KR20190136063A - 글리코겐 신타제 키나제 3 (gsk3) 억제제로서의 트리시클릭 화합물 및 그의 용도 - Google Patents

글리코겐 신타제 키나제 3 (gsk3) 억제제로서의 트리시클릭 화합물 및 그의 용도 Download PDF

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플로렌스 페브리에 와그너
미셀 웨이워
아서 제이 캠벨
조슈아 알. 자허
에드워드 홀슨
브라이언 스튜어트 루카스
테유 첸
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더 브로드 인스티튜트, 인코퍼레이티드
바이오젠 엠에이 인코포레이티드
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Abstract

본 개시내용은 화학식 (I)의 화합물 및 그의 염, 용매화물, 수화물, 다형체, 공-결정, 호변이성질체, 입체이성질체, 동위원소 표지된 유도체 및 전구약물을 제공한다. 제공된 화합물은 키나제, 예를 들어 글리코겐 신타제 키나제 3 (GSK3)을 억제하는데 유용할 수 있다. 제공된 화합물은 GSK3β 및/또는 다른 키나제와 비교하여 GSK3α를 선택적으로 억제할 수 있다. 본 개시내용은 추가로 제약 조성물, 키트 및 사용 방법을 제공하며, 이들 각각은 화합물을 포함한다. 화합물, 제약 조성물 및 키트는 GSK3α의 이상 활성과 연관된 질환 (예를 들어, 유약 X 증후군, 주의력 결핍 과잉행동 장애 (ADHD), 소아기 발작, 지적 장애, 당뇨병, 급성 골수성 백혈병 (AML), 자폐증 및 정신 장애)을 치료하는데 유용할 수 있다.
Figure pct00166

Description

글리코겐 신타제 키나제 3 (GSK3) 억제제로서의 트리시클릭 화합물 및 그의 용도
관련 출원
본 출원은 2017년 4월 5일에 출원된 미국 특허 가출원 U.S.S.N. 62/481,981을 35 U.S.C. § 119(e) 하에 우선권 주장하며, 이는 본원에 참조로 포함된다.
최근 수년간 질환과 연관된 효소 및 다른 생체분자의 구조에 대한 이해가 보다 높아져 신규 치료제에 대한 연구에 크게 조력하였다. 광범위한 연구의 주제가 되어 온 효소의 한 중요한 부류는 단백질 키나제이다.
단백질 키나제는 세포 내부에서 다양한 신호 전달 과정의 제어를 담당하는 구조적으로 관련된 효소의 거대 패밀리를 구성한다. 단백질 키나제는 그의 구조 및 촉매 기능의 보존을 근거로 공통의 조상 유전자로부터 진화한 것으로 생각된다. 거의 모든 키나제들은 유사한 250-300개 아미노산 촉매 도메인을 함유한다. 키나제는 이들이 인산화하는 기질 (예를 들어, 단백질-티로신, 단백질-세린/트레오닌, 지질 등)에 의해 여러 패밀리로 카테고리화될 수 있다.
일반적으로, 단백질 키나제는 뉴클레오시드 트리포스페이트로부터 신호전달 경로에 관여하는 단백질 수용체로의 포스포릴 전달을 수행하여 세포내 신호전달을 매개한다. 이들 인산화 사건은 표적 단백질의 생물학적 기능을 조정 또는 조절할 수 있는 분자 온/오프 스위치로서 작용한다. 이들 인산화 사건은 궁극적으로 다양한 세포외 및 다른 자극에 반응하여 촉발된다. 이러한 자극의 예는 환경적 및 화학적 스트레스 신호 (예를 들어, 삼투 쇼크, 열 쇼크, 자외 방사선, 박테리아 내독소 및 H2O2), 시토카인 (예를 들어, 인터류킨-1 (IL-I) 및 종양 괴사 인자-α (TNF-α)), 및 성장 인자 (예를 들어, 과립구 대식세포-콜로니 자극 인자 (GM-CSF) 및 섬유모세포 성장 인자 (FGF))를 포함한다. 세포외 자극은 세포 성장, 이동, 분화, 호르몬의 분비, 전사 인자의 활성화, 근육 수축, 글루코스 대사, 단백질 합성의 제어 및 세포 주기의 조절에 관련된 1개 이상의 세포 반응에 영향을 줄 수 있다.
많은 질환들이 상기 기재된 바와 같은 단백질 키나제-매개된 사건에 의해 촉발되는 비정상적 세포 반응과 연관되어 있다. 이들 질환은 자가면역 질환, 염증성 질환, 골 질환, 대사 질환, 신경계, 신경정신 및 신경변성 질환, 암, 심혈관 질환, 알레르기 및 천식, 알츠하이머병, 대사 장애 (예를 들어, 당뇨병), 및 호르몬-관련 질환을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 따라서, 치료제로서 유용한 단백질 키나제 억제제, 특히 GSK3 억제제를 발견할 필요성이 남아있다.
본 개시내용은 화합물 (예를 들어, 화학식 (I)의 화합물 및 그의 염 (예를 들어, 제약상 허용되는 염), 용매화물, 수화물, 다형체, 공-결정, 호변이성질체, 입체이성질체, 동위원소 표지된 유도체 및 전구약물)을 제공한다. 제공된 화합물은 키나제, 예를 들어 글리코겐 신타제 키나제 3 (GSK3 또는 GSK-3)을 억제하는데 유용할 수 있다. 본 개시내용은 화합물의 제약 조성물, 화합물의 키트 및 화합물의 사용 방법을 추가로 제공한다. 화합물, 제약 조성물 및 키트는 질환, 예컨대 키나제 (예를 들어, GSK3)의 이상 활성과 연관된 질환을 치료하는데 유용할 수 있다. 특정 실시양태에서, 화합물, 제약 조성물 및 키트는 글리코겐 신타제 키나제 3α (GSK3α, GSK-3α 또는 GSK-3알파)의 이상 활성과 연관된 질환 (예를 들어, 유약 X 증후군, 주의력 결핍 과잉행동 장애 (ADHD), 소아기 발작, 지적 장애, 당뇨병, 급성 골수성 백혈병 (AML), 자폐증 또는 정신 장애)을 치료하는데 유용하다. 특정 실시양태에서, 화합물, 제약 조성물 및 키트는 글리코겐 신타제 키나제 3β (GSK3β, GSK-3β 또는 GSK-3베타)의 이상 활성과 연관된 질환 (예를 들어, 기분 장애, PTSD, 정신 장애, 당뇨병 또는 신경변성 질환)을 치료하는데 유용하다. 화합물, 제약 조성물 및 키트는 또한 본원에 기재된 질환을 예방하는데 유용할 수 있다.
한 일부 실시양태에서, 본 개시내용은 화학식 (I)의 화합물 및 그의 염, 용매화물, 수화물, 다형체, 공-결정, 호변이성질체, 입체이성질체, 동위원소 표지된 유도체 및 전구약물을 제공한다:
Figure pct00001
여기서 X, R1, R2, R4a, R4b, R5a, R5b, R6a, R6b 및 R8은 본원에 정의된 바와 같다.
화학식 (I)의 예시적인 화합물은 하기 화학식의 화합물 및 그의 염, 용매화물, 수화물, 다형체, 공-결정, 호변이성질체, 입체이성질체, 동위원소 표지된 유도체 및 전구약물을 포함한다:
Figure pct00002
Figure pct00003
Figure pct00004
화학식 (I)의 예시적인 화합물은 또한 하기 화학식의 화합물 및 그의 염, 용매화물, 수화물, 다형체, 공-결정, 호변이성질체, 입체이성질체, 동위원소 표지된 유도체 및 전구약물을 포함한다:
Figure pct00005
Figure pct00006
Figure pct00007
Figure pct00008
제공된 화합물은 다른 키나제와 비교하여 GSK3을 선택적으로 억제할 수 있다. 제공된 화합물은 또한 GSK3β 및/또는 다른 키나제와 비교하여 GSK3α를 선택적으로 억제할 수 있다. 특정 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은 GSK3β와 비교할 때 GSK3α에 대해 적어도 3배만큼 선택적이다. 본원에 기재된 선택적 키나제 억제제는 오프-타겟 효과를 감소시킬 수 있기 때문에 선택적 키나제 억제제는 비-선택적 키나제 억제제에 비해 유리할 수 있다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은 추가로 다른 키나제 억제제 (예를 들어, 비-선택적 키나제 억제제, 예컨대 비-선택적 GSK3 억제제)와 비교하여 개선된 효력, 효능, 안전성, 흡수, 분포, 대사, 배출, 유리 및/또는 안정성을 나타낸다. 특정 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은 다른 키나제 억제제 (예를 들어, 비-선택적 키나제 억제제, 예컨대 비-선택적 GSK3 억제제; 또는 선택적 키나제 억제제, 예컨대 선택적 GSK3 억제제)와 비교하여 증가된 뇌 침투를 나타낸다. 특정 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은 다른 키나제 억제제 (예를 들어, 비-선택적 키나제 억제제, 예컨대 비-선택적 GSK3 억제제; 또는 선택적 키나제 억제제, 예컨대 선택적 GSK3 억제제)와 비교하여 증가된 대사 안정성 (예를 들어, 마이크로솜 안정성)을 나타낸다.
또 다른 측면에서, 본원에 기재된 화합물 및 임의로 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 제약 조성물이 본원에 제공된다.
또 다른 측면에서, GSK3 활성의 억제를 필요로 하는 대상체에게 유효량의 본원에 기재된 화합물 또는 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하며, 여기서 유효량은 GSK3의 활성을 억제하는데 효과적인 것인, 상기 대상체에서 GSK3의 활성을 억제하는 방법이 본원에 제공된다.
또 다른 측면에서, 세포 또는 조직을 유효량의 본원에 기재된 화합물 또는 제약 조성물과 접촉시키는 것을 포함하며, 여기서 유효량은 GSK3의 활성을 억제하는데 효과적인 것인, 세포 또는 조직에서 GSK3의 활성을 억제하는 방법이 본원에 제공된다.
특정 실시양태에서, GSK3은 GSK3α이다. 특정 실시양태에서, GSK3은 GSK3β이다.
또 다른 측면에서, 질환의 치료를 필요로 하는 대상체에게 유효량의 본원에 기재된 화합물 또는 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하며, 여기서 유효량은 질환을 치료하는데 효과적인 것인, 상기 대상체에서 질환을 치료하는 방법이 본원에 제공된다.
또 다른 측면에서, 질환의 예방을 필요로 하는 대상체에게 유효량의 본원에 기재된 화합물 또는 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하며, 여기서 유효량은 질환을 예방하는데 효과적인 것인, 상기 대상체에서 질환을 예방하는 방법이 본원에 제공된다.
특정 실시양태에서, 질환은 키나제 (예를 들어, GSK3)의 이상 활성과 연관된 질환이다. 특정 실시양태에서, 질환은 GSK3α의 이상 활성과 연관된 질환 (예를 들어, 유약 X 증후군, 주의력 결핍 과잉행동 장애 (ADHD), 소아기 발작, 지적 장애, 당뇨병 (예를 들어, 제I형 당뇨병 또는 제II형 당뇨병), 급성 골수성 백혈병 (AML) (예를 들어, 급성 전골수구성 백혈병 (APML)), 자폐증, 또는 정신 장애 (예를 들어, 정신분열증)이다. 특정 실시양태에서, 질환은 GSK3β의 이상 활성과 연관된 질환 (예를 들어, 기분 장애 (예를 들어, 주요 우울 장애, 임상 우울증, 주요 우울증 또는 양극성 장애), PTSD, 정신 장애 (예를 들어, 정신분열증), 당뇨병 (제I형 당뇨병 또는 제II형 당뇨병), 또는 신경변성 질환 (예를 들어, 알츠하이머병, 전두측두엽 치매 또는 근위축성 측삭 경화증 (ALS))이다.
또 다른 측면에서, 키나제를 본원에 기재된 화합물과 접촉시키는 것을 포함하는, 예를 들어 다양한 장애, 예를 들어 양극성 장애 및 다른 정신 장애의 병리생리상태에서 키나제 신호전달, 예를 들어 GSK3 신호전달의 역할을 프로빙하는 방법이 본원에 제공된다.
특정 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은 줄기 세포 유도를 프로빙하기 위한 도구로서 유용하다. 또 다른 측면에서, 줄기 세포를 본원에 기재된 화합물과 접촉시키는 것을 포함하는, 줄기 세포 유도를 프로빙하는 방법이 본원에 제공된다.
특정 실시양태에서, 제공된 화합물은 대상체에서 신경발생을 조정하기 위한 프로브 화합물로서 유용하다. 또 다른 측면에서, 대상체에게 본원에 기재된 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 신경발생을 프로빙하는 방법이 본원에 제공된다.
또 다른 측면에서, 화합물의 용도 및 제약 조성물의 용도가 본원에 제공된다.
본 출원은 다양한 허여된 특허, 공개된 특허 출원, 학술지 논문 및 다른 공개물을 언급하며, 이들 모두는 본원에 참조로 포함된다.
정의
구체적 관능기 및 화학 용어의 정의는 하기에 보다 상세하게 기재된다. 화학 원소는 원소 주기율표, CAS 버전, 문헌 [Handbook of Chemistry and Physics, 75th Ed.] (표지 안면)에 따라 확인되고, 구체적 관능기는 일반적으로 그에 기재된 바와 같이 정의된다. 추가적으로, 유기 화학의 일반적 원리, 뿐만 아니라 구체적 관능성 모이어티 및 반응성은 문헌 [Thomas Sorrell, Organic Chemistry, University Science Books, Sausalito, 1999; Smith and March, March's Advanced Organic Chemistry, 5th Edition, John Wiley & Sons, Inc., New York, 2001; Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers, Inc., New York, 1989; 및 Carruthers, Some Modern Methods of Organic Synthesis, 3rd Edition, Cambridge University Press, Cambridge, 1987]에 기재되어 있다.
본원에 기재된 화합물은 1개 이상의 비대칭 중심을 포함할 수 있으며, 따라서 다양한 이성질체 형태, 예를 들어 거울상이성질체 및/또는 부분입체이성질체로 존재할 수 있다. 예를 들어, 본원에 기재된 화합물은 개별 거울상이성질체, 부분입체이성질체 또는 기하 이성질체 형태일 수 있거나, 또는 라세미 혼합물 및 1종 이상의 입체이성질체가 풍부한 혼합물을 포함한 입체이성질체의 혼합물 형태일 수 있다. 이성질체는 키랄 고압 액체 크로마토그래피 (HPLC), 초임계 유체 크로마토그래피 (SFC) 및 키랄 염의 형성 및 결정화를 포함한, 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 방법에 의해 혼합물로부터 단리될 수 있거나; 또는 바람직한 이성질체는 비대칭 합성에 의해 제조될 수 있다. 예를 들어, 문헌 [Jacques et al., Enantiomers, Racemates and Resolutions (Wiley Interscience, New York, 1981); Wilen et al., Tetrahedron 33:2725 (1977); Eliel, Stereochemistry of Carbon Compounds (McGraw-Hill, NY, 1962); 및 Wilen, Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions p. 268 (E.L. Eliel, Ed., Univ. of Notre Dame Press, Notre Dame, IN 1972)]을 참조한다. 본 개시내용은 추가적으로 본원에 기재된 화합물을 실질적으로 다른 이성질체가 없는 개별 이성질체로서, 및 대안적으로 다양한 이성질체의 혼합물로서 포괄한다.
화학식에서, 결합
Figure pct00009
는 단일 결합이고, 파선
Figure pct00010
는 단일 결합이거나 부재하고, 결합
Figure pct00011
또는
Figure pct00012
는 단일 또는 이중 결합이다.
달리 제공되지 않는 한, 본원에 도시된 화학식은 동위원소 농축 원자를 포함하지 않는 화합물 및 또한 동위원소 농축 원자를 포함하는 화합물을 포함한다. 동위원소 농축 원자를 포함하는 화합물은, 예를 들어 생물학적 검정에서 분석 도구 및/또는 프로브로서 유용할 수 있다.
용어 "지방족"은 포화 및 불포화 둘 다, 비방향족, 직쇄 (즉, 비분지형), 분지형, 비-시클릭 및 시클릭 (즉, 카르보시클릭) 탄화수소를 포함한다. 일부 실시양태에서, 지방족 기는 임의로 1개 이상의 관능기 (예를 들어, 할로, 예컨대 플루오린)로 치환된다. 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 인지되는 바와 같이, "지방족"은 본원에서 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알케닐 및 시클로알키닐 모이어티를 포함하는 것으로 의도된다.
값의 범위 ("범위")가 열거되는 경우에, 그것은 범위 내의 각각의 값 및 하위-범위를 포괄하는 것으로 의도된다. 범위는 달리 제공되지 않는 한 범위의 두 말단 값을 포함한다. 예를 들어, "1 내지 4의 정수"는 1, 2, 3 및 4를 지칭한다. 예를 들어 "C1-6 알킬"은 C1, C2, C3, C4, C5, C6, C1-6, C1-5, C1-4, C1-3, C1-2, C2-6, C2-5, C2-4, C2-3, C3-6, C3-5, C3-4, C4-6, C4-5 및 C5-6 알킬을 포괄하는 것으로 의도된다.
"알킬"은 1 내지 20개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지형 포화 탄화수소 기의 라디칼을 지칭한다 ("C1-20 알킬"). 일부 실시양태에서, 알킬 기는 1 내지 12개의 탄소 원자를 갖는다 ("C1-12 알킬"). 일부 실시양태에서, 알킬 기는 1 내지 10개의 탄소 원자를 갖는다 ("C1-10 알킬"). 일부 실시양태에서, 알킬 기는 1 내지 9개의 탄소 원자를 갖는다 ("C1-9 알킬"). 일부 실시양태에서, 알킬 기는 1 내지 8개의 탄소 원자를 갖는다 ("C1-8 알킬"). 일부 실시양태에서, 알킬 기는 1 내지 7개의 탄소 원자를 갖는다 ("C1-7 알킬"). 일부 실시양태에서, 알킬 기는 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는다 ("C1-6 알킬"). 일부 실시양태에서, 알킬 기는 1 내지 5개의 탄소 원자를 갖는다 ("C1-5 알킬"). 일부 실시양태에서, 알킬 기는 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는다 ("C1-4 알킬"). 일부 실시양태에서, 알킬 기는 1 내지 3개의 탄소 원자를 갖는다 ("C1-3 알킬"). 일부 실시양태에서, 알킬 기는 1 내지 2개의 탄소 원자를 갖는다 ("C1-2 알킬"). 일부 실시양태에서, 알킬 기는 1개의 탄소 원자를 갖는다 ("C1 알킬"). 일부 실시양태에서, 알킬 기는 2 내지 6개의 탄소 원자를 갖는다 ("C2-6 알킬"). C1-6 알킬 기의 예는 메틸 (C1), 에틸 (C2), n-프로필 (C3), 이소프로필 (C3), n-부틸 (C4), tert-부틸 (C4), sec-부틸 (C4), 이소-부틸 (C4), n-펜틸 (C5), 3-펜타닐 (C5), 아밀 (C5), 네오펜틸 (C5), 3-메틸-2-부타닐 (C5), 3급 아밀 (C5), 및 n-헥실 (C6)을 포함한다. 알킬 기의 추가의 예는 n-헵틸 (C7), n-옥틸 (C8) 등을 포함한다. 달리 명시되지 않는 한, 각각의 경우의 알킬 기는 독립적으로 임의로 치환되며, 예를 들어 비치환되거나 ("비치환된 알킬") 또는 1개 이상의 치환기로 치환된다 ("치환된 알킬"). 특정 실시양태에서, 알킬 기는 비치환된 C1-12 알킬이다 (예를 들어, -CH3 (Me), 비치환된 에틸 (Et), 비치환된 프로필 (Pr, 예를 들어 비치환된 n-프로필 (n-Pr), 비치환된 이소프로필 (i-Pr)), 비치환된 부틸 (Bu, 예를 들어 비치환된 n-부틸 (n-Bu), 비치환된 tert-부틸 (tert-Bu 또는 t-Bu), 비치환된 sec-부틸 (sec-Bu 또는 s-Bu), 비치환된 이소부틸 (i-Bu)). 특정 실시양태에서, 알킬 기는 치환된 C1-12 알킬 (예컨대 치환된 C1-6 알킬, 예를 들어 -CH2F, -CHF2, -CF3, -CH2CH2F, -CH2CHF2, -CH2CF3 또는 벤질 (Bn))이다. 알킬의 부착 지점은 단일 결합 (예를 들어, -CH3에서와 같이), 이중 결합 (예를 들어, =CH2에서와 같이) 또는 삼중 결합 (예를 들어, ≡CH에서와 같이)일 수 있다. 모이어티 =CH2 및 ≡CH는 또한 알킬이다.
일부 실시양태에서, 알킬 기는 1개 이상의 할로겐으로 치환된다. "퍼할로알킬"은 모든 수소 원자가 독립적으로 할로겐, 예를 들어 플루오로, 브로모, 클로로 또는 아이오도에 의해 대체된 본원에 정의된 바와 같은 치환된 알킬 기이다. 일부 실시양태에서, 알킬 모이어티는 1 내지 8개의 탄소 원자를 갖는다 ("C1-8 퍼할로알킬"). 일부 실시양태에서, 알킬 모이어티는 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는다 ("C1-6 퍼할로알킬"). 일부 실시양태에서, 알킬 모이어티는 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는다 ("C1-4 퍼할로알킬"). 일부 실시양태에서, 알킬 모이어티는 1 내지 3개의 탄소 원자를 갖는다 ("C1-3 퍼할로알킬"). 일부 실시양태에서, 알킬 모이어티는 1 내지 2개의 탄소 원자를 갖는다 ("C1-2 퍼할로알킬"). 일부 실시양태에서, 모든 수소 원자가 플루오로로 대체된다. 일부 실시양태에서, 모든 수소 원자가 클로로로 대체된다. 퍼할로알킬 기의 예는 -CF3, -CF2CF3, -CF2CF2CF3, -CCl3, -CFCl2, -CF2Cl 등을 포함한다.
"알케닐"은 2 내지 20개의 탄소 원자, 1개 이상 (예를 들어, 원자가가 허용하는 바에 따라 2, 3 또는 4개)의 탄소-탄소 이중 결합을 갖고 삼중 결합은 갖지 않는 직쇄 또는 분지형 탄화수소 기의 라디칼을 지칭한다 ("C2-20 알케닐"). 일부 실시양태에서, 알케닐 기는 2 내지 10개의 탄소 원자를 갖는다 ("C2-10 알케닐"). 일부 실시양태에서, 알케닐 기는 2 내지 9개의 탄소 원자를 갖는다 ("C2-9 알케닐"). 일부 실시양태에서, 알케닐 기는 2 내지 8개의 탄소 원자를 갖는다 ("C2-8 알케닐"). 일부 실시양태에서, 알케닐 기는 2 내지 7개의 탄소 원자를 갖는다 ("C2-7 알케닐"). 일부 실시양태에서, 알케닐 기는 2 내지 6개의 탄소 원자를 갖는다 ("C2-6 알케닐"). 일부 실시양태에서, 알케닐 기는 2 내지 5개의 탄소 원자를 갖는다 ("C2-5 알케닐"). 일부 실시양태에서, 알케닐 기는 2 내지 4개의 탄소 원자를 갖는다 ("C2-4 알케닐"). 일부 실시양태에서, 알케닐 기는 2 내지 3개의 탄소 원자를 갖는다 ("C2-3 알케닐"). 일부 실시양태에서, 알케닐 기는 2개의 탄소 원자를 갖는다 ("C2 알케닐"). 1개 이상의 탄소-탄소 이중 결합은 내부 (예컨대 2-부테닐 내) 또는 말단 (예컨대 1-부테닐 내)일 수 있다. C2-4 알케닐 기의 예는 에테닐 (C2), 1-프로페닐 (C3), 2-프로페닐 (C3), 1-부테닐 (C4), 2-부테닐 (C4), 부타디에닐 (C4) 등을 포함한다. C2-6 알케닐 기의 예는 상기 언급된 C2-4 알케닐 기 뿐만 아니라 펜테닐 (C5), 펜타디에닐 (C5), 헥세닐 (C6) 등을 포함한다. 알케닐의 추가의 예는 헵테닐 (C7), 옥테닐 (C8), 옥타트리에닐 (C8) 등을 포함한다. 달리 명시되지 않는 한, 각각의 경우의 알케닐 기는 독립적으로 임의로 치환되며, 예를 들어 비치환되거나 ("비치환된 알케닐") 또는 1개 이상의 치환기로 치환된다 ("치환된 알케닐"). 특정 실시양태에서, 알케닐 기는 비치환된 C2-10 알케닐이다. 특정 실시양태에서, 알케닐 기는 치환된 C2-10 알케닐이다. 알케닐 기에서, 입체화학이 명시되지 않은 C=C 이중 결합 (예를 들어, -CH=CHCH3,
Figure pct00013
)은 (E)- 또는 (Z)-배위일 수 있다.
"알키닐"은 2 내지 20개의 탄소 원자, 1개 이상 (예를 들어, 원자가가 허용하는 바에 따라 2, 3 또는 4개)의 탄소-탄소 삼중 결합 및 임의로 1개 이상의 이중 결합을 갖는 직쇄 또는 분지형 탄화수소 기의 라디칼을 지칭한다 ("C2-20 알키닐"). 일부 실시양태에서, 알키닐 기는 2 내지 10개의 탄소 원자를 갖는다 ("C2-10 알키닐"). 일부 실시양태에서, 알키닐 기는 2 내지 9개의 탄소 원자를 갖는다 ("C2-9 알키닐"). 일부 실시양태에서, 알키닐 기는 2 내지 8개의 탄소 원자를 갖는다 ("C2-8 알키닐"). 일부 실시양태에서, 알키닐 기는 2 내지 7개의 탄소 원자를 갖는다 ("C2-7 알키닐"). 일부 실시양태에서, 알키닐 기는 2 내지 6개의 탄소 원자를 갖는다 ("C2-6 알키닐"). 일부 실시양태에서, 알키닐 기는 2 내지 5개의 탄소 원자를 갖는다 ("C2-5 알키닐"). 일부 실시양태에서, 알키닐 기는 2 내지 4개의 탄소 원자를 갖는다 ("C2-4 알키닐"). 일부 실시양태에서, 알키닐 기는 2 내지 3개의 탄소 원자를 갖는다 ("C2-3 알키닐"). 일부 실시양태에서, 알키닐 기는 2개의 탄소 원자를 갖는다 ("C2 알키닐"). 1개 이상의 탄소-탄소 삼중 결합은 내부 (예컨대 2-부티닐 내) 또는 말단 (예컨대 1-부티닐 내)일 수 있다. C2-4 알키닐 기의 예는 에티닐 (C2), 1-프로피닐 (C3), 2-프로피닐 (C3), 1-부티닐 (C4), 2-부티닐 (C4) 등을 포함한다. C2-6 알케닐 기의 예는 상기 언급된 C2-4 알키닐 기 뿐만 아니라 펜티닐 (C5), 헥시닐 (C6) 등을 포함한다. 알키닐의 추가의 예는 헵티닐 (C7), 옥티닐 (C8) 등을 포함한다. 달리 명시되지 않는 한, 각각의 경우의 알키닐 기는 독립적으로 임의로 치환되며, 예를 들어 비치환되거나 ("비치환된 알키닐") 또는 1개 이상의 치환기로 치환된다 ("치환된 알키닐"). 특정 실시양태에서, 알키닐 기는 비치환된 C2-10 알키닐이다. 특정 실시양태에서, 알키닐 기는 치환된 C2-10 알키닐이다.
"카르보시클릴" 또는 "카르보시클릭"은 비-방향족 고리계에 3 내지 13개의 고리 탄소 원자 및 0개의 헤테로원자를 갖는 비-방향족 시클릭 탄화수소 기의 라디칼을 지칭한다 ("C3-13 카르보시클릴"). 일부 실시양태에서, 카르보시클릴 기는 3 내지 8개의 고리 탄소 원자를 갖는다 ("C3-8 카르보시클릴"). 일부 실시양태에서, 카르보시클릴 기는 3 내지 7개의 고리 탄소 원자를 갖는다 ("C3-7 카르보시클릴"). 일부 실시양태에서, 카르보시클릴 기는 3 내지 6개의 고리 탄소 원자를 갖는다 ("C3-6 카르보시클릴"). 일부 실시양태에서, 카르보시클릴 기는 5 내지 10개의 고리 탄소 원자를 갖는다 ("C5-10 카르보시클릴"). 예시적인 C3-6 카르보시클릴 기는 시클로프로필 (C3), 시클로프로페닐 (C3), 시클로부틸 (C4), 시클로부테닐 (C4), 시클로펜틸 (C5), 시클로펜테닐 (C5), 시클로헥실 (C6), 시클로헥세닐 (C6), 시클로헥사디에닐 (C6) 등을 포함한다. 예시적인 C3-8 카르보시클릴 기는 상기 언급된 C3-6 카르보시클릴 기 뿐만 아니라 시클로헵틸 (C7), 시클로헵테닐 (C7), 시클로헵타디에닐 (C7), 시클로헵타트리에닐 (C7), 시클로옥틸 (C8), 시클로옥테닐 (C8), 비시클로[2.2.1]헵타닐 (C7), 비시클로[2.2.2]옥타닐 (C8) 등을 포함한다. 예시적인 C3-10 카르보시클릴 기는 상기 언급된 C3-8 카르보시클릴 기 뿐만 아니라 시클로노닐 (C9), 시클로노네닐 (C9), 시클로데실 (C10), 시클로데세닐 (C10), 옥타히드로-1H-인데닐 (C9), 데카히드로나프탈레닐 (C10), 스피로[4.5]데카닐 (C10) 등을 포함한다. 상기 예가 예시하는 바와 같이, 특정 실시양태에서, 카르보시클릴 기는 모노시클릭 ("모노시클릭 카르보시클릴")이거나, 또는 융합, 가교 또는 스피로 고리계, 예컨대 비시클릭 계 ("비시클릭 카르보시클릴")를 함유한다. 카르보시클릴은 포화일 수 있고, 포화 카르보시클릴은 "시클로알킬"로서 지칭된다. 일부 실시양태에서, "카르보시클릴"은 3 내지 10개의 고리 탄소 원자를 갖는 모노시클릭 포화 카르보시클릴 기이다 ("C3-10 시클로알킬"). 일부 실시양태에서, 시클로알킬 기는 3 내지 8개의 고리 탄소 원자를 갖는다 ("C3-8 시클로알킬"). 일부 실시양태에서, 시클로알킬 기는 3 내지 6개의 고리 탄소 원자를 갖는다 ("C3-6 시클로알킬"). 일부 실시양태에서, 시클로알킬 기는 5 내지 6개의 고리 탄소 원자를 갖는다 ("C5-6 시클로알킬"). 일부 실시양태에서, 시클로알킬 기는 5 내지 10개의 고리 탄소 원자를 갖는다 ("C5-10 시클로알킬"). C5-6 시클로알킬 기의 예는 시클로펜틸 (C5) 및 시클로헥실 (C5)을 포함한다. C3-6 시클로알킬 기의 예는 상기 언급된 C5-6 시클로알킬 기 뿐만 아니라 시클로프로필 (C3) 및 시클로부틸 (C4)을 포함한다. C3-8 시클로알킬 기의 예는 상기 언급된 C3-6 시클로알킬 기 뿐만 아니라 시클로헵틸 (C7) 및 시클로옥틸 (C8)을 포함한다. 달리 명시되지 않는 한, 각각의 경우의 시클로알킬 기는 독립적으로 비치환되거나 ("비치환된 시클로알킬") 또는 1개 이상의 치환기로 치환된다 ("치환된 시클로알킬"). 특정 실시양태에서, 시클로알킬 기는 비치환된 C3-10 시클로알킬이다. 특정 실시양태에서, 시클로알킬 기는 치환된 C3-10 시클로알킬이다. 카르보시클릴은 부분 불포화일 수 있다. 카르보시클릴은 방향족 또는 헤테로방향족이 아닌 카르보시클릭 고리계의 모든 고리에 0, 1개 또는 그 초과 (예를 들어, 원자가가 허용하는 바에 따라 2, 3 또는 4개)의 C=C 이중 결합을 포함할 수 있다. 카르보시클릭 고리에 1개 이상 (예를 들어, 원자가가 허용하는 바에 따라 2 또는 3개)의 C=C 이중 결합을 포함하는 카르보시클릴은 "시클로알케닐"로서 지칭된다. 카르보시클릭 고리에 1개 이상 (예를 들어, 원자가가 허용하는 바에 따라 2 또는 3개)의 C≡C 삼중 결합을 포함하는 카르보시클릴은 "시클로알키닐"로서 지칭된다. 카르보시클릴은 아릴을 포함한다. "카르보시클릴"은 또한, 상기 정의된 바와 같은 카르보시클릴 고리가 1개 이상의 아릴 또는 헤테로아릴 기와 융합된 고리계를 포함하고, 여기서 부착 지점은 카르보시클릴 고리 상에 있고, 이러한 경우에 탄소의 수는 카르보시클릭 고리계 내의 탄소의 수를 계속해서 지정한다. 달리 명시되지 않는 한, 각각의 경우의 카르보시클릴 기는 독립적으로 임의로 치환되며, 예를 들어 비치환되거나 ("비치환된 카르보시클릴") 또는 1개 이상의 치환기로 치환된다 ("치환된 카르보시클릴"). 특정 실시양태에서, 카르보시클릴 기는 비치환된 C3-10 카르보시클릴이다. 특정 실시양태에서, 카르보시클릴 기는 치환된 C3-10 카르보시클릴이다. 특정 실시양태에서, 카르보시클릴은 치환 또는 비치환된 3- 내지 7-원 모노시클릭이다. 특정 실시양태에서, 카르보시클릴은 치환 또는 비치환된 5- 내지 13-원 비시클릭이다.
일부 실시양태에서, "카르보시클릴"은 3 내지 10개의 고리 탄소 원자를 갖는 모노시클릭 포화 카르보시클릴 기이다 ("C3-10 시클로알킬"). 일부 실시양태에서, 시클로알킬 기는 3 내지 8개의 고리 탄소 원자를 갖는다 ("C3-8 시클로알킬"). 일부 실시양태에서, 시클로알킬 기는 3 내지 6개의 고리 탄소 원자를 갖는다 ("C3-6 시클로알킬"). 일부 실시양태에서, 시클로알킬 기는 5 내지 6개의 고리 탄소 원자를 갖는다 ("C5-6 시클로알킬"). 일부 실시양태에서, 시클로알킬 기는 5 내지 10개의 고리 탄소 원자를 갖는다 ("C5-10 시클로알킬"). C5-6 시클로알킬 기의 예는 시클로펜틸 (C5) 및 시클로헥실 (C5)을 포함한다. C3-6 시클로알킬 기의 예는 상기 언급된 C5-6 시클로알킬 기 뿐만 아니라 시클로프로필 (C3) 및 시클로부틸 (C4)을 포함한다. C3-8 시클로알킬 기의 예는 상기 언급된 C3-6 시클로알킬 기 뿐만 아니라 시클로헵틸 (C7) 및 시클로옥틸 (C8)을 포함한다. 달리 명시되지 않는 한, 각각의 경우의 시클로알킬 기는 독립적으로 비치환되거나 ("비치환된 시클로알킬") 또는 1개 이상의 치환기로 치환된다 ("치환된 시클로알킬"). 특정 실시양태에서, 시클로알킬 기는 비치환된 C3-10 시클로알킬이다. 특정 실시양태에서, 시클로알킬 기는 치환된 C3-10 시클로알킬이다.
"헤테로시클릴" 또는 "헤테로시클릭"은 고리 탄소 원자 및 1 내지 4개의 고리 헤테로원자를 가지며, 여기서 각각의 헤테로원자는 독립적으로 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 것인 3- 내지 13-원 비-방향족 고리계의 라디칼을 지칭한다 ("3-10원 헤테로시클릴"). 1개 이상의 질소 원자를 함유하는 헤테로시클릴 기에서, 부착 지점은 원자가가 허용하는 바에 따라 탄소 또는 질소 원자일 수 있다. 헤테로시클릴 기는 모노시클릭 ("모노시클릭 헤테로시클릴")이거나, 또는 융합, 가교 또는 스피로 고리계, 예컨대 비시클릭 계 ("비시클릭 헤테로시클릴")일 수 있다. 헤테로시클릴 기는 포화일 수 있거나 또는 부분 불포화일 수 있다. 헤테로시클릴은 방향족 또는 헤테로방향족이 아닌 헤테로시클릭 고리계의 모든 고리에 0, 1개 또는 그 초과 (예를 들어, 원자가가 허용하는 바에 따라 2, 3 또는 4개)의 이중 결합을 포함할 수 있다. 부분 불포화 헤테로시클릴 기는 헤테로아릴을 포함한다. 헤테로시클릴 비시클릭 고리계는 하나 또는 둘 다의 고리에 1개 이상의 헤테로원자를 포함할 수 있다. "헤테로시클릴"은 또한, 상기 정의된 바와 같은 헤테로시클릴 고리가 1개 이상의 카르보시클릴 기와 융합된 고리계 (여기서 부착 지점은 카르보시클릴 고리 또는 헤테로시클릴 고리 상에 있음), 또는 상기 정의된 바와 같은 헤테로시클릴 고리가 1개 이상의 아릴 또는 헤테로아릴 기와 융합된 고리계 (여기서 부착 지점은 헤테로시클릴 고리 상에 있음)를 포함하고, 이러한 경우에 고리원의 수는 헤테로시클릴 고리계 내의 고리원의 수를 계속해서 지정한다. 달리 명시되지 않는 한, 각각의 경우의 헤테로시클릴은 독립적으로 임의로 치환되며, 예를 들어 비치환되거나 ("비치환된 헤테로시클릴") 또는 1개 이상의 치환기로 치환된다 ("치환된 헤테로시클릴"). 특정 실시양태에서, 헤테로시클릴 기는 비치환된 3-10원 헤테로시클릴이다. 특정 실시양태에서, 헤테로시클릴 기는 치환된 3-10원 헤테로시클릴이다. 특정 실시양태에서, 헤테로시클릴은 치환 또는 비치환된 3- 내지 7-원 모노시클릭이다. 특정 실시양태에서, 헤테로시클릴은 치환 또는 비치환된 5- 내지 13-원 비시클릭이다.
일부 실시양태에서, 헤테로시클릴 기는 고리 탄소 원자 및 1-4개의 고리 헤테로원자를 가지며, 여기서 각각의 헤테로원자는 독립적으로 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 것인 5-10원 비-방향족 고리계이다 ("5-10원 헤테로시클릴"). 일부 실시양태에서, 헤테로시클릴 기는 고리 탄소 원자 및 1-4개의 고리 헤테로원자를 가지며, 여기서 각각의 헤테로원자는 독립적으로 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 것인 5-8원 비-방향족 고리계이다 ("5-8원 헤테로시클릴"). 일부 실시양태에서, 헤테로시클릴 기는 고리 탄소 원자 및 1-4개의 고리 헤테로원자를 가지며, 여기서 각각의 헤테로원자는 독립적으로 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 것인 5-6원 비-방향족 고리계이다 ("5-6원 헤테로시클릴"). 일부 실시양태에서, 5-6원 헤테로시클릴은 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1-3개의 고리 헤테로원자를 갖는다. 일부 실시양태에서, 5-6원 헤테로시클릴은 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1-2개의 고리 헤테로원자를 갖는다. 일부 실시양태에서, 5-6원 헤테로시클릴은 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1개의 고리 헤테로원자를 갖는다.
1개의 헤테로원자를 함유하는 예시적인 3-원 헤테로시클릴 기는 아지리디닐, 옥시라닐 또는 티이라닐을 포함한다. 1개의 헤테로원자를 함유하는 예시적인 4-원 헤테로시클릴 기는 아제티디닐, 옥세타닐 및 티에타닐을 포함한다. 1개의 헤테로원자를 함유하는 예시적인 5-원 헤테로시클릴 기는 테트라히드로푸라닐, 디히드로푸라닐, 테트라히드로티오페닐, 디히드로티오페닐, 피롤리디닐, 디히드로피롤릴 및 피롤릴-2,5-디온을 포함한다. 2개의 헤테로원자를 함유하는 예시적인 5-원 헤테로시클릴 기는 디옥솔라닐, 옥사술푸라닐, 디술푸라닐 및 옥사졸리딘-2-온을 포함한다. 3개의 헤테로원자를 함유하는 예시적인 5-원 헤테로시클릴 기는 트라이아졸리닐, 옥사디아졸리닐 및 티아디아졸리닐을 포함한다. 1개의 헤테로원자를 함유하는 예시적인 6-원 헤테로시클릴 기는 피페리디닐, 테트라히드로피라닐, 디히드로피리디닐 및 티아닐을 포함한다. 2개의 헤테로원자를 함유하는 예시적인 6-원 헤테로시클릴 기는 피페라지닐, 모르폴리닐, 디티아닐 및 디옥사닐을 포함한다. 2개의 헤테로원자를 함유하는 예시적인 6-원 헤테로시클릴 기는 트리아지나닐을 포함한다. 1개의 헤테로원자를 함유하는 예시적인 7-원 헤테로시클릴 기는 아제파닐, 옥세파닐 및 티에파닐을 포함한다. 1개의 헤테로원자를 함유하는 예시적인 8-원 헤테로시클릴 기는 아조카닐, 옥세카닐 및 티오카닐을 포함한다. C6 아릴 고리에 융합된 예시적인 5-원 헤테로시클릴 기 (또한 본원에서 5,6-비시클릭 헤테로시클릭 고리로 지칭됨)는 인돌리닐, 이소인돌리닐, 디히드로벤조푸라닐, 디히드로벤조티에닐, 벤족사졸리노닐 등을 포함한다. 아릴 고리에 융합된 예시적인 6-원 헤테로시클릴 기 (또한 본원에서 6,6-비시클릭 헤테로시클릭 고리로 지칭됨)는 테트라히드로퀴놀리닐, 테트라히드로이소퀴놀리닐 등을 포함한다.
"아릴"은 방향족 고리계에 제공된 6-14개의 고리 탄소 원자 및 0개의 헤테로원자를 갖는 모노시클릭 또는 폴리시클릭 (예를 들어, 비시클릭 또는 트리시클릭) 4n+2 방향족 고리계 (예를 들어, 시클릭 배열에 공유된 6, 10 또는 14개의 π 전자를 가짐)의 라디칼을 지칭한다 ("C6-14 아릴"). 일부 실시양태에서, 아릴 기는 6개의 고리 탄소 원자를 갖는다 ("C6 아릴"; 예를 들어, 페닐). 일부 실시양태에서, 아릴 기는 10개의 고리 탄소 원자를 갖는다 ("C10 아릴"; 예를 들어, 나프틸, 예컨대 1-나프틸 및 2-나프틸). 일부 실시양태에서, 아릴 기는 14개의 고리 탄소 원자를 갖는다 ("C14 아릴"; 예를 들어, 안트라실). "아릴"은 또한 상기 정의된 바와 같은 아릴 고리가 1개 이상의 카르보시클릴 또는 헤테로시클릴 기와 융합된 고리계를 포함하고, 여기서 부착 라디칼 또는 지점은 아릴 고리 상에 있고, 이러한 경우에 탄소 원자의 수는 아릴 고리계 내의 탄소 원자의 수를 계속해서 지정한다. 달리 명시되지 않는 한, 각각의 경우의 아릴 기는 독립적으로 임의로 치환되며, 예를 들어 비치환되거나 ("비치환된 아릴") 또는 1개 이상의 치환기로 치환된다 ("치환된 아릴"). 특정 실시양태에서, 아릴 기는 비치환된 C6-14 아릴이다. 특정 실시양태에서, 아릴 기는 치환된 C6-14 아릴이다.
"헤테로아릴"은 방향족 고리계에 제공된 고리 탄소 원자 및 1-4개의 고리 헤테로원자를 가지며, 각각의 헤테로원자는 독립적으로 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 것인 5-10원 모노시클릭 또는 비시클릭 4n+2 방향족 고리계 (예를 들어, 시클릭 배열에 공유된 6 또는 10개의 π 전자를 가짐)의 라디칼을 지칭한다 ("5-10원 헤테로아릴"). 1개 이상의 질소 원자를 함유하는 헤테로아릴 기에서, 부착 지점은 원자가가 허용하는 바에 따라 탄소 또는 질소 원자일 수 있다. 헤테로아릴 비시클릭 고리계는 하나 또는 둘 다의 고리에 1개 이상의 헤테로원자를 포함할 수 있다. "헤테로아릴"은 상기 정의된 바와 같은 헤테로아릴 고리가 1개 이상의 카르보시클릴 또는 헤테로시클릴 기와 융합된 고리계를 포함하고, 여기서 부착 지점은 헤테로아릴 고리 상에 있고, 이러한 경우에 고리원의 수는 헤테로아릴 고리계 내의 고리원의 수를 계속해서 지정한다. "헤테로아릴"은 또한 상기 정의된 바와 같은 헤테로아릴 고리가 1개 이상의 아릴 기와 융합된 고리계를 포함하고, 여기서 부착 지점은 아릴 또는 헤테로아릴 고리 상에 있고, 이러한 경우에 고리원의 수는 융합된 (아릴/헤테로아릴) 고리계 내의 고리원의 수를 지정한다. 1개의 고리가 헤테로원자를 함유하지 않는 비시클릭 헤테로아릴 기 (예를 들어, 인돌릴, 퀴놀리닐, 카르바졸릴 등)에서, 부착 지점은 어느 하나의 고리, 예를 들어 헤테로원자를 보유하는 고리 (예를 들어, 2-인돌릴) 또는 헤테로원자를 함유하지 않는 고리 (예를 들어, 5-인돌릴) 상에 있을 수 있다.
일부 실시양태에서, 헤테로아릴 기는 방향족 고리계에 제공된 고리 탄소 원자 및 1-4개의 고리 헤테로원자를 가지며, 여기서 각각의 헤테로원자는 독립적으로 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 것인 5-10원 방향족 고리계이다 ("5-10원 헤테로아릴"). 일부 실시양태에서, 헤테로아릴 기는 방향족 고리계에 제공된 고리 탄소 원자 및 1-4개의 고리 헤테로원자를 가지며, 여기서 각각의 헤테로원자는 독립적으로 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 것인 5-8원 방향족 고리계이다 ("5-8원 헤테로아릴"). 일부 실시양태에서, 헤테로아릴 기는 방향족 고리계에 제공된 고리 탄소 원자 및 1-4개의 고리 헤테로원자를 가지며, 여기서 각각의 헤테로원자는 독립적으로 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 것인 5-6원 방향족 고리계이다 ("5-6원 헤테로아릴"). 일부 실시양태에서, 5-6원 헤테로아릴은 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1-3개의 고리 헤테로원자를 갖는다. 일부 실시양태에서, 5-6원 헤테로아릴은 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1-2개의 고리 헤테로원자를 갖는다. 일부 실시양태에서, 5-6원 헤테로아릴은 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1개의 고리 헤테로원자를 갖는다. 달리 명시되지 않는 한, 각각의 경우의 헤테로아릴 기는 독립적으로 임의로 치환되며, 예를 들어 비치환되거나 ("비치환된 헤테로아릴") 또는 1개 이상의 치환기로 치환된다 ("치환된 헤테로아릴"). 특정 실시양태에서, 헤테로아릴 기는 비치환된 5-14원 헤테로아릴이다. 특정 실시양태에서, 헤테로아릴 기는 치환된 5-14원 헤테로아릴이다.
1개의 헤테로원자를 함유하는 예시적인 5-원 헤테로아릴 기는 피롤릴, 푸라닐 및 티오페닐을 포함한다. 2개의 헤테로원자를 함유하는 예시적인 5-원 헤테로아릴 기는 이미다졸릴, 피라졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴 및 이소티아졸릴을 포함한다. 3개의 헤테로원자를 함유하는 예시적인 5-원 헤테로아릴 기는 트리아졸릴, 옥사디아졸릴 및 티아디아졸릴을 포함한다. 4개의 헤테로원자를 함유하는 예시적인 5-원 헤테로아릴 기는 테트라졸릴을 포함한다. 1개의 헤테로원자를 함유하는 예시적인 6-원 헤테로아릴 기는 피리디닐을 포함한다. 2개의 헤테로원자를 함유하는 예시적인 6-원 헤테로아릴 기는 피리다지닐, 피리미디닐 및 피라지닐을 포함한다. 3 또는 4개의 헤테로원자를 함유하는 예시적인 6-원 헤테로아릴 기는 각각 트리아지닐 및 테트라지닐을 포함한다. 1개의 헤테로원자를 함유하는 예시적인 7-원 헤테로아릴 기는 아제피닐, 옥세피닐 및 티에피닐을 포함한다. 예시적인 5,6-비시클릭 헤테로아릴 기는 인돌릴, 이소인돌릴, 인다졸릴, 벤조트리아졸릴, 벤조티오페닐, 이소벤조티오페닐, 벤조푸라닐, 벤조이소푸라닐, 벤즈이미다졸릴, 벤족사졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤족사디아졸릴, 벤즈티아졸릴, 벤즈이소티아졸릴, 벤즈티아디아졸릴, 인돌리지닐 및 퓨리닐을 포함한다. 예시적인 6,6-비시클릭 헤테로아릴 기는 나프티리디닐, 프테리디닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 신놀리닐, 퀴녹살리닐, 프탈라지닐 및 퀴나졸리닐을 포함한다.
"부분 불포화"는 적어도 1개의 이중 또는 삼중 결합을 포함하는 기를 지칭한다. 용어 "부분 불포화"는 다중 불포화 부위를 갖는 고리를 포괄하는 것으로 의도되지만, 본원에 정의된 바와 같은 방향족 기 (예를 들어, 아릴 또는 헤테로아릴 기)를 포함하는 것으로 의도되지는 않는다. 마찬가지로, "포화"는 이중 또는 삼중 결합을 함유하지 않는, 즉 모두 단일 결합을 함유하는 기를 지칭한다.
일부 실시양태에서, 본원에 정의된 바와 같은 지방족, 알킬, 알케닐, 알키닐, 카르보시클릴, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴 기는 임의로 치환된다 (예를 들어, "치환" 또는 "비치환된" 알킬, "치환" 또는 "비치환된" 알케닐, "치환" 또는 "비치환된" 알키닐, "치환" 또는 "비치환된" 카르보시클릴, "치환" 또는 "비치환된" 헤테로시클릴, "치환" 또는 "비치환된" 아릴 또는 "치환" 또는 "비치환된" 헤테로아릴 기). 일반적으로, 용어 "치환된"은 용어 "임의로"가 선행하든지 선행하지 않든지 간에, 기 (예를 들어, 탄소 또는 질소 원자) 상에 존재하는 적어도 1개의 수소가 허용가능한 치환기, 예를 들어 치환 시에 안정한 화합물, 예를 들어 재배열, 고리화, 제거 또는 다른 반응에 의해서와 같은 변환을 자발적으로 겪지 않는 화합물을 생성시키는 치환기로 대체된 것을 의미한다. 달리 나타내지 않는 한, "치환된" 기는 기의 1개 이상의 치환가능한 위치에 치환기를 갖고, 임의의 주어진 구조에서 1개 초과의 위치가 치환된 경우에, 치환기는 각각의 위치에서 동일하거나 상이하다. 용어 "치환된"은 유기 화합물의 모든 허용가능한 치환기, 안정한 화합물의 형성을 가져오는 본원에 기재된 임의의 치환기로의 치환을 포함하는 것으로 고려된다. 본 개시내용은 안정한 화합물에 도달하기 위해 임의의 및 모든 이러한 조합을 고려한다. 본 개시내용의 목적상, 헤테로원자, 예컨대 질소는 수소 치환기 및/또는 헤테로원자의 원자가를 충족시키고 안정한 모이어티의 형성을 가져오는 본원에 기재된 바와 같은 임의의 적합한 치환기를 가질 수 있다.
예시적인 탄소 원자 치환기는 할로겐, -CN, -NO2, -N3, -SO2H, -SO3H, -OH, -ORaa, -ON(Rbb)2, -N(Rbb)2, -N(Rbb)3 +X-, -N(ORcc)Rbb, -SH, -SRaa, -SSRcc, -C(=O)Raa, -CO2H, -CHO, -C(ORcc)2, -CO2Raa, -OC(=O)Raa, -OCO2Raa, -C(=O)N(Rbb)2, -OC(=O)N(Rbb)2, -NRbbC(=O)Raa, -NRbbCO2Raa, -NRbbC(=O)N(Rbb)2, -C(=NRbb)Raa, -C(=NRbb)ORaa, -OC(=NRbb)Raa, -OC(=NRbb)ORaa, -C(=NRbb)N(Rbb)2, -OC(=NRbb)N(Rbb)2, -NRbbC(=NRbb)N(Rbb)2, -C(=O)NRbbSO2Raa, -NRbbSO2Raa, -SO2N(Rbb)2, -SO2Raa, -SO2ORaa, -OSO2Raa, -S(=O)Raa, -OS(=O)Raa, -Si(Raa)3, -OSi(Raa)3 -C(=S)N(Rbb)2, -C(=O)SRaa, -C(=S)SRaa, -SC(=S)SRaa, -SC(=O)SRaa, -OC(=O)SRaa, -SC(=O)ORaa, -SC(=O)Raa, -P(=O)(Raa)2, -P(=O)(ORcc)2, -OP(=O)(Raa)2, -OP(=O)(ORcc)2, -P(=O)(N(Rbb)2)2, -OP(=O)(N(Rbb)2)2, -NRbbP(=O)(Raa)2, -NRbbP(=O)(ORcc)2, -NRbbP(=O)(N(Rbb)2)2, -P(Rcc)2, -P(ORcc)2, -P(Rcc)3 +X-, -P(ORcc)3 +X-, -P(Rcc)4, -P(ORcc)4, -OP(Rcc)2, -OP(Rcc)3 +X-, -OP(ORcc)2, -OP(ORcc)3 +X-, -OP(Rcc)4, -OP(ORcc)4, -B(Raa)2, -B(ORcc)2, -BRaa(ORcc), C1-10 알킬, C1-10 퍼할로알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, 헤테로C1-10 알킬, 헤테로C2-10 알케닐, 헤테로C2-10 알키닐, C3-10 카르보시클릴, 3-14원 헤테로시클릴, C6-14 아릴, 및 5-14원 헤테로아릴을 포함하고, 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, 헤테로알케닐, 헤테로알키닐, 카르보시클릴, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4 또는 5개의 Rdd 기로 치환되고; 여기서 X-는 반대이온이거나;
또는 탄소 원자 상의 2개의 같은자리 수소는 기 =O, =S, =NN(Rbb)2, =NNRbbC(=O)Raa, =NNRbbC(=O)ORaa, =NNRbbS(=O)2Raa, =NRbb, 또는 =NORcc로 대체되고;
각각의 경우의 Raa는 독립적으로 C1-10 알킬, C1-10 퍼할로알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, 헤테로C1-10 알킬, 헤테로C2-10 알케닐, 헤테로C2-10 알키닐, C3-10 카르보시클릴, 3-14원 헤테로시클릴, C6-14 아릴 및 5-14원 헤테로아릴로부터 선택되거나, 또는 2개의 Raa 기는 연결되어 3-14원 헤테로시클릴 또는 5-14원 헤테로아릴 고리를 형성하고, 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, 헤테로알케닐, 헤테로알키닐, 카르보시클릴, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4 또는 5개의 Rdd 기로 치환되고;
각각의 경우의 Rbb는 독립적으로 수소, -OH, -ORaa, -N(Rcc)2, -CN, -C(=O)Raa, -C(=O)N(Rcc)2, -CO2Raa, -SO2Raa, -C(=NRcc)ORaa, -C(=NRcc)N(Rcc)2, -SO2N(Rcc)2, -SO2Rcc, -SO2ORcc, -SORaa, -C(=S)N(Rcc)2, -C(=O)SRcc, -C(=S)SRcc, -P(=O)(Raa)2, -P(=O)(ORcc)2, -P(=O)(N(Rcc)2)2, C1-10 알킬, C1-10 퍼할로알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, 헤테로C1-10 알킬, 헤테로C2-10 알케닐, 헤테로C2-10 알키닐, C3-10 카르보시클릴, 3-14원 헤테로시클릴, C6-14 아릴 및 5-14원 헤테로아릴로부터 선택되거나, 또는 2개의 Rbb 기는 연결되어 3-14원 헤테로시클릴 또는 5-14원 헤테로아릴 고리를 형성하고, 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, 헤테로알케닐, 헤테로알키닐, 카르보시클릴, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4 또는 5개의 Rdd 기로 치환되고; 여기서 X-는 반대이온이고;
각각의 경우의 Rcc는 독립적으로 수소, C1-10 알킬, C1-10 퍼할로알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, 헤테로C1-10 알킬, 헤테로C2-10 알케닐, 헤테로C2-10 알키닐, C3-10 카르보시클릴, 3-14원 헤테로시클릴, C6-14 아릴 및 5-14원 헤테로아릴로부터 선택되거나, 또는 2개의 Rcc 기는 연결되어 3-14원 헤테로시클릴 또는 5-14원 헤테로아릴 고리를 형성하고, 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, 헤테로알케닐, 헤테로알키닐, 카르보시클릴, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4 또는 5개의 Rdd 기로 치환되고;
각각의 경우의 Rdd는 독립적으로 할로겐, -CN, -NO2, -N3, -SO2H, -SO3H, -OH, -ORee, -ON(Rff)2, -N(Rff)2, -N(Rff)3 +X-, -N(ORee)Rff, -SH, -SRee, -SSRee, -C(=O)Ree, -CO2H, -CO2Ree, -OC(=O)Ree, -OCO2Ree, -C(=O)N(Rff)2, -OC(=O)N(Rff)2, -NRffC(=O)Ree, -NRffCO2Ree, -NRffC(=O)N(Rff)2, -C(=NRff)ORee, -OC(=NRff)Ree, -OC(=NRff)ORee, -C(=NRff)N(Rff)2, -OC(=NRff)N(Rff)2, -NRffC(=NRff)N(Rff)2, -NRffSO2Ree, -SO2N(Rff)2, -SO2Ree, -SO2ORee, -OSO2Ree, -S(=O)Ree, -Si(Ree)3, -OSi(Ree)3, -C(=S)N(Rff)2, -C(=O)SRee, -C(=S)SRee, -SC(=S)SRee, -P(=O)(ORee)2, -P(=O)(Ree)2, -OP(=O)(Ree)2, -OP(=O)(ORee)2, C1-6 알킬, C1-6 퍼할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 헤테로C1-6알킬, 헤테로C2-6알케닐, 헤테로C2-6알키닐, C3-10 카르보시클릴, 3-10원 헤테로시클릴, C6-10 아릴, 5-10원 헤테로아릴로부터 선택되고, 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, 헤테로알케닐, 헤테로알키닐, 카르보시클릴, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4 또는 5개의 Rgg 기로 치환되거나, 또는 2개의 같은자리 Rdd 치환기는 연결되어 =O 또는 =S를 형성할 수 있고; 여기서 X-는 반대이온이고;
각각의 경우의 Ree는 독립적으로 C1-6 알킬, C1-6 퍼할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 헤테로C1-6 알킬, 헤테로C2-6 알케닐, 헤테로C2-6 알키닐, C3-10 카르보시클릴, C6-10 아릴, 3-10원 헤테로시클릴 및 3-10원 헤테로아릴로부터 선택되고, 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, 헤테로알케닐, 헤테로알키닐, 카르보시클릴, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 독립적으로, 0, 1, 2, 3, 4 또는 5개의 Rgg 기로 치환되고;
각각의 경우의 Rff는 독립적으로 수소, C1-6 알킬, C1-6 퍼할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 헤테로C1-6 알킬, 헤테로C2-6 알케닐, 헤테로C2-6 알키닐, C3-10 카르보시클릴, 3-10원 헤테로시클릴, C6-10 아릴 및 5-10원 헤테로아릴로부터 선택되거나, 또는 2개의 Rff 기는 연결되어 3-10원 헤테로시클릴 또는 5-10원 헤테로아릴 고리를 형성하고, 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, 헤테로알케닐, 헤테로알키닐, 카르보시클릴, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4 또는 5개의 Rgg 기로 치환되고;
각각의 경우의 Rgg는 독립적으로 할로겐, -CN, -NO2, -N3, -SO2H, -SO3H, -OH, -OC1-6 알킬, -ON(C1-6 알킬)2, -N(C1-6 알킬)2, -N(C1-6 알킬)3 +X-, -NH(C1-6 알킬)2 +X-, -NH2(C1-6 알킬) +X-, -NH3 +X-, -N(OC1-6 알킬)(C1-6 알킬), -N(OH)(C1-6 알킬), -NH(OH), -SH, -SC1-6 알킬, -SS(C1-6 알킬), -C(=O)(C1-6 알킬), -CO2H, -CO2(C1-6 알킬), -OC(=O)(C1-6 알킬), -OCO2(C1-6 알킬), -C(=O)NH2, -C(=O)N(C1-6 알킬)2, -OC(=O)NH(C1-6 알킬), -NHC(=O)(C1-6 알킬), -N(C1-6 알킬)C(=O)(C1-6 알킬), -NHCO2(C1-6 알킬), -NHC(=O)N(C1-6 알킬)2, -NHC(=O)NH(C1-6 알킬), -NHC(=O)NH2, -C(=NH)O(C1-6 알킬), -OC(=NH)(C1-6 알킬), -OC(=NH)OC1-6 알킬, -C(=NH)N(C1-6 알킬)2, -C(=NH)NH(C1-6 알킬), -C(=NH)NH2, -OC(=NH)N(C1-6 알킬)2, -OC(NH)NH(C1-6 알킬), -OC(NH)NH2, -NHC(NH)N(C1-6 알킬)2, -NHC(=NH)NH2, -NHSO2(C1-6 알킬), -SO2N(C1-6 알킬)2, -SO2NH(C1-6 알킬), -SO2NH2, -SO2C1-6 알킬, -SO2OC1-6 알킬, -OSO2C1-6 알킬, -SOC1-6 알킬, -Si(C1-6 알킬)3, -OSi(C1-6 알킬)3 -C(=S)N(C1-6 알킬)2, C(=S)NH(C1-6 알킬), C(=S)NH2, -C(=O)S(C1-6 알킬), -C(=S)SC1-6 알킬, -SC(=S)SC1-6 알킬, -P(=O)(OC1-6 알킬)2, -P(=O)(C1-6 알킬)2, -OP(=O)(C1-6 알킬)2, -OP(=O)(OC1-6 알킬)2, C1-6 알킬, C1-6 퍼할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 헤테로C1-6알킬, 헤테로C2-6알케닐, 헤테로C2-6알키닐, C3-10 카르보시클릴, C6-10 아릴, 3-10원 헤테로시클릴, 5-10원 헤테로아릴이거나; 또는 2개의 같은자리 Rgg 치환기는 연결되어 =O 또는 =S를 형성할 수 있고; 여기서 X-는 반대이온이다.
특정 실시양태에서, 탄소 원자 치환기는 독립적으로 할로겐, 치환 (예를 들어, 1개 이상의 할로겐으로 치환)되거나 또는 비치환된 C1-6 알킬, -ORaa, -SRaa, -N(Rbb)2, -CN, -SCN, -NO2, -C(=O)Raa, -CO2Raa, -C(=O)N(Rbb)2, -OC(=O)Raa, -OCO2Raa, -OC(=O)N(Rbb)2, -NRbbC(=O)Raa, -NRbbCO2Raa, 또는 -NRbbC(=O)N(Rbb)2이다. 특정 실시양태에서, 탄소 원자 치환기는 독립적으로 할로겐, 치환 (예를 들어, 1개 이상의 할로겐으로 치환)되거나 또는 비치환된 C1-6 알킬, -ORaa, -SRaa, -N(Rbb)2, -CN, -SCN, -NO2, -C(=O)Raa, -CO2Raa, -C(=O)N(Rbb)2, -OC(=O)Raa, -OCO2Raa, -OC(=O)N(Rbb)2, -NRbbC(=O)Raa, -NRbbCO2Raa, 또는 -NRbbC(=O)N(Rbb)2이고, 여기서 Raa는 수소, 치환 (예를 들어, 1개 이상의 할로겐으로 치환)되거나 또는 비치환된 C1-6 알킬, 산소 원자에 부착된 경우에는 산소 보호기, 또는 황 원자에 부착된 경우에는 황 보호기 (예를 들어, 아세트아미도메틸, t-Bu, 3-니트로-2-피리딘 술페닐, 2-피리딘-술페닐, 또는 트리페닐메틸)이고; 각각의 Rbb는 독립적으로 수소, 치환 (예를 들어, 1개 이상의 할로겐으로 치환)되거나 또는 비치환된 C1-6 알킬, 또는 질소 보호기이다. 특정 실시양태에서, 탄소 원자 치환기는 독립적으로 할로겐, 치환 (예를 들어, 1개 이상의 할로겐으로 치환)되거나 또는 비치환된 C1-6 알킬, -ORaa, -SRaa, -N(Rbb)2, -CN, -SCN, 또는 -NO2이다. 특정 실시양태에서, 탄소 원자 치환기는 독립적으로 할로겐, 치환 (예를 들어, 1개 이상의 할로겐 모이어티로 치환)되거나 또는 비치환된 C1-6 알킬, -ORaa, -SRaa, -N(Rbb)2, -CN, -SCN, 또는 -NO2이고, 여기서 Raa는 수소, 치환 (예를 들어, 1개 이상의 할로겐으로 치환)되거나 또는 비치환된 C1-6 알킬, 산소 원자에 부착된 경우에는 산소 보호기, 또는 황 원자에 부착된 경우에는 황 보호기 (예를 들어, 아세트아미도메틸, t-Bu, 3-니트로-2-피리딘 술페닐, 2-피리딘-술페닐, 또는 트리페닐메틸)이고; 각각의 Rbb는 독립적으로 수소, 치환 (예를 들어, 1개 이상의 할로겐으로 치환)되거나 또는 비치환된 C1-6 알킬, 또는 질소 보호기이다.
"반대이온" 또는 "음이온성 반대이온"은 전자 중성을 유지하기 위해 양으로 하전된 기와 회합된 음으로 하전된 기이다. 음이온성 반대이온은 1가 (즉, 1개의 형식 음전하 포함)일 수 있다. 음이온성 반대이온은 또한 다가 (즉, 1개 초과의 형식 음전하 포함), 예컨대 2가 또는 3가일 수 있다. 예시적인 반대이온은 할라이드 이온 (예를 들어, F-, Cl-, Br-, I-), NO3 -, ClO4 -, OH-, H2PO4 -, HCO3 - , HSO4 -, 술포네이트 이온 (예를 들어, 메탄술포네이트, 트리플루오로메탄술포네이트, p-톨루엔술포네이트, 벤젠술포네이트, 10-캄포르 술포네이트, 나프탈렌-2-술포네이트, 나프탈렌-1-술폰산-5-술포네이트, 에탄-1-술폰산-2-술포네이트 등), 카르복실레이트 이온 (예를 들어, 아세테이트, 프로파노에이트, 벤조에이트, 글리세레이트, 락테이트, 타르트레이트, 글리콜레이트, 글루코네이트 등), BF4 -, PF4 -, PF6 -, AsF6 -, SbF6 -, B[3,5-(CF3)2C6H3]4]-, B(C6F5)4 -, BPh4 -, Al(OC(CF3)3)4 -, 및 카르보란 음이온 (예를 들어, CB11H12 - 또는 (HCB11Me5Br6)-)을 포함한다. 다가일 수 있는 예시적인 반대이온은 CO3 2-, HPO4 2-, PO4 3- , B4O7 2-, SO4 2-, S2O3 2-, 카르복실레이트 음이온 (예를 들어, 타르트레이트, 시트레이트, 푸마레이트, 말레에이트, 말레이트, 말로네이트, 글루코네이트, 숙시네이트, 글루타레이트, 아디페이트, 피멜레이트, 수베레이트, 아젤레이트, 세바케이트, 살리실레이트, 프탈레이트, 아스파르테이트, 글루타메이트 등), 및 카르보란을 포함한다.
"할로" 또는 "할로겐"은 플루오린 (플루오로, -F), 염소 (클로로, -Cl), 브로민 (브로모, -Br), 또는 아이오딘 (아이오도, -I)을 지칭한다.
질소 원자는 원자가가 허용하는 바에 따라 치환 또는 비치환될 수 있고, 1급, 2급, 3급 및 4급 질소 원자를 포함한다. 예시적인 질소 원자 치환기는 수소, -OH, -ORaa, -N(Rcc)2, -CN, -C(=O)Raa, -C(=O)N(Rcc)2, -CO2Raa, -SO2Raa, -C(=NRbb)Raa, -C(=NRcc)ORaa, -C(=NRcc)N(Rcc)2, -SO2N(Rcc)2, -SO2Rcc, -SO2ORcc, -SORaa, -C(=S)N(Rcc)2, -C(=O)SRcc, -C(=S)SRcc, -P(=O)(ORcc)2, -P(=O)(Raa)2, -P(=O)(N(Rcc)2)2, C1-10 알킬, C1-10 퍼할로알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, 헤테로C1-10 알킬, 헤테로C2-10 알케닐, 헤테로C2-10 알키닐, C3-10 카르보시클릴, 3-14원 헤테로시클릴, C6-14 아릴 및 5-14원 헤테로아릴을 포함하거나, 또는 N 원자에 부착된 2개의 Rcc 기는 연결되어 3-14원 헤테로시클릴 또는 5-14원 헤테로아릴 고리를 형성하고, 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, 헤테로알케닐, 헤테로알키닐, 카르보시클릴, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4 또는 5개의 Rdd 기로 치환되고, 여기서 Raa, Rbb, Rcc 및 Rdd는 상기에 정의된 바와 같다.
특정 실시양태에서, 질소 원자 치환기는 독립적으로 치환 (예를 들어, 1개 이상의 할로겐으로 치환)되거나 또는 비치환된 C1-6 알킬, -C(=O)Raa, -CO2Raa, -C(=O)N(Rbb)2, 또는 질소 보호기이다. 특정 실시양태에서, 질소 원자 치환기는 독립적으로 치환 (예를 들어, 1개 이상의 할로겐으로 치환)되거나 또는 비치환된 C1-6 알킬, -C(=O)Raa, -CO2Raa, -C(=O)N(Rbb)2, 또는 질소 보호기이고, 여기서 Raa는 수소, 치환 (예를 들어, 1개 이상의 할로겐으로 치환)되거나 또는 비치환된 C1-6 알킬, 또는 산소 원자에 부착된 경우에는 산소 보호기이고; 각각의 Rbb는 독립적으로 수소, 치환 (예를 들어, 1개 이상의 할로겐으로 치환)되거나 또는 비치환된 C1-6 알킬, 또는 질소 보호기이다. 특정 실시양태에서, 질소 원자 치환기는 독립적으로 치환 (예를 들어, 1개 이상의 할로겐으로 치환)되거나 또는 비치환된 C1-6 알킬 또는 질소 보호기이다.
특정 실시양태에서, 질소 원자 상에 존재하는 치환기는 질소 보호기 (또한 아미노 보호기로 지칭됨)이다. 질소 보호기는 -OH, -ORaa, -N(Rcc)2, -C(=O)Raa, -C(=O)N(Rcc)2, -CO2Raa, -SO2Raa, -C(=NRcc)Raa, -C(=NRcc)ORaa, -C(=NRcc)N(Rcc)2, -SO2N(Rcc)2, -SO2Rcc, -SO2ORcc, -SORaa, -C(=S)N(Rcc)2, -C(=O)SRcc, -C(=S)SRcc, C1-10 알킬 (예를 들어, 아르알킬, 헤테로아르알킬), C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, C3-10 카르보시클릴, 3-14원 헤테로시클릴, C6-14 아릴 및 5-14원 헤테로아릴 기를 포함하고, 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 카르보시클릴, 헤테로시클릴, 아르알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4 또는 5개의 Rdd 기로 치환되고, 여기서 Raa, Rbb, Rcc 및 Rdd는 본원에 정의된 바와 같다. 질소 보호기는 관련 기술분야에 널리 공지되어 있고, 본원에 참조로 포함된 문헌 [Protecting Groups in Organic Synthesis, T. W. Greene and P. G. M. Wuts, 3rd edition, John Wiley & Sons, 1999]에 상세하게 기재된 것들을 포함한다.
아미드 질소 보호기 (예를 들어, -C(=O)Raa)는 포름아미드, 아세트아미드, 클로로아세트아미드, 트리클로로아세트아미드, 트리플루오로아세트아미드, 페닐아세트아미드, 3-페닐프로판아미드, 피콜린아미드, 3-피리딜카르복스아미드, N-벤조일페닐알라닐 유도체, 벤즈아미드, p-페닐벤즈아미드, o-니트로페닐아세트아미드, o-니트로페녹시아세트아미드, 아세토아세트아미드, (N'-디티오벤질옥시아실아미노)아세트아미드, 3-(p-히드록시페닐)프로판아미드, 3-(o-니트로페닐)프로판아미드, 2-메틸-2-(o-니트로페녹시)프로판아미드, 2-메틸-2-(o-페닐아조페녹시)프로판아미드, 4-클로로부탄아미드, 3-메틸-3-니트로부탄아미드, o-니트로신나미드, N-아세틸메티오닌, o-니트로벤즈아미드 및 o-(벤조일옥시메틸)벤즈아미드를 포함한다.
카르바메이트 질소 보호기 (예를 들어, -C(=O)ORaa)는 메틸 카르바메이트, 에틸 카르바메이트, 9-플루오레닐메틸 카르바메이트 (Fmoc), 9-(2-술포)플루오레닐메틸 카르바메이트, 9-(2,7-디브로모)플루오로에닐메틸 카르바메이트, 2,7-디-t-부틸-[9-(10,10-디옥소-10,10,10,10-테트라히드로티오크산틸)]메틸 카르바메이트 (DBD-Tmoc), 4-메톡시페나실 카르바메이트 (Phenoc), 2,2,2-트리클로로에틸 카르바메이트 (Troc), 2-트리메틸실릴에틸 카르바메이트 (Teoc), 2-페닐에틸 카르바메이트 (hZ), 1-(1-아다만틸)-1-메틸에틸 카르바메이트 (Adpoc), 1,1-디메틸-2-할로에틸 카르바메이트, 1,1-디메틸-2,2-디브로모에틸 카르바메이트 (DB-t-BOC), 1,1-디메틸-2,2,2-트리클로로에틸 카르바메이트 (TCBOC), 1-메틸-1-(4-비페닐릴)에틸 카르바메이트 (Bpoc), 1-(3,5-디-t-부틸페닐)-1-메틸에틸 카르바메이트 (t-Bumeoc), 2-(2'- 및 4'-피리딜)에틸 카르바메이트 (Pyoc), 2-(N,N-디시클로헥실카르복스아미도)에틸 카르바메이트, t-부틸 카르바메이트 (BOC), 1-아다만틸 카르바메이트 (Adoc), 비닐 카르바메이트 (Voc), 알릴 카르바메이트 (Alloc), 1-이소프로필알릴 카르바메이트 (Ipaoc), 신나밀 카르바메이트 (Coc), 4-니트로신나밀 카르바메이트 (Noc), 8-퀴놀릴 카르바메이트, N-히드록시피페리디닐 카르바메이트, 알킬디티오 카르바메이트, 벤질 카르바메이트 (Cbz), p-메톡시벤질 카르바메이트 (Moz), p-니트로벤질 카르바메이트, p-브로모벤질 카르바메이트, p-클로로벤질 카르바메이트, 2,4-디클로로벤질 카르바메이트, 4-메틸술피닐벤질 카르바메이트 (Msz), 9-안트릴메틸 카르바메이트, 디페닐메틸 카르바메이트, 2-메틸티오에틸 카르바메이트, 2-메틸술포닐에틸 카르바메이트, 2-(p-톨루엔술포닐)에틸 카르바메이트, [2-(1,3-디티아닐)]메틸 카르바메이트 (Dmoc), 4-메틸티오페닐 카르바메이트 (Mtpc), 2,4-디메틸티오페닐 카르바메이트 (Bmpc), 2-포스포니오에틸 카르바메이트 (Peoc), 2-트리페닐포스포니오이소프로필 카르바메이트 (Ppoc), 1,1-디메틸-2-시아노에틸 카르바메이트, m-클로로-p-아실옥시벤질 카르바메이트, p-(디히드록시보릴)벤질 카르바메이트, 5-벤즈이속사졸릴메틸 카르바메이트, 2-(트리플루오로메틸)-6-크로모닐메틸 카르바메이트 (Tcroc), m-니트로페닐 카르바메이트, 3,5-디메톡시벤질 카르바메이트, o-니트로벤질 카르바메이트, 3,4-디메톡시-6-니트로벤질 카르바메이트, 페닐(o-니트로페닐)메틸 카르바메이트, t-아밀 카르바메이트, S-벤질 티오카르바메이트, p-시아노벤질 카르바메이트, 시클로부틸 카르바메이트, 시클로헥실 카르바메이트, 시클로펜틸 카르바메이트, 시클로프로필메틸 카르바메이트, p-데실옥시벤질 카르바메이트, 2,2-디메톡시아실비닐 카르바메이트, o-(N,N-디메틸카르복스아미도)벤질 카르바메이트, 1,1-디메틸-3-(N,N-디메틸카르복스아미도)프로필 카르바메이트, 1,1-디메틸프로피닐 카르바메이트, 디(2-피리딜)메틸 카르바메이트, 2-푸라닐메틸 카르바메이트, 2-아이오도에틸 카르바메이트, 이소보르닐 카르바메이트, 이소부틸 카르바메이트, 이소니코티닐 카르바메이트, p-(p'-메톡시페닐아조)벤질 카르바메이트, 1-메틸시클로부틸 카르바메이트, 1-메틸시클로헥실 카르바메이트, 1-메틸-1-시클로프로필메틸 카르바메이트, 1-메틸-1-(3,5-디메톡시페닐)에틸 카르바메이트, 1-메틸-1-(p-페닐아조페닐)에틸 카르바메이트, 1-메틸-1-페닐에틸 카르바메이트, 1-메틸-1-(4-피리딜)에틸 카르바메이트, 페닐 카르바메이트, p-(페닐아조)벤질 카르바메이트, 2,4,6-트리-t-부틸페닐 카르바메이트, 4-(트리메틸암모늄)벤질 카르바메이트, 및 2,4,6-트리메틸벤질 카르바메이트를 포함한다.
술폰아미드 질소 보호기 (예를 들어, -S(=O)2Raa)는 p-톨루엔술폰아미드 (Ts), 벤젠술폰아미드, 2,3,6-트리메틸-4-메톡시벤젠술폰아미드 (Mtr), 2,4,6-트리메톡시벤젠술폰아미드 (Mtb), 2,6-디메틸-4-메톡시벤젠술폰아미드 (Pme), 2,3,5,6-테트라메틸-4-메톡시벤젠술폰아미드 (Mte), 4-메톡시벤젠술폰아미드 (Mbs), 2,4,6-트리메틸벤젠술폰아미드 (Mts), 2,6-디메톡시-4-메틸벤젠술폰아미드 (iMds), 2,2,5,7,8-펜타메틸크로만-6-술폰아미드 (Pmc), 메탄술폰아미드 (Ms), β-트리메틸실릴에탄술폰아미드 (SES), 9-안트라센술폰아미드, 4-(4',8'-디메톡시나프틸메틸)벤젠술폰아미드 (DNMBS), 벤질술폰아미드, 트리플루오로메틸술폰아미드, 및 페나실술폰아미드를 포함한다.
다른 질소 보호기는 페노티아지닐-(10)-아실 유도체, N'-p-톨루엔술포닐아미노아실 유도체, N'-페닐아미노티오아실 유도체, N-벤조일페닐알라닐 유도체, N-아세틸메티오닌 유도체, 4,5-디페닐-3-옥사졸린-2-온, N-프탈이미드, N-디티아숙신이미드 (Dts), N-2,3-디페닐말레이미드, N-2,5-디메틸피롤, N-1,1,4,4-테트라메틸디실릴아자시클로펜탄 부가물 (STABASE), 5-치환된 1,3-디메틸-1,3,5-트리아자시클로헥산-2-온, 5-치환된 1,3-디벤질-1,3,5-트리아자시클로헥산-2-온, 1-치환된 3,5-디니트로-4-피리돈, N-메틸아민, N-알릴아민, N-[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸아민 (SEM), N-3-아세톡시프로필아민, N-(1-이소프로필-4-니트로-2-옥소-3-프롤린-3-일)아민, 4급 암모늄 염, N-벤질아민, N-디(4-메톡시페닐)메틸아민, N-5-디벤조수베릴아민, N-트리페닐메틸아민 (Tr), N-[(4-메톡시페닐)디페닐메틸]아민 (MMTr), N-9-페닐플루오레닐아민 (PhF), N-2,7-디클로로-9-플루오레닐메틸렌아민, N-페로세닐메틸아미노 (Fcm), N-2-피콜릴아미노 N'-옥시드, N-1,1-디메틸티오메틸렌아민, N-벤질리덴아민, N-p-메톡시벤질리덴아민, N-디페닐메틸렌아민, N-[(2-피리딜)메시틸]메틸렌아민, N-(N',N'-디메틸아미노메틸렌)아민, N,N'-이소프로필리덴디아민, N-p-니트로벤질리덴아민, N-살리실리덴아민, N-5-클로로살리실리덴아민, N-(5-클로로-2-히드록시페닐)페닐메틸렌아민, N-시클로헥실리덴아민, N-(5,5-디메틸-3-옥소-1-시클로헥세닐)아민, N-보란 유도체, N-디페닐보린산 유도체, N-[페닐(펜타아실크로뮴- 또는 텅스텐)아실]아민, N-구리 킬레이트, N-아연 킬레이트, N-니트로아민, N-니트로소아민, 아민 N-옥시드, 디페닐포스핀아미드 (Dpp), 디메틸티오포스핀아미드 (Mpt), 디페닐티오포스핀아미드 (Ppt), 디알킬 포스포르아미데이트, 디벤질 포스포르아미데이트, 디페닐 포스포르아미데이트, 벤젠술펜아미드, o-니트로벤젠술펜아미드 (Nps), 2,4-디니트로벤젠술펜아미드, 펜타클로로벤젠술펜아미드, 2-니트로-4-메톡시벤젠술펜아미드, 트리페닐메틸술펜아미드, 및 3-니트로피리딘술펜아미드 (Npys)를 포함한다.
특정 실시양태에서, 질소 보호기는 Bn, Boc, Cbz, Fmoc, 트리플루오로아세틸, 트리페닐메틸, 아세틸, 또는 Ts이다.
특정 실시양태에서, 산소 원자 치환기는 독립적으로 치환 (예를 들어, 1개 이상의 할로겐으로 치환)되거나 또는 비치환된 C1-6 알킬, -C(=O)Raa, -CO2Raa, -C(=O)N(Rbb)2, 또는 산소 보호기이다. 특정 실시양태에서, 산소 원자 치환기는 독립적으로 치환 (예를 들어, 1개 이상의 할로겐으로 치환)되거나 또는 비치환된 C1-6 알킬, -C(=O)Raa, -CO2Raa, -C(=O)N(Rbb)2, 또는 산소 보호기이고, 여기서 Raa는 수소, 치환 (예를 들어, 1개 이상의 할로겐으로 치환)되거나 또는 비치환된 C1-6 알킬, 또는 산소 원자에 부착된 경우에는 산소 보호기이고; 각각의 Rbb는 독립적으로 수소, 치환 (예를 들어, 1개 이상의 할로겐으로 치환)되거나 또는 비치환된 C1-6 알킬, 또는 질소 보호기이다. 특정 실시양태에서, 산소 원자 치환기는 독립적으로 치환 (예를 들어, 1개 이상의 할로겐으로 치환)되거나 또는 비치환된 C1-6 알킬 또는 산소 보호기이다.
특정 실시양태에서, 산소 원자 상에 존재하는 치환기는 산소 보호기 (본원에서 "히드록실 보호기"로도 지칭됨)이다. 산소 보호기는 -Raa, -N(Rbb)2, -C(=O)SRaa, -C(=O)Raa, -CO2Raa, -C(=O)N(Rbb)2, -C(=NRbb)Raa, -C(=NRbb)ORaa, -C(=NRbb)N(Rbb)2, -S(=O)Raa, -SO2Raa, -Si(Raa)3, -P(Rcc)2, -P(Rcc)3 +X-, -P(ORcc)2, -P(ORcc)3 +X-, -P(=O)(Raa)2, -P(=O)(ORcc)2, 및 -P(=O)(N(Rbb) 2)2를 포함하고, 여기서 X-, Raa, Rbb 및 Rcc는 본원에 정의된 바와 같다. 산소 보호기는 관련 기술분야에 널리 공지되어 있고, 본원에 참조로 포함된 문헌 [Protecting Groups in Organic Synthesis, T. W. Greene and P. G. M. Wuts, 3rd edition, John Wiley & Sons, 1999]에 상세하게 기재된 것들을 포함한다.
예시적인 산소 보호기는 메틸, 메톡실메틸 (MOM), 메틸티오메틸 (MTM), t-부틸티오메틸, (페닐디메틸실릴)메톡시메틸 (SMOM), 벤질옥시메틸 (BOM), p-메톡시벤질옥시메틸 (PMBM), (4-메톡시페녹시)메틸 (p-AOM), 구아이아콜메틸 (GUM), t-부톡시메틸, 4-펜테닐옥시메틸 (POM), 실록시메틸, 2-메톡시에톡시메틸 (MEM), 2,2,2-트리클로로에톡시메틸, 비스(2-클로로에톡시)메틸, 2-(트리메틸실릴)에톡시메틸 (SEMOR), 테트라히드로피라닐 (THP), 3-브로모테트라히드로피라닐, 테트라히드로티오피라닐, 1-메톡시시클로헥실, 4-메톡시테트라히드로피라닐 (MTHP), 4-메톡시테트라히드로티오피라닐, 4-메톡시테트라히드로티오피라닐 S,S-디옥시드, 1-[(2-클로로-4-메틸)페닐]-4-메톡시피페리딘-4-일 (CTMP), 1,4-디옥산-2-일, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로티오푸라닐, 2,3,3a,4,5,6,7,7a-옥타히드로-7,8,8-트리메틸-4,7-메타노벤조푸란-2-일, 1-에톡시에틸, 1-(2-클로로에톡시)에틸, 1-메틸-1-메톡시에틸, 1-메틸-1-벤질옥시에틸, 1-메틸-1-벤질옥시-2-플루오로에틸, 2,2,2-트리클로로에틸, 2-트리메틸실릴에틸, 2-(페닐셀레닐)에틸, t-부틸, 알릴, p-클로로페닐, p-메톡시페닐, 2,4-디니트로페닐, 벤질 (Bn), p-메톡시벤질, 3,4-디메톡시벤질, o-니트로벤질, p-니트로벤질, p-할로벤질, 2,6-디클로로벤질, p-시아노벤질, p-페닐벤질, 2-피콜릴, 4-피콜릴, 3-메틸-2-피콜릴 N-옥시도, 디페닐메틸, p,p'-디니트로벤즈히드릴, 5-디벤조수베릴, 트리페닐메틸, α-나프틸디페닐메틸, p-메톡시페닐디페닐메틸, 디(p-메톡시페닐)페닐메틸, 트리(p-메톡시페닐)메틸, 4-(4'-브로모페나실옥시페닐)디페닐메틸, 4,4',4"-트리스(4,5-디클로로프탈이미도페닐)메틸, 4,4',4"-트리스(레불리노일옥시페닐)메틸, 4,4',4"-트리스(벤조일옥시페닐)메틸, 3-(이미다졸-1-일)비스(4',4"-디메톡시페닐)메틸, 1,1-비스(4-메톡시페닐)-1'-피레닐메틸, 9-안트릴, 9-(9-페닐)크산테닐, 9-(9-페닐-10-옥소)안트릴, 1,3-벤조디술푸란-2-일, 벤즈이소티아졸릴 S,S-디옥시도, 트리메틸실릴 (TMS), 트리에틸실릴 (TES), 트리이소프로필실릴 (TIPS), 디메틸이소프로필실릴 (IPDMS), 디에틸이소프로필실릴 (DEIPS), 디메틸텍실실릴, t-부틸디메틸실릴 (TBDMS), t-부틸디페닐실릴 (TBDPS), 트리벤질실릴, 트리-p-크실릴실릴, 트리페닐실릴, 디페닐메틸실릴 (DPMS), t-부틸메톡시페닐실릴 (TBMPS), 포르메이트, 벤조일포르메이트, 아세테이트, 클로로아세테이트, 디클로로아세테이트, 트리클로로아세테이트, 트리플루오로아세테이트, 메톡시아세테이트, 트리페닐메톡시아세테이트, 페녹시아세테이트, p-클로로페녹시아세테이트, 3-페닐프로피오네이트, 4-옥소펜타노에이트 (레불리네이트), 4,4-(에틸렌디티오)펜타노에이트 (레불리노일디티오아세탈), 피발로에이트, 아다만토에이트, 크로토네이트, 4-메톡시크로토네이트, 벤조에이트, p-페닐벤조에이트, 2,4,6-트리메틸벤조에이트 (메시토에이트), 알킬 메틸 카르보네이트, 9-플루오레닐메틸 카르보네이트 (Fmoc), 알킬 에틸 카르보네이트, 알킬 2,2,2-트리클로로에틸 카르보네이트 (Troc), 2-(트리메틸실릴)에틸 카르보네이트 (TMSEC), 2-(페닐술포닐) 에틸 카르보네이트 (Psec), 2-(트리페닐포스포니오) 에틸 카르보네이트 (Peoc), 알킬 이소부틸 카르보네이트, 알킬 비닐 카르보네이트 알킬 알릴 카르보네이트, 알킬 p-니트로페닐 카르보네이트, 알킬 벤질 카르보네이트, 알킬 p-메톡시벤질 카르보네이트, 알킬 3,4-디메톡시벤질 카르보네이트, 알킬 o-니트로벤질 카르보네이트, 알킬 p-니트로벤질 카르보네이트, 알킬 S-벤질 티오카르보네이트, 4-에톡시-1-나프틸 카르보네이트, 메틸 디티오카르보네이트, 2-아이오도벤조에이트, 4-아지도부티레이트, 4-니트로-4-메틸펜타노에이트, o-(디브로모메틸)벤조에이트, 2-포르밀벤젠술포네이트, 2-(메틸티오메톡시)에틸, 4-(메틸티오메톡시)부티레이트, 2-(메틸티오메톡시메틸)벤조에이트, 2,6-디클로로-4-메틸페녹시아세테이트, 2,6-디클로로-4-(1,1,3,3-테트라메틸부틸)페녹시아세테이트, 2,4-비스(1,1-디메틸프로필)페녹시아세테이트, 클로로디페닐아세테이트, 이소부티레이트, 모노숙시노에이트, (E)-2-메틸-2-부테노에이트, o-(메톡시아실)벤조에이트, α-나프토에이트, 니트레이트, 알킬 N,N,N',N'-테트라메틸포스포로디아미데이트, 알킬 N-페닐카르바메이트, 보레이트, 디메틸포스피노티오일, 알킬 2,4-디니트로페닐술페네이트, 술페이트, 메탄술포네이트 (메실레이트), 벤질술포네이트, 및 토실레이트 (Ts)를 포함한다.
특정 실시양태에서, 산소 보호기는 실릴, TBDPS, TBDMS, TIPS, TES, TMS, MOM, THP, t-Bu, Bn, 알릴, 아세틸, 피발로일, 또는 벤조일이다.
특정 실시양태에서, 황 원자 치환기는 독립적으로 치환 (예를 들어, 1개 이상의 할로겐으로 치환)되거나 또는 비치환된 C1-6 알킬, -C(=O)Raa, -CO2Raa, -C(=O)N(Rbb)2, 또는 황 보호기이다. 특정 실시양태에서, 황 원자 치환기는 독립적으로 치환 (예를 들어, 1개 이상의 할로겐으로 치환)되거나 또는 비치환된 C1-6 알킬, -C(=O)Raa, -CO2Raa, -C(=O)N(Rbb)2, 또는 황 보호기이고, 여기서 Raa는 수소, 치환 (예를 들어, 1개 이상의 할로겐으로 치환)되거나 또는 비치환된 C1-6 알킬, 또는 산소 원자에 부착된 경우에는 산소 보호기이고; 각각의 Rbb는 독립적으로 수소, 치환 (예를 들어, 1개 이상의 할로겐으로 치환)되거나 또는 비치환된 C1-6 알킬, 또는 질소 보호기이다. 특정 실시양태에서, 황 원자 치환기는 독립적으로 치환 (예를 들어, 1개 이상의 할로겐으로 치환)되거나 또는 비치환된 C1-6 알킬 또는 황 보호기이다.
특정 실시양태에서, 황 원자 상에 존재하는 치환기는 황 보호기 ("티올 보호기"로도 지칭됨)이다. 황 보호기는 -Raa, -N(Rbb)2, -C(=O)SRaa, -C(=O)Raa, -CO2Raa, -C(=O)N(Rbb)2, -C(=NRbb)Raa, -C(=NRbb)ORaa, -C(=NRbb)N(Rbb)2, -S(=O)Raa, -SO2Raa, -Si(Raa)3, -P(Rcc)2, -P(Rcc)3 +X-, -P(ORcc)2, -P(ORcc)3 +X-, -P(=O)(Raa)2, -P(=O)(ORcc)2, 및 -P(=O)(N(Rbb) 2)2를 포함하고, 여기서 Raa, Rbb 및 Rcc는 본원에 정의된 바와 같다. 황 보호기는 관련 기술분야에 널리 공지되어 있고, 본원에 참조로 포함된 문헌 [Protecting Groups in Organic Synthesis, T. W. Greene and P. G. M. Wuts, 3rd edition, John Wiley & Sons, 1999]에 상세하게 기재된 것들을 포함한다. 특정 실시양태에서, 황 보호기는 아세트아미도메틸, t-Bu, 3-니트로-2-피리딘 술페닐, 2-피리딘-술페닐, 또는 트리페닐메틸이다.
임의의 1가 모이어티인 -R의 "분자량"은 분자 R-H의 분자량으로부터 수소 원자의 원자량을 차감함으로써 계산된다. 임의의 2가 모이어티인 -L-의 "분자량"은 분자 H-L-H의 분자량으로부터 2개의 수소 원자의 합한 원자량을 차감함으로써 계산된다.
특정 실시양태에서, 치환기의 분자량은 200 g/mol 미만, 150 g/mol 미만, 100 g/mol 미만, 50 g/mol 미만, 또는 25 g/mol 미만이다. 특정 실시양태에서, 치환기는 탄소, 수소, 플루오린, 염소, 브로민, 아이오딘, 산소, 황, 질소 및/또는 규소 원자로 이루어진다. 특정 실시양태에서, 치환기는 탄소, 수소, 플루오린, 염소, 브로민 및/또는 아이오딘 원자로 이루어진다. 특정 실시양태에서, 치환기는 탄소, 수소 및/또는 플루오린 원자로 이루어진다. 특정 실시양태에서, 치환기는 1개 이상, 2개 이상 또는 3개 이상의 수소 결합 공여자를 포함하지 않는다. 특정 실시양태에서, 치환기는 1개 이상, 2개 이상 또는 3개 이상의 수소 결합 수용자를 포함하지 않는다.
이들 및 다른 예시적인 치환이 상세한 설명, 실시예 및 청구범위에서 보다 상세하게 기재된다. 본 개시내용은 치환기의 상기 예시적인 목록에 의해 어떠한 방식으로든 제한되는 것으로 의도되지 않는다.
"제약상 허용되는 염"은 타당한 의학적 판단의 범주 내에서 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응 등이 없이 인간 및 다른 동물의 조직과 접촉시켜 사용하기에 적합하고 합리적인 이익/위험 비에 부합하는 그러한 염을 지칭한다. 제약상 허용되는 염은 관련 기술분야에 널리 공지되어 있다. 예를 들어, 문헌 [Berge et al., J. Pharmaceutical Sciences (1977) 66:1-19]에 제약상 허용되는 염이 상세하게 기재되어 있다. 본원에 기재된 화합물의 제약상 허용되는 염은 적합한 무기 및 유기 산 및 염기로부터 유래된 것을 포함한다. 제약상 허용되는 비독성 산 부가염의 예는 무기 산, 예컨대 염산, 브로민화수소산, 인산, 황산 및 과염소산을 사용하여 또는 유기 산, 예컨대 아세트산, 옥살산, 말레산, 타르타르산, 시트르산, 숙신산 또는 말론산을 사용하여 형성되거나, 또는 관련 기술분야에서 사용되는 다른 방법, 예컨대 이온 교환을 사용함으로써 형성된 아미노 기의 염이다. 다른 제약상 허용되는 염은 아디페이트, 알기네이트, 아스코르베이트, 아스파르테이트, 벤젠술포네이트, 벤조에이트, 비술페이트, 보레이트, 부티레이트, 캄포레이트, 캄포르술포네이트, 시트레이트, 시클로펜탄프로피오네이트, 디글루코네이트, 도데실술페이트, 에탄술포네이트, 포르메이트, 푸마레이트, 글루코헵토네이트, 글리세로포스페이트, 글루코네이트, 헤미술페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 히드로아이오다이드, 2-히드록시-에탄술포네이트, 락토비오네이트, 락테이트, 라우레이트, 라우릴 술페이트, 말레이트, 말레에이트, 말로네이트, 메탄술포네이트, 2-나프탈렌술포네이트, 니코티네이트, 니트레이트, 올레에이트, 옥살레이트, 팔미테이트, 파모에이트, 펙티네이트, 퍼술페이트, 3-페닐프로피오네이트, 포스페이트, 피크레이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 스테아레이트, 숙시네이트, 술페이트, 타르트레이트, 티오시아네이트, p-톨루엔술포네이트, 운데카노에이트, 발레레이트 염 등을 포함한다. 적절한 염기로부터 유래된 염은 알칼리 금속, 알칼리 토금속, 암모늄 및 N+(C1-4알킬)4 염을 포함한다. 대표적인 알칼리 또는 알칼리 토금속 염은 나트륨, 리튬, 칼륨, 칼슘, 마그네슘 등을 포함한다. 추가로 적절한 경우에 제약상 허용되는 염은 4급 염을 포함한다.
투여가 고려되는 "대상체"는 인간 (즉, 임의의 연령군의 남성 및 여성, 예를 들어 소아 대상체 (예를 들어, 영아, 유아, 청소년) 또는 성인 대상체 (예를 들어, 청년, 중년 또는 노년)) 및/또는 다른 비-인간 동물, 예를 들어 포유동물 (예를 들어, 영장류 (예를 들어, 시노몰구스 원숭이, 레서스 원숭이); 상업적으로 적절한 포유동물, 예컨대 소, 돼지, 말, 양, 염소, 고양이 및/또는 개), 조류 (예를 들어, 상업적으로 적절한 조류, 예컨대 닭, 오리, 거위 및/또는 칠면조), 파충류, 양서류 및 어류를 포함한다. 특정 실시양태에서, 비-인간 동물은 포유동물이다. 비-인간 동물은 임의의 발달 단계에 있는 수컷 또는 암컷일 수 있다. 비-인간 동물은 트랜스제닉 동물일 수 있다.
"상태", "질환" 및 "장애"는 본원에서 상호교환가능하게 사용된다.
"치료하다", "치료하는" 및 "치료"는 대상체가 상태를 앓고 있는 동안 발생하는, 상태의 중증도를 감소시키거나 상태의 진행을 지체 또는 지연시키는 작용을 포괄한다 ("치유적 치료"). "치료하다", "치료하는" 및 "치료"는 또한 대상체가 상태를 앓기 시작하기 전에 이루어지며 상태를 억제하거나 상태의 중증도를 감소시키는 작용을 포괄한다 ("예방적 치료").
화합물의 "유효량"은 목적하는 생물학적 반응을 도출하기에, 예를 들어 상태를 치료하기에 충분한 양을 지칭한다. 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 인지될 바과 같이, 본원에 기재된 화합물의 유효량은 목적하는 생물학적 종점, 화합물의 약동학, 치료될 상태, 투여 방식, 및 대상체의 연령 및 건강과 같은 인자에 따라 달라질 수 있다. 유효량은 치료적 및 예방적 치료를 포괄한다.
화합물의 "치료 유효량"은 상태의 치료시 치료 이익을 제공하거나 또는 상태와 연관된 1종 이상의 증상을 지연 또는 최소화하기에 충분한 양이다. 화합물의 치료 유효량은 상태의 치료시 치료 이익을 제공하는, 단독의 또는 다른 요법과 조합된 치료제의 양을 의미한다. 용어 "치료 유효량"은 전체 요법을 개선시키거나, 상태의 증상 또는 원인을 감소 또는 피하거나, 또는 또 다른 치료제의 치료 효능을 증진시키는 양을 포괄할 수 있다.
화합물의 "예방 유효량"은 상태 또는 상태와 연관된 1종 이상의 증상을 예방하거나 또는 그의 재발을 예방하기에 충분한 양이다. 화합물의 예방 유효량은 상태의 예방시 예방 이익을 제공하는, 단독의 또는 다른 작용제와 조합된 치료제의 양을 의미한다. 용어 "예방 유효량"은 전체 예방을 개선시키거나 또는 또 다른 예방제의 예방 효능을 증진시키는 양을 포괄할 수 있다.
용어 "키나제"는 공여자 분자로부터의 포스페이트 기를 수용자 분자, 예를 들어 단백질 또는 지질 분자의 아미노산 잔기로 전달할 수 있는 트랜스퍼라제 부류 효소를 나타낸다. 키나제의 예는 Abl, ACK, Akt1/PKBα, Akt2/PKBβ, Akt3/PKBγ, ALK1, ALK2, Alk4, AMPKα1/β1/γ1, AMPKα1/β1/γ2, AMPKα1/β1/γ3, AMPKα1/β2/γ1, AMPKα2/β1/γ1, AMPKα2/β2/γ2, Abl2, ARKS, Ask1, 오로라 A, 오로라 B, 오로라 C, Axl, BARK1, Blk, Bmx, B-Raf, Brk, BrSK1, BrSK2, Btk, CaMK1α, CaMK1β, CaMK1γ, CaMK1δ, CAMK2α, CaMK2β, CAMK2δ, CAMK2γ, CAMK4, CAMKK1, CAMKK2, CDK1, CDK2, CDK3, CDK4, CDK5, CDK6, CDK7, CDK9, CDK1/시클린 B, CDK2/시클린 A, CDK2/시클린 E, CDK3/시클린 E, CDK5/p25, CDK5/p35, CDK6/시클린D3, CDK7/시클린 H/MAT1, CDK9/시클린 T1, CHK1, CHK2, CK1α, CK1γ, CK1δ, CK1ε, CK1β1, CK1γ1, CK1γ2, CK1γ3, CK2α1, CK2α2, cKit, c-RAF, CLK1, CLK2, CLK3, COT, Csk, DAPK1, DAPK2, DAPK3, DCAMLK2, DDR2, DMPK, DRAK1, DYRK1A, DYRK2, DYRK3, eEF2K, EGFR, EPHA1, EPHA2, EPHA3, EPHA4, EPHA5, EPHA6, EPHA7, EPHA8, EphB1, EphB2, EphB3, EphB4, ErbB4, Erk1, Erk2, FAK, Fer, Fes, FGFR1, Flt2, Flt4, FLT3 D835Y, FGFR2, FGFR3, FGFR4, Fgr, Flt1, Flt3, Fms, FRK, FynA, GCK, GPRK5, GRK2, GRK4, GRK6, GRK7, GSK3α, GSK3β, Hck, HER2, HER4, HIPK1, HIPK2, HIPK3, HIPK4, IGF1R, IKKβ, IKKα, IKKε, IR, InsR, IRR, IRAK1, IRAK2, IRAK4, Itk, JAK2, JAK3, JNK1, JNK2, JNK3, KDR, KHS1, Kit, Lck, LIMK1, LKB1, LOK, LRRK2, Lyn A, Lyn B, MAPK1, MAPK2, MAPK12, MAPKAP-K2, MAPKAP-K3, MAPKAPK2, MAPKAPK3, MAPKAPK5, MARK1, MARK2, MARK3, MARK4, MELK, MEK1, MEK2, MEKK2, MEKK3, Mer, Met, MET M1250T, MINK, MKK4, MKK6, MKK7β, MLCK, MLK1, MLK3, MNK1, MNK2, MRCKα, MRCKβ, MSK1, MSK2, MSSK1, STK23, STK4, STK3, STK24, MST1, MST2, MST3, MST4, MUSK, mTOR, MYO3β, MYT1, NDR1, NEK11, NEK2, NEK3, NEK6, NEK7, NEK9, NLK, NUAK2, p38α, p38β, p38δ, p38γ, p70S6K, S6K, SRK, PAK1/CDC42, PAK2, PAK3, PAK4, PAK5, PAK6, PAR-1Bα, PASK, PBK, PDGFRα, PDGFRβ, PDK1, PEK, PHKG2, PI3Kα, PI3Kβ, PI3Kγ, PI3Kδ, Pim1, Pim2, PKAcα, PKAcβ, PKAcγ, PKA(b), PKA, PKBα, PKBβ, PKBγ, PKCα, PKCβ1, PKCβ2, PKCβ11, PKCδ, PKCε, PKCγ, PKCμ, PKCη, PKCι, PKCθ, PKCζ, PKD1, PKD2, PKD3, PKG1α, PKG1B, PKN1, PKN2, PKR, PLK1, PLK2, PLK3, PLK4, Polo, PRAK, PRK2, PrKX, PTK5, PYK2, QIK, Raf1, Ret, RIPK2, RIPK5, ROCK1, ROCK2, RON, ROS, Rse, RSK1, RSK2, RSK3, RSK4, SAPK2a, SAPK2b, SAPK3, SAPK4, SGK1, SGK2, SGK3, SIK, MLCK, SLK, Snk, Src, SRPK1, SRPK2, STK33, SYK, TAK1-TAB1, TAK1, TBK1, TAO1, TAO2, TAO3, TBK1, TEC, TESK1, TGFβR1, TGFβR2, Tie2, TLK2, TrkA, TrkB, TrkC, TSSK1, TSSK2, TTK, TXK, TYK2, TYRO3, ULK1, ULK2, WEE1, WNK2, WNK3, Yes1, YSK1, ZAK, ZAP70, ZC3, 및 ZIPK를 포함한다.
용어 "돌연변이체"는 적어도 1개의 돌연변이를 갖는 서열 (예를 들어, 단백질 서열 또는 핵산 서열)을 지칭한다. 본원에 사용된 용어 "돌연변이"는 서열, 예를 들어 핵산 또는 아미노산 서열 내의 잔기의, 또 다른 잔기로의 치환, 또는 서열 내의 1개 이상의 잔기의 결실 또는 삽입을 지칭한다.
용어 "변이체"는 관심 생체분자의 핵산 또는 아미노산 서열의 변이를 지칭한다. 뉴클레오티드 및 아미노산 치환, 부가 또는 결실이 용어 "변이체" 내에 포괄된다. 또한, 화학적으로 변형된 천연 및 합성 생체분자가 용어 "변이체" 내에 포괄된다. 예를 들어, 변이체는 참조 폴리펩티드와 상이한 폴리펩티드를 지칭할 수 있다. 일반적으로, 참조 폴리펩티드의 아미노산 서열과 상이한 폴리펩티드와 참조 폴리펩티드 사이의 차이는 제한되어, 참조 및 변이체의 아미노산 서열들이 전체적으로 밀접하게 유사하고 일부 영역에서는 동일하다. 변이체 및 참조 폴리펩티드는, 보존적 또는 비-보존적일 수 있고 임의의 조합으로 존재할 수 있는 1개 이상의 치환, 결실, 부가, 융합 및 말단절단에 의해 아미노산 서열이 상이할 수 있다. 예를 들어, 변이체는 여러개의 아미노산, 예를 들어 50 내지 30개, 30 내지 20개, 20 내지 10개, 10 내지 5개, 5 내지 3개, 3 내지 2개, 2 내지 1개 또는 1개의 아미노산이 임의의 조합으로 삽입, 치환 또는 결실된 것일 수 있다. 추가적으로, 변이체는, 예컨대 말단 또는 내부 결실에 의해 참조 서열보다 더 짧아짐으로써 참조 폴리펩티드 서열과 상이한 상이한 폴리펩티드의 단편일 수 있다. 폴리펩티드의 변이체는 또한 이러한 폴리펩티드와 본질적으로 동일한 생물학적 기능 또는 활성을 보유하는 폴리펩티드, 예를 들어 전구체 부분의 절단에 의해 활성화되어 활성 성숙 폴리펩티드를 생성할 수 있는 전구체 단백질을 포함한다. 이들 변이체는 단백질을 코딩하는 구조 유전자의 뉴클레오티드 서열의 차이를 특징으로 하는 대립유전자 변이체일 수 있거나, 또는 차등 스플라이싱 또는 번역후 변형을 수반할 수 있다. 변이체는 또한 실질적으로 동일한 생물학적 활성을 갖지만 상이한 종으로부터 수득된 관련 단백질을 포함한다. 관련 기술분야의 통상의 기술자는 단일 또는 다중 아미노산 치환, 결실, 부가 또는 대체를 갖는 변이체를 생성할 수 있다. 이들 변이체는, 특히 다음을 포함할 수 있다: (i) 아미노산 잔기 중 1개 이상이 보존된 또는 비-보존된 아미노산 잔기 (바람직하게는 보존된 아미노산 잔기)로 치환되고 상기 치환된 아미노산 잔기가 유전자 코드에 의해 코딩되는 것일 수 있거나 아닐 수 있는 것, 또는 (ii) 1개 이상의 아미노산이 펩티드 또는 단백질로부터 결실된 것, 또는 (iii) 1개 이상의 아미노산이 폴리펩티드 또는 단백질에 첨가된 것, 또는 (iv) 아미노산 잔기 중 1개 이상이 치환기를 포함하는 것, 또는 (v) 성숙 폴리펩티드가 또 다른 화합물, 예컨대 폴리펩티드의 반감기를 증가시키기 위한 화합물 (예를 들어, 폴리에틸렌 글리콜)과 융합된 것, 또는 (vi) 추가의 아미노산이 성숙 폴리펩티드, 예컨대 리더 또는 분비 서열, 또는 성숙 폴리펩티드 또는 전구체 단백질 서열의 정제에 사용되는 서열에 융합된 것. 또한, 폴리펩티드의 변이체는 자연 발생 변이체, 예컨대 자연 발생 대립유전자 변이체일 수 있거나, 또는 자연 발생하는 것으로 공지되지 않은 변이체일 수 있다.
도 1은 GSK3α 및 GSK3β 생화학적 검정 (TR-FRET 검정) 개관을 보여준다.
도 2는 GSK3β (A), 액신 (B) 및 화합물 1-E2 (C)의 전체 공-결정 구조를 보여준다. 밀도 차이가 2.0 σ에서 화합물 1-E2를 구축 및 정밀화하는데 사용된다.
도 3은 GSK3β의 ATP 부위에서의 화합물 1-E2 (화살표)의 결합 방식을 보여준다.
도 4는 실시예 5의 추가의 GSK3α 및 GSK3β 생화학적 검정의 플레이트 맵을 보여준다.
도 5A는 용해도 검정을 위한 고용해도 참조물을 보여준다.
도 5B는 용해도 검정을 위한 저용해도 참조물을 보여준다.
도 6A는 마이크로솜 안정성 검정을 위한 마이크로솜 안정성 참조물을 보여준다.
도 6B는 마이크로솜 안정성 검정을 위한 비-효소적 마이크로솜 안정성 대조군을 보여준다.
도 7A는 혈장 단백질 결합 검정을 위한 단백질 결합 참조물을 보여준다.
도 7B는 혈장 안정성 검정을 위한 안정성 참조물을 보여준다.
본 개시내용은 화합물 (예를 들어, 화학식 (I)의 화합물 및 그의 염, 용매화물, 수화물, 다형체, 공-결정, 호변이성질체, 입체이성질체, 동위원소 표지된 유도체 및 전구약물)을 제공한다. 화합물은 키나제, 예를 들어 GSK3을 억제하는데 유용할 수 있다. 제공된 화합물은 GSK3β 및/또는 다른 키나제와 비교하여 GSK3α를 선택적으로 억제할 수 있다. 본 개시내용은 추가로 화합물의 제약 조성물, 화합물의 키트, 및 화합물의 사용 방법을 제공한다. 본원에 기재된 화합물, 제약 조성물 및 키트는 질환, 예컨대 GSK3의 이상 활성과 연관된 질환을 치료하는데 유용할 수 있다. 특정 실시양태에서, 화합물, 제약 조성물 및 키트는 GSK3α의 이상 활성과 연관된 질환 (예를 들어, 유약 X 증후군, 주의력 결핍 과잉행동 장애 (ADHD), 소아기 발작, 지적 장애, 당뇨병, 급성 골수성 백혈병 (AML), 자폐증 또는 정신 장애)을 치료하는데 유용하다. 특정 실시양태에서, 화합물, 제약 조성물 및 키트는 GSK3β의 이상 활성과 연관된 질환 (예를 들어, 기분 장애, PTSD, 정신 장애, 당뇨병 또는 신경변성 질환)을 치료하는데 유용하다. 본원에 기재된 화합물, 제약 조성물 및 키트는 또한 본원에 기재된 질환을 예방하는데 유용할 수 있다.
화합물
한 측면에서, 본 개시내용은 하기 화학식 (I)의 화합물 및 그의 염, 용매화물, 수화물, 다형체, 공-결정, 호변이성질체, 입체이성질체, 동위원소 표지된 유도체 및 전구약물을 제공한다:
Figure pct00014
여기서
X는 -O- 또는 -S-이고;
R1은 치환 또는 비치환된 C1-12 알킬, 치환 또는 비치환된 C2-12 알케닐, 치환 또는 비치환된 C2-12 알키닐, 치환 또는 비치환된 3- 내지 13-원 모노시클릭 또는 비시클릭 카르보시클릴, 치환 또는 비치환된 3- 내지 13-원 모노시클릭 또는 비시클릭 헤테로시클릴, 치환 또는 비치환된 6- 내지 10-원 모노시클릭 또는 비시클릭 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 5- 내지 11-원 모노시클릭 또는 비시클릭 헤테로아릴이고;
R2는 치환 또는 비치환된 C1-6 알킬, 치환 또는 비치환된 C2-6 알케닐, 치환 또는 비치환된 C2-6 알키닐, 치환 또는 비치환된 3- 내지 7-원 모노시클릭 카르보시클릴, 또는 치환 또는 비치환된 페닐이거나;
또는 R1 및 R2는 연결되어 치환 또는 비치환된 3- 내지 13-원 모노시클릭 또는 비시클릭 카르보시클릴, 또는 치환 또는 비치환된 3- 내지 13-원 모노시클릭 또는 비시클릭 헤테로시클릴을 형성하고;
R4a 및 R4b 각각의 것은 독립적으로 수소, 할로겐, -CN, -ORA, -SRA, -N(RA)2, 치환 또는 비치환된 C1-6 알킬, 치환 또는 비치환된 C2-6 알케닐, 또는 치환 또는 비치환된 C2-6 알키닐이거나; 또는 R4a 및 R4b는 연결되어 치환 또는 비치환된 C1-6 알케닐, 치환 또는 비치환된 3- 내지 7-원 모노시클릭 카르보시클릴, 또는 치환 또는 비치환된 3- 내지 7-원 모노시클릭 헤테로시클릴을 형성하고;
R5a 및 R5b 각각의 것은 독립적으로 수소, 할로겐, -CN, -ORA, -SRA, -N(RA)2, 치환 또는 비치환된 C1-6 알킬, 치환 또는 비치환된 C2-6 알케닐, 또는 치환 또는 비치환된 C2-6 알키닐이거나; 또는 R5a 및 R5b는 연결되어 치환 또는 비치환된 C1-6 알케닐, 치환 또는 비치환된 3- 내지 7-원 모노시클릭 카르보시클릴, 또는 치환 또는 비치환된 3- 내지 7-원 모노시클릭 헤테로시클릴을 형성하고;
R6a 및 R6b 각각의 것은 독립적으로 수소, 할로겐, -CN, -ORA, -SRA, -N(RA)2, 치환 또는 비치환된 C1-6 알킬, 치환 또는 비치환된 C2-6 알케닐, 또는 치환 또는 비치환된 C2-6 알키닐이거나; 또는 R6a 및 R6b는 연결되어 치환 또는 비치환된 C1-6 알케닐, 치환 또는 비치환된 3- 내지 7-원 모노시클릭 카르보시클릴, 또는 치환 또는 비치환된 3- 내지 7-원 모노시클릭 헤테로시클릴을 형성하고;
R8은 수소, 할로겐, -CN, -ORA, -SRA, -N(RA)2, 치환 또는 비치환된 C1-6 알킬, 치환 또는 비치환된 C2-6 알케닐, 치환 또는 비치환된 C2-6 알키닐, 또는 치환 또는 비치환된 3- 내지 5-원 모노시클릭 카르보시클릴이고;
각각의 RA는 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환된 C1-6 알킬, 치환 또는 비치환된 C2-6 알케닐, 치환 또는 비치환된 C2-6 알키닐, 치환 또는 비치환된 3- 내지 7-원 모노시클릭 카르보시클릴, 치환 또는 비치환된 3- 내지 7-원 모노시클릭 헤테로시클릴, 치환 또는 비치환된 페닐, 치환 또는 비치환된 5- 또는 6-원 모노시클릭 헤테로아릴, 산소 원자에 부착되어 있는 경우에 산소 보호기, 황 원자에 부착되어 있는 경우에 황 보호기, 또는 질소 원자에 부착되어 있는 경우에 질소 보호기이거나; 또는 동일한 질소 원자에 부착된 2개의 RA는 연결되어 치환 또는 비치환된 3- 내지 7-원 모노시클릭 헤테로시클릴, 또는 치환 또는 비치환된 5- 또는 6-원 모노시클릭 헤테로아릴을 형성하고;
각각의 경우의 헤테로시클릴은 원자가가 허용하는 바에 따라 산소, 질소 및 황으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 헤테로시클릭 고리계에 포함하고;
각각의 경우의 헤테로아릴은 원자가가 허용하는 바에 따라 산소, 질소 및 황으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 헤테로아릴 고리계 포함한다.
화학식 (I)은 모이어티 X를 포함한다. 특정 실시양태에서, X는 -O-이다. 특정 실시양태에서, X는 -S-이다.
화학식 (I)은 또한 치환기 R1을 포함한다. 일부 실시양태에서, R1은 치환 또는 비치환된 C1-12 알킬이다. 특정 실시양태에서, R1은 치환 또는 비치환된 C1-6 알킬이다. 특정 실시양태에서, R1은 치환 또는 비치환된 C1-4 알킬이다. 특정 실시양태에서, R1은 치환 또는 비치환된 C5-12 알킬이다. 특정 실시양태에서, R1은 Me이다. 특정 실시양태에서, R1은 Et이다. 특정 실시양태에서, R1은 Pr 또는 Bu이다. 특정 실시양태에서, R1은 치환된 메틸 (예를 들어, 플루오린화 메틸, 예를 들어, -CH2F, -CHF2 또는 -CF3)이다. 특정 실시양태에서, R1은 치환된 에틸 (예를 들어, 플루오린화 에틸, 예를 들어, -CH2CH2F, -CH2CHF2 또는 -CH2CF3)이다. 특정 실시양태에서, R1은 치환된 프로필 또는 치환된 부틸 (예를 들어, 플루오린화 프로필 또는 플루오린화 부틸)이다.
특정 실시양태에서, R1은 치환 또는 비치환된 C2-12 알케닐이다. 특정 실시양태에서, R1은 치환 또는 비치환된 C2-6 알케닐이다. 특정 실시양태에서, R1은 치환 또는 비치환된 C2-4 알케닐이다. 특정 실시양태에서, R1은 치환 또는 비치환된 C5-12 알케닐이다. 특정 실시양태에서, R1은 치환 또는 비치환된 비닐 또는 치환 또는 비치환된 알릴이다.
특정 실시양태에서, R1은 치환 또는 비치환된 C2-12 알키닐이다. 특정 실시양태에서, R1은 치환 또는 비치환된 C2-6 알키닐이다. 특정 실시양태에서, R1은 치환 또는 비치환된 C2-4 알키닐이다. 특정 실시양태에서, R1은 치환 또는 비치환된 C5-12 알키닐이다. 특정 실시양태에서, R1은 치환 또는 비치환된 에티닐이다.
특정 실시양태에서, R1은 치환 또는 비치환된 3- 내지 13-원 모노시클릭 또는 비시클릭 카르보시클릴이다. 특정 실시양태에서, R1은 치환 또는 비치환된 3- 내지 7-원 모노시클릭 카르보시클릴이다. 특정 실시양태에서, R1은 치환 또는 비치환된 시클로프로필이다. 특정 실시양태에서, R1은 치환 또는 비치환된 시클로부틸, 치환 또는 비치환된 시클로펜틸, 또는 치환 또는 비치환된 시클로헥실이다. 특정 실시양태에서, R1은 치환 또는 비치환된 5- 내지 13-원 비시클릭 카르보시클릴이다. 특정 실시양태에서, R1은 융합, 스피로 또는 가교된 치환 또는 비치환된 5- 내지 13-원 비시클릭 카르보시클릴이다.
특정 실시양태에서, R1은 치환 또는 비치환된 3- 내지 13-원 모노시클릭 또는 비시클릭 헤테로시클릴이다. 특정 실시양태에서, R1은 치환 또는 비치환된 3- 내지 7-원 모노시클릭 헤테로시클릴이다. 특정 실시양태에서, R1은 치환 또는 비치환된 옥세타닐, 치환 또는 비치환된 아제티디닐, 치환 또는 비치환된 테트라히드로푸라닐, 치환 또는 비치환된 피롤리디닐, 치환 또는 비치환된 테트라히드로피라닐, 치환 또는 비치환된 피페리디닐, 치환 또는 비치환된 모르폴리닐, 또는 치환 또는 비치환된 피페라지닐이다. 특정 실시양태에서, R1은 치환 또는 비치환된 5- 내지 13-원 비시클릭 헤테로시클릴이다. 특정 실시양태에서, R1은 융합, 스피로, 또는 가교된 치환 또는 비치환된 5- 내지 13-원 비시클릭 헤테로시클릴이다.
특정 실시양태에서, R1은 치환 또는 비치환된 6- 내지 10-원 모노시클릭 또는 비시클릭 아릴이다. 특정 실시양태에서, R1은 치환 또는 비치환된 페닐이다. 특정 실시양태에서, R1은 Ph이다. 특정 실시양태에서, R1은 치환된 페닐이다. 특정 실시양태에서, R1은 하기 화학식을 갖고:
Figure pct00015
, 여기서 각각의 경우의 R7은 독립적으로 본원에 기재된 바와 같고, n은 본원에 기재된 바와 같다. 특정 실시양태에서, R1은 하기 화학식을 갖는다:
Figure pct00016
. 특정 실시양태에서, R1은 하기 화학식을 갖는다:
Figure pct00017
. 특정 실시양태에서, R1은 하기 화학식을 갖는다:
Figure pct00018
. 특정 실시양태에서, R1은 하기 화학식을 갖는다:
Figure pct00019
. 특정 실시양태에서, R1은 하기 화학식을 갖는다:
Figure pct00020
. 특정 실시양태에서, R1은 하기 화학식을 갖는다:
Figure pct00021
.
특정 실시양태에서, R1이 직접 부착되어 있는 탄소 원자는 S 배위이다. 특정 실시양태에서, R1이 직접 부착되어 있는 탄소 원자는 R 배위이다.
각각의 경우의 R7은 독립적으로 수소, 할로겐, 치환 또는 비치환된 C1-12 알킬, 치환 또는 비치환된 C2-12 알케닐, 치환 또는 비치환된 C2-12 알키닐, 치환 또는 비치환된 3- 내지 13-원 모노시클릭 또는 비시클릭 카르보시클릴, 치환 또는 비치환된 3- 내지 13-원 모노시클릭 또는 비시클릭 헤테로시클릴, 치환 또는 비치환된 6- 내지 10-원 모노시클릭 또는 비시클릭 아릴, 치환 또는 비치환된 5- 내지 11-원 모노시클릭 또는 비시클릭 헤테로아릴, -ORA, -N(RA)2, -SRA, -CN, -SCN, -C(=O)RA, -C(=O)ORA, -C(=O)N(RA)2, -C(=NRA)RA, -C(=NRA)ORA, -C(=NRA)N(RA)2, -NO2, -N3, -NRAC(=O)RA, -NRAC(=O)ORA, -NRAC(=O)N(RA)2, -NRAC(=NRA)RA, -NRAC(=NRA)ORA, -NRAC(=NRA)N(RA)2, -OC(=O)RA, -OC(=O)ORA, -OC(=O)N(RA)2, -OC(=NRA)RA, -OC(=NRA)ORA, -OC(=NRA)N(RA)2, -NRAS(=O)2RA, -NRAS(=O)2ORA, -NRAS(=O)2N(RA)2, -OS(=O)2RA, -OS(=O)2ORA, -OS(=O)2N(RA)2, -S(=O)2RA, -S(=O)2ORA 또는 -S(=O)2N(RA)2이거나; 또는 2개의 R7 기는 연결되어 치환 또는 비치환된 3- 내지 7-원 모노시클릭 카르보시클릴, 치환 또는 비치환된 3- 내지 7-원 모노시클릭 헤테로시클릴, 치환 또는 비치환된 페닐, 또는 치환 또는 비치환된 5- 또는 6-원 모노시클릭 헤테로아릴을 형성한다.
화학식 (I)이 2개 이상의 R7 기를 포함하는 경우에, 임의의 2개의 R7 기는 서로 동일하거나 상이할 수 있다. 특정 실시양태에서, 각각의 경우의 R7은 독립적으로 할로겐, 치환 또는 비치환된 C1-12 알킬, 치환 또는 비치환된 C2-12 알케닐, 치환 또는 비치환된 C2-12 알키닐, 치환 또는 비치환된 3- 내지 13-원 모노시클릭 또는 비시클릭 카르보시클릴, 치환 또는 비치환된 3- 내지 13-원 모노시클릭 또는 비시클릭 헤테로시클릴, 치환 또는 비치환된 6- 내지 11-원 모노시클릭 또는 비시클릭 아릴, 치환 또는 비치환된 5- 내지 11-원 모노시클릭 또는 비시클릭 헤테로아릴, -ORA, -N(RA)2, -SRA, -CN, -SCN, -C(=O)RA, -C(=O)ORA, -C(=O)N(RA)2, -C(=NRA)RA, -C(=NRA)ORA, -C(=NRA)N(RA)2, -NO2, -N3, -NRAC(=O)RA, -NRAC(=O)ORA, -NRAC(=O)N(RA)2, -NRAC(=NRA)RA, -NRAC(=NRA)ORA, -NRAC(=NRA)N(RA)2, -OC(=O)RA, -OC(=O)ORA, -OC(=O)N(RA)2, -OC(=NRA)RA, -OC(=NRA)ORA, -OC(=NRA)N(RA)2, -NRAS(=O)2RA, -NRAS(=O)2ORA, -NRAS(=O)2N(RA)2, -OS(=O)2RA, -OS(=O)2ORA, -OS(=O)2N(RA)2, -S(=O)2RA, -S(=O)2ORA 또는 -S(=O)2N(RA)2이거나; 또는 동일한 탄소 원자 상의 2개의 R7 기는 연결되어 치환 또는 비치환된 C1-6 알케닐을 형성한다.
일부 실시양태에서, 적어도 1개의 R7은 수소이다. 일부 실시양태에서, 각각의 R7은 수소이다. 일부 실시양태에서, R7은 수소가 아니다. 일부 실시양태에서, 적어도 1개의 R7은 할로겐이다. 일부 실시양태에서, 적어도 1개의 R7은 F이다. 일부 실시양태에서, 적어도 1개의 R7은 Cl이다. 일부 실시양태에서, 적어도 1개의 R7은 Br 또는 I이다. 일부 실시양태에서, 적어도 1개의 R7은 치환 또는 비치환된 C1-12 알킬이다. 특정 실시양태에서, 적어도 1개의 R7은 치환 또는 비치환된 C1-6 알킬이다. 특정 실시양태에서, 적어도 1개의 R7은 치환 또는 비치환된 C1-4 알킬이다. 특정 실시양태에서, 적어도 1개의 R7은 치환 또는 비치환된 C5-12 알킬이다. 특정 실시양태에서, 적어도 1개의 R7은 Me이다. 특정 실시양태에서, 적어도 1개의 R7은 Et이다. 특정 실시양태에서, 적어도 1개의 R7은 Pr 또는 Bu이다. 특정 실시양태에서, 적어도 1개의 R7은 치환된 메틸 (예를 들어, 플루오린화 메틸, 예를 들어, -CH2F, -CHF2 또는 -CF3)이다. 특정 실시양태에서, 적어도 1개의 R7은 치환된 에틸 (예를 들어, 플루오린화 에틸, 예를 들어, -CH2CH2F, -CH2CHF2 또는 -CH2CF3)이다. 특정 실시양태에서, 적어도 1개의 R7은 치환된 프로필 또는 치환된 부틸 (예를 들어, 플루오린화 프로필 또는 플루오린화 부틸)이다.
특정 실시양태에서, 적어도 1개의 R7은 치환 또는 비치환된 C2-12 알케닐이다. 특정 실시양태에서, 적어도 1개의 R7은 치환 또는 비치환된 C2-6 알케닐이다. 특정 실시양태에서, 적어도 1개의 R7은 치환 또는 비치환된 C2-4 알케닐이다. 특정 실시양태에서, 적어도 1개의 R7은 치환 또는 비치환된 C5-12 알케닐이다. 특정 실시양태에서, 적어도 1개의 R7은 치환 또는 비치환된 비닐 또는 치환 또는 비치환된 알릴이다.
특정 실시양태에서, 적어도 1개의 R7은 치환 또는 비치환된 C2-12 알키닐이다. 특정 실시양태에서, 적어도 1개의 R7은 치환 또는 비치환된 C2-6 알키닐이다. 특정 실시양태에서, 적어도 1개의 R7은 치환 또는 비치환된 C2-4 알키닐이다. 특정 실시양태에서, 적어도 1개의 R7은 치환 또는 비치환된 C5-12 알키닐이다. 특정 실시양태에서, 적어도 1개의 R7은 치환 또는 비치환된 에티닐이다.
특정 실시양태에서, 적어도 1개의 R7은 치환 또는 비치환된 3- 내지 13-원 모노시클릭 또는 비시클릭 카르보시클릴이다. 특정 실시양태에서, 적어도 1개의 R7은 치환 또는 비치환된 3- 내지 7-원 모노시클릭 카르보시클릴이다. 특정 실시양태에서, 적어도 1개의 R7은 치환 또는 비치환된 시클로프로필이다. 특정 실시양태에서, 적어도 1개의 R7은 치환 또는 비치환된 시클로부틸, 치환 또는 비치환된 시클로펜틸, 또는 치환 또는 비치환된 시클로헥실이다. 특정 실시양태에서, 적어도 1개의 R7은 치환 또는 비치환된 5- 내지 13-원 비시클릭 카르보시클릴이다. 특정 실시양태에서, 적어도 1개의 R7은 융합, 스피로 또는 가교된 치환 또는 비치환된 5- 내지 13-원 비시클릭 카르보시클릴이다.
특정 실시양태에서, 적어도 1개의 R7은 치환 또는 비치환된 3- 내지 13-원 모노시클릭 또는 비시클릭 헤테로시클릴이다. 특정 실시양태에서, 적어도 1개의 R7은 치환 또는 비치환된 3- 내지 7-원 모노시클릭 헤테로시클릴이다. 특정 실시양태에서, 적어도 1개의 R7은 치환 또는 비치환된 옥세타닐, 치환 또는 비치환된 아제티디닐, 치환 또는 비치환된 테트라히드로푸라닐, 치환 또는 비치환된 피롤리디닐, 치환 또는 비치환된 테트라히드로피라닐, 치환 또는 비치환된 피페리디닐, 치환 또는 비치환된 모르폴리닐, 또는 치환 또는 비치환된 피페라지닐이다. 특정 실시양태에서, 적어도 1개의 R7은 치환 또는 비치환된 5- 내지 13-원 비시클릭 헤테로시클릴이다. 특정 실시양태에서, 적어도 1개의 R7은 융합, 스피로 또는 가교된 치환 또는 비치환된 5- 내지 13-원 비시클릭 헤테로시클릴이다.
특정 실시양태에서, 적어도 1개의 R7은 치환 또는 비치환된 6- 내지 10-원 모노시클릭 또는 비시클릭 아릴이다. 특정 실시양태에서, 적어도 1개의 R7은 치환 또는 비치환된 페닐이다. 특정 실시양태에서, 적어도 1개의 R7은 Ph이다. 특정 실시양태에서, 적어도 1개의 R7은 치환된 페닐이다. 특정 실시양태에서, 적어도 1개의 R7은 치환 또는 비치환된 7- 내지 11-원 비시클릭 아릴이다. 특정 실시양태에서, 적어도 1개의 R7은 치환 또는 비치환된 3- 내지 7-원 모노시클릭 카르보시클릴과 융합된 치환 또는 비치환된 페닐이다. 특정 실시양태에서, 적어도 1개의 R7은 치환 또는 비치환된 3- 내지 7-원 모노시클릭 헤테로시클릴과 융합된 치환 또는 비치환된 페닐이다. 특정 실시양태에서, 적어도 1개의 R7은 치환 또는 비치환된 나프틸이다. 특정 실시양태에서, 적어도 1개의 R7은 치환 또는 비치환된 5- 또는 6-원 모노시클릭 헤테로아릴과 융합된 치환 또는 비치환된 페닐이다.
특정 실시양태에서, 적어도 1개의 R7은 치환 또는 비치환된 5- 내지 11-원 모노시클릭 또는 비시클릭 헤테로아릴이다. 특정 실시양태에서, 적어도 1개의 R7은 치환 또는 비치환된 5-원 모노시클릭 헤테로아릴이다. 특정 실시양태에서, 적어도 1개의 R7은 치환 또는 비치환된 피롤릴 또는 치환 또는 비치환된 푸라닐이다. 특정 실시양태에서, 적어도 1개의 R7은 치환 또는 비치환된 티에닐이다. 특정 실시양태에서, 적어도 1개의 R7은 치환 또는 비치환된 티아졸릴이다. 특정 실시양태에서, 적어도 1개의 R7은 치환 또는 비치환된 이미다졸릴, 치환 또는 비치환된 피라졸릴, 치환 또는 비치환된 옥사졸릴, 치환 또는 비치환된 이속사졸릴, 치환 또는 비치환된 이소티아졸릴, 치환 또는 비치환된 트리아졸릴, 치환 또는 비치환된 옥사디아졸릴, 치환 또는 비치환된 티아디아졸릴, 또는 치환 또는 비치환된 테트라졸릴이다. 특정 실시양태에서, 적어도 1개의 R7은 치환 또는 비치환된 6-원 모노시클릭 헤테로아릴이다. 특정 실시양태에서, 적어도 1개의 R7은 치환 또는 비치환된 피리디닐이다. 특정 실시양태에서, 적어도 1개의 R7은 치환 또는 비치환된 피리다지닐, 치환 또는 비치환된 피리미디닐, 치환 또는 비치환된 피라지닐, 치환 또는 비치환된 트리아지닐, 또는 치환 또는 비치환된 테트라지닐이다. 특정 실시양태에서, 적어도 1개의 R7은 치환 또는 비치환된 6- 내지 11-원 비시클릭 헤테로아릴이다. 특정 실시양태에서, 적어도 1개의 R7은 치환 또는 비치환된 3- 내지 7-원 모노시클릭 카르보시클릴과 또는 치환 또는 비치환된 3- 내지 7-원 모노시클릭 헤테로시클릴과 융합된 치환 또는 비치환된 5- 또는 6-원 모노시클릭 헤테로아릴이다. 특정 실시양태에서, 적어도 1개의 R7은 치환 또는 비치환된 페닐과 융합된 치환 또는 비치환된 5- 또는 6-원 모노시클릭 헤테로아릴이다. 특정 실시양태에서, 적어도 1개의 R7은 또 다른 치환 또는 비치환된 5- 또는 6-원 모노시클릭 헤테로아릴과 융합된 치환 또는 비치환된 5- 또는 6-원 모노시클릭 헤테로아릴이다.
특정 실시양태에서, 적어도 1개의 R7은 -ORA (예를 들어, -OH, -O(치환 또는 비치환된 C1-6 알킬) (예를 들어, -OMe, -OCF3, -OEt, -OPr, -OBu 또는 -OBn) 또는 -O(치환 또는 비치환된 페닐) (예를 들어, -OPh))이다. 특정 실시양태에서, 적어도 1개의 R7은 -OMe이다. 특정 실시양태에서, 적어도 1개의 R7은 -SRA (예를 들어, -SH, -S(치환 또는 비치환된 C1-6 알킬) (예를 들어, -SMe, -SCF3, -SEt, -SPr, -SBu 또는 -SBn) 또는 -S(치환 또는 비치환된 페닐) (예를 들어, -SPh))이다. 특정 실시양태에서, 적어도 1개의 R7은 -N(RA)2 (예를 들어, -NH2, -NH(치환 또는 비치환된 C1-6 알킬) (예를 들어, -NHMe) 또는 -N(치환 또는 비치환된 C1-6 알킬)-(치환 또는 비치환된 C1-6 알킬) (예를 들어, -NMe2))이다. 특정 실시양태에서, 적어도 1개의 R7은 -CN 또는 -SCN이다. 특정 실시양태에서, 적어도 1개의 R7은 -NO2이다. 특정 실시양태에서, 적어도 1개의 R7은 -C(=NRA)RA, -C(=NRA)ORA 또는 -C(=NRA)N(RA)2이다. 특정 실시양태에서, 적어도 1개의 R7은 -C(=O)RA (예를 들어, -C(=O)(치환 또는 비치환된 알킬) (예를 들어, -C(=O)Me) 또는 -C(=O)(치환 또는 비치환된 페닐))이다. 특정 실시양태에서, 적어도 1개의 R7은 -C(=O)ORA (예를 들어, -C(=O)OH, -C(=O)O(치환 또는 비치환된 알킬) (예를 들어, -C(=O)OMe) 또는 -C(=O)O(치환 또는 비치환된 페닐))이다. 특정 실시양태에서, 적어도 1개의 R7은 -C(=O)N(RA)2 (예를 들어, -C(=O)NH2, -C(=O)NH(치환 또는 비치환된 알킬) (예를 들어, -C(=O)NHMe), -C(=O)NH(치환 또는 비치환된 페닐), -C(=O)N(치환 또는 비치환된 알킬)-(치환 또는 비치환된 알킬) 또는 -C(=O)N(치환 또는 비치환된 페닐)-(치환 또는 비치환된 알킬))이다. 특정 실시양태에서, 적어도 1개의 R7은 -NRAC(=O)RA (예를 들어, -NHC(=O)(치환 또는 비치환된 C1-6 알킬) (예를 들어, -NHC(=O)Me) 또는 -NHC(=O)(치환 또는 비치환된 페닐))이다. 특정 실시양태에서, 적어도 1개의 R7은 -NRAC(=O)ORA이다. 특정 실시양태에서, 적어도 1개의 R7은 -NRAC(=O)N(RA)2 (예를 들어, -NHC(=O)NH2, -NHC(=O)NH(치환 또는 비치환된 C1-6 알킬) (예를 들어, -NHC(=O)NHMe))이다. 특정 실시양태에서, 적어도 1개의 R7은 -OC(=O)RA (예를 들어, -OC(=O)(치환 또는 비치환된 알킬) 또는 -OC(=O)(치환 또는 비치환된 페닐)), -OC(=O)ORA (예를 들어, -OC(=O)O(치환 또는 비치환된 알킬) 또는 -OC(=O)O(치환 또는 비치환된 페닐)) 또는 -OC(=O)N(RA)2 (예를 들어, -OC(=O)NH2, -OC(=O)NH(치환 또는 비치환된 알킬), -OC(=O)NH(치환 또는 비치환된 페닐), -OC(=O)N(치환 또는 비치환된 알킬)-(치환 또는 비치환된 알킬) 또는 -OC(=O)N(치환 또는 비치환된 페닐)-(치환 또는 비치환된 알킬))이다. 특정 실시양태에서, 적어도 1개의 R7은 -OC(=NRA)RA, -OC(=NRA)ORA 또는 -OC(=NRA)N(RA)2이다. 특정 실시양태에서, 적어도 1개의 R7은 -NRAS(=O)2RA, -NRAS(=O)2ORA, -NRAS(=O)2N(RA)2, -OS(=O)2RA, -OS(=O)2ORA 또는 -OS(=O)2N(RA)2이다. 특정 실시양태에서, 적어도 1개의 R7은 -S(=O)2RA, -S(=O)2ORA 또는 -S(=O)2N(RA)2이다.
특정 실시양태에서, 2개의 R7 기는 연결되어 치환 또는 비치환된 3- 내지 7-원 모노시클릭 카르보시클릴을 형성한다. 특정 실시양태에서, 2개의 R7 기는 연결되어 치환 또는 비치환된 3- 내지 7-원 모노시클릭 헤테로시클릴을 형성한다. 특정 실시양태에서, 2개의 R7 기는 연결되어 치환 또는 비치환된 페닐을 형성한다. 특정 실시양태에서, 2개의 R7 기는 연결되어 치환 또는 비치환된 5- 또는 6-원 모노시클릭 헤테로아릴을 형성한다.
특정 실시양태에서, 한 경우의 R7이 질소 원자에 직접 부착되어 있는 경우에, 그 경우의 R7은 수소, 치환 또는 비치환된 C1-12 알킬, 치환 또는 비치환된 C2-12 알케닐, 치환 또는 비치환된 C2-12 알키닐, 치환 또는 비치환된 3- 내지 13-원 모노시클릭 또는 비시클릭 카르보시클릴, 치환 또는 비치환된 3- 내지 13-원 모노시클릭 또는 비시클릭 헤테로시클릴, 치환 또는 비치환된 6- 내지 10-원 모노시클릭 또는 비시클릭 아릴, 치환 또는 비치환된 5- 내지 11-원 모노시클릭 또는 비시클릭 헤테로아릴, -C(=O)RA, -C(=O)ORA, -C(=O)N(RA)2, -C(=NRA)RA, -C(=NRA)ORA, -C(=NRA)N(RA)2이다. 특정 실시양태에서, 한 경우의 R7이 질소 원자에 직접 부착되어 있는 경우에, 그 경우의 R7은 수소이다. 특정 실시양태에서, 한 경우의 R7이 질소 원자에 직접 부착되어 있는 경우에, 그 경우의 R7은 수소가 아니다. 특정 실시양태에서, 한 경우의 R7이 질소 원자에 직접 부착되어 있는 경우에, 그 경우의 R7은 치환 또는 비치환된 C1-12 알킬 (예를 들어, 비치환된 C1-12 알킬, 예를 들어, Me)이다. 특정 실시양태에서, 한 경우의 R7이 질소 원자에 직접 부착되어 있는 경우에, 그 경우의 R7은 수소 또는 치환 또는 비치환된 C1-12 알킬 (예를 들어, 비치환된 C1-12 알킬, 예를 들어, Me)이다.
특정 실시양태에서, 각각의 경우의 R7은 독립적으로 수소, 할로겐, 치환 또는 비치환된 C1-6 알킬 (예를 들어, 비치환된 C1-6 알킬) 또는 -O-(치환 또는 비치환된 C1-6 알킬) (예를 들어, -O-(비치환된 C1-6 알킬))이다.
특정 실시양태에서, 각각의 R7의 분자량은 300 g/mol 미만, 200 g/mol 미만, 100 g/mol 미만, 또는 50 g/mol 미만이다.
가변기 n은 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이다. 특정 실시양태에서, n은 0이다. 특정 실시양태에서, n은 1이다. 특정 실시양태에서, n은 2, 3 또는 4이다. 특정 실시양태에서, n은 5이다.
화학식 (I)은 1개 이상의 RA 기를 포함할 수 있다. 화학식 (I)이 2개 이상의 RA 기를 포함하는 경우에, 임의의 2개의 RA 기는 서로 동일하거나 상이할 수 있다. 일부 실시양태에서, 적어도 1개의 RA는 수소이다. 일부 실시양태에서, 각각의 RA는 수소이다. 일부 실시양태에서, 적어도 1개의 RA는 수소가 아니다. 일부 실시양태에서, 각각의 RA는 수소가 아니다. 일부 실시양태에서, 적어도 1개의 RA는 치환 또는 비치환된 C1-6 알킬이다. 특정 실시양태에서, 적어도 1개의 RA는 치환 또는 비치환된 C1-4 알킬이다. 특정 실시양태에서, 적어도 1개의 RA는 치환 또는 비치환된 C5-6 알킬이다. 특정 실시양태에서, 적어도 1개의 RA는 Me이다. 특정 실시양태에서, 적어도 1개의 RA는 Et이다. 특정 실시양태에서, 적어도 1개의 RA는 Pr 또는 Bu이다. 특정 실시양태에서, 적어도 1개의 RA는 치환된 메틸 (예를 들어, 플루오린화 메틸)이다. 특정 실시양태에서, 적어도 1개의 RA는 -CH2F, -CHF2 또는 -CF3이다. 특정 실시양태에서, 적어도 1개의 RA는 치환된 에틸 (예를 들어, 플루오린화 에틸)이다. 특정 실시양태에서, 적어도 1개의 RA는 -CH2CH2F, -CH2CHF2 또는 -CH2CF3이다. 특정 실시양태에서, 적어도 1개의 RA는 치환된 프로필 또는 치환된 부틸 (예를 들어, 플루오린화 프로필 또는 플루오린화 부틸)이다.
특정 실시양태에서, 적어도 1개의 RA는 치환 또는 비치환된 C2-6 알케닐이다. 특정 실시양태에서, 적어도 1개의 RA는 치환 또는 비치환된 C2-4 알케닐이다. 특정 실시양태에서, 적어도 1개의 RA는 치환 또는 비치환된 C5-6 알케닐이다. 특정 실시양태에서, 적어도 1개의 RA는 치환 또는 비치환된 비닐 또는 치환 또는 비치환된 알릴이다.
특정 실시양태에서, 적어도 1개의 RA는 치환 또는 비치환된 C2-6 알키닐이다. 특정 실시양태에서, 적어도 1개의 RA는 치환 또는 비치환된 C2-4 알키닐이다. 특정 실시양태에서, 적어도 1개의 RA는 치환 또는 비치환된 C5-6 알키닐이다. 특정 실시양태에서, 적어도 1개의 RA는 치환 또는 비치환된 에티닐이다.
특정 실시양태에서, 적어도 1개의 RA는 치환 또는 비치환된 3- 내지 7-원 모노시클릭 카르보시클릴이다. 특정 실시양태에서, 적어도 1개의 RA는 치환 또는 비치환된 시클로프로필이다. 특정 실시양태에서, 적어도 1개의 RA는 치환 또는 비치환된 시클로부틸, 치환 또는 비치환된 시클로펜틸, 또는 치환 또는 비치환된 시클로헥실이다. 특정 실시양태에서, 적어도 1개의 RA는 치환 또는 비치환된 3- 내지 7-원 모노시클릭 헤테로시클릴이다. 특정 실시양태에서, 적어도 1개의 RA는 치환 또는 비치환된 페닐이다. 특정 실시양태에서, 적어도 1개의 RA는 치환 또는 비치환된 5- 또는 6-원 모노시클릭 헤테로아릴이다. 특정 실시양태에서, 적어도 1개의 RA는 질소 원자에 부착되어 있는 경우에 질소 보호기 (예를 들어, Bn, Boc, Cbz, Fmoc, 트리플루오로아세틸, 트리페닐메틸, 아세틸, 또는 Ts)이다. 특정 실시양태에서, 적어도 1개의 RA는 산소 원자에 부착되어 있는 경우에 산소 보호기 (예를 들어, 실릴, TBDPS, TBDMS, TIPS, TES, TMS, MOM, THP, t-Bu, Bn, 알릴, 아세틸, 피발로일, 또는 벤조일)이다. 특정 실시양태에서, 적어도 1개의 RA는 황 원자에 부착되어 있는 경우에 황 보호기 (예를 들어, 아세트아미도메틸, t-Bu, 3-니트로-2-피리딘 술페닐, 2-피리딘-술페닐, 또는 트리페닐메틸)이다. 특정 실시양태에서, 동일한 질소 원자에 부착된 2개의 RA 기는 연결되어 치환 또는 비치환된 3- 내지 7-원 모노시클릭 헤테로시클릴을 형성한다. 특정 실시양태에서, 동일한 질소 원자에 부착된 2개의 RA 기는 연결되어 치환 또는 비치환된 5- 또는 6-원 모노시클릭 헤테로아릴을 형성한다.
특정 실시양태에서, R1은 치환 또는 비치환된 7- 내지 11-원 비시클릭 아릴이다. 특정 실시양태에서, R1은 치환 또는 비치환된 3- 내지 7-원 모노시클릭 카르보시클릴과 융합된 치환 또는 비치환된 페닐이다. 특정 실시양태에서, R1은 치환 또는 비치환된 3- 내지 7-원 모노시클릭 헤테로시클릴과 융합된 치환 또는 비치환된 페닐이다. 특정 실시양태에서, R1은 치환 또는 비치환된 나프틸이다. 특정 실시양태에서, R1은 치환 또는 비치환된 5- 또는 6-원 모노시클릭 헤테로아릴과 융합된 치환 또는 비치환된 페닐이다.
특정 실시양태에서, R1은 치환 또는 비치환된 5- 내지 11-원 모노시클릭 또는 비시클릭 헤테로아릴이다. 특정 실시양태에서, R1은 치환 또는 비치환된 5-원 모노시클릭 헤테로아릴이다. 특정 실시양태에서, R1은 치환 또는 비치환된 피롤릴 또는 치환 또는 비치환된 푸라닐이다. 특정 실시양태에서, R1은 치환 또는 비치환된 티에닐이다. 특정 실시양태에서, R1은 치환 또는 비치환된 티아졸릴이다. 특정 실시양태에서, R1은 치환 또는 비치환된 이미다졸릴, 치환 또는 비치환된 피라졸릴, 치환 또는 비치환된 옥사졸릴, 치환 또는 비치환된 이속사졸릴, 치환 또는 비치환된 이소티아졸릴, 치환 또는 비치환된 트리아졸릴, 치환 또는 비치환된 옥사디아졸릴, 치환 또는 비치환된 티아디아졸릴, 또는 치환 또는 비치환된 테트라졸릴이다. 특정 실시양태에서, R1은 치환 또는 비치환된 6-원 모노시클릭 헤테로아릴이다. 특정 실시양태에서, R1은 치환 또는 비치환된 피리디닐이다. 특정 실시양태에서, R1은 치환 또는 비치환된 피리다지닐, 치환 또는 비치환된 피리미디닐, 치환 또는 비치환된 피라지닐, 치환 또는 비치환된 트리아지닐, 또는 치환 또는 비치환된 테트라지닐이다. 특정 실시양태에서, R1은 치환 또는 비치환된 6- 내지 11-원 비시클릭 헤테로아릴이다. 특정 실시양태에서, R1은 치환 또는 비치환된 3- 내지 7-원 모노시클릭 카르보시클릴과 또는 치환 또는 비치환된 3- 내지 7-원 모노시클릭 헤테로시클릴과 융합된 치환 또는 비치환된 5- 또는 6-원 모노시클릭 헤테로아릴이다. 특정 실시양태에서, R1은 치환 또는 비치환된 페닐과 융합된 치환 또는 비치환된 5- 또는 6-원 모노시클릭 헤테로아릴이다. 특정 실시양태에서, R1은 또 다른 치환 또는 비치환된 5- 또는 6-원 모노시클릭 헤테로아릴과 융합된 치환 또는 비치환된 5- 또는 6-원 모노시클릭 헤테로아릴이다.
특정 실시양태에서, R1은 치환 또는 비치환된 피리디닐, 치환 또는 비치환된 티에닐, 또는 치환 또는 비치환된 티아졸릴이다.
특정 실시양태에서, R1은 하기 화학식을 갖고:
Figure pct00022
, 여기서
고리 A (
Figure pct00023
)는 치환 또는 비치환된 5- 내지 6-원 모노시클릭 헤테로아릴이고;
각각의 경우의 R7은 독립적으로 본원에 기재된 바와 같고;
k는 원자가가 허용하는 바에 따라 0, 1, 2, 3 또는 4이다.
특정 실시양태에서, k는 0이다. 특정 실시양태에서, k는 1이다. 특정 실시양태에서, k는 2 또는 3이다. 특정 실시양태에서, k는 4이다.
특정 실시양태에서, R1의 분자량은 400 g/mol 미만, 300 g/mol 미만, 200 g/mol 미만, 또는 100 g/mol 미만이다.
화학식 (I)은 또한 치환기 R2를 포함한다. 일부 실시양태에서, R2는 치환 또는 비치환된 C1-6 알킬이다. 특정 실시양태에서, R2는 치환 또는 비치환된 C1-4 알킬이다. 특정 실시양태에서, R2는 치환 또는 비치환된 C5-6 알킬이다. 특정 실시양태에서, R2는 Me이다. 특정 실시양태에서, R2는 Et이다. 특정 실시양태에서, R2는 Pr (예를 들어, n-Pr 또는 i-Pr)이다. 특정 실시양태에서, R2는 Bu (예를 들어, n-Bu, i-Bu, s-Bu, 또는 t-Bu)이다. 특정 실시양태에서, R2는 치환된 메틸 (예를 들어, 플루오린화 메틸)이다. 특정 실시양태에서, R2는 -CH2F, -CHF2 또는 -CF3이다. 특정 실시양태에서, R2는 치환된 에틸 (예를 들어, 플루오린화 에틸)이다. 특정 실시양태에서, R2는 -CH2CH2F, -CH2CHF2 또는 -CH2CF3이다. 특정 실시양태에서, R2는 치환된 프로필 또는 치환된 부틸 (예를 들어, 플루오린화 프로필 또는 플루오린화 부틸)이다.
특정 실시양태에서, R2는 치환 또는 비치환된 C2-6 알케닐이다. 특정 실시양태에서, R2는 치환 또는 비치환된 C2-4 알케닐이다. 특정 실시양태에서, R2는 치환 또는 비치환된 C5-6 알케닐이다. 특정 실시양태에서, R2는 치환 또는 비치환된 비닐 또는 치환 또는 비치환된 알릴이다.
특정 실시양태에서, R2는 치환 또는 비치환된 C2-6 알키닐이다. 특정 실시양태에서, R2는 치환 또는 비치환된 C2-4 알키닐이다. 특정 실시양태에서, R2는 치환 또는 비치환된 C5-6 알키닐이다. 특정 실시양태에서, R2는 치환 또는 비치환된 에티닐이다.
특정 실시양태에서, R2는 치환 또는 비치환된 3- 내지 7-원 모노시클릭 카르보시클릴이다. 특정 실시양태에서, R2는 치환 또는 비치환된 시클로프로필이다. 특정 실시양태에서, R2는 치환 또는 비치환된 시클로부틸, 치환 또는 비치환된 시클로펜틸, 또는 치환 또는 비치환된 시클로헥실이다.
특정 실시양태에서, R2는 치환 또는 비치환된 페닐이다. 특정 실시양태에서, R2는 Ph이다. 특정 실시양태에서, R2는 치환된 페닐이다. 특정 실시양태에서, R2는 하기 화학식을 갖고:
Figure pct00024
, 여기서 각각의 경우의 R7은 독립적으로 본원에 기재된 바와 같고; n은 본원에 기재된 바와 같다. 특정 실시양태에서, R2는 하기 화학식을 갖는다:
Figure pct00025
. 특정 실시양태에서, R2는 하기 화학식을 갖는다:
Figure pct00026
. 특정 실시양태에서, R2는 하기 화학식을 갖는다:
Figure pct00027
. 특정 실시양태에서, R2는 하기 화학식을 갖는다:
Figure pct00028
. 특정 실시양태에서, R2는 하기 화학식을 갖는다:
Figure pct00029
.
특정 실시양태에서, R2의 분자량은 150 g/mol 미만, 100 g/mol 미만, 또는 50 g/mol 미만이다. 특정 실시양태에서, R2는 탄소, 수소, 플루오린 및/또는 염소 원자로 이루어진다. 특정 실시양태에서, R2는 탄소, 수소 및/또는 플루오린 원자로 이루어진다.
특정 실시양태에서, R1 및 R2는 연결되어 치환 또는 비치환된 3- 내지 13-원 모노시클릭 또는 비시클릭 카르보시클릴을 형성한다. 특정 실시양태에서, R1 및 R2는 연결되어 치환 또는 비치환된 3- 내지 7-원 (예를 들어, 4- 또는 5-원) 모노시클릭 카르보시클릴을 형성한다. 특정 실시양태에서, R1 및 R2는 연결되어 치환 또는 비치환된 시클로프로필, 치환 또는 비치환된 시클로부틸, 또는 치환 또는 비치환된 시클로펜틸을 형성한다. 특정 실시양태에서, R1 및 R2는 연결되어 치환 또는 비치환된 시클로헥실을 형성한다. 특정 실시양태에서, R1 및 R2는 연결되어 치환 또는 비치환된 시클로헵틸을 형성한다.
특정 실시양태에서, R1 및 R2는 연결되어 치환 또는 비치환된 5- 내지 13-원 비시클릭 카르보시클릴을 형성한다. 특정 실시양태에서, R1 및 R2는 연결되어 융합, 스피로 또는 가교된 치환 또는 비치환된 5- 내지 13-원 비시클릭 카르보시클릴을 형성한다. 특정 실시양태에서, R1 및 R2는 연결되어, 치환 또는 비치환된 3- 내지 7-원 모노시클릭 헤테로시클릴 또는 또 다른 치환 또는 비치환된 3- 내지 7-원 모노시클릭 카르보시클릴과 융합되거나 그와 스피로 연결을 형성하는 치환 또는 비치환된 3- 내지 7-원 모노시클릭 카르보시클릴을 형성한다.
특정 실시양태에서, R1 및 R2는 연결되어 치환 또는 비치환된 페닐과 융합된 치환 또는 비치환된 3- 내지 7-원 모노시클릭 카르보시클릴을 형성한다. 특정 실시양태에서, R1 및 R2는 연결되어
Figure pct00030
를 형성하고, 여기서 각각의 경우의 R7은 본원에 기재된 바와 같고, 독립적으로 카르보시클릴-페닐 융합된 고리계 내의 원자 중 어느 1개에 직접 부착될 수 있고, p는 원자가가 허용하는 바에 따라 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10이다. 특정 실시양태에서, R1 및 R2는 연결되어
Figure pct00031
를 형성하고, 여기서 각각의 경우의 R7은 본원에 기재된 바와 같고, 독립적으로 카르보시클릴-페닐 융합된 고리계 내의 원자 중 어느 1개에 직접 부착될 수 있고, p는 원자가가 허용하는 바에 따라 0 또는 1 내지 12의 정수이다. 특정 실시양태에서, p는 0이다. 특정 실시양태에서, p는 1이다. 특정 실시양태에서, p는 2, 3, 4, 5 또는 6이다. 특정 실시양태에서, p는 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8이다. 특정 실시양태에서, p는 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10이다. 특정 실시양태에서, p는 2 내지 12의 정수이다.
특정 실시양태에서, R1 및 R2는 연결되어 치환 또는 비치환된 5- 또는 6-원 모노시클릭 헤테로아릴과 융합된 치환 또는 비치환된 3- 내지 7-원 모노시클릭 카르보시클릴을 형성한다.
특정 실시양태에서, R1 및 R2는 연결되어 치환 또는 비치환된 3- 내지 13-원 모노시클릭 또는 비시클릭 헤테로시클릴을 형성한다. 특정 실시양태에서, R1 및 R2는 연결되어 치환 또는 비치환된 3- 내지 7-원 (예를 들어, 4- 또는 5-원) 모노시클릭 헤테로시클릴을 형성한다. 특정 실시양태에서, R1 및 R2는 연결되어 치환 또는 비치환된 옥세타닐, 치환 또는 비치환된 아제티디닐, 치환 또는 비치환된 테트라히드로푸라닐, 치환 또는 비치환된 피롤리디닐, 치환 또는 비치환된 테트라히드로피라닐, 치환 또는 비치환된 피페리디닐, 치환 또는 비치환된 모르폴리닐, 또는 치환 또는 비치환된 피페라지닐을 형성한다.
특정 실시양태에서, R1 및 R2는 연결되어 치환 또는 비치환된 5- 내지 13-원 비시클릭 헤테로시클릴을 형성한다. 특정 실시양태에서, R1 및 R2는 연결되어 융합, 스피로 또는 가교된 치환 또는 비치환된 5- 내지 13-원 비시클릭 헤테로시클릴을 형성한다. 특정 실시양태에서, R1 및 R2는 연결되어, 치환 또는 비치환된 3- 내지 7-원 모노시클릭 카르보시클릴 또는 또 다른 치환 또는 비치환된 3- 내지 7-원 모노시클릭 헤테로시클릴과 융합되거나 그와 스피로 연결을 형성하는 치환 또는 비치환된 3- 내지 7-원 모노시클릭 헤테로시클릴을 형성한다.
특정 실시양태에서, R1 및 R2는 연결되어 치환 또는 비치환된 페닐과 융합된 치환 또는 비치환된 3- 내지 7-원 모노시클릭 헤테로시클릴을 형성한다. 특정 실시양태에서, R1 및 R2는 연결되어
Figure pct00032
를 형성하고, 여기서 각각의 경우의 R7은 본원에 기재된 바와 같고, 독립적으로 헤테로시클릴-페닐 융합된 고리계 내의 원자 중 어느 1개에 직접 부착될 수 있고, u는 원자가가 허용하는 바에 따라 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8이다. 특정 실시양태에서, u는 0이다. 특정 실시양태에서, u는 1이다. 특정 실시양태에서, u는 2, 3 또는 4이다. 특정 실시양태에서, u는 2, 3, 4, 5 또는 6이다. 특정 실시양태에서, u는 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8이다.
특정 실시양태에서, R1 및 R2는 연결되어 치환 또는 비치환된 5- 또는 6-원 모노시클릭 헤테로아릴과 융합된 치환 또는 비치환된 3- 내지 7-원 모노시클릭 헤테로시클릴을 형성한다.
특정 실시양태에서,
Figure pct00033
는
Figure pct00034
이다. 특정 실시양태에서,
Figure pct00035
는
Figure pct00036
이다.
특정 실시양태에서, 화합물은 하기 화학식을 갖거나 또는 그의 염, 용매화물, 수화물, 다형체, 공-결정, 호변이성질체, 입체이성질체, 동위원소 표지된 유도체 또는 전구약물이고:
Figure pct00037
여기서 고리 B (
Figure pct00038
), 각각의 경우의 R7 및 q는 본원에 기재된 바와 같다.
고리 B는 치환 또는 비치환된 3- 내지 7-원 모노시클릭 카르보시클릴, 또는 치환 또는 비치환된 3- 내지 7-원 모노시클릭 헤테로시클릴이다. 가변기 q는 원자가가 허용하는 바에 따라 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 또는 12이다. 특정 실시양태에서, q는 0이다. 특정 실시양태에서, q는 1이다. 특정 실시양태에서, q는 원자가가 허용하는 바에 따라 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 또는 12이다.
특정 실시양태에서, 화합물은 하기 화학식을 갖거나 또는 그의 염, 용매화물, 수화물, 다형체, 공-결정, 호변이성질체, 입체이성질체, 동위원소 표지된 유도체 또는 전구약물이고:
Figure pct00039
여기서 고리 B (
Figure pct00040
), 각각의 경우의 R7 및 q는 본원에 기재된 바와 같고, 각각의 경우의 R7은 독립적으로 고리 B-페닐 융합된 고리계 내의 원자 중 어느 1개에 직접 부착될 수 있다.
특정 실시양태에서, 화합물은 하기 화학식을 갖거나 또는 그의 염, 용매화물, 수화물, 다형체, 공-결정, 호변이성질체, 입체이성질체, 동위원소 표지된 유도체 또는 전구약물이고:
Figure pct00041
여기서
고리 A (
Figure pct00042
), 고리 B (
Figure pct00043
), 각각의 경우의 R7 및 q는 본원에 기재된 바와 같고, 각각의 경우의 R7은 독립적으로 고리 A-고리 B 융합된 고리계 내의 원자 중 어느 1개에 직접 부착될 수 있고;
Y는 C 또는 N이고;
Z는 C 또는 N이고;
Figure pct00044
는 원자가가 허용하는 바에 따라 단일 또는 이중 결합이다.
화학식 (I)은 치환기 R4a를 포함한다. 특정 실시양태에서, R4a는 수소이다. 특정 실시양태에서, R4a는 할로겐이다. 특정 실시양태에서, R4a는 F이다. 특정 실시양태에서, R4a는 Cl이다. 특정 실시양태에서, R4a는 Br 또는 I이다. 특정 실시양태에서, R4a는 -CN이다. 특정 실시양태에서, R4a는 -ORA 또는 -SRA이다. 특정 실시양태에서, R4a는 -ORA 또는 -SRA이고, 여기서 각각의 RA는 수소가 아니다. 특정 실시양태에서, R4a는 -ORA 또는 -SRA이고, 여기서 RA는 치환 또는 비치환된 C1-6 알킬이다. 특정 실시양태에서, R4a는 -N(RA)2이다. 특정 실시양태에서, R4a는 -N(RA)2이고, 여기서 각각의 RA는 수소가 아니다. 특정 실시양태에서, R4a는 -N(RA)2이고, 여기서 각각의 RA는 독립적으로 치환 또는 비치환된 C1-6 알킬이다.
특정 실시양태에서, R4a는 치환 또는 비치환된 C1-6 알킬이다. 특정 실시양태에서, R4a는 치환 또는 비치환된 C1-4 알킬이다. 특정 실시양태에서, R4a는 Me이다. 특정 실시양태에서, R4a는 Et이다. 특정 실시양태에서, R4a는 Pr 또는 Bu이다. 특정 실시양태에서, R4a는 치환된 메틸 (예를 들어, 플루오린화 메틸, 예를 들어, -CH2F, -CHF2 또는 -CF3)이다. 특정 실시양태에서, R4a는 치환된 에틸 (예를 들어, 플루오린화 에틸, 예를 들어, -CH2CH2F, -CH2CHF2 또는 -CH2CF3)이다. 특정 실시양태에서, R4a는 치환된 프로필 또는 치환된 부틸 (예를 들어, 플루오린화 프로필 또는 플루오린화 부틸)이다.
특정 실시양태에서, R4a는 치환 또는 비치환된 C2-6 알케닐이다. 특정 실시양태에서, R4a는 치환 또는 비치환된 C2-4 알케닐이다. 특정 실시양태에서, R4a는 치환 또는 비치환된 비닐 또는 치환 또는 비치환된 알릴이다.
특정 실시양태에서, R4a는 치환 또는 비치환된 C2-6 알키닐이다. 특정 실시양태에서, R4a는 치환 또는 비치환된 C2-4 알키닐이다. 특정 실시양태에서, R4a는 치환 또는 비치환된 에티닐이다.
특정 실시양태에서, R4a의 분자량은 100 g/mol 미만, 70 g/mol 미만, 또는 50 g/mol 미만이다. 특정 실시양태에서, R4a는 탄소, 수소, 플루오린, 염소 및/또는 산소 원자로 이루어진다.
화학식 (I)은 치환기 R4b를 포함한다. 특정 실시양태에서, R4b는 수소이다. 특정 실시양태에서, R4b는 할로겐이다. 특정 실시양태에서, R4b는 F이다. 특정 실시양태에서, R4b는 Cl이다. 특정 실시양태에서, R4b는 Br 또는 I이다. 특정 실시양태에서, R4b는 -CN이다. 특정 실시양태에서, R4b는 -ORA 또는 -SRA이다. 특정 실시양태에서, R4b는 -ORA 또는 -SRA이고, 여기서 각각의 RA는 수소가 아니다. 특정 실시양태에서, R4b는 -ORA 또는 -SRA이고, 여기서 RA는 치환 또는 비치환된 C1-6 알킬이다. 특정 실시양태에서, R4b는 -N(RA)2이다. 특정 실시양태에서, R4b는 -N(RA)2이고, 여기서 각각의 RA는 수소가 아니다. 특정 실시양태에서, R4b는 -N(RA)2이고, 여기서 각각의 RA는 독립적으로 치환 또는 비치환된 C1-6 알킬이다.
특정 실시양태에서, R4b는 치환 또는 비치환된 C1-6 알킬이다. 특정 실시양태에서, R4b는 치환 또는 비치환된 C1-4 알킬이다. 특정 실시양태에서, R4b는 Me이다. 특정 실시양태에서, R4b는 Et이다. 특정 실시양태에서, R4b는 Pr 또는 Bu이다. 특정 실시양태에서, R4b는 치환된 메틸 (예를 들어, 플루오린화 메틸, 예를 들어, -CH2F, -CHF2 또는 -CF3)이다. 특정 실시양태에서, R4b는 치환된 에틸 (예를 들어, 플루오린화 에틸, 예를 들어, -CH2CH2F, -CH2CHF2 또는 -CH2CF3)이다. 특정 실시양태에서, R4b는 치환된 프로필 또는 치환된 부틸 (예를 들어, 플루오린화 프로필 또는 플루오린화 부틸)이다.
특정 실시양태에서, R4b는 치환 또는 비치환된 C2-6 알케닐이다. 특정 실시양태에서, R4b는 치환 또는 비치환된 C2-4 알케닐이다. 특정 실시양태에서, R4b는 치환 또는 비치환된 비닐 또는 치환 또는 비치환된 알릴이다.
특정 실시양태에서, R4b는 치환 또는 비치환된 C2-6 알키닐이다. 특정 실시양태에서, R4b는 치환 또는 비치환된 C2-4 알키닐이다. 특정 실시양태에서, R4b는 치환 또는 비치환된 에티닐이다.
특정 실시양태에서, R4b의 분자량은 100 g/mol 미만, 70 g/mol 미만, 또는 50 g/mol 미만이다. 특정 실시양태에서, R4b는 탄소, 수소, 플루오린, 염소 및/또는 산소 원자로 이루어진다.
특정 실시양태에서, 각각의 R4a 및 R4b는 수소이다. 특정 실시양태에서, R4a는 치환 또는 비치환된 C1-6 알킬 (예를 들어, 비치환된 C1-4 알킬, 예를 들어, Me)이고, R4b는 수소이다. 특정 실시양태에서, 각각의 R4a 및 R4b는 독립적으로 치환 또는 비치환된 C1-6 알킬 (예를 들어, 비치환된 C1-4 알킬, 예를 들어, Me)이다.
특정 실시양태에서, R4a 및 R4b는 연결되어 치환 또는 비치환된 C1-6 알케닐 (예를 들어, =CH-(C0-5 알킬)을 형성하고, 이는 치환 또는 비치환된다. 특정 실시양태에서, R4a 및 R4b는 연결되어 치환 또는 비치환된 3- 내지 7-원 모노시클릭 카르보시클릴을 형성한다. 특정 실시양태에서, R4a 및 R4b는 연결되어 치환 또는 비치환된 시클로프로필, 치환 또는 비치환된 시클로부틸, 치환 또는 비치환된 시클로펜틸, 또는 치환 또는 비치환된 시클로헥실을 형성한다.
특정 실시양태에서, R4a 및 R4b는 연결되어 치환 또는 비치환된 3- 내지 7-원 모노시클릭 헤테로시클릴을 형성한다. 특정 실시양태에서, R4a 및 R4b는 연결되어 치환 또는 비치환된 옥세타닐, 치환 또는 비치환된 테트라히드로푸라닐, 또는 치환 또는 비치환된 테트라히드로피라닐을 형성한다. 특정 실시양태에서, R4a 및 R4b는 연결되어 치환 또는 비치환된 아제티디닐, 치환 또는 비치환된 피롤리디닐, 치환 또는 비치환된 피페리디닐, 치환 또는 비치환된 모르폴리닐, 또는 치환 또는 비치환된 피페라지닐을 형성한다. 특정 실시양태에서,
Figure pct00045
는
Figure pct00046
이다. 특정 실시양태에서,
Figure pct00047
는
Figure pct00048
이다.
화학식 (I)은 치환기 R5a를 포함한다. 특정 실시양태에서, R5a는 수소이다. 특정 실시양태에서, R5a는 할로겐이다. 특정 실시양태에서, R5a는 F이다. 특정 실시양태에서, R5a는 Cl이다. 특정 실시양태에서, R5a는 Br 또는 I이다. 특정 실시양태에서, R5a는 -CN이다. 특정 실시양태에서, R5a는 -ORA 또는 -SRA이다. 특정 실시양태에서, R5a는 -ORA 또는 -SRA이고, 여기서 각각의 RA는 수소가 아니다. 특정 실시양태에서, R5a는 -ORA 또는 -SRA이고, 여기서 RA는 치환 또는 비치환된 C1-6 알킬이다. 특정 실시양태에서, R5a는 -N(RA)2이다. 특정 실시양태에서, R5a는 -N(RA)2이고, 여기서 각각의 RA는 수소가 아니다. 특정 실시양태에서, R5a는 -N(RA)2이고, 여기서 각각의 RA는 독립적으로 치환 또는 비치환된 C1-6 알킬이다.
특정 실시양태에서, R5a는 치환 또는 비치환된 C1-6 알킬이다. 특정 실시양태에서, R5a는 치환 또는 비치환된 C1-4 알킬이다. 특정 실시양태에서, R5a는 치환 또는 비치환된 C1-3 알킬이다. 특정 실시양태에서, R5a는 Me이다. 특정 실시양태에서, R5a는 Et이다. 특정 실시양태에서, R5a는 Pr 또는 Bu이다. 특정 실시양태에서, R5a는 치환된 메틸 (예를 들어, 플루오린화 메틸, 예를 들어, -CH2F, -CHF2 또는 -CF3)이다. 특정 실시양태에서, R5a는 치환된 에틸 (예를 들어, 플루오린화 에틸, 예를 들어, -CH2CH2F, -CH2CHF2 또는 -CH2CF3)이다. 특정 실시양태에서, R5a는 치환된 프로필 또는 치환된 부틸 (예를 들어, 플루오린화 프로필 또는 플루오린화 부틸)이다.
특정 실시양태에서, R5a는 치환 또는 비치환된 C2-6 알케닐이다. 특정 실시양태에서, R5a는 치환 또는 비치환된 C2-4 알케닐이다. 특정 실시양태에서, R5a는 치환 또는 비치환된 비닐 또는 치환 또는 비치환된 알릴이다.
특정 실시양태에서, R5a는 치환 또는 비치환된 C2-6 알키닐이다. 특정 실시양태에서, R5a는 치환 또는 비치환된 C2-4 알키닐이다. 특정 실시양태에서, R5a는 치환 또는 비치환된 에티닐이다.
특정 실시양태에서, R5a의 분자량은 100 g/mol 미만, 70 g/mol 미만, 또는 50 g/mol 미만이다. 특정 실시양태에서, R5a는 탄소, 수소, 플루오린, 염소 및/또는 산소 원자로 이루어진다.
화학식 (I)은 치환기 R5b를 포함한다. 특정 실시양태에서, R5b는 수소이다. 특정 실시양태에서, R5b는 할로겐이다. 특정 실시양태에서, R5b는 F이다. 특정 실시양태에서, R5b는 Cl이다. 특정 실시양태에서, R5b는 Br 또는 I이다. 특정 실시양태에서, R5b는 -CN이다. 특정 실시양태에서, R5b는 -ORA 또는 -SRA이다. 특정 실시양태에서, R5b는 -ORA 또는 -SRA이고, 여기서 각각의 RA는 수소가 아니다. 특정 실시양태에서, R5b는 -ORA 또는 -SRA이고, 여기서 RA는 치환 또는 비치환된 C1-6 알킬이다. 특정 실시양태에서, R5b는 -N(RA)2이다. 특정 실시양태에서, R5b는 -N(RA)2이고, 여기서 각각의 RA는 수소가 아니다. 특정 실시양태에서, R5b는 -N(RA)2이고, 여기서 각각의 RA는 독립적으로 치환 또는 비치환된 C1-6 알킬이다.
특정 실시양태에서, R5b는 치환 또는 비치환된 C1-6 알킬이다. 특정 실시양태에서, R5b는 치환 또는 비치환된 C1-4 알킬이다. 특정 실시양태에서, R5b는 Me이다. 특정 실시양태에서, R5b는 Et이다. 특정 실시양태에서, R5b는 Pr 또는 Bu이다. 특정 실시양태에서, R5b는 치환된 메틸 (예를 들어, 플루오린화 메틸, 예를 들어, -CH2F, -CHF2 또는 -CF3)이다. 특정 실시양태에서, R5b는 치환된 에틸 (예를 들어, 플루오린화 에틸, 예를 들어, -CH2CH2F, -CH2CHF2 또는 -CH2CF3)이다. 특정 실시양태에서, R5b는 치환된 프로필 또는 치환된 부틸 (예를 들어, 플루오린화 프로필 또는 플루오린화 부틸)이다.
특정 실시양태에서, R5b는 치환 또는 비치환된 C2-6 알케닐이다. 특정 실시양태에서, R5b는 치환 또는 비치환된 C2-4 알케닐이다. 특정 실시양태에서, R5b는 치환 또는 비치환된 비닐 또는 치환 또는 비치환된 알릴이다.
특정 실시양태에서, R5b는 치환 또는 비치환된 C2-6 알키닐이다. 특정 실시양태에서, R5b는 치환 또는 비치환된 C2-4 알키닐이다. 특정 실시양태에서, R5b는 치환 또는 비치환된 에티닐이다.
특정 실시양태에서, R5b의 분자량은 100 g/mol 미만, 70 g/mol 미만, 또는 50 g/mol 미만이다. 특정 실시양태에서, R5b는 탄소, 수소, 플루오린, 염소 및/또는 산소 원자로 이루어진다.
특정 실시양태에서, 각각의 R5a 및 R5b는 수소이다. 특정 실시양태에서, R5a는 치환 또는 비치환된 C1-6 알킬 (예를 들어, 비치환된 C1-4 알킬, 예를 들어, Me)이고, R5b는 수소이다. 특정 실시양태에서, 각각의 R5a 및 R5b는 독립적으로 치환 또는 비치환된 C1-6 알킬이다. 특정 실시양태에서, 각각의 R5a 및 R5b는 Me이다. 특정 실시양태에서, 각각의 R5a 및 R5b는 Et이다.
특정 실시양태에서, R5a 및 R5b는 연결되어 치환 또는 비치환된 C1-6 알케닐 (예를 들어, =CH-(C0-5 알킬)을 형성하고, 이는 치환 또는 비치환된다. 특정 실시양태에서, R5a 및 R5b는 연결되어 치환 또는 비치환된 3- 내지 7-원 모노시클릭 카르보시클릴을 형성한다. 특정 실시양태에서, R5a 및 R5b는 연결되어 치환 또는 비치환된 시클로프로필, 치환 또는 비치환된 시클로부틸, 치환 또는 비치환된 시클로펜틸, 또는 치환 또는 비치환된 시클로헥실을 형성한다.
특정 실시양태에서, R5a 및 R5b는 연결되어 치환 또는 비치환된 3- 내지 7-원 모노시클릭 헤테로시클릴을 형성한다. 특정 실시양태에서, R5a 및 R5b는 연결되어 치환 또는 비치환된 옥세타닐, 치환 또는 비치환된 테트라히드로푸라닐, 또는 치환 또는 비치환된 테트라히드로피라닐을 형성한다. 특정 실시양태에서, R5a 및 R5b는 연결되어 치환 또는 비치환된 아제티디닐, 치환 또는 비치환된 피롤리디닐, 치환 또는 비치환된 피페리디닐, 치환 또는 비치환된 모르폴리닐, 또는 치환 또는 비치환된 피페라지닐을 형성한다. 특정 실시양태에서,
Figure pct00049
는
Figure pct00050
이다. 특정 실시양태에서,
Figure pct00051
는
Figure pct00052
이다.
화학식 (I)은 치환기 R6a를 포함한다. 특정 실시양태에서, R6a는 수소이다. 특정 실시양태에서, R6a는 할로겐이다. 특정 실시양태에서, R6a는 F이다. 특정 실시양태에서, R6a는 Cl이다. 특정 실시양태에서, R6a는 Br 또는 I이다. 특정 실시양태에서, R6a는 -CN이다. 특정 실시양태에서, R6a는 -ORA 또는 -SRA이다. 특정 실시양태에서, R6a는 -ORA 또는 -SRA이고, 여기서 각각의 RA는 수소가 아니다. 특정 실시양태에서, R6a는 -ORA 또는 -SRA이고, 여기서 RA는 치환 또는 비치환된 C1-6 알킬이다. 특정 실시양태에서, R6a는 -N(RA)2이다. 특정 실시양태에서, R6a는 -N(RA)2이고, 여기서 각각의 RA는 수소가 아니다. 특정 실시양태에서, R6a는 -N(RA)2이고, 여기서 각각의 RA는 독립적으로 치환 또는 비치환된 C1-6 알킬이다.
특정 실시양태에서, R6a는 치환 또는 비치환된 C1-6 알킬이다. 특정 실시양태에서, R6a는 치환 또는 비치환된 C1-4 알킬이다. 특정 실시양태에서, R6a는 Me이다. 특정 실시양태에서, R6a는 Et이다. 특정 실시양태에서, R6a는 Pr 또는 Bu이다. 특정 실시양태에서, R6a는 치환된 메틸 (예를 들어, 플루오린화 메틸, 예를 들어, -CH2F, -CHF2 또는 -CF3)이다. 특정 실시양태에서, R6a는 치환된 에틸 (예를 들어, 플루오린화 에틸, 예를 들어, -CH2CH2F, -CH2CHF2 또는 -CH2CF3)이다. 특정 실시양태에서, R6a는 치환된 프로필 또는 치환된 부틸 (예를 들어, 플루오린화 프로필 또는 플루오린화 부틸)이다.
특정 실시양태에서, R6a는 치환 또는 비치환된 C2-6 알케닐이다. 특정 실시양태에서, R6a는 치환 또는 비치환된 C2-4 알케닐이다. 특정 실시양태에서, R6a는 치환 또는 비치환된 비닐 또는 치환 또는 비치환된 알릴이다.
특정 실시양태에서, R6a는 치환 또는 비치환된 C2-6 알키닐이다. 특정 실시양태에서, R6a는 치환 또는 비치환된 C2-4 알키닐이다. 특정 실시양태에서, R6a는 치환 또는 비치환된 에티닐이다.
특정 실시양태에서, R6a의 분자량은 100 g/mol 미만, 70 g/mol 미만, 또는 50 g/mol 미만이다. 특정 실시양태에서, R6a는 탄소, 수소, 플루오린, 염소 및/또는 산소 원자로 이루어진다.
화학식 (I)은 치환기 R6b를 포함한다. 특정 실시양태에서, R6b는 수소이다. 특정 실시양태에서, R6b는 할로겐이다. 특정 실시양태에서, R6b는 F이다. 특정 실시양태에서, R6b는 Cl이다. 특정 실시양태에서, R6b는 Br 또는 I이다. 특정 실시양태에서, R6b는 -CN이다. 특정 실시양태에서, R6b는 -ORA 또는 -SRA이다. 특정 실시양태에서, R6b는 -ORA 또는 -SRA이고, 여기서 각각의 RA는 수소가 아니다. 특정 실시양태에서, R6b는 -ORA 또는 -SRA이고, 여기서 RA는 치환 또는 비치환된 C1-6 알킬이다. 특정 실시양태에서, R6b는 -N(RA)2이다. 특정 실시양태에서, R6b는 -N(RA)2이고, 여기서 각각의 RA는 수소가 아니다. 특정 실시양태에서, R6b는 -N(RA)2이고, 여기서 각각의 RA는 독립적으로 치환 또는 비치환된 C1-6 알킬이다.
특정 실시양태에서, R6b는 치환 또는 비치환된 C1-6 알킬이다. 특정 실시양태에서, R6b는 치환 또는 비치환된 C1-4 알킬이다. 특정 실시양태에서, R6b는 Me이다. 특정 실시양태에서, R6b는 Et이다. 특정 실시양태에서, R6b는 Pr 또는 Bu이다. 특정 실시양태에서, R6b는 치환된 메틸 (예를 들어, 플루오린화 메틸, 예를 들어, -CH2F, -CHF2 또는 -CF3)이다. 특정 실시양태에서, R6b는 치환된 에틸 (예를 들어, 플루오린화 에틸, 예를 들어, -CH2CH2F, -CH2CHF2 또는 -CH2CF3)이다. 특정 실시양태에서, R6b는 치환된 프로필 또는 치환된 부틸 (예를 들어, 플루오린화 프로필 또는 플루오린화 부틸)이다.
특정 실시양태에서, R6b는 치환 또는 비치환된 C2-6 알케닐이다. 특정 실시양태에서, R6b는 치환 또는 비치환된 C2-4 알케닐이다. 특정 실시양태에서, R6b는 치환 또는 비치환된 비닐 또는 치환 또는 비치환된 알릴이다.
특정 실시양태에서, R6b는 치환 또는 비치환된 C2-6 알키닐이다. 특정 실시양태에서, R6b는 치환 또는 비치환된 C2-4 알키닐이다. 특정 실시양태에서, R6b는 치환 또는 비치환된 에티닐이다.
특정 실시양태에서, R6b의 분자량은 100 g/mol 미만, 70 g/mol 미만, 또는 50 g/mol 미만이다. 특정 실시양태에서, R6b는 탄소, 수소, 플루오린, 염소 및/또는 산소 원자로 이루어진다.
특정 실시양태에서, 각각의 R6a 및 R6b는 수소이다. 특정 실시양태에서, R6a는 치환 또는 비치환된 C1-6 알킬 (예를 들어, 비치환된 C1-4 알킬, 예를 들어, Me)이고, R6b는 수소이다. 특정 실시양태에서, 각각의 R6a 및 R6b는 독립적으로 치환 또는 비치환된 C1-6 알킬 (예를 들어, 비치환된 C1-4 알킬, 예를 들어, Me)이다.
특정 실시양태에서, R6a 및 R6b는 연결되어 치환 또는 비치환된 C1-6 알케닐 (예를 들어, =CH-(C0-5 알킬)을 형성하고, 이는 치환 또는 비치환된다. 특정 실시양태에서, R6a 및 R6b는 연결되어 치환 또는 비치환된 3- 내지 7-원 모노시클릭 카르보시클릴을 형성한다. 특정 실시양태에서, R6a 및 R6b는 연결되어 치환 또는 비치환된 시클로프로필, 치환 또는 비치환된 시클로부틸, 치환 또는 비치환된 시클로펜틸, 또는 치환 또는 비치환된 시클로헥실을 형성한다.
특정 실시양태에서, R6a 및 R6b는 연결되어 치환 또는 비치환된 3- 내지 7-원 모노시클릭 헤테로시클릴을 형성한다. 특정 실시양태에서, R6a 및 R6b는 연결되어 치환 또는 비치환된 옥세타닐, 치환 또는 비치환된 테트라히드로푸라닐, 또는 치환 또는 비치환된 테트라히드로피라닐을 형성한다. 특정 실시양태에서, R6a 및 R6b는 연결되어 치환 또는 비치환된 아제티디닐, 치환 또는 비치환된 피롤리디닐, 치환 또는 비치환된 피페리디닐, 치환 또는 비치환된 모르폴리닐, 또는 치환 또는 비치환된 피페라지닐을 형성한다. 특정 실시양태에서,
Figure pct00053
는
Figure pct00054
이다. 특정 실시양태에서,
Figure pct00055
는
Figure pct00056
이다.
특정 실시양태에서, 각각의 R4a, R4b, R6a 및 R6b는 수소이고, 각각의 R5a 및 R5b는 치환 또는 비치환된 C1-6 알킬이다. 특정 실시양태에서, 각각의 R4a, R4b, R6a 및 R6b는 수소이고, 각각의 R5a 및 R5b는 Me이다. 특정 실시양태에서, 각각의 R4a, R4b, R6a 및 R6b는 수소이고, 각각의 R5a 및 R5b는 Et이다. 특정 실시양태에서, 각각의 R4a, R4b, R6a 및 R6b는 수소이고, R5a 및 R5b는 연결되어 치환 또는 비치환된 3- 내지 7-원 모노시클릭 카르보시클릴 (예를 들어, 치환 또는 비치환된 시클로프로필, 치환 또는 비치환된 시클로부틸, 치환 또는 비치환된 시클로펜틸, 또는 치환 또는 비치환된 시클로헥실)을 형성한다. 특정 실시양태에서, 각각의 R4a, R4b, R6a 및 R6b는 수소이고, R5a 및 R5b는 연결되어 치환 또는 비치환된 3- 내지 7-원 모노시클릭 헤테로시클릴 (예를 들어, 치환 또는 비치환된 옥세타닐, 치환 또는 비치환된 테트라히드로푸라닐, 치환 또는 비치환된 테트라히드로피라닐, 치환 또는 비치환된 아제티디닐, 치환 또는 비치환된 피롤리디닐, 치환 또는 비치환된 피페리디닐, 치환 또는 비치환된 모르폴리닐, 또는 치환 또는 비치환된 피페라지닐)을 형성한다. 특정 실시양태에서, R4a, R4b, R5a, R5b, R6a 및 R6b 중 각각의 5개는 수소이고, 나머지 R4a, R4b, R5a, R5b, R6a 또는 R6b는 치환 또는 비치환된 C1-6 알킬 (예를 들어, 치환 또는 비치환된 C1-4 알킬, 예를 들어, 비치환된 C1-4 알킬)이다. 특정 실시양태에서, R4a, R4b, R5a, R5b, R6a 및 R6b 중 각각의 4개는 수소이고, R4a, R4b, R5a, R5b, R6a 및 R6b 중 나머지 2개는 독립적으로 치환 또는 비치환된 C1-3 알킬 (예를 들어, 치환 또는 비치환된 메틸, 예를 들어, Me)이거나, 또는 동일한 탄소 원자에 직접 부착된 경우에는, 연결되어 치환 또는 비치환된 3- 내지 7-원 모노시클릭 카르보시클릴, 또는 치환 또는 비치환된 3- 내지 7-원 모노시클릭 헤테로시클릴을 형성한다.
화학식 (I)은 또한 치환기 R8을 포함한다. 특정 실시양태에서, R8은 수소이다. 특정 실시양태에서, R8은 천연 존재비 초과 (상회)의 중수소로 농축되지는 않는 수소이다. 특정 실시양태에서, R8은 천연 존재비 초과의 중수소로 농축된 수소이다. 특정 실시양태에서, R8은 천연 존재비 초과의 중수소로 농축된 수소이고, 여기서 R8의 중수소의 존재비는 적어도 80%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 97%, 적어도 99%, 또는 적어도 99.5%이다. 특정 실시양태에서, R8은 할로겐이다. 특정 실시양태에서, R8은 F이다. 특정 실시양태에서, R8은 Cl이다. 특정 실시양태에서, R8은 Br 또는 I이다. 특정 실시양태에서, R8은 -CN이다. 특정 실시양태에서, R8은 -ORA 또는 -SRA이다. 특정 실시양태에서, R8은 -ORA 또는 -SRA이고, 여기서 각각의 RA는 수소가 아니다. 특정 실시양태에서, R8은 -ORA 또는 -SRA이고, 여기서 RA는 치환 또는 비치환된 C1-6 알킬이다. 특정 실시양태에서, R8은 -N(RA)2이다. 특정 실시양태에서, R8은 -N(RA)2이고, 여기서 각각의 RA는 수소가 아니다. 특정 실시양태에서, R8은 -N(RA)2이고, 여기서 각각의 RA는 독립적으로 치환 또는 비치환된 C1-6 알킬이다.
특정 실시양태에서, R8은 치환 또는 비치환된 C1-6 알킬이다. 특정 실시양태에서, R8은 치환 또는 비치환된 C1-4 알킬이다. 특정 실시양태에서, R8은 Me이다. 특정 실시양태에서, R8은 Et이다. 특정 실시양태에서, R8은 Pr 또는 Bu이다. 특정 실시양태에서, R8은 치환된 메틸 (예를 들어, 플루오린화 메틸, 예를 들어, -CH2F, -CHF2 또는 -CF3)이다. 특정 실시양태에서, R8은 치환된 에틸 (예를 들어, 플루오린화 에틸, 예를 들어, -CH2CH2F, -CH2CHF2 또는 -CH2CF3)이다. 특정 실시양태에서, R8은 치환된 프로필 또는 치환된 부틸 (예를 들어, 플루오린화 프로필 또는 플루오린화 부틸)이다.
특정 실시양태에서, R8은 치환 또는 비치환된 C2-6 알케닐이다. 특정 실시양태에서, R8은 치환 또는 비치환된 C2-4 알케닐이다. 특정 실시양태에서, R8은 치환 또는 비치환된 비닐 또는 치환 또는 비치환된 알릴이다.
특정 실시양태에서, R8은 치환 또는 비치환된 C2-6 알키닐이다. 특정 실시양태에서, R8은 치환 또는 비치환된 C2-4 알키닐이다. 특정 실시양태에서, R8은 치환 또는 비치환된 에티닐이다.
특정 실시양태에서, R8은 치환 또는 비치환된 3- 내지 5-원 모노시클릭 카르보시클릴이다. 특정 실시양태에서, R8은 치환 또는 비치환된 시클로프로필이다. 특정 실시양태에서, R8은 비치환된 시클로프로필이다. 특정 실시양태에서, R8은 치환 또는 비치환된 시클로부틸 또는 치환 또는 비치환된 시클로펜틸이다.
특정 실시양태에서, R8의 분자량은 100 g/mol 미만, 70 g/mol 미만, 50 g/mol 미만, 또는 25 g/mol 미만이다. 특정 실시양태에서, R8은 탄소, 수소, 플루오린 및/또는 염소 원자로 이루어진다. 특정 실시양태에서, R8은 탄소, 수소 및/또는 플루오린 원자로 이루어진다.
화학식 (I)에서, 각각의 경우의 헤테로시클릴은 독립적으로, 원자가가 허용하는 바에 따라 산소, 질소 및 황으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 헤테로시클릭 고리계에 포함한다. 화학식 (I)에서, 각각의 경우의 헤테로시클릴은 원자가가 허용하는 바에 따라 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 헤테로시클릭 고리계에 포함한다. 화학식 (I)에서, 각각의 경우의 헤테로아릴은 원자가가 허용하는 바에 따라 산소, 질소 및 황으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 헤테로아릴 고리계에 포함한다. 화학식 (I)에서, 각각의 경우의 헤테로아릴은 원자가가 허용하는 바에 따라 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 헤테로아릴 고리계에 포함한다.
특정 실시양태에서, 화합물은 하기 화학식을 갖거나 또는 그의 염, 용매화물, 수화물, 다형체, 공-결정, 호변이성질체, 입체이성질체, 동위원소 표지된 유도체 또는 전구약물이다:
Figure pct00057
특정 실시양태에서, 화합물은 하기 화학식을 갖거나 또는 그의 염, 용매화물, 수화물, 다형체, 공-결정, 호변이성질체, 입체이성질체, 동위원소 표지된 유도체 또는 전구약물이다:
Figure pct00058
특정 실시양태에서, 화합물은 하기 화학식을 갖거나 또는 그의 염, 용매화물, 수화물, 다형체, 공-결정, 호변이성질체, 입체이성질체, 동위원소 표지된 유도체 또는 전구약물이고:
Figure pct00059
여기서 R8은 천연 존재비 초과의 중수소로 임의로 농축된 수소이다.
특정 실시양태에서, 화합물은 하기 화학식을 갖거나 또는 그의 염, 용매화물, 수화물, 다형체, 공-결정, 호변이성질체, 입체이성질체, 동위원소 표지된 유도체 또는 전구약물이고:
Figure pct00060
여기서 R8은 천연 존재비 초과의 중수소로 임의로 농축된 수소이다.
특정 실시양태에서, 화합물은 하기 화학식을 갖거나 또는 그의 염, 용매화물, 수화물, 다형체, 공-결정, 호변이성질체, 입체이성질체, 동위원소 표지된 유도체 또는 전구약물이고:
Figure pct00061
여기서 R8은 천연 존재비 초과의 중수소로 임의로 농축된 수소이다.
특정 실시양태에서, 화합물은 하기 화학식을 갖거나 또는 그의 염, 용매화물, 수화물, 다형체, 공-결정, 호변이성질체, 입체이성질체, 동위원소 표지된 유도체 또는 전구약물이고:
Figure pct00062
여기서 R8은 천연 존재비 초과의 중수소로 임의로 농축된 수소이다.
특정 실시양태에서, 화합물은 하기 화학식을 갖거나 또는 그의 염, 용매화물, 수화물, 다형체, 공-결정, 호변이성질체, 입체이성질체, 동위원소 표지된 유도체 또는 전구약물이고:
Figure pct00063
여기서 R8은 천연 존재비 초과의 중수소로 임의로 농축된 수소이다.
특정 실시양태에서, 화합물은 하기 화학식을 갖거나 또는 그의 염, 용매화물, 수화물, 다형체, 공-결정, 호변이성질체, 입체이성질체, 동위원소 표지된 유도체 또는 전구약물이고:
Figure pct00064
여기서 R8은 천연 존재비 초과의 중수소로 임의로 농축된 수소이다.
특정 실시양태에서, 화합물은 하기 화학식을 갖거나 또는 그의 염, 용매화물, 수화물, 다형체, 공-결정, 호변이성질체, 입체이성질체, 동위원소 표지된 유도체 또는 전구약물이다:
Figure pct00065
특정 실시양태에서, 화합물은 하기 화학식을 갖거나 또는 그의 염, 용매화물, 수화물, 다형체, 공-결정, 호변이성질체, 입체이성질체, 동위원소 표지된 유도체 또는 전구약물이고:
Figure pct00066
여기서 R8은 천연 존재비 초과의 중수소로 임의로 농축된 수소이다.
특정 실시양태에서, 화합물은 하기 화학식을 갖거나 또는 그의 염, 용매화물, 수화물, 다형체, 공-결정, 호변이성질체, 입체이성질체, 동위원소 표지된 유도체 또는 전구약물이다:
Figure pct00067
특정 실시양태에서, 화합물은 하기 화학식을 갖거나 또는 그의 염, 용매화물, 수화물, 다형체, 공-결정, 호변이성질체, 입체이성질체, 동위원소 표지된 유도체 또는 전구약물이고:
Figure pct00068
여기서 R8은 천연 존재비 초과의 중수소로 임의로 농축된 수소이다.
화학식 (I)의 예시적인 화합물은 하기 화학식의 화합물 및 그의 염, 용매화물, 수화물, 다형체, 공-결정, 호변이성질체, 입체이성질체, 동위원소 표지된 유도체 및 전구약물을 포함한다:
Figure pct00069
화학식 (I)의 예시적인 화합물은 추가로 하기 화학식의 화합물 및 그의 염, 용매화물, 수화물, 다형체, 공-결정, 호변이성질체, 입체이성질체, 동위원소 표지된 유도체 및 전구약물을 포함한다:
Figure pct00070
화학식 (I)의 예시적인 화합물은 추가로 하기 화학식의 화합물 및 그의 염, 용매화물, 수화물, 다형체, 공-결정, 호변이성질체, 입체이성질체, 동위원소 표지된 유도체 및 전구약물을 포함한다:
Figure pct00071
화학식 (I)의 예시적인 화합물은 추가로 하기 화학식 중 어느 하나의 화합물 및 그의 염, 용매화물, 수화물, 다형체, 공-결정, 호변이성질체, 입체이성질체, 동위원소 표지된 유도체 및 전구약물을 포함한다:
Figure pct00072
화학식 (I)의 예시적인 화합물은 추가로 하기 화학식 중 어느 하나의 화합물 및 그의 염, 용매화물, 수화물, 다형체, 공-결정, 호변이성질체, 입체이성질체, 동위원소 표지된 유도체 및 전구약물을 포함한다:
Figure pct00073
Figure pct00074
화학식 (I)의 예시적인 화합물은 추가로 하기 화학식의 화합물 및 그의 염, 용매화물, 수화물, 다형체, 공-결정, 호변이성질체, 입체이성질체, 동위원소 표지된 유도체 및 전구약물을 포함한다:
Figure pct00075
Figure pct00076
Figure pct00077
화학식 (I)의 예시적인 화합물은 추가로 하기 화학식의 화합물 및 그의 염, 용매화물, 수화물, 다형체, 공-결정, 호변이성질체, 입체이성질체, 동위원소 표지된 유도체 및 전구약물을 포함한다:
Figure pct00078
화학식 (I)의 예시적인 화합물은 추가로 하기 화학식의 화합물 및 그의 염, 용매화물, 수화물, 다형체, 공-결정, 호변이성질체, 입체이성질체, 동위원소 표지된 유도체 및 전구약물을 포함한다:
Figure pct00079
특정 실시양태에서, 제공된 화합물 (본원에 기재된 화합물)은 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염, 용매화물, 수화물, 다형체, 공-결정, 호변이성질체, 입체이성질체, 동위원소 표지된 유도체 또는 전구약물이다. 특정 실시양태에서, 제공된 화합물은 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 다형체, 공-결정, 호변이성질체, 입체이성질체, 동위원소 표지된 유도체 또는 전구약물이다. 특정 실시양태에서, 제공된 화합물은 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염, 용매화물 또는 수화물이다. 특정 실시양태에서, 제공된 화합물은 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물이다. 특정 실시양태에서, 제공된 화합물은 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염이다. 특정 실시양태에서, 제공된 화합물은 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다. 특정 실시양태에서, 제공된 화합물은 거울상이성질체 및/또는 부분입체이성질체의 혼합물 (예를 들어, 라세미 혼합물)이다. 특정 실시양태에서, 제공된 화합물은 거울상이성질체 및/또는 부분입체이성질체의 혼합물이며, 여기서 혼합물 중
Figure pct00080
가
Figure pct00081
인 거울상이성질체 및 부분입체이성질체의 합한 양의 몰 함량은 적어도 80%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 97%, 적어도 99% 또는 적어도 99.5%이다. 특정 실시양태에서, 제공된 화합물은 거울상이성질체 및/또는 부분입체이성질체의 혼합물이며, 여기서 혼합물 중
Figure pct00082
가
Figure pct00083
인 거울상이성질체 및 부분입체이성질체의 합한 양의 몰 함량은 적어도 80%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 97%, 적어도 99% 또는 적어도 99.5%이다. 특정 실시양태에서, 제공된 화합물은 거울상이성질체 및/또는 부분입체이성질체의 혼합물이며, 여기서 혼합물 중 하나의 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체의 몰 함량은 적어도 80%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 97%, 적어도 99% 또는 적어도 99.5%이다.
특정 실시양태에서, 염, 용매화물, 수화물, 공-결정 또는 전구약물의 형태가 아닌 제공된 화합물의 분자량은 2,000 g/mol 미만, 1,500 g/mol 미만, 1,000 g/mol 미만, 800 g/mol 미만, 600 g/mol 미만, 또는 400 g/mol 미만이다. 특정 실시양태에서, 염, 용매화물, 수화물, 공-결정 또는 전구약물의 형태가 아닌 제공된 화합물의 분자량은 800 g/mol 미만이다. 특정 실시양태에서, 염, 용매화물, 수화물, 공-결정 또는 전구약물의 형태가 아닌 제공된 화합물의 분자량은 600 g/mol 미만이다.
특정 실시양태에서, 제공된 화합물은 키나제 또는 그의 돌연변이체 또는 변이체를 억제한다. 특정 실시양태에서, 제공된 화합물은 GSK3을 억제한다. 특정 실시양태에서, 제공된 화합물은, 예를 들어 본원에 기재된 검정에서 측정시 키나제 (예를 들어, GSK3)를 억제한다. 특정 실시양태에서, 제공된 화합물은 30 μM 이하의 IC50으로 키나제 (예를 들어, GSK3)를 억제한다. 특정 실시양태에서, 제공된 화합물은 10 μM 이하의 IC50으로 키나제를 억제한다. 특정 실시양태에서, 제공된 화합물은 3 μM 이하의 IC50으로 키나제를 억제한다. 특정 실시양태에서, 제공된 화합물은 1 μM 이하의 IC50으로 키나제를 억제한다. 특정 실시양태에서, 제공된 화합물은 0.3 μM 이하의 IC50으로 키나제를 억제한다. 특정 실시양태에서, 제공된 화합물은 0.1 μM 이하의 IC50으로 키나제를 억제한다. 특정 실시양태에서, 제공된 화합물 (GSK3-선택적 억제제)은 다른 키나제와 비교할 때 GSK3에 대해 선택적이다. 특정 실시양태에서, 제공된 화합물은 다른 키나제와 비교할 때 GSK3α 및/또는 GSK3β에 대해 선택적이다. 특정 실시양태에서, 제공된 화합물은 다른 키나제 (예를 들어, GSK3β)와 비교할 때 GSK3α에 대해 선택적이다. 특정 실시양태에서, 제공된 화합물 (GSK3α-선택적 억제제)은 GSK3β와 비교할 때 GSK3α에 대해 선택적이다 (예를 들어, GSK3β와 비교하여 GSK3α의 활성을 선택적으로 억제함). 특정 실시양태에서, 제공된 화합물은 GSK3β와 비교할 때 GSK3α에 대해 적어도 2배, 적어도 3배, 적어도 4배, 적어도 5배, 적어도 7배, 적어도 10배, 적어도 20배, 적어도 50배, 적어도 100배, 적어도 300배 또는 적어도 1,000배만큼 선택적이다 (예를 들어, 시험관내 검정 또는 본원에 기재된 검정 (예를 들어, 캘리퍼 검정 또는 TR-FRET 검정)에서). 예를 들어, 제공된 화합물은 GSK3α를 억제하는데 있어서 제공된 화합물의 IC50이 GSK3β를 억제하는데 있어서 제공된 화합물의 IC50의 1/3인 경우에 GSK3β와 비교할 때 GSK3α에 대해 3배만큼 선택적이다. 특정 실시양태에서, 제공된 화합물은 GSK3β와 비교할 때 GSK3α에 대해 적어도 3배 (3배)만큼 선택적이다. 특정 실시양태에서, 제공된 화합물은 GSK3β와 비교할 때 GSK3α에 대해 적어도 4배 (4배)만큼 선택적이다. 특정 실시양태에서, 제공된 화합물은 GSK3β와 비교할 때 GSK3α에 대해 적어도 5배 (5배)만큼 선택적이다. 특정 실시양태에서, 제공된 화합물은 GSK3β와 비교할 때 GSK3α에 대해 적어도 7 (7배)만큼 선택적이다.
특정 실시양태에서, GSK3α 선택적 억제제는 범 GSK3 억제제 (비-선택적 GSK3 억제제)에 비해 유리하다. 특정 실시양태에서, 비-선택적 GSK3 억제제는 또 다른 키나제 (예를 들어, GSK3β)와 비교할 때 GSK3α에 대해 및/또는 또 다른 키나제 (예를 들어, GSK3α)와 비교할 때 GSK3β에 대해 2배 미만, 3배 미만, 4배 미만, 5배 미만, 7배 미만, 10배 미만, 20배 미만, 50배 미만 또는 100배 미만의 선택성을 나타낸다. 특정 실시양태에서, 비-선택적 GSK3 억제제는 또 다른 키나제 (예를 들어, GSK3β)와 비교할 때 GSK3α에 대해 및/또는 또 다른 키나제 (예를 들어, GSK3α)와 비교할 때 GSK3β에 대해 3배 미만의 선택성을 나타낸다. 특정 실시양태에서, 비-선택적 GSK3 억제제는 또 다른 키나제 (예를 들어, GSK3β)와 비교할 때 GSK3α에 대해 및/또는 또 다른 키나제 (예를 들어, GSK3α)와 비교할 때 GSK3β에 대해 4배 미만의 선택성을 나타낸다. 특정 실시양태에서, 비-선택적 GSK3 억제제는 또 다른 키나제 (예를 들어, GSK3β)와 비교할 때 GSK3α에 대해 및/또는 또 다른 키나제 (예를 들어, GSK3α)와 비교할 때 GSK3β에 대해 5배 미만의 선택성을 나타낸다.
화합물의 제조 방법
또 다른 측면에서, 본원에 기재된 화합물의 제조 방법이 제공된다. 특정 실시양태에서, 제조 방법은 (a) 화학식 (A)의 화합물 또는 그의 염을 화학식 (B)의 화합물 또는 그의 염과 반응시키는 단계를 포함하며,
Figure pct00084
Figure pct00085
여기서
R9는 치환 또는 비치환된 C1-6 알킬이고;
R10은 수소 또는 질소 보호기이고;
R11은 수소 또는 질소 보호기이고;
여기서 R10 및 R11 중 적어도 1개가 질소 보호기인 경우에, 반응시키는 단계 (a)는 모든 질소 보호기를 탈보호시키는 조건 하에 수행된다.
특정 실시양태에서, R9는 치환 또는 비치환된 C1-4 알킬이다. 특정 실시양태에서, R9는 =CH2이다. 특정 실시양태에서, R9는 =CHCH3이다. 특정 실시양태에서, R9는 =CHCH2F, =CHCHF2 또는 =CHCF3이다.
특정 실시양태에서, R10은 수소이다. 특정 실시양태에서, R10은 질소 보호기 (예를 들어, Bn, Boc, Cbz, Fmoc, 트리플루오로아세틸, 트리페닐메틸, 아세틸 또는 Ts)이다. 특정 실시양태에서, R10은 Boc이다.
특정 실시양태에서, R11은 수소이다. 특정 실시양태에서, R11은 질소 보호기 (예를 들어, Bn, Boc, Cbz, Fmoc, 트리플루오로아세틸, 트리페닐메틸, 아세틸 또는 Ts)이다. 특정 실시양태에서, R11은 Boc이다.
특정 실시양태에서, R10은 수소이고; R11은 질소 보호기 (예를 들어, Bn, Boc, Cbz, Fmoc, 트리플루오로아세틸, 트리페닐메틸, 아세틸 또는 Ts)이다. 특정 실시양태에서, R10은 수소이고; R11은 Boc이다.
특정 실시양태에서, 반응시키는 단계 (a)는 산성 조건 하에 수행된다. 특정 실시양태에서, 산성 조건은, 임의로 과량인 유기 또는 무기 산 (예를 들어, 25℃에서의 pKa가 -10 내지 5, -6 내지 2, 또는 -3 내지 1인 유기 또는 무기 산)의 존재를 포함한다. 특정 실시양태에서, 산성 조건은, 임의로 과량인 p-톨루엔술폰산 (PTSA) 또는 트리플루오로아세트산 (TFA)의 존재를 포함한다. 특정 실시양태에서, 반응시키는 단계 (a)는 적어도 25℃, 적어도 40℃, 적어도 70℃, 적어도 100℃, 또는 적어도 150℃의 온도에서 수행된다. 특정 실시양태에서, 반응시키는 단계 (a)는 적어도 150℃의 온도에서 수행된다. 특정 실시양태에서, 반응시키는 단계 (a)는 40℃ 이하, 70℃ 이하, 100℃ 이하, 150℃ 이하, 160℃ 이하, 또는 170℃ 이하의 온도에서 수행된다. 특정 실시양태에서, 반응시키는 단계 (a)는 160℃ 이하의 온도에서 수행된다. 특정 실시양태에서, 반응시키는 단계 (a)는 용매의 실질적인 부재 하에 (예를 들어, 중량 기준 적어도 90%, 적어도 95% 또는 적어도 99% 부재 하에) 수행된다. 특정 실시양태에서, 반응시키는 단계 (a)는 마이크로웨이브 조사 하에 수행된다. 특정 실시양태에서, 반응시키는 단계는 본원에 기재된 조건의 조합 하에 수행된다. 특정 실시양태에서, 질소 보호기를 탈보호시키는 조건은 본원에 기재된 1개 이상의 조건을 포함한다. 특정 실시양태에서, 모든 질소 보호기를 탈보호시키는 조건은 산성 조건을 포함한다.
특정 실시양태에서, R8이 천연 존재비 초과의 중수소로 농축된 수소인 본원에 기재된 화합물의 제조 방법은 다음을 추가로 포함한다:
(b) 화학식 (C)의 화합물 또는 그의 염을 알킬리튬 또는 페닐리튬과 반응시키는 단계
Figure pct00086
; 및
(c) 단계 (b)의 생성물을 중수소 공급원과 반응시키는 단계.
또 다른 측면에서, R8이 천연 존재비 초과의 중수소로 농축된 수소인 본원에 기재된 화합물의 제조 방법은 다음을 포함한다:
(b) 화학식 (C)의 화합물 또는 그의 염을 알킬리튬 또는 페닐리튬과 반응시키는 단계
Figure pct00087
; 및
(c) 단계 (b)의 생성물을 중수소 공급원과 반응시키는 단계.
특정 실시양태에서, 알킬리튬 또는 페닐리튬은 메틸리튬, 에틸리튬, 이소프로필리튬, n-부틸리튬, sec-부틸리튬 또는 tert-부틸리튬이다. 특정 실시양태에서, 알킬리튬 또는 페닐리튬은 n-부틸리튬이다. 특정 실시양태에서, 알킬리튬 또는 페닐리튬은 페닐리튬이다. 특정 실시양태에서, 단계 (b)는 적어도 -100℃, 적어도 -80℃, 적어도 -70℃ 또는 적어도 -40℃의 온도에서 수행된다. 특정 실시양태에서, 단계 (b)는 -80℃ 이하, -70℃ 이하, -40℃ 이하 또는 -20℃ 이하의 온도에서 수행된다. 특정 실시양태에서, 단계 (b)는 약 -78℃에서 수행된다. 특정 실시양태에서, 단계 (b)는 용매 중에서 수행된다. 특정 실시양태에서, 용매는 Et2O, 메틸 tert-부틸 에테르, THF, 2-메틸-THF 또는 시클로펜틸 메틸 에테르이다. 특정 실시양태에서, 용매는 THF이다. 특정 실시양태에서, 용매는 펜탄, 헥산 또는 헵탄이다. 특정 실시양태에서, 용매는 톨루엔이다.
특정 실시양태에서, 중수소 공급원은 D2O, 중수소 브로마이드, 중수소 클로라이드, CH3OD, 메탄올-d4, CH3CH2OD, 에탄올-d6 또는 이소프로판올-d8이다. 특정 실시양태에서, 중수소 공급원은 메탄올-d4이다. 특정 실시양태에서, 단계 (c)는 적어도 -100℃, 적어도 -80℃, 적어도 -70℃, 적어도 -40℃, 적어도 -20℃, 적어도 0℃, 적어도 20℃ 또는 적어도 25℃의 온도에서 수행된다. 특정 실시양태에서, 단계 (c)는 -80℃ 이하, -70℃ 이하, -40℃ 이하, -20℃ 이하, 0℃ 이하, 20℃ 이하, 25℃ 이하 또는 40℃ 이하의 온도에서 수행된다. 특정 실시양태에서, 단계 (c)는 약 -78℃에서 수행된다. 특정 실시양태에서, 단계 (c)는 약 -78℃에서 시작하여 약 20℃에서 종료되는 가변 온도에서 수행된다. 특정 실시양태에서, 단계 (b) 및 (c)는 원 포트에서 수행된다.
제약 조성물 및 투여
본 개시내용은 또한 본원에 기재된 화합물 및 임의로 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 제약 조성물을 제공한다. 본원에 기재된 제약 조성물은 질환, 예컨대 키나제 (예를 들어, GSK3)의 이상 활성과 연관된 질환을 치료하는데 유용할 수 있다. 특정 실시양태에서, 제약 조성물은 GSK3α의 이상 활성과 연관된 질환 (예를 들어, 유약 X 증후군, 주의력 결핍 과잉행동 장애 (ADHD), 소아기 발작, 지적 장애, 당뇨병, 급성 골수성 백혈병 (AML), 자폐증 또는 정신 장애)을 치료하는데 유용할 수 있다. 특정 실시양태에서, 제약 조성물은 GSK3β의 이상 활성과 연관된 질환 (예를 들어, 기분 장애, PTSD, 정신 장애, 당뇨병 또는 신경변성 질환)을 치료하는데 유용할 수 있다. 제약 조성물은 또한 본원에 기재된 질환을 예방하는데 유용할 수 있다. 제약 조성물은 또한 키나제 (예를 들어, GSK3)의 활성을 억제하는데 유용할 수 있다. 특정 실시양태에서, 제약 조성물은 GSK3α의 활성을 억제하는데 (예를 들어, GSK3β와 비교하여 GSK3α의 활성을 선택적으로 억제하는데) 유용하다.
특정 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은 제약 조성물에 유효량으로 제공된다. 특정 실시양태에서, 유효량은 치료 유효량이다. 특정 실시양태에서, 유효량은 키나제 (예를 들어, GSK3)를 억제하는데 효과적인 양이다. 특정 실시양태에서, 유효량은 GSK3α를 억제하는데 효과적인 양이다. 특정 실시양태에서, 유효량은 키나제 (예를 들어, GSK3)의 이상 활성과 연관된 질환을 치료하는데 효과적인 양이다. 특정 실시양태에서, 유효량은 GSK3α의 이상 활성과 연관된 질환을 치료하는데 효과적인 양이다.
특정 실시양태에서, 유효량은 예방 유효량이다. 특정 실시양태에서, 유효량은 키나제 (예를 들어, GSK3)의 이상 활성과 연관된 질환을 예방하는데 효과적인 양이다. 특정 실시양태에서, 유효량은 GSK3α의 이상 활성과 연관된 질환을 예방하는데 효과적인 양이다.
제약상 허용되는 부형제는 목적하는 특정한 투여 형태에 적합한, 임의의 및 모든 용매, 희석제 또는 다른 액체 비히클, 분산액, 현탁 보조제, 표면 활성제, 등장화제, 증점제 또는 유화제, 보존제, 고체 결합제, 윤활제 등을 포함한다. 제약 조성물 작용제의 제제화 및/또는 제조에서의 일반적 고려사항은, 예를 들어 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences, Sixteenth Edition, E. W. Martin (Mack Publishing Co., Easton, Pa., 1980), 및 Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21st Edition (Lippincott Williams & Wilkins, 2005)]에서 찾아볼 수 있다.
본원에 기재된 제약 조성물은 약리학 기술분야에 공지된 임의의 방법에 의해 제조될 수 있다. 일반적으로, 이러한 제조 방법은 본원에 기재된 화합물 ("활성 성분")을 담체 및/또는 1종 이상의 다른 보조 성분과 회합하도록 하는 단계, 및 이어서 필요한 경우 및/또는 요망되는 경우, 생성물을 목적하는 단일- 또는 다중-용량 단위로 성형 및/또는 포장하는 단계를 포함한다.
제약 조성물은 단일 단위 용량으로서 및/또는 복수의 단일 단위 용량으로서 벌크로 제조, 포장 및/또는 판매될 수 있다. "단위 용량"은 활성 성분의 미리 결정된 양을 포함하는 제약 조성물의 개별적 양이다. 활성 성분의 양은 일반적으로 대상체에게 투여될 활성 성분의 투여량, 및/또는 이러한 투여량의 편리한 분획, 예컨대, 예를 들어, 이러한 투여량의 1/2 또는 1/3과 동등하다.
본 개시내용의 제약 조성물 내 활성 성분, 제약상 허용되는 부형제 및/또는 임의의 추가의 성분의 상대량은 치료되는 대상체의 정체, 크기 및/또는 상태에 따라 및 추가로 조성물이 투여되는 경로에 따라 달라질 것이다. 예로서, 조성물은 0.1% 내지 100% (w/w) 활성 성분을 포함할 수 있다.
제공된 제약 조성물의 제조에 사용되는 제약상 허용되는 부형제는 불활성 희석제, 분산제 및/또는 과립화제, 표면 활성제 및/또는 유화제, 붕해제, 결합제, 보존제, 완충제, 윤활제, 및/또는 오일을 포함한다. 부형제, 예컨대 코코아 버터 및 좌제 왁스, 착색제, 코팅제, 감미제, 향미제, 및 퍼퓸제가 또한 조성물에 존재할 수 있다.
예시적인 희석제는 탄산칼슘, 탄산나트륨, 인산칼슘, 인산이칼슘, 황산칼슘, 인산수소칼슘, 소듐 포스페이트 락토스, 수크로스, 셀룰로스, 미세결정질 셀룰로스, 카올린, 만니톨, 소르비톨, 이노시톨, 염화나트륨, 건조 전분, 옥수수 전분, 분말화 당, 및 그의 혼합물을 포함한다.
예시적인 과립화제 및/또는 분산화제는 감자 전분, 옥수수 전분, 타피오카 전분, 소듐 스타치 글리콜레이트, 점토, 알긴산, 구아 검, 시트러스 펄프, 한천, 벤토나이트, 셀룰로스 및 목재 제품, 천연 스폰지, 양이온-교환 수지, 탄산칼슘, 실리케이트, 탄산나트륨, 가교 폴리(비닐-피롤리돈) (크로스포비돈), 소듐 카르복시메틸 스타치 (소듐 스타치 글리콜레이트), 카르복시메틸 셀룰로스, 가교 소듐 카르복시메틸 셀룰로스 (크로스카르멜로스), 메틸셀룰로스, 예비젤라틴화 전분 (스타치 1500), 미세결정질 전분, 수불용성 전분, 칼슘 카르복시메틸 셀룰로스, 규산알루미늄마그네슘 (비검), 소듐 라우릴 술페이트, 4급 암모늄 화합물, 및 그의 혼합물을 포함한다.
예시적인 표면 활성제 및/또는 유화제는 천연 유화제 (예를 들어, 아카시아, 한천, 알긴산, 알긴산나트륨, 트라가칸트, 콘드럭스, 콜레스테롤, 크산탄, 펙틴, 젤라틴, 난황, 카세인, 양모 지방, 콜레스테롤, 왁스, 및 레시틴), 콜로이드성 점토 (예를 들어, 벤토나이트 (규산알루미늄) 및 비검 (규산알루미늄마그네슘)), 장쇄 아미노산 유도체, 고분자량 알콜 (예를 들어, 스테아릴 알콜, 세틸 알콜, 올레일 알콜, 트리아세틴 모노스테아레이트, 에틸렌 글리콜 디스테아레이트, 글리세릴 모노스테아레이트, 및 프로필렌 글리콜 모노스테아레이트, 폴리비닐 알콜), 카르보머 (예를 들어, 카르복시 폴리메틸렌, 폴리아크릴산, 아크릴산 중합체, 및 카르복시비닐 중합체), 카라기난, 셀룰로스 유도체 (예를 들어, 카르복시메틸셀룰로스 소듐, 분말화 셀룰로스, 히드록시메틸 셀룰로스, 히드록시프로필 셀룰로스, 히드록시프로필 메틸셀룰로스, 메틸셀룰로스), 소르비탄 지방산 에스테르 (예를 들어, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노라우레이트 (트윈 20), 폴리옥시에틸렌 소르비탄 (트윈 60), 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레에이트 (트윈 80), 소르비탄 모노팔미테이트 (스팬 40), 소르비탄 모노스테아레이트 (스팬 60), 소르비탄 트리스테아레이트 (스팬 65), 글리세릴 모노올레에이트, 소르비탄 모노올레에이트 (스팬 80)), 폴리옥시에틸렌 에스테르 (예를 들어, 폴리옥시에틸렌 모노스테아레이트 (미르즈 45), 폴리옥시에틸렌 수소화 피마자 오일, 폴리에톡실화 피마자 오일, 폴리옥시메틸렌 스테아레이트, 및 솔루톨), 수크로스 지방산 에스테르, 폴리에틸렌 글리콜 지방산 에스테르 (예를 들어, 크레모포르(Cremophor)™), 폴리옥시에틸렌 에테르, (예를 들어, 폴리옥시에틸렌 라우릴 에테르 (브리즈 30)), 폴리(비닐-피롤리돈), 디에틸렌 글리콜 모노라우레이트, 트리에탄올아민 올레에이트, 올레산나트륨, 올레산칼륨, 에틸 올레에이트, 올레산, 에틸 라우레이트, 소듐 라우릴 술페이트, 플루로닉 F68, 폴록사머 188, 세트리모늄 브로마이드, 세틸피리디늄 클로라이드, 벤즈알코늄 클로라이드, 도큐세이트 소듐, 및/또는 그의 혼합물을 포함한다.
예시적인 결합제는 전분 (예를 들어, 옥수수 전분 및 전분 페이스트), 젤라틴, 당 (예를 들어, 수크로스, 글루코스, 덱스트로스, 덱스트린, 당밀, 락토스, 락티톨, 만니톨 등), 천연 및 합성 검 (예를 들어, 아카시아, 알긴산나트륨, 아이리쉬 모스의 추출물, 판워 검, 가티 검, 이사폴 허스크의 점액, 카르복시메틸셀룰로스, 메틸셀룰로스, 에틸셀룰로스, 히드록시에틸셀룰로스, 히드록시프로필 셀룰로스, 히드록시프로필 메틸셀룰로스, 미세결정질 셀룰로스, 셀룰로스 아세테이트, 폴리(비닐-피롤리돈), 규산알루미늄마그네슘 (비검), 및 라치 아라보갈락탄), 알기네이트, 폴리에틸렌 옥시드, 폴리에틸렌 글리콜, 무기 칼슘 염, 규산, 폴리메타크릴레이트, 왁스, 물, 알콜, 및/또는 그의 혼합물을 포함한다.
예시적인 보존제는 항산화제, 킬레이트화제, 항미생물 보존제, 항진균 보존제, 알콜 보존제, 산성 보존제, 및 다른 보존제를 포함한다.
예시적인 항산화제는 알파 토코페롤, 아스코르브산, 아스코르빌 팔미테이트, 부틸화 히드록시아니솔, 부틸화 히드록시톨루엔, 모노티오글리세롤, 메타중아황산칼륨, 프로피온산, 프로필 갈레이트, 아스코르브산나트륨, 중아황산나트륨, 메타중아황산나트륨, 및 아황산나트륨을 포함한다.
예시적인 킬레이트화제는 에틸렌디아민테트라아세트산 (EDTA) 및 그의 염 및 수화물 (예를 들어, 에데트산나트륨, 에데트산이나트륨, 에데트산삼나트륨, 칼슘 에데트산이나트륨, 이칼륨 에데테이트 등), 시트르산 및 그의 염 및 수화물 (예를 들어, 시트르산 1수화물), 푸마르산 및 그의 염 및 수화물, 말산 및 그의 염 및 수화물, 인산 및 그의 염 및 수화물, 및 타르타르산 및 그의 염 및 수화물을 포함한다. 예시적인 항미생물 보존제는 벤즈알코늄 클로라이드, 벤제토늄 클로라이드, 벤질 알콜, 브로노폴, 세트리미드, 세틸피리디늄 클로라이드, 클로르헥시딘, 클로로부탄올, 클로로크레졸, 클로로크실레놀, 크레졸, 에틸 알콜, 글리세린, 헥세티딘, 이미드우레아, 페놀, 페녹시에탄올, 페닐에틸 알콜, 질산페닐제2수은, 프로필렌 글리콜, 및 티메로살을 포함한다.
예시적인 항진균 보존제는 부틸 파라벤, 메틸 파라벤, 에틸 파라벤, 프로필 파라벤, 벤조산, 히드록시벤조산, 벤조산칼륨, 소르브산칼륨, 벤조산나트륨, 프로피온산나트륨, 및 소르브산을 포함한다.
예시적인 알콜 보존제는 에탄올, 폴리에틸렌 글리콜, 페놀, 페놀계 화합물, 비스페놀, 클로로부탄올, 히드록시벤조에이트, 및 페닐에틸 알콜을 포함한다.
예시적인 산성 보존제는 비타민 A, 비타민 C, 비타민 E, 베타-카로틴, 시트르산, 아세트산, 데히드로아세트산, 아스코르브산, 소르브산, 및 피트산을 포함한다.
다른 보존제는 토코페롤, 토코페롤 아세테이트, 데테르옥심 메실레이트, 세트리미드, 부틸화 히드록시아니솔 (BHA), 부틸화 히드록시톨루엔 (BHT), 에틸렌디아민, 소듐 라우릴 술페이트 (SLS), 소듐 라우릴 에테르 술페이트 (SLES), 중아황산나트륨, 메타중아황산나트륨, 아황산칼륨, 메타중아황산칼륨, 글리단트 플러스, 페노닙, 메틸파라벤, 저몰 115, 게르마벤 II, 네올론, 카톤, 및 에욱실을 포함한다. 특정 실시양태에서, 보존제는 항산화제이다. 다른 실시양태에서, 보존제는 킬레이트화제이다.
예시적인 완충제는 시트레이트 완충제 용액, 아세테이트 완충제 용액, 포스페이트 완충제 용액, 염화암모늄, 탄산칼슘, 염화칼슘, 시트르산칼슘, 칼슘 글루비오네이트, 글루셉트산칼슘, 글루콘산칼슘, D-글루콘산, 글리세로인산칼슘, 락트산칼슘, 프로판산, 레불린산칼슘, 펜탄산, 이염기성 인산칼슘, 인산, 삼염기성 인산칼슘, 수산화인산칼슘, 아세트산칼륨, 염화칼륨, 글루콘산칼륨, 칼륨 혼합물, 이염기성 인산칼륨, 일염기성 인산칼륨, 인산칼륨 혼합물, 아세트산나트륨, 중탄산나트륨, 염화나트륨, 시트르산나트륨, 락트산나트륨, 이염기성 인산나트륨, 일염기성 인산나트륨, 인산나트륨 혼합물, 트로메타민, 수산화마그네슘, 수산화알루미늄, 알긴산, 발열원 무함유 물, 등장성 염수, 링거액, 에틸 알콜, 및 그의 혼합물을 포함한다.
예시적인 윤활제는 스테아르산마그네슘, 스테아르산칼슘, 스테아르산, 실리카, 활석, 맥아, 글리세릴 베하네이트, 수소화 식물성 오일, 폴리에틸렌 글리콜, 벤조산나트륨, 아세트산나트륨, 염화나트륨, 류신, 마그네슘 라우릴 술페이트, 소듐 라우릴 술페이트, 및 그의 혼합물을 포함한다.
예시적인 천연 오일은 아몬드, 살구 커넬, 아보카도, 바바수, 베르가모트, 블랙 커런트 종자, 보리지, 케이드, 카모마일, 카놀라, 캐러웨이, 카르나우바, 피마자, 시나몬, 코코아 버터, 코코넛, 대구 간, 커피, 옥수수, 목화 종자, 에뮤, 유칼립투스, 달맞이꽃, 어류, 아마씨, 게라니올, 고드, 포도씨, 헤이즐넛, 히솝, 이소프로필 미리스테이트, 호호바, 쿠쿠이 너트, 라반딘, 라벤더, 레몬, 리트세아 쿠베바, 마카데미아 너트, 아욱, 망고씨, 메도우폼씨, 밍크, 넛멕, 올리브, 오렌지, 오렌지 라피, 팜, 팜핵, 복숭아 커넬, 땅콩, 양귀비씨, 호박씨, 평지씨, 쌀겨, 로즈마리, 홍화, 샌달우드, 사스쿠아나, 세이보리, 산자나무, 참깨, 시어 버터, 실리콘, 대두, 해바라기, 티트리, 엉겅퀴, 츠바키, 베티버, 호두, 및 밀 배아 오일을 포함한다. 예시적인 합성 오일은 부틸 스테아레이트, 카프릴산 트리글리세리드, 카프르산 트리글리세리드, 시클로메티콘, 디에틸 세바케이트, 디메티콘 360, 이소프로필 미리스테이트, 미네랄 오일, 옥틸도데칸올, 올레일 알콜, 실리콘 오일, 및 그의 혼합물을 포함한다.
경구 및 비경구 투여를 위한 액체 투여 형태는 제약상 허용되는 에멀젼, 마이크로에멀젼, 용액, 현탁액, 시럽 및 엘릭시르를 포함한다. 활성 성분 이외에도, 액체 투여 형태는 관련 기술분야에서 통상적으로 사용되는 불활성 희석제, 예컨대, 예를 들어 물 또는 다른 용매, 가용화제 및 유화제, 예컨대 에틸 알콜, 이소프로필 알콜, 에틸 카르보네이트, 에틸 아세테이트, 벤질 알콜, 벤질 벤조에이트, 프로필렌 글리콜, 1,3-부틸렌 글리콜, 디메틸포름아미드, 오일 (예를 들어, 목화씨, 땅콩, 옥수수, 배아, 올리브, 피마자, 및 참깨 오일), 글리세롤, 테트라히드로푸르푸릴 알콜, 폴리에틸렌 글리콜 및 소르비탄의 지방산 에스테르, 및 그의 혼합물을 포함할 수 있다. 불활성 희석제 이외에도, 경구 조성물은 아주반트, 예컨대 습윤제, 유화제 및 현탁화제, 감미제, 향미제, 및 퍼퓸제를 포함할 수 있다. 비경구 투여에 대한 특정 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은 가용화제, 예컨대 크레모포르™, 알콜, 오일, 개질된 오일, 글리콜, 폴리소르베이트, 시클로덱스트린, 중합체, 및 그의 혼합물과 혼합된다.
주사가능한 제제, 예를 들어 멸균 주사가능한 수성 또는 유질 현탁액은 공지된 기술에 따라 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁화제를 사용하여 제제화될 수 있다. 멸균 주사가능한 제제는, 예를 들어 1,3-부탄디올 중의 용액으로서 비독성의 비경구로 허용되는 희석제 또는 용매 중의 멸균 주사가능한 용액, 현탁액 또는 에멀젼일 수 있다. 사용될 수 있는 허용되는 비히클 및 용매 중에는 물, 링거액, U.S.P. 및 등장성 염화나트륨 용액이 있다. 추가로, 멸균 고정 오일이 용매 또는 현탁 매질로서 통상적으로 사용된다. 이 목적을 위해, 합성 모노- 또는 디글리세리드를 포함한 임의의 무자극 고정 오일이 사용될 수 있다. 추가로, 지방산, 예컨대 올레산이 주사제의 제조에 사용된다.
주사가능한 제제는, 예를 들어 박테리아-체류 필터를 통한 여과에 의해, 또는 사용 전 멸균수 또는 다른 멸균 주사가능한 매질 중에 용해 또는 분산될 수 있는 멸균 고체 조성물 형태의 멸균제를 혼입함으로써 멸균될 수 있다.
약물의 효과를 연장시키기 위해, 피하 또는 근육내 주사로부터 약물의 흡수를 늦추는 것이 종종 바람직하다. 이것은 불량한 수용해도를 갖는 결정질 또는 무정형 물질의 액체 현탁액의 사용에 의해 달성될 수 있다. 이어서, 약물의 흡수 속도는 그의 용해 속도에 좌우되며, 이는 또한 결정 크기 및 결정질 형태에 좌우될 수 있다. 대안적으로, 비경구로 투여되는 약물 형태의 지연된 흡수는 오일 비히클 중에 약물을 용해 또는 현탁시킴으로써 달성된다.
직장 또는 질 투여를 위한 조성물은 전형적으로, 주위 온도에서는 고체이지만 체온에서는 액체이며 따라서 직장 또는 질강에서 용융되어 활성 성분을 방출하는 적합한 비-자극성 부형제 또는 담체, 예컨대 코코아 버터, 폴리에틸렌 글리콜 또는 좌제 왁스와 본원에 기재된 화합물을 혼합함으로써 제조될 수 있는 좌제이다.
경구 투여를 위한 고체 투여 형태는 캡슐, 정제, 환제, 분말 및 과립을 포함한다. 이러한 고체 투여 형태에서, 활성 성분은 적어도 1종의 불활성의 제약상 허용되는 부형제 또는 담체, 예컨대 시트르산나트륨 또는 인산이칼슘 및/또는 a) 충전제 또는 증량제, 예컨대 전분, 락토스, 수크로스, 글루코스, 만니톨 및 규산, b) 결합제, 예컨대, 예를 들어, 카르복시메틸셀룰로스, 알기네이트, 젤라틴, 폴리비닐피롤리디논, 수크로스 및 아카시아, c) 함습제, 예컨대 글리세롤, d) 붕해제, 예컨대 한천, 탄산칼슘, 감자 또는 타피오카 전분, 알긴산, 특정 실리케이트 및 탄산나트륨, e) 용해 지연제, 예컨대 파라핀, f) 흡수 촉진제, 예컨대 4급 암모늄 화합물, g) 습윤제, 예컨대, 예를 들어, 세틸 알콜 및 글리세롤 모노스테아레이트, h) 흡수제, 예컨대 카올린 및 벤토나이트 점토, 및 i) 윤활제, 예컨대 활석, 스테아르산칼슘, 스테아르산마그네슘, 고체 폴리에틸렌 글리콜, 소듐 라우릴 술페이트, 및 그의 혼합물과 혼합된다. 캡슐, 정제 및 환제의 경우에, 투여 형태는 완충제를 포함할 수 있다.
유사한 유형의 고체 조성물은 부형제, 예컨대 락토스 또는 유당 뿐만 아니라 고분자량 폴리에틸렌 글리콜 등을 사용하여 연질 및 경질-충전 젤라틴 캡슐에서 충전제로서 사용될 수 있다. 정제, 당의정, 캡슐, 환제 및 과립의 고체 투여 형태는 코팅 및 쉘, 예컨대 장용 코팅 및 제약 제제화 기술분야에 널리 공지된 다른 코팅을 사용하여 제조될 수 있다. 이들은 불투명화제를 임의로 포함할 수 있으며, 활성 성분(들)을 단지 또는 우선적으로 장관의 특정 부분에서 임의로 지연된 방식으로 방출하는 조성을 가질 수 있다. 사용될 수 있는 포매 조성물의 예는 중합체 물질 및 왁스를 포함한다. 유사한 유형의 고체 조성물은 부형제, 예컨대 락토스 또는 유당 뿐만 아니라 고분자량 폴리에틸렌 글리콜 등을 사용하여 연질 및 경질-충전 젤라틴 캡슐에서 충전제로서 사용될 수 있다.
활성 성분은 상기 언급된 바와 같은 1종 이상의 부형제와 함께 마이크로캡슐화된 형태일 수 있다. 정제, 당의정, 캡슐, 환제 및 과립의 고체 투여 형태는 코팅 및 쉘, 예컨대 장용 코팅, 방출 제어 코팅, 및 제약 제제화 기술분야에 널리 공지된 다른 코팅을 사용하여 제조될 수 있다. 이러한 고체 투여 형태에서 활성 성분은 적어도 1종의 불활성 희석제, 예컨대 수크로스, 락토스 또는 전분과 혼합될 수 있다. 이러한 투여 형태는, 통상적인 실시에서와 같이, 불활성 희석제 이외의 다른 추가의 물질, 예를 들어 타정 윤활제 및 다른 타정 보조제, 예컨대 스테아르산마그네슘 및 미세결정질 셀룰로스를 포함할 수 있다. 캡슐, 정제 및 환제의 경우, 투여 형태는 완충제를 포함할 수 있다. 이들은 불투명화제를 임의로 포함할 수 있으며, 활성 성분(들)을 단지 또는 우선적으로 장관의 특정 부분에서 임의로 지연된 방식으로 방출하는 조성을 가질 수 있다. 사용될 수 있는 포매 조성물의 예는 중합체 물질 및 왁스를 포함한다.
제공된 화합물의 국소 및/또는 경피 투여를 위한 투여 형태는 연고, 페이스트, 크림, 로션, 겔, 분말, 용액, 스프레이, 흡입제 및/또는 패치를 포함할 수 있다. 일반적으로, 활성 성분은 멸균 조건 하에 제약상 허용되는 담체 및/또는 필요한 경우에 임의의 목적하는 보존제 및/또는 완충제와 혼합된다. 추가적으로, 본 개시내용은 활성 성분의 신체로의 제어된 전달을 제공하는 부가의 이점을 종종 갖는 경피 패치의 사용을 포괄한다. 이러한 투여 형태는, 예를 들어 활성 성분을 적절한 매질 중에 용해 및/또는 분배함으로써 제조될 수 있다. 대안적으로 또는 추가적으로, 속도는 속도 제어 막을 제공하고/거나 활성 성분을 중합체 매트릭스 및/또는 겔 중에 분산시킴으로써 제어될 수 있다.
본원에 기재된 피내 제약 조성물을 전달하는데 사용하기에 적합한 장치는 짧은 바늘 장치, 예컨대 미국 특허 4,886,499; 5,190,521; 5,328,483; 5,527,288; 4,270,537; 5,015,235; 5,141,496; 및 5,417,662에 기재된 것들을 포함한다. 피내 조성물은 피부 내로의 바늘의 효과적인 침투 길이를 제한하는 장치, 예컨대 PCT 공개 WO 99/34850에 기재된 것들 및 그의 기능적 등가물에 의해 투여될 수 있다. 각질층을 뚫고 진피에 도달하는 제트를 생성하는 액체 제트 주사기를 통해 및/또는 바늘을 통해 액체 백신을 진피에 전달하는 제트 주사 장치가 적합하다. 제트 주사 장치는, 예를 들어 미국 특허 5,480,381; 5,599,302; 5,334,144; 5,993,412; 5,649,912; 5,569,189; 5,704,911; 5,383,851; 5,893,397; 5,466,220; 5,339,163; 5,312,335; 5,503,627; 5,064,413; 5,520,639; 4,596,556; 4,790,824; 4,941,880; 4,940,460; 및 PCT 공개 WO 97/37705 및 WO 97/13537에 기재되어 있다. 분말 형태로의 백신을 피부의 외부 층을 통해 진피로 가속화시키기 위해 압축 기체를 사용하는 탄도 분말/입자 전달 장치가 적합하다. 대안적으로 또는 추가적으로, 통상적인 시린지는 피내 투여의 전형적 망투 방법에 사용될 수 있다.
국소 투여에 적합한 제제는 액체 및/또는 반액체 제제, 예컨대 도찰제, 로션, 수중유 및/또는 유중수 에멀젼, 예컨대 크림, 연고 및/또는 페이스트 및/또는 용액 및/또는 현탁액을 포함한다. 국소적으로 투여가능한 제제는, 예를 들어 약 1% 내지 약 10% (w/w)의 활성 성분을 포함할 수 있지만, 활성 성분의 농도는 용매 중 활성 성분의 용해도 한계만큼 높을 수 있다. 국소 투여를 위한 제제는 본원에 기재된 추가의 성분 중 1종 이상을 추가로 포함할 수 있다.
제공된 제약 조성물은 협강을 통한 폐 투여에 적합한 제제로 제조, 포장 및/또는 판매될 수 있다. 이러한 제제는 활성 성분을 포함하고 약 0.5 내지 약 7 나노미터 또는 약 1 내지 약 6 나노미터 범위의 직경을 갖는 건조 입자를 포함할 수 있다. 이러한 조성물은 편리하게는, 추진제의 스트림을 지시하여 분말을 분산시킬 수 있는 건조 분말 저장소를 포함하는 장치를 사용하고/거나 자기-추진 용매/분말 분배 용기, 예컨대 저비점 추진제 중에 용해 및/또는 현탁된 활성 성분을 밀봉된 용기 내에 포함하는 장치를 사용하는 투여를 위한 건조 분말의 형태이다. 이러한 분말은, 중량 기준으로 입자의 적어도 98%가 0.5 나노미터 초과의 직경을 갖고 수 기준으로 입자의 적어도 95%가 7 나노미터 미만의 직경을 갖는 입자를 포함한다. 대안적으로, 중량 기준으로 입자의 적어도 95%는 1 나노미터 초과의 직경을 갖고 수 기준으로 입자의 적어도 90%는 6 나노미터 미만의 직경을 갖는다. 건조 분말 조성물은 고체 미세 분말 희석제, 예컨대 당을 포함할 수 있으며, 편리하게는 단위 투여 형태로 제공된다.
저비점 추진제는 일반적으로 대기압 하에 65℉ 미만의 비점을 갖는 액체 추진제를 포함한다. 일반적으로, 추진제는 조성물의 50 내지 99.9% (w/w)를 구성할 수 있고, 활성 성분은 조성물의 0.1 내지 20% (w/w)를 구성할 수 있다. 추진제는 추가의 성분, 예컨대 액체 비-이온성 및/또는 고체 음이온성 계면활성제 및/또는 고체 희석제 (이는 활성 성분을 포함하는 입자와 동일한 정도의 입자 크기를 가질 수 있음)를 추가로 포함할 수 있다.
폐 전달을 위해 제제화된 제약 조성물은 활성 성분을 용액 및/또는 현탁액의 액적 형태로 제공할 수 있다. 이러한 제제는 활성 성분을 포함하는, 임의로 멸균된 수성 및/또는 묽은 알콜성 용액 및/또는 현탁액으로서 제조, 포장 및/또는 판매될 수 있고, 편리하게는 임의의 연무화 및/또는 분무화 장치를 사용하여 투여될 수 있다. 이러한 제제는 향미제, 예컨대 사카린 소듐, 휘발성 오일, 완충제, 표면 활성제, 및/또는 보존제, 예컨대 메틸히드록시벤조에이트를 포함한 1종 이상의 추가의 성분을 추가로 포함할 수 있다. 이러한 투여 경로에 의해 제공되는 액적은 약 0.1 내지 약 200 나노미터 범위의 평균 직경을 가질 수 있다.
폐 전달에 유용한 것으로 본원에 기재된 제제는 제약 조성물의 비강내 전달에 유용하다. 비강내 투여에 적합한 또 다른 제제는, 활성 성분을 포함하며 약 0.2 내지 500 마이크로미터의 평균 입자를 갖는 조대 분말이다. 이러한 제제는 비공에 근접하게 놓인 분말 용기로부터 비도를 통한 신속한 흡입에 의해 투여된다.
비강 투여에 적합한 제제는, 예를 들어 약 적게는 0.1% (w/w) 및 많게는 100% (w/w)의 활성 성분을 포함할 수 있으며, 본원에 기재된 추가의 성분 중 1종 이상을 포함할 수 있다. 제공된 제약 조성물은 협측 투여를 위한 제제로 제조, 포장 및/또는 판매될 수 있다. 이러한 제제는, 예를 들어 통상적인 방법을 사용하여 제조된 정제 및/또는 로젠지 형태일 수 있고, 예를 들어 0.1 내지 20% (w/w)의 활성 성분을 함유할 수 있으며, 나머지는 경구로 용해가능하고/거나 분해가능한 조성물 및 임의로 본원에 기재된 추가의 성분 중 1종 이상을 포함한다. 대안적으로, 협측 투여를 위한 제제는 활성 성분을 포함하는 분말 및/또는 에어로졸화 및/또는 분무화 용액 및/또는 현탁액을 포함할 수 있다. 이러한 분말화, 에어로졸화 및/또는 에어로졸화 제제는 분산되는 경우에, 약 0.1 내지 약 200 나노미터 범위의 평균 입자 및/또는 액적 크기를 가질 수 있고, 본원에 기재된 추가의 성분 중 1종 이상을 추가로 포함할 수 있다.
제공된 제약 조성물은 안과적 투여를 위한 제제로 제조, 포장 및/또는 판매될 수 있다. 이러한 제제는, 예를 들어 수성 또는 유성 액체 담체 중 활성 성분의 0.1/1.0% (w/w) 용액 및/또는 현탁액을 포함하는 점안제의 형태일 수 있다. 이러한 점안제는 완충제, 염, 및/또는 본원에 기재된 다른 추가의 성분 중 1종 이상을 추가로 포함할 수 있다. 유용한 다른 안과적으로 투여가능한 제제는 활성 성분을 미세결정질 형태 및/또는 리포솜 제제로 포함하는 것들을 포함한다. 점이제 및/또는 점안제는 본 개시내용의 범주 내인 것으로 고려된다.
본원에 제공된 제약 조성물의 설명은 주로 인간에 대한 투여에 적합한 제약 조성물에 관한 것이지만, 이러한 조성물은 일반적으로 모든 종류의 동물에 대한 투여에 적합하다는 것이 통상의 기술자에 의해 이해될 것이다. 제약 조성물을 인간에 대한 투여에 적합하게 변형시켜 조성물을 다양한 동물에 대한 투여에 적합하게 하는 것은 잘 이해되어 있고, 통상의 숙련된 수의학 약리학자는 이러한 변형을 통상의 실험으로 설계 및/또는 수행할 수 있다.
본원에 제공된 화합물은 전형적으로 투여의 용이성 및 투여량의 균일성을 위해 투여 단위 형태로 제제화된다. 그러나, 제공된 조성물의 총 1일 용법은 담당 의사에 의해 타당한 의학적 판단의 범주 내에서 결정될 것으로 이해될 것이다. 임의의 특정한 환자 또는 유기체 대한 구체적인 치료상 유효한 용량 수준은 치료할 질환, 장애 또는 상태, 및 장애의 중증도; 사용되는 구체적 활성 화합물의 활성; 사용되는 구체적 조성물; 대상체의 연령, 체중, 전반적 건강, 성별 및 식이; 사용되는 구체적 활성 화합물의 투여 시간, 투여 경로 및 배출 속도; 치료 지속기간; 사용되는 구체적 활성 성분과 조합으로 또는 동시에 사용되는 약물; 및 의학 기술분야에 널리 공지된 유사 인자를 포함한 다양한 인자에 따라 좌우될 것이다.
본원에 제공된 화합물 및 조성물은 경장 (예를 들어, 경구), 비경구, 정맥내, 근육내, 동맥내, 수질내, 척수강내, 피하, 뇌실내, 경피, 피내, 직장, 질내, 복강내, 국소 (분말, 연고, 크림 및/또는 점적제에 의해서와 같이), 점막, 비강, 협측, 설하를 포함한 임의의 경로에 의해; 기관내 점적주입, 기관지 점적주입 및/또는 흡입에 의해; 및/또는 구강 스프레이, 비강 스프레이 및/또는 에어로졸로서 투여될 수 있다. 구체적으로 고려되는 경로는 경구 투여, 정맥내 투여 (예를 들어, 전신 정맥내 주사), 혈액 및/또는 림프 공급을 통한 국부 투여, 및/또는 이환 부위로의 직접 투여이다. 일반적으로, 가장 적절한 투여 경로는 작용제의 성질 (예를 들어, 위장관 환경에서의 그의 안정성) 및/또는 대상체의 상태 (예를 들어, 대상체가 경구 투여를 허용할 수 있는지의 여부)를 포함한 다양한 인자에 좌우될 것이다.
유효량을 달성하기 위해 필요한 화합물의 정확한 양은, 예를 들어 대상체의 종, 연령 및 일반적 상태, 부작용 또는 장애의 중증도, 특정한 화합물(들)의 정체, 투여 방식 등에 따라 대상체마다 달라질 것이다. 목적하는 투여량은 1일 3회, 1일 2회, 1일 1회, 격일, 3일마다, 매주, 2주마다, 3주마다 또는 4주마다 전달될 수 있다. 특정 실시양태에서, 목적하는 투여량은 다중 투여 (예를 들어, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14회 또는 그 초과의 투여)를 사용하여 전달될 수 있다. 유효량은 단일 용량 (예를 들어, 단일 경구 용량) 또는 다중 용량 (예를 들어, 다중 경구 용량)에 포함될 수 있다. 특정 실시양태에서, 다중 용량이 대상체에게 투여되거나 조직 또는 세포에 적용되는 경우에, 다중 용량 중 임의의 2회 용량은 상이하거나 실질적으로 동일한 양의 본원에 기재된 화합물을 포함한다. 특정 실시양태에서, 다중 용량이 대상체에게 투여되거나 조직 또는 세포에 적용되는 경우에, 다중 용량이 대상체에게 투여되거나 다중 용량이 조직 또는 세포에 적용되는 빈도는 1일 3회 용량, 1일 2회 용량, 1일 1회 용량, 격일 1회 용량, 3일마다 1회 용량, 매주 1회 용량, 2주마다 1회 용량, 3주마다 1회 용량, 또는 4주마다 1회 용량이다. 특정 실시양태에서, 다중 용량을 대상체에게 투여하거나 다중 용량을 조직 또는 세포에 적용하는 빈도는 1일에 1회 용량이다. 특정 실시양태에서, 다중 용량을 대상체에게 투여하거나 다중 용량을 조직 또는 세포에 적용하는 빈도는 1일에 2회 용량이다. 특정 실시양태에서, 다중 용량이 대상체에게 투여되거나 다중 용량이 조직 또는 세포에 적용되는 빈도는 1일에 3회 용량이다. 특정 실시양태에서, 다중 용량이 대상체에게 투여되거나 조직 또는 세포에 적용되는 경우에, 다중 용량의 최초 용량과 최종 용량 사이의 지속기간은 1일, 2일, 4일, 1주, 2주, 3주, 1개월, 2개월, 3개월, 4개월, 6개월, 9개월, 1년, 2년, 3년, 4년, 5년, 7년, 10년, 15년, 20년, 또는 대상체, 조직 또는 세포의 수명이다. 특정 실시양태에서, 다중 용량의 최초 용량과 최종 용량 사이의 지속기간은 3개월, 6개월 또는 1년이다. 특정 실시양태에서, 다중 용량의 최초 용량과 최종 용량 사이의 지속기간은 대상체, 조직, 또는 세포의 수명이다. 특정 실시양태에서, 본원에 기재된 용량 (예를 들어, 단일 용량, 또는 다중 용량 중 임의의 용량)은 독립적으로 본원에 기재된 화합물 0.1 μg 내지 1 μg, 0.001 mg 내지 0.01 mg, 0.01 mg 내지 0.1 mg, 0.1 mg 내지 1 mg, 1 mg 내지 3 mg, 3 mg 내지 10 mg, 10 mg 내지 30 mg, 30 mg 내지 100 mg, 100 mg 내지 300 mg, 300 mg 내지 1,000 mg, 또는 1 g 내지 10 g을 포함한다. 특정 실시양태에서, 본원에 기재된 용량은 독립적으로 본원에 기재된 화합물 1 mg 내지 3 mg을 포함한다. 특정 실시양태에서, 본원에 기재된 용량은 독립적으로 본원에 기재된 화합물 3 mg 내지 10 mg을 포함한다. 특정 실시양태에서, 본원에 기재된 용량은 독립적으로 본원에 기재된 화합물 10 mg 내지 30 mg을 포함한다. 특정 실시양태에서, 본원에 기재된 용량은 독립적으로 본원에 기재된 화합물 30 mg 내지 100 mg을 포함한다.
특정 실시양태에서, 70 kg 성인 인간에게 1일 1회 이상 투여하기 위한 화합물의 유효량은 단위 투여 형태당 화합물 약 0.0001 mg 내지 약 3000 mg, 약 0.0001 mg 내지 약 2000 mg, 약 0.0001 mg 내지 약 1000 mg, 약 0.001 mg 내지 약 1000 mg, 약 0.01 mg 내지 약 1000 mg, 약 0.1 mg 내지 약 1000 mg, 약 1 mg 내지 약 1000 mg, 약 1 mg 내지 약 100 mg, 약 10 mg 내지 약 1000 mg, 또는 약 100 mg 내지 약 1000 mg을 포함할 수 있다.
특정 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은 목적하는 치료 효과를 얻기 위해 1일에 대상체 체중 기준 약 0.001 mg/kg 내지 약 1000 mg/kg, 약 0.01 mg/kg 내지 약 mg/kg, 약 0.1 mg/kg 내지 약 40 mg/kg, 약 0.5 mg/kg 내지 약 30 mg/kg, 약 0.01 mg/kg 내지 약 10 mg/kg, 약 0.1 mg/kg 내지 약 10 mg/kg, 또는 약 1 mg/kg 내지 약 25 mg/kg을 전달하는데 충분한 투여량 수준으로 1일 1회 이상 투여될 수 있다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은 수일에 걸쳐서 1일에 1회 이상 투여된다. 일부 실시양태에서, 투여 요법은 수일, 수주, 수개월 또는 수년 동안 계속된다.
본원에 기재된 바와 같은 용량 범위는 성인에 대한 제공된 제약 조성물의 투여 지침을 제공한다. 예를 들어, 아동 또는 청소년에게 투여되는 양은 의료 진료의 또는 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 결정될 수 있고, 성인에게 투여되는 양보다 더 적거나 그와 동일할 수 있다. 특정 실시양태에서, 본원에 기재된 용량은 체중이 대략 70 kg인 성인 인간에 대한 용량이다.
화합물 또는 제약 조성물은 1종 이상의 추가의 제약 작용제 (예를 들어, 치료 활성제)와 조합되어 투여될 수 있다. 화합물 또는 제약 조성물은 그의 효능, 효력 및/또는 생체이용률을 개선시키고/거나, 그의 대사를 감소 및/또는 변형시키고/거나, 그의 배출을 억제하고/거나, 신체 내 그의 분포를 변형시키는 추가의 치료 활성제와 조합되어 투여될 수 있다. 사용된 요법은 동일한 장애에 대해 목적하는 효과를 달성할 수 있고/거나 상이한 효과를 달성할 수 있다.
화합물 또는 제약 조성물은 1종 이상의 추가의 치료 활성제와 공동으로, 그 전 또는 그 후에 투여될 수 있다. 일반적으로, 각각의 작용제는 그 작용제에 대해 결정된 용량 및/또는 시간 스케줄로 투여될 것이다. 이러한 조합으로 이용되는 추가의 치료 활성제는 단일 조성물로 함께 투여되거나 또는 상이한 조성물로 개별적으로 투여될 수 있다. 요법에 사용하기 위한 특정한 조합은 제공된 화합물과 추가의 치료 활성제의 상용성 및/또는 달성하고자 하는 목적하는 치료 효과를 고려할 것이다. 일반적으로, 조합으로 이용되는 추가의 치료 활성제는 이들이 개별적으로 이용되는 경우의 수준을 초과하지 않는 수준으로 이용될 것으로 예상된다. 일부 실시양태에서, 조합으로 이용되는 수준은 개별적으로 이용되는 수준보다 더 낮을 것이다.
예시적인 추가의 치료 활성제는 항미생물제, 항진균제, 항기생충제, 항염증제 및 및 통증-완화제를 포함한다. 치료 활성제는 유기 소분자, 예컨대 약물 화합물 (예를 들어, 미국 연방 규정집 (CFR)에 제공된 바와 같이 미국 식품 의약품국에 의해 승인된 화합물), 펩티드, 단백질, 탄수화물, 모노사카라이드, 올리고사카라이드, 폴리사카라이드, 핵단백질, 뮤코단백질, 지단백질, 합성 폴리펩티드 또는 단백질, 단백질에 연결된 소분자, 당단백질, 스테로이드, 핵산, DNA, RNA, 뉴클레오티드, 뉴클레오시드, 올리고뉴클레오티드, 안티센스 올리고뉴클레오티드, 지질, 호르몬, 비타민 및 세포를 포함한다.
특정 실시양태에서, 제공된 화합물은 양극성 장애 및/또는 우울증 (예를 들어, 리튬-저항성 우울증)을 치료하는데 사용하기 위한 추가의 치료 활성제 (예를 들어, 리튬 및/또는 케타민)와 조합된다. 리튬은 정확한 작용 메카니즘을 식별하기는 곤란하였지만, 오랫동안 양극성 장애 및 조울 증후군에 대한 선택 요법이었다 (J. A. Quiroz, T. D. Gould and H. K. Manji, Mol. Interv., 2004, 4, 259). 리튬은 다양한 효소의 기능에 영향을 미치며, 영향은 리튬이 본질적인 마그네슘 결합 부위에 대해 경쟁하는 것에 기인한다 (W. J. Ryves and A. J. Harwood, Biochem. Biophys. Res. Commun., 2001, 280, 720). Li+의 치료상 효과적인 용량 (0.6-1.2 mM 혈장 수준)은 그의 GSK3 IC50 (IC50 = 2 mM)에 근접한다 (Annual Reports in Medicinal Chemistry, 2005, Volume 40, page 137).
특정 실시양태에서, 제공된 화합물은 백혈병 (예를 들어, AML (예를 들어, APML))을 치료하는데 사용하기 위한 추가의 치료 활성제 (예를 들어, 올-트랜스 레티노산)와 조합된다. 특정 실시양태에서, 제공된 화합물과 추가의 치료 활성제의 조합은 신경계 질환, 정신 장애 (예를 들어, 양극성 장애 또는 우울증 (예를 들어, 리튬-저항성 우울증)), 대사 장애 (예를 들어, 당뇨병), 및/또는 암 (예를 들어, AML)을 치료하는데 상승작용적 효과를 나타낸다.
또한, 본 발명은 키트 (예를 들어, 제약 팩)를 포괄한다. 특정 실시양태에서, 본원에 기재된 키트는 본원에 기재된 화합물 또는 제약 조성물, 및 화합물 또는 제약 조성물의 사용에 대한 지침서를 포함한다. 화합물 또는 제약 조성물은 제1 용기 (예를 들어, 바이알, 앰플, 병, 시린지, 분배기 패키지, 튜브, 흡입기 및/또는 다른 적합한 용기)에 포함될 수 있다. 일부 실시양태에서, 키트는 부형제 (예를 들어, 화합물 또는 제약 조성물의 희석 또는 현탁을 위한 부형제)를 포함하는 제2 용기를 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 제1 용기에 제공된 화합물 또는 제약 조성물 및 제2 용기에 제공된 부형제는 조합되어 1개의 단위 투여 형태를 형성한다.
특정 실시양태에서, 키트는 질환 (예를 들어, 키나제 (예를 들어, GSK3)의 이상 활성과 연관된 질환)을 치료하는데 유용하다. 특정 실시양태에서, 키트는 GSK3α의 이상 활성과 연관된 질환 (예를 들어, 유약 X 증후군, 주의력 결핍 과잉행동 장애 (ADHD), 소아기 발작, 지적 장애, 당뇨병, 급성 골수성 백혈병 (AML), 자폐증 또는 정신 장애)을 치료하는데 유용하다. 특정 실시양태에서, 키트는 GSK3β의 이상 활성과 연관된 질환 (예를 들어, 기분 장애, PTSD, 정신 장애, 당뇨병 또는 신경변성 질환)을 치료하는데 유용하다. 특정 실시양태에서, 키트는 본원에 기재된 질환을 예방하는데 유용하다. 키트는 또한 키나제 (예를 들어, GSK3)의 활성을 억제하는데 유용할 수 있다. 특정 실시양태에서, 키트는 GSK3α의 활성을 억제하는데 (예를 들어, GSK3β와 비교하여 GSK3α의 활성을 선택적으로 억제하는데) 유용하다.
특정 실시양태에서, 지침서는 본원에 기재된 질환의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체에게 화합물 또는 제약 조성물을 투여하는 것에 대한 것이다. 특정 실시양태에서, 지침서는 세포 또는 조직을 화합물 또는 제약 조성물과 접촉시키는 것에 대한 것이다. 키트는 또한 규제 기관, 예컨대 미국 식품 의약품국 (FDA)에 의해 요구되는 바와 같은 정보를 포함할 수 있다. 특정 실시양태에서, 키트에 포함된 정보는 처방 정보이다. 키트는 본원에 기재된 1종 이상의 추가의 작용제 (예를 들어, 추가의 제약 작용제)를 개별 조성물로서 포함할 수 있다.
사용 및 치료 방법
또 다른 측면에서, GSK3 활성의 억제를 필요로 하는 대상체에게 유효량의 본원에 기재된 화합물 또는 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하며, 여기서 유효량은 GSK3의 활성을 억제하는데 효과적인 것인, 상기 대상체에서 GSK3의 활성을 억제하는 방법이 본원에 제공된다.
또 다른 측면에서, 세포 또는 조직을 유효량의 본원에 기재된 화합물 또는 제약 조성물과 접촉시키는 것을 포함하며, 여기서 유효량은 GSK3의 활성을 억제하는데 효과적인 것인, 세포 또는 조직에서 GSK3의 활성을 억제하는 방법이 본원에 제공된다.
특정 실시양태에서, 본원에 기재된 대상체는 동물이다. 특정 실시양태에서, 대상체는 비-인간 동물이다. 특정 실시양태에서, 대상체는 비-인간 포유동물이다. 특정 실시양태에서, 대상체는 인간이다. 특정 실시양태에서, 대상체는 가축, 예컨대 개, 고양이, 소, 돼지, 말, 양 또는 염소이다. 특정 실시양태에서, 대상체는 반려 동물, 예컨대 개 또는 고양이이다. 특정 실시양태에서 대상체는 가축 동물, 예컨대 소, 돼지, 말, 양 또는 염소이다. 특정 실시양태에서, 대상체는 동물원 동물이다. 또 다른 실시양태에서, 대상체는 연구용 동물, 예컨대 설치류, 개 또는 비-인간 영장류이다. 특정 실시양태에서, 대상체는 비-인간 트랜스제닉 동물, 예컨대 트랜스제닉 마우스 또는 트랜스제닉 돼지이다.
특정 실시양태에서, 세포 또는 조직은 시험관내에 존재한다. 특정 실시양태에서, 세포 또는 조직은 생체내에 존재한다.
특정 실시양태에서, GSK3은 GSK3α이다. 특정 실시양태에서, GSK3은 GSK3β이다.
특정 실시양태에서, 유효량은 또 다른 키나제보다 GSK3의 활성을 억제하는데 적어도 3배 (3배), 적어도 4배 (4배), 적어도 5배 (5배), 적어도 7배 (7배), 적어도 10배 (10배), 적어도 30배 (30배), 적어도 100배 (100배), 또는 적어도 1000배 (1000배) 더 효과적이다. 특정 실시양태에서, 유효량은 GSK3β보다 GSK3α의 활성을 억제하는데 적어도 3배 (3배) 더 효과적이다. 특정 실시양태에서, 유효량은 GSK3β보다 GSK3α의 활성을 억제하는데 적어도 4배 (4배) 더 효과적이다. 특정 실시양태에서, 유효량은 GSK3β보다 GSK3α의 활성을 억제하는데 적어도 5배 (5배) 더 효과적이다. 특정 실시양태에서, 유효량은 GSK3β보다 GSK3α의 활성을 억제하는데 적어도 7배 (7배) 더 효과적이다.
또 다른 측면에서, 질환의 치료를 필요로 하는 대상체에게 유효량의 본원에 기재된 화합물 또는 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하며, 여기서 유효량은 질환을 치료하는데 효과적인 것인, 상기 대상체에서 질환을 치료하는 방법이 본원에 제공된다.
또 다른 측면에서, 질환의 예방을 필요로 하는 대상체에게 유효량의 본원에 기재된 화합물 또는 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하며, 여기서 유효량은 질환을 예방하는데 효과적인 것인, 상기 대상체에서 질환을 예방하는 방법이 본원에 제공된다.
특정 실시양태에서, 질환은 키나제 (예를 들어, GSK3)의 이상 활성과 연관된 질환이다. 특정 실시양태에서, 질환은 GSK3α의 이상 활성과 연관된 질환 (예를 들어, 유약 X 증후군, 주의력 결핍 과잉행동 장애 (ADHD), 소아기 발작, 지적 장애, 당뇨병 (예를 들어, 제I형 당뇨병 또는 제II형 당뇨병), 급성 골수성 백혈병 (AML) (예를 들어, 급성 전골수구성 백혈병), 자폐증, 또는 정신 장애 (예를 들어, 정신분열증))이다. 특정 실시양태에서, 질환은 GSK3β의 이상 활성과 연관된 질환 (예를 들어, 기분 장애 (예를 들어, 주요 우울 장애, 임상 우울증, 주요 우울증 또는 양극성 장애), PTSD, 정신 장애 (예를 들어, 정신분열증), 당뇨병 (제I형 당뇨병 또는 제II형 당뇨병), 또는 신경변성 질환 (예를 들어, 알츠하이머병, 전두측두엽 치매 또는 근위축성 측삭 경화증 (ALS))이다. 특정 실시양태에서, 유효량은 키나제 (예를 들어, GSK3)의 활성을 억제하는데 추가로 효과적이다. 특정 실시양태에서, 유효량은 GSK3α의 활성을 억제하는데 추가로 효과적이다. 특정 실시양태에서, 유효량은 GSK3β의 활성을 억제하는데 추가로 효과적이다.
특정 실시양태에서, 질환은 유약 X 증후군이다. 특정 실시양태에서, 질환은 ADHD이다. 특정 실시양태에서, 질환은 소아기 발작이다. 특정 실시양태에서, 질환은 지적 장애이다. 특정 실시양태에서, 질환은 당뇨병이다. 특정 실시양태에서, 질환은 제I형 당뇨병이다. 특정 실시양태에서, 질환은 제II형 당뇨병이다. 특정 실시양태에서, 질환은 AML이다. 특정 실시양태에서, 질환은 급성 전골수구성 백혈병이다. 특정 실시양태에서, 질환은 자폐증이다. 특정 실시양태에서, 질환은 정신 장애이다. 특정 실시양태에서, 질환은 정신분열증이다.
특정 실시양태에서, 질환은 기분 장애이다. 특정 실시양태에서, 질환은 주요 우울 장애, 임상 우울증 또는 주요 우울증이다. 특정 실시양태에서, 질환은 양극성 장애이다. 특정 실시양태에서, 질환은 신경계 질환 또는 신경변성 질환이다. 특정 실시양태에서, 질환은 알츠하이머병이다. 특정 실시양태에서, 질환은 전두측두엽 치매이다. 특정 실시양태에서, 질환은 ALS이다.
GSK3 억제제는 미국 특허 출원 공개 US 2014/0107141 및 US 2016/0375006, 및 2016년 11월 3일에 출원된 미국 특허 가출원 U.S.S.N. 62/417,110에서 보고되었으며, 이들 각각은 본원에 참조로 포함된다. 세린/트레오닌 키나제 글리코겐 신타제 키나제-3 (GSK3)은 인슐린 신호전달 및 글리코겐 합성, 신경영양 인자 신호전달, Wnt 신호전달, 신경전달물질 신호전달 및 미세관 역학을 포함하는 여러 세포 경로에 대한 공지된 마스터 조절제이다 (Forde, et al. Cell Mol Life Sci, 2007, 64(15):1930-44; Phiel, et al. Nature, 2003, 423(6938):435-9; Beaulieu, et al. Trends Pharmacol Sci, 2007, 28(4):166-72). 결과적으로, 이러한 효소는 대사, 전사, 발생, 세포 생존 및 뉴런 기능에서 중요한 역할을 하고, 신경계 질환 (예를 들어, 알츠하이머병), 정신 장애 (예를 들어, 양극성 장애), 비인슐린-의존성 당뇨병, 심장 비대 및 암을 포함한 다수의 인간 장애에 연루되었다 (Gould, TD, et al. Curr Drug Targets, 2006, 7(11):1399-409; Matsuda, et al. Proc Natl Acad Sci U S A, 2008, 105(52):20900-5; Biechele, et al. Methods Mol Biol, 2008, 468:99-110; Woodgett, Curr Drug Targets Immune Endocr Metabol Disord, 2003, 3(4):281-90; Manoukian, et al. Adv Cancer Res, 2002, 84:203-29). 예를 들어, 급성 골수성 백혈병 (AML)은 골수 세포 분화에서의 차단을 포함한 다수의 세포 교란을 특징으로 하는 암이다. 또한 대다수의 AML 환자에 대한 현행 요법이 고용량 세포독성 화학요법을 이용하지만, 가장 성공적으로 치료된 AML의 하위유형인 급성 전골수구성 백혈병은 올-트랜스-레티노산 분화 요법과 저용량 세포독성 요법을 조합한다 (Ades L, Guerci A, Raffoux E, Sanz M, Chevallier P, Lapusan S, Recher C, Thomas X, Rayon C, Castaigne S, Tournilhac O, de Botton S, Ifrah N, Cahn JY, Solary E, Gardin C, Fegeux N, Bordessoule D, Ferrant A, Meyer-Monard S, Vey N, Dombret H, Degos L, Chevret S, Fenaux P. Very long-term outcome of acute promyelocytic leukemia after treatment with all-trans retinoic acid and chemotherapy: the European APL Group experience. Blood.115:1690-1696). AML 분화의 새로운 표적을 확인하기 위해, 2종의 독립적인 소분자 라이브러리 스크린 및 shRNA 스크린을 수행하였다. 글리코겐 신타제 키나제-3α (GSK3α)는 이들 3종 스크린의 교차점에서 표적으로서 출현하였다 (Banerji V, Frumm SM, Ross KN, Li LS, Schinzel AC, Hahn CK, Kakoza RM, Chow KT, Ross L, Alexe G, Tolliday N, Inguilizian H, Galinsky I, Stone RM, DeAngelo DJ, Roti G, Aster JC, Hahn WC, Kung AL, Stegmaier K. The intersection of genetic and chemical genomic screens identifies GSK-3alpha as a target in human acute myeloid leukemia. J Clin Invest. 2012;122:935-947). GSK3의 알파-특이적 상실은 형태 변화, 골수 성숙과 일치하는 세포 표면 마커의 발현 및 골수 성숙과 일치하는 유전자 발현 프로그램의 유도를 포함한 다수의 측정에 의해 AML에서 분화를 유도하는 것으로 입증되었다. GSK3α-특이적 억제는 또한 시험관내 손상된 성장 및 증식, 아폽토시스의 유도, 메틸셀룰로스에서의 콜로니 형성의 상실, 및 생체내 항-AML 활성을 유도한다. 중요하게는, AML에서의 GSK3α의 선택적 억제는 β-카테닌의 안정화를 유도하지 않는다. β-카테닌은 AML 줄기 세포 집단을 촉진하기 때문에 β-카테닌의 안정화는 AML 요법에서 바람직하지 않다 (Wang Y, Krivtsov AV, Sinha AU, North TE, Goessling W, Feng Z, Zon LI, Armstrong SA. The Wnt/beta-catenin pathway is required for the development of leukemia stem cells in AML. Science. 2010;327:1650-1653). 많은 문헌이 AML에서의 범 GSK3 억제의 역할에 초점을 맞추었지만, 이러한 질환에서의 선택적 GSK3α 억제제에 대한 역할을 지지하는 데이터가 존재하였다 (Wang Z, Smith KS, Murphy M, Piloto O, Somervaille TC, Cleary ML. Glycogen synthase kinase 3 in MLL leukaemia maintenance and targeted therapy. Nature. 2008;455:1205-1209; Wang Z, Iwasaki M, Ficara F, Lin C, Matheny C, Wong SH, Smith KS, Cleary ML. GSK-3 promotes conditional association of CREB and its coactivators with MEIS1 to facilitate HOX-mediated transcription and oncogenesis. Cancer Cell. 2010;17:597-608). 또한, 암에서 GSK3α의 교란에 대한 보다 광범위한 역할을 시사하는 문헌이 증가하고 있다 (Piazza F, Manni S, Tubi LQ, Montini B, Pavan L, Colpo A, Gnoato M, Cabrelle A, Adami F, Zambello R, Trentin L, Gurrieri C, Semenzato G. Glycogen Synthase Kinase-3 regulates multiple myeloma cell growth and bortezomib-induced cell death. BMC Cancer. 2010;10:526; Bang D, Wilson W, Ryan M, Yeh JJ, Baldwin AS. GSK-3alpha promotes oncogenic KRAS function in pancreatic cancer via TAK1-TAB stabilization and regulation of noncanonical NF-kappaB. Cancer discovery. 2013;3:690-703).
리튬은 마그네슘과의 경쟁을 통해 직접적으로, 및 GSK3의 억제성 인산화를 증가시킴으로써 간접적으로, GSK3 키나제 활성을 억제하는 것으로 제시되었다 (Beaulieu et al., 2004, 2008; Chalecka-Franaszek and Chuang, 1999; De Sarno et al., 2002; Klein and Melton, 1996). 또한, GSK3α 널 또는 GSK3β 반수체불충분 마우스는 이상 행동을 약화시키는 리튬 효과를 표현형모사한다 (Beaulieu et al., 2004; Kaidanovich-Beilin et al., 2009; O'Brien et al., 2004). 반대로, GSK3β를 과다발현하거나 또는 GSK3α (Ser21) 및 GSK3β (Ser9)의 억제성 인산화를 방지하는 돌연변이를 보유하는 마우스는, GSK3α (Ser21) 및 GSK3β (Ser9)를 인산화하고 불활성화시키는 AKT1의 표적화된 파괴를 갖는 마우스와 마찬가지로, 정신 증상을 모델링하는 행동을 나타낸다 (Emamian et al., 2004; Lai et al., 2006; Polter et al., 2010; Prickaerts et al., 2006).
문헌 [Pan et al.]은 GSK3 억제제가 리튬 비감수성 모델에서 효과적이라는 것을 보여주었다 (Pan et al., Neuropsychopharmacology, 2011, 36(7):1397-411). 따라서, GSK3 억제제는 리튬 저항성 양극성 환자에서 효과적일 수 있다.
AKT/GSK3 신호전달은 환자의 생화학적 및 유전적 연관성 연구를 통해 신경정신 장애의 병리생리상태에 연루되었다 (Emamian et al., 2004; Tan et al., 2008; Thiselton et al., 2008). 리튬 이외에도, 항우울제, 항정신병제 및 다른 기분 안정화제가 또한 GSK3 활성을 조정하며 (Beaulieu et al., 2009), 이는 정신 질병에서의 그의 관여를 추가로 지지한다. GSK3의 다양한 약리학적 프로브가 GSK3 키나제 활성을 생체내 거동의 조절에 연루시키는데 사용되었다 (Beaulieu et al., 2007a; Gould et al., 2004).
문헌 [Beurel et al. (Mol. Psych., 2011)]에서, GSK3 억제의 제거는 케타민에 의한 항우울제 치료 모델에 대한 비감수성을 입증하였다. 추가로, 최근에, GSK3의 억제는 유약 X 증후군 모델에서 효과적인 것으로 나타났다 (Franklin et al., Biol. Psychiatry. 2013 Sep. 13, Glycogen Synthase Kinase-3 Inhibitors Reverse Deficits in Long-term Potentiation and Cognition in Fragile X Mice). 따라서, GSK3의 억제는 정신 질병 및 기분 장애를 치료하는 다수의 지표로 이어질 수 있다.
신경발생, 신경발달 조절 및 신경가소성에서의 GSK3 신호전달의 중요한 역할에 대한 유의한 증거가 존재한다. GSK3 기능은 양극성 장애 환자를 치료하는 기분 안정제 및 정신분열증을 치료하기 위한 항정신병제 둘 다에 의해 조정된다. 이상 GSK3 신호전달은 추가로 신경정신 장애의 병인에 연루되었으며, 이는 정신분열증-연관 유전자 DISC1에 의한 GSK3의 억제에 대한 역할을 입증한다 (Mao Y, et al. Cell 2009, 136(6):1017-1031). 따라서, GSK3 신호전달을 억제하는 소분자는 양극성 장애 및 다른 신경정신 장애의 병리생리상태에서 Wnt/GSK3 신호전달의 역할을 프로빙하기 위한 가치있는 도구 화합물로서 및 또한 인간 신경발생을 조정하기 위한 치료제로서 유용하다.
문헌 [Doble et al.]은 하기를 개시한다:
GSK-3α 및 GSK-3β는 동등하게 β-카테닌의 낮은 수준을 유지할 수 있고, 단지 4개의 대립유전자 중 3개의 불활성화시 또는 모든 4개의 완전한 상실시에만, Wnt 신호전달 단백질 및 β-카테닌 수준에 대해 임의의 식별가능한 영향이 존재한다. 이것은 상승된 GSK-3 활성이 유해한 상태, 예컨대 알츠하이머병에서 임상 관련성을 갖는다....
또한, 문헌 [Hooper et al. (J. Neurochem., 2008, 104(6):1433-9)]은 하기를 개시한다:
다양한 세포 배양물에서, GSK3 활성을 증가시키는 [알츠하이머병 (AD)]의 무척추동물 및 포유동물 모델은 타우의 과인산화, 증가된 Aβ 생성 및 신경변성을 동반한 학습 및 기억의 결핍을 유도한다. 가장 중요하게는, GSK3 활성의 억제는 AD의 최상의 이용가능한 모델에서 돌연변이된 APP 및 타우의 과다발현의 병리학적 효과의 일부를 역전시킨다.... 본 발명자들의 'AD의 GSK3 가설'은, 공지된 핵심 분자 사건을 포함하고 이들을 기억 장애 및 염증과 같은 결과와 연관시키는 널리 확립된 'AD의 아밀로이드 캐스케이드 가설'에 통합되고 이를 확장시킨다. 정확하다면, 이러한 가설은 GSK3 억제제를 AD에 대한 신규 치료 전략으로서 강하게 연루시킨다.
추가로, 문헌 [Lei et al. (International Journal of Alzheimer's Disease, Volume 2011, Article ID 189246)]은 "GSK-3의 억제는 [β-아밀로이드 (Aβ)] 및 타우 둘 다에 대해 조절 효과를 갖기 때문에 [알츠하이머병 (AD)]에 대한 잠재적 표적일 수 있다. 유사하게, GSK-3 억제는 α-시뉴클레인과 상호작용하여 [파킨슨병 (PD)]의 발병기전에 영향을 미칠 수 있다"고 개시한다. 문헌 [Koh et al. (Exp. Neurol., 2007, 205(2):336-46)]은 "GSK-3은 [근위축성 측삭 경화증 (ALS)]의 병원성 메카니즘에서 중요한 역할을 하고, GSK-3의 억제는 ALS에 대한 잠재적 치료 후보일 수 있다"고 개시한다. 또한, 문헌 [Wang et al. (BMC Infectious Diseases, 2010, 10:86)]은 "타우, p-타우 (Ser396, Ser404 및 Ser202/Thr205), GSK3β 및 CDK5의 변경은 [전염성 해면상 뇌병증 (TSE)] 발병기전에서 중간 또는 결과적 사건이고, 이들 생물활성 단백질과 프리온 질환의 발병기전과의 잠재적 연관성을 제안하였다"고 개시한다.
GSK3 억제제는 외상후 스트레스 장애 (PTSD)를 치료하는데 유용할 수 있는 것으로 보고되었다. 예를 들어, 문헌 [Dahlhoff et al., Neuroscience, 2010, 169(3):1216-26]을 참조한다.
특정 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은 본원에 기재된 질환의 병리생리상태에서 키나제 신호전달, 예를 들어 GSK3 신호전달의 역할을 조사하기 위한 프로브 화합물로서 유용하다. 또 다른 측면에서, 키나제를 본원에 기재된 화합물과 접촉시키는 것을 포함하는, 예를 들어 다양한 장애, 예를 들어 양극성 장애 및 다른 정신 장애의 병리생리상태에서 키나제 신호전달, 예를 들어 GSK3 신호전달의 역할을 프로빙하는 방법이 본원에 제공된다. 특정 실시양태에서, 키나제 신호전달의 역할을 프로빙하는 방법은 키나제를 화합물과 접촉시키기 전에 및/또는 그 후에 바이오마커를 결정하는 것을 추가로 포함한다.
특정 실시양태에서, 제공된 화합물은 줄기 세포 유도를 프로빙하기 위한 도구로서 유용하다. 또 다른 측면에서, 줄기 세포를 본원에 기재된 화합물과 접촉시키는 것을 포함하는, 줄기 세포 유도를 프로빙하는 방법이 본원에 제공된다. 특정 실시양태에서, 줄기 세포 유도를 프로빙하는 방법은 줄기 세포를 화합물과 접촉시키기 전에 및/또는 그 후에 바이오마커를 결정하는 것을 추가로 포함한다.
특정 실시양태에서, 제공된 화합물은 인간 및 설치류 신경 전구세포를 사용한 시험관내 연구 및/또는 생체내 연구 둘 다에서 GSK/Wnt 분자 경로를 프로빙하기 위한 도구로서 유용하다. Wnt/GSK3 신호전달은 포유동물 신경발생 및 신경발달을 조절하는데 중요한 역할을 하는 것으로 나타났다 (Chen, et al. J Neurochem. 2000, 75(4):1729-34; Wexler, et al. Mol Psychiatry. 2008, 13(3):285-92). 특정 실시양태에서, 화합물은 타우 인산화를 감소시키는 효과를 프로빙하기 위한 도구로서 유용하다. GSK3 부위에서의 경우를 포함한 이상 타우 인산화는 알츠하이머병 및 원발성 타우병증을 포함한 다수의 인간 신경변성 장애 (예를 들어, 진행성 핵상 마비 및 다른 전두측두엽 치매)의 병리생리상태에 연루되었다 (Lee, et al. Cold Spring Harb Perspect Med. 2011, 1(1):a006437; Hooper, et al. J Neurochem. 2008, 104(6):1433-9). 따라서 선택적 GSK3 억제제를 사용하여 타우 인산화를 감소시키는 것은 기저 질환 메카니즘에 대한 통찰력을 제공할 수 있고, 질환 증상을 역전시키는 방법을 제공할 수 있다.
특정 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은 신경정신 장애를 갖는 환자로부터 유도된 만능 줄기 세포 (iPSC)-유래 신경 전구 세포 (iPSC-NPC)의 GSK3 조정제에 대한 반응과 신경정신 장애를 갖지 않는 환자의 경우의 상기 반응에 있어서 차이가 존재하는지 여부를 평가하기 위한 도구로서 유용하다. 예를 들어, 양극성 장애, 정신분열증 및/또는 유약 X 증후군을 갖는 환자로부터 개발된 iPSC 모델의 패널이 사용될 수 있고; 이러한 장애가 GSK3 신호전달의 조절이상과 관련이 있다는 증거가 존재한다.
특정 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은 선택적 GSK3 억제가 배아 및 성체 마우스에서의 생체내 신경발생의 검정을 포함한 인간/마우스 DISC1에서 유전자 변이에 의해 야기된 결핍을 구제할 수 있는지 여부를 프로빙하기 위한 도구로서 유용하다. 신경정신 장애의 병리생리상태에서의 DISC1/GSK3 신호전달의 역할 (Mao, et al. Cell. 2009, 136(6):1017-1031)은 진행중인 연구의 한 영역이다.
또 다른 측면에서, 대상체에게 본원에 기재된 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 신경발생을 프로빙하는 방법이 본원에 제공된다. 특정 실시양태에서, 대상체에서 신경발생을 프로빙하는 방법은 대상체에게 화합물을 투여하기 전에 및/또는 그 후에 바이오마커를 결정하는 것을 추가로 포함한다. 특정 실시양태에서, 대상체는 신경변성 질환으로 진단된 대상체이다.
특정 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은 출생후 및/또는 성인 신경발생을 조정하여, 양극성 장애, 주요 우울증, 외상성 뇌 손상, 알츠하이머병, 파킨슨병 및 헌팅톤병을 포함한 다수의 신경정신 및 신경변성 장애에 대한 치료 방안을 제공한다.
용어 "신경계 질환"은 성분으로서 중추 또는 말초 신경계 기능부전을 갖는 상태를 지칭한다. 신경계 질환은 발달 및 기능적 이상, 질환, 유전적 결함, 손상 또는 독소로부터 생성되는, 신경계의 구조 또는 기능에 있어서의 장애를 유발할 수 있다. 이들 장애는 중추 신경계 (예를 들어, 뇌, 뇌간 및 소뇌), 말초 신경계 (예를 들어, 두개 신경, 척수 신경, 및 교감 및 부교감 신경계) 및/또는 자율신경계 (예를 들어, 불수의 작용을 조절하고 교감 및 부교감 신경계로 나누어지는 신경계의 일부)에 영향을 미칠 수 있다. 따라서, 신경변성 질환은 신경계 질환의 예이다.
용어 "신경변성 질환"은 인지 및/또는 운동 기능장애 및/또는 장애를 유발하는 뉴런 세포 또는 뉴런 세포 지지 세포의 상실을 특징으로 하는 상태를 지칭한다. 따라서, 상기 용어는 새로운 뉴런의 생성을 자극하는 작용제를 사용하여 역전, 저지, 관리, 치료, 개선 또는 제거될 수 있는 임의의 질환 또는 장애를 지칭한다. 신경변성 질환의 예는 다음을 포함한다: (i) 만성 신경변성 질환, 예컨대 가족성 및 산발성 근위축성 측삭 경화증 (각각 FALS 및 ALS), 가족성 및 산발성 파킨슨병, 헌팅톤병, 가족성 및 산발성 알츠하이머병, 유약 X 증후군, 다발성 경화증, 올리브교뇌소뇌 위축, 다계통 위축, 진행성 핵상 마비, 미만성 루이 소체 질환, 코르티코덴타토니그랄(corticodentatonigral) 변성, 진행성 가족성 근간대성 간질, 선상체흑질 변성, 염전 이상긴장증, 가족성 진전, 다운 증후군, 질 드 라 투렛 증후군, 할러보르덴-스파츠병, 권투선수 치매, AIDS 치매, 연령 관련 치매, 연령 연관 기억 장애, 및 아밀로이드증-관련 신경변성 질환, 예컨대 전염성 해면상 뇌병증과 연관된 프리온 단백질 (PrP)에 의해 유발된 질환 (크로이츠펠트-야콥병, 게르스트만-스트라우슬러-샤잉커 증후군, 스크래피, 및 쿠루병), 및 과량의 시스타틴 C 축적에 의해 유발된 질환 (유전성 시스타틴 C 혈관병증); 및 (ii) 급성 신경변성 장애, 예컨대 외상성 뇌 손상 (예를 들어, 수술-관련 뇌 손상), 뇌 부종, 말초 신경 손상, 척수 손상, 라이병, 길랑-바레 증후군, 리소솜 축적 장애, 예컨대 리포푸신증, 알퍼병, CNS 변성의 결과로서 현기증; 예를 들어 청반 및 소뇌에서의 뉴런의 변성을 포함한, 만성 알콜 또는 약물 남용으로 일어나는 병리상태; 인지 및 운동 장애를 일으키는 소뇌 뉴런 및 피질 뉴런의 변성을 포함한, 노화로 일어나는 병리상태; 및 운동 장애를 일으키는 기저 신경절 뉴런의 변성을 포함한, 만성 암페타민 오용으로 일어나는 병리상태; 국소 외상, 예컨대 졸중, 국소 허혈, 혈관 기능부전, 저산소성-허혈성 뇌병증, 고혈당증, 저혈당증 또는 직접적 외상으로부터 발생하는 병리학적 변화; 치료 약물 및 치료의 부정적인 부작용으로서 일어나는 병리상태 (예를 들어, 항경련제 용량의 NMDA 부류의 글루타메이트 수용체의 길항제에 반응한 대상 및 내후각 피질 뉴런의 변성), 및 베르니케 코르사코프 관련 치매. 감각 뉴런에 영향을 미치는 신경변성 질환은 프리드리히 운동실조 및 망막 뉴런 변성을 포함한다. 다른 신경변성 질환은 신경 손상 또는 척수 손상과 연관된 외상을 포함한다. 변연계 및 피질계의 신경변성 질환은 뇌 아밀로이드증, 픽 위축 및 레트 증후군을 포함한다. 상기 예는 포괄적인 것으로 의도되지 않고, 단지 용어 "신경변성 장애"의 예시로서 제공된다.
알츠하이머병은 인지 및 비인지 정신 증상을 특징으로 하는 변성 뇌 장애이다. 정신 증상은 알츠하이머병에서 일반적이며, 여기서 정신병 (환각 및 망상)은 이환된 환자의 대략 50 퍼센트에서 존재한다. 정신분열증과 유사하게, 양성 정신병적 증상은 알츠하이머병에서 통상적이다. 망상이 전형적으로 환각보다 더 빈번하게 발생한다. 알츠하이머 환자는 또한 음성 증상, 예컨대 이탈, 무감동, 감소된 정서적 반응, 의욕 상실 및 감소된 주도성을 나타낼 수 있다. 실제로, 정신분열증의 정신병을 완화시키기 위해 사용되는 항정신병 화합물은 알츠하이머 환자에서 정신병을 완화시키는데 또한 유용하다. 용어 "치매"는 지각 또는 의식의 장애 없이 인지 및 지적 기능의 상실을 지칭한다. 치매는 전형적으로 방향감각상실, 기억, 판단 및 지적 장애, 및 얕은 불안정성 정동을 특징으로 한다.
유약 X 증후군 또는 마르틴-벨 증후군은 유전적 증후군이며, 이는 징후에 있어서 중증 내지 경도 범위인 특징적인 신체적, 지적, 정서적 및 행동적 특색의 스펙트럼을 유발한다. 증후군은 X 염색체 상의 단일 트리뉴클레오티드 유전자 서열 (CGG)의 확장과 연관되고, 정상적인 신경 발생에 요구되는 FMRP 단백질을 발현하지 못한다. FMR1 유전자 내의 반복된 CGG 서열의 길이와 관련된, 유약 X 증후군의 일반적으로 허용되는 4가지 형태가 존재한다; 정상 (29-31개의 CGG 반복부), 전돌연변이 (55-200개의 CGG 반복부), 전체 돌연변이 (200개 초과의 CGG 반복부), 및 중간체 또는 그레이 존 대립유전자 (40-60개의 반복부). 정상적으로, FMR1 유전자는 6 내지 55개의 CGG 코돈 반복부 (트리뉴클레오티드 반복부)를 함유한다. 유약 X 증후군을 갖는 사람에서, FMR1 대립유전자는 230개 초과의 상기 코돈 반복부를 갖는다. CGG 반복 코돈의 이러한 정도로의 확장은 DNA의 해당 부분의 메틸화를 유발하여, FMR1 단백질의 발현을 효과적으로 침묵시킨다. 염색체 밴드 Xq27.3 내의 FMR1 유전자좌의 이러한 메틸화는 그 지점에서 현미경 하에 '유약'한 것으로 보이는 X 염색체의 수축을 유발하는 것으로 여겨지며, 이것이 증후군에 그의 명칭을 제공하는 현상이다. FMR1 유전자의 돌연변이는 유약 X-정신 지체 단백질인 FMRP의 전사 침묵화를 유도한다. 정상적인 개체에서, FMRP는 실질적인 mRNA 집단을 조절하는 것으로 여겨지고: FMRP는 학습 및 기억에서 중요한 역할을 하며, 또한 축삭 발생, 시냅스 형성, 및 신경 회로의 배선 및 발생에 관여하는 것으로 보인다.
근위축성 측삭 경화증 (ALS) (또한 루게릭병으로 불림)은 진행성의 치명적 신경계 질환이다. ALS는 수의 운동을 제어하는 뇌 및 척수 내의 특이적 신경 세포가 점차 변성되어 그의 제어 하의 근육을 약화시키고 쇠약하게 하여 마비를 일으킬 때 발생한다. 현재, ALS에 대한 치유가 존재하지 않고; 장애의 과정을 예방하거나 역전시키는 증명된 요법이 존재하지 않는다.
본원에 기재된 화합물은 척수성 근육 위축 (SMA)을 치료하는데 유용할 수 있다. SMA는 운동 뉴런의 상실 및 진행성 근육 소모를 특징으로 하는 신경근육 장애이다. SMA는, 모든 진핵 세포에서 폭넓게 발현되고 운동 뉴런의 생존에 필요한 단백질인 SMN을 코딩하는 SMN1 유전자에서의 유전적 결함에 의해 야기될 수 있다. 낮은 수준의 SMN은 척수의 전각 내의 뉴런 세포의 기능 상실 및 후속하여 전신에 걸친 근육 소모 (위축)를 유발한다. GSK3의 억제는 그의 하류 구성성분, 예컨대 β-카테닌, c-Jun 및 시클릭 AMP 반응 요소 결합 단백질 (CREB)의 활성화를 유발할 수 있으며, 이는 결과적으로 신경영양 인자, 예컨대 뇌-유래 신경영양 인자 (BDNF)의 Tcf/Lef 유전자 전사 및 CREB-유도된 유전자 전사를 상향조절하는 것으로 보고되었다 (Gould et al., Neuropsychopharmacology, 2005, 30, 1223-1237; Tanis et al., Ann. Med., 2007, 39, 531-544). BDNF는 기존 뉴런의 생존을 지지하는 것을 도울 수 있고, 신경발생을 촉진한다 (Chuang et al., Front. Mol. Neurosci., 2011, 4, 1-12). GSK3 억제제 BIP-135 (
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)를 SMA의 트랜스제닉 Δ7 SMA KO 마우스 모델에서 시험하였으며, 이는 마우스의 중앙 생존을 연장시키는 것으로 밝혀졌다 (Chen et al., ACS Chem. Neurosci., 2012, 3, 5-11). 또한, BIP-135는 웨스턴 블롯에 의해 결정된 바와 같이 SMA 환자-유래 섬유모세포 세포에서 SMN 단백질 수준을 상승시키는 것으로 나타났고, 산화성 스트레스-유발 신경변성의 세포-기반 SMA-관련 모델에서 신경보호성이었다 (Chen et al., ACS Chem. Neurosci., 2012, 3, 5-11).
파킨슨병은 근육이 경직되고 느리게 움직이는 수의 운동 장애이다. 상기 질환의 증상은 흔들림 또는 떨림을 일으키는 근육 군의 어렵고도 제어불가능한 율동적 움찔수축을 포함한다. 상기 질환은 뇌 및 구체적으로 뇌간에서 전-시냅스 도파민성 뉴런의 변성에 의해 유발된다. 변성의 결과로서, 뉴런 활성 동안 화학 전달물질 도파민의 부적절한 방출이 발생한다. 현재, 파킨슨병은 여러 상이한 화합물 및 조합물을 사용하여 치료되고 있다. 뇌에서 도파민으로 전환되는 레보도파 (L-도파)는 근육 제어를 회복시키기 위해 종종 제공된다. 혈액-뇌 장벽을 가로지르는 ACE 억제제인 페린도프릴은 L-도파에 대한 환자의 운동 반응을 개선시키기 위해 사용된다. 카르비도파는 L-도파와 함께 투여되어 뇌에 도달할 때까지 L-도파의 도파민으로의 전환을 지연시키고, 또한 L-도파의 부작용을 감소시킨다. 파킨슨병 치료에 사용되는 다른 약물은 도파민 모방체 미라펙스 (프라미펙솔 디히드로클로라이드) 및 레큅 (로피니롤 히드로클로라이드), 및 뇌에 도달하기 전 레보도파 파괴를 담당하는 주요 효소를 차단하는 COMT 억제제인 타스마르 (톨카폰)를 포함한다.
용어 "정신 장애"는 뇌의 기능 및 인지 과정 또는 행동과 관련된 상태 또는 장애를 지칭한다. 정신 장애는 정신 능력에 영향을 미치는 신경계 장애의 유형에 기초하여 추가로 분류될 수 있다. 정신 장애는 주로 기능 곤란 또는 장애 (예를 들어, 치매 또는 노쇠와 같은 정신 기능의 장애)를 일으키는 생각, 감정, 정서 및/또는 행동의 이상으로 표현된다. 따라서, 용어 "정신 장애"는 때때로 용어 "정신 장애" 또는 용어 "정신 질병"과 상호교환가능하게 사용된다.
정신 장애는 종종 개체에서 발생하는 심리적 또는 행동적 패턴을 특징으로 하고, 정상 발달 또는 사고방식의 일부로서 예상되지 않는 곤란 또는 장애를 유발하는 것으로 생각된다. 정신 장애의 정의, 평가 및 분류는 달라질 수 있지만, 질환 및 관련 건강 문제의 국제 분류 (ICD, 세계 보건 기구 WHO에 의해 공개됨)에 열거된 가이드라인 기준, 또는 정신 장애의 진단 및 통계 매뉴얼 (DSM, 미국 정신의학회 APA에 의해 공개됨) 및 다른 매뉴얼이 정신 건강 전문가에게 폭넓게 수용된다. 개체는 관련 분야에서의 의료 진료의에게 수용되는 이들 및 다른 공개물에 제시된 기준을 사용하여 다양한 정신 장애에 대해 평가될 수 있고, 정신 장애의 징후 및 중증도가 이들 공개물을 사용하여 개체에서 결정될 수 있다.
이들 스킴에서의 진단 카테고리는 해리성 장애, 기분 장애, 불안 장애, 정신병적 장애, 섭식 장애, 발달 장애, 인격 장애 및 다른 카테고리를 포함할 수 있다. 정신 장애의 상이한 카테고리, 및 장애가 될 수 있는 인간 행동 및 인격의 많은 상이한 면이 존재한다.
정신 장애의 한 군은 사고 및 인지 장애, 예컨대 정신분열증 및 섬망을 포함한다. 정신 장애의 제2 군은 기분 장애, 예컨대 정동 장애 및 불안을 포함한다. 정신 장애의 제3 군은 사회적 행동 장애, 예컨대 성격 결함 및 인격 장애를 포함한다. 또한, 정신 장애의 제4 군은 학습, 기억 및 지능 장애, 예컨대 정신 지체 및 치매를 포함한다. 따라서, 정신 장애는 정신분열증, 섬망, 주의력 결핍 장애 (ADD), 분열정동 장애, 우울증 (예를 들어, 리튬-저항성 우울증), 조증, 주의력 결핍 장애, 약물 중독, 치매, 초조, 무감동, 불안, 정신병, 인격 장애, 양극성 장애, 단극성 정동 장애, 강박 장애, 섭식 장애, 외상후 스트레스 장애, 과민성, 청소년 행동 장애 및 탈억제를 포괄한다.
신경변성 질환으로 분류되는 일부 질환, 예를 들어 알츠하이머병은 또한 때때로 본원에 열거된 바와 같은 정신 장애의 측면, 예를 들어 기억 장애 또는 치매를 나타낸다. 따라서, 일부 신경변성 질환 또는 그의 징후는 정신 장애로도 지칭될 수 있다. 따라서, 이들 용어는 상호 배타적이지 않다.
불안 또는 공포 상태는 장애가 되어, 장기간에 걸쳐 일반적으로 강해지거나 전신화될 수 있다. 불안 장애의 통상적으로 인식되는 카테고리는 특정 공포증, 범불안 장애, 사회 불안 장애, 공황 장애, 광장공포증, 강박 장애, 외상후 스트레스 장애를 포함한다.
비교적 오래 지속되는 정동 상태도 또한 장애가 될 수 있다. 통상적으로 강하고 지속적인 슬픔을 수반하는 기분 장애, 멜랑콜리아 또는 절망은 임상 우울증 (또는 주요 우울증)으로서 공지되어 있고, 보다 일반적으로 정서적 조절이상으로서 설명될 수 있다. 보다 경도이지만 지속되는 우울증은 기분저하증으로 진단될 수 있다. 양극성 장애는 조증 또는 경조증으로 공지된 비정상적으로 "높은" 또는 압박적 기분 상태가 정상 또는 우울한 기분과 교대로 나타나는 것을 수반한다.
신념, 언어 사용 및 지각의 패턴이 장애가 될 수 있다. 이러한 영역을 주로 수반하는 정신병적 장애는 정신분열증 및 망상 장애를 포함한다. 분열정동 장애는 정신분열증 및 정동 장애 둘 다의 측면을 나타내는 개체에 대해 사용되는 카테고리이다. 분열증은 정신분열증과 연관된 일부 속성을 나타내지만 컷-오프 기준은 충족시키지 않는 개체에 대해 사용되는 카테고리이다.
상황 및 시간에 걸쳐 인지, 동기 및 행동에 영향을 주는 사람의 근본적인 특징은 비정상적으로 강직성이고 부적응성임으로 인해 장애가 되는 것으로 보일 수 있다. 카테고리형 스킴은 다수의 상이한 인격 장애, 예컨대 편심성으로서 분류된 장애 (예를 들어, 편집성 인격 장애, 분열성 인격 장애, 분열형 인격 장애), 극적 또는 정서적인 것으로서 설명된 장애 (반사회적 인격 장애, 경계성 인격 장애, 히스테리성 인격 장애, 자기애성 인격 장애) 또는 공포-관련인 것으로서 여겨지는 장애 (회피성 인격 장애, 의존성 인격 장애, 강박 인격 장애)를 열거한다.
다른 장애는 인간 기능의 다른 속성을 수반할 수 있다. 섭식 습관이 강박적 과식 또는 소식 또는 폭식으로 장애가 될 수 있다. 이러한 영역에서의 장애의 카테고리는 신경성 식욕부진, 신경성 폭식증, 운동 폭식증 또는 폭식 장애를 포함한다. 수면 장애, 예컨대 불면증이 또한 존재하며, 이는 정상적인 수면 패턴을 파괴할 수 있다. 다른 장애는 또한 성 장애, 예컨대 성교통증 및 자아-이질적 성욕을 포함할 수 있다. 비정상적으로 욕구 또는 충동에 저항할 수 없어서 그 자신에게 또는 타인에게 유해할 수 있는 행위를 수행하는 사람은, 다양한 종류의 틱 장애, 예컨대 투렛 증후군, 및 절도벽 (훔침) 또는 방화벽 (불지름)과 같은 장애를 포함한 충동 제어 장애를 갖는 것으로 분류될 수 있다. 물질-사용 장애는 물질 남용 장애를 포함한다. 중독성 도박은 장애로 분류될 수 있다. 삶의 상황에 충분히 적응할 수 없는 것은 적응 장애로 분류될 수 있다. 적응 장애의 카테고리는 통상적으로 사건 또는 상황의 3개월 이내에 시작하여 스트레스원이 정지되거나 제거된 후 6개월 이내에 종료되는 문제에 대해 주지된다. 그 자신의 정체성, 기억 및 그 자신 및 그 주위에 대한 일반 인식에 여러 장애를 앓는 사람은 해리성 정체 장애, 예컨대 이인증 장애 (이는 또한 다중 인격 장애 또는 "분열 인격"으로도 불림)를 갖는 것으로 분류될 수 있다. 또한, 증상이 경험되고/거나 개인 획득에 대해 보고되어 있는 인위성 장애, 예컨대 뮌하우젠 증후군이 존재한다.
신체에서 기원하는 것으로 보이지만 정신적인 것으로 생각되는 장애는 신체화 장애를 포함한 신체형 장애로 공지되어 있다. 신체 이형 장애를 포함한 신체 자각 장애가 또한 존재한다. 신경쇠약증은 체성 호소증상 뿐만 아니라 피로 및 저하된 기운/우울증을 수반하는 카테고리이며, 이는 ICD (버전 10)에 의해서는 공식적으로 인정되지만 DSM (버전 IV 및 V)에 의해서는 아니다. 기억 또는 인지 장애, 예컨대 기억상실 또는 알츠하이머병은 또한 때때로 정신 장애로 분류된다.
다른 제안된 장애는 다음을 포함한다: 자기-혐오성 인격 장애, 가학성 인격 장애, 수동성-공격성 인격 장애, 월경전 불쾌 장애, 비디오 게임 중독 또는 인터넷 중독 장애.
양극성 장애는 조증 또는 더 경도인 경우, 경조증으로 임상 지칭되는 비정상적으로 상승된 기분의 1종 이상의 에피소드의 존재에 의해 정의되는 기분 장애의 카테고리를 설명하는 정신 진단이다. 조증 에피소드를 경험하는 개체는 또한 통상적으로 우울 에피소드 또는 증상, 또는 조증과 우울증 둘 다의 특색이 동시에 존재하는 혼합형 에피소드를 경험한다. 이들 에피소드는 통상적으로 "정상" 기분의 기간에 분리되어 있지만, 일부 개체에서는 우울증 및 조증이 급속히 교대되어 나타날 수 있으며, 이는 급속 순환형으로 공지되어 있다. 극조증 에피소드는 때때로 정신병적 증상, 예컨대 망상 및 환각을 일으킬 수 있다. 장애는 경험한 기분 에피소드의 성질 및 중증도에 기초하여 제I형 양극성, 제II형 양극성, 순환기질형 및 다른 유형으로 세분되었으며; 그 범위는 종종 양극성 스펙트럼으로서 기재된다.
자폐증 (또한 자폐증 스펙트럼 장애 또는 ASD로 지칭됨)은 개체의 기능을 심각하게 손상시키는 장애이다. 그것은 자기-몰두, 외부 세계와 소통하거나 반응하는 능력 감소, 의식 및 강박 현상, 및 정신 지체를 특징으로 한다. 자폐증 개체는 또한 발작 장애, 예컨대 간질이 발생할 위험이 증가되어 있다. 자폐증의 실제 원인은 알려지지 않았지만, 일치율이 이란성 쌍둥이보다 일란성 쌍둥이에서 더 높다는 사실에 의해 나타난 바와 같이, 1개 이상의 유전적 인자를 포함하는 것으로 보이고, 또한 면역 및 환경 인자, 예컨대 식이, 독성 화학물질 및 감염을 수반할 수 있다.
정신분열증은 전세계 집단의 약 1 퍼센트에 영향을 미치는 장애이다. 정신분열증의 3가지 일반 증상은 종종 양성 증상, 음성 증상 및 인지 증상으로 지칭된다. 양성 증상은 망상 (비정상적 신념), 환각 (비정상적 자각) 및 와해된 사고를 포함할 수 있다. 정신분열증의 환각은 청각, 시각, 후각 또는 촉각일 수 있다. 와해된 사고는 정신분열증 환자에서 일관성 없는 언어 및 논리적 사고 과정을 유지할 없음으로 인해 그 자체로 나타날 수 있다. 음성 증상은 정상 행동의 부재를 나타낼 수 있다. 음성 증상은 정서적 둔마 또는 표현 부족을 포함하고, 사회적 위축, 감소된 에너지, 감소된 동기 및 감소된 활성을 특징으로 할 수 있다. 긴장증이 또한 정신분열증의 음성 증상과 연관될 수 있다. 정신분열증의 증상은 환자가 정신분열증으로 진단되기 위해 약 6개월의 지속기간 동안 계속적으로 지속되어야 한다. 환자가 드러내는 증상의 유형에 기초하여, 정신분열증은 긴장성 정신분열증, 편집형 정신분열증 및 붕괴형 정신분열증을 포함한 하위유형으로 카테고리화될 수 있다.
정신분열증 환자를 치료하는데 사용될 수 있는 항정신병 약물의 예는 페노티아진, 예컨대 클로르프로마진 및 트리플루프로마진; 티오크산텐, 예컨대 클로르프로틱센; 플루페나진; 부티로페논, 예컨대 할로페리돌; 록사핀; 메소리다진; 몰린돈; 퀘티아핀; 티오틱센; 트리플루오페라진; 페르페나진; 티오리다진; 리스페리돈; 디벤조디아제핀, 예컨대 클로자핀; 및 올란자핀을 포함한다. 이들 화합물이 정신분열증의 증상을 완화시킬 수 있지만, 이들의 투여는 파킨슨병-유사 증상 (진전, 근육 강직, 안면 표정의 상실); 이상긴장증; 안절부절; 지연성 운동이상증; 체중 증가; 피부 문제; 구강 건조; 변비; 흐린 시각; 졸음; 불명료한 언어 및 무과립구증을 포함한 바람직하지 않은 부작용을 초래할 수 있다.
기분 장애는 전형적으로 행동, 생리학적, 인지, 신경화학적 및 정신운동 기능장애와 연관된 기분 및 정동의 전반적, 지속적 및 장애초래 과장을 특징으로 한다. 주요 기분 장애는 주요 우울 장애 (또한 단극성 장애로도 공지됨), 양극성 장애 (또한 조증 우울 질병 또는 양극성 우울증으로도 공지됨), 기분저하 장애를 포함한다.
용어 "우울증"은 때때로 "우울 장애"와 상호교환가능하게 사용되며, 병적 슬픔, 낙담 또는 멜랑콜리에 의해 나타나는 기분 장애를 지칭한다. 우울 장애는 세로토닌 및 노르아드레날린 수용체를 표적화하는 현행 치료 요법에 기초하여 세로토닌성 및 노르아드레날린성 뉴런 시스템을 수반할 수 있다. 조증은 뇌 내의 특정 화학 메신저에서의 불균형으로부터 유발될 수 있다. 포스포티딜 콜린을 투여하는 것은 조증의 증상을 완화시키는 것으로 보고되었다. 특정 실시양태에서, 본원에 기재된 우울증은 리튬-저항성 우울증이다.
조증은 우울증을 앓고 있는 미국 내의 백만명의 사람들에게 영향을 미치는 지속적 형태의 이상행복감이다. 조증 에피소드는 수일 지속되는 상승된, 확장성 또는 과민성 기분을 특징으로 할 수 있고, 종종 다른 증상, 예컨대 과다-활성, 과다-다변, 사회적 참견, 증가된 에너지, 아이디어의 압력, 떠벌림, 주의산만성, 수면에 대한 감소된 필요성, 및 무모함을 동반한다. 많은 환자는 또한 망상 및 환각을 경험할 수 있다.
불안 장애는 각성, 안절부절, 높아진 반응성, 발한, 뛰는 심장, 증가된 혈압, 구강 건조, 달림 또는 탈출 욕망, 및 회피 행동을 포함한 공포 증상의 빈번한 발생을 특징으로 한다. 범불안은 수개월 동안 지속되고, 운동 긴장 (진전, 움찔수축, 근육통, 안절부절); 자율 과다활성 (숨가쁨, 심계항진, 증가된 심박수, 발한, 냉손), 및 각성 및 스캐닝 (날카로운 감정, 과장된 놀람 반응, 집중 곤란)과 연관된다. 감마 아미노부티르산 (GABA) 유형 A 수용체의 억제 효과를 증진시키는 벤조디아제핀이 불안을 치료하는데 빈번하게 사용된다. 부스피론은 또 다른 효과적인 불안 치료제이다.
분열정동 장애는 기분 장애와 정신분열증의 증상 둘 다가 존재하는 상태를 설명한다. 사람은 가장 통상적으로는 환청, 편집 또는 괴기 망상 또는 와해된 언어 및 사고 형태의 현실 자각 또는 표현의 장애, 뿐만 아니라 상당한 사회적 또는 직업적 기능장애의 맥락에서 별개의 조증 및/또는 우울 에피소드를 나타낼 수 있다.
일부 실시양태에서, 제공된 화합물은 주의력 결핍 과잉행동 장애 (ADHD)를 치료하는데 유용하다.
특정 실시양태에서, 제공된 화합물은 신경발생을 자극한다. 따라서, 일부 실시양태에서, 제공된 화합물은 신경발생과 관련된 질환을 치료하는데 유용하다. 예를 들어, 제공된 화합물은 대상체에게 유효량의 제공된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 신경계 장애를 치료하는데 유용하다. 일부 실시양태에서, 신경계 장애는 정상 노화와 연관된 인지 저하, 외상성 뇌 손상, 파킨슨병, 주요 우울증, 양극성 장애, 간질, 척수소뇌성 실조증, 헌팅톤병, ALS, 졸중, 방사선 요법, 외상후 스트레스 장애, 다운 증후군, 만성 스트레스, 망막 변성, 척수 손상, 말초 신경 손상, 다양한 상태와 관련된 생리학적 체중 감소, 신경활성 약물의 남용, 척수 손상, 또는 화학요법과 연관된 인지 저하이다.
일부 실시양태에서, 제공된 화합물은 일주기 리듬의 치료를 필요로 하는 대상체에서 일주기 리듬을 조절하는데 유용하다.
일부 실시양태에서, 제공된 화합물은 탈모증을 치료하는데 유용하다.
일부 실시양태에서, 제공된 화합물은 면역강화제로서 유용하다.
일부 실시양태에서, 제공된 화합물은 암을 치료하는데 유용하다. 용어 "암"은 제어불가능하게 증식하고 정상 신체 조직을 침윤 및 파괴할 수 있는 능력을 갖는 비정상적 세포의 발생을 특징으로 하는 질환의 부류를 지칭한다. 예를 들어, 문헌 [Stedman's Medical Dictionary, 25th ed.; Hensyl ed.; Williams & Wilkins: Philadelphia, 1990]을 참조한다. 예시적인 암은 청신경종; 선암종; 부신암; 항문암; 혈관육종 (예를 들어, 림프관육종, 림프관내피육종, 혈관육종); 충수암; 양성 모노클로날 감마글로불린병증; 담도암 (예를 들어, 담관암종); 방광암; 유방암 (예를 들어, 유방의 선암종, 유방의 유두상 암종, 유방암, 유방의 수질성 암종); 뇌암 (예를 들어, 수막종, 교모세포종, 신경교종 (예를 들어, 성상세포종, 핍지교종), 수모세포종); 기관지암; 카르시노이드 종양; 자궁경부암 (예를 들어, 자궁경부 선암종); 융모막암종; 척삭종; 두개인두종; 결장직장암 (예를 들어, 결장암, 직장암, 결장직장 선암종); 결합 조직암; 상피 암종; 상의세포종; 내피육종 (예를 들어, 카포시 육종, 다발성 특발성 출혈성 육종); 자궁내막암 (예를 들어, 자궁암, 자궁 육종); 식도암 (예를 들어, 식도의 선암종, 바렛 선암종); 유잉 육종; 안구암 (예를 들어, 안내 흑색종, 망막모세포종); 가족성 과다호산구증가증; 담낭암; 위암 (예를 들어, 위 선암종); 위장 기질 종양 (GIST); 배세포암; 두경부암 (예를 들어, 두경부 편평 세포 암종, 구강암 (예를 들어, 구강 편평 세포 암종), 인후암 (예를 들어, 후두암, 인두암, 비인두암, 구인두암)); 조혈암 (예를 들어, 백혈병, 예컨대 급성 림프구성 백혈병 (ALL) (예를 들어, B-세포 ALL, T-세포 ALL), 급성 골수구성 백혈병 (AML) (예를 들어, B-세포 AML, T-세포 AML), 만성 골수구성 백혈병 (CML) (예를 들어, B-세포 CML, T-세포 CML), 및 만성 림프구성 백혈병 (CLL) (예를 들어, B-세포 CLL, T-세포 CLL)); 림프종, 예컨대 호지킨 림프종 (HL) (예를 들어, B-세포 HL, T-세포 HL) 및 비-호지킨 림프종 (NHL) (예를 들어, B-세포 NHL, 예컨대 미만성 대세포 림프종 (DLCL) (예를 들어, 미만성 대 B-세포 림프종), 여포성 림프종, 만성 림프구성 백혈병/소림프구성 림프종 (CLL/SLL), 외투 세포 림프종 (MCL), 변연부 B-세포 림프종 (예를 들어, 점막-연관 림프성 조직 (MALT) 림프종, 결절성 변연부 B-세포 림프종, 비장 변연부 B-세포 림프종), 원발성 종격 B-세포 림프종, 버킷 림프종, 림프형질세포성 림프종 (즉, 발덴스트롬 마크로글로불린혈증), 모발상 세포 백혈병 (HCL), 면역모세포성 대세포 림프종, 전구체 B-림프모구성 림프종 및 원발성 중추 신경계 (CNS) 림프종; 및 T-세포 NHL, 예컨대 전구체 T-림프모구성 림프종/백혈병, 말초 T-세포 림프종 (PTCL) (예를 들어, 피부 T-세포 림프종 (CTCL) (예를 들어, 균상 식육종, 세자리 증후군), 혈관면역모세포성 T-세포 림프종, 림프절외 자연 킬러 T-세포 림프종, 장병증 유형 T-세포 림프종, 피하 지방층염-유사 T-세포 림프종 및 역형성 대세포 림프종); 상기 기재된 바와 같은 1종 이상의 백혈병/림프종의 혼합물; 및 다발성 골수종 (MM)), 중쇄 질환 (예를 들어, 알파 쇄 질환, 감마 쇄 질환, 뮤 쇄 질환); 혈관모세포종; 하인두암; 염증성 근섬유모세포성 종양; 면역세포성 아밀로이드증; 신장암 (예를 들어, 신모세포종 일명 윌름스 종양, 신세포 암종); 간암 (예를 들어, 간세포성암 (HCC), 악성 간세포암); 폐암 (예를 들어, 기관지원성 암종, 소세포 폐암 (SCLC), 비소세포 폐암 (NSCLC), 폐의 선암종); 평활근육종 (LMS); 비만세포증 (예를 들어, 전신 비만세포증); 근육암; 골수이형성 증후군 (MDS); 중피종; 골수증식성 장애 (MPD) (예를 들어, 진성 다혈구혈증 (PV), 본태성 혈소판증가증 (ET), 원인불명 골수 화생 (AMM) 일명 골수섬유증 (MF), 만성 특발성 골수섬유증, 만성 골수구성 백혈병 (CML), 만성 호중구성 백혈병 (CNL), 과다호산구성 증후군 (HES)); 신경모세포종; 신경섬유종 (예를 들어, 신경섬유종증 (NF) 제1형 또는 제2형, 슈반세포종증); 신경내분비암 (예를 들어, 위장췌장 신경내분비 종양 (GEP-NET), 카르시노이드 종양); 골육종 (예를 들어, 골암); 난소암 (예를 들어, 낭선암종, 난소 배아성 암종, 난소 선암종); 유두상 선암종; 췌장암 (예를 들어, 췌장 선암종, 관내 유두상 점액성 신생물 (IPMN), 도세포 종양); 음경암 (예를 들어, 음경 및 음낭의 파제트병); 송과체종; 원시 신경외배엽 종양 (PNT); 형질 세포 신생물; 부신생물성 증후군; 상피내 신생물; 전립선암 (예를 들어, 전립선 선암종); 직장암; 횡문근육종; 타액선암; 피부암 (예를 들어, 편평 세포 암종 (SCC), 각화극세포종 (KA), 흑색종, 기저 세포 암종 (BCC)); 소장암 (예를 들어, 충수암); 연부 조직 육종 (예를 들어, 악성 섬유성 조직구종 (MFH), 지방육종, 악성 말초 신경초 종양 (MPNST), 연골육종, 섬유육종, 점액육종); 피지선 암종; 소장암; 한선 암종; 활막종; 고환암 (예를 들어, 정상피종, 고환 배아성 암종); 갑상선암 (예를 들어, 갑상선의 유두상 암종, 유두상 갑상선 암종 (PTC), 수질성 갑상선암); 요도암; 질암; 및 외음부암 (예를 들어, 외음부의 파제트병)을 포함한다.
제공된 화합물에 의해 치료되는 암은 GSK3α- 및/또는 GSK3β-매개된 암일 수 있다. 일부 실시양태에서, 제공된 화합물은 본원에 기재된 암을 치료하는데 유용하다. 예를 들어, 일부 실시양태에서, 제공된 화합물은 백혈병을 치료하는데 유용하다. 특정 실시양태에서, 제공된 화합물은 급성 골수성 백혈병 (AML)을 치료하는데 유용하다. 특정 실시양태에서, 제공된 화합물은 급성 림프구성 백혈병 (ALL), 만성 골수구성 백혈병 (CML) 및/또는 만성 림프구성 백혈병 (CLL)을 치료하는데 유용하다. 일부 실시양태에서, 백혈병 (예를 들어, 급성 골수성 백혈병)의 치료는 GSK3α의 억제에 의해 수행된다. 일부 실시양태에서, 제공된 화합물은 다발성 골수종을 치료하는데 유용하다. 일부 실시양태에서, 제공된 화합물은 신경교종 또는 췌장암을 치료하는데 유용하다. 일부 실시양태에서, 제공된 화합물은 유방암, 비소세포 폐 암종, 갑상선암, T-세포 또는 B-세포 백혈병 또는 바이러스-유도된 종양을 치료하는데 유용하다.
GSK3α 및 GSK3β는 또한 대사 장애, 예컨대 당뇨병 (예를 들어, 제II형 당뇨병)에 연루되어 있다 (A. S. Wagman, K. W. Johnson and D. E. Bussiere, Curr. Pharm. Design, 2004, 10, 1105). 용어 "대사 장애"는 탄수화물, 지질, 단백질, 핵산 또는 그의 조합의 정상 대사에서의 변경을 수반하는 임의의 장애를 지칭한다. 대사 장애는 핵산, 단백질, 지질 및/또는 탄수화물의 대사에서 불균형을 유발하는, 대사 경로에서의 결핍 또는 과잉과 연관된다. 대사에 영향을 미치는 인자는 내분비 (호르몬) 제어 시스템 (예를 들어, 인슐린 경로, GLP-1, PYY 등을 포함한 장내분비 호르몬), 신경 제어 시스템 (예를 들어, 뇌에서의 GLP-1) 등을 포함한다. 대사 장애의 예는 당뇨병 (예를 들어, 제1형 당뇨병, 제2형 당뇨병, 임신성 당뇨병), 고혈당증, 고인슐린혈증, 인슐린 저항성 및 비만을 포함한다. 특정 실시양태에서, 대사 장애는 제II형 당뇨병이다.
GSK3 활성은 당뇨병의 인간 및 설치류 모델에서 상승되고, 다양한 GSK3 억제제는 비만 및 당뇨병의 설치류 모델에서 글루코스 내성 및 인슐린 감수성을 개선시킨다. 출생 전에 사멸한 GSK3β 돌연변이체와 달리, GSK3α 녹아웃 (GSK3α KO) 동물은 생존가능하지만, 감소된 지방 질량을 동반한 증진된 글루코스 및 인슐린 감수성을 나타낸다 (Katrina et al., Cell Metabolism 6, 329-337, October 2007). 공복 및 글루코스-자극된 간 글리코겐 함량은 GSK3α KO 마우스에서 증진되었고, 반면에 근육 글리코겐은 변경되지 않았다. 인슐린-자극된 단백질 키나제 B (PKB/Akt) 및 GSK3β 인산화는 야생형 한배새끼와 비교하여 GSK3α KO 간에서 더 높았고, IRS-1 발현은 현저하게 증가되었다. GSK3 이소형은 조직-특이적 생리학적 기능을 나타내고, GSK3α KO 마우스는 인슐린 감수성이며, 이는 제II형 당뇨병에 대한 치료 표적으로서 GSK3의 잠재력을 강화시키는 것으로 결론내려졌다.
일부 실시양태에서, 제공된 화합물은 대사 장애를 치료하는데 유용하다. 일부 실시양태에서, 제공된 화합물은 당뇨병 (제1형 당뇨병, 제2형 당뇨병 또는 임신성 당뇨병)을 치료하는데 유용하다. 일부 실시양태에서, 제공된 화합물은 제2형 당뇨병을 치료하는데 유용하다. 일부 실시양태에서, 제공된 화합물은 비만을 치료하는데 유용하다.
β-카테닌 안정화는 다른 GSK3 억제제 (예를 들어, 비-선택적 GSK3 억제제)에 대한 신생물성 문제와 연관되어 왔다. 특정 실시양태에서, GSK3β에 비해 GSK3α에 대해 선택적인 GSK3α 억제제의 활성은 β-카테닌 안정화 및 핵으로의 전위와 무관하다.
GSK3 억제제가 유약 X 증후군을 치료하는데 유용할 수 있는 것으로 보고되었다. 예를 들어, 문헌 [Mines et al. (PLoS One, 2010, 5(3):e9706)]은 하기를 개시한다:
이들 발견은 GSK3과 사회적 행동 사이의 연관성의 최초 확인을 제공하고, 조절이상 GSK3이 [유약 X 정신 지체 단백질 (FMRP)]의 상실과 연관된 일부 사회적 장애에 기여할 수 있다는 것 및 이들이 리튬 투여에 의해 부분적으로 복구될 수 있다는 것을 시사하며, 이는 또한 [자폐증 (ASD)] 및 [유약 X 증후군 (FXS)] 환자에서 공통적인 사회적 장애의 기저 메카니즘을 확인하기 위한 수단 및 사회적 상호작용을 증진시킬 수 있는 치료적 개입의 탐색을 위한 수단으로서 [유약 X 정신 지체 1 (Fmr1)] 녹아웃의 유용성을 지지한다.
그러나, GSK3β에 비해 GSK3α에 대해 선택적인 GSK3α 억제제 (예를 들어, GSK3β와 비교하여 GSK3α의 활성을 선택적으로 억제하는 GSK3 억제제)는 GSK3α에 비해 GSK3β에 대해 선택적인 GSK3β 억제제 (예를 들어, GSK3α와 비교하여 GSK3β의 활성을 선택적으로 억제하는 GSK3 억제제) 및 비-선택적 GSK3 억제제보다 유약 X 증후군을 치료하는데 더 유용할 수 있다는 것은 관련 기술분야에 공지되어 있지 않다. 또 다른 측면에서, 본 개시내용은 유약 X 증후군을 앓고 있는 대상체에게 치료 유효량의 GSK3α 억제제를 투여하는 것을 포함하며, 여기서 GSK3α 억제제는 GSK3β와 비교하여 GSK3α의 활성을 선택적으로 억제하는 것인, 유약 X 증후군을 치료하는 방법을 제공한다. 본원에 기재된 유약 X 증후군을 치료하는 방법은 유약 X 증후군을 치료하는 공지된 방법에 비해 이점을 가질 수 있다. 이러한 이점 중 하나는 더 낮은 투여량, 덜 빈번한 투여량, 더 높은 대상체 순응도, 더 용이한 투여, 더 낮은 독성, 덜 중증인 유해 효과, 덜 빈번한 유해 효과, 더 낮은 비용, 또는 그의 조합일 수 있다. 특정 실시양태에서, 유약 X 증후군을 치료하는 방법에서 GSK3α 억제제의 양은 유약 X 증후군을 치료하기 위한 GSK3β 억제제 또는 비-선택적 GSK3 억제제의 치료 유효량 미만 (예를 들어, 그의 90% 미만, 70% 미만, 50% 미만, 30% 미만, 10% 미만, 3% 미만, 1% 미만, 또는 0.1% 미만)이다.
GSK3은 ADHD에 연루되어 있는 것으로 보고되었다 (Shim et al., Prog. Neuropsychopharmacol. Biol. Psychiatry, 2012, 39, 57-61; Del'Guidice et al., Med. Sci. (Paris), 2010, 26, 647-651; 및 Mines et al., Eur. J. Pharmacol., 2013, 698, 252-258). 또한, GSK3은 발작 (예를 들어, 소아기 발작)에 연루되어 있는 것으로 보고되었다 (Niceta et al., Am. J. Hum. Genet., 2015, 96, 816-825). 또 다른 측면에서, 본 개시내용은 ADHD를 앓고 있는 대상체에게 치료 유효량의 GSK3α 억제제를 투여하는 것을 포함하며, 여기서 GSK3α 억제제는 GSK3β와 비교하여 GSK3α의 활성을 선택적으로 억제하는 것인, ADHD를 치료하는 방법을 제공한다. 본원에 기재된 ADHD를 치료하는 방법은 ADHD를 치료하는 공지된 방법에 비해 이점을 가질 수 있다. 이러한 이점 중 하나는 더 낮은 투여량, 덜 빈번한 투여량, 더 높은 대상체 순응도, 더 용이한 투여, 더 낮은 독성, 덜 중증인 유해 효과, 덜 빈번한 유해 효과, 더 낮은 비용, 또는 그의 조합일 수 있다. 특정 실시양태에서, ADHD를 치료하는 방법에서의 GSK3α 억제제의 양은 ADHD를 치료하기 위한 GSK3β 억제제 또는 비-선택적 GSK3 억제제의 치료 유효량 미만 (예를 들어, 그의 90% 미만, 70% 미만, 50% 미만, 30% 미만, 10% 미만, 3% 미만, 1% 미만 또는 0.1% 미만)이다.
또 다른 측면에서, 본 개시내용은 소아기 발작을 앓고 있는 대상체에게 치료 유효량의 GSK3α 억제제를 투여하는 것을 포함하며, 여기서 GSK3α 억제제는 GSK3β와 비교하여 GSK3α의 활성을 선택적으로 억제하는 것인, 소아기 발작을 치료하는 방법을 제공한다. 본원에 기재된 소아기 발작을 치료하는 방법은 소아기 발작을 치료하는 공지된 방법에 비해 이점을 가질 수 있다. 이러한 이점 중 하나는 더 낮은 투여량, 덜 빈번한 투여량, 더 높은 대상체 순응도, 더 용이한 투여, 더 낮은 독성, 덜 중증인 유해 효과, 덜 빈번한 유해 효과, 더 낮은 비용, 또는 그의 조합일 수 있다. 특정 실시양태에서, 소아기 발작을 치료하는 방법에서의 GSK3α 억제제의 양은 소아기 발작을 치료하기 위한 GSK3β 억제제 또는 비-선택적 GSK3 억제제의 치료 유효량 미만 (예를 들어, 그의 90% 미만, 70% 미만, 50% 미만, 30% 미만, 10% 미만, 3% 미만, 1% 미만 또는 0.1% 미만)이다.
GSK3 억제제는 기분 장애를 치료하는데 유용할 수 있는 것으로 보고되었다. 예를 들어, 문헌 [Gould et al. (Curr. Drug Targets, 2006, (11):1399-409)]은 "GSK-3 조절은 기분 장애를 치료하기 위한 신규 의약에 대한 표적을 나타낼 수 있다"고 개시한다. 또한, 리튬이 기분 장애를 치료하는데 유용한 것으로 공지되었다. 문헌 [Beaulieu et al. (Pharmacol. Sci., 2007, 28(4):166-72)]은 "GSK-3의 직접적 또는 간접적 억제는, 적어도 부분적으로, 도파민 반응을 억제하는 것에 의해 리튬의 정신약리학적 작용에 기여할 수 있다"고 개시한다.
그러나, GSK3β에 비해 GSK3α에 대해 선택적인 GSK3α 억제제가 GSK3α에 비해 GSK3β에 대해 선택적인 GSK3β 억제제보다 지적 장애 증후군을 치료하는데 더 유용할 수 있다는 것은 관련 기술분야에 공지되지 않았다. 또 다른 측면에서, 본 개시내용은 지적 장애 증후군을 앓고 있는 대상체에게 치료 유효량의 GSK3α 억제제를 투여하는 것을 포함하며, 여기서 GSK3α 억제제는 GSK3β와 비교하여 GSK3α의 활성을 선택적으로 억제하는 것인, 지적 장애 증후군을 치료하는 방법을 제공한다. 본원에 기재된 지적 장애 증후군을 치료하는 방법은 지적 장애 증후군을 치료하는 공지된 방법에 비해 이점을 가질 수 있다. 이러한 이점 중 하나는 더 낮은 투여량, 덜 빈번한 투여량, 더 높은 대상체 순응도, 더 용이한 투여, 더 낮은 독성, 덜 중증인 유해 효과, 덜 빈번한 유해 효과, 더 낮은 비용, 또는 그의 조합일 수 있다. 특정 실시양태에서, 지적 장애를 치료하는 방법에서 GSK3α 억제제의 양은 지적 장애를 치료하기 위한 GSK3β 억제제 또는 비-선택적 GSK3 억제제의 치료 유효량 미만 (예를 들어, 그의 90% 미만, 70% 미만, 50% 미만, 30% 미만, 10% 미만, 3% 미만, 1% 미만, 또는 0.1% 미만)이다.
GSK3 억제제는 당뇨병을 치료하는데 유용할 수 있는 것으로 보고되었다. 예를 들어, 문헌 [Doble et al. (Developmental Cell, 2007, 12, 957-971)]은 하기를 개시한다:
GSK-3α 및 GSK-3β는 동등하게 β-카테닌의 낮은 수준을 유지할 수 있고, 단지 4개의 대립유전자 중 3개의 불활성화시 또는 모든 4개의 완전한 상실시에만, Wnt 신호전달 단백질 및 β-카테닌 수준에 대해 임의의 식별가능한 영향이 존재한다. 이것은 상승된 GSK-3 활성이 유해한 상태, 예컨대... 제II형 당뇨병에서 임상 관련성을 갖는다.
또한, 문헌 [Macaulay et al. (Cell Metab. 2007, 6(4):329-37)]은 "다양한 GSK-3 억제제는 비만 및 당뇨병의 설치류 모델에서 글루코스 내성 및 인슐린 감수성을 개선시킨다.... GSK-3 이소형은 조직-특이적 생리학적 기능을 나타내고, GSK-3α KO 마우스는 인슐린 감수성이며, 이는 제II형 당뇨병에 대한 치료 표적으로서 GSK-3의 잠재력을 강화시킨다"고 개시한다.
그러나, GSK3β에 비해 GSK3α에 대해 선택적인 GSK3α 억제제가 GSK3α에 비해 GSK3β에 대해 선택적인 GSK3β 억제제보다 당뇨병을 치료하는데 더 유용할 수 있다는 것은 관련 기술분야에 공지되지 않았다. 또 다른 측면에서, 본 개시내용은 당뇨병을 앓고 있는 대상체에게 치료 유효량의 GSK3α 억제제를 투여하는 것을 포함하며, 여기서 GSK3α 억제제는 GSK3β와 비교하여 GSK3α의 활성을 선택적으로 억제하는 것인, 당뇨병을 치료하는 방법을 제공한다. 본원에 기재된 당뇨병을 치료하는 방법은 당뇨병을 치료하는 공지된 방법에 비해 이점을 가질 수 있다. 이러한 이점 중 하나는 더 낮은 투여량, 덜 빈번한 투여량, 더 높은 대상체 순응도, 더 용이한 투여, 더 낮은 독성, 덜 중증인 유해 효과, 덜 빈번한 유해 효과, 더 낮은 비용, 또는 그의 조합일 수 있다. 특정 실시양태에서, 당뇨병을 치료하는 방법에서의 GSK3α 억제제의 양은 당뇨병을 치료하기 위한 GSK3β 억제제 또는 비-선택적 GSK3 억제제의 치료 유효량 미만 (예를 들어, 그의 90% 미만, 70% 미만, 50% 미만, 30% 미만, 10% 미만, 3% 미만, 1% 미만 또는 0.1% 미만)이다. 특정 실시양태에서, 당뇨병은 제I형 당뇨병이다. 특정 실시양태에서, 당뇨병은 제II형 당뇨병이다.
GSK3 억제제는 AML을 치료하는데 유용할 수 있는 것으로 보고되었다. 예를 들어, 문헌 [Banerji et al. (J. Clin. Invest., 2012, 122(3):935-47)]은 "요약하면, 이들 연구는 [급성 골수성 백혈병 (AML)] 분화에서의 GSK-3α에 대한 역할을 시사하고, GSK-3α-지시된 표적화된 요법에 대한 잠재적 역할을 지지한다"고 개시한다.
그러나, GSK3β에 비해 GSK3α에 대해 선택적인 GSK3α 억제제는 GSK3α에 비해 GSK3β에 대해 선택적인 GSK3β 억제제보다 AML을 치료하는데 더 유용할 수 있다는 것은 관련 기술분야에 공지되지 않았다. 또 다른 측면에서, 본 개시내용은 AML을 앓고 있는 대상체에게 치료 유효량의 GSK3α 억제제를 투여하는 것을 포함하며, 여기서 GSK3α 억제제는 GSK3β와 비교하여 GSK3α의 활성을 선택적으로 억제하는 것인, AML을 치료하는 방법을 제공한다. 본원에 기재된 AML을 치료하는 방법은 AML을 치료하는 공지된 방법에 비해 이점을 가질 수 있다. 이러한 이점 중 하나는 더 낮은 투여량, 덜 빈번한 투여량, 더 높은 대상체 순응도, 더 용이한 투여, 더 낮은 독성, 덜 중증인 유해 효과, 덜 빈번한 유해 효과, 더 낮은 비용, 또는 그의 조합일 수 있다. 특정 실시양태에서, AML을 치료하는 방법에서의 GSK3α 억제제의 양은 AML을 치료하기 위한 GSK3β 억제제 또는 비-선택적 GSK3 억제제의 치료 유효량 미만 (예를 들어, 그의 90% 미만, 70% 미만, 50% 미만, 30% 미만, 10% 미만, 3% 미만, 1% 미만 또는 0.1% 미만)이다. 특정 실시양태에서, AML은 급성 전골수구성 백혈병이다.
GSK3 억제제는 자폐증을 치료하는데 유용할 수 있는 것으로 보고되었다. 예를 들어, 문헌 [Mines et al.]은 유약 X 정신 지체 1 (Fmr1) 녹아웃 마우스가 자폐증 (ASD)의 분자 메카니즘을 연구하고 자폐증의 치료를 개발하기 위한 동물 모델이라는 것을 개시한다. 문헌 [Mines et al.]은 또한 하기를 개시한다:
이들 발견은 GSK3과 사회적 행동 사이의 연관성의 최초 확인을 제공하고, 조절이상 GSK3이 [유약 X 정신 지체 단백질 (FMRP)]의 상실과 연관된 일부 사회적 장애에 기여할 수 있다는 것 및 이들이 리튬 투여에 의해 부분적으로 복구될 수 있다는 것을 시사하며, 이는 또한 ASD 및 [유약 X 증후군 (FXS)] 환자에서 공통적인 사회적 장애의 기저 메카니즘을 확인하기 위한 수단 및 사회적 상호작용을 증진시킬 수 있는 치료적 개입의 탐색을 위한 수단으로서 Fmr1 녹아웃의 유용성을 지지한다.
그러나, GSK3β에 비해 GSK3α에 대해 선택적인 GSK3α 억제제는 GSK3α에 비해 GSK3β에 대해 선택적인 GSK3β 억제제보다 자폐증을 치료하는데 더 유용할 수 있다는 것은 관련 기술분야에 공지되지 않았다. 또 다른 측면에서, 본 개시내용은 자폐증을 앓고 있는 대상체에게 치료 유효량의 GSK3α 억제제를 투여하는 것을 포함하며, 여기서 GSK3α 억제제는 GSK3β와 비교하여 GSK3α의 활성을 선택적으로 억제하는 것인, 자폐증을 치료하는 방법을 제공한다. 본원에 기재된 자폐증을 치료하는 방법은 자폐증을 치료하는 공지된 방법에 비해 이점을 가질 수 있다. 이러한 이점 중 하나는 더 낮은 투여량, 덜 빈번한 투여량, 더 높은 대상체 순응도, 더 용이한 투여, 더 낮은 독성, 덜 중증인 유해 효과, 덜 빈번한 유해 효과, 더 낮은 비용, 또는 그의 조합일 수 있다. 특정 실시양태에서, 자폐증을 치료하는 방법에서의 GSK3α 억제제의 양은 자폐증을 치료하기 위한 GSK3β 억제제 또는 비-선택적 GSK3 억제제의 치료 유효량 미만 (예를 들어, 그의 90% 미만, 70% 미만, 50% 미만, 30% 미만, 10% 미만, 3% 미만, 1% 미만 또는 0.1% 미만)이다.
GSK3 억제제는 정신 장애를 치료하는데 유용할 수 있는 것으로 보고되었다. 예를 들어, 문헌 [Mukai et al. Neuron, 2015, 86(3):680-95]을 참조한다. 그러나, GSK3β에 비해 GSK3α에 대해 선택적인 GSK3α 억제제는 GSK3α에 비해 GSK3β에 대해 선택적인 GSK3β 억제제보다 정신 장애를 치료하는데 더 유용할 수 있다는 것은 관련 기술분야에 공지되지 않았다. 또 다른 측면에서, 본 개시내용은 정신 장애를 앓고 있는 대상체에게 치료 유효량의 GSK3α 억제제를 투여하는 것을 포함하며, 여기서 GSK3α 억제제는 GSK3β와 비교하여 GSK3α의 활성을 선택적으로 억제하는 것인, 정신 장애를 치료하는 방법을 제공한다. 본원에 기재된 정신 장애를 치료하는 방법은 정신 장애를 치료하는 공지된 방법에 비해 이점을 가질 수 있다. 이러한 이점 중 하나는 더 낮은 투여량, 덜 빈번한 투여량, 더 높은 대상체 순응도, 더 용이한 투여, 더 낮은 독성, 덜 중증인 유해 효과, 덜 빈번한 유해 효과, 더 낮은 비용, 또는 그의 조합일 수 있다. 특정 실시양태에서, 정신 장애를 치료하는 방법에서의 GSK3α 억제제의 양은 정신 장애를 치료하기 위한 GSK3β 억제제 또는 비-선택적 GSK3 억제제의 치료 유효량 미만 (예를 들어, 그의 90% 미만, 70% 미만, 50% 미만, 30% 미만, 10% 미만, 3% 미만, 1% 미만 또는 0.1% 미만)이다. 특정 실시양태에서, 정신 장애는 정신분열증이다.
또 다른 측면에서, 본원에 기재된 화합물의 용도가 본원에 제공된다. 또 다른 측면에서, 본원에 기재된 제약 조성물의 용도가 본원에 제공된다. 특정 실시양태에서, 용도는 본원에 기재된 방법에 기재된 바와 같다.
실시예
본원에 기재된 본 발명이 보다 완전하게 이해될 수 있도록, 하기 실시예가 제시된다. 본 출원에 기재된 합성 및 생물학적 실시예는 본원에 제공된 화합물, 제약 조성물 및 방법을 예시하기 위해 제공되며, 어떠한 방식으로도 그의 범주를 제한하는 것으로 해석되어서는 안 된다. 본원에 기재된 화합물은 2개 이상의 상이한 화합물 번호를 사용하여 지칭될 수 있다. 본원에 기재된 화합물은 특성을 결정하기 위한 동일하거나 상이한 조건 하에 2회 이상 시험될 수 있고, 따라서 특성의 상이한 값을 나타낼 수 있다.
실시예 1. 예시적인 화합물의 합성
본원에 제공된 화합물은 하기 일반적 방법 및 절차를 사용하여 용이하게 입수가능한 출발 물질로부터 제조될 수 있다. 전형적인 또는 바람직한 공정 조건 (예를 들어, 반응 온도, 시간, 반응물의 몰비, 용매 및 압력)이 주어진 경우, 달리 언급되지 않는 한, 다른 공정 조건도 또한 사용될 수 있는 것으로 인지될 것이다. 최적 반응 조건은 사용되는 특정한 반응물 또는 용매에 따라 달라질 수 있지만, 이러한 조건은 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 상용 최적화 절차에 의해 결정될 수 있다.
추가적으로, 통상적인 보호기는 특정 관능기가 목적하지 않은 반응을 겪는 것을 방지하는데 필요할 수 있다. 특정한 관능기에 대한 적합한 보호기의 선택 뿐만 아니라 보호 및 탈보호에 적합한 조건은 관련 기술분야에 널리 공지되어 있다. 예를 들어, 수많은 보호기 및 그의 도입과 제거가 문헌 [Greene et al., Protecting Groups in Organic Synthesis, Second Edition, Wiley, New York, 1991] 및 그에 인용된 참고문헌에 기재되어 있다.
본원에 기재된 예시적인 화합물을 반응식 1 내지 6에 도시된 방법에 따라 제조하였다.
Figure pct00089
반응식 1
Figure pct00090
반응식 2
tert-부틸 (5-아이오도티아졸-4-일)카르바메이트
공지된 절차 (Koolman, H.; Heinrich, T.; Reggelin, M. Synthesis, 2010, 3152. DOI: 10.1055/s-0030-1258159)에 약간 변형을 가하여 제조하였다.
t-부탄올 (35 mL) 중 티아졸-4-카르복실산 (2.50 g, 19.3 mmol, 1.0 당량)의 현탁액에, 트리에틸아민 (3.00 mL, 21.4 mmol, 1.11 당량) 및 디페닐포스포릴 아지드 (4.50 mL, 20.8 mmol, 1.08 당량)를 첨가하였다. 생성된 용액을 82℃에서 18시간 동안 가열한 다음, 실온으로 냉각시켰다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 EtOAc (100 mL) 중에 용해시켰다. 유기부를 1 M NaOH, 물 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 조 물질을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (10-50% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 티아졸 카르바메이트 (2.74 g, >99% 순도, 71% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.58 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.24 (br s, 1H), 7.30 (br s, 1H), 1.54 (s, 9H).
1,2-디클로로에탄 (120 mL) 중 tert-부틸 티아졸-4-일카르바메이트 (2.50 g, 12.4 mmol, 1.0 당량)의 용액에, N-아이오도숙신이미드 (3.00 g, 13.3 mmol, 1.07 당량)를 첨가하였다. 생성된 현탁액을 출발 물질이 소모될 때까지 (TLC, 2 h) 83℃에서 가열하였으며, 그 동안 적색 용액이 되었다. 실온으로 냉각시킨 후, 포화 수성 Na2S2O3 및 물을 첨가하고, 층을 분리하였다. 수성 층을 CH2Cl2로 추출하고, 합한 유기부를 MgSO4 상에서 건조시키고, 활성탄으로 탈색시키고, 셀라이트®를 통해 여과하고, 증발시켜 tert-부틸 (5-아이오도티아졸-4-일)카르바메이트 (3.67 g, 95% 순도, 86% 수율)를 연황색 고체로서 수득하였다.
더 높은 농도에서 실행한 반응은 더 낮은 수율 및 순도를 생성하였다.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.87 (s, 1H), 6.48 (s, 1H), 1.53 (s, 9H).
Figure pct00091
반응식 3
4-메틸-N'-(1-페닐프로필리덴)벤젠술포노히드라지드
60℃에서 메탄올 (7.5 mL) 중 p-톨루엔술포닐히드라지드 (1.40 g, 7.52 mmol, 1.0 당량)의 용액에, 프로피오페논 (1.00 mL, 7.52 mmol, 1.0 당량)을 천천히 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 4시간 동안 교반한 다음, 실온으로 냉각시켰다. 용매를 증발시키고, 고체를 Et2O 및 헥산으로 세척하여 토실 히드라존 (1.98 g, >99% 순도, 87% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
(1-페닐프로프-1-엔-1-일)보론산
-78℃에서 1:1 THF/TMEDA (20 mL) 중 톨루엔술포노히드라지드 (1.00 g, 3.30 mmol, 1.0 당량)의 부분적으로 동결된 무색 용액에, n-부틸리튬 (헥산 중 2.5 M, 5.30 mL, 13.2 mmol, 4.0 당량)을 천천히 첨가하였다. 암적색 혼합물을 -78℃에서 30분 동안 교반되도록 한 다음, 25℃로 가온하고, 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 -78℃로 재냉각시키고, 트리이소프로필 보레이트 (3.80 mL, 16.4 mmol, 5.0 당량)를 첨가하고, 용액을 실온으로 가온되도록 하고, 2시간 동안 교반하였다. 생성된 연녹색-황색 현탁액을 35 mL 4 M HCl로 켄칭하고, 10분 동안 교반하였다. 디에틸 에테르를 첨가하고, 층을 분리하였다. 수성 층을 Et2O (2 x 20 mL)로 추출하고, 합한 유기 층을 1 M NaOH (3 x 25 mL)로 추출하였다. 염기성 수성 층의 pH를 진한 HCl을 사용하여 ~4로 조정하고, Et2O (3 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 에테르 추출물을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 조 보론산 (482 mg, 90% 수율)을 황색 반고체로서 수득하였다. 조 E/Z 혼합물을 직접 스즈키 커플링에 사용하였다.
방법 A: 스즈키 커플링
Figure pct00092
반응식 4
tert-부틸 (5-(1-페닐비닐)티아졸-4-일)카르바메이트
마이크로웨이브 튜브에, tert-부틸 (5-아이오도티아졸-4-일)카르바메이트 (100 mg, 0.307 mmol, 1.0 당량), (1-페닐비닐)보론산 (70 mg, 0.47 mmol, 1.5 당량), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (55 mg, 0.062 mmol, 0.2 당량), 탄산칼륨 (150 mg, 1.08 mmol, 3.5 당량) 및 3:3:1 톨루엔:물:에탄올 (1.75 mL)을 첨가하였다. 생성된 2상 혼합물을 100℃에서 1시간 동안 가열한 다음, 실온으로 냉각시켰다. 층을 분리하고, 수성 층을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기부를 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시키고, 잔류물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (0-100% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 페닐비닐 티아졸 (82.7 mg, >99% 순도, 89% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.64 (s, 1H), 7.34 (s, 5H), 6.21 (br s, 1H), 5.63 (s, 1H), 5.54 (s, 1H), 1.35 (s, 9H).
방법 B: 토실히드라존과의 직접적 커플링
Figure pct00093
반응식 5
tert-부틸 (5-(1-(3-플루오로페닐)프로프-1-엔-1-일)티아졸-4-일)카르바메이트
아르곤 하에 토실 히드라존
Figure pct00094
(73.3 mg, 0.229 mmol, 1.5 당량), XPhos (7.3 mg, 0.015 mmol, 0.1 당량), Pd2(dba)3 (7.0 mg, 0.0077 mmol, 0.05 당량) 및 리튬 t-부톡시드 (36.7 mg, 0.459 mmol, 3.0 당량)의 혼합물에, 탈기된 1,4-디옥산 (0.8 mL) 중 아이오도티아졸 (50 mg, 0.15 mmol, 1.0 당량)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 70℃에서 5시간 동안 가열한 다음, CH2Cl2로 희석시키고, 셀라이트®를 통해 여과하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (0-100% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 알케닐 티아졸
Figure pct00095
(30 mg, 59% 수율)을 중요하지 않은 E/Z 이성질체의 혼합물로서 수득하였다.
트리시클릭 화합물의 형성에 대한 일반적 절차
Figure pct00096
반응식 6
9-에틸-6,6-디메틸-9-페닐-5,6,7,9-테트라히드로티아졸로[4,5-b]퀴놀린-8(4H)-온
트리플루오로아세트산 (3.0 mL) 중 Boc-아미노 티아졸
Figure pct00097
(200 mg, 0.632 mmol, 1.0 당량, 52% 수율로 방법 A를 사용하여 제조됨) 및 디메돈 (110 mg, 0.785 mmol, 1.24 당량)의 용액을 마이크로웨이브에서 155℃에서 2시간 동안 가열하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 CH2Cl2 중에 용해시켰다. 포화 수성 NaHCO3을 첨가하고, 층을 분리하였다. 수성 층을 CH2Cl2로 추출하고, 합한 유기부를 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 잔류물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (5-60% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 트리시클릭 화합물
Figure pct00098
(110 mg, >99% 순도, 51% 수율)을 연황색 고체로서 수득하였다. 대안적으로, 이 물질은 EtOH/H2O로부터 재결정화될 수 있다.
거울상이성질체를 키랄 HPLC: 키랄팩 IC, 80:20 A/B (A: 0.1% 디에틸아민/n-헥산, B: 1:1 디클로로메탄/메탄올)에 의해 분리하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.09 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 7.33 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.21 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 7.05 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 2.99 (dq, J = 14.9, 7.4 Hz, 1H), 2.49 - 2.43 (m, 2H), 2.10 - 2.00 (m, 2H), 1.98 (dd, J = 7.6, 5.5 Hz, 1H), 1.04 (s, 3H), 1.02 (s, 3H), 0.75 (t, J = 7.3 Hz, 3H). MS (ESI) 339.1 [M+H]+
Figure pct00099
6,6,9-트리메틸-9-페닐-5,6,7,9-테트라히드로티아졸로[4,5-b]퀴놀린-8(4H)-온
교차 커플링: 방법 A, 89% 수율. 고리화: 39% 수율. 키랄 HPLC: 키랄팩 IC, 85:15 A/B (A: 0.1% 디에틸아민/n-헥산, B: 1:1 디클로로메탄/메탄올).
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.41 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.43 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.26 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 7.12 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 2.43 (s, 2H), 2.21 (d, J = 16.1 Hz, 1H), 2.15 (s, 3H), 2.13 (d, J = 16.1 Hz, 1H), 1.11 (s, 3H), 1.08 (s, 3H). MS (ESI): 324.9 [M+H]+.
Figure pct00100
9-(3-플루오로페닐)-6,6,9-트리메틸-5,6,7,9-테트라히드로티아졸로[4,5-b]퀴놀린-8(4H)-온
교차 커플링: 상업적으로 입수가능한 피나콜 에스테르를 사용하여 방법 A, 52% 수율. 고리화: 48% 수율. 키랄 HPLC: 키랄팩 IC, 85:15 A/B (A: 0.1% 디에틸아민/n-헥산, B: 1:1 디클로로메탄/메탄올).
1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 8.60 (s, 1H), 7.23 - 7.20 (m, 1H), 7.14 - 7.02 (m, 2H), 6.85 - 6.77 (m, 1H), 2.15 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 2.08 (s, 3H), 1.82 - 1.72 (m, 2H), 1.09 (d, J = 9.6 Hz, 6H). MS (ESI): 343.3 [M+H]+.
Figure pct00101
9-에틸-9-(3-플루오로페닐)-6,6-디메틸-5,6,7,9-테트라히드로티아졸로[4,5-b]퀴놀린-8(4H)-온
고리화: 26% 수율. 키랄 HPLC: 키랄팩 IC, 95:5 A/B (A: 0.1% 디에틸아민/n-헥산, B: 에탄올).
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.45 (s, 1H), 7.25-719 (m, 2H), 7.13-7.08 (m, 1H), 6.85-6.75 (m, 1H), 3.20-3.08 (m, 1H), 2.52-2.42 (m, 2H), 2.25-2.10 (m, 2H), 2.06-1.95 (m, 1H), 1.14 (s, 3H), 1.10 (s, 3H), 0.84 (t, J = 7.4 Hz, 3H). MS (ESI): 357.2 [M+H]+.
Figure pct00102
9-(3-클로로페닐)-9-에틸-6,6-디메틸-5,6,7,9-테트라히드로티아졸로[4,5-b]퀴놀린-8(4H)-온
교차 커플링: 방법 B, 44% 수율. 고리화: 11% 수율. 키랄 HPLC: 키랄팩 IC, 80:20 A/B (A: 0.1% 디에틸아민/n-헥산, B: 1:1 디클로로메탄/메탄올).
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.46 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.45-7.30 (m, 2H), 7.18 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.12-7.05 (m, 1H), 3.21-3.06 (m, 1H), 2.55-2.40 (m, 2H), 2.27-2.10 (m, 2H), 2.08-1.95 (m, 1H), 1.14 (s, 3H), 1.10 (s, 3H), 0.85 (t, J = 7.4 Hz, 3H). MS (ESI): 373.2 [M+H]+.
Figure pct00103
9-에틸-6,6-디메틸-9-(m-톨릴)-5,6,7,9-테트라히드로티아졸로[4,5-b]퀴놀린-8(4H)-온
교차 커플링: 방법 A, 36% 수율. 고리화: 44% 수율. 키랄 HPLC: 키랄팩 IC, 85:15 A/B (A: 0.1% 디에틸아민/n-헥산, B: 1:1 디클로로메탄/메탄올).
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.42 (s, 1H), 7.20 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 7.13 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 6.93 (s, 1H), 6.91 (s, 1H), 3.16 (dq, J = 13.3, 7.4 Hz, 1H), 2.45 (d, J = 1.4 Hz, 2H), 2.29 (s, 3H), 2.18 (dd, J = 29.7, 16.0 Hz, 2H), 2.05 (dq, J = 13.2, 7.4 Hz, 1H), 1.14 (s, 3H), 1.10 (s, 3H), 0.84 (t, J = 7.3 Hz, 3H). MS (ESI): 353.7 [M+H]+.
Figure pct00104
9-에틸-9-(3-메톡시페닐)-6,6-디메틸-5,6,7,9-테트라히드로티아졸로[4,5-b]퀴놀린-8(4H)-온
교차 커플링: 방법 A, 57% 수율. 고리화: 24% 수율. 키랄 HPLC: 키랄팩 IC, 85:15 A/B (A: 0.1% 디에틸아민/n-헥산, B: 1:1 디클로로메탄/메탄올).
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.42 (s, 1H), 7.21 - 7.15 (m, 2H), 7.03 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.99 - 6.96 (m, 1H), 6.66 (dd, J = 8.1, 1.9 Hz, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.14 (dq, J = 14.8, 7.4 Hz, 1H), 2.51 - 2.40 (m, 2H), 2.26 - 2.13 (m, 2H), 2.04 (dq, J = 14.5, 7.3 Hz, 1H), 1.14 (s, 3H), 1.11 (s, 3H), 0.84 (t, J = 7.3 Hz, 3H). MS (ESI): 369.0 [M+H]+.
Figure pct00105
9'-에틸-9'-페닐-5',9'-디히드로-4'H-스피로[시클로헥산-1,6'-티아졸로[4,5-b]퀴놀린]-8'(7'H)-온
교차 커플링: 방법 A, 52% 수율. 고리화: 스피로[5.5]운데칸-2,4-디온을 사용하여 29% 수율. 키랄 HPLC: 키랄팩 IC, 85:15 A/B (A: 0.1% 디에틸아민/n-헥산, B: 1:1 디클로로메탄/메탄올).
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.42 (s, 1H), 7.43 - 7.39 (m, 2H), 7.24 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.11 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 6.84 (s, 1H), 3.17 (dq, J = 14.7, 7.4 Hz, 1H), 2.50 (d, J = 3.6 Hz, 2H), 2.28 (d, J = 16.3 Hz, 1H), 2.18 (d, J = 16.3 Hz, 1H), 2.04 (dq, J = 14.6, 7.3 Hz, 1H), 1.48 (d, J = 17.1 Hz, 10H), 0.84 (t, J = 7.4 Hz, 3H). MS (ESI): 379.4 [M+H]+.
실시예 2. 추가의 예시적인 화합물의 합성
화합물의 화합물 번호에 포함된 용어 "E1", "E2", "E3" 또는 "E4"는 화합물의 입체이성질체 (예를 들어, 거울상이성질체 및 부분입체이성질체)와 비교하여 본원에 기재된 칼럼 (예를 들어, 본원에 기재된 SFC 칼럼)으로부터의 화합물의 용리 순서 (처음에서 마지막)를 지칭한다. 예를 들어, 각각의 화합물 2-E1, 2-E2, 2-E3 및 2-E4는 화합물 2의 단일 입체이성질체이고, 본원에 기재된 SFC 칼럼으로부터 2-E1 (제1), 2-E2 (제2), 2-E3 (제3) 및 2-E4 (제4)의 순서로 용리된다.
예시적인 화합물의 합성에 대한 추가의 일반적 절차
Figure pct00106
TFA (0.3 M) 중 int-1 (1.0 당량) 및 int-2 (1.3 당량)의 용액을 마이크로웨이브 (μW)에서 150℃에서 2시간 동안 가열하였다. LCMS에 의한 분석은 int-1이 완전히 소모되었다는 것 및 목적 생성물과 일치하는 질량을 갖는 새로운 피크를 나타냈다. DCM을 반응 혼합물에 첨가하고, 포화 수성 NaHCO3을 천천히 첨가하였다. 수성 층을 DCM으로 추출하고 (3회), 합한 유기 상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 조 반응 혼합물을 진공 하에 건조시키고, 칼럼 크로마토그래피 (용리액: 헵탄 중 0-50% EtOAc)에 의해 정제하여 예시적인 화합물을 수득하였다.
int-1의 제조
Figure pct00107
마이크로웨이브 튜브에, int-3 (1.0 당량), int-4 (1.5 당량), 테트라키스(트리페닐포스핀) 팔라듐 (0) (0.2 당량), K2CO3 (3.5 당량) 및 톨루엔 / 물 / 에탄올의 혼합물 (3:3:1, 0.17 M)을 첨가하였다. 생성된 2상 혼합물을 마이크로웨이브에서 100℃에서 2시간 동안 가열하였다. 층을 분리하고, 수성 층을 EtOAc로 추출하였다 (3회). 합한 유기 상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 용매를 진공 하에 제거하고, 잔류물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (용리액: 헵탄 중 0-20% EtOAc)에 의해 정제하여 int-1 (R8 = H, 76.7% 수율; R8 = Me, 54.8% 수율)을 E/Z 이성질체의 혼합물로서 수득하였다.
주요 위치이성질체에 대한 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d, R8 = H): δ 8.77 (s, 1H), 7.39-7.21 (m, 5H), 6.37 (q, J = 7.0 Hz, 1 H),), 6.22 (br s, 1H), 1.82 (d, J = 7.3 Hz, 3H), 1.42 (s, 9H).
주요 위치이성질체에 대한 1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d, R8 = Me): δ 7.38-7.21 (m, 5H), 6.31 (q, J = 7.3 Hz, 1H), 6.09 (br s, 1H), 2.71 (s, 3H), 1.83 (d, J = 7.3 Hz, 3H), 1.41 (s, 9H).
int-3의 제조
Figure pct00108
N-아이오도숙신이미드 (1.2 당량)를 DCE (0.1 M) 중 int-5 (1.0 당량)의 용액 중에 도입하고, 반응 혼합물을 환류 (90℃) 하에 2시간 동안 가열하였다. 냉각시킨 후, 혼합물을 물 및 포화 티오황산나트륨 용액으로 2회 세척하였다. 합한 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 용매를 진공 하에 제거하고, 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 int-3을 백색 고체 (R8 = H, 62% 수율; R8 = Me, 47% 수율)로서 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d, R8 = H) δ 8.86 (s, 1H), 6.55 (br s, 1H), 1.52 (s, 9H).
1H NMR (500 MHz, 메탄올-d4, R8 = Me) δ 2.67 (s, 3H), 1.53 (s, 9H).
int-4의 제조
Figure pct00109
단계 1
MeOH (0.5 M) 중 1-아릴프로판-1-온 (1.0 당량) 및 4-메틸벤젠술포노히드라지드 (1.0 당량)의 혼합물을 60℃ 하에 16시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 조 반응 혼합물을 진공 하에 건조시키고, 추가 정제 없이 후속 단계에 사용하였다.
단계 2
-78℃에서 THF / TMEDA (1:1 혼합물, 0.17 M) 중 4-메틸-N-1-아릴프로필리덴마이노벤젠술폰아미드 (1.0 당량)의 용액에, n-BuLi (4.0 당량)을 천천히 첨가하였다. 암적색 혼합물을 -78℃에서 30분 동안 교반한 다음, 실온으로 천천히 가온하고, 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 -78℃로 재냉각시키고, 트리이소프로필 보레이트 (5.0 당량)를 적가하고, 용액을 실온으로 천천히 가온하고, 2시간 동안 교반하였다. 생성된 암갈색 현탁액을 4.0 M HCl로 켄칭하고, 10분 동안 교반하였다. 디에틸 에테르를 첨가하고, 층을 분리하였다. 수성 층을 디에틸 에테르로 추출하고 (3회), 합한 유기 상을 1.0 M NaOH 용액으로 추출하였다 (3회). 염기성 수성 층의 pH를 진한 HCl을 첨가하여 ~4로 조정하고, 수성 상을 디에틸 에테르로 추출하였다 (3회). 합한 유기 상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 조 반응 혼합물을 진공 하에 건조시켜 int-4를 황색 반고체로서 수득하였다. 조 E/Z 혼합물을 추가 정제 없이 스즈키 커플링에 사용하였다.
int-6의 제조
Figure pct00110
THF (120.00 mL, 0.12 M) 중 부탄-2-온 (1.06 g, 14.76 mmol, 1.31 mL, 1.2 당량)의 용액에 0℃에서 포타슘 tert-부톡시드 (1.66 g, 14.76 mmol, 1.2 당량)를 첨가하였다. 5분 후, tert-부틸 2-메틸프로프-2-에노에이트 (1.75 g, 12.30 mmol, 1.99 mL, 1.0 당량)를 적가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 24시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 1.0 M 수성 HCl의 첨가에 의해 pH = 4로 켄칭하였다. 생성된 2상 혼합물을 분리하였다. 유기 층을 포화 NaHCO3 용액 10 mL에 이어서 염수 10 mL로 세척하였다. 합한 수성 상을 클로로포름 / 2-프로판올의 혼합물 (비 = 9:1, 5회)로 추출하였다. 합한 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 건조시켰다. 조 물질을 칼럼 크로마토그래피 (용리액: 헵탄 중 0-20% EtOAc)에 의해 정제하여 int-6 (1.35 g, 9.63 mmol, 78.30% 수율)을 연황색 고체로서 수득하였다. Int-6은 참조 (JOC 2001, 66, 8000)에 따라 시스-풍부 이성질체였다.
1H NMR (500 MHz, 메탄올-d4) δ ppm 3.38 - 3.51 (m, 2 H), 2.65 - 2.73 (m, 2 H), 2.16 (dt, J = 14.0, 5.5 Hz, 1 H), 1.17 (d, J = 6.7 Hz, 6 H).
화합물 2-E1, 2-E2, 2-E3, 및 2-E4의 제조
Figure pct00111
화합물 2 (150 mg, 8.2% 수율, 고리화로부터임)를 SFC (칼럼: 웰크-O1 250 x 30 mm, 5 μm; 조건: 0.1% NH3H2O 함유 20% 에탄올; 유량: 60 mL / 분)에 의해 분리하여 2-E1 (20.0 mg, Rt = 5.757분), 2-E2 (26.0 mg, Rt = 4.988분), 2-E3 (20.0 mg, Rt = 4.175분) 및 2-E4 (24.0mg, Rt = 3.886분)를 수득하였다. 2-E1, 2-E2, 2-E3 및 2-E4의 절대 입체화학은 결정되지 않았다. 주: SFC 분리를 통한 4종의 이성질체의 용리 순서는 분석 방법으로부터의 용리 순서와 상이하다.
2-E1에 대한 데이터
SFC: 칼럼: (R,R)웰크-01 100x4.6mm I.D., 5.0um; 이동상: A: CO2; B: 에탄올 (0.05% DEA); 구배: 5.5분간 5%에서 40%의 B 및 3분 동안 40% 유지, 이어서 1.5분 동안 5%의 B; 유량: 2.5mL/분; 칼럼 온도: 40℃, Rt = 5.757분.
HPLC: (순도: 95.7%).
LCMS: (M+H: 338.9).
SFC: (ee: 100%).
1H NMR (500 MHz, 메탄올-d4) δ ppm 8.47 (s, 1H), 7.28 (dd, J = 1.2, 8.4 Hz, 2H), 7.06-7.16 (m, 2H), 6.92 - 6.99 (m, 1H), 2.83 - 2.94 (m, 1H), 2.63 - 2.72 (m, 1H), 2.24 - 2.35 (m, 1H), 1.93 - 2.05 (m, 1H), 1.75 - 1.88 (m, 2H), 1.40 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 0.91 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.72 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
2-E2에 대한 데이터
SFC: 칼럼: (R,R)웰크-01 100x4.6mm I.D., 5.0um; 이동상: A: CO2; B: 에탄올 (0.05% DEA); 구배: 5.5분간 5%에서 40%의 B 및 3분 동안 40% 유지, 이어서 1.5분 동안 5%의 B; 유량: 2.5mL/분; 칼럼 온도: 40℃, Rt = 4.988분.
HPLC: (순도: 96.6%).
LCMS: (M+H: 338.9).
SFC: (ee: 100%).
1H NMR (500 MHz, 메탄올-d4) δ ppm 8.47 (s, 1H), 7.31 (dd, J = 1.2, 8.4 Hz, 2H), 7.07 - 7.15 (m, 2H), 6.92 - 7.01 (m, 1H), 2.87 - 3.02 (m, 1H), 2.63 - 2.73 (m, 1H), 2.35 - 2.46 (m, 1H), 1.93 - 2.03 (m, 1H), 1.82 - 1.89 (m, 1H), 1.76 - 1.82 (m, 1H), 1.37 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 0.84 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.69 - 0.75 (m, 3H).
2-E3에 대한 데이터
SFC: 칼럼: (R,R)웰크-01 100x4.6mm I.D., 5.0um; 이동상: A: CO2; B: 에탄올 (0.05% DEA); 구배: 5.5분간 5%에서 40%의 B 및 3분 동안 40% 유지, 이어서 1.5분 동안 5%의 B; 유량: 2.5mL/분 칼럼 온도: 40℃, Rt = 4.175분.
HPLC: (순도: 97.6%).
LCMS: (M+H: 338.9).
SFC: (ee: 100%).
1H NMR (500 MHz, 메탄올-d4) δ ppm 8.47 (s, 1H), 7.31 (dd, J = 1.2, 8.4 Hz, 2H), 7.07 - 7.15 (m, 2H), 6.92 - 7.01 (m, 1H), 2.87 - 3.02 (m, 1H), 2.63 - 2.73 (m, 1H), 2.35 - 2.46 (m, 1H), 1.93 - 2.03 (m, 1H), 1.82 - 1.89 (m, 1H), 1.76 - 1.82 (m, 1H), 1.37 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 0.84 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.69 - 0.75 (m, 3H).
2-E4에 대한 데이터
SFC: 칼럼: (R,R)웰크-01 100x4.6mm I.D., 5.0um; 이동상: A: CO2; B: 에탄올 (0.05% DEA); 구배: 5.5분간 5%에서 40%의 B 및 3분 동안 40% 유지, 이어서 1.5분 동안 5%의 B; 유량: 2.5mL/분; 칼럼 온도: 40℃, Rt = 3.886분.
HPLC: (순도: 93.6%).
LCMS: (M+H: 338.9).
SFC: (ee: 100%).
1H NMR (500 MHz, 메탄올-d4) δ ppm 8.47 (s, 1H), 7.28 (dd, J = 1.2, 8.4 Hz, 2H), 7.06 - 7.16 (m, 2H), 6.92 - 6.99 (m, 1H), 2.83 - 2.94 (m, 1H), 2.63 - 2.72 (m, 1H), 2.24 - 2.35 (m, 1H), 1.93 - 2.05 (m, 1H), 1.75 - 1.88 (m, 2H), 1.40 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 0.91 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.72 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
화합물 3-E1 & 3-E2의 제조
Figure pct00112
화합물 3 (27 mg, 29.9% 수율, 고리화로부터임)을 SFC (칼럼: 키랄팩 IG 30 x 250mm, 5 μm; 조건: CO2 하에 0.1% DEA 함유 40% 메탄올; 유량: 100 mL / 분; ABPR 120 bar, MBPR 40 psi)에 의해 분리하여 3-E1 (11.7 mg, Rt = 1.925분) 및 3-E2 (12.8 mg, Rt = 2.453분)를 수득하였다. 3-E1 & 3-E2의 절대 입체화학은 결정되지 않았다.
3-E1에 대한 데이터
HPLC: (순도: 98.8%).
LCMS: (M+H: 339.0).
SFC: (ee: 100%).
1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 8.41 (s, 1 H), 7.40 - 7.42 (m, 2 H), 7.23 - 7.27 (m, 2 H), 7.09 - 7.12 (m, 1 H), 3.06 - 3.13 (m, 1 H), 2.58 - 2.71 (m, 2 H), 2.01 - 2.09 (m, 1 H), 1.84 - 1.93 (m, 2 H), 1.08 (s, 3 H), 0.99 (s, 3 H), 0.83 (t, J = 7.3 Hz, 3 H).
3-E2에 대한 데이터
HPLC: (순도: 94.7%).
LCMS: (M+H: 339.0).
SFC: (ee: 100%).
1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 8.42 (s, 1 H), 7.40 - 7.44 (m, 2 H), 7.23 - 7.27 (m, 2 H), 7.05 - 7.15 (m, 1 H), 3.06 - 3.13 (m, 1 H), 2.59 - 2.71 (m, 2 H), 2.00 - 2.11 (m, 1 H), 1.82 - 1.94 (m, 2 H), 1.10 (s, 3 H), 1.00 (s, 3 H), 0.84 (t, J = 7.3 Hz, 3 H).
Figure pct00113
화합물 4의 제조
화합물 4 (6.8 mg, 3.1% 수율, 고리화로부터임).
화합물 4에 대한 데이터
HPLC: (순도: 98.0%).
LCMS: (M+H: 339.0).
1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 8.44 (s, 1 H), 7.42 (d, J = 7.2 Hz, 2 H), 7.25 - 7.29 (m, 2 H), 7.13 (t, J = 7.1 Hz, 1 H), 7.07 (br s, 1 H), 3.13 (dd, J = 13.4, 7.3 Hz, 1 H), 2.31 - 2.44 (m, 2 H), 2.02 - 2.09 (m, 1 H), 1.92 (t, J = 6.7 Hz, 2 H), 1.44 (s, 3 H), 1.42 (s, 3 H), 0.84 (t, J = 7.3 Hz, 3 H).
화합물 5-E1 & 5-E2의 제조
Figure pct00114
화합물 5 (27.0 mg, 38.4% 수율, 고리화로부터임)를 SFC (칼럼: 키랄팩 IC 30 x 250 mm, 5 μm; 조건: CO2 하에 0.1% DEA 함유 40% 에탄올; 유량: 100 mL / 분; ABPR 120 bar, MBPR 40 psi)에 의해 분리하여 5-E1 (8.5 mg, Rt = 1.650분) 및 5-E2 (7.5 mg, Rt = 2.164분)를 수득하였다. 5-E1 & 5-E2의 절대 입체화학은 결정되지 않았다.
5-E1에 대한 데이터
HPLC: (순도: 100%).
LCMS: (M+H: 365.2).
SFC: (ee: 100%).
1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 8.42 (s, 1 H), 7.57 (br s, 1 H), 7.39 - 7.43 (m, 2 H), 7.23 - 7.28 (m, 2 H), 7.10 - 7.13 (m, 1 H), 3.11 - 3.22 (m, 1 H), 2.49 - 2.61 (m, 2 H), 2.24 - 2.33 (m, 2 H), 1.99 - 2.10 (m, 1 H), 1.63 - 1.72 (m, 4 H), 1.47 - 1.63 (m, 4 H), 0.82 - 0.88 (m, 3 H).
5-E2에 대한 데이터
HPLC: (순도: 100%).
LCMS: (M+H: 365.2).
SFC: (ee: 100%).
1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 8.43 (s, 1 H), 7.39 - 7.43 (m, 2 H), 7.24 - 7.28 (m, 2 H), 7.09 - 7.13 (m, 1 H), 3.10 - 3.20 (m, 1 H), 2.48 - 2.63 (m, 2 H), 2.22 - 2.33 (m, 2 H), 2.00 - 2.11 (m, 1 H), 1.63 - 1.70 (m, 4 H), 1.45 - 1.63 (m, 4 H), 0.81-0.88 (m, 3 H).
화합물 6-E1, 6-E2, 6-E3 & 6-E4의 제조
Figure pct00115
화합물 6 (131.0 mg, 36.8% 수율, 고리화로부터임)을 SFC (칼럼: 키랄팩 IG 30 x 250 mm, 5 μm; 조건: CO2 하에 0.1% DEA 함유 30% 에탄올; 유량: 100 mL / 분; ABPR 120 bar, MBPR 40 psi)에 의해 분리하여 6-E1 (19.2 mg, Rt = 4.023분), 6-E4 (17.8 mg, Rt = 5.672분) 및 6-E2 및 6-E3의 혼합물을 수득하였다. 6-E2 및 6-E3의 혼합물을 SFC (칼럼: 키랄팩 IG 30 x 250 mm, 5 μm; 조건: CO2 하에 0.1% DEA 함유 35% 에탄올; 유량: 100 mL / 분; ABPR 120 bar, MBPR 40 psi)에 의해 분리하여 6-E2 (12.4 mg, Rt = 4.439분), 6-E3 (9.5 mg, Rt = 4.883분)을 수득하였다. 6-E1, 6-E2, 6-E3 & 6-E4의 절대 입체화학은 결정되지 않았다.
6-E1에 대한 데이터
HPLC: (순도: 97.2%).
LCMS: (M+H: 325.0).
SFC: (ee: 100%).
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 8.42 (s, 1 H), 7.37 - 7.45 (m, 2 H), 7.22 - 7.25 (m, 2 H), 7.07 - 7.15 (m, 1 H), 7.03 (br s, 1 H), 3.02 - 3.16 (m, 1 H), 2.25 - 2.52 (m, 4 H), 1.95 - 2.12 (m, 2 H), 1.09 (d, J = 6.5 Hz 3 H), 0.84 (t, J = 7.3 Hz, 3 H).
6-E2에 대한 데이터
HPLC: (순도: 95.0%).
LCMS: (M+H: 325.0).
SFC: (ee: 100%).
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 8.42 (s, 1 H), 7.40 - 7.47 (m, 2 H), 7.23 - 7.28 (m, 2 H), 7.08 - 7.16 (m, 1 H), 6.92 (br s, 1 H), 3.09 - 3.26 (m, 1 H), 2.21 - 2.59 (m, 4 H), 1.98 - 2.13 (m, 2 H), 1.10 (d, J = 6.5 Hz, 3 H), 0.82 (t, J = 7.4 Hz 3 H).
6-E3에 대한 데이터
HPLC: (순도: 98.3%).
LCMS: (M+H: 325.0).
SFC: (ee: 92.7%).
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 8.42 (s, 1 H), 7.39 - 7.46 (m, 2 H), 7.23 - 7.26 (m, 2 H), 7.08 - 7.16 (m, 1 H), 7.00 (br s, 1 H), 3.09 - 3.29 (m, 1 H), 2.23 - 2.57 (m, 4 H), 1.97 - 2.15 (m, 2 H), 1.10 (d, J = 6.5 Hz, 3 H), 0.83 (t, J = 7.4 Hz, 3 H).
6-E4에 대한 데이터
HPLC: (순도: 97.8%).
LCMS: (M+H: 325.0).
SFC: (ee: 100%).
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 8.42 (s, 1 H), 7.37 - 7.44 (m, 2 H), 7.22 - 7.25 (m, 2 H), 7.08 - 7.16 (m, 1 H), 3.09 (dd, J = 13.0, 7.5 Hz, 1 H), 2.23 - 2.59 (m, 4 H), 1.94 - 2.13 (m, 2 H), 1.09 (d, J = 6.3 Hz, 3 H), 0.84 (t, J = 7.4 Hz, 3 H).
화합물 7-E1, 7-E2, 7-E3 & 7-E4의 제조
Figure pct00116
화합물 7 (131.0 mg, 49.9% 수율, 고리화로부터임)을 SFC (칼럼: 키랄팩 IC 30 x 250 mm, 5 μm; 조건: CO2 하에 0.1% DEA 함유 40% 메탄올; 유량: 100 mL / 분; ABPR 120 bar, MBPR 40 psi)에 의해 분리하여 P1 (7-E1 및 7-E2의 혼합물) 및 P2 (7-E3 및 7-E4의 혼합물)를 수득하였다.
이어서, P1을 SFC (칼럼: 키랄팩 IG 30 x 250 mm, 5 μm; 조건: CO2 하에 0.1% DEA 함유 40% 에탄올; 유량: 100 mL / 분; ABPR 120 bar, MBPR 40 psi)에 의해 분리하여 7-E1 (5.3 mg, Rt = 3.201분), 7-E2 (8.5 mg, Rt = 4.039분)를 수득하였다. 이어서, P2를 SFC (칼럼: 키랄팩 IA 30 x 250 mm, 5 μm; 조건: CO2 하에 0.1% DEA 함유 30% 이소프로판올; 유량: 100 mL / 분; ABPR 120 bar, MBPR 60 psi)에 의해 분리하여 7-E3 (4.9 mg, Rt = 3.653분), 7-E4 (7.1 mg, Rt = 4.125분)를 수득하였다. 7-E1, 7-E2, 7-E3 & 7-E4의 절대 입체화학은 결정되지 않았다.
7-E1에 대한 데이터
HPLC: (순도: 100%).
LCMS: (M+H: 339.0).
SFC: (ee: 100%).
1H NMR (500 MHz, 메탄올-d4) δ ppm 8.62 (s, 1 H), 7.44 (d, J = 7.3 Hz, 2 H), 7.25 (t, J = 7.3 Hz, 2 H), 7.10 (t, J = 7.4 Hz, 1 H), 3.13 (dq, J = 13.1, 7.4 Hz, 1 H), 2.72 - 2.79 (m, 1 H), 2.47 (dd, J = 16.5, 10.4 Hz, 1 H), 2.27 - 2.35 (m, 1 H), 2.02 - 2.14 (m, 3 H), 1.49 (tq, J = 14.3, 6.8 Hz, 2 H), 0.99 - 1.03 (m, 3 H), 0.85 (t, J = 7.6 Hz, 3 H).
7-E2에 대한 데이터
HPLC: (순도: 98.1%).
LCMS: (M+H: 339.0).
SFC: (ee: 100%).
1H NMR (500 MHz, 메탄올-d4) δ ppm 8.62 (s, 1 H), 7.41 (d, J = 7.3 Hz, 2 H), 7.24 (t, J = 7.4 Hz, 2 H), 7.07 - 7.11 (m, 1 H), 3.03 (dd, J = 12.8, 7.3 Hz, 1 H), 2.71 - 2.80 (m, 1 H), 2.50 (dd, J = 16.5, 10.4 Hz, 1 H), 2.33 - 2.41 (m, 1 H), 2.08 - 2.15 (m, 1 H), 1.98 - 2.08 (m, 2 H), 1.48 (dd, J = 14.0, 7.3 Hz, 2 H), 1.01 (t, J = 7.6 Hz, 3 H), 0.87 (t, J = 7.3 Hz, 3 H).
7-E3에 대한 데이터
HPLC: (순도: 95.8%).
LCMS: (M+H: 339.0).
SFC: (ee: 100%).
1H NMR (500 MHz, 메탄올-d4) δ ppm 8.62 (s, 1 H), 7.44 (d, J =7 .5 Hz, 2 H), 7.25 (t, J = 7.5 Hz, 2 H), 7.10 (t, J = 7.3 Hz, 1 H), 3.13 (dd, J = 13.1, 7.6 Hz, 1 H), 2.75 (ddd, J = 16.0, 4.1, 1.8 Hz, 1 H), 2.47 (dd, J = 16.2, 10.1 Hz, 1 H), 2.29 - 2.34 (m, 1 H), 2.02 - 2.16 (m, 3 H), 1.42 - 1.57 (m, 2 H), 1.01 (t, J = 7.3 Hz, 3 H), 0.85 (t, J = 7.6 Hz, 3 H).
7-E4에 대한 데이터
HPLC: (순도: 97.4%).
LCMS: (M+H: 339.0).
SFC: (ee: 100%).
1H NMR (500 MHz, 메탄올-d4) δ ppm 8.62 (s, 1 H), 7.41 (d, J = 7.3 Hz, 2 H), 7.22 - 7.26 (m, 2 H), 7.09 (t, J = 7.2 Hz, 1 H), 3.00 - 3.07 (m, 1 H), 2.71 - 2.77 (m, 1 H), 2.50 (dd, J = 16.5, 11.0 Hz, 1 H), 2.33 - 2.41 (m, 1 H), 1.98 - 2.15 (m, 3 H), 1.48 (dq, J = 14.2, 7.3 Hz, 2 H), 0.99 - 1.03 (m, 3 H), 0.87 (t, J = 7.3 Hz, 3 H).
화합물 8-E1, 8-E2, 8-E3 & 8-E4의 제조
Figure pct00117
화합물 8 (160.0 mg, 25.2% 수율, 고리화로부터임)을 SFC (칼럼: REGIS (s,s) 웰크-O1 250 x 30 mm, 5 μm; 이동상: A: CO2 B: 에탄올 (0.05% NH3.H2O), 구배: 35%의 B 및 35% 유지; 유량: 60 mL / 분)에 의해 분리하여 8-E1 (30.0 mg, Rt = 4.961분), 8-E2 (17.0 mg, Rt = 5.625분), 8-E3 (32.0 mg, Rt = 5.952분) 및 8-E4 (50.0 mg, Rt = 6.362분)를 수득하였다. 8-E1, 8-E2, 8-E3 & 8-E4의 절대 입체화학은 결정되지 않았다.
8-E1에 대한 데이터
HPLC: (순도: 96.2%).
LCMS: (M+H: 353.0).
SFC: (ee: 100%).
1H NMR (500 MHz, 메탄올-d4) δ ppm 8.47 (s, 1H), 7.28-7.31 (m, 2H), 7.08-7.16 (m, 2H), 6.94-7.03 (m, 1H), 2.96-3.06 (m, 1H), 2.55-2.63 (m, 1H), 2.41-2.43 (m, 1H), 2.12-2.21 (m, 1H), 2.01-2.09 (m, 1H), 1.91-2.00 (m, 1H), 1.72-1.82 (m, 1H), 1.51-15.4 (m, 1H), 0.90 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.86 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.71 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
8-E2에 대한 데이터
HPLC: (순도: 100.0%).
LCMS: (M+H: 353.1).
SFC: (ee: 100%).
1H NMR (500 MHz, 메탄올-d4) δ ppm 8.47 (s, 1H), 7.28-7.31 (m, 2H), 7.08-7.16 (m, 2H), 6.94-7.03 (m, 1H), 2.96-3.06 (m, 1H), 2.55-2.63 (m, 1H), 2.41-2.43 (m, 1H), 2.12-2.21 (m, 1H), 2.01-2.09 (m, 1H), 1.91-2.00 (m, 1H), 1.72-1.82 (m, 1H), 1.51-15.4 (m, 1H), 0.90 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.86 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.71 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
8-E3에 대한 데이터
HPLC: (순도: 100.0%).
LCMS: (M+H: 353.0).
SFC: (ee: 100%).
1H NMR (500 MHz, 메탄올-d4) δ ppm 8.62 (s, 1H), 7.40-7.42 (m, 2H), 7.18-7.27 (m, 2H), 7.04-7.14 (m, 1H), 2.96-3.07 (m, 1H), 2.67-2.75 (m, 1H), 2.50-2.62 (m, 1H), 2.28-2.38 (m, 1H), 2.03-2.18 (m, 2H), 1.85-1.96 (m, 1H), 1.59-1.68 (m, 1H), 1.03 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.98 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.87 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
8-E4에 대한 데이터
HPLC: (순도: 99.2%).
LCMS: (M+H: 339.0).
SFC: (ee: 100%).
1H NMR (500 MHz, 메탄올-d4) δ ppm 8.62 (s, 1H), 7.40-7.42 (m, 2H), 7.18-7.27 (m, 2H), 7.04-7.14 (m, 1H), 2.96-3.07 (m, 1H), 2.67-2.75 (m, 1H), 2.50-2.62 (m, 1H), 2.28-2.38 (m, 1H), 2.03-2.18 (m, 2H), 1.85-1.96 (m, 1H), 1.59-1.68 (m, 1H), 1.03 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.98 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.87 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
화합물 9의 제조
Figure pct00118
화합물 9 (73.7 mg, 27.4% 수율, 고리화로부터임).
화합물 9에 대한 데이터
HPLC: (순도: 99.0%).
LCMS: (M+H: 353.0).
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 8.48 (d, J = 1.5 Hz, 1 H), 8.19 (br s, 1 H), 7.37 - 7.44 (m, 2 H), 7.21 - 7.29 (m, 2 H), 7.03 - 7.18 (m, 1 H), 3.05 - 3.24 (m, 1 H), 2.37 - 2.58 (m, 3 H), 1.96 - 2.21 (m, 3 H), 1.22 - 1.43 (m, 4 H), 0.89 - 0.97 (m, 3 H), 0.80 - 0.88 (m, 3 H).
화합물 10의 제조
Figure pct00119
화합물 10 (58.2 mg, 19.2% 수율, 고리화로부터임).
화합물 10에 대한 데이터
HPLC: (순도: 99.4%).
LCMS: (M+H: 367.0).
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 8.40 - 8.44 (m, 1 H), 7.39 - 7.47 (m, 2 H), 7.19 - 7.28 (m, 2 H), 7.09 - 7.16 (m, 1 H), 3.05 - 3.23 (m, 1 H), 2.34 - 2.53 (m, 3 H), 2.18 - 2.30 (m, 1 H), 1.92 - 2.12 (m, 2 H), 1.61 - 1.73 (m, 2 H), 1.21 - 1.32 (m, 2 H), 0.78 - 0.94 (m, 9 H).
화합물 11-E1 & 11-E2의 제조
Figure pct00120
화합물 11 (15 mg, 22.8% 수율, 고리화로부터임)을 SFC (칼럼: 키랄팩 IC 30 x 250 mm, 5 μm; 조건: CO2 하에 0.1% DEA 함유 40% 에탄올; 유량: 100 mL / 분; ABPR 120 bar, MBPR 40 psi)에 의해 분리하여 11-E1 (6.6 mg, Rt = 1.861분) 및 11-E2 (6.2 mg, Rt = 2.574분)를 수득하였다. 11-E1 & 11-E2의 절대 입체화학은 결정되지 않았다.
11-E1에 대한 데이터
HPLC: (순도: 97.1%).
LCMS: (M+H: 311.0).
SFC: (ee: 100%).
1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 8.42 (s, 1 H), 7.40 - 7.47 (m, 2 H), 7.37 (br s, 1 H), 7.24 - 7.28 (m, 2 H), 7.10 - 7.14 (m, 1 H), 3.13 (dd, J = 13.4, 7.3 Hz, 1 H), 2.62 (td, J = 6.3, 2.8 Hz, 2 H), 2.25 - 2.39 (m, 2 H), 2.00 - 2.09 (m, 3 H), 0.84 (t, J = 7.3 Hz, 3 H).
11-E2에 대한 데이터
HPLC: (순도: 96.2%).
LCMS: (M+H: 311.0).
SFC: (ee: 100%).
1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 8.42 (s, 1 H), 7.43 (d, J = 7.6 Hz, 2 H), 7.23 - 7.30 (m, 2 H), 7.10 - 7.14 (m, 1 H), 3.10 - 3.17 (m, 1 H), 2.62 (td, J = 6.3, 3.4 Hz, 2 H), 2.25 - 2.39 (m, 2 H), 1.98 - 2.11 (m, 3 H), 0.84 (t, J = 7.3 Hz, 3 H).
화합물 13의 제조
Figure pct00121
화합물 13 (6.6 mg, 9.0% 수율, 고리화로부터임).
화합물 13에 대한 데이터
HPLC: (순도: 97.9%).
LCMS: (M+H: 353.2).
1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 8.44 (s, 1 H), 7.27 - 7.33 (m, 2 H), 7.09 (br s, 1 H), 7.04 - 7.10 (m, 2 H), 3.14 - 3.21 (m, 1 H), 2.41 - 2.48 (m, 2 H), 2.27 (s, 3 H), 2.12 - 2.25 (m, 2 H), 1.92 - 2.08 (m, 1 H), 1.13 (s, 3 H), 1.09 (s, 3 H), 0.84 (t, J = 7.3 Hz, 3 H).
화합물 14의 제조
Figure pct00122
화합물 14 (1.0 mg, 0.5% 수율, 고리화로부터임).
화합물 14에 대한 데이터
HPLC: (순도: 80.3%).
LCMS: (M: 416.1).
1H NMR (500 MHz, 메탄올-d4) δ ppm 8.67 (s, 1 H), 7.55 (t, J = 1.8 Hz, 1 H), 7.40 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.26 (dt, J = 7.9, 1.5 Hz, 1 H), 7.17 (t, J = 7.9 Hz, 1 H), 3.01 - 3.10 (m, 1 H), 2.58 (s, 2 H), 2.10 - 2.24 (m, 2 H), 2.01 - 2.10 (m, 1 H), 1.15 (s, 3 H), 1.12 (s, 3 H), 0.86 (t, J = 7.3 Hz, 3 H).
화합물 15의 제조
Figure pct00123
화합물 15 (79.9 mg, 34.0% 수율, 고리화로부터임).
화합물 15에 대한 데이터
HPLC: (순도: 97.8%).
LCMS: (M+H: 353.0).
1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 7.42 (d, J = 7.4 Hz, 2 H), 7.23 - 7.27 (m, 2 H), 7.16 (br s, 1 H), 7.10 - 7.14 (m, 1 H), 3.14 (dq, J = 13.1, 7.4 Hz, 1 H), 2.54 (s, 3 H), 2.38 - 2.47 (m, 2 H), 2.11 - 2.22 (m, 2 H), 1.96 - 2.03 (m, 1 H), 1.12 (s, 3 H), 1.08 (s, 3 H), 0.87 (t, J = 7.3 Hz, 3 H).
화합물 16의 제조
Figure pct00124
화합물 16 (150.0 mg, 29.4% 수율, 고리화로부터임).
화합물 16에 대한 데이터
HPLC: (순도: 94.5%).
LCMS: (M+H: 351.1).
1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 9.33 (s, 1 H), 7.27 - 7.32 (m, 2 H), 7.18 - 7.25 (m, 2 H), 3.35 - 3.40 (m, 2 H), 3.22 (s, 2 H), 2.82 (t, J = 7.6 Hz, 2 H), 2.63 (s, 2 H), 1.98 - 2.05 (m, 2 H), 1.13 (s, 6 H).
화합물 17의 제조
Figure pct00125
화합물 17 (8.0 mg, 3.0% 수율, 고리화로부터임).
화합물 17에 대한 데이터
HPLC: (순도: 97.3%).
LCMS: (M+H: 365.2).
1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 9.35 (s, 1 H), 7.25 - 7.31 (m, 2 H), 7.16 - 7.21 (m, 2 H), 3.37 - 3.42 (m, 2 H), 3.23 (s, 2 H), 2.66 - 2.70 (m, 2 H), 2.62 (s, 2 H), 1.70 - 1.84 (m, 4 H), 1.13 (s, 6 H).
화합물 18-E1 & 18-E2의 제조
Figure pct00126
n-부틸 리튬 (0.83 mmol, 2.5 M, 330.90 μL, 4.0 당량)을 질소 하에 천천히 -78℃에서 THF (1.40 mL) 및 TMEDA (0.7 mL) 중 화합물 1-rac (0.21 mmol, 70.00 mg, 1.0 당량) 및 4Å MS (350 mg)의 교반 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 -78℃ 하에 1시간 동안 교반하였다. 메탄올-d4 (1.0 mL)를 -78℃ 하에 반응 혼합물에 천천히 첨가하고, 반응 혼합물을 실온으로 천천히 가온하고, 10분 동안 교반하였다. 용매를 진공 하에 제거하고, EtOAc로 희석한 다음, 물로 세척하였다. 수성 상을 EtOAc로 추출하였다 (5 mL, 3회). 합한 유기 상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 건조시켰다. 조 물질을 칼럼 크로마토그래피 (용리액: 헵탄 중 0 - 40% EtOAc)에 의해 정제하여 화합물 18 (70.00 mg, 0.21 mmol, 99.7% 수율)을 수득하였다.
화합물 18 (70 mg, 99.7% 수율, 고리화로부터임)을 SFC (칼럼: 키랄팩 IC 30 x 250 mm, 5 μm; 조건: CO2 하에 30% 메탄올; 유량: 100 mL / 분; ABPR 120 bar, MBPR 40 psi)에 의해 분리하여 18-E1 (34.6 mg, Rt = 2.014분) 및 18-E2 (34.1 mg, Rt = 2.674분)를 수득하였다. 18-E1 & 18-E2의 절대 입체화학은 결정되지 않았다.
18-E1에 대한 데이터
HPLC: (순도: 99.6%).
LCMS: (M: 340.0).
SFC: (ee: 100%).
1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 7.40 - 7.44 (m, 2 H), 7.23 - 7.28 (m, 2 H), 7.16 (br s, 1 H), 7.09 - 7.15 (m, 1 H), 3.14 - 3.25 (m, 1 H), 2.40 - 2.51 (m, 2 H), 2.10 - 2.24 (m, 2 H), 2.05 (dd, J = 12.8, 7.3 Hz, 1 H), 1.14 (s, 3 H), 1.09 (s, 3 H), 0.85 (t, J = 7.3 Hz, 3 H).
18-E2에 대한 데이터
HPLC: (순도: 100%).
LCMS: (M: 340.0).
SFC: (ee: 100%).
1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 7.42 (d, J = 7.5 Hz, 2 H), 7.23 - 7.28 (m, 2 H), 7.09 - 7.14 (m, 1 H), 3.16 - 3.23 (m, 1 H), 2.41 - 2.46 (m, 2 H), 2.11 - 2.26 (m, 2 H), 2.02 - 2.08 (m, 1 H), 1.14 (s, 3 H), 1.09 (s, 3 H), 0.85 (t, J = 7.6 Hz, 3 H).
화합물 19의 제조
Figure pct00127
n-부틸 리튬 (0.62 mmol, 2.5 M, 0.25 mL, 3.0 당량)을 질소 하에 천천히 -78℃에서 THF (1.40 mL) 및 TMEDA (0.7 mL) 중 라세미 화합물 1-rac (0.21 mmol, 70.00 mg, 1.0 당량) 및 4Å MS (350 mg)의 교반 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 -78℃ 하에 1시간 동안 교반하였다. THF (0.5 mL) 중 N-클로로숙신이미드 (0.31 mmol, 41.4 mg, 1.5 당량)를 -78℃ 하에 반응 혼합물에 천천히 첨가하고, 반응 혼합물을 실온으로 천천히 가온하고, 1시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 하에 제거하고, EtOAc로 희석한 다음, 물로 세척하였다. 수성 상을 EtOAc로 추출하였다 (5 mL, 3회). 합한 유기 상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 건조시켰다. 조 물질을 칼럼 크로마토그래피 (용리액: 헵탄 중 0- 30% EtOAc)에 의해 정제하여 화합물 19 (53.0 mg, 0.14 mmol, 65.3% 수율)를 수득하였다.
화합물 19에 대한 데이터
HPLC: (순도: 95.3%).
LCMS: (M+H: 373.0).
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 7.38 - 7.43 (m, 2 H), 7.23 - 7.29 (m, 2 H), 7.09 - 7.18 (m, 1 H), 6.71 (br s, 1 H), 3.09 - 3.19 (m, 1 H), 2.37 - 2.49 (m, 2 H), 2.10 - 2.24 (m, 2 H), 1.91 - 2.05 (m, 1 H), 1.13 (s, 3 H), 1.09 (s, 3 H), 0.88 - 0.94 (m, 3 H).
실시예 3. GSK3β, 액신 및 화합물 1-E2의 공-결정 구조
5 mg/ml의 인간 GSK3β 34-420을 pH 8.5의 0.1 M 트리스, 0.05 mM Na 시트레이트 및 24% PEG3350 중에서 0.25 mM 액신 펩티드 (VEPQKFAEELIHRLEAVQ) 및 0.5 mM 1-E2와 함께 공-결정화시켰다. 결정을 pH 8.5의 0.1 M 트리스, 0.05 mM Na 시트레이트, 30% PEG3350 및 15% 글리세롤 중에서 냉동-보호하고, APS에서의 데이터 수집을 위해 보냈다. 분자 대체를 위한 모델 1O9U와 페이저를 사용하여 구조를 해석하고, 페닉스를 사용하여 2.29Å R/R프리 20.1/25.8로 정밀화하였다. 예시적인 결과가 도 2 및 도 3에 제시된다.
실시예 4. 예시적인 화합물의 물리적, 화학적, 생화학적 및 생물학적 검정.
선택된 키나제에 대한 선택된 화합물의 용량 반응 IC50 결정 (캘리퍼 검정)
절대 억제 활성을 결정하기 위한 단일점 억제 능력에 기초하여 화합물 선택물을 선택된 키나제 패널에 대해 스크리닝함으로써, 선택성 측정을 유도하였다. 이용된 검정은 단일점 억제 활성 결정 (MSA)의 검정과 동일하였지만, 용량 반응으로 실행하였다. 4X 억제제의 용액 (5 μL), 4X 기질/ATP 금속 용액 (5 μL) 및 2X 키나제 용액 (10 μL)을 검정 완충제 (20 mM HEPES, 0.01% 트리톤 X-100, 2 mM DTT, pH 7.5)를 사용하여 제조하고, 실온에서 키나제에 따라 1 또는 5시간 동안 384 웰 플레이트에서 혼합/인큐베이션하였다. 종결 완충제의 용액 (퀵스카우트 스크리닝 보조 MSA; 카르나 바이오사이언시스(Carna Biosciences)) (60 μL)을 각각의 웰에 첨가하였다. 이어서, 전체 반응 혼합물을 랩칩3000 시스템 (캘리퍼 라이프 사이언스(Caliper Life Science))에 적용하고, 생성물 및 기질 펩티드 피크를 분리하고, 정량화하였다. 이어서, 생성물 (P) 및 기질 (S) 펩티드의 계산된 피크 높이의 비 (P/(P+S))에 기초하여 키나제 활성의 평가를 결정하였다.
이동성 변화 마이크로유체 검정 프로토콜
정제된 GSK3β 또는 GSK3α를 384-웰 플레이트 (시호스 바이오사이언스(Seahorse Bioscience)) 내 100 mM HEPES (pH 7.5), 10 mM MgCl2, 2.5 mM DTT, 0.004% 트윈-20 및 0.003% 브리즈-35를 함유한 검정 완충제 중 4.3 μM의 ATP (경쟁적 억제제를 연구하기 위해 Km 또는 그 바로 미만에서) 및 1.5 μM 펩티드 기질 (펩티드 15, 캘리퍼)의 존재 하에 시험 화합물과 함께 실온에서 60분 동안 인큐베이션하였다. 10 mM 에틸렌디아민테트라아세트산 (EDTA)의 첨가에 의해 반응을 종결시켰다. 기질 및 생성물을 전기영동으로 분리하고, 기질 및 생성물의 형광 강도를 랩칩 EZ 리더 II (캘리퍼 라이프 사이언시스)에 의해 결정하였다. 키나제 활성을 전환 퍼센트로서 측정하였다. 각각의 샘플에 대해 이중으로 반응을 수행하였다. 양성 대조군인 CHIR99021을 각각의 플레이트에 포함시키고, 이를 인-플레이트 DMSO 대조군과 함께 사용하여 데이터를 척도화하였다. 진데이터 검정 분석기에 의해 결과를 분석하였다. 억제 퍼센트를 화합물 농도에 대해 플롯팅하고, 로지스틱 용량-반응 곡선 피팅으로부터 IC50 값을 결정하였다. 값은 적어도 3회 실험의 평균이다. 화합물을 33 μM로부터 시작하여 3배 연속 희석에 의해 12-포인트 용량 곡선을 사용하여 시험하였다. 예시적인 결과가 표 1에 제시된다.
기능 프로파일링
간략하게, 화합물 선택물을 10 μM의 단일 농도에서 키나제 패널에 대해 스크리닝하였다. 키나제는 키놈의 모든 패밀리로부터 선택되었고, 모두 합쳐 스크리닝된 총 311종 키나제에 대한 전체 키놈의 60%를 나타냈다. 이것은 조사되는 키나제에 따라 2가지 검정 중 하나를 사용하여 완료되었다: 1) IMAP 검정. 4X 억제제의 용액, 4X 기질/ATP/금속 용액 및 2X 키나제 용액을 검정 완충제 (20 mM HEPES, 0.01% 트윈-20, 2 mM DTT, pH 7.4)를 사용하여 제조하고, 혼합한 다음, 실온에서 1시간 동안 384-웰 흑색 플레이트에서 인큐베이션하였다. IMAP 결합 시약 (IMAP 스크리닝 발현 키트; 몰레큘라 디바이시스(Molecular Devices))을 각각의 웰에 첨가하고, 30분 동안 인큐베이션하였다. 이어서, 키나제 활성을 각각의 웰의 485 nM (여기) 및 530 nM (방출)에서 형광 편광에 의해 평가하였다. 2) 오프-칩 이동성 변화 검정 (MSA). 4X 억제제의 용액, 4X 기질/ATP/금속 용액 및 2X 키나제 용액을 검정 완충제 (20 mM HEPES, 0.01% 트리톤 X-100, 2 mM DTT, pH 7.5)를 사용하여 제조하고, 혼합한 다음, 실온에서 키나제에 따라 1 또는 5시간 동안 384-웰 플레이트에서 인큐베이션하였다. 종결 완충제 (퀵스카우트 스크리닝 보조 MSA; 카르나 바이오사이언시스)를 각각의 웰에 첨가하였다. 이어서, 전체 반응 혼합물을 랩칩3000 시스템 (캘리퍼 라이프 사이언스)에 적용하고, 생성물 및 기질 펩티드 피크를 분리하고, 정량화하였다. 이어서, 생성물 (P) 및 기질 (S) 펩티드의 계산된 피크 높이의 비 (P/(P+S))에 기초하여 키나제 활성을 결정하였다. 용량 반응 IC50 결정을 위해: 4X 억제제의 용액, 4X 기질/ATP/금속 용액 및 2X 키나제 용액을 검정 완충제 (20 mM HEPES, 0.01% 트리톤 X-100, 2 mM DTT, pH 7.5)를 사용하여 제조하고, 혼합한 다음, 실온에서 키나제에 따라 1 또는 5시간 동안 384-웰 플레이트에서 인큐베이션하였다. 종결 완충제 (퀵스카우트 스크리닝 보조 MSA; 카르나 바이오사이언시스)를 각각의 웰에 첨가하였다. 이어서, 전체 반응 혼합물을 랩칩3000 시스템 (캘리퍼 라이프 사이언스)에 적용하고, 생성물 및 기질 펩티드 피크를 분리하고, 정량화하였다. 이어서, 생성물 (P) 및 기질 (S) 펩티드의 계산된 피크 높이의 비 (P/(P+S))에 기초하여 키나제 활성을 결정하였다. 예시적인 결과가 표 4에 제시된다.
MDR1/MDCK 검정
MDR1/MDCK 검정을 압솝션 시스템즈(Absoption Systems)에서 실행하였다. 이 검정을 사용하여, MDR1-MDCK 세포 단층을 사용하여 시험 화합물의 혈액-뇌 장벽 (BBB) 침투 잠재력을 결정하였다. 카탈로그 번호 EA203. 예시적인 결과가 표 3에 제시된다.
전달가능물질
● MDR1-MDCK 세포 단층을 함유하는 트랜스웰(Transwell)® 웰로부터의 시험 화합물의 회수 퍼센트
● 양쪽 방향의 겉보기 투과성 (Papp)
● 유출 비 (Papp B에서 A)/(Papp A에서 B)
● 혈액-뇌 장벽 침투 잠재력 분류:
○ 하기의 경우 높음
■ Papp A에서 B ≥ 3.0 x 10-6 cm/s, 및 유출 <3.0
○ 하기의 경우 중간
■ Papp A에서 B ≥ 3.0 x 10-6 cm/s, 및 10 > 유출 ≥3.0
○ 하기의 경우 낮음
■ Papp A에서 B ≥ 3.0 x 10-6 cm/s, 및 유출 ≥10, 또는 하기의 경우
■ Papp A에서 B < 3.0 x 10-6 cm/s.
기질
● 최대 DMSO 농도가 1% 이하인 HBSSg 중 5 μM의 시험 화합물.
검정 시스템
● 7 내지 11일령 MDR1-MDCK 세포의 융합성 단층.
검정 조건
● 개질된 행크 완충제 (HBSSg) 중 1% BSA를 갖는 리시버 웰
● pH 7.4에서의 정단측 및 기저측
● 각각의 방향으로 2개의 단일층에 투여 (N=2)
● (A에서 B) 평가를 위한 정단측 투여
● (B에서 A) 평가를 위한 기저측 투여
● 120분에 정단측 및 기저측 둘 다에서 샘플링
● 최소 4 포인트 보정 곡선을 갖는 일반적 LC-MS/MS 방법을 사용하여 시험 화합물의 농도 결정.
검정 QC
● 세포 단층 배치의 품질을 대조군 화합물을 사용하여 검증한 후 사용을 위해 단층을 방출
● 검정에 사용된 각각의 단층의 품질을 TEER 측정에 의해 및 대조군 화합물에 대한 Papp를 계산함으로써 검증.
용해도 (SOL)
PBS 중 1% DMSO
10 mM DMSO 용액을 PBS로 희석함으로써 화합물의 용해도를 삼중으로 시험하였다. 용액 중 화합물의 최대 농도는 100 μM이었다. 프로메테우스에서 용해도 (MLPCN 디폴트)를 선택하여 주문하였다.
PBS-단독
10 mM DMSO 용액을 건조시킨 다음 100% PBS 중에서 재구성하기 위해 시도함으로써 화합물의 용해도를 삼중으로 시험하였다. 용액 중 화합물의 최대 농도는 500 μM이었다. 프로메테우스에서 용해도, DMSO 공용매 부재를 선택하여 주문하였다.
검정 파라미터
화합물 요건 (PBS 중 1% DMSO): 30 μL의 10 mM DMSO 용액. 화합물 요건 (PBS-단독): 60 μL의 10 mM DMSO 용액. 평형화 시간: 실온에서 18시간.
마이크로솜 안정성 (MIC)
1 μM의 화합물을 37℃에서 60분 동안 인큐베이션함으로써 간 마이크로솜에서의 화합물의 안정성을 이중으로 시험하였다. 60분에서의 화합물 수준을 0분에서의 수준과 비교하고, 잔류 퍼센트를 계산하였다. 프로메테우스에서 마이크로솜 안정성을 선택하고, 목적하는 종에 대해 박스를 체크하여 주문하였다.
검정 파라미터
이용가능한 종: 인간, 마우스 (CD-1) 및 래트 (스프라그-돌리). 화합물 요건: 5 μL의 10 mM DMSO 용액. 인큐베이션 시간: 37℃에서 60분. 시험 농도: 1 μM.
검정 대조군
화합물 없이 NADPH를 갖는 마이크로솜 - 매트릭스 간섭. NADPH이 없이 마이크로솜 플러스 화합물 - 비-효소적 불안정성.
혈장 안정성 및 혈장 단백질 결합 (PBP)
5 μM의 화합물을 37℃에서 5시간 동안 인큐베이션함으로써 혈장에서의 화합물의 안정성을 이중으로 시험하였다. 5시간에서의 화합물 수준을 0시간에서의 수준과 비교하고, 잔류 퍼센트를 계산하였다. 급속 평형 투석 (RED) 장치에서 혈장 중 5 μM의 화합물을 37℃에서 5시간 동안 인큐베이션함으로써 혈장 단백질에 대한 결합을 이중으로 시험하였다. 혈장 구획 내의 화합물 수준을 완충제 구획 내의 화합물 수준과 비교하여 결합 퍼센트를 계산하였다. 프로메테우스에서 혈장 안정성 및 혈장 단백질 결합을 선택하고, 목적하는 종에 대해 박스를 체크하여 주문하였다.
검정 파라미터
이용가능한 종: 인간, 마우스 (CD-1) 및 래트 (스프라그-돌리). 화합물 요건: 15 μL의 10 mM DMSO 용액. 인큐베이션 시간: 37℃에서 5시간. 시험 농도: 5 μM.
다른 실험 조건은 관련 기술분야에서의 표준 조건이었다.
예시적인 결과가 하기 표 1 내지 4에 제시된다.
표 1. GSK3α 및 GSK3β를 억제하는데 있어서의 예시적인 화합물의 활성
Figure pct00128
Figure pct00129
Figure pct00130
Figure pct00131
표 2. 예시적인 화합물에 대한 용해도, 안정성 및 혈장 단백질 결합 검정 결과
Figure pct00132
Figure pct00133
표 3. 예시적인 화합물에 대한 MDR1 MDCK 투과성 검정 결과
Figure pct00134
표 4는 화합물 1의 카르나 키놈 패널로부터의 예시적인 결과를 포함하며, 이는 313종의 키나제에 걸친 시험 화합물의 선택성을 입증한다. 구체적으로, 표 4는 10 μM의 시험 화합물에서의 억제 퍼센트를 나타내고, 10 μM의 시험 화합물에서의 >50% 억제를 갖는 키나제에 대해 IC50 값을 결정하였다. 표 4에서, "nd"는 "결정되지 않음"을 나타낸다.
표 4. 선택 키나제에 대한 화합물 1의 억제 퍼센트 및 IC50
Figure pct00135
Figure pct00136
Figure pct00137
Figure pct00138
Figure pct00139
Figure pct00140
Figure pct00141
Figure pct00142
실시예 5. 추가의 GSK3 알파 및 GSK3 베타 생화학적 검정 (TR-FRET 검정)
물질
Figure pct00143
장치
규정된 화합물 부피의 분배 (2.5 nL 증분으로)를 위한 랩사이트 ECHO 550 음향 분배기 (또는 랩사이트 POD 자동화 플랫폼)
(337 nm에서의 여기를 위해) TRF 레이저 옵션이 장착된 퍼킨엘머 엔비전 판독기 (모델 2104-0020)
거울: LANCE/델피아 듀얼/바이어스 D400/D630 PE 바코드 446
방출 필터: XL-665 (PE 바코드 205) (665 nm; 7.5 nm 대역폭)
방출 필터 2: 유로퓸 615 (PE 바코드 203) (615 nm; 8.5 nm 대역폭)
소형-금속 플라스틱 팁-분배 카세트 (써모 사이언티픽 24073296)가 구비된 멀티드롭 콤비 시약 분배기 (써모 사이언티픽 5840300).
검정 세부사항
검정 완충제
50 mM 트리스 7.5
20 mM MgCl2
50 μM DTT (1 M 동결 스톡으로부터 새로 첨가)
0.01% BSA (1% 스톡으로부터 새로 첨가).
켄칭 용액
250 mM EDTA, pH 8.
검정 조건 (모든 첨가 후 최종 농도)
1 nM 효소, 200 nM 비오티닐화된 펩티드
4 μM ATP (GSK3 알파) 또는 2 μM ATP (GSK3 베타)
42 mM (2 μl 250 mM EDTA)
20 nM 스트렙타비딘-d2
1 nM Tb2+-pSer641 항체.
절차
화합물 플레이트의 제조
반응 부피는 10 μL이고, DMSO 최종 퍼센트는 1%이다. 따라서 DMSO의 총 부피는 100 nL이다. 플레이트에 걸쳐 DMSO의 백분율을 제어하고 일관되게 하는 것이 중요하다. 시험 화합물의 최고 농도는 전형적으로 5 μM이다. 고 대조군은 모든 검정 성분을 갖지만 억제제가 없는 것이고, 저 대조군은 모든 검정 성분을 갖지만 효소가 없는 것이다.
ECHO를 사용하여 화합물을 2.5 nL 증분으로 검정 플레이트에 전달한다. 적정 시리즈의 보다 낮은 농도 부분에 필요한 보다 적은 양의 화합물을 분배하기 위해 중간 스톡 농도의 화합물을 사용한다. 이들 중간 스톡 제제의 세부사항은 부록 1에 포함된다. 적절한 웰 내에 적절한 부피를 분배함으로써 작업 스톡으로부터 화합물 적정 시리즈를 제조한다. 이어서, DMSO를 최종 부피 100 nL로 재충전한다. 각각의 농도에 대한 부피는 부록 1에 포함된다.
각각의 화합물을 이중으로 검정한다. 플레이트 맵이 도 4에 제시된다.
시험 절차
10 μL 키나제 반응: 1 nM GSK3알파 또는 베타, 200 nM 비오틴-펩티드 기질, ATP = Km (알파의 경우 4 μM, 베타의 경우 2 μM), 실온에서 100분 반응. 2 μl 250 mM EDTA로 켄칭 (켄칭 후 최종 = 42 mM).
검출
10μl의 2X 검출 시약을 12μl의 켄칭된 반응물에 첨가한다.
최종 20nM 스트렙타비딘-d2, 1nM Tb2+-pSer641 항체 (최종 부피로서 20μl를 사용함)를 위해 인비트로젠 TR-FRET 검출 완충제 중 2X 검출 시약을 제조한다.
2X 검출 시약 = 40nM 스트렙타비딘-d2, 2nM Tb2+-pSer641 항체.
검출 시약과 함께 실온에서 60분 동안 인큐베이션하고, Ex: 340nm, Ex: 615nM 및 665nM을 사용하여 엔비전 플레이트 판독기 상에서 플레이트를 판독한다. TR-FRET 비 665/615.2.10을 취하고, HTRF 비를 데이터 분석에 사용한다.
하기 부피로 설정된 샘플 검정:
10 μl 반응물:
100 nL 화합물
5 μl 2X 효소
5 μl 2X 기질로 반응을 개시한다.
실온에서 100분 동안 인큐베이션하고, 2μl의 250 mM EDTA로 켄칭한다.
10μl의 2X 검출 시약을 첨가하고, 실온에서 60분 동안 인큐베이션한다.
엔비전 플레이트 판독기 상 판독한다.
XLFit를 사용하는 데이터 분석
데이터베이스 내에 보관된 결과에 대해 XLFit를 사용한다. 데이터를 억제되지 않은 대조군 마이너스 최대 억제된 대조군의 백분율로서 정규화한다.
하기 기준: Z' 0.5초과를 충족시키지 못하는 경우 XLFit 내에서 전체 플레이트는 실패 또는 무효화된다.
검정 일관성의 지표로서 모든 용량 적정 플레이트에 대조군 화합물을 포함시킨다. 대조군 화합물 IC50이 이전에 결정된 값의 3배 이내가 아닌 경우, 플레이트를 재시험할 것이다.
부록 1. ECHO를 사용하는 화합물 플레이트의 제조
GSK3 시험 화합물
플레이트 유형 그라이너 384-웰, F-바닥, 소량 부피, 백색 플레이트
키나제 반응 부피 10 μL
최고 농도 5 μM
최종 부피 DMSO 100 nL (1% DMSO).
Figure pct00144
* 중간체 1은 1350 nL 5 mM 스톡을 전달하고 총 부피 36.45 μL로 DMSO를 재충전함으로써 제조한다. 중간체 원액의 완전한 혼합을 보장하기 위해 생성된 공급원 플레이트를 간단히 볼텍싱하여야 한다.
** 중간체 2는 50 nL 5 mM 스톡을 전달하고 총 부피 36.45 μL로 DMSO를 재충전함으로써 제조한다. 중간체 원액의 완전한 혼합을 보장하기 위해 생성된 공급원 플레이트를 간단히 볼텍싱하여야 한다.
*** 중간체 3은 7.5 nL 5 mM 스톡을 전달하고 총 부피 36.90 μL로 DMSO를 재충전함으로써 제조한다. 중간체 원액의 완전한 혼합을 보장하기 위해 생성된 공급원 플레이트를 간단히 볼텍싱하여야 한다.
예시적인 결과가 표 5에 제시된다.
실시예 6. 추가의 MDCK 투과성 (MDR1-MDCK) 검정
본 검정의 조건은 실시예 4의 MDR1/MDCK 검정의 조건과 본질적으로 동일하였다. 예시적인 결과가 표 5에 제시된다.
표 5. 예시적인 화합물에 대한 추가의 검정 결과
Figure pct00145
* GSK3β 생화학적 TR-FRET (TR-FRET) 기하평균 IC50 (μM)을 GSK3α 생화학적 TR-FRET (TR-FRET) 기하평균 IC50 (μM)으로 나누어 계산함.
다른 실시양태
전술된 내용은 본 발명의 특정 비제한적 실시양태의 설명이었다. 관련 기술분야의 통상의 기술자는 이 설명에 대한 다양한 변화 및 변형이 하기 청구범위에 정의된 바와 같은 본 발명의 취지 또는 범주로부터 벗어나지 않고 이루어질 수 있음을 인지할 것이다.
등가물 및 범주
청구범위에서 단수표현은, 달리 나타내지 않는 한 또는 달리 문맥으로부터 명백하지 않는 한, 하나 또는 하나 초과를 의미할 수 있다. 군의 1개 이상의 구성원들 사이에 "또는"을 포함하는 청구범위 또는 설명은 달리 나타내지 않는 한 또는 달리 문맥으로부터 명백하지 않는 한, 군 구성원 중 하나, 하나 초과 또는 모두가 주어진 생성물 또는 공정에 존재하거나, 그에 사용되거나, 또는 그와 달리 관련되어 있는 경우에 충족된 것으로 간주된다. 본 발명은 군의 정확하게 하나의 구성원이 주어진 생성물 또는 공정에 존재하거나, 그에 사용되거나, 또는 그와 달리 관련되어 있는 실시양태를 포함한다. 본 발명은 군 구성원 중 하나 초과 또는 모두가 주어진 생성물 또는 공정에 존재하거나, 그에 사용되거나, 또는 그와 달리 관련되어 있는 실시양태를 포함한다.
추가로, 본 발명은 열거된 청구항 중 1개 이상으로부터의 1개 이상의 제한, 요소, 항목 및 서술적 용어가 또 다른 청구항에 도입되는 모든 변형, 조합 및 순열을 포괄한다. 예를 들어, 또 다른 청구항에 대해 종속항인 임의의 청구항은 동일 기반 청구항에 대해 종속항인 임의의 다른 청구항에서 발견되는 1개 이상의 제한을 포함하도록 변형될 수 있다. 요소가, 예를 들어 마쿠쉬 군 포맷의 목록으로서 제시되는 경우에, 요소의 각각의 하위군이 또한 개시되고, 임의의 요소(들)는 군으로부터 제거될 수 있다. 일반적으로, 본 발명 또는 본 발명의 측면이 특정한 요소 및/또는 특색을 포함하는 것으로 언급된 경우, 본 발명 또는 본 발명의 측면의 특정 실시양태는 이러한 요소 및/또는 특색으로 이루어지거나 또는 그로 본질적으로 이루어진 것으로 이해되어야 한다. 단순성의 목적을 위해, 이들 실시양태는 본원에 구체적으로 제시되지 않았다. 또한 용어 "포함하는", "포함한" 및 "함유하는" 및 그의 모든 다른 표현은 개방적인 것으로 의도되고, 추가의 가능성 (예를 들어, 요소 또는 단계)의 포함을 허용한다는 것에 주의한다. 범위가 주어진 경우, 종점들이 포함된다. 추가로, 달리 나타내지 않는 한 또는 달리 문맥 및 관련 기술분야의 통상의 기술자의 이해로부터 명백하지 않는 한, 범위로서 표현된 값은 본 발명의 상이한 실시양태에서 언급된 범위 내의 임의의 구체적 값 또는 하위-범위를, 문맥이 달리 명백하게 지시하지 않는 한 범위의 하한치 단위의 1/10까지 가정할 수 있다.
본 출원은 다양한 허여된 특허, 공개된 특허 출원, 학술지 논문 및 다른 공개물을 인용하며, 이들 모두는 본원에 참조로 포함된다. 포함된 참고문헌 중 어느 것과 본 명세서 사이에 충돌이 존재하는 경우에, 본 명세서가 우선할 것이다. 추가로, 선행 기술 내에 속하는 본 발명의 임의의 특정한 실시양태는 청구항 중 어느 1개 이상으로부터 명시적으로 제외될 수 있다. 이러한 실시양태는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 것으로 여겨지기 때문에, 이들은 제외가 본원에 명시적으로 제시되지 않더라도 제외될 수 있다. 본 발명의 임의의 특정한 실시양태는 선행 기술의 존재와 관련이 있든 없든, 임의의 이유로, 임의의 청구항으로부터 제외될 수 있다.
관련 기술분야의 통상의 기술자는 단지 상용 실험을 사용하여, 본원에 기재된 구체적 실시양태에 대한 많은 등가물을 인식하거나 확인할 수 있을 것이다. 본원에 기재된 본 실시양태의 범주는 상기 설명에 제한되는 것으로 의도되지 않으며, 오히려 첨부된 청구범위에 제시된 바와 같다. 관련 기술분야의 통상의 기술자는 이 설명에 대한 다양한 변화 및 변형이 하기 청구범위에 정의된 바와 같은 본 발명의 취지 또는 범주로부터 벗어나지 않고 이루어질 수 있음을 인지할 것이다.

Claims (79)

  1. 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    Figure pct00146

    여기서
    X는 -O- 또는 -S-이고;
    R1은 치환 또는 비치환된 C1-12 알킬, 치환 또는 비치환된 C2-12 알케닐, 치환 또는 비치환된 C2-12 알키닐, 치환 또는 비치환된 3- 내지 13-원 모노시클릭 또는 비시클릭 카르보시클릴, 치환 또는 비치환된 3- 내지 13-원 모노시클릭 또는 비시클릭 헤테로시클릴, 치환 또는 비치환된 6- 내지 11-원 모노시클릭 또는 비시클릭 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 5- 내지 11-원 모노시클릭 또는 비시클릭 헤테로아릴이고;
    R2는 치환 또는 비치환된 C1-6 알킬, 치환 또는 비치환된 C2-6 알케닐, 치환 또는 비치환된 C2-6 알키닐, 치환 또는 비치환된 3- 내지 7-원 모노시클릭 카르보시클릴, 또는 치환 또는 비치환된 페닐이거나;
    또는 R1 및 R2는 연결되어 치환 또는 비치환된 3- 내지 13-원 모노시클릭 또는 비시클릭 카르보시클릴, 또는 치환 또는 비치환된 3- 내지 13-원 모노시클릭 또는 비시클릭 헤테로시클릴을 형성하고;
    R4a 및 R4b 각각의 것은 독립적으로 수소, 할로겐, -CN, -ORA, -SRA, -N(RA)2, 치환 또는 비치환된 C1-6 알킬, 치환 또는 비치환된 C2-6 알케닐, 또는 치환 또는 비치환된 C2-6 알키닐이거나; 또는 R4a 및 R4b는 연결되어 치환 또는 비치환된 C1-6 알케닐, 치환 또는 비치환된 3- 내지 7-원 모노시클릭 카르보시클릴, 또는 치환 또는 비치환된 3- 내지 7-원 모노시클릭 헤테로시클릴을 형성하고;
    R5a 및 R5b 각각의 것은 독립적으로 수소, 할로겐, -CN, -ORA, -SRA, -N(RA)2, 치환 또는 비치환된 C1-6 알킬, 치환 또는 비치환된 C2-6 알케닐, 또는 치환 또는 비치환된 C2-6 알키닐이거나; 또는 R5a 및 R5b는 연결되어 치환 또는 비치환된 C1-6 알케닐, 치환 또는 비치환된 3- 내지 7-원 모노시클릭 카르보시클릴, 또는 치환 또는 비치환된 3- 내지 7-원 모노시클릭 헤테로시클릴을 형성하고;
    R6a 및 R6b 각각의 것은 독립적으로 수소, 할로겐, -CN, -ORA, -SRA, -N(RA)2, 치환 또는 비치환된 C1-6 알킬, 치환 또는 비치환된 C2-6 알케닐, 또는 치환 또는 비치환된 C2-6 알키닐이거나; 또는 R6a 및 R6b는 연결되어 치환 또는 비치환된 C1-6 알케닐, 치환 또는 비치환된 3- 내지 7-원 모노시클릭 카르보시클릴, 또는 치환 또는 비치환된 3- 내지 7-원 모노시클릭 헤테로시클릴을 형성하고;
    R8은 수소, 할로겐, -CN, -ORA, -SRA, -N(RA)2, 치환 또는 비치환된 C1-6 알킬, 치환 또는 비치환된 C2-6 알케닐, 치환 또는 비치환된 C2-6 알키닐, 또는 치환 또는 비치환된 3- 내지 5-원 모노시클릭 카르보시클릴이고;
    각각의 RA는 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환된 C1-6 알킬, 치환 또는 비치환된 C2-6 알케닐, 치환 또는 비치환된 C2-6 알키닐, 치환 또는 비치환된 3- 내지 7-원 모노시클릭 카르보시클릴, 치환 또는 비치환된 3- 내지 7-원 모노시클릭 헤테로시클릴, 치환 또는 비치환된 페닐, 치환 또는 비치환된 5- 또는 6-원 모노시클릭 헤테로아릴, 산소 원자에 부착되어 있는 경우에 산소 보호기, 황 원자에 부착되어 있는 경우에 황 보호기, 또는 질소 원자에 부착되어 있는 경우에 질소 보호기이거나; 또는 동일한 질소 원자에 부착된 2개의 RA는 연결되어 치환 또는 비치환된 3- 내지 7-원 모노시클릭 헤테로시클릴, 또는 치환 또는 비치환된 5- 또는 6-원 모노시클릭 헤테로아릴을 형성하고;
    각각의 경우의 헤테로시클릴은 원자가가 허용하는 바에 따라 산소, 질소 및 황으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 헤테로시클릭 고리계에 포함하고;
    각각의 경우의 헤테로아릴은 원자가가 허용하는 바에 따라 산소, 질소 및 황으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 헤테로아릴 고리계 포함한다.
  2. 제1항에 있어서, 하기 화학식을 갖는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    Figure pct00147
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, X가 -O-인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  4. 제1항 또는 제2항에 있어서, X가 -S-인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 치환 또는 비치환된 C1-12 알킬인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  6. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 치환 또는 비치환된 페닐인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  7. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 하기 화학식을 갖고:
    Figure pct00148
    , 여기서
    각각의 경우의 R7은 독립적으로 수소, 할로겐, 치환 또는 비치환된 C1-12 알킬, 치환 또는 비치환된 C2-12 알케닐, 치환 또는 비치환된 C2-12 알키닐, 치환 또는 비치환된 3- 내지 13-원 모노시클릭 또는 비시클릭 카르보시클릴, 치환 또는 비치환된 3- 내지 13-원 모노시클릭 또는 비시클릭 헤테로시클릴, 치환 또는 비치환된 6- 내지 11-원 모노시클릭 또는 비시클릭 아릴, 치환 또는 비치환된 5- 내지 11-원 모노시클릭 또는 비시클릭 헤테로아릴, -ORA, -N(RA)2, -SRA, -CN, -SCN, -C(=O)RA, -C(=O)ORA, -C(=O)N(RA)2, -C(=NRA)RA, -C(=NRA)ORA, -C(=NRA)N(RA)2, -NO2, -N3, -NRAC(=O)RA, -NRAC(=O)ORA, -NRAC(=O)N(RA)2, -NRAC(=NRA)RA, -NRAC(=NRA)ORA, -NRAC(=NRA)N(RA)2, -OC(=O)RA, -OC(=O)ORA, -OC(=O)N(RA)2, -OC(=NRA)RA, -OC(=NRA)ORA, -OC(=NRA)N(RA)2, -NRAS(=O)2RA, -NRAS(=O)2ORA, -NRAS(=O)2N(RA)2, -OS(=O)2RA, -OS(=O)2ORA, -OS(=O)2N(RA)2, -S(=O)2RA, -S(=O)2ORA 또는 -S(=O)2N(RA)2이거나; 또는 2개의 R7 기는 연결되어 치환 또는 비치환된 3- 내지 7-원 모노시클릭 카르보시클릴, 치환 또는 비치환된 3- 내지 7-원 모노시클릭 헤테로시클릴, 치환 또는 비치환된 페닐, 또는 치환 또는 비치환된 5- 또는 6-원 모노시클릭 헤테로아릴을 형성하고;
    n은 0, 1, 2, 3, 4 또는 5인
    화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  8. 제7항에 있어서, R1이 하기 화학식을 갖는 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    Figure pct00149
  9. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 치환 또는 비치환된 5- 내지 6-원 모노시클릭 헤테로아릴인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  10. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 치환 또는 비치환된 피리디닐, 치환 또는 비치환된 티에닐, 또는 치환 또는 비치환된 티아졸릴인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  11. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 하기 화학식을 갖고:
    Figure pct00150
    , 여기서
    고리 A는 치환 또는 비치환된 5- 내지 6-원 모노시클릭 헤테로아릴이고;
    각각의 경우의 R7은 독립적으로 수소, 할로겐, 치환 또는 비치환된 C1-12 알킬, 치환 또는 비치환된 C2-12 알케닐, 치환 또는 비치환된 C2-12 알키닐, 치환 또는 비치환된 3- 내지 13-원 모노시클릭 또는 비시클릭 카르보시클릴, 치환 또는 비치환된 3- 내지 13-원 모노시클릭 또는 비시클릭 헤테로시클릴, 치환 또는 비치환된 6- 내지 11-원 모노시클릭 또는 비시클릭 아릴, 치환 또는 비치환된 5- 내지 11-원 모노시클릭 또는 비시클릭 헤테로아릴, -ORA, -N(RA)2, -SRA, -CN, -SCN, -C(=O)RA, -C(=O)ORA, -C(=O)N(RA)2, -C(=NRA)RA, -C(=NRA)ORA, -C(=NRA)N(RA)2, -NO2, -N3, -NRAC(=O)RA, -NRAC(=O)ORA, -NRAC(=O)N(RA)2, -NRAC(=NRA)RA, -NRAC(=NRA)ORA, -NRAC(=NRA)N(RA)2, -OC(=O)RA, -OC(=O)ORA, -OC(=O)N(RA)2, -OC(=NRA)RA, -OC(=NRA)ORA, -OC(=NRA)N(RA)2, -NRAS(=O)2RA, -NRAS(=O)2ORA, -NRAS(=O)2N(RA)2, -OS(=O)2RA, -OS(=O)2ORA, -OS(=O)2N(RA)2, -S(=O)2RA, -S(=O)2ORA 또는 -S(=O)2N(RA)2이거나; 또는 2개의 R7 기는 연결되어 치환 또는 비치환된 3- 내지 7-원 모노시클릭 카르보시클릴, 치환 또는 비치환된 3- 내지 7-원 모노시클릭 헤테로시클릴, 치환 또는 비치환된 페닐, 또는 치환 또는 비치환된 5- 또는 6-원 모노시클릭 헤테로아릴을 형성하고;
    k는 원자가가 허용하는 바에 따라 0, 1, 2, 3 또는 4인
    화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, R2가 치환 또는 비치환된 C1-6 알킬인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  13. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, R2가 -CH3인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  14. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, R2가 -CH2F, -CHF2 또는 -CF3인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  15. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, R2가 -C2H5인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  16. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, R2가 -CH2CH2F, -CH2CHF2 또는 -CH2CF3인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  17. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, R1 및 R2가 연결되어 치환 또는 비치환된 3- 내지 13-원 모노시클릭 또는 비시클릭 카르보시클릴을 형성하는 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  18. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, R1 및 R2가 연결되어 치환 또는 비치환된 3- 내지 7-원 모노시클릭 카르보시클릴을 형성하는 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  19. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, R1 및 R2가 연결되어, 치환 또는 비치환된 3- 내지 7-원 모노시클릭 헤테로시클릴 또는 또 다른 치환 또는 비치환된 3- 내지 7-원 모노시클릭 카르보시클릴과 융합되거나 그와 스피로 연결을 형성하는 치환 또는 비치환된 3- 내지 7-원 모노시클릭 카르보시클릴을 형성하는 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  20. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, R1 및 R2가 연결되어 치환 또는 비치환된 페닐과 융합된 치환 또는 비치환된 3- 내지 7-원 모노시클릭 카르보시클릴을 형성하는 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  21. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, R1 및 R2가 연결되어 치환 또는 비치환된 5- 또는 6-원 모노시클릭 헤테로아릴과 융합된 치환 또는 비치환된 3- 내지 7-원 모노시클릭 카르보시클릴을 형성하는 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  22. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, R1 및 R2가 연결되어 치환 또는 비치환된 3- 내지 13-원 모노시클릭 또는 비시클릭 헤테로시클릴을 형성하는 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  23. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, R1 및 R2가 연결되어 치환 또는 비치환된 3- 내지 7-원 모노시클릭 헤테로시클릴을 형성하는 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  24. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, R1 및 R2가 연결되어, 치환 또는 비치환된 3- 내지 7-원 모노시클릭 카르보시클릴 또는 또 다른 치환 또는 비치환된 3- 내지 7-원 모노시클릭 헤테로시클릴과 융합되거나 그와 스피로 연결을 형성하는 치환 또는 비치환된 3- 내지 7-원 모노시클릭 헤테로시클릴을 형성하는 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  25. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, R1 및 R2가 연결되어 치환 또는 비치환된 페닐과 융합된 치환 또는 비치환된 3- 내지 7-원 모노시클릭 헤테로시클릴을 형성하는 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  26. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, R1 및 R2가 연결되어 치환 또는 비치환된 5- 또는 6-원 모노시클릭 헤테로아릴과 융합된 치환 또는 비치환된 3- 내지 7-원 모노시클릭 헤테로시클릴을 형성하는 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  27. 제1항에 있어서, 하기 화학식을 갖고:
    Figure pct00151

    여기서
    고리 B는 치환 또는 비치환된 3- 내지 7-원 모노시클릭 카르보시클릴, 또는 치환 또는 비치환된 3- 내지 7-원 모노시클릭 헤테로시클릴이고;
    각각의 경우의 R7은 독립적으로 수소, 할로겐, 치환 또는 비치환된 C1-12 알킬, 치환 또는 비치환된 C2-12 알케닐, 치환 또는 비치환된 C2-12 알키닐, 치환 또는 비치환된 3- 내지 13-원 모노시클릭 또는 비시클릭 카르보시클릴, 치환 또는 비치환된 3- 내지 13-원 모노시클릭 또는 비시클릭 헤테로시클릴, 치환 또는 비치환된 6- 내지 11-원 모노시클릭 또는 비시클릭 아릴, 치환 또는 비치환된 5- 내지 11-원 모노시클릭 또는 비시클릭 헤테로아릴, -ORA, -N(RA)2, -SRA, -CN, -SCN, -C(=O)RA, -C(=O)ORA, -C(=O)N(RA)2, -C(=NRA)RA, -C(=NRA)ORA, -C(=NRA)N(RA)2, -NO2, -N3, -NRAC(=O)RA, -NRAC(=O)ORA, -NRAC(=O)N(RA)2, -NRAC(=NRA)RA, -NRAC(=NRA)ORA, -NRAC(=NRA)N(RA)2, -OC(=O)RA, -OC(=O)ORA, -OC(=O)N(RA)2, -OC(=NRA)RA, -OC(=NRA)ORA, -OC(=NRA)N(RA)2, -NRAS(=O)2RA, -NRAS(=O)2ORA, -NRAS(=O)2N(RA)2, -OS(=O)2RA, -OS(=O)2ORA, -OS(=O)2N(RA)2, -S(=O)2RA, -S(=O)2ORA 또는 -S(=O)2N(RA)2이거나; 또는 2개의 R7 기는 연결되어 치환 또는 비치환된 3- 내지 7-원 모노시클릭 카르보시클릴, 치환 또는 비치환된 3- 내지 7-원 모노시클릭 헤테로시클릴, 치환 또는 비치환된 페닐, 또는 치환 또는 비치환된 5- 또는 6-원 모노시클릭 헤테로아릴을 형성하고;
    q는 원자가가 허용하는 바에 따라 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 또는 12인
    화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  28. 제27항에 있어서, 각각의 경우의 R7이 독립적으로 수소, 할로겐, 치환 또는 비치환된 C1-12 알킬, 치환 또는 비치환된 C2-12 알케닐, 치환 또는 비치환된 C2-12 알키닐, 치환 또는 비치환된 3- 내지 13-원 모노시클릭 또는 비시클릭 카르보시클릴, 치환 또는 비치환된 3- 내지 13-원 모노시클릭 또는 비시클릭 헤테로시클릴, 치환 또는 비치환된 6- 내지 11-원 모노시클릭 또는 비시클릭 아릴, 치환 또는 비치환된 5- 내지 11-원 모노시클릭 또는 비시클릭 헤테로아릴, -ORA, -N(RA)2, -SRA, -CN, -SCN, -C(=O)RA, -C(=O)ORA, -C(=O)N(RA)2, -C(=NRA)RA, -C(=NRA)ORA, -C(=NRA)N(RA)2, -NO2, -N3, -NRAC(=O)RA, -NRAC(=O)ORA, -NRAC(=O)N(RA)2, -NRAC(=NRA)RA, -NRAC(=NRA)ORA, -NRAC(=NRA)N(RA)2, -OC(=O)RA, -OC(=O)ORA, -OC(=O)N(RA)2, -OC(=NRA)RA, -OC(=NRA)ORA, -OC(=NRA)N(RA)2, -NRAS(=O)2RA, -NRAS(=O)2ORA, -NRAS(=O)2N(RA)2, -OS(=O)2RA, -OS(=O)2ORA, -OS(=O)2N(RA)2, -S(=O)2RA, -S(=O)2ORA 또는 -S(=O)2N(RA)2이거나; 또는 동일한 탄소 원자 상의 2개의 R7 기가 연결되어 치환 또는 비치환된 C1-6 알케닐을 형성하는 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  29. 제27항에 있어서, 각각의 경우의 R7이 독립적으로 수소, 할로겐, 치환 또는 비치환된 C1-6 알킬 또는 -O-(치환 또는 비치환된 C1-6 알킬)인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  30. 제1항에 있어서, 하기 화학식을 갖고:
    Figure pct00152

    여기서
    고리 B는 치환 또는 비치환된 3- 내지 7-원 모노시클릭 카르보시클릴, 또는 치환 또는 비치환된 3- 내지 7-원 모노시클릭 헤테로시클릴이고;
    각각의 경우의 R7은 독립적으로 수소, 할로겐, 치환 또는 비치환된 C1-12 알킬, 치환 또는 비치환된 C2-12 알케닐, 치환 또는 비치환된 C2-12 알키닐, 치환 또는 비치환된 3- 내지 13-원 모노시클릭 또는 비시클릭 카르보시클릴, 치환 또는 비치환된 3- 내지 13-원 모노시클릭 또는 비시클릭 헤테로시클릴, 치환 또는 비치환된 6- 내지 11-원 모노시클릭 또는 비시클릭 아릴, 치환 또는 비치환된 5- 내지 11-원 모노시클릭 또는 비시클릭 헤테로아릴, -ORA, -N(RA)2, -SRA, -CN, -SCN, -C(=O)RA, -C(=O)ORA, -C(=O)N(RA)2, -C(=NRA)RA, -C(=NRA)ORA, -C(=NRA)N(RA)2, -NO2, -N3, -NRAC(=O)RA, -NRAC(=O)ORA, -NRAC(=O)N(RA)2, -NRAC(=NRA)RA, -NRAC(=NRA)ORA, -NRAC(=NRA)N(RA)2, -OC(=O)RA, -OC(=O)ORA, -OC(=O)N(RA)2, -OC(=NRA)RA, -OC(=NRA)ORA, -OC(=NRA)N(RA)2, -NRAS(=O)2RA, -NRAS(=O)2ORA, -NRAS(=O)2N(RA)2, -OS(=O)2RA, -OS(=O)2ORA, -OS(=O)2N(RA)2, -S(=O)2RA, -S(=O)2ORA 또는 -S(=O)2N(RA)2이거나; 또는 동일한 탄소 원자 상의 2개의 R7 기는 연결되어 치환 또는 비치환된 C1-6 알케닐을 형성하고;
    q는 원자가가 허용하는 바에 따라 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 또는 12인
    화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  31. 제1항에 있어서, 하기 화학식을 갖고:
    Figure pct00153

    여기서
    고리 A는 치환 또는 비치환된 5- 내지 6-원 모노시클릭 헤테로아릴이고;
    고리 B는 치환 또는 비치환된 3- 내지 7-원 모노시클릭 카르보시클릴, 또는 치환 또는 비치환된 3- 내지 7-원 모노시클릭 헤테로시클릴이고;
    Y는 C 또는 N이고;
    Z는 C 또는 N이고;
    Figure pct00154
    는 원자가가 허용하는 바에 따라 단일 또는 이중 결합이고;
    각각의 경우의 R7은 독립적으로 수소, 할로겐, 치환 또는 비치환된 C1-12 알킬, 치환 또는 비치환된 C2-12 알케닐, 치환 또는 비치환된 C2-12 알키닐, 치환 또는 비치환된 3- 내지 13-원 모노시클릭 또는 비시클릭 카르보시클릴, 치환 또는 비치환된 3- 내지 13-원 모노시클릭 또는 비시클릭 헤테로시클릴, 치환 또는 비치환된 6- 내지 11-원 모노시클릭 또는 비시클릭 아릴, 치환 또는 비치환된 5- 내지 11-원 모노시클릭 또는 비시클릭 헤테로아릴, -ORA, -N(RA)2, -SRA, -CN, -SCN, -C(=O)RA, -C(=O)ORA, -C(=O)N(RA)2, -C(=NRA)RA, -C(=NRA)ORA, -C(=NRA)N(RA)2, -NO2, -N3, -NRAC(=O)RA, -NRAC(=O)ORA, -NRAC(=O)N(RA)2, -NRAC(=NRA)RA, -NRAC(=NRA)ORA, -NRAC(=NRA)N(RA)2, -OC(=O)RA, -OC(=O)ORA, -OC(=O)N(RA)2, -OC(=NRA)RA, -OC(=NRA)ORA, -OC(=NRA)N(RA)2, -NRAS(=O)2RA, -NRAS(=O)2ORA, -NRAS(=O)2N(RA)2, -OS(=O)2RA, -OS(=O)2ORA, -OS(=O)2N(RA)2, -S(=O)2RA, -S(=O)2ORA 또는 -S(=O)2N(RA)2이거나; 또는 동일한 탄소 원자 상의 2개의 R7 기는 연결되어 치환 또는 비치환된 C1-6 알케닐을 형성하고;
    q는 원자가가 허용하는 바에 따라 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 또는 12인
    화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  32. 제1항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, R4a 및 R4b 각각의 것이 수소인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  33. 제1항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, R4a가 치환 또는 비치환된 C1-6 알킬이고, R4b가 수소인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  34. 제1항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, R4a 및 R4b 각각의 것이 독립적으로 치환 또는 비치환된 C1-6 알킬인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  35. 제1항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서, R5a 및 R5b 각각의 것이 수소인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  36. 제1항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서, R5a가 치환 또는 비치환된 C1-6 알킬이고; R5b가 수소인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  37. 제1항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서, R5a 및 R5b 각각의 것이 치환 또는 비치환된 C1-6 알킬인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  38. 제1항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서, R5a 및 R5b 각각의 것이 -CH3인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  39. 제1항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서, R5a 및 R5b가 연결되어 치환 또는 비치환된 3- 내지 7-원 모노시클릭 카르보시클릴, 또는 치환 또는 비치환된 3- 내지 7-원 모노시클릭 헤테로시클릴을 형성하는 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  40. 제1항 내지 제39항 중 어느 한 항에 있어서, R6a 및 R6b 각각의 것이 수소인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  41. 제1항 내지 제39항 중 어느 한 항에 있어서, R6a가 치환 또는 비치환된 C1-6 알킬이고, R6b가 수소인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  42. 제1항 내지 제39항 중 어느 한 항에 있어서, R6a 및 R6b 각각의 것이 치환 또는 비치환된 C1-6 알킬인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  43. 제1항 내지 제42항 중 어느 한 항에 있어서, R8이 천연 존재비 초과의 중수소로 농축되지는 않은 수소인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  44. 제1항 내지 제42항 중 어느 한 항에 있어서, R8이 천연 존재비 초과의 중수소로 농축된 수소인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  45. 제1항에 있어서, 하기 화학식을 갖는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    Figure pct00155
  46. 제1항에 있어서, 하기 화학식을 갖는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    Figure pct00156
  47. 제1항에 있어서, 하기 화학식을 갖는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    Figure pct00157

    Figure pct00158
  48. 제1항에 있어서, 하기 화학식을 갖는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    Figure pct00159

    Figure pct00160
  49. 제1항에 있어서, 하기 화학식을 갖는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    Figure pct00161

    Figure pct00162
  50. 제1항 내지 제49항 중 어느 한 항의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염; 및
    임의로 제약상 허용되는 부형제
    를 포함하는 제약 조성물.
  51. 제50항에 있어서, 추가의 제약 작용제를 추가로 포함하는 제약 조성물.
  52. 질환의 치료를 필요로 하는 대상체에게 유효량의 제1항 내지 제49항 중 어느 한 항의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 제50항 또는 제51항의 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하며, 여기서 유효량은 질환을 치료하는데 효과적인 것인, 상기 대상체에서 질환을 치료하는 방법.
  53. 제52항에 있어서, 질환이 글리코겐 신타제 키나제 3 (GSK3)의 이상 활성과 연관된 질환인 방법.
  54. 제52항 또는 제53항에 있어서, 유효량이 GSK3의 활성을 억제하는데 추가로 효과적인 것인 방법.
  55. 제52항 내지 제54항 중 어느 한 항에 있어서, 질환이 유약 X 증후군인 방법.
  56. 제52항 내지 제54항 중 어느 한 항에 있어서, 질환이 주의력 결핍 과잉행동 장애 (ADHD)인 방법.
  57. 제52항 내지 제54항 중 어느 한 항에 있어서, 질환이 소아기 발작인 방법.
  58. 제52항 내지 제54항 중 어느 한 항에 있어서, 질환이 지적 장애인 방법.
  59. 제52항 내지 제54항 중 어느 한 항에 있어서, 질환이 당뇨병인 방법.
  60. 제59항에 있어서, 당뇨병이 제I형 당뇨병인 방법.
  61. 제59항에 있어서, 당뇨병이 제II형 당뇨병인 방법.
  62. 제52항 내지 제54항 중 어느 한 항에 있어서, 질환이 급성 골수성 백혈병 (AML)인 방법.
  63. 제62항에 있어서, AML이 급성 전골수구성 백혈병인 방법.
  64. 제52항 내지 제54항 중 어느 한 항에 있어서, 질환이 자폐증인 방법.
  65. 제52항 내지 제54항 중 어느 한 항에 있어서, 질환이 정신 장애인 방법.
  66. 제65항에 있어서, 정신 장애가 정신분열증인 방법.
  67. 글리코겐 신타제 키나제 3 (GSK3)의 활성 억제를 필요로 하는 대상체에게 유효량의 제1항 내지 제49항 중 어느 한 항의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 제50항 또는 제51항의 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하며, 여기서 유효량은 GSK3의 활성을 억제하는데 효과적인 것인, 상기 대상체에서 GSK3의 활성을 억제하는 방법.
  68. 세포 또는 조직을 유효량의 제1항 내지 제49항 중 어느 한 항의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 제50항 또는 제51항의 제약 조성물과 접촉시키는 것을 포함하며, 여기서 유효량은 글리코겐 신타제 키나제 3 (GSK3)의 활성을 억제하는데 효과적인 것인, 세포 또는 조직에서 GSK3의 활성을 억제하는 방법.
  69. 제68항에 있어서, 세포 또는 조직이 시험관내에 존재하는 것인 방법.
  70. 제53항 내지 제69항 중 어느 한 항에 있어서, GSK3이 글리코겐 신타제 키나제 3 α (GSK3α)인 방법.
  71. 제70항에 있어서, 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 글리코겐 신타제 키나제 3 β (GSK3β)보다 GSK3α의 활성을 억제하는데 적어도 3배 더 선택적인 것인 방법.
  72. 제70항에 있어서, 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 글리코겐 신타제 키나제 3 β (GSK3β)보다 GSK3α의 활성을 억제하는데 적어도 4배 더 선택적인 것인 방법.
  73. 질환의 치료를 필요로 하는 대상체에서 질환을 치료하기 위한, 제1항 내지 제49항 중 어느 한 항의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 제50항 또는 제51항의 제약 조성물의 용도.
  74. (a) 화학식 (A)의 화합물 또는 그의 염을 화학식 (B)의 화합물 또는 그의 염과 반응시키는 단계를 포함하며,
    Figure pct00163

    Figure pct00164

    여기서
    R9는 치환 또는 비치환된 C1-6 알킬이고;
    R10은 수소 또는 질소 보호기이고;
    R11은 수소 또는 질소 보호기이고;
    여기서 R10 및 R11 중 적어도 1개가 질소 보호기인 경우에, 반응시키는 단계는 모든 질소 보호기를 탈보호시키는 조건 하에 수행되는 것인,
    제1항 내지 제49항 중 어느 한 항의 화합물 또는 그의 염의 제조 방법.
  75. 제74항에 있어서, 모든 질소 보호기를 탈보호시키는 조건이 산성 조건을 포함하는 것인 방법.
  76. 제74항 또는 제75항에 있어서, R8이 천연 존재비 초과의 중수소로 농축된 수소이고,
    (b) 화학식 (C)의 화합물 또는 그의 염을 알킬리튬 또는 페닐리튬과 반응시키는 단계
    Figure pct00165
    ; 및
    (c) 단계 (b)의 생성물을 중수소 공급원과 반응시키는 단계
    를 추가로 포함하는 방법.
  77. 제76항에 있어서, 알킬리튬 또는 페닐리튬이 n-부틸리튬인 방법.
  78. 제76항 또는 제77항에 있어서, 중수소 공급원이 메탄올-d4인 방법.
  79. 제1항 내지 제49항 중 어느 한 항의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 제50항 또는 제51항의 제약 조성물; 및
    화합물, 제약상 허용되는 염 또는 제약 조성물의 사용에 대한 지침서
    를 포함하는 키트.
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Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HUE043853T2 (hu) 2012-10-12 2019-09-30 Broad Inst Inc GSK3 inhibitorok és eljárások azok alkalmazására
CN110041349B (zh) * 2019-05-15 2021-06-01 湖南科技大学 一种含螺二氢嘧啶衍生物及其制备方法和应用
WO2023246820A1 (zh) * 2022-06-20 2023-12-28 上海优替济生生物医药有限公司 体外诱导干细胞样记忆细胞的化合物及其应用

Family Cites Families (45)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2722416A1 (de) 1977-05-18 1978-11-30 Thomae Gmbh Dr K Neue thiazolo-pyridine
US4270537A (en) 1979-11-19 1981-06-02 Romaine Richard A Automatic hypodermic syringe
US4596556A (en) 1985-03-25 1986-06-24 Bioject, Inc. Hypodermic injection apparatus
US4886499A (en) 1986-12-18 1989-12-12 Hoffmann-La Roche Inc. Portable injection appliance
GB8704027D0 (en) 1987-02-20 1987-03-25 Owen Mumford Ltd Syringe needle combination
US4941880A (en) 1987-06-19 1990-07-17 Bioject, Inc. Pre-filled ampule and non-invasive hypodermic injection device assembly
US4940460A (en) 1987-06-19 1990-07-10 Bioject, Inc. Patient-fillable and non-invasive hypodermic injection device assembly
US4790824A (en) 1987-06-19 1988-12-13 Bioject, Inc. Non-invasive hypodermic injection device
US5339163A (en) 1988-03-16 1994-08-16 Canon Kabushiki Kaisha Automatic exposure control device using plural image plane detection areas
FR2638359A1 (fr) 1988-11-03 1990-05-04 Tino Dalto Guide de seringue avec reglage de la profondeur de penetration de l'aiguille dans la peau
US5064413A (en) 1989-11-09 1991-11-12 Bioject, Inc. Needleless hypodermic injection device
US5312335A (en) 1989-11-09 1994-05-17 Bioject Inc. Needleless hypodermic injection device
US5190521A (en) 1990-08-22 1993-03-02 Tecnol Medical Products, Inc. Apparatus and method for raising a skin wheal and anesthetizing skin
US5527288A (en) 1990-12-13 1996-06-18 Elan Medical Technologies Limited Intradermal drug delivery device and method for intradermal delivery of drugs
GB9118204D0 (en) 1991-08-23 1991-10-09 Weston Terence E Needle-less injector
SE9102652D0 (sv) 1991-09-13 1991-09-13 Kabi Pharmacia Ab Injection needle arrangement
JPH05157164A (ja) 1991-12-03 1993-06-22 Aisin Aw Co Ltd 車両用自動変速機のサーボ油圧制御装置
US5328483A (en) 1992-02-27 1994-07-12 Jacoby Richard M Intradermal injection device with medication and needle guard
US5383851A (en) 1992-07-24 1995-01-24 Bioject Inc. Needleless hypodermic injection device
US5569189A (en) 1992-09-28 1996-10-29 Equidyne Systems, Inc. hypodermic jet injector
HUT74104A (en) 1993-04-08 1996-11-28 Du Pont Merck Pharma Novel polycyclic derivatives and pharmaceutical compositions containing them
WO1995024176A1 (en) 1994-03-07 1995-09-14 Bioject, Inc. Ampule filling device
US5466220A (en) 1994-03-08 1995-11-14 Bioject, Inc. Drug vial mixing and transfer device
US5599302A (en) 1995-01-09 1997-02-04 Medi-Ject Corporation Medical injection system and method, gas spring thereof and launching device using gas spring
US5750528A (en) 1995-02-01 1998-05-12 The Dupont Merck Pharmaceutical Company Blockade of neuronal m-channels as a therapeutic approach to the treatment of neurological disease
US5893397A (en) 1996-01-12 1999-04-13 Bioject Inc. Medication vial/syringe liquid-transfer apparatus
US5993412A (en) 1997-05-19 1999-11-30 Bioject, Inc. Injection apparatus
TW526202B (en) 1998-11-27 2003-04-01 Shionogi & Amp Co Broad spectrum cephem having benzo[4,5-b]pyridium methyl group of antibiotic activity
US6977262B2 (en) 2001-02-02 2005-12-20 Mitsubishi Pharma Corporation Dihydropyrazolopyridine compounds and pharmaceutical use thereof
KR20030076650A (ko) 2001-02-02 2003-09-26 미쯔비시 웰 파마 가부시키가이샤 디하이드로피라졸로피리딘 화합물 및 그의 약학적 용도
DE10121217A1 (de) * 2001-04-30 2002-10-31 Merck Patent Gmbh 6H-Oxazolo[4,5-e]indol-Derivate als nikotinische Acetylcholinrezeptor Liganden und/oder serotonerge Liganden
CA2450167A1 (en) * 2001-06-12 2002-12-19 Elan Pharmaceuticals, Inc. Macrocycles useful in the treatment of alzheimer's disease
RS51351B (en) 2005-07-20 2011-02-28 Aventis Pharma S.A. 1,4-DIHYDROPYRIDINE-CONDENSED HTEROCYCLES, PROCEDURES FOR THEIR PRODUCTION, USE AND THE COMPOSITIONS CONTAINING THEM
US8492378B2 (en) 2006-08-03 2013-07-23 Takeda Pharmaceutical Company Limited GSK-3β inhibitor
US8778986B1 (en) 2007-01-25 2014-07-15 University Of South Florida Treatment of glycogen synthase kinase-based disease
US20090181986A1 (en) 2007-07-05 2009-07-16 Matthew Abelman Substituted heterocyclic compounds
US9265764B2 (en) 2009-02-27 2016-02-23 Massachusetts Institute Of Technology Uses of chemicals to modulate GSK-3 signaling for treatment of bipolar disorder and other brain disorders
FR2945535B1 (fr) 2009-05-18 2011-06-10 Sanofi Aventis Compose anticancereux et composition pharmaceutique le contenant
DE102011106990B3 (de) 2011-07-08 2013-01-03 Technische Universität Darmstadt Verbindungen als Glykogen Synthase Kinase 3 (GSK-3) Inhibitoren für die Behandlung von GSK-3-vermittelten Erkrankungen
TW201406758A (zh) * 2012-06-28 2014-02-16 Daiichi Sankyo Co Ltd 三環性化合物
HUE043853T2 (hu) 2012-10-12 2019-09-30 Broad Inst Inc GSK3 inhibitorok és eljárások azok alkalmazására
US20160375006A1 (en) 2012-10-12 2016-12-29 The Broad Institute, Inc. Uses of paralog-selective inhibitors of gsk3 kinases
WO2015087996A1 (ja) 2013-12-13 2015-06-18 第一三共株式会社 イミダゾピリジン誘導体
KR101602559B1 (ko) 2014-04-29 2016-03-10 경북대학교 산학협력단 2,5,6,7-사중치환 티아졸로[4,5-b]피리딘 유도체 및 이의 용도
KR20170044144A (ko) 2014-09-05 2017-04-24 메르크 파텐트 게엠베하 암 치료를 위한 인돌아민-2,3-디옥시게나제(ido) 길항제로서 시클로헥실-에틸 치환된 디아자- 및 트리아자-트리시클릭 화합물

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