5- (4- (4- (dimetilaami— no)piperidina-1-carbonil)fenila)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-

[00864] Em uma solução de ácido 4-(3-(4- cianofenila)pirazolo[1,5-a]pirimidin-5-il)benzoico (200 mg, 0.588 mmol) em DMF (5 mL) foi adicionado NMM (117 mg, 1.17 mmol) seguido por HATU (667 mg, 0.88 mmol) e a solução foi agitada em rt por 30 min. N,N-dimetila piperidin-4-amina (82 mg, 0.646 mmol) foi adicionado à mistura de reação e a agitação foi mantida por 16 horas. A mistura de reação foi diluída com EtOAc e lavada com água e solução de salmoura. A camada orgânica foi seca através de Na2SO4 anidro e con-centrada sob pressão reduzida a fim de obter o bruto produ-to. O produto bruto foi purificado por cromatografia de co- luna (gel de sílica, eluente de CH2Cl2/MeOH 95:5) seguido por HPLC preparativa (C18, ACN/H2O/ 10 mM NH4HCO3) para for-necer 4-(5-(4-(4-(dimetila amino)piperidina-1- carbonil)fenila)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)benzonitrila (50 mg, 19%, AUC HPLC 99.8%) como um sólido amarelo; 1H NMR (400 MHz, CDCl3); δ (ppm): 8.78 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.30 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 8.23 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.76 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 7.62 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.41 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 4.9 (bs, 1H), 3.90 (bs, 1H), 3.17 (bs, 1H), 2.91 (bs, 1H), 2.45 (bs, 1H), 2.38 (bs, 6H), 2.08 (bs, 1H), 1.95 (bs, 1H), 1.52 (bs, 2H); MS (ESI) m/z 451 [C27H26N6O + H]+.

[00865] Exemplo181:4- (5- (4- (1,4-oxazepano-4- carbonil)fenila)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)benzonitrila

[00866] Em uma solução de ácido 4-(3-(4- cianofenila)pirazolo[1,5-a]pirimidin-5-il)benzoico (200 mg, 0.58 mmol) em DMF (5 mL) foi adicionado NMM (117 mg, 1.17 mmol) seguido por HATU (667 mg, 0.88 mmol) em rt e a solu-ção foi agitada por 30 min. 1,4-oxazepano (65 mg, 0.646 mmol) foi adicionado à mistura de reação e a agitação foi mantida por 16 horas. A mistura de reação foi diluída com EtOAc e lavada com água e solução de salmoura. A camada or-gânica foi seca através de Na2SO4 anidro e concentrada sob pressão reduzida a fim de obter o bruto produto. O produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna (gel de sílica, eluente de CH2Cl2/MeOH 95:5) seguido por HPLC pre-parativa (C18, ACN/H2O/0.075% NH4HCO3) para fornecer 4-(5- (4-(morfolina-4-carbonil)fenila)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3- il)benzonitrila (20 mg, 8%, AUC HPLC 99%) como um sólido amarelo; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 8.78 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.30 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 8.23 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.768 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 7.62 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.41 (d, J = 7.4 Hz, 1H) 4.09-3.80 (m, 5H), 3.7 (bs, 1H), 3.67 (bs, 2H), 2.1 (bs, 1H); 1.9 (bs, 1H); MS (ESI) m/z 424 [C25H21N5O2 + H]+.

[00867] Exemplo182 :N- (1- (4- (3- (4- cianofenila)pirazolo[1,5-a]pirimidin-5-il)benzoil)-4-metila

[00868] Etapa 1: Em uma solução de ácido 4-(3-(4- cianofenila)pirazolo[1,5-a]pirimidin-5-il)benzoico (600 mg, 1.76 mmol) em DMF (5 mL) foi adicionado NMM (266 mg, 2.64 mmol) seguido por HATU (1.0 g, 2.64 mmol) em rt e a solução foi agitada por 30 min. 4-metila piperidin-4-ilcarbamato de ter-butila (414.3 mg, 1.93 mmol) foi adicionado à mistura de reação e a agitação foi mantida por 16 horas. A mistura de reação foi diluída com EtOAc e lavada com água e salmou-ra. A camada orgânica foi seca através de Na2SO4 anidro e filtrada e concentrada sob pressão reduzida a fim de obter o bruto produto para fornecer 1-(4-(3-(4- cianofenila)pirazolo[1,5-a]pirimidin-5-il)benzoil)-4-metila piperidin-4-ilcarbamato de ter-butila como um sólido ama-relo (400 mg, 42.5%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ(ppm): 8.77 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.30 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 8.22 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.75 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.59 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.41 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.39 (bs, 1H), 4.1 (s, 1H), 3.41-3.32 (m, 3H), 2.3 (m, 2H), 1.67-1.44 (m, 2H), 1.44 (s, 3H), 1.25 (s, 9H); MS (ESI) m/z 537 [C31H32N6O3 + H]+.

[00869] Etapa 2: Em uma solução de 1-(4-(3-(4- cianofenila)pirazolo[1,5-a]pirimidin-5-il)benzoil)-4-metila piperidin-4-ilcarbamato de ter-butila (400 mg, 0.73 mmol) em diclorometano (10 mL) foi adicionado TFA (3 mL) em di- clorometano (5 mL). A mistura de reação foi agitada por 4 horas em rt. A mistura de reação foi diluída com água (100 mL) , NaHCO3 (100 mL) e extraída com CH2C12 (2x50 mL) . A ca-madaorgânica combinada foi concentrada até secar sob pres-são reduzida para fornecer 4-(5-(4-(4-amino-4-metila pipe- ridina-1-carbonil)fenila)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3- il)benzonitrila como um produto bruto (300 mg, 93%) como um sólido amarelo; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 9.33 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.96 (s, 1H), 8.46 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.41 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.93 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.84 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.60 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.20 (bs, 2H), 3.44-3.35 (m, 4H), 1.90-1.60 (m, 4H), 1.38 (s, 3H); MS (ESI) m/z 437 [C26H24N6O + H]+; MS (ESI) m/z 437 [C26H24N6O + H]+.

[00870] Etapa 3: Em uma solução de 4-(5-(4-(4-amino-4- metila piperidina-1-carbonil)fenila)pirazolo[1,5- a]pirimidin-3-il)benzonitrila 7 (300 mg, 0.73 mmol) em di- clorometano (10 mL) foram adicionados TEA (3 mL) e cloreto de acetila em diclorometano (63 mg, 0.825 mmol). A mistura de reação foi agitada por 2 horas em rt. A mistura de rea-ção foi diluída com água (100 mL), NaHCO3 (100 mL) e extra-ída com CH2Cl2 (2x50 mL). A camada orgânica combinada foi concentrada até secar sob pressão reduzida para fornecer o bruto composto. O resíduo bruto foi purificado por HPLC preparativa (C18, ACN/H2O/ 10 mM NH4HCO3) para fornecer N- (1-(4-(3-(4-cianofenila)pirazolo[1,5-a]pirimidin-5- il)benzoil)-4-metila piperidin-4-il)acetamida (180 mg, 56%, AUC HPLC 99.48%) como um sólido amarelo; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 8.78 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.30 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.23 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.76 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.62 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.41 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.19 (s, 1H), 4.1 (bs, 1H), 3.54-3.25 (m, 3H), 2.3-2.10 (m, 2H), 2.0 (s, 3H), 1.6-1.70 (m, 2H), 1.42 (s, 3H); MS (ESI) m/z 479.35 [C28H26N6O2 + H]+; MS (ESI) m/z 479 [C28H26N6O2 + H]+.

[00871] Exemplo183 :4- (5- (4- (piperazina-1- carbonil)fenila)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)benzonitrila

[00872] Etapa 1: Em uma solução de ácido 4-(3-(4- cianofenila)pirazolo[1,5-a]pirimidin-5-il)benzoico (400 mg, 1.17 mmol) em DMF (5 mL) foi adicionado NMM (234 mg, 2.35 mmol) seguido por HATU (667 mg, 1.76 mmol) em rt e a solu-ção foi agitada por 30 min. piperazina-1-carboxilato de ter-butila (239 mg, 1.28 mmol) foi adicionado à mistura de reação e a agitação foi mantida por 16 horas. A mistura de reação foi diluída com EtOAc e lavada com água e solução de salmoura. A camada orgânica foi seca através de Na2SO4 ani-dro e concentrada sob pressão reduzida a fim de obter o bruto produto para fornecer 4-(4-(3-(4- cianofenila)pirazolo[1,5-a]pirimidin-5- il)benzoil)piperazina-1-carboxilato de ter-butila (250 mg, 42%); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ(ppm): 8.78 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.30 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 8.23 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.75 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.62 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.41 (d, J = 7.6 Hz, 1H) 3.90-3.40 (m, 8H), 1.48 (s, 9H); MS (ESI) m/z 509 [C29H28N6O3 + H]+; MS (ESI) m/z 509 [C29H28N6O3 + H]+.

[00873] Etapa 2: Em uma solução de 4-(4-(3-(4- cianofenila)pirazolo[1,5-a]pirimidin-5- il)benzoil)piperazina-1-carboxilato de ter-butila (250 mg, 0.492 mmol) em diclorometano (10 mL) foram adicionados TFA (3 mL) em diclorometano (5 mL). A mistura de reação foi agitada por 4 horas em rt. A mistura de reação foi diluída com água (100 mL), NaHCO3 (100 mL) e extraída com CH2Cl2 (2x50 mL). A camada orgânica combinada foi concentrada até secar sob pressão reduzida para fornecer o bruto composto. O produto bruto foi purificado por HPLC preparativa (C18, ACN/H2O/ 10 mM NH4HCO3) para fornecer 4-(5-(4-(piperazina-1- carbonil)fenila)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)benzonitrila (120 mg, 38% , AUC HPLC 97.14%) como um sólido amarelo; 8.78 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.30 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.23 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.76 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.6 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.42 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 3.8 (bs, 2H), 3.43 (bs, 2H), 3.00-2.80 (m, 4H); MS (ESI) m/z 409 [C24H20N6O + H]+.

[00874] Exemplo 184: 4-(5-(4-(4-metila piperazina-1- carbonil)fenila)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)benzonitrila

[00875] Em uma solução de ácido 4-(3-(4- cianofenila)pirazolo[1,5-a]pirimidin-5-il)benzoico 6 (400 mg, 1.17 mmol) em DMF (5 mL) foi adicionado NMM (234 mg, 2.35 mmol) seguido por HATU (667 mg, 1.76 mmol) em rt e a solução foi agitada por 30 min. 1-(piperazin-1-il)etanona (164.7 mg, 1.28 mmol) foi adicionado à mistura de reação e agitação foi mantida por 16 horas. A mistura de reação foi diluída com EtOAc e lavada com água e solução de salmoura. A camada orgânica foi seca através de Na2SO4 anidro e con-centrada sob pressão reduzida a fim de obter o bruto produ-to. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia de co-luna (gel de sílica, eluente de CH2Cl2/MeOH 95:5) para for-necer 4-(5-(4-(4-acetilpiperazina-1- carbonil)fenila)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)benzonitrila (220 mg, 42%, AUC HPLC 98.4%) como um sólido amarelo ; 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ (ppm): 8.78 (d, J = 8 .7 Hz, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.30 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 8.23 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.76 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 7.62 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.41 (d, J = 7.4 Hz, 1H) 3.9-3.4 (m, 8H) , 2.16 (bs, 3H); MS (ESI) m/z 451.1 [C26H22N6O2 + H]+.

[00876] Exemplo185 :4- (5- (4- (morfolina-4- carbonil)fenila)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)benzonitrila

[00877] Em uma solução de ácido 4-(3-(4- cianofenila)pirazolo[1,5-a]pirimidin-5-il)benzoico (200 mg, 0.58 mmol) em DMF (5 mL) foi adicionado NMM (117 mg, 1.17 mmol) seguido por HATU (667 mg, 0.88 mmol) em rt e a solu-ção foi agitada por 30 min. Morfolina (56 mg, 0.646 mmol) foi adicionado à mistura de reação e a agitação foi mantida por 16 horas. A mistura de reação foi diluída com EtOAc e lavada com água e salmoura. A camada orgânica foi seca através de Na2SO4 anidro e concentrada sob pressão reduzida a fim de obter o bruto produto. O produto bruto foi purifi-cado por cromatografia de coluna (gel de sílica, eluente CH2Cl2/MeOH 95:5) para fornecer 4-(5-(4-(morfolina-4- carbonil)fenila)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)benzonitrila (120 mg, 75%, AUC HPLC 97.6%) como um sólido amarelo; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 8.78 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.30 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 8.23 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.76 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 7.62 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.41 (d, J = 7.4 Hz, 1H) 3.9-3.4 (m, 8H); MS (ESI) m/z 410 [C24H19N5O2 + H]+.

[00878] Exemplo186 :N- (1- (4- (3- (4- cianofenila)pirazolo[1,5-a]pirimidin-5- il)benzoil)piperidin-4-il)acetamida

[00879] Etapa 1: Em uma solução de 1-(4-(3-(4- cianofenila)pirazolo[1,5-a]pirimidin-5- il)benzoil)piperidin-4-ilcarbamato de ter-butila (450 mg, 0.865 mmol) em DCM (10 mL) foi adicionado HCl em 1,4 dioxano (7 mL) a 0 oC e agitada a 0 oC até rt por 4 horas. A mistura de reação foi basificada com uma solução aquosa de NaHCO3 e depois extraída com DCM (60 mL). A camada orgânica foi seca através de Na2SO4 anidro e concentrada sob pressão reduzida para fornecer 4-(5-(4-(4-aminopiperidina- 1-carbonil)fenila)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3- il)benzonitrila (300 mg, 80%, LC-MS 91%) como um sólido amarelo que foi usado na etapa seguinte sem purificação.

[00880] Etapa 2: Em uma solução de 4-(5-(4-(4- aminopiperidina-1-carbonil)fenila)pirazolo[1,5-a]pirimidin- 3-il)benzonitrila (300 mg, 0.71 mmol) em DCM (5 mL) foram adicionados TEA (0.25 mL, 2.13 mmol) e cloreto de acetila (0.07 g, 0.855 mmol). A mistura de reação foi agitada a 0 oC até temperatura ambiente sob atmosfera inerte por 1 hora, e foi diluída com água muito fria (10 mL) e extraída com DCM (25 mL). A camada orgânica foi seca através de Na2SO4 e foi concentrada sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna (gel de sílica, eluente de MeOH/DCM 5:95) para fornecer N-(1-(4-(3- (4-cianofenila)pirazolo[1,5-a]pirimidin-5- il)benzoil)piperidin-4-il)acetamida (61 mg, 18%, AUC HPLC 96.26%) como um sólido amarelo; mp. 295 a 297 oC; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 8.77 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.29 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 8.22 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.75 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.60 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.40 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.37 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.71 (bs, 1H), 4.09-4.06 (m, 1H), 3.78 (bs, 1H), 3.19 (bs, 1H), 2.98 (bs, 1H), 2.10 (bs, 2H), 2.00 (s, 3H), 1.37 (bs, 2H); MS (ESI) m/z 465 [C27H24N6O2+ H]+.

[00881] Exemplo 187: 4-(5-(3-hidroxi-4-(morfolina-4- carbonil)fenila)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)benzonitrila

[00882] Etapa 1: Em uma mistura de -4-bromo-2- metoxibenzoato de metila (3 g, 12.24 mmol), bis(pinacolato)dibóro (3.42 g, 13.46 mmol), KOAc (3.59 g, 36.72 mmol) em 1,4-dioxano (15 mL) foi adicionado PdCl2(PPh3)2 (300 mg), e a mistura de reação foi aquecida a 90 oC por 16 horas sob argônio. A mistura de reação foi usada na etapa seguinte sem isolamento.

[00883] Etapa 2: À mistura 2-metoxi-4-(4,4,5,5- tetrametila -1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzoato de metila (3.2 g, 11.04 mmol), 5-cloropirazolo[1,5-a]pirimidina (1.3 g, 8.49 mmol), K3PO4 (3.6 g, 16.99 mmol) em 1,4-dioxano (20 mL) e água (2 mL) foi adicionado Pd(PPh3)4 (150 mg) e a mistura de reação foi aquecida a 90 oC por 16 horas sob ar- gônio. A mistura de reação foi diluída com EtOAc e lavada com água e solução de salmoura. A camada orgânica foi seca através de Na2SO4 anidro e concentrada sob pressão reduzida a fim de obter a preparação de 2-metoxi-4-(pirazolo[1,5- a]pirimidin-5-il)benzoato de metila (850 mg, LC-MS 83%) como um produto bruto que foi usado na etapa seguinte sem purificação.

[00884] Etapa 3: Em uma solução de 2-metoxi-4- (pirazolo[1,5-a]pirimidin-5-il)benzoato de metila (850 mg, 3.00 mmol) em ACN (30 mL) foi adicionado N-iodosuccinimida (810 mg, 3.60 mmol) em rt e agitada por 2 horas. Água foi adicionada à mistura de reação e o sólido resultante foi filtrado e lavado com água para fornecer 4-((4-iodo-1- metila -1H-pirazol-5-ilimino)metila )-2-metoxibenzoato de metila (1.1 g, 90%, LC-MS 70%).

[00885] Etapa 4: Em uma misturade (E)-metila 4-((4- iodo-1-metila-1H-pirazol-5-ilimino)metila)-2-metoxibenzoato (1.1 g, 2.68 mmol), ácido 4-cinofenilaborônico (0.51 g, 3.49 mmol), K3PO4 (1.14 g, 5.37 mmol) em 1,4-dioxano (20 mL) e água (3 mL) foi adicionado Pd(PPh3)4 (150 mg) e a mistura de reação foi aquecida a 90 oC por 16 horas sob ar- gônio. A mistura de reação foi diluída com EtOAc e lavada com água e solução de salmoura. A camada orgânica foi seca através de Na2SO4 anidro e concentrada sob pressão reduzida a fim de obter o produto bruto. O produto bruto foi purifi-cado por cromatografia de coluna (gel de sílica, eluente CHCl3/MeOH 95:5) para fornecer 4-(3-(4- cianofenila)pirazolo[1,5-a]pirimidin-5-il)-2-metoxibenzoato de metila (1 g, 90%, LC-MS 44%) como um sólido amarelo.

[00886] Etapa 5: Em uma solução de 4-(3-(4- cianofenila)imidazo[1,2-a]piridin-6-il)benzoato de etila (2.7 g, 7.18 mmol) em THF (40 mL) foi adicionado LiOH (0.9 g, 21.54 mmol) em água (10 mL) e MeOH (10 ml) em rt e a mistura de reação foi agitada por 5 horas. A mistura de re-ação foi concentrada sob pressão reduzida para fornecer o bruto composto que foi lavado com EtOAc e água foi adicio-nadoà mistura de reação depois diluída com EtOAc. A camada aquosa foi acidificada com solução de KHSO4 saturado depois o sólido então formado foi filtrado e seco para fornecer ácido 4-(3-(4-cianofenila)pirazolo[1,5-a]pirimidin-5-il)-2- metoxi benzoico (600 mg, 64%, LC-MS 51%) que foi usado na etapa seguinte sem purificação.

[00887] Etapa 6: Em uma solução de ácido 4-(3-(4- cianofenila)pirazolo[1,5-a]pirimidin-5-il)-2-metoxi benzoi- co (300 mg, 0.81 mmol) em DMF (6 mL) foi adicionado NMM (0.163g, 1.62 mmol) seguido por HATU (0.42 g, 1.21mmol) em rt e agitada por 30 min. Morfolina (84 mg, 0.97 mmol) foi adicionada e agitção foi mantida em rt por 16 horas. A mis-tura de reação foi diluída com EtOAc e lavada com água e solução de salmoura. A camada orgânica foi seca através de Na2SO4 anidro e concentrada sob pressão reduzida a fim de obter o bruto produto que foi purificado por cromatografia de coluna (gel de sílica, eluente de MeOH/DCM 10:90) para fornecer 4-(5-(3-metoxi-4-(morfolina-4- carbonil)fenila)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)benzonitrila (300 mg, 84%, LC-MS 27%) como um sólido amarelo.

[00888] Etapa 7: Em uma solução de 4-(5-(3-metoxi-4- (morfolina-4-carbonil)fenila)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3- il)benzonitrila (300 mg) em DCM foi adicionado BBr3 (3 mL) a 0 oC e agitada por 2 horas em rt. A mistura de reação foi basificada com NaHSO4 aquoso e extraída com DCM. A camada orgânica foi seca através de Na2SO4 anidro e concentrada sob pressão reduzida a fim de obter o bruto produto que foi purificado por cromatografia de coluna (gel de sílica, elu- ente de MeOH-DCM 10:90) seguido por HPLC preparativa para fornecer 4-(5-(3-hidroxi-4-(morfolina-4- carbonil)fenila)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)benzonitrila (25 mg, 8%, AUC HPLC 98.06%)) como um sólido amarelo; mp. 290-295 oC; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 9.81 (s, 1H), 8.77 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.29 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.78-7.72 (m, 4H), 7.44 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 3.81-3.79 (m, 8H); MS (ESI) m/z 426 [C24H19N5O3+H]+.

[00889] Exemplo188 :N- (5- (3- (4- cianofenila)pirazolo[1,5-a]pirimidin-5-il)-2-(morfolina-4- carbonil)fenila)acetamida

[00890] Etapa 1: Em uma solução de -2-acetamido-4- bromobenzoato de metila (2 g, 7.38 mmol), bis(pinacolato)dibóro (2.06 g, 8.11 mmol), KOAc (2.16 g, 22.14 mmol) em 1,4-dioxano (15 mL) foi adicionado Pd2(dba)3 (200 mg) e P(Cy)3 (200 mg) e a mistura de reação foi aque-cida a 90 oC por 16 horas. A mistura de reação foi usada na etapa seguinte sem isolamento.

[00891] Etapa 2: Em uma mistura de 2-acetamido-4- (4,4,5,5-tetrametila -1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzoato de metila (2.3 g, 7.18 mmol), 5-cloropirazolo[1,5-a]pirimidina (1 g, 6.53 mmol), K3PO4 (2.77 g , 13.07 mmol) em 1,4- dioxano (20 mL) e água (2 mL) foi adicionado Pd(PPh3)4 (150 mg) e a mistura de reação foi aquecida a 90 oC por 16 horas. A mistura de reação foi diluída com EtOAc e lavada com água e solução de salmoura. A camada orgânica foi seca através de Na2SO4 anidro e concentrada sob pressão reduzida a fim de obter o produto bruto. O produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna (gel de sílica, eluente de EtOAc/ éter de petróleo 50:50) para fornecer 2-acetamido-4- (pirazolo[1,5-a]pirimidin-5-il)benzoato de metila (600 mg, 30%, LC-MS 98%) como um sólido amarelo claro. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 11.14 (s, 1H), 9.43 (s, 1H), 8.74 (d, J =7.6 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.93-7.92 (m, 1H), 7.38 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.76 (s ,1H), 3.97 (s, 3H), 2.29 (s, 3H); MS (ESI) m/z 311 [M+H]+.

[00892] Etapa 3: Em uma solução de 2-acetamido-4- (pirazolo[1,5-a]pirimidin-5-il)benzoato de metila (600 mg, 1.93 mmol) em ACN (30 mL) foi adicionado N-iodosuccinimida (522 mg, 2.32 mmol) em rt e agitada por 2 horas. Água foi adicionado à mistura de reação e o sólido resultante foi filtrado e lavado com água para fornecer 2-acetamido-4-(3- iodopirazolo[1,5-a]pirimidin-5-il)benzoato de metila (0.7 g, 83%, LC-MS 87%) como um sólido marrom claro. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 11.15 (s, 1H), 9.46 (s, 1H), 8.70 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.18 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 8.09 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 3.98 (s, 3H), 2.29 (s, 3H); MS (ESI) m/z 437 [C16H13IN4O3+H].

[00893] Etapa 4: Em uma mistura de 2-acetamido-4-(3- iodopirazolo[1,5-a]pirimidin-5-il)benzoato de metila (0.7 g, 1. 60 mmol), ácido 4-cianofenilaborônico (0.3 g, 2.08 mmol), K3PO4 (0.68 g, 3.21 mmol) em 1,4-dioxano (20 mL), e água (3 mL) foi adicionado Pd(PPh3)4 (100 mg) e a mistura de reação foi aquecida a 90 oC por 16 horas. A mistura de reação foi diluída com EtOAc e lavada com água e solução de salmoura. A camada orgânica foi seca através de Na2SO4 ani-dro e concentrada sob pressão reduzida a fim de obter o produto bruto. O produto bruto foi purificado por cromato- grafia de coluna (gel de sílica, eluente de CHCl3/MeOH 95:5) para fornecer 2-acetamido-4-((E)-1-(4- cianostyrilimino)allil)benzoato de metila (550 mg, 85%, LC- MS 30%) como um sólido amarelo. O intermediário foi usado na etapa seguinte sem purificação.

[00894] Etapa 5: Em uma solução de 2-acetamido-4-((E)-1- (4-cianostirilimino)allil)benzoato de metila (0.55 g, 1.33 mmol) em THF (6 mL) foi adicionado LiOH (0.11 g, 2.67 mmol) em água (2 mL) e MeOH (4 mL) em rt e agitada por 5 horas. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida até ácido 2-acetamido-4-(3-(4-cianofenila)pirazolo[1,5- a]pirimidin-5-il)benzoico (350 mg, sal de lítio, LC-MS 30%) como um sólido amarelo que foi usado na etapa seguinte sem purificação.

[00895] Etapa 6: Em uma solução de ácido 2-acetamido-4- (3-(4-cianofenila)pirazolo[1,5-a]pirimidin-5-il)benzoico 5 (350 mg, 0.88 mmol) em DMF (6 mL) foi adicionado NMM (0.17 g, 1.76 mmol) seguido por HATU (0.44 g, 1.16 mmol) em rt e agitada por 30 min. Morfolina (92 mg, 1.05 mmol) foi adici-onado e agitada em rt por 16 horas. A mistura de reação foi diluída com EtOAc e lavada com água e solução de salmoura. A camada orgânica foi seca através de Na2SO4 anidro e con-centrada sob pressão reduzida a fim de obter o bruto com-posto que foi purificado por cromatografia de coluna (gel de sílica, eluente de MeOH/DCM 10:90) seguido por HPLC pre-parativa para fornecer N-(5-(3-(4-cianofenila)pirazolo[1,5- a]pirimidin-5-il)-2-(morfolina-4-carbonil)fenila)acetamida (28 mg, 7%, AUC HPLC 95.24%) como um sólido amarelo. m.p 151-155 oC. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.16 (s, 1H), 9.10 (s, 1H), 8.76 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.31 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.46-7.41 (m, 2 H), 3.76 (bs, 8H), 2.25 (s, 2H); MS (ESI) m/z 465 [M-1].

[00896] Exemplo 189: 4-(6-(4-(4-metila piperazina-1- carbonil)fenila)-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il)benzonitrila

[00897] Etapa: 1 Em uma solução de NH3 anidro (150 mL) em THF (50 mL) a -78 oC foi T-butóxido de potássio (19.1 g, 170 mmol) e a mistura de reação foi deixada para aquecer até -35 oC. Uma solução de 4-Metoxi-3- nitropiridina (10.5 g, 68.2 mmol) em 100 mL de THF foi resfriadaaté 0 oC e 15 mL de t-BuOOH (5 M em decano, 75 mmol) foi adicionado lentamente acima de 5 min. A solução resultante foi então adicionada gota a gota à solução de t-BuOK preparada acima acima de 1 h, depois agitada por 2 horas a - 35 oC e depois cuidadosamente resfriada com 50 mL de solução aquosa saturada de NH4Cl. A mistura de reação foi deixada para ventilar e aquecer até rt durante a noite, depois os orgânicos foram concentrados e o resíduo foi acidificado com solução de NH4Cl e filtrado. O sólido resultante foi lavado com água fria e seco sob vácuo para fornecer o composto do título como um sólido marrom (10.6 g, 91%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.48 (s, 1H), 5.58 (s, 1H), 3.84 (s, 3H); MS (ESI) m/z 171 [M+ H ]+.

[00898] Etapa 2: Oxibrometo de fósforo (5.73 g, 20 mmol) foi adicionado a uma suspensão de 4-metoxi-5- nitro-1H-piridin-2-eno (1.70 g, 10 mmol) em acetonitrila (20 mL) em rt e aquecido para refluir por 3 horas. A mistura de reação foi resfriada e cuidadosamente derramada em solução gelada aquosa saturada de K2CO3 depois extraída com EtOAc. Os extratos orgânicos foram combinados, lava-dos com água e salmoura, secos através de MgSO4, filtra-dos e concentrados para fornecer 2,4-dibromo-5- nitropiridina (2.1 g, 75 %) como um sólido preto. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.87 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), MS (ESI) m/z 285 [M+ H ]+.

[00899] Etapa 3: Uma solução de 2,4-dibromo-5- nitropiridina (3 g, 7.16 mmol) em etanol (25 mL) foi res-friadaaté 0 oC seguido pela adição de 4-cianoanilina (0.845 g, 7.16 mmol) e amina de trietila (1.52 ml,10.75 mmol). A mistura de reação foi agitada em rt por 24 horas. Depois da conclusão, a mistura de reação foi resfriada até 0 oC, filtrada e seca com vácuo para fornecer 4-(2-bromo-5- nitropiridin-4-ilamino)benzonitrila (1.7g, 38.8%) como um sólido amarelo. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.73 (bs, 1H), 9.09 (s, 1H), 7.82 (d, J = 7.80 Hz, 2H), 7.43 (d, J = 7.42 Hz, 2H); MS (ESI) m/z 317 [M]+.

[00900] Etapa 4: Uma solução de 4-(2-bromo-5- nitropiridin-4-ilamino)benzonitrila (1 g, 3.15 mmol) em etanol (25 mL) foi resfriada até 0 oC seguido pela adição de SnCl2.H2O (2.13 g, 9.46 mmol). A mistura de reação foi agitada a 80 oC por 4 horas. Depois da conclusão, a mistura de reação foi resfriada até 0 oC e resfriada por adição gota a gota de NaHCO3 saturado (100 mL) seguido por extração com EtOAc (3x100 mL). A camada orgânica foi lavada com água, salmoura, seca através de Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para fornecer 4-(5-amino- 2-bromopiridin-4-ilamino)benzonitrila (0.8 g). MS (ESI) m/z 288 [M]+. O produto bruto foi usado sem purificação na etapa seguinte.

[00901] Etapa 5: Uma solução de 4-(5-amino-2- bromopiridin-4-ilamino)benzonitrila (0.8 g, 2.77 mmol) em ortoformato de trietila (15 mL) foi agitada a 100 oC por 16 horas. Depois da conclusão, a mistura de reação foi resfriadaaté 0 oC e resfriada por adição gota a gota de solução aquosa saturada de NaHCO3 (100 mL) seguido por extração com EtOAc (3 x 100 mL). A camada orgânica foi lavada com água, salmoura, seca através de Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O composto bruto foi purificado por cromatografia de coluna (gel de sílica, eluente de éter de petróleo/EtOAc 70:30) para fornecer 4-(6-bromo-1H- imidazo[4,5-c]piridin-1-il)benzonitrila (0.4 g, 48%); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.9 (d, J =8.9 Hz, 2H), 8.15 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.9 (t, J = 7.9 Hz, 3H), MS (ESI) m/z 297 [M ]+.

[00902] Etapa 6: Em uma mistura de 4-(6-bromo-1H- imidazo[4,5-c]piridin-1-il)benzonitrila (300 mg, 1.0 mmol), (4-metila piperazin-1-il)(4-(4,4,5,5-tetrametila -1,3,2- dioxaborolan-2-il)fenila)metanona (366 mg, 1.11 mmol), NaHCO3 (169 mg, 2.02 mmol) em DMF (15 mL) e água (5 mL), foi adicionado (A-Phos)2PdCl2 (35 mg, 0.05 mmol) e a mistura de reação foi aquecida a 90 oC por 1 hora. A mistura de reação foi diluída com água e extraída com EtOAc, a fase orgânica foi lavada com água e salmoura, seca através de Na2SO4 e concentrada sob pressão reduzida a fim de obter o bruto produto. O produto bruto foi purificado por TLC preparativo para fornecer 4-(6-(4-(4-metila piperazina-1- carbonil)fenila)-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il)benzonitrila (60 mg, 15%, AUC HPLC 99.6% ) como um sólido off-white. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 9.32 (s, 1 H), 8.23 (s, 1 H), 8.05 (d, J = 8.0 Hz, 2 H), 7.97 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 7.86 (s, 1 H), 7.72 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 7.53 (d, J = 8.4 Hz, 2 H), 3.83 (bs, 2 H), 3.48 (bs, 2 H), 2.51 (bs, 2 H), 2.34 (bs, 2 H), 2.33 (s, 3 H); MS (ESI) m/z 423.24 [C25H22N6O

[00903] Exemplo 190: Síntese de 4-(6-(4-(morfolina-4- carbonil)fenila)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)benzonitrila

[00904] Etapa 1: Em uma solução resfriada em banho de gelo de 1,3-dibromobenzeno (8.2 mL, 34.7 mmol) em ácido sulfúrico concentrado (80 mL) foi lentamente adicionado KNO3 (6.8 g, 34.7 mmol) a fim de manter as reações internas de temperatura abaixo de 10 oC. A mistura de reação foi agitada por uma hora adicional e depois derramada em gelo picado (500 mL). O precipitado amarelo isolado por filtragem, lavado com água e seco sob pressão reduzida para fornecer 2,4-dibromo-1-nitrobenzeno (8.4 g, 90%) como um sólido amarelo. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 7.92 (s, 1H), 7.75 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 1.6 Hz, 1H); MS (ESI) m/z 280.9 [C6H3Br2NO2]+.

[00905] Etapa 2: Em uma solução de 2,4- dibromonitrobenzeno (8 g, 28.47 mmol) e 4-aminobenzonitrila (3.69 g, 28.79 mmol) em DMF (100 mL) foi lentamente adicionadot-BuOK (6.38 g,56.94 mmol) enquanto mantinha a temperatura entre 0 oC até 5 oC. A mistura de reação foi agitada em rt por 1 hora depois, foi derramada em água gelada e o pH foi ajustado para 6 com 5% de HCl aquoso. O sólido foi coletado, lavado com água, e purificado por re- cristalização a partir de EtOH para fornecer 4-(5-bromo-2- nitrofenilaamino)benzonitrila (7.0 g, 77%) como um sólido amarelo claro. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 9.54 (s, 1H), 8.19 (d, J = 9.2, 1H), 7.71 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.35 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.91 (d, J = 2.0 Hz, 1H); MS (ESI) m/z 318 [C13H8BrN3O2]+.

[00906] Etapa 3: Em uma solução de 4-(5-bromo-2- nitrofenilaamino)benzonitrila (7 g, 22 mmol) em etanol (70 mL) resfriada a 0 oC foi adicionado SnCl2.H2O (14.9 g, 66.0 mmol). A mistura de reação foi agitada a 80 oC por 4 horas. A mistura de reação foi resfriada até 0 oC e resfriada por adição gota a gota de solução aquosa saturada de NaHCO3 (100 mL) e extraída com EtOAc (3x100 mL). A camada orgânica foi lavada com água, salmoura, seca através de Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para fornecer 4-(2-amino-5-bromofenilaamino)benzonitrila (5.0 g, 79%, LC-MS 60%). O produto bruto foi usado na etapa seguinte sem purificação. MS (ESI) m/z 288 [C13H10BrN3 ]+.

[00907] Etapa 4: Uma solução de 4-(2-amino-5- bromofenilaamino)benzonitrila (5 g, 17.36 mmol) em ortofor- mato de trietila (25 mL) foi agitada a 100 oC por 16 horas. A mistura de reação foi resfriada até 0 °C e resfriada por adição gota a gota de solução aquosa saturada de NaHCO3 (100 mL) depois, extraído com EtOAc (3 x 100 mL). A camada orgânica foi lavada com água, salmoura, seca através de Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna (gel de sílica, eluente de EtOAc/éter de petróleo 30:70) para fornecer 4-(6-bromo-1H-benzo[d]imidazol-1- il)benzonitrila (3.5 g, 68%, LC-MS 80%); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.11 (s, 1H), 7.92 (d, J = 4.0 Hz, 2H), 7.76 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.66 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.51 (d, J = 1.6 Hz, 1H); MS (ESI) m/z 298 [C14H8BrN3 ]+

[00908] Etapa 5: Uma mistura de 4-(6-bromo-1H- benzo[d]imidazol-1-il)benzonitrila (3.5 g, 11.74 mmol), ácido 4-etoxicarbonil fenilaborônico (2.5 g, 12.94 mmol), K3PO4 (4.97 g, 23.48 mmol), Pd(PPh3)4 (0.67 g, 0.587 mmol) em 1,4-dioxano (100 mL) e água (20 mL) foi aquecida a 90 oC por 4 horas sob argônio. A mistura de reação foi diluída com EtOAc (2 x 100 mL) e lavada com água (2x50 mL), solução de salmoura (2x50 mL). A camada orgânica foi seca através de Na2SO4 anidro e concentrada sob pressão reduzida a fim de obter o bruto produto. O produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna (gel de sílica, eluente de EtO- Ac/éter de petróleo 10:90 para 50:50) para fornecer 4-(1- (4-cianofenila)-1H-benzo[d]imidazol-6-il)benzoato de etila (2.8 g, 65%) como um sólido off-white. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 8.19 (s, 1H), 8.12 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.99-7.92 (m, 3H), 7.75-7.65 (m, 6H), 4.41 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 1.44 (t, J = 7.6 Hz, 3H); MS (ESI) m/z 368 [C23H17N3O2 + H]+.

[00909] Etapa 6: Em uma solução de 4-(3-(4- cianofenila)pirazolo[1,5-a]pirimidin-5-il)benzoato 5 (2.5 g, 6.8 mmol) em THF (20 mL) foi adicionado LiOH (571 mg, 13.6 mmol) em água (4 mL) e agitada por 16 horas em rt. A mistura de reação foi trabalhada e concentrada sob pressão reduzida para fornecer ácido 4-(1-(4-cianofenila)-1H- benzo[d]imidazol-6-il)benzoico (2 g, 86%, LC-MS 65%) como um sólido off-white. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 8.77 (s, 1H), 8.14 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 8.10-7.95 (m, 5H), 7.95-7.83 (m, 3H), 7.72 (d, J = 8.4 Hz, 1H); MS (ESI) m/z 340.13 [C21H13N3O2 + H] +.

[00910] Etapa 7: Em uma solução de ácido 4-(1-(4- cianofenila)-1H-benzo[d]imidazol-6-il)benzoico 6 (300 mg, 0.88 mmol) em DMF (5 mL) foi adicionado NMM (0.178 mL, 1.76 mmol) seguido por HATU (501 mg, 1.32 mmol) em rt e a solução foi agitada por 30 min. Morfolina (0.84 mL, 0.968 mmol) foi adicionado à mistura de reação e agitação foi mantida por 16 horas. A mistura de reação foi diluída com EtOAc e lavada com água e solução de salmoura. A camada orgânica foi seca através de Na2SO4 anidro e concentrada sob pressão reduzida a fim de obter o bruto produto. O produto bruto foi purificado por HPLC preparativa para fornecer 4-(6-(4- (morfolina-4-carbonil)fenila)-1H-benzo[d]imidazol-1- il)benzonitrila (100 mg, 27%, AUC HPLC 95.9%) como um sólido off-white; m.p. 207-210 oC; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 8.18 (s, 1H), 7.98-7.92 (m, 3H), 7.72 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 7.66-7.61 (m, 3H), 7.51 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 3.903.40 (m, 8H); MS (ESI) m/z 409.15 [C25H20N4O2 + H]+. ANEXOS

[00911] Tabela de IC50 Enzimático e Celular: * Exemplos

[00912] Lista de Referência

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Claims

1. Composto caracterizadopelo fato de que é de Fórmula (Ib):

ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável desta, em que X1, X2, e X3 são, independentemente, N ou C; X4, X5 e X6 são, independentemente, N ou CR4; em que um ou mais de X1, X2, X3, X4, X5 e X6 é N; X7 é N ou CH; X8 é N ou CH; é uma ligação simples ou dupla, na medida em que a valência permitir; R1 é C(O)R, em que R é um sistema de anel heterocíclico não-aromático de 5-6 membros opcionalmente substituído possuindo átomos de carbono e de 1-4 heteroátomos no anel, em que cada heteroátomo é independentemente selecionado a partir de nitrogênio, oxigênio e enxofre, em que o sistema de anel heterocíclico não-aromático de 5-6 membros é não- substituído ou substituído por halogênio, -CN, -NO2, -N3, — SO2H, -SO3H, -OH, —ORaa, -ON(Rbb)2, -N(Rbb)2, -N(Rbb)3+X—, - N(ORcc)Rbb, -SH, -SRaa, -SSRcc, -C(=O)Raa, -CO2H, -CHO, - C(ORcc)2, -CO2Raa, -OC(=O)Raa, -OCO2Raa, -C(=O)N(Rbb)2, - OC(=O)N(Rbb)2, -NRbbC(=O)Raa, -NRbbCO2Raa, -NRbbC(=O)N(Rbb)2, - C(=NRbb)Raa, -C(=NRbb)ORaa, -OC(=NRbb)Raa, -OC(=NRbb)ORaa, - C(=NRbb)N(Rbb)2, -OC(=NRbb)N(Rbb)2, -NRbbC(=NRbb)N(Rbb)2, - C(=O)NRbbSθ2Raa, -NRbbSθ2Raa, —Sθ2N(Rbb)2, —Sθ2Raa, —Sθ2θRaa, — OSθ2Raa, -S(=O)Raa, -OS(=O)Raa, —Si(Raa)3, —OSi(Raa)3 - C(=S)N(Rbb)2, -C(=O)SRaa, -C(=S)SRaa, —SC(=S)SRaa, —SC(=O)SRaa, -OC(=O)SRaa, -SC(=O)ORaa, -SC(=O)Raa, -P(=O)2Raa, -OP(=O)2Raa, -P(=O)(Raa)2, -OP(=O)(Raa)2, -OP(=O)(ORcc)2, -P(=O)2N(Rbb)2, - OP(=O)2N(Rbb)2, -P(=O)(NRbb)2, -OP(=O)(NRbb)2, - NRbbP(=O)(ORcc)2, -NRbbP(=O)(NRbb)2, -P(Rcc)2, -P(Rcc)3, - OP(Rcc)2, -OP(Rcc)3, -B(Raa)2, -B(ORcc)2, -BRaa(ORcc), alquila C1 10, perhaloalquila C1-10, alquenila C2-10, alquinila C2-10, carbociclila C3-10, heterociclila de 3-14 membros, arila C614, e heteroarila de 5-14 membros, em que cada alquila, alquenila, alquinila, carbociclila, heterociclila, arila e heteroarila é independentemente substituída por 0, 1, 2, 3, 4 ou 5 grupos Rdd; ou dois hidrogênios geminais em um átomo de carbono são substituídos pelo grupo =O, =S, =NN(Rbb)2, =NNRbbC(=O)Raa, =NNRbbC(=O)ORaa, =NNRbbS(=O)2Raa, =NRbb ou =NORcc; cada instância de Raaé independentemente selecionada a partir de alquila C1-10, perhaloalquila C1-10, alquenila C2-10, alquinila C2-10, carbociclila C3-10, heterociclila de 3-14 membros, arila C6-14, e heteroarila de 5-14 membros, ou dois grupos Raa se juntam para formar um anel de heterociclila de 3-14 membros ou de heteroarila de 5-14 membros, em que cada alquila, alquenila, alquinila, carbociclila, heterociclila, arila e heteroarila é independentemente substituída por 0, 1, 2, 3, 4 ou 5 grupos Rdd; cada instância de Rbb é independentemente selecionada a partir de hidrogênio, -OH, -ORaa, -N(Rcc)2, - CN, -C(=O)Raa, -C(=O)N(Rcc)2, -CO2Raa, -SO2Raa, -C(=NRcc)ORaa, - C(=NRcc)N(Rcc)2, -SO2N(Rcc)2, -SO2Rcc, -SO2ORcc, -SORaa, - C(=S)N(Rcc)2, -C(=O)SRcc, -C(=S)SRcc, -P(=O)2Raa, -P(=O)(Raa)2, -P(=O)2N(Rcc)2, -P(=O)(NRcc)2, alquila C1-10, perhaloalquila C1- 10, alquenila C2-10, alquinila C2-10, carbociclila C3-10, heterociclila de 3-14 membros, arila C6-14, e heteroarila de 5-14 membros, ou dois grupos Rbb se juntam para formar um anel de heterociclila de 3-14 membros ou de heteroarila de 5-14 membros, em que cada alquila, alquenila, alquinila, carbociclila, heterociclila, arila e heteroarila é independentemente substituída por 0, 1, 2, 3, 4 ou 5 grupos Rdd; cada instância de Rccé independentemente selecionada a partir de hidrogênio, alquila C1-10, perhaloalquila C1-10, alquenila C2-10, alquinila C2-10, carbociclila C3-10, heterociclila de 3-14 membros, arila C614, e heteroarila de 5-14 membros, ou dois grupos Rcc se juntam para formar um anel de heterociclila de 3-14 membros ou de heteroarila de 5-14 membros, em que cada alquila, alquenila, alquinila, carbociclila, heterociclila, arila e heteroarila é independentemente substituída por 0, 1, 2, 3, 4 ou 5 grupos Rdd; cada instância de Rdd é independentemente selecionada a partir de halogênio, -CN, -NO2, -N3, -SO2H, — SO3H, -OH, —ORee, -ON(Rff)2, —N(Rff)2, -N(Rff)3+X-, -N(ORee)Rff, -SH, -SRee, -SSRee, -C(=O)Ree, -CO2H, -CO2Ree, -OC(=O)Ree, - OCO2Ree, -C(=O)N(Rff)2, -OC(=O)N(Rff)2, -NRffC(=O)Ree, - NRffCO2Ree, -NRffC(=O)N(Rff)2, -C(=NRff)ORee, -OC(=NRff)Ree, - OC(=NRff)ORee, -C(=NRff)N(Rff)2, -OC(=NRff)N(Rff)2, - NRffC(=NRff)N(Rff)2,-NRffSO2Ree, -SO2N(Rff)2, -SO2Ree, -SO2ORee, - OSO2Ree, -S(=O)Ree, -Si(Ree)3, -OSi(Ree)3, -C(=S)N(Rff)2, - C(=O)SRee, -C(=S)SRee, -SC(=S)SRee, -P(=O)2Ree, -P(=O)(Ree)2, - OP(=O)(Ree)2, -OP(=O)(ORee)2, alquila C1-6, perhaloalquila C16, alquenila C2-6, alquinila C2-6, carbociclila C3-10, heterociclila de 3-10 membros, arila C6-10, e heteroarila de 5-10 membros, em que cada alquila, alquenila, alquinila, carbociclila, heterociclila, arila e heteroarila é independentemente substituída por 0, 1, 2, 3, 4 ou 5 grupos Rgg, ou dois substituintes Rdd geminais podem se juntar para formar =O ou =S; cada instância de Ree é independentemente selecionada a partir de alquila C1-6, perhaloalquila C1-6, alquenila C2-6, alquinila C2-6, carbociclila C3-10, arila C6-10, heterociclila de 3-10 membros, e heteroarila de 3-10 membros, em que cada alquila, alquenila, alquinila, carbociclila, heterociclila, arila e heteroarila é independentemente substituída por 0, 1, 2, 3, 4 ou 5 grupos Rgg; cada instância de Rffé independentemente selecionada a partir de hidrogênio, alquila C1-6, perhaloalquila C1-6, alquenila C2-6, alquinila C2-6, carbociclila C3-10, heterociclila de 3-10 membros, arila C610, e heteroarila de 5-10 membros, ou dois grupos Rff se juntam para formar um anel de heterociclila de 3-14 membros ou de heteroarila de 5-14 membros, em que cada alquila, alquenila, alquinila, carbociclila, heterociclila, arila e heteroarila é independentemente substituída por 0, 1, 2, 3, 4 ou 5 grupos Rgg; cada instância de Rgg é independentemente halogênio, -CN, -NO2, -N3, -SO2H, -SO3H, —OH, alquila -OC1- 6, -ON(alquila Ci-6)2, -N(alquila Ci-6)2, -N(alquila Ci-6)3+X- , -NH(alquila C1-6)2+X-, -NH2(alquila C1-6) +X-, -NH3+X-, - N(alquila OCi-6)(alquila Ci-6), -N(OH)(alquila Ci-6), -NH(OH), -SH, alquila -SCi-6, -SS(alquila Ci-6), -C(=O)(alquila Ci-6), -CO2H, -CO2(alquila Ci-6), -OC(=O)(alquila Ci-6), -OCO2(alquila Ci-6), -C(=O)NH2, -C(=O)N(alquila Ci-6)2, -OC(=O)NH(alquila Ci- 6), -NHC(=O)(alquila Ci-6), -N(alquila Ci-6)C(=O)(alquila Ci- 6), -NHCO2(alquila Ci-6), -NHC(=O)N(alquila Ci-6)2, - NHC(=O)NH(alquila Ci-6), -NHC(=O)NH2, -C(=NH)O(alquila Ci- 6),-OC(=NH)(alquila Ci-6), -OC(=NH)O(alquila Ci-6), - C(=NH)N(alquila Ci-6)2, -C(=NH)NH(alquila Ci-6), -C(=NH)NH2, -OC(=NH)N(alquila Ci-6)2, —OC(NH)NH(alquila Ci-6), —OC(NH)NH2, -NHC(NH)N(alquila Ci-6)2, -NHC(=NH)NH2, -NHSO2(alquila Ci-6), -SO2N(alquila C1-6)2, -SO2NH(alquila C1-6), -SO2NH2,-SO2(alquila Ci-6), -SO2O(alquila Ci-6), -OSO2(alquila Ci-6), -SO(alquila Ci- 6), -Si(alquila Ci-6)3, -OSi(alquila Ci-6)3 -C(=S)N(alquila Ci- 6)2, C(=S)NH(alquila Ci-6), C(=S)NH2, -C(=O)S(alquila Ci-6), - C(=S)S(alquila Ci-6), -SC(=S)S(alquila Ci-6), -P(=O)2(alquila Ci-6), -P(=O)(alquila Ci-6)2, -OP(=O)(alquila Ci-6)2, - OP(=O)(O(alquila Ci-6))2, alquila Ci-6, perhaloalquila Ci-6, alquenila C2-6, alquinila C2-6, carbociclila C3-i0, arila C6-i0, heterociclila de 3-i0 membros, e heteroarila de 5-i0 membros, ou dois substituintes Rgg geminais podem se juntar para formar =O ou =S; em que X-é um contra-íon; R2, R3, R6 e R7são independentemente -H, -F, -Cl, -CN, -CH3, -CF3, -CHF2, -C(O)NH2, -OH, -O(alquila Ci-4) ou - OCF3, ou R6 e R7 são tomados em conjunto para formar uma fração fundida de heterociclila ou heteroarila de 5-6 membros; e cada R4é independentemente hidrogênio ou alquila Ci-6.

2. Composto, de acordo com a reivindicação i, caracterizadopelo fato de o composto ser de Fórmula (Ib-i):

ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável deste.

3. Composto, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizadopelo fato de que R7 é -CN.

4. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável deste, caracterizado pelo fato de que R1 é –C(O)R, em que R é um dos seguintes:

5. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizadopelo fato de que o composto é de Fórmula (IIIa), (IVa) ou (Va):

ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável deste.

6. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizadopelo fato de que o composto é de Fórmula (IIIb), (IVb) ou (Vb):

ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável deste.

7. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizadopelo fato de que o composto é de Fórmula (IIIb-i), (IVb-i) ou (Vb-i):

ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável deste.

8. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizadopelo fato de que o composto é de Fórmula (IVc):

ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável deste.

9. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizadopelo fato de que o composto é selecionado a partir do grupo que consiste em:

e sais ou solvatos farmaceuticamente aceitáveis destes.

10. Composição farmacêutica caracterizadapelo fato de que compreende um composto conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 9, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável deste, e um excipiente farmaceuticamente aceitável.

11. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 10, caracterizadapelo fato de que compreende um inibidor de quinase selecionado a partir do grupo que consistem em um inibidor de PI3K e um inibidor de mTOR, em que o inibidor de PI3K é selecionado a partir do grupo que consiste em wortmanina (wortmannin), desmetoxiviridina (demethoxyviridin), LY294002, perifosina, CAL101, PX-886, BEZ235, SF1126, INK1117, INK1197, IPI-145, GDC-0941, BKM120, XL147, XL765, palomida 529, GSK1059615, ZSTK474, PWT33597, IC87114, TG100-115, CAL263, PI-103, GNE- 477, CUDC-907, GSK 2126458, GDC-0980, PF-46915032, CAL263, SF1126 e PX-886; e em que o inibidor de mTOR é selecionado a partir do grupo que consiste em sirolimus, temsirolimus, everolimus e ridaforolimus.

12. Método in vitro para inibir MNK1 e/ou MNK2 em uma célula caracterizadopelo fato de que compreende administrar a uma célula um composto conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 9, ou uma composição farmacêutica conforme definida na reivindicação 10 ou 11.

13. Uso de um composto, conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 9, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável deste, ou de um uma composição farmacêutica, conforme definida na reivindicação 10 ou 11, caracterizadopelo fato de que é para a fabricação de um medicamento para o tratamento de um distúrbio relacionado à quinase, selecionado a partir do grupo que consiste em uma doença proliferativa, uma doença neurodegenerativa, uma doença inflamatória e um distúrbio metabólico.

14. Uso, de acordo com a reivindicação 13, caracterizadopelo fato de que a doença neurodegenerativa é doença de Alzheimer.

15. Uso, de acordo com a reivindicação 13, caracterizadopelo fato de que a doença proliferativa é um câncer selecionado a partir do grupo que consiste em tumores de sangue e tumores sólidos, ou em que o distúrbio metabólico é selecionado a partir do grupo que consiste DERIVADOS DE HETEROARILA BICÍCLICA COMO MODULADORES DE MNK1 E MNK2 E A UTILIZAÇÃO DOS MESMOS. A presente invenção se refere a determinados compostos (e.g., compostos de imidazopirazina, imidazopiridina, imidazopiridazina e imidazpirimidina) que agem com inibidores das quinases que interagem com quinases de MAP MNK2a, MNK2b, MNK1a e MNK1b. A presente invenção ainda se refere a composições farmacêuticas que compreendem esses compostos, e para o uso dos compostos para a preparação de um medicamento para a profilaxia e tratamento de doenças (e.g., doenças proliferativas (e.g., câncer), doenças inflamatórias, doença de Alzheimer), bem como os métodos de tratamento dessas doenças.em obesidade e diabetes.