WO2000032606A1 - COMPOSÉS DE CÉPHÈME À BASE D'IMIDAZO[4,5-b]PYRIDINIUMMÉTHYLE À LARGE SPECTRE ANTIBACTÉRIEN - Google Patents

COMPOSÉS DE CÉPHÈME À BASE D'IMIDAZO[4,5-b]PYRIDINIUMMÉTHYLE À LARGE SPECTRE ANTIBACTÉRIEN Download PDF

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WO2000032606A1
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compound
hydrogen
optionally substituted
amino
abq
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PCT/JP1999/006562
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Yasuhiro Nishitani
Hikaru Itani
Tadashi Irie
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Shionogi & Co., Ltd.
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
    • C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
    • C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
    • C07D501/24—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms or hetero rings, attached in position 3
    • C07D501/48—Methylene radicals, substituted by hetero rings
    • C07D501/56—Methylene radicals, substituted by hetero rings with the 7-amino radical acylated by carboxylic acids containing hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents

Definitions

  • the present invention relates to a broad-spectrum cefm compound exhibiting a broad antibacterial spectrum against various pathogenic bacteria and a pharmaceutical composition containing the same.
  • the compounds of the present invention are particularly effective against MR S A (methicillin-resistant Staphylococcus aureus).
  • the aminothiazole at the 7-position includes cefepime hydrochloride (cefepime, USP 4,406,899), cefpirome sulfate (USP 4,609,653, JP 57-192394), cefoselis sulfate (cefoselis, JP 7-196665, W097 / 41128).
  • cefclidin cefclidin, USP 4,748,171
  • cefozopran hydrochloride cefozopran, USP 4,864,022, JP-A-62-149682, JP-A-3-47189
  • cefm compounds show little or very little antibacterial activity against MRSA, which has recently become a clinical problem.
  • references disclosing the same type of cefm compound include, in addition to the above, for example, JP-A-58-4789, JP-A-60-155183, JP-A-60-97982, JP-A-60-97983, Sho 57-24389, Sho 58-57390, Tokuhei 3-65350, Tokko 4-14117, Sho 60-231684, Sho 62-30786, W092 / 22556, Sho 5-2222058, Shohei 6-157542, JP-A-7-101958, JP-A-7-101960 and the like are known.
  • JP-A-58-4789 discloses a cefm compound having a ⁇ heterocyclic cation group containing two or more nitrogen atoms which may be substituted '' at the 3-position
  • JP-A-60-155183 discloses an isotopic Separate compounds having "unsaturated condensed heterocyclic cation groups containing two or more nitrogen atoms" are each disclosed.
  • CFM compounds having an imidazopyridiniummethyl group at the isotope are specifically described. Neither listed nor suggested.
  • JP-A-60-105685 and the corresponding scientific literature disclose a cefm compound having an imidazopyridinium methyl group at the 3-position.
  • the 3-position is an imidazo [4,5-c] pyridiniummethyl group.
  • the compound having an imidazo [4,5-b] pyridiniummethyl group at the isotope only the compound name is described, and the physical properties are not described at all.
  • the 7-position side chain of the [4,5-b] type compound is all aminothiazole.
  • the literature specifically describes a sepdom compound in which the 3-position is an imidazo [4,5-b] pyridiniummethyl group, and among them, especially the 7-position is an aminothiadazole. Absent.
  • the present inventors have found that introduction of an imidazo [4,5-b] pyridiniummethyl group at the 3-position of a septum compound has a broad antibacterial spectrum and is effective for MRSA.
  • the present inventors have found that an antibacterial compound capable of exhibiting a strong antibacterial action can be obtained, and have completed the present invention described below.
  • X is N or CY (Y is H or halogen);
  • R 1 is amino or protected amino
  • R 2 is hydrogen, optionally substituted lower alkyl, or optionally substituted ⁇ cycloalkyl
  • R 3 is hydrogen, hydroxy, halogen, optionally substituted lower alkyl, optionally substituted lower alkoxy, optionally substituted lower alkylthio, or optionally substituted amino;
  • R 4 is hydrogen, hydroxy, optionally substituted lower alkyl, optionally substituted lower alkenyl, optionally substituted lower alkoxy, optionally substituted cycloalkyl, optionally substituted A cycloalkyl-lower alkyl or an optionally substituted N-containing heterocyclic group;
  • R 5 is hydrogen, amino, optionally substituted lower alkyl, optionally substituted lower alkoxy or optionally substituted lower alkylthio, or R 4 and R 5 together form a heteroatom. It may form lower alkylene which may be intervened;
  • R 4 is hydrogen, optionally substituted lower alkyl (substituent: amino, lower alkylamino, or hydroxy lower alkylamino), or optionally substituted 4- to 6-membered saturated heteroatom containing an N atom.
  • X is N; R 1 is amino; R 2 is lower alkyl optionally substituted by hydrogen or halogen; R 3 is hydrogen; R 4 is hydrogen; optionally substituted lower alkyl (substituent R 11 is hydrogen; R 5 is hydrogen; and the wavy line represents syn; the above-mentioned (11), which is: amino, lower alkylamino, or hydroxy-lower alkylamino) or an optionally substituted 4- to 6-membered N-atom-containing saturated heterocyclic group; A compound as described.
  • X is N; R 1 is Amino; R 2 is hydrogen, - CH 3, -CH 2 F , - CH 2 CH 3 , or, - CH 2 CH 2 F; R 3 is hydrogen; R 4 is hydrogen , -CH 3 , -CH 2 CH 3 ,-(CH 2 ) 2 CH 3 ,-(CH 2 ) 3 NH 2 ,-(CH 2 ) 3 NHCH 3 ,-(CH 2 ) 3 NH
  • R 6 is a leaving group, and other symbols are as defined above
  • its ester, or a salt thereof and a compound of the formula (IV):
  • X is preferably N or CH, particularly preferably N.
  • examples of the halogen represented by Y include F, Cl, Br and the like, and preferably C1.
  • an amino-protecting group known in the art is used as the protecting group in the protected amino.
  • Examples thereof include C1-C6 alkanoyl (eg, formyl, acetyl, propionyl, butyryl, valeryl, bivaloyl, succinyl, etc.), C3-C5 alkenoyl (eg, atariloyl, crotonyl, maleoyl, cinnamoyl, etc.), C6-C10 aryl carbonyl (eg, benzoyl, naphthoyl, p-toluoyl, p-hydroxybenzoyl, etc.), heterocyclic carbonyl Groups (Examples of the heterocycles: 2-pyrrolyl, 3-pyrazolyl, 4-imidazolyl, 1,2,3-triazolyl, 1H-tetrazolyl, 2-furyl, 3-phenyl, 4-yloxazolyl, 3-isoxazolyl , 2-
  • Lower alkyl includes straight-chain or branched C1-C6 alkyl, e.g. Examples thereof include, but are not limited to, ethyl, n-propyl, i-propyl, t-butyl, n-pentyl, n-hexyl and the like, and preferably C1-C3 alkyl, especially methyl, ethyl and n-propyl.
  • Cycloalkyl includes C3-C7 cycloalkyl and is exemplified by cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl and the like.
  • the substituent may be halogen (eg, F, C1, Br, etc.), hydroxy, carboxy, cyano, amino, carbamoyloxy, sulfamoyl, lower alkoxycarbonyl (Examples: methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, etc.), lower alkylthio (eg, methylthio, ethylthio, etc.) and the like are preferred, but halogen is preferable, and F is particularly preferable.
  • the number of these substituents is one or more.
  • R 2 is preferably hydrogen or optionally substituted lower alkyl (eg, CH 3 , CH 2 F, CH 2 CH 3 , CH 2 CH 2 F, etc.), and particularly preferably halogen-substituted lower alkyl ( Example: CH 2 F).
  • the wavy line in the “—OR 2” portion preferably represents a syn configuration with respect to the 7-position amide binding portion.
  • halogen examples include F, Cl, Br, and I.
  • lower alkyl examples include the above-mentioned lower alkyl for R 2 , preferably methyl.
  • the lower alkoxy includes the oxy bonded to the lower alkyl, and examples thereof include methoxy, ethoxy, n-propoxy, i-propoxy, t-butoxy, n-pentyloxy, n-hexyloxy and the like.
  • the lower alkylthio includes a thio bonded to the lower alkyl, and examples thereof include methylthio, ethylthio, n-propoxy, i-propylthio, t-butylthio, n-pentylthio, and n-hexylthio.
  • examples of the substituent include halogen (eg, F, Cl, Br, etc.), hydroxy, carboxy, cyano, amino, carbamoyloxy, sulfamoyl, Examples thereof include lower alkoxycarbonyl (eg, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, etc.) and lower alkylthio (eg, methylthio, ethylthio, etc.).
  • substituent of the amino which may be substituted include the above-mentioned lower alkyl (methyl, ethyl, etc.), the above-mentioned amino-protecting group and the like, and these are substituted with one or two amino groups.
  • R 3 may be bonded to any of the positions 2 to 4 of the pyridinium ring.
  • R 3 is preferably hydrogen.
  • Lower alkyl and cycloalkyl are the same as lower alkyl and cycloalkyl in the definition of R 2 .
  • Cycloalkyl lower alkyl means lower alkyl to which the cycloalkyl is bonded, for example, cyclopropyl methyl, 1-cyclopropylethyl, 3-cyclopropylpropyl, cyclobutylmethyl, cyclopentylethyl, 3-cycloalkyl Hexylpropyl and the like are exemplified.
  • Lower alkenyl includes straight-chain or branched C2-C6 alkenyl, and includes vinyl, aryl, 1-propenyl, i-propenyl, 1-butenyl, 2-butenyl, 3-butenyl, 2-
  • the force is exemplified by methyl-1-propenyl, 2-methyl-2-propenyl, 1-pentenyl, 2-hexenyl and the like, preferably aryl.
  • the lower alkoxy is the same as the lower alkoxy in the case of R 3 described above.
  • Optionally substituted amino (substituent: lower alkyl (methyl, ethyl, propyl, etc.), lower alkenyl (eg, aryl, etc.), cycloalkyl (example: cyclopropyl, etc.), lower alkoxycarbonyl (eg, t -Butoxycarbonyl, etc.),
  • the N-atom-containing heterocyclic group means an aromatic or non-aromatic heterocyclic group containing at least one N atom and optionally containing 0 or S, and azetidinyl, Pyrrolidinyl, piperidyl, imidazolidinyl, pyrazolidinyl, piperazinyl, thiazolidinyl, oxazolidinyl, morpholinyl, thiomorpholinyl, thiazolinyl, oxazolinyl, pyrimidyl, pyridyl, pyrazolyl, pyrazolyl, pyrazolyl, pyrazolyl, thiazolinyl , Imidazolyl, imidazolinyl, triazolyl, tetrazolyl and the like, but are preferably non-aromatic types, and particularly preferably azetidinyl (eg, 3-azetidinyl).
  • examples of the substituent include halogen (eg, F, C1, etc.), hydroxy, and hydroxy lower alkyl (eg, hydroxymethyl, 1-hydroxyxethyl, 2-hydroxyethyl, etc.) , Optionally substituted amino (substituent: lower alkyl (methyl, ethyl, propyl, etc.), etc.), optionally substituted rubamoyl (substituent: methyl, ethyl, etc.), lower alkyl (example: Methyl, ethyl, etc.), lower alkoxy (eg, methoxy, ethoxy, propoxy, etc.), imino lower alkyl (eg, iminomethyl, 1 1 iminoethyl, etc.), lower alkyl halide (eg, trifluoromethyl, etc.) , Optionally esterified carboxy, cyano, nitro, lower alkylthio (eg, methyl
  • R 4 is preferably hydrogen, lower alkyl which may be substituted (the substituent is preferably amino which may be substituted (substituent: lower alkyl (eg: methyl, etc.)), hydroxy lower alkyl (eg, : 2-hydroxyethyl, etc.), oxy lower alkyl sulfonate (eg: 2-oxethyl, 2-sulfonate, etc.), lower alkoxy Cicarbonyl (t-butoxycarbonyl, etc.), carbamoyl, lower alkylcarbamoyl (eg, methylcarbamoyl, etc.), hydroxy, halogen, lower alkoxy (eg, methoxy, etc.), and the above amino protecting group (eg, Boc) , PMB, etc.) or one or more same or different groups selected from N-atom-containing heterocyclic groups and the like, and more preferably hydrogen, -CH 3 , -CH 2 CH 3 ,-(CH 2 ) 2 CH 3
  • Lower alkyl or lower alkyl of lower alkylthio is the same as lower alkyl in the definition of R 2 .
  • the lower alkoxy is the same as the lower alkoxy in the case of R 3 described above.
  • substituent in the lower alkyl, lower alkoxy, or lower alkylthio examples include halogen (eg, F, Cl, Br, etc.), hydroxy, carboxy, cyano, amino, carbamoyloxy, sulfamoyl, lower alkoxycarbonyl (eg, Methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, etc.), lower alkylthio (eg, methylthio, ethylthio, etc.) and the like.
  • R 5 is preferably hydrogen, methyl, methylthio or the like, and particularly preferably hydrogen.
  • R 4 and R 5 may be taken together to form a lower alkylene optionally intervened by a heteroatom (0, S, N).
  • the hetero atom is an N atom
  • the N atom may be substituted with a lower alkyl or the like.
  • R 4 and R 5 together form one (CH 2 ) 3-N (Me) — and the like. Form.
  • the ester of the compound (I) includes an ester at the carboxy at the 4-position, and specifically includes an ester useful as a synthetic intermediate and a metabolic ester.
  • the ester residue includes, for example, optionally substituted C1-6 alkyl, C2-6 alkenyl, C3-10 cycloalkyl, C3-10 cycloalkyl C1-6 alkyl, optionally substituted C6-10 Aryl, optionally substituted C7-12 aralkyl, diC6-10 arylmethyl, triC6-10 arylmethyl, substituted silyl and the like are used.
  • Examples of the optionally substituted CI-6 alkyl include methyl, ethyl, n-propyl, n-butyl, t-butyl, n-pentyl, n-hexyl and the like. , Benzyloxy, C 1-4 alkylsulfonyl (eg, methanesulfonyl, etc.), trimethylsilyl, halogen (eg, F, C1, Br, etc.), acetyl, nitrobenzoyl, mesylbenzoyl, phthalimid, succinimide, It may be substituted with benzenesulfonyl, phenylthio, di-C 1-4 alkylamino (eg, dimethylamino), pyridyl, C 1-4 alkylsulfinyl (eg, methanesulfinyl), cyano, etc.
  • C 1-4 alkylsulfonyl eg
  • Examples of the group include benzyloxymethyl, 2-methanesulfonylethyl, 2-trimethylsilylethyl, 2,2,2- Riku Roroechiru, 2 Yodoechiru, Asechirumechiru, p- nitro downy Nzoirumechiru, p- mesyl benzo I methyl, Futarui Mi Domechiru, Sakushin'imi Domechiru, benzene sulfonyl methyl, phenylene Ruchiomechiru, 1 - dimethyl aminoethyl are used.
  • C 2-6 alkenyl vinyl, aryl, 1-propenyl, isopropenyl, 1-butenyl, 2-butenyl, 1,1-dimethylaryl, 3-methyl-3-butenyl and the like are used.
  • C 3-10 cycloalkyl cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, norbornyl, adamantyl and the like are used.
  • C 3-10 cycloalkyl C 1-6 alkyl, cyclopropylmethyl, cyclopentylmethyl, cyclohexylmethyl and the like are used.
  • C 6-10 aryl examples include phenyl, di-naphthyl, ⁇ -naphthyl, biphenylyl and the like, which may be substituted with, for example, nitro, halogen (eg, fluorine, chlorine, bromine, etc.), Such groups include, for example, ⁇ -ditrophenyl, ⁇ -co ⁇ phenyl, and the like.
  • optionally substituted C 7-12 aralkyl examples include, for example, benzyl, 1-phenylethyl, 2-phenylethyl, phenylpropyl, naphthylmethyl and the like.
  • Examples thereof include nitro, C 1-4 alkoxy (eg, nitro, C 1-4 alkoxy). , Methoxy, etc.), CM-4 alkyl (eg, methyl, ethyl, etc.), hydroxy, etc., and such groups include, for example, p-ditobenzyl, p-methoxybenzyl (PMB), 3, 5
  • Examples of di-C 6-10 arylmethyl include benzhydryl and the like, and examples of tri-C 6-10 arylmethyl include trityl and the like, and substituted silyls include trimethylsilyl and tert-butyldimethyl. Lucyl and the like are used.
  • Examples of the pharmaceutically acceptable salt of compound (I) include salts formed with inorganic bases, ammonia, organic bases, inorganic acids, organic acids, basic amino acids, halogen ions, and the like, or internal salts.
  • Examples of the inorganic base include alkali metals (Na, K, etc.), alkaline earth metals (Mg, etc.), and examples of the organic base include proforce, 2-phenylethylbenzylamine, dibenzylethylenediamine, ethanolamine. Examples thereof include min, genoaminamine, trishydroxymethylaminomethane, polyhydroxyalkylamine, and N-methylglucosamine.
  • Examples of the inorganic acid include hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid and the like.
  • Examples of the organic acid include p-toluenesulfonic acid, methanesulfonic acid, formic acid, trifluoroacetic acid, and maleic acid.
  • Examples of the basic amino acid include lysine, algin, ordinine, histidine and the like.
  • the quaternary ammonium cation on the side chain at the 3-position of compound (I) forms an inner salt by pairing with C 00— at the 4-position, and the 4-position is C 00 H or C 0 OR ( In the case where R is a metal cation or an ester residue), it has a counter ion.
  • the compound (I) is preferably an inorganic acid salt, preferably a sulfate, particularly preferably a monosulfate, from the viewpoints of crystallinity, storage stability, and ease of handling in preparation.
  • a prodrug is a derivative of compound (I) having a chemically or metabolically degradable group, which is converted to a pharmaceutically active compound (I) in vivo by solvolysis or under physiological conditions. You. A method for selecting an appropriate prodrug derivative and a method for producing the same are described in, for example, DesignofProdrugs, Elsevier, Amsterdam 1985, and the like.
  • an ester derivative produced by reacting the original acidic compound with an appropriate alcohol or an ester derivative produced by reacting the original acidic compound with an appropriate amine
  • an ester derivative produced by reacting the original acidic compound with an appropriate amine
  • a prodrug such as an amide derivative to be used.
  • Particularly preferred esters as the prodrug include methyl ester, ethyl ester, n-propyl ester, isopropyl ester, n-butyl ester, isobutyl ester, tert-butyl ester, morpholinoethyl ester and the like.
  • an acyloxy derivative prepared by reacting a compound having a hydroxyl group with a suitable acyl halide or a suitable acid anhydride can be used.
  • a body-like prodrug is exemplified.
  • Particularly preferred as prodrugs are oxyCO 2 H 5 , -0 C 0 (t-Bu), OC ⁇ C 15 H 3 or oxy C ⁇ (m—COONa—P h), one O COCH 2 CH 2 CO_ ⁇ _Na, - 0 C 0 CH (NH 2) CH 3, - 0 C 0 CH 2 N (CH 3) 2 and the like.
  • a prodrug such as an amide derivative produced by reacting the compound having an amino group with an appropriate acid halide or an appropriate mixed acid anhydride is used.
  • a particularly preferred amide as a prodrug is mono-NHCO (CH 2 ) 2 . CH 3 , one NHCOCH (NH 2 ) CH 3 and the like.
  • the solvate of the compound (I) is preferably a hydrate (eg, 0.5 to 10 hydrate, preferably 4, 5, 6, 7, or 8 hydrate). Particularly preferred is crystalline monosulfate / 4- to 8-hydrate.
  • Compound (I) may be a solvate such as i-propanol, ethanol, trifluoroacetic acid and the like.
  • Preferred examples of the compound (I) include the above-mentioned compounds (11) to (18), etc., and particularly preferably, X is N; R 1 is amino; R 2 is —CH 2 F; R 3 is hydrogen; R 4 is — (CH 2 ) 3 NH CH 3 ; R 5 is hydrogen; and the compound (I) or a salt thereof, particularly a monosulfate, in which the wavy line is syn is exemplified.
  • sulfates those which are advantageous from the viewpoint of stability in formulation and the like are more crystalline than non-crystals, and especially hydrate crystals, especially 4 to 7 hydrate or octahydrate of 1 sulfate, In particular, tetrahydrate or pentahydrate crystals are preferred. These crystals are characterized by a particular main peak in X-ray powder diffraction.
  • ester and salt in the compound (II) are the same as those in the case of the compound (I).
  • Examples of the reactive derivative of compound (III) include inorganic base salts, organic base salts, acid halides, acid azides, acid anhydrides, mixed acid anhydrides, active amides, active esters, active thioesters, and the like.
  • Examples of the inorganic base include alkali metals (eg, Na, K, etc.) and alkaline earth metals (eg, Ca, Mg).
  • Examples of the organic base include trimethylamine, triethylamine, tert-butyldimethylamine, dibenzyl.
  • monoalkyl carbonate mixed acid anhydride is a mixed acid anhydride, an aliphatic carboxylic acid mixed acid anhydride, Aromatic carboxylic acid mixed acid anhydride, organic sulfonic acid mixed acid anhydride and the like are exemplified, and examples of the active amide include amides with nitrogen-containing heterocyclic compounds.
  • Examples of the active ester include organic phosphate esters (eg, diethoxy phosphate ester, diphenoxy phosphate ester, etc.), p-nitro phenyl ester, 2,4-dinitrophenyl ester, and cyanomethyl ester.
  • Examples of the active thioester include an ester with an aromatic heterocyclic thiol compound (eg, 2-pyridylthioester).
  • a suitable condensing agent is used if desired.
  • the condensing agent include N, ⁇ '-dicyclohexylcarbodiimide, ⁇ , ⁇ '-carbonyldiimidazole, ⁇ , N'-carbocarbonyldiimidazole, and diethoxycarbone 21-ethoxy-1,2.
  • dihydroquinoline, phosphorus oxychloride, alkoxyacetylene, 2-chloropyridinium methyl iodide, 2-fluoropyridinium methyl iodide, etc. are used.
  • solvent in this reaction examples include ethers (eg, dioxane, THF (THF F), Jethyl ether, tert-butyl methyl ether, diisopropyl ether), esters (eg, ethyl formate, ethyl acetate, n-butyl acetate), halogenated hydrocarbons (eg, dichloromethane, chloroform, tetrachloride) Carbon), hydrocarbons (eg, n-hexane, benzene, toluene), amides (eg, formamide, N, N—DMF (DMF), ⁇ , ⁇ -dimethylacetamide, ⁇ —Methylpyrrolidone), ketones (eg, acetone, methylethylketone), nitriles (eg, MeCN, propionitrile), dimethylsulfoxide, and water.
  • ethers eg, dioxane, THF
  • the amount of compound (II) to be used is generally about 1-5 mol, preferably about 1-2 mol, per 1 mol of compound (II).
  • the reaction is carried out in a temperature range of about 180 to 80 ° C, preferably about 140 to 50 ° C.
  • Compound (II) has, for example, the general formula ( ⁇ ):
  • R 6 is a leaving group (eg, hydroxy, halogen (C 1, Br, I, etc.), carbamoyloxy, substitution power rubamoyloxy, acyloxy, etc.)) or a compound thereof, or an ester thereof, or a salt thereof. (Hereinafter, these are collectively referred to as compound ( ⁇ )) and formula (IV):
  • Compound ( ⁇ ) can be synthesized according to the method described in the literature (eg, JP-A-60-231684, JP-A-62-196882, etc.).
  • Methyl as the displacing power rubamoyloxy And ⁇ , ⁇ -dimethylcarbamoyloxy.
  • Examples of the salt of the compound (IV) include inorganic acid addition salts (eg, hydrochloride, hydrobromide, sulfate, nitrate, phosphate, etc.) and organic acid addition salts (formate, acetate, trifluoromethane). Acetate, methanesulfonate, p-toluenesulfonate, etc.).
  • Examples of the solvent used in this reaction include the same solvents as in the above-mentioned production method (1).
  • Compound (IV) may be used as the solvent.
  • the amount of compound (IV) to be used is generally about 1 to 5 moles, preferably about 1 to 3 moles, per 1 mole of compound (V).
  • the reaction is usually carried out in a temperature range of about 0 to 10 (TC, preferably about 10 to 80 ° C), and the reaction time is in the range of tens of minutes to tens of hours.
  • An iodide eg, Na I, KI
  • a thiocyanate eg, Na thiocyanate, K thiocyanate
  • compound (VI) an ester thereof, or a salt thereof (hereinafter, these are collectively referred to as compound (VI)) and a compound represented by the formula: R 2 (H (R 2 is Compound (I) (where R 2 is not hydrogen) can be obtained by reacting a compound represented by the same meaning as described above, except that it is not hydrogen, or a reactive derivative thereof.
  • R 2 Z is a leaving group such as halogen, methanesulfonyloxy, benzenesulfonyloxy, etc.
  • the compound (VI) is reacted with R 2 OH using a suitable dehydrating agent.
  • the dehydrating agent include phosphorus oxychloride, thionyl chloride, dialkyl / phosphine azodicarboxylate, N ,, '-dicyclohexylcarboximide, and the like.
  • the reaction solvent the above-mentioned ethers, hydrocarbons and the like are used.
  • the compound R 2 OH is usually used in an amount of about 1 to 1.5 mol per 1 mol of the compound (VI).
  • the reaction temperature is usually about 0-50 ° C. (3-2) When using R 2 Z
  • R 2 Z is reacted with compound (VI) in the presence of a base, if desired.
  • a base examples include the above-mentioned ethers, esters, halogenated hydrocarbons, hydrocarbons, amides, ketones, nitriles, alcohols, water and the like.
  • the base examples include alkali metal salts (eg, sodium carbonate, sodium hydrogen carbonate, and lithium carbonate), alkali metal hydroxides (eg, sodium hydroxide, potassium hydroxide), and the like.
  • R 2 Z is usually used in an amount of about 1 to 5 mol per 1 mol of the compound (VI). Reaction temperatures range from about 130 to 100 ° C, preferably from about 0 to 80 ° C.
  • the raw material compound (IV) is known or new. Even in the case of a novel compound, it can be easily synthesized using a reaction known to those skilled in the art.
  • a typical production method (production method A) is shown below.
  • R 4 X, (R 4 is as defined above, except for hydrogen.
  • X ′ is a leaving group (eg, I, methanesulfonyl ) May be reacted.
  • the reaction also proceeds under conditions such as R 4 OH / dialkyl azodicarboxylate / phosphine (Mitsunobu reaction).
  • the reaction temperature is about 20 to 150 ° C, preferably about 0 to 50 ° C.
  • the obtained compound (IV) may be further chemically modified to synthesize another compound (IV).
  • Other production methods B to F are shown below.
  • the compound (V) is reacted with the pyridine derivative (VIII) to give the compound (IX) (Step 1), and the 3-position side chain is closed (Step 2) to give the compound (I). Synthesize (see: Reference Examples 31 to 33, Examples 29 to 32, etc.).
  • the reaction in the first step may be performed according to the above-mentioned Production method 2.
  • the 4-position lipoxy of compound (IX) may be protected, and in that case, N + at the 3-position has a counter ion.
  • the ring closure reaction in the second step is preferably carried out in the presence of an acid.
  • the acid include an inorganic acid (eg, hydrochloric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, nitric acid, toluenesulfonic acid, methanesulfonic acid, etc.) or an organic acid (eg, formic acid, acetic acid, etc.). In view of this, sulfuric acid is preferred.
  • the reaction temperature during the acid treatment is about 120 to about 100 ° C, preferably about 0 to about 30 V, and the reaction time is about several minutes to several hours.
  • a reaction solvent acetic acid, ethyl acetate, acetonitrile, acetone, DMF, THF and the like can be used.
  • the amino protecting group (eg, PMB, Boc) and the carboxy protecting group at the 4-position (eg, PMB) in compound (IX) are deprotected during the ring closure reaction in the second step. .
  • a protection reaction may be carried out on a functional group such as amino, imino, hydroxy, carboxy, etc. by a method well known to those skilled in the art. Good.
  • Compound (I) has broad spectrum antibacterial activity and is useful in various mammals including humans. It can be used to prevent or treat various diseases caused by pathogenic bacteria, such as respiratory tract infections and urinary tract infections.
  • the characteristics of compound (I) are as follows.
  • MRSA methicillin-resistant staphylococci
  • Pharmacokinetics include high blood concentration, long duration of effect, and remarkable tissue transfer. In addition, it shows a high urine recovery rate without being metabolized and remains unchanged.
  • Compound (I) can be administered parenterally or orally as an injection, capsule, tablet, or granule, but is preferably administered as an injection.
  • the dosage is usually about 0.1 to 10 Omg / day, preferably about 0.5 to 5 Omg / day, per kg of patient or animal body weight, divided into 2 to 4 times a day, if desired. It may be administered.
  • Carriers for use as injections include, for example, distilled water, physiological saline, and the like, and bases for adjusting pH may be used.
  • carriers When used as capsules, granules or tablets, carriers include known excipients (eg, starch, lactose, sucrose, calcium carbonate, calcium phosphate, etc.), binders (eg, starch, acacia, carboxymethylcellulose, hydroxy) ⁇ -pill cell mouth, crystalline cellulose, etc.), lubricants (eg, magnesium stearate, talc, etc.).
  • excipients eg, starch, lactose, sucrose, calcium carbonate, calcium phosphate, etc.
  • binders eg, starch, acacia, carboxymethylcellulose, hydroxy) ⁇ -pill cell mouth, crystalline cellulose, etc.
  • lubricants eg, magnesium stearate, talc, etc.
  • HP-20 + HP-2OSS Diaion exchange resin, Mitsubishi Chemical
  • IR (film) cm- 1 3399, 3084, 3052, 2981, 1650, 1610, 1494, 1415, 1379, 1293, 1222, 783.
  • IRCNujoDcm- 1 3160, 1690, 1420, 1050
  • imCHCl cm— 1 3450, 1703, 1499, 1409, 1370
  • the filtrate obtained by filtering off insolubles from the reaction solution was dissolved in AcOEt, washed with water, dried (magnesium sulfate) and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel chromatography, and the compound 55 (1) was eluted with 2% MeOH / CHCl 3 14 g, yield 72%).
  • IRCCHCIJJCIQ- 1 3450, 1708, 1495, 1410, 1363
  • IR (KBr) cm— 1 3399, 2938, 1775, 1669, 1634, 1613, 1526, 1385, 1293, 1227, 1038.
  • IR (KBr) cm- 1 3399, 2983, 1775, 1671, 1613, 1528, 1388, 1080, 991.
  • Example 5-4 (1) Compound 24 (0.28 g, 1.01 mmol) was dissolved in 10 ml of MeCN, and compound 3d (1.02 g, 1.3 equivalents) was added with stirring at room temperature and stirred for 2 hours. 050 ml of Et 2 was added to the residue obtained by concentrating the reaction solution under reduced pressure, and the insoluble powder was collected by filtration to obtain compound 34d (1.19 g).
  • IRiKBrJcm -1 1774, 1671, 1617, 1525, 1393
  • IRC u oDcin- 1 1782, 1710, 1680, 1545, 1515, 1460
  • IlU r cm— 1 1773, 1669, 1611, 1527, 1388
  • IRCCHCls ⁇ 1 : 3250, 1780, 1710, 1680, 1550, 1390
  • imCHCl cm— 1 1780, 1715, 1680, 1545, 1515
  • IRiNujoDcm- ' 1790, 1715, 1690, 1665, 1550
  • IRCNujoDcm- 1 1790, 1719, 1695, 1680, 1665, 1555, 1540, 1519
  • Tube Cu; Tube voltage: 40 KV; Tube current: 40 mA; Scan speed:
  • any crystal having a water content range of at least about 4 to about 7 molecules is considered to exhibit a main peak at the diffraction angle (20) described above.
  • its strength (I) can vary depending on the water content.
  • Example 29 (2) The same treatment as in Example 29 (2) was carried out using Compound 110c (4.58 g, 4.lmmol), 9 ml of AcOH, and 21 ml of 62% sulfuric acid. Compound 108c (1.70 g, yield 49%) was obtained.

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Description

明細書
イミダゾ [4, 5 - b] ピリジニゥムメチル基を有する広域セフエム 技術分野
本発明は、 種々の病原性細菌に対して幅広い抗菌スペク トルを示す広域セフエ ム化合物およびそれを含有する医薬組成物に関する。 本発明化合物は特に、 MR S A (メチシリン耐性黄色ブドウ球菌） に対して有効である。 背景技術
グラム陽性菌およびグラム陰性菌に対して強い抗菌力を有するいわゆる広域セ フエム化合物として、 近年、 セフエム骨格の 7位がアミノチアゾ一ルまたはアミ ノチアジアゾ一ルでかつ 3位が環状タイプの 4級アンモニゥムメチル基である化 合物が注目されている。 例えば 7位がアミノチアゾールのものとしては、 塩酸セ フエピム （cefepime, USP 4,406,899) 、 硫酸セフピロム （USP 4,609,653, 特開 昭 57- 192394) 、 硫酸セフォセリス （cefoselis, 特開平 7- 196665, W097/41128) 等が、 また同位がアミノチアジアゾールのものとしてはセフクリジン（cefclidin, USP 4,748,171) 、 塩酸セフォゾプラン （cefozopran, USP 4,864,022, 特開平 62-149682, 特開平 3- 47189) 等が知られている。
しかしこれらのセフエム化合物は、 最近、 臨床上問題になっている MR S Aに 対してはほとんど抗菌活性を示さないか極めて弱い。
また同タイプのセフエム化合物を開示した文献としては、 上記以外にも、 例え ば特開昭 58-4789、 特開昭 60-155183、 特開昭 60-97982、 特開昭 60-97983、 特開 昭 57- 24389、特開昭 58-57390、特公平 3-65350、特公平 4- 14117、特開昭 60-231684、 特開昭 62- 30786、W092/22556、特開平 5 -222058、特開平 6- 157542、特開平 7 - 101958、 特開平 7- 101960等が知られている。
このうち特開昭 58-4789には、 3位に 「置換されていてもよい窒素原子 2個以 上含有複素環カチオン基」 を有するセフエム化合物が、 また特開昭 60- 155183に は同位に 「窒素原子 2個以上を含有する不飽和縮合複素環式カチオン基」 を有す るセフヱム化合物がそれそれ開示されている。 しかしこれらの文献中には、 同位 にイ ミダゾピリジニゥムメチル基を有するセフエム化合物は、 何ら具体的には記 載も示唆もされていない。
また特開昭 60- 105685およびその対応学術文献 （J. Med. Chein.1990， 33,P2114- 2121) には、 3位にイ ミダゾピリジニゥムメチル基を有するセフエム化合物が開 示されているが、 その具体的実施例化合物については、 3位がいずれもイ ミダゾ [4,5-c ] ピリジニゥムメチル基である。 同位にイ ミダゾ [4,5- b] ピリジニゥ ムメチル基を有する化合物については、 単に化合物名が記載されているにすきず、 その物性デ一夕等は何ら記載されていない。 また該 [4,5- b] タイプの化合物の 7位側鎖はいずれもァミノチアゾ一ルである。 すなわち同文献中には、 3位がィ ミダゾ [4,5- b] ピリジニゥムメチル基で、 その中でも特に 7位がアミノチアジ ァゾ一ルであるセフヱム化合物は何ら具体的に記載されていない。
よって、 臨床上、 MR S Aに対しても充分な抗菌活性が期待される広域セフエ ム化合物の開発が要望されている。 発明の開示
本発明者らは鋭意検討した結果、 セフヱム化合物の 3位にイ ミダゾ [4,5-b] ピリジニゥムメチル基を導入すれば、 広域な抗菌スぺク トルを有しかつ MR S A に対しても強い抗菌作用を発現し得る抗菌性化合物が得られることを見出し、 以 下に示す本発明を完成した。
( 1) 式 （I ) ：
Figure imgf000004_0001
(式中、
Xは Nまたは CY (Yは Hまたはハロゲン） ；
R 1は、 アミノまたは保護ァミノ ；
R2は、 水素、 置換されていてもよい低級アルキル、 または置換されていてもよ ぃシクロアルキル；
R3は、 水素、 ヒドロキシ、 ハロゲン、 置換されていてもよい低級アルキル、 置 換されていてもよい低級アルコキシ、 置換されていてもよい低級アルキルチオ、 または置換されていてもよいアミノ ；
R4は、 水素、 ヒドロキシ、 置換されていてもよい低級アルキル、 置換されてい てもよい低級アルケニル、 置換されていてもよい低級アルコキシ、 置換されてい てもよぃシクロアルキル、 置換されていてもよぃシクロアルキル低級アルキルま たは置換されていてもよい N原子含有へテロ環基；
R5は、 水素、 ァミノ、 置換されていてもよい低級アルキル、 置換されていても よい低級アルコキシまたは置換されていてもよい低級アルキルチオ、 または R4 および R 5は一緒になつてへテロ原子が介在していてもよい低級アルキレンを形 成してもよい ；
波線は、 シンもしくはアンチまたはその混合を表す）
で示される化合物、 そのエステル、 その製薬上許容される塩、 またはそれらのプ ロ ドラッグもしくは溶媒和物 （以下、 これらを総称して化合物 （I ) ともいう） 。
(2) Xが Nである、 上記 （ 1 ) 記載の化合物。
(3) R1がァミノである、 上記 （ 1) 記載の化合物。
(4) R2が水素または置換されていてもよい低級アルキルである、 上記 （ 1) 記載の化合物。
( 5 ) R2がハロゲンによって置換されていてもよい低級アルキルである、 上 記 （4) 記載の化合物。
(6) R 3が水素である、 上記 （ 1) 記載の化合物。
( 7 ) R4が水素、 置換されていてもよい低級アルキル、 または置換されてい てもよい N原子含有へテロ環基である、 上記 （ 1) 記載の化合物。
(8) R4が水素、 置換されていてもよい低級アルキル （置換基： ァミノ、 低 級アルキルァミノ、 またはヒドロキシ低級アルキルァミノ） 、 または置換されて いてもよい 4〜 6員の N原子含有飽和へテロ環基である、 上記 （7) 記載の化合 物。
(9) R 5が水素である、 上記 （ 1 ) 記載の化合物。
( 1 0) 波線がシンを表す、 上記 （ 1 ) 記載の化合物。 ( 1 1 ) Xが N； R1がァミノ ； R2が水素または置換されていてもよい低級ァ ルキル； R3が水素； R4が水素、 置換されていてもよい低級アルキル、 または置 換されていてもよい N原子含有へテロ璟基； R5が水素 ；波線がシンを表す、 上 記 （ 1 ) 記載の化合物。
( 12) Xが N； R 1がァミノ ； R 2が水素またはハロゲンによって置換されて いてもよい低級アルキル； R3が水素； R4が水素、 置換されていてもよい低級ァ ルキル （置換基： ァミノ、 低級アルキルァミノ、 またはヒドロキシ低級アルキル ァミノ） 、 または置換されていてもよい 4~6員の N原子含有飽和へテロ環基； R5が水素；波線がシンを表す、 上記 （ 1 1 ) 記載の化合物。
( 1 3) Xが N； R 1がァミノ ； R2が水素、 - C H3、 -C H2 F、 - CH2 C H3、 または- CH2 CH2 F ； R3が水素； R4が水素、 -CH3、 - CH2 CH3、 - ( C H2) 2 CH3、 - (CH2) 3NH2、 - (CH2) 3NHCH3、 - (CH2) 3NH
(CH2) 2 OH, ァゼチジニル、 ピロリジニルまたはピペリジル； R5が水素 ； 波線がシンを表す、 上記 （ 12) 記載の化合物。
( 14) Xが N； R1がァミノ ； R2が水素、 -CH2F、 または- CH2 CH3 ； R3が水素； R4が水素、 - （CH2) 3NH2、 - (CH2) 3NHCH3、 または-
(CH2) 3NH (CH2) 2OH、 ； R5が水素；波線がシンを表す、 上記 （ 1 3 ) 記載の化合物。
( 1 5) Xが N； R 1がァミノ ； R2が- CH2 F ； R 3が水素； R4が- （CH2) 3 NH CH3 ； R5が水素；波線がシンを表す、 上記 （ 14) 記載の化合物、 その 製薬上許容される塩またはそれらの水和物。
( 1 6) 硫酸塩またはそれらの水和物である、 上記 （ 1 5) 記載の化合物。
( 1 7) MR S Aを含むグラム陽性菌およびグラム陰性菌に対して抗菌作用を 示す、 上記 （ 1) 〜 （1 6) のいずれかに記載の化合物。
( 1 8) MR S Aに対する MICse値が 5◦〃 g/m 1以下である、 上記 （ 1 7 ) 記載の化合物。
( 1 9) 式 （V) :
Figure imgf000007_0001
(式中、 R 6は脱離基、 その他の記号は前記と同意義） で表わされる化合物、 そのェ ステル、 またはそれらの塩と、 式 （IV) ：
Figure imgf000007_0002
(式中、 各記号は前記と同意義） で表わされる化合物とを反応させた後、 所望により 脱保護する工程を包含する、 上記 （ 1 ) ~ ( 18) のいずれかに記載の化合物の製 法。
(20) 式 （I V) ：
Figure imgf000007_0003
(式中、 各記号は前記と同意義） で表わされる化合物。
(2 1 ) R3が水素； R4が _ (CH2) 3NRaCH3 (Raは Hまたはアミノ保 護基） ； R 5が水素である、 上記 （20) 記載の化合物。
(22) 上記 （ 1 ) 〜 （ 18) のいずれかに記載の化合物を含有する医薬組成 物。
(23) 上記 （ 1 ) 〜 （ 1 8) のいずれかに記載の化合物を含有する抗菌剤。
(24) 上記 （ 1 ) 〜 （ 18 ) のいずれかに記載の化合物を投与する、 細菌感 染症の予防または治療方法。
(25) 抗菌剤を製造するための上記 （ 1 ) 〜 （ 18) のいずれかに記載の化 合物の使用。 発明を実施するための最良の形態 本明細書中で用いる用語を以下に説明する。 各用語は特に断りのない限り、 単 独または他の用語との併用のいずれの場合も共通の意味を有するものとする。 ( Xの定義）
Xとして好ましくは Nまたは C H、 特に好ましくは Nである。 Yで示されるハ ロゲンとしては、 F、 C l、 B r等が例示されるが好ましくは C 1である。
( R 1の定義）
保護ァミノにおける保護基としては、当該分野で公知のァミノ保護基が使用され、 例えば、 C 1〜C 6アルカノィル （例：ホルミル、 ァセチル、 プロピオニル、 ブチリ ル、 バレリル、 ビバロイル、 サクシ二ル等） 、 C 3〜C 5アルケノィル （例：アタリ ロイル、 クロトノィル、 マレオイル、 シンナモイル等） 、 C 6〜C 10ァリールカル ボニル（例：ベンゾィル、ナフトイル、 p—トルオイル、 p—ヒドロキシベンゾィル等）、 複素環カルボニル基 （該複素環の例： 2 —ピロリル、 3 —ピラゾリル、 4 一イミダゾ リル、 1， 2 , 3 —トリァゾリル、 1 H—テトラゾリル、 2—フリル、 3 —チェニル、 4一才キサゾリル、 3 —イソキサゾリル， 2 —ピロリジニル， 3—ピリジル， 4ーピ リダジニル等） 、 C 1〜C 6 アルキルスルホニル （例：メタンスルホニル，エタンス ルホニル等） 、 C 6~ C 10ァリ一ルスルホニル （例：ベンゼンスルホニル、 ナフ夕 レンスルホニル、 p—トルエンスルホニル等） 、 置換ォキシカルボニル （例：メ トキ シメチルォキシカルボニル、 ァセチルメチルォキシカルボニル、 2—トリメチルシリ ルエトキシカルボニル、 2—メタンスルホニルエトキシカルボニル、 2 , 2 , 2—トリ クロ口エトキシカルボニル、 2—シァノエトキシカルボニル、 p—メチルフエノキシ カルボニル、 p—メ トキシフエノキシカルボニル、 p—クロロフエノキシカルボニル、 ベンジルォキシカルボニル、 p—メチルベンジルォキシカルボニル、 p—メ トキシベン ジルォキシカルボニル、 p—クロ口べンジルォキシカルボニル、 p—二トロベンジルォ キシカルボニル、 tープトキシカルボニル （B o c；) 、 2—プロぺニルォキシカルボ ニル等） 、 置換シリル （例： トリメチルシリル、 tert—プチルジメチルシリル等） 、 置換されていてもよいァラルキル （例： p—メ トキシベンジル （P M B：) 、 ベンズヒ ドリル （B H ) 等） 等が用いられる。 該保護基は、 アミノ基に対して 1個または 2個、 好ましくは 1個結合し得る。 R 1としては抗菌活性の点からァミノが好ましい。
( R 2の定義）
低級アルキルは、 直鎖又は分枝状の C 1〜 C 6アルキルを包含し、 例えぱメチ ル、 ェチル、 n—プロピル、 i一プロピル、 tーブチル、 n—ペンチル、 n—へ キシル等が例示されるが、 好ましくは C 1〜 C 3アルキル、 特にメチル、 ェチル、 n—プロピルである。
シクロアルキルは、 C 3〜C 7シクロアルキルを包含し、 シクロプロピル、 シ クロブチル、 シクロペンチル、 シクロへキシル、 シクロへプチル等が例示される。 上記の低級アルキルまたはシクロアルキルが置換されている場合の置換基とし ては、 ハロゲン （例 ： F、 C 1、 B r等） 、 ヒドロキシ、 カルボキシ、 シァノ、 ァミノ、 力ルバモイルォキシ、 スルファモイル、低級アルコキシカルボニル（例 ： メ トキシカルボニル、 エトキシカルボニル等） 、 低級アルキルチオ （例 ： メチル チォ、 ェチルチオ等） 等が例示されるが、 好ましくはハロゲン、 特に Fである。 これらの置換基の数は、 1個以上である。
R2として好ましくは、 水素または置換されていてもよい低級アルキル （例 ： CH3、 CH2F、 CH2CH3、 CH2 CH2F等） であり、 特に好ましくはハロ ゲン置換低級アルキル （例 ： CH2F) である。 また "—OR 2"部分の波線は、 好ましくは、 7位アミ ド結合部分に対してシン （syn) 配置を表す。
(R3の定義）
ハロゲンとしては、 F、 C l、 B r、 Iが例示される。
低級アルキルとしては、 R2における前記低級アルキルが例示されるが、 好ま しくはメチルである。
低級アルコキシは、 該低級アルキルが結合したォキシを包含し、 例えばメ トキ シ、 エトキシ、 n—プロポキシ、 i-プロポキシ、 t一ブトキシ、 n—ペンチルォ キシ、 n—へキシルォキシ等が例示される。
低級アルキルチオは、 該低級アルキルが結合したチォを包含し、 例えばメチル チォ、 ェチルチオ、 n—プロポキシ、 i-プロピルチオ、 tーブチルチオ、 n—ぺ ンチルチオ、 n—へキシルチオ等が例示される。
該低級アルキル、 低級アルコキシ、 または低級アルキルチオが置換されている 場合の置換基としては、 ハロゲン （例 ： F、 C l、 B r等） 、 ヒドロキシ、 カル ボキシ、 シァノ、 ァミノ、 力ルバモイルォキシ、 スルファモイル、 低級アルコキ シカルボニル （例 ： メ トキシカルボニル、 エトキシカルボニル等） 、 低級アルキ ルチオ （例 ： メチルチオ、 ェチルチオ等） 等が例示される。 置換されていてもよいァミノの置換基としては、 前記低級アルキル （メチル、 ェチル等） 、 前記のァミノ保護基等が例示され、 これらは 1または 2個、 ァミノ 基に置換する。
R3はピリジニゥム環の 2〜 4位のいずれの位置に結合していてもよい。 R3と して好ましくは水素である。
(R4の定義）
低級アルキルおよびシクロアルキルは、 前記 R 2の定義における低級アルキル およびシクロアルキルと同様である。 またシクロアルキル低級アルキルは、 該シ クロアルキルが結合した低級アルキルを意味し、 例えばシク口プロピルメチル、 1ーシクロプロピルェチル、 3—シクロプロピルプロピル、 シクロブチルメチル、 シク口ペンチルェチル、 3—シクロへキシルプロピル等が例示される。
低級アルケニルは、 直鎖又は分枝状の C 2〜C 6アルケニルを包含し、 ビニル、 ァリル、 1一プロぺニル、 i一プロぺニル、 1ーブテニル、 2—ブテニル、 3— ブテニル、 2—メチル— 1一プロぺニル、 2—メチルー 2—プロぺニル、 1ーぺ ンテニル、 2—へキセニル等が例示される力 s、 好ましくはァリルである。
低級アルコキシは、 前記の R 3の場合における低級アルコキシと同様である。 上記の低級アルキル、 低級アルケニル、 低級アルコキシ、 シクロアルキル、 シ クロアルキル低級アルキルが置換されている場合の置換基としては、 ヒドロキシ、 置換されていてもよい力ルバモイル （置換基：メチル、 ェチル、 プロピル、 一 （ C H2) a C H (NH2) CONH2等） 、 ハロゲン （例： F、 C 1等） 、 — CO ( C H2) n CH (NH2) C ONH2 (n= 1 ~ 3 ) 、 置換されていてもよいアミノ (置換基：低級アルキル （メチル、 ェチル、 プロピル等） 、 低級アルケニル （例 ： ァリル等） 、 シクロアルキル （例 ： シクロプロピル等） 、 低級アルコキシカルボ ニル （例： t -ブトキシカルボニル等） 、 ヒ ドロキシ低級アルキル （例： ヒドロキ シメチル、 1—ヒドロキシェチル， 2—ヒ ドロキシェチル等） 、 スルホン酸ォキ シ低級アルキル（例： 2ースルホン酸ォキシェチル等）、ァミノ低級アルキル（例 ： 2—ァミノェチル等） 等） 、 低級アルコキシ （例 ： メ トキシ、 ェトキシ、 プロポ キシ等） 、 低級アルコキシカルボニル （例 ： メ トキシカルボニル、 エトキシカル ボニル等） 、 下記の N原子含有へテロ環基 （好ましくは、 ァゼチジニル、 ピロリ ジニル、 ピペリジル、 ピリジル等） 等から選択される同一または異なる 1個以上 の基が例示される。
N原子含有へテロ環基としては、 少なく とも N原子を 1個以上含有し、 さらに 0または Sを含有していてもよい、 芳香族または非芳香族のへテロ環基を意味し、 ァゼチジニル、 ピロリジニル、 ピペリジル、 ィ ミダゾリジニル、 ピラゾリジニル、 ピペラジニル、 チアゾリジニル、 ォキサゾリジニル、 モルホリニル、 チオモルホ リニル、 チアゾリニル、 ォキサゾリニル、 イ ミダゾリエル、 ピロリル、 ビラゾリ ル、 イミダゾリル、 ォキサゾリル、 イソォキサゾリル、 チアゾリル、 ピリジル、 ピリダジニル、 ピリ ミジニル、 ピラジニル、 トリアジニル、 イ ミダゾリル、 イ ミ ダゾリニル、 ト リァゾリル、 テトラゾリル等が例示されるが、 好ましくは非芳香 族タイプであり、 特に好ましくはァゼチジニル （例 ： 3 —ァゼチジニル等） 、 ピ 口リジニル （例 ： 3—ピロリジニル等） 、 ピぺリジル （例 ： 4 -ピぺリジル等） 等の 4 ~ 6員の N原子含有飽和へテロ環基である。
該ヘテロ環基が置換されている場合の置換基としては、 ハロゲン （例 ： F、 C 1等） 、 ヒドロキシ、 ヒドロキシ低級アルキル （例 ： ヒドロキシメチル、 1ーヒ ドロキシェチル、 2—ヒドロキシェチル等） 、 置換されていてもよいアミノ （置 換基：低級アルキル （メチル、 ェチル、 プロピル等） 等） 、 置換されていてもよ い力ルバモイル （置換基： メチル、 ェチル等） 、 低級アルキル （例 ： メチル、 ェ チル等） 、 低級アルコキシ （例 ： メ トキシ、 エトキシ、 プロポキシ等） 、 ィ ミノ 低級アルキル （例 ： イ ミノメチル、 1 一イ ミノエチル等） 、 ハロゲン化低級アル キル （例 ： ト リフルォロメチル等） 、 エステル化されていてもよいカルボキシ、 シァノ、 ニトロ、 低級アルキルチオ （例 ： メチルチオ等） 、 低級アルコキシアル コキシ （例 ： メ トキシメ トキシ、 エトキシエトキシ等） 、 低級アルコキシカルボ ニル （例 ： メ トキシカルボニル、 エトキシカルボニル等） 、 ァシルァミノ （例 ： ァセチルァミノ等） 等から選択される同一または異なる 1以上の基が例示される。 また該ヘテロ環基の N原子上の置換基としては、 これらに加えて前記のアミノ保 護基を含む。
R 4として好ましくは、 水素、 置換されていてもよい低級アルキル （該置換基 は好ましくは、 置換されていてもよいアミノ （置換基：低級アルキル （例 ： メチ ル等） 、 ヒドロキシ低級アルキル （例 ： 2—ヒドロキシェチル等） 、 スルホン酸 ォキシ低級アルキル （例 ： 2—スルホン酸ォキシェチル等） 等） 、 低級アルコキ シカルボニル （ t一ブトキシカルボニル等） 、 力ルバモイル、 低級アルキルカル バモイル （例 ： メチルカルバモイル等） 、 ヒドロキシ、 ハロゲン、 低級アルコキ シ （例 ： メ トキシ等） 、 前記のァミノ保護基 （例 ： B o c、 PMB等） 等） 、 ま たは N原子含有へテロ環基等から選択される同一または異なる 1個または 2個以 上の基であり、 より好ましくは、 水素、 - CH3、 - CH2 CH3、 - （CH2) 2 C H3、 - (CH2) 3NH2、 - (CH2) 3NHCH3、 - (CH2) 3NH (CH2) 2 OH, ァゼチジニル、 ピロリジニルまたはピペリジルであり、 特に好ましくは 水素、 - （CH2) 3NH2、 -（CH2) 3NHCH3、 または- （CH2) 3NH (C H 2 ) 20 Hである。
(R5の定義）
低級アルキルまたは低級アルキルチオの低級アルキルは、 R 2の定義における 低級アルキルと同様である。 低級アルコキシは、 前記の R 3の場合における低級 アルコキシと同様である。
該低級アルキル、 低級アルコキシ、 または低級アルキルチオにおける置換基と しては、 ハロゲン （例 ： F、 C l、 Br等） 、 ヒドロキシ、 カルボキシ、 シァノ、 ァミノ、 力ルバモイルォキシ、 スルファモイル、低級アルコキシカルボニル（例 ： メ トキシカルボニル、 エトキシカルボニル等） 、 低級アルキルチオ （例 ： メチル チォ、 ェチルチオ等） 等が例示される。
R5として好ましくは、 水素、 メチル、 メチルチオ等であり、 特に好ましくは 水素である。
または R4および R5は一緒になつてへテロ原子 （0, S, N) が介在していて もよい低級アルキレンを形成してもよい。 該ヘテロ原子が N原子の場合、 該 N原 子は低級アルキル等で置換されていてもよく、例えば R4および R5は一緒になつ て一 （CH2) 3-N (Me) —等を形成する。
化合物 （I) のエステルは、 4位カルボキシにおけるエステルを包含し、 具体 的には合成中間体としても有用なエステルや代謝性エステルを含む。 該エステル 残基としては、 例えば、 置換されていてもよい C1- 6アルキル、 C2- 6アルケニル、 C3-10シクロアルキル、 C3-10シクロアルキル C1- 6アルキル、 置換されていても よい C6- 10ァリール、 置換されていてもよい C7- 12ァラルキル、 ジ C6- 10ァリ一 ルメチル、 トリ C6- 10ァリールメチル、 置換シリルなどが用いられる。 該置換されていてもよい C I- 6アルキルとしては、 例えばメチル、 ェチル、 n— プロピル、 n—プチル、 t一プチル、 n—ペンチル、 n—へキシル等が挙げられ、 そ れらは例えば、 ベンジルォキシ、 C 1 - 4アルキルスルホニル （例：メタンスルホ二 ル等） 、 トリメチルシリル、 ハロゲン （例 ： F、 C 1、 B r等） 、 ァセチル、 二 トロべンゾィル、 メシルベンゾィル、 フタルイ ミ ド、 サクシンイミ ド、 ベンゼン スルホニル、 フエ二ルチオ、 ジ C 1- 4アルキルアミノ （例 ： ジメチルァミノ等） 、 ピリジル、 C 1- 4アルキルスルフィニル （例：メタンスルフィニル等） ， シァノ等 で置換されていてもよく、 そのような基としては例えば、 ベンジルォキシメチル、 2—メタンスルホニルェチル、 2—トリメチルシリルェチル、 2，2 , 2—トリク ロロェチル、 2—ョードエチル、 ァセチルメチル、 p—ニトロべンゾィルメチル、 p—メシルベンゾィルメチル、 フタルイ ミ ドメチル、 サクシンイミ ドメチル、 ベン ゼンスルホニルメチル、 フエ二ルチオメチル、 1 —ジメチルアミノエチルなどが 用いられる。 上記の C 2- 6アルケニルとしてはビニル、 ァリル、 1 一プロぺニル、 イソプロぺニル、 1ーブテニル、 2—ブテニル、 1， 1 —ジメチルァリル， 3—メ チルー 3—ブテニルなどが用いられる。 C 3- 10シクロアルキルとしては、 シクロ プロピル、 シクロブチル、 シクロペンチル、 シクロへキシル、 シクロへプチル、 ノルボルニル、 ァダマンチルなどが用いられる。 C 3- 10シクロアルキル C 1 -6アル キルとしてはシクロプロピルメチル、 シクロペンチルメチル、 シクロへキシルメ チルなどが用いられる。 C 6- 10ァリールとしては、 フエニル、 ひ一ナフチル、 β —ナフチル、 ビフエニリル等が用いられ、 それらは例えば、 ニトロ， ハロゲン （例、 フッ素， 塩素， 臭素等） 等で置換されていてもよく、 そのような基としては例え ば、 ρ—二トロフエニル、 ρ—ク□口フエニルなどが用いられる。 置換されていて もよい C 7- 12ァラルキルとしてはたとえば、ベンジル、 1 一フエニルェチル、 2— フエニルェチル、 フエニルプロピル、 ナフチルメチル等が用いられ、 それらは例 えば、 ニトロ， C 1- 4アルコキシ （例、 メ トキシ等） 、 CM - 4アルキル （例、 メチ ル， ェチル等） 、 ヒドロキシ等で置換されていてもよく、 そのような基として例 えば、 p—二ト口ベンジル、 p—メ トキシベンジル （P M B ) 、 3 , 5—ジ_
—プチル一 4ーヒドロキシベンジルなどが用いられる。 ジ C 6- 10ァリ一ルーメ チルとしては、 ベンズヒドリルなどが、 トリ C 6- 10ァリ一ルーメチルとしてはト リチルなどが、 また置換シリルとしてはトリメチルシリル、 tert—ブチルジメチ ルシリルなどが用いられる。
化合物 （I) の製薬上許容される塩としては、 無機塩基、 アンモニア、 有機塩 基、 無機酸、 有機酸、 塩基性アミノ酸、 ハロゲンイオン等により形成される塩又 は分子内塩が例示される。 該無機塩基としては、 アルカリ金属 （Na， K等） 、 アルカリ土類金属 （Mg等） 、 有機塩基としては、 プロ力イン、 2—フエニルェ チルベンジルァミン、 ジベンジルエチレンジァミン、 エタノールァミン、 ジェ夕 ノールァミン、 トリスヒドロキシメチルァミノメタン、 ポリヒドロキシアルキル ァミン、 N—メチルグルコサミン等が例示される。 無機酸としては、 塩酸、 臭化 水素酸、 硫酸、 硝酸、 リン酸等が例示される。 有機酸としては、 p—トルエンス ルホン酸、 メタンスルホン酸、 ギ酸、 トリフルォロ酢酸、 マレイン酸等が例示さ れる。 塩基性アミノ酸としては、 リジン、 アルギン、 オル二チン、 ヒスチジン等 が例示される。 なお化合物 （I) の 3位側鎖上の 4級アンモニゥムカチオンは、 4位の C 00—と対になって分子内塩を形成するが、 4位が C 00 Hまたは C 0 OR (Rは金属カチオンまたはエステル残基） の場合には、 対イオンを有する。 なお、 化合物 （I) においては、 結晶性、 保存安定性、 製剤化等における取扱い 性等の点から、 無機酸塩、 好ましくは硫酸塩、 特に一硫酸塩等が好ましい。 プロ ドラッグとは、 化学的または代謝的に分解できる基を有する化合物 （I ) の誘導体であり、 加溶媒分解によりまたは生理学的条件下でィンビボにおいて薬 学的に活性な化合物 （I ) に変換される。 適当なプロ ドラッグ誘導体を選択する 方法および製造する方法は、 例えば D e s i g n o f P r o d ru g s , E l s ev i e r, Ams t e r dam 1 985等に記載されている。
化合物 （I ) がカルボキシ基を有する場合は、 もとになる酸性化合物と適当な アルコールを反応させることによって製造されるエステル誘導体、 またはもとに なる酸性化合物と適当なアミンを反応させることによって製造されるアミ ド誘導 体のようなプロ ドラヅグが例示される。 プロ ドラヅグとして特に好ましいエステ ルとしては、 メチルエステル、 ェチルエステル、 n—プロピルエステル、 イソプ 口ピルエステル、 n—プチルエステル、 イソブチルエステル、 t e r t—ブチル エステル、 モルホリノエチルエステル等が挙げられる。 化合物 （I ) がヒドロキ シル基を有する場合は、 例えばヒドロキシル基を有する化合物と適当なァシルハ ライ ドまたは適当な酸無水物とを反応させることに製造されるァシルォキシ誘導 体のようなプロ ドラッグが例示される。 プロ ドラッグとして特に好ましいァシル ォキシとしては、 一〇CO C2H5、 - 0 C 0 ( t -B u) 、 一 OC〇C15H3い 一〇 C〇 （m— COONa— P h) 、 一 O COCH2CH2 CO〇Na、 - 0 C 0 C H (NH2) CH3、 - 0 C 0 C H 2 N (CH3) 2等が挙げられる。 化合物 （ I ) がァミノ基を有する場合は、 ァミノ基を有する化合物と適当な酸ハロゲン化物ま たは適当な混合酸無水物とを反応させることにより製造されるアミ ド誘導体のよ うなプロドラッグが例示される。 プロ ドラッグとして特に好ましいァミ ドとして は、 一 NHCO (CH2) 2。 CH3、 一NHCOCH (NH2) CH3等が挙げら れる。
化合物 （ I ) の溶媒和物は、 好ましくは水和物 （例 ： 0.5〜 1 0水和物、 好ま しくは 4、 5、 6、 7、 または 8水和物） である。 特に好ましくは、 結晶性の一 硫酸塩 · 4〜8水和物である。 また化合物 （I) は、 i-プロパノール、 ェタノ一 ル、 トリフルォロ酢酸等の溶媒和物であってもよい。
化合物 （ I ) の好ましい例としては、 前記の （ 1 1 ) 〜 （ 18) の化合物等が 例示されるが、 特に好ましくは、 Xが N； R1がァミノ ； R2が- CH2F ； R3が 水素； R4が- （CH2) 3NH CH3 ； R5が水素；波線がシンである化合物 （ I ) またはその塩、 特に 1硫酸塩が例示される。 該硫酸塩の中でも、 製剤化における 安定性等の点から有利なのは、 非結晶よりも結晶であり、 特に水和物結晶、 とり わけ 1硫酸塩の 4〜 7水和物または 8水和物、 特に 4または 5水和物結晶が好ま しい。 これらの結晶は、 粉末 X線回折における特定の主ピークによって特徴づけ られる。
化合物 （I) の製法例を以下に説明する。
(製法 1 )
式 （II) ：
Figure imgf000015_0001
(式中、 各記号は前記と同意義） で示される 7—ァミノ化合物、 そのエステルま たはそれらの塩 （以下、 これらを総称して化合物 （II) という） と式 （III) ：
Figure imgf000016_0001
(式中、 各記号は前記と同意義） で示されるカルボン酸またはその反応性誘導体（以 下、 これらを総称して化合物 （III) という） とを反応させることにより化合物 （I) を合成できる。
化合物 （II) におけるエステルおよび塩としては、 化合物 （I ) の場合と同様のも のが例示される。
化合物 （III) の反応性誘導体としては、 無機塩基塩、 有機塩基塩、 酸ハライ ド、 酸アジド、 酸無水物、 混合酸無水物、 活性アミ ド、 活性エステル、 活性チォエステル などが例示される。 該無機塩基としてはアルカリ金属（例： Na、 K等）、 アルカリ土 類金属（例： Ca， Mg)などが、 有機塩基としてはトリメチルァミン、 トリエチルァ ミン、 tert—ブチルジメチルァミン、 ジベンジルメチルァミン、 ベンジルジメチルァ ミンなどが、 酸ハライ ドとしては酸クロライ ド、 酸プロマイ ドなど力5、 混合酸無水物 としてはモノアルキル炭酸混合酸無水物、脂肪族カルボン酸混合酸無水物、 芳香族力 ルボン酸混合酸無水物、 有機スルホン酸混合酸無水物などが，活性ァミ ドとしては含 窒素複素環化合物とのアミ ドなどが例示される。活性エステルとしては有機リン酸ェ ステル（例：ジエトキシリン酸エステル，ジフエノキシリン酸エステルなど）、 p—ニト 口フエニルエステル、 2 , 4—ジニトロフエニルエステル、 シァノメチルエステルな どが例示される。活性チォエステルとしては、 芳香族複素環チオール化合物とのエス テル（例： 2—ピリジルチオ一ルエステル）などが例示される。
上記反応においては所望により適当な縮合剤を用いる。縮合剤としては例えば、 N， Ν' ージシクロへキシルカルボジイミ ド、 Ν，Ν' —カルボニルジイミダゾ一ル、 Ν, N' ーチォカルボ二ルジィミダゾ一ル、 Ν—ェトキシカルボ二ルー 2一エトキシー 1， 2—ジヒドロキノリン、 ォキシ塩化リン、 アルコキシアセチレン、 2—クロ口ピリジ ニゥムメチルアイオダィ ド、 2—フルォロピリジニゥムメチルアイオダィ ドなどが用 いられる。
本反応における溶媒としては、 例えばエーテル類 （例：ジォキサン、 THF (ΤΗ F)、 ジェチルェ一テル、 tert—ブチルメチルェ一テル、 ジイソプロピルエーテル） 、 エステル類 （例： ギ酸ェチル、 酢酸ェチル、 酢酸 n—プチル） 、 ハロゲン化炭化水素 類 （例： ジクロロメタン、 クロ口ホルム、 四塩化炭素） 、 炭化水素類 （例： n—へキ サン、 ベンゼン、 トルエン） 、 アミ ド類 （例 ：ホルムアミ ド、 N，N— DMF (DM F) 、 Ν,Ν—ジメチルァセトアミ ド、 Ν—メチルピロリ ドン） 、 ケトン類 （例： ァ セトン、 メチルェチルケトン） 、 ニトリル類 （例： Me CN、 プロピオ二トリル） 、 ジメチルスルホキシド、 水なとが例示される。
化合物 （ΙΠ) の使用量は化合物 （II) 1モルに対して通常、 約 1〜5モル、 好ま しくは約 1〜 2モルである。反応は約一 80〜80°C、好ましくは約一 40~50°Cの温度範 囲で行われる。
化合物 (II) は例えば、 一般式 (ΙΓ) ：
Figure imgf000017_0001
(式中、 R6は脱離基 （例： ヒドロキシ、 ハロゲン （C 1、 B r、 I等） 、 カルバモ ィルォキシ、 置換力ルバモイルォキシ、 ァシルォキシ等） ） で表わされる化合物もし くはそのエステルまたはその塩 （以下、 これらを総称して化合物 （ΙΓ) という） と、 式 (IV) ：
Figure imgf000017_0002
(式中、 各記号は前記と同意義） で表わされるイミダゾ [4, 5 -b] ピリジン化合 物またはその塩 （以下、 これらを総称して化合物 （IV) という） とを反応させること により合成できる。
化合物 （ΙΓ) は文献 （例 ：特開昭 60 - 23 1 684, 特開昭 62— 14968 2等） 記載の方法に準じて合成できる。 R6におけるァシルォキシとしてはァセトキ シ、 クロロアセトキシ、 プロピオニルォキシ、 ブチリルォキシ、 ビバロイルォキシ、 3—ォキソプチリルォキシ等が例示される。置換力ルバモイルォキシとしてはメチル 力ルバモイルォキシ、 Ν,Ν—ジメチルカルバモイルォキシなどが例示される。 化合 物 （IV) の塩としては例えば、 無機酸付加塩 （例：塩酸塩、 臭化水素酸塩、 硫酸塩、 硝酸塩、 リン酸塩等） または有機酸付加塩 （ギ酸塩、 酢酸塩、 トリフルォロ酢酸塩、 メタンスルホン酸塩、 ρ—トルエンスルホン酸塩等） が例示される。
(製法 2 )
式 （V) ：
（V)
Figure imgf000018_0001
(式中、 各記号は前記と同意義） で表わされる化合物、 そのエステル、 またはそれら の塩 （以下、 これらを総称して化合物 （V) という） と、 前記化合物 （IV) とを反応 させることにより、 化合物 （I) が得られる。
化合物 （V) の塩、 エステルとしては化合物 （I) の場合と同様のものが例示され る。
本反応に用いられる溶媒としては、前記製法（ 1 )の場合と同様の溶媒が例示される また化合物 （IV) を溶媒として使用してもよい。
化合物 （IV) の使用量は化合物 （V) に対して通常、 約 1~5倍モル、 好ましくは 約 1〜3倍モルである。 反応は通常、 約 0〜10(TC、 好ましくは約 10〜80°Cの温度 範囲で行なわれ、 反応時間は、 数十分〜数十時間の範囲内である。本反応には所望に より、 反応促進剤としてヨウ化物 （例： Na I、 K I) またはチォシアン酸塩 （例： チォシアン酸 Na、 チォシアン酸 K) 等を添加し得る。
また R6がヒドロキシの場合には、 たとえば特開昭 58— 43979などに記載の通り、 各種有機リン化合物の存在下に行う。 (製法 3 )
式 (VI) ：
Figure imgf000019_0001
(式中、 各記号は前記と同意義） で表わされる化合物、 そのエステル、 またはそれら の塩 （以下、 これらを総称して化合物 （VI) という） と、 式： R2〇H (R2は前記 と同意義、但し水素ではない）で示される化合物またはその反応性誘導体を反応させ ることにより化合物 （I) (但し R2は水素でない） が得られる。
R2OHの反応性誘導体としては、 R2Z (Zは、 ハロゲン、 メタンスルホニルォ キシ、 ベンゼンスルホニルォキシ等の脱離基） で表される化合物等が用いられる。 (3— 1) R2OHを使用する場合
適当な脱水剤を用いて化合物 （VI) と R2OHとを反応させる。 脱水剤として、 ォ キシ塩化リン、 塩化チォニル、 ァゾジカルボン酸ジアルキル/ホスフィン、 N, Ν' ージシクロ口へキシルカルポジイミ ドなどが例示される。反応溶媒としては、前記ェ 一テル類、 炭化水素類などが使用される。 化合物 R2OHは、 化合物 （VI) 1モルに 対して、 通常、 約 1〜1. 5モル用いられる。 反応温度は通常、 約 0〜 50°Cである。 (3-2) R2Zを使用する場合
R2Zと化合物 （VI) とを、 所望により塩基存在下、 反応させる。 溶媒としては前 記エーテル類、 エステル類、 ハロゲン化炭化水素類、 炭化水素類、 アミ ド類、 ケトン 類、 二トリル類、 アルコール類、 水などが例示される。 塩基としては、 アルカリ金属 塩 （例：炭酸ナトリウム、 炭酸水素ナトリウム、 炭酸力リウム） 、 アル力リ金属水酸 化物 （例：水酸化ナトリウム、 水酸化カリウム） などが例示される。 R2Zは、 化合 物（VI) 1モルに対して通常、約 1〜 5モル使用する。反応温度は約一 30〜100°C、 好ましくは約 0〜80°Cの範囲である。
前記原料化合物 （IV) は、 公知又は新規である。 新規化合物の場合でも、 当業者周 知の反応を利用して容易に合成可能である。 代表的製法 （製法 A) を以下に示す。
Figure imgf000020_0001
化合物 （VII) に塩基 （例： NaH、 炭酸セシウム等） 存在下、 R4X， （R4は前記 と同意義、 但し水素を除く。 X'は脱離基 （例： I、 メタンスルホニルォキシ等） ） を反応させればよい。 また R4 OH/ァゾジカルボン酸ジアルキル/ホスフィン (Mi tsunobu反応） 等の条件でも反応は進行する。
溶媒としては、 前記エーテル系溶媒、 アミ ド系溶媒等が使用される。反応温度は、 約一 20〜 150°C、 好ましくは約 0〜 50°Cである。
なお得られた化合物 （IV)を更に化学修飾して別の化合物 （IV)を合成してもよい。 またその他の製法 B〜Fを以下に示す。
Figure imgf000021_0001
(R5=H)
C
Figure imgf000021_0002
Ϊ
Figure imgf000021_0003
Nハ N
E
Figure imgf000021_0004
Figure imgf000021_0005
(X=Halogen， R=oraganic residue) (製法 4)
Figure imgf000022_0001
(IX)
(式中、 各記号は前記と同意義）
化合物 （V) と、 ピリジン誘導体 （VIII) とを反応させて化合物 （IX) を得た後 (第 1工程）、 3位側鎖部分を閉環させて （第 2工程）、化合物（I)を合成する （参 照：参考例 31 ~ 33、 実施例 29〜 32等） 。
第 1工程の反応は、 前記製法 2に準じて行えばよい。 なお化合物 （IX)の 4位力 ルポキシは保護されていてもよく、 その場合、 3位の N +は対イオンを有する。 第 2 工程の閉環反応は、好ましくは、酸存在下によつて行われる。酸としては、無機酸（例： 塩酸、 硫酸、 リン酸、 硝酸、 トルエンスルホン酸、 メタンスルホン酸等） または有機 酸 （例：ギ酸、 酢酸等） が例示されるが、 収率、 操作性等の点から好ましくは硫酸で ある。また酸処理時の反応温度は、約一 20〜約 100°C、好ましくは約 0〜約 30V であり、 反応時間は約数分から数時間である。 反応溶媒としては、 酢酸、 酢酸ェチル、 ァセトニトリル、 ァセトン、 DMF、 THF等が使用できる。 化合物 （IX) におけ るァミノ保護基 （例： PMB、 B o c) や 4位のカルボキシ保護基 （例： PMB) 等 は、 好ましい態様においては、 第 2工程の閉環反応中に脱保護される。
上記各製法の反応を行うに際しては、 所望により、 ァミノ、 ィミノ、 ヒドロキシ、 カルボキシ等の官能基に対して、 当業者周知の方法で保護反応を行い、 また反応後は 脱保護反応を行ってもよい。
化合物 （I)はスぺクトルの広い抗菌活性を有し、 人を含む各種哺乳動物における 病原性細菌により生ずる種々の疾病、例えば気道感染、尿路感染の予防又は治療のた め使用され得る。 化合物 （I) の特徴は次の通りである。
(1) 多種のグラム陰性菌に対して非常に高い活性を示す。
(2) グラム陽性菌に対して高い活性を有している。
(3) メチシリン耐性ブドウ球菌 （MRSA) に対して高い活性を有している。
(4) 緑膿菌に対して顕著な効果を示す。
(5) 体内動態として、 血中濃度が高い、 効果の持続時間が長い、 組織移行性が顕著で ある。 また代謝されにく く未変化体のまま高い尿中回収率を示す。
(6) 水溶性、 安全性の点でも優れている。
化合物 （I) は、 注射剤、 カプセル剤、 錠剤、 顆粒剤として非経口または経口的に 投与できるが、 好ましくは注射剤として投与される。投与量は、 通常、 患者または動 物の体重 lkgあたり、 約 0. 1〜10 Omg/日、 好ましくは約 0. 5〜5 Omg/日を、 所望により 1日 2〜4回に分割して投与すればよい。注射剤として用いられる場合の 担体は、 たとえば蒸留水、 生理食塩水などであり、 また pH調節のための塩基等を使 用してもよい。 カプセル剤、 顆粒剤、 錠剤として用いられる場合の担体は、 公知の賦 形剤（例：デンプン、 乳糖、 白糖、 炭酸カルシウム、 リン酸カルシウムなど）、 結合剤 (例 ：デンプン、 アラビアゴム、 カルボキシメチルセルロース、 ヒドロキシプ πピル セル口—ス、 結晶セルロースなど）、 滑沢剤（例：ステアリン酸マグネシウム、 タルク など）等である。
以下に実施例等を示す。
(略号）
H P - 2 0=H P - 2 O S S (ダイヤイオン交換樹脂， 三菱化学） ；
Me =メチル； EΝ ΗΝ t =ェチル； i— P r =イソプロピル； t一 B u = t e r t—ブチル MeOH=メタノール； EtOH=エタノール； i— PrOH= ソプロパノール； AcOH=酢酸； AcOEt =酢酸ェチル； Et20=ジェチルェ一テル； MeCN=ァセトニトリル； MeNO!:二トロメタン ； DMF=ジメチルホルムアミ ド； 1：^ =テトラヒドロフラン； Boc= t—ブトキシカルボニル； PMB= p—メ トキシベンジル； BH=ベンズヒドリル； Ms=メタンスルホニル； 参考例 1
Boc
、ΝΓ 、Ν
1
2
化合物 1 (Aldrich, 1 775 mg, 6.5 mmol)の DMF 8 ml溶液に氷冷下、 ジ t -プチ ルジ炭酸エステル (Di-tert-buthyl di carbonate, 以下、 Bo O) (1.65ml, l.leq) を加えて室温で一晩放置した。 反応液を減圧留去して得られたオイル状残さをシ リカゲルクロマトにて精製し、 化合物 2 (1.16 g, 81%)を得た。
Ή-NMR (CDC13) δ： 1.71 (9Η, s)， 7.32 (1H, dd， J = 4.8 , 8.1 Hz), 8.28 (1H， dd， J = 1.8 , 8.1 Hz), 8.62 (1H, dd, J = 1.8 , 4.8 Hz), 8.66 (1H， s).
IR (Nujole) cm—1: 3136， 2979, 2853， 1761, 1744, 1606, 1577, 1531, 1506, 1403,
1370, 1156， 781 .
元元素素分分析析 CCuHHH,UJJ,0O,J · 0.1 H20 · として
計算値： C,59.77 H,6.02 ； N, 19.01
実験値 ： C59.55 H,6.03 ； N, 19.35 (%)
参考例 2
Figure imgf000024_0001
化合物 1 (Aldrich, 920 mg, 7.72 mmol)の THF 45 ml溶液に氷冷下、 60% NaH (340 mg,l.leq)を加えて室温から 4 5°Cで 1時間攪拌し、これに氷冷下 Mel (0.53 ml, l.leq)を加えて室温で一晩放置した。反応液を減圧留去後水一 AcOEt加えて水層を 分取し HP-20 ク Dマトにて精製し、 初めに化合物 6 (728 Mg, 70.8 % )、 次いで化合 物 7 (125 mg, 12 %)を得た。
(化合物 6 )
Ή-NMR (CDC13) δ： 3.87 (3Η, s), 7.23 (1H， dd, J = 5.1 , 8.1 Hz), 7.68 (1H, dd, J = 1.5,8.1 Hz), 8.11 (1H， s), 8.50 (1H, dd, J = 1.5, 5.1 Hz).
元素分析 C7H,N3 · 0.25 H20 · として
計算値 ： C,61.08 ； H,5.49 ； N,30.53
実験値： C61.25 ； H,5.38 ； N,30.53 (%)
(化合物 7)
'H-NMR (CDC13) δ： 3.94 (3Η, s)， 7.25 (1H, dd, J = 4.8, 8.1 Hz), 8.04 (1H, s), 8.08 (1H, dd, J = 1.5, 8.1 Hz), 8.43 (1H, dd, J = 1.5， 4.8 Hz).
元素分析 C,H7N3 · 0.15 HjO · として
計算値： C61.89 ； H,5.42 ； N.30.93
実験値 ： C，61.72 ； H,5.54 ； N.30.79 (¾)
参考例 3
Figure imgf000025_0001
化合物 1 (Aldrich, 2.38 g, 20腿 ol )の THF 100 ml溶液に氷冷下 60% NaH (880 mg, l.leq)を加えて室温で 1.5時間攪拌し、 これに氷冷下 Etl (1.8ml, 1.05eq) を加えて 4 °Cで三晚攪拌した。 反応液の不溶物をろ別後減圧濃縮し、 これに水一 AcOEt を加えて水層を分取し HP- 20 ク!]マトにかけ、 初めに化合物 1 0 (2.14 g, 72.7 %)、 次いで化合物 1 1を得た。
(化合物 1 0 )
Ή-NMR (CDC13) δ： 1.57 (3Η, t, J = 7.5 Hz), 4.27 (2H, q, J： 7.5 Hz), 7.25 (1H, dd, J = 5.1, 8.1 Hz), 7.76 (1H, dd, J = 1.5, 8.1 Hz), 8.16 (1H, s), 8.58 (1H， dd, J ： 1.5, 5.1 Hz).
IR (film) cm—1: 3399, 3084, 3052, 2981, 1650, 1610, 1494, 1415, 1379, 1293, 1222, 783 .
元素分析 C8HSN3 · 1.9 H20 · として
計算値 ： C，52.97 ； H,7.11 ； N.23.16
実験値： C,53.12 ； H.7.16 ； N,23.18 (¾)
(化合物 1 1 )
Ή-NMR (CDC13) δ： 1.59 (3Η, t, J = 7.5 Hz), 4.38 (2H, q, J = 7.5 Hz), 7.25 (1H， dd, J = 5.1, 8.1 Hz), 8.06 - 8.09 (2H， m), 8.16 (1H, s), 8.42 (1H， dd, J = 1.5, 5.1 Hz).
参考例 4
Figure imgf000026_0001
化合物 1 (Aldrich, 3.3 g, 27.7匪 ol )の MF 28 ml の溶液に化合物 1 5 (9 g, leq) および炭酸セシウム （13.5 g, 1.5eq)を加えて 80°Cで 2時間攪拌した。 次 いで、 不溶物をろ別後、 食塩水/ AcOEt で抽出し、 この有機層を水洗、 次いで硫 酸マグネシユウムで乾燥後減圧留去した。 この残さをシリ力ゲルクロマトにかけ、 CHCl3/MeOH9:l 〜 4:1にて展開し、 非極性留出物から化合物 1 7 (2.47g, 30%)、 極性留出物から化合物 1 6 (l.lg, 13.7 %)を得た。
(化合物 1 6 )
Ή-NMR (d6- DMS0) δ： 1.39-1.43 (9Η, m), 2.43 - 2.47 (2H, m), 3.52 - 3.60(2H, m), 3.83― 3.89(1H, m), 5.20(1H, brs), 7.30 (1H, dd, J = 4.8， 8.1 Hz) , 8.14 (1H, dd, J = 1.5, 8.1 Hz), 8.44(1H, dd, J = 1.5, 4.8 Hz) , 8.55 (1H, brs). IR (Nujol) cm':: 3101, 1696, 1672, 1604, 1294, 1249, 1167, 1132， 788, 775. 元素分析 C::H:'^0;として
計算値 ： C,62.48 ； H,6.99 ； N, 19.43 実験値： C, 62.18 ； H,6.90 ； N, 19.32 (¾)
(化合物 1 7)
lH-NMR (d6-DMS0) δ 1.41-1.44(9H, m), 2.5 (2H, brs), 3.31 一 3.88(4H， m), 5.26(1H, brs), 7.33 (1H, dd, J = 4.8, 8.1 Hz) ， 8.12 (1H, dd， J = 1.5, 8.1 Hz), 8.40(1H, dd, J = 1.5, 3.6 Hz), 8.52(1H, brs).
IR (Nujole) cm 1: 3110, 1670, 1596, 1577, 1243, 1168, 1114, 773
参考例 5
1) NaH
+
N^NH 2) I ^COOEt N Nへ COOEt EtOOC
1 21 22 化合物 1 (5.1 1 g, 42.8 9 mmo 1 ) を THF 2 2 0 m lに溶かし、 窒素 中、 氷冷下攪拌しながら 6 0 %NaH ( 1.8 9 g, 1.1当量） を加えた後、 室温で 1 5分間攪拌した。反応液を— 2 0°Cに冷却し、 ョ一ド酢酸ェチル（5.3 3 m l， 1.0 5当量） を加え、 氷冷下、 1時間攪拌した。 反応液から THFを減圧留去した 残渣に AcOEtを加え、 飽和食塩水で洗浄した。 有機層を分取し硫酸マグネシウム で乾燥、 減圧濃縮後、 残渣をシリ力ゲルカラムクロマトグラフで精製した。 AcOEt 溶出で化合物 2 2 ( 2.3 1 g. 収率： 2 6 %) を、 次いで 7 %Me0H/Ac0Et溶出 で化合物 2 1 (4.6 7 g, 5 3 %) を得た。
(化合物 2 1 )
- NMR(CDCl3)c5 :1.29(3H, t, J=7.2 Hz), 4.27(2H, q, J=7. Hz), 5.10(2H, s), 7.28(1H, dd, J=8.0, 4.8 Hz),7.76(lH, dd, J=8.0, 1.4 Hz),8.49(lH, dd, J=4.8, 1.4 Hz),8.51(lH s)
IR(CHCl3)cm— 1： 1755, 1499, 1420, 1365, 1295
(化合物 2 2)
- MR(CDC13)5 :1·29(3Η, t, J=7.0 Hz), 4.27(2H ,q, J=7.0 Hz), 5.08(2H, s), 7.27(1H, dd, J=8.0, 4.8Hz), 8.1(1H, dd, J=8.0, 1.4Hz), 8.14(1H, s)， 8.40(1H, dd, J=4.8, 1.4 Hz)
I (CHCl3)cm_1:1749, 1500, 1415
参考例 6
Figure imgf000028_0001
N Nへ CONHMe
21
23
化合物 2 1 ( 1. 0 3 g, 5 mmo l )を MeOH 5 m lに溶力 し、室温下、 3 0 % メチルアミン—MeOH溶液 5 m 1を加え、 同温度で 1 0分間攪拌した。 反応液を減 圧濃縮して、 化合物 2 3 ( 0. 9 5 g, 1 0 0 %, 黄色結晶） を得た。
- NMR(CDCl3)d： 2.79(3H, d， J=4.5 Hz), 4.88(2H, s), 7.25(1H, dd, J=8.4,4.9 Hz), 7.75(1H, brs), 7.82(1H, dd, J=8.4, 1.4 Hz)
IRiNujoDcm-1: 1670, 1585
参考例 Ί
Figure imgf000028_0002
化合物 1 ( 1. 85 g, 1 5. 5 mm o 1 ) を DMF ( 1 5 m 1 ) に溶かし、 窒 素中氷冷下、 攪拌しながら 60 %NaH ( 0. 68 g, 1. 1当量） を加えた後、 室 温で 1 0分間攪拌した。 反応液にメシラート体 （4. 34 g, 1. 1当量） の DMF (9ml) 溶液を加え 35 °Cで 20時間攪拌した。 反応液を減圧濃縮した残渣を シリカゲルクロマトグラフで精製し、 AcOEt溶出で化合物 25 ( 2. 54 g, 5 9%) を、 次いで 7 %Me0H/ AcOEt溶出で化合物 24 ( 1. 14 g, 27 %) を 得た。
(化合物 24)
iH-丽 R(CDC13)5 :1.45(9H, s), 2.11(2H, m), 3.20(2H, m)， 4.27(2H, t, J=10.5 Hz), 4.79(1H, brs), 7.25(1H， dd, J=11.7,7.2 Hz), 7.75(1H, dd, J=11.7,1.5Hz), 8.2K1H, s),8.59(lH, dd, J=7.2,1.5 Hz)
IR(CHCl3)cm-1:1700, 1490, 1160
(化合物 2 5)
Figure imgf000028_0003
: 1.46(9H, s), 2.10(2H, m)， 3.12(2H, m)， 4.40(2H, t, J=10.2 Hz), 5.30(1H, brs),7.27(lH, dd, J=9.9, 7.2 Hz), 8.10(1H, dd, J=9.9 Hz, 1.8 Hz), 8.12(1H, s),8.42(lH, dd, J=7.2, 1.8 Hz)
IR(CHCl3)cm"1:1700, 1495, 1160
参考例 8
Figure imgf000029_0001
化合物 1 (4. 1 5 g, 34. 84mmo 1 ) を DMF( 3 5 m l )に溶かし、 窒 素中氷冷下、 攪拌しながら 6 0%NaH ( 1. 5 3 g, 1. 1当量） を加えた後、 室 温で 1 5分間攪拌した。 反応液にメシラート体 （ 1 0. 2 6 g, 1. 1当量） の DMF 2 0 m 1溶液を加え 5 0°Cで 1. 5時間攪袢した。 反応液を減圧濃縮した残 渣をシリカゲルクロマトグラフで精製すれば AcOEt溶出で化合物 2 7 ( 5. 9 4 g， 5 9 %) を、 次いで 6 %Me0H/Ac0Et溶出で化合物 2 6 ( 2. 9 0 g, 2 9 %) を得た。
(化合物 2 6)
- NMR(CDCl3) 5： 1.45(9H, s), 2.12(2H, m), 2.85(3H, s), 3.32(2H, t， J=6.8 Hz), 4.22(2H, t， J=7.0 Hz),7.25(lH, dd, J=8.2, 4.8 Hz),7.74(lH, dd, J=8.2, 1.4 Hz),8.20(lH, s),8.60(lH， dd, J=4.8, 1.4 Hz)
IR(CHCl3)cm— 1： 1670, 1480,1465, 1400, 1380, 1350
(化合物 2 7)
- NMR(CDC13)(5 :1.44(9H, s)， 2.18(2H, m), 2.85(3H, s)， 3.30(2H, t， J=6.8 Hz), 4.32(2H, t, J=7.2 Hz),7.25(lH, dd, J=8.1, 4.8 Hz),8.08(lH, dd, J=8.1, 1.4 Hz),8.15(lH, s),8.40(lH, dd, J=4.8, 1.4 Hz)
I CHCl^cm—1: 1681，1500, 1410， 1395， 1369
参考例 9
Figure imgf000029_0002
化合物 2 8 ( 5. 7 6 g , 42 mmo l ) 、 化合物 2 9 ( 8. 2 2 g, 1当量） を塩化メチレン 40m lに懸濁し、 一 1 0°Cで攪拌しながら氷冷した塩化メチレ ン 2 0 m 1 -AcOH 6 0 m l溶液を加え、 次いでボラン一ピリジンコンプレックス
(4. 44m l , 1当量） を直ちに加えた後、 室温で 1時間攪拌した。 有機層を 分取し、 飽和食塩水で洗浄後、 硫酸マグネシウム乾燥、 減圧濃縮した。 得られた 残渣をシリカゲルクロマトグラフで精製（ 1 0 %Me0HAc0Et)して、化合物 2 6 ( 1
1. 2 5 g, 9 2 %) を得た。 物性データは参考例 8と一致した。
参考例 1 0
Figure imgf000030_0001
化合物 2 8 (8. 8 g, 6 4. 1 6 mmo l ) 、 化合物 3 1 ( 1 2. 5 g, 1.
1当量） を CH2C 1 2 0 m lに懸濁し、 氷冷下攪拌しながら AcOH 9 1 m 1、 次い でボラン一ピリジンコンプレックス （6. 6 m l , 1当量） を直ちに加えた後、 室温で 1時間攪拌した。 反応液を氷冷した 2 8%アンモニア水 9 1 m 1 /AcOEt 溶液に加え攪拌した。 有機層を分取し、 飽和食塩水で洗浄後硫酸マグネシウム乾 燥、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフで精製（ 1 0 %Me0H /AcOEt) して、 化合物 2 4 ( 1 4. 2 8 g, 8 0. 5 %) を得た。 物性データは 参考例 7と一致した。
参考例 1 1
Figure imgf000030_0002
化合物 2 4 ( 1. 1 4 g , 4. 1 3 mmo l) を DMF ( 6 m l ) に溶かし、 窒 素中攪拌しながら 6 0 % NaH ( 0. 2 5 g, 1. 5当量） を加え、 室温下 1 0分 攪拌した。 反応液にブロム体 （ 1. 48 g， 1. 5当量） の DMF ( 2 m 1 ) 溶液 を加え、 室温で 1時間攪拌した後、 さらに 6 0 %NaH ( 0. 1 7 g, 1当量） 、 同 ブロム体 （ 0. 9 9 g, 1当量） を加え室温下 2時間攪拌した。 反応液を氷水/ AcOEt 中に注ぎ攪拌した。 有機層を分取し、 水、 飽和食塩水で順次洗浄、 硫酸マ グネシゥム乾燥、 減圧濃縮した。 残渣をシリカゲルクロマトグラフで精製 （ 5 % MeOH/AcOEt) して、 化合物 3 2 ( 1. 2 6 g, 7 0 %) を得た。
Figure imgf000031_0001
Hz), 0.93(6H, t, J=7.8 Hz), 1.46(9H, s), 2.15(2H, in), 3.25(2H, brs), 3.38(2H, brs), 3.68 (2H, m), 4.21(2H, t， J=7.2 Hz), 7.25(1H, dd, J=7.8, 4.5 Hz), 7.75(1H, dd, J=7.8, 1.2 Hz), 8.30(1H, s)， 8.59(1H, dd, J=4.5, 1.2 Hz)
参考例 1 2
Figure imgf000031_0002
化合物 3 2 ( 1. 2 6 g, 2. 9 mmo l ) に THF 6 m l、 AcOH 3 m 1、 水 6 m lを加え室温下 3 0分攪拌した。 反応液を氷水/ AcOEt 中に注ぎ攪拌した。 水 層を分取し、 Na2C03で pH 8とした後、 塩祈して AcOEt抽出した。 有機層を分取 し、 硫酸マグネシウム乾燥、 減圧濃縮して、 化合物 3 3 ( 0. 9 3 g, 1 0 0 %) を得た。
H-腿（CDC13)(5： 1.42(9H, s)， 2.18(2H, m), 3.38(4H, m), 3.78(2H, t, J=5.1 Hz), 4.23(2H, t， J=7.5 Hz),7.21(lH, dd, J=8.1, 3.9 Hz), 7.74( 1H, dd, J=8.1, 1.2 Hz),8.17(lH, s),8.55(lH, dd, J=3.9 Hz, 1.2 Hz)
IRCNujoDcm-1 :3160, 1690, 1420, 1050
参考例 1 3
Figure imgf000032_0001
21 43
参考例 5の化合物 2 1 (3. 47 g, 1 6. 7mmo l) を EtOH 20mlに溶 かし、 室温攪拌下 28%アンモニア水 20mlを加え 30分攪拌する。 反応液を 減圧濃縮した残渣を HP— 20 S Sで精製すれば化合物 43 ( 1. 41 g， 収率 48%) を得た。
'H-NMR(DMS0-d6) δ :4.96(2H,S), 7.27(lH,dd, J=8.2Hz,4.8Hz), 7.37(1H,S), 7.76(1H,S), 7.92(lH,dd,J=8.2Hz,1.6Hz), 8.40(lH,dd, J=4.8Hz, 1.6Hz), 8.41(1H，S)
IR(Nujol Jem"1 :3340, 1665, 1420, 1395, 1299
参考例 14
N
Figure imgf000032_0002
CONMe2
44
参考例 1 3の化合物 2 1 ( 1. 03 g, 5mmo l) を MeOH 5mlに溶かし、 室温攪拌下、 50%ジメチルァミン水溶液 5 mlを加え 30分攪拌する。 反応液 を減圧濃縮した結晶残渣を i- PrOHで洗浄すれば化合物 44 (0. 75 g, 73%) を得た。
■H-NMR(DMS0-d6) δ :2.87(3H,S), 3.12(3H,S), 5.32(2H,S),
7.25(lH,dd,J=8.0Hz,4.8Hz), 7.95(lH,dd, J=8.0Hz, 1.0Hz), 8.34(1H,S), 8.40(lH,dd,J=4.8Hz,1.0Hz)
IRCNujoDcm"1: 1639, 1480, 1403, 1280
参考例 1 5
Figure imgf000033_0001
45
参考例 1 3の化合物 21 (1. 0 1 g) を MeOH 5mlに溶かし、 室温攪拌下、 アミノ体 1. 14 g ( 1当量） の MeOH 5 m 1溶液を加え、 4時間攪拌する。 反応 液を減圧濃縮した残渣を HP— 20で精製すれば化合物 45 ( 1. 40 g， 収率 73%) を得た。
'H-NMR(CD30D) 6 :1.44(9H,S)， 1.6 ~ 2.0(4H,m), 3.3(2H,m), 4.0(lH,m), 5.06(2H,S), 7.38(lH,dd,J=8.2Hz,5.0Hz), 8.0(lH,dd, J=8.2Hz, 1.4Hz), 8.42(1H,S), 8.46(lH,dd,J=5.0Hz,1.4Hz)
IRiNujoDcm"1 :3300, 1670, 1460, 1365
参考例 1 6
Figure imgf000033_0002
化合物 1 (2. 38 g, 20mmo l) を MF 1 5mlに溶かし、 窒素中、 氷 冷下攪拌しながら NaH (鉱油中 60 %懸濁， 0. 88 g， 1. 1当量） を加えた 後、 室温で 1 0分攪拌する。 塩化 2—ピコリル塩酸塩 （3. 6 1 g， 1. 1当量） を DMF 1 5 m 1に溶かし、 窒素中、 氷冷下攪拌しながら NaH (鉱油中 60 %懸濁， 0. 88 g, 1. 1当量） を加え、 同温度で 1 5分攪拌する。 上記両反応液を氷 冷下混合し室温にて 1時間攪拌する。 反応液を減圧濃縮した残渣をシリカゲルク ロマトグラフィー精製すれば AcOEt溶出で化合物 47 ( 2. 05 g,収率 49%) を、 次いで 7 %Me0H/ AcOEt 溶出で化合物 46 ( 1. 24 g, 収率 30%) を得 た。
(化合物 46 )
'H-NMRiCDCl;) δ :5.50(2H,S), 7.0(lH,d, J=8.1Hz), 7.24(2H,m) , 7.66(2H,m), 8.29(1H,S), 8.59(2H,m)
Figure imgf000034_0001
1610, 1590, 1490, 1415, 1290
(化合物 47)
>H- NMR(CDC13) ό- :5.61(2H,S), 7.24(2H,m), 7.63(lH,m), 8.09(lH,m)， 8.25(1H,S), 8.42(lH,m), 8.59(lH,m)
IIKCHCl cnf1: 1599, 1500， 1410， 1281
参考例 1 7
Figure imgf000034_0002
48 49 参考例 1 6の化合物 1 ( 1. 1 9 g, 1 0 1710 1) を 1>1^ 5 0011に溶かし、 窒素中、 氷冷下攪拌しながら NaH (鉱油中 6 0 %懸濁， 0. 44 g, 1. 1当量） を加えた後、 室温にて 1 5分攪拌する。 反応液にメシラート体 （2. 5 2 g, 1. 1当量） の THF 1 0 m 1溶液を加え 3日間室温で攪拌する。 反応液を減圧濃縮し た残渣をシリカゲルクロマトグラフィ一精製すれば 5 %Me0H/Ac0Et 溶出で化合 物 48 ( 0. 9 5 g, 収率 3 6 %) を、 次いで 8 %Me0H/Ac0Et 溶出で化合物 4 9 ( 0. 48 g, 収率 1 8%) を得た。
(化合物 48)
'H-NMR(CDC13) δ :1.45(9H,S), 3.57(2H,q, J=6.0Hz), 4.36(2H,t, J=6.0Hz), 5.51(1H,S), 7.17(lH,dd,J=8.2Hz,4.8Hz), 7.75(lH,dd, J=8.2Hz, 1.6Hz), 8.01(1H,S), 8.47(lH,dd,J=4.8Hz,1.6Hz)
imCHCl cm—1 :3450， 1703， 1499, 1409， 1370
(化合物 49 )
lH-NMR(CDCl3) δ :1.40(9H,S), 3.60(2H,q, J=5.8Hz), 4.46(2H,t, J=5.8Hz), 5.00(1H,S), 7.25(lH,dd,J=8.0Hz,4.8Hz), 8.03(1H,S),
8.07( 1H， dd， J=8.0Hz, 1.6Hz), 8.39( 1H, dd,J=4.8Hz, 1.6Hz )
IR(CHCl3)cm-' :3450, 1705, 1500, 1410, 1365
参考例 1 8
Figure imgf000035_0001
51
50
参考例 1 6の化合物 1 ( 1. 87 g， 1 5. 7 mmo 1 ) を MF 1 5 m 1に溶 かし、 窒素中氷冷下攪拌しながら NaH (鉱油中 60 %懸濁， 0. 69 g， 1. 1 当量） を加えた後、 室温で 1 0分攪拌する。 反応液にメシラート体 （4. 62 g, 1. 1当量） の DMF 8 ml溶液を加え室温にて 1 6時間攪拌する。 反応液を減圧 濃縮した残渣をシリカゲルクロマトグラフィ一精製すれば AcOEt溶出で化合物 5 1 ( 2. 77 g, 収率 6 1 %) を、 次いで 7 %Me0H/Ac0Et溶出で化合物 50 (0. 98 g, 収率 22 %) を得た。
(化合物 50)
'H-NMR(CDC13) δ :1.44(9H,S), 1.52(2H,m), 1.93(2H,m), 3.18(2H,m), 4.25(2H,t,J=6.9Hz), 4.65(1H,S), 7.23( lH.dd, J=8. lHz,4.8Hz),
7.77(lH,dd,J=8.1Hz,1.2Hz), 8.12(1H，S)， 8.58(lH,dd, J=4.8Hz, 1.2Hz) imCHCl cm—1 :3460， 1705， 1505, 1495
(化合物 5 1 )
-纖（CDC13) δ :1.44(9H,S), 1.55(2H,m), 1.98(2H,m), 3.18(2H,m), 4.34(2H,t,J=7.2Hz), 4.70(1H,S), 7.25(lH,m), 8.07(1H,S), 8.07(lH,m), 8.40(lH,d,J=4.8Hz)
IR(CHCl3)cm-' :3460, 1705, 1500
参考例 1 9
OHC—
Figure imgf000035_0002
52 53 化合物 52 (0. 97 g, 7. l mmo l) 、 アルデヒ ド体 （ 1. 43 g, 1 当量） を CH2C 6mlに懸濁し、 氷冷下攪拌しながら、 氷冷した C C1; 4ml -AcOH 1 0ml溶液を加え、 次いでボラン一ピリジンコンプレックス （ 0. 72 ml , 1当量） を直ちに加えた後、 室温で 1時間攪拌する。 反応液を氷冷した 2 8%アンモニア水 1 Oml/AcOEt溶液に加え攪拌する。 有機層を分取し飽和食 塩水で洗浄硫酸マグネシウム乾燥、 減圧濃縮する。 得られた残渣をシリカゲルク 口マトグラフィー精製すれば 10 % MeOHZAcOEt溶出で化合物 53 ( 1. 75 g, 収率 8 1 %) を得た。
'H-NMR(CDC13) d :1.08(3H,t,J=6.9Hz), 1.44(9H,S), 2.12(2H,m), 3.25(4H,m), 4.22(2H,t,J=7.5Hz), 7.20(lH,dd, J=8.4Hz,4.5Hz), 7.74(lH,dd,J=8.4Hz, 1.5Hz), 8.20(1H,S), 8.59(lH,dd,J=4.5Hz,1.5Hz)
IR(CHCl3)cDTi :1680,1479, 1415, 1285
参考例 20
Figure imgf000036_0001
24 54
参考例 1 0の化合物 24 (0. 63 g, 2. 28mmo l) を DMF 3mlに溶 かし、 窒素中、 室温下攪拌しながら、 NaOH (0. 1 1 g, 1. 2当量） を加えた 後、 室温で 1 0分攪拌する。 反応液を氷冷下攪拌しながらァリルプロミ ド （23 7 1 , 1. 2当量） を加え、 室温で 1時間攪拌する。 反応液を氷冷/ AcOEt 中 に注ぎ分取した有機層を飽和食塩水洗浄、 硫酸マグネシウム乾燥、 減圧濃縮する。 残渣をシリカゲルクロマトグラフィー精製すれば 1 0 % MeOH/AcOEt 溶出で化 合物 54 ( 0. 41 g， 収率 57 %) を得た。
'H-NMR(CDC13) δ :1.44(9H,S), 2. ll(2H,m), 3.28(2H,m)， 3.78(2H,m), 4.21(2H,t,J=7.2Hz), 5.09(2H,m), 5.74( lH,m), 7.20(lH,dd, J=8. lHz,4.5Hz), 7.73(lH,dd,J=8.1Hz,1.5Hz), 8.18(1H，S)， 8.59(lH,dd, J=4.5Hz, 1.5Hz)
IR(CHCl3)cm-': 1675, 1480, 1410, 1350
参考例 2 1
Figure imgf000037_0001
55
参考例 1 2の化合物 3 3 ( 0. 9 7 g, 3. 0 2 mm o l ) を THF 1 5 m lに 溶かし、 氷冷攪拌しながらトリー n—ブチルホスフィ ン （ 1 . 1 3 m l , 1 . 5 当量） 、 ジー t e r t—プチルイ ミノジカルボキシレート （ 0. 9 9 5 g， 1 . 5当量） 、 1， 1 '―ァゾジカルボニルジピぺソジン （ 1 . 1 5 g, 1 . 5当量） を加え 1 5分攪拌後室温に戻し 3時間攪拌する。 3種試薬各 0. 5当量を追加し 更に室温下 2時間攪拌する。 反応液から不溶物を濾取した濾液を AcOEtに溶解し、 水洗、 乾燥 （硫酸マグネシウム） 、 減圧濃縮した残渣をシリカゲルクロマトグラ フィ一精製すれば 2 % MeOH/CHCl 3溶出で化合物 5 5 ( 1 . 1 4 g，収率 7 2 % ) を得た。
'H-NMR(CDC1,)( ： 1.48(27H, S), 2.13(2H,m), 3.37(4H,m), 3.73(2H,d, J=6.2Hz), 4.21(2H,d,J=7.4Hz), 7.21(lH,dd, J=7.8Hz,4.8Hz), 7.75(lH,dd, J=7.8Hz, 1.2Hz), 8.24(1H,S), 8.58(lH,dd,J=4.8Hz,1.2Hz)
Figure imgf000037_0002
： 1680, 1478, 1420, 1290
参考例 2 2
1 ) NaH
2) MsO
NH-Boc
OSiMe2But
Figure imgf000038_0001
56 57
参考例 1 6の化合物 1 ( 1. 03 g, 8. 6 1 mmo l) を DMF 8mlに溶か し、 1. 1当量の NaH、 メシラート体を使用して参考例 18と同様の処理で化合 物 56 (0. 89 g, 収率 25%) 、 化合物 57 ( 1. 43 g, 収率 39 %) を 得た。
(化合物 56)
•H-NMRCCDClj) δ :0.07(3H,S), 0.08(3H,S), 0.92(9H,S), 1.45(9H,S)， 2.04(2H,m), 3.21(2H，m)， 3.86(lH,m), 4.31(2H,m), 4.78(lH,m), 7.23(lH,dd,J=8.4Hz,4.8Hz), 7.78(lH,dd, J=8.4Hz, 1.5Hz), 8.14(1H,S), 8.58(lH,dd,J=4.8Hz,1.5Hz)
IR(CHCl3)cm-':3460, 1704, 1500， 1365
(化合物 57)
'H-NMRiCDClj) δ :0.05(3H,S), 0.06(3H,S), 0.91(9H,S), 1.44(9H,S), 2.12(2H,m), 3.24(2H,m), 3.89(lH,m), 4.38(2H,t, J=7.2Hz), 4.94( lH,m), 7.20(lH,dd,J=8.1Hz,4.8Hz), 8.07(lH,dd, J=8.1Hz, 1.2Hz), 8.08(1H,S), 8.40(lH,dd,J=4.8Hz,1.2Hz)
IR(CHCl3)cm :3460, 1702， 1510, 1360
参考例 2 3
Figure imgf000039_0001
58
56
化合物 5 6 ( 0. 8 9 g, 2. 1 2 mm o 1 ) を MeCN 6 m lに溶かし、 1 2 N HC1 ( 0. 3 5 m l， 2当量） を加え、 室温 3 0分攪拌する。反応液に水/ AcOEt を加え、攪拌後水層を分取する。 Na C03でアル力リ性とし 3 m 1迄減圧濃縮後（B o c ) 20 4 9 0〃m 1のジォキサン 4 m 1溶液を加えて 5 0 °C、 1時間攪拌 する。 反応液を減圧濃縮し残渣をシリカゲルクロマトグラフィー精製すれば化合 物 58 (0. 3 6 g, 収率 5 6%) を得た。
'H-NMR(CDC13) δ :1.40(9H,S)， 2.00(2H,m), 3.21(2H,m), 3.50(lH，m)， 4.48(2H,m), 6.0(lH,m), 7.22(lH,dd, J=8.0Hz,5.0Hz),
7.82(lH,dd,J=8.0Hz,1.6Hz), 8.23( 1H, S), 8.53( 1H, dd, J=5.0Hz, 1.6Hz)
IR(CHCl3)cm-1:3450, 1695, 1500, 1495
参考例 24
1) NaH
Figure imgf000039_0002
59 60
参考例 1 6の化合物 1 ( 1. 9 3 g , 1 6. 2 mm ο 1 ) を DMF 1 5 m 1に溶 かし、 1. 1当量の NaH、 メシラート体を使用して参考例 1 8と同様の処理で化 合物 5 9 ( 0. 5 7 g, 収率 9 %) 、 化合物 6 0 ( 3. 8 5 g, 収率 5 8 %) を 得た。
(化合物 5 9)
'H-NMR(CDC13) δ :0.10(6H，S)， 0.96(9H,S), 1.45(9H,S), 3.53(2H,m), 4.05(lH,m), 4.37(2H,d,J=6.6Hz), 4.88(lH,d, J=8.2Hz), 7.24(lH,dd,J=8.2Hz,4.6Hz), 7.96(lH,dd, J=8.2Hz, 1.6Hz), 8.08(1H,S)， 8.57(lH,dd,J=4.6Hz,1.6Hz)
Figure imgf000040_0001
:3440, 1705, 1498, 1410, 1365
(化合物 6 0 )
'H-NMR(CDC13) δ :0.07(6H,S), 0.93(9H,S), 1.37(9H,S)， 3.51(lH,m), 3.69(lH,m), 4.14(lH,m), 4.48(2H,d, J=5.4Hz), 5.51(lH,m),
7.24(lH,dd,J=8.4Hz,4.8Hz), 8.06(1H,S), 8.08(lH,dd, J=8.4Hz, 1.5Hz), 8.40(lH,dd,J=4.8Hz,1.5Hz)
IRCCHCIJJCIQ-1 :3450, 1708, 1495, 1410, 1363
参考例 25
Figure imgf000040_0002
61
参考例 24の化合物 59 (0. 57 g, 1. 4mmo l) を MeCN 4mlに溶か し、 1 2N HC1 0.23 m 1を加え、参考例 23と同様の処理で化合物 6 1 ( 0. 40 g, 97%) を得た。
'H-NMR(CDC13) δ :1.43(9H,S), 3.70(2H,m), 4.06( lH,m) , 4.50(2H,m), 6.07(lH,d,J=7.2Hz), 7.25(lH,dd, J=8.4Hz,5.1Hz), 8.07(lH,dd, J=8.4Hz,2.1Hz), 8.20(1H,S), 8.50(lH,dd,J=5.1Hz,2.1Hz)
IR(CHCl3)cm ： 3430, 1695， 1490, 1413, 1361, 1285
参考例 26
Figure imgf000040_0003
62 63 参考例 1 6の化合物 1 ( 1. 06 g, 8. 9mmo l) を MF 8mlに溶かし、 1. 1当量の NaH、 メシラート体を使用して参考例 1 8と同様の処理で化合物 6 2 ( 0. 3 6 g， 収率 1 9 %) 、 化合物 6 3 ( 1. 43 g, 5 2 %) を得た。 (化合物 6 2)
'H-NMRiCDClj) δ :1.45(9H,S), 3.28(2H,m), 3.37(3H,S), 4. ll(lH，m)， 4.37(2H,d,J=6.6Hz), 5.10(lH,m), 7.29( 1H, dd, J=7.8Hz,4.2Hz);
7.95(lH,dd,J=7.8Hz,1.6Hz), 8.13(1H,S), 8.60(lH,dd, J=4.2Hz, 1.6Hz)
IR(CHCl3)cm-':3440, 1705, 1500, 1410， 1365
(化合物 6 3)
'H-NMR(CDC13) δ :1.36(9H,S)， 3.34(3H,S), 3.38(2H,m), 4.22(lH,m), 4.49(2H,d，J=5.6Hz)， 5.55(lH,m), 7.25(lH,dd,J=8.0Hz,5.0Hz), 8.05(1H,S), 8.08(lH,dd,J=8.0Hz,1.4Hz), 8.40(lH,dd, J=5.0Hz, 1.4Hz)
IR(CHCl3)cm-1 :3440, 1708, 1500,1408, 1370
参考例 2 7
Figure imgf000041_0001
65
64 参考例 1 6の化合物 1 (2. 1 4 g, 1 7. 9 6 mmo l) を MF 1 5 m lに 溶かし、 1. 1当量の NaH、 メシラート体を使用して参考例 1 8と同様の処理で 化合物 6 4 ( 1. 1 1 g , 収率 2 0 %) 、 化合物 6 5 ( 1. 8 6 g, 収率 3 4%) を得た。
(化合物 64)
'H-NMR(CDC13) δ :1.51(9H,S), 2.14(4H,m), 2.94(lH,m), 4.37(4H,m) , 7.25(lH,dd,J=8.2Hz,4.6Hz), 7.79(lH,dd, J=8.2Hz, 1.4Hz), 8.21(1H,S), 8.60(lH,dd,J=4.6Hz,1.4Hz)
Figure imgf000041_0002
： 1681,1480,1450, 1415, 1362
(化合物 6 5 )
^ -腿 mCDCl3) 6 :1.50(9H,S), 2.10(4H,m), 2.94( lH,m) , 4.35(4H,ffl), 7.26(lH,dd,J=8.0Hz,4.6Hz), 8.09(lH,dd,J=8.0Hz,1.2Hz), 8.12(1H,S), 8.40(lH,dd,J=4.6Hz,1.2Hz) IRiCHCljicm-1: 1681, 1488, 1421, 1405, 1363
参考例 2 8
Figure imgf000042_0001
67
参考例 1 6の化合物 1 (0. 78 g， 6. 57mmo l) を DMF 6mlに溶か し、 1. 1当量の NaH、 メシラート体を使用して参考例 18と同様の処理で化合 物 66 ( 0. 42 g, 収率 22%) 、 化合物 67 ( 1. 09 g, 収率 57%) を 得た。
(化合物 66)
'H-NMR(CDC13) δ :1.44(9H,S), 3.08(lH,m), 3.70(2H,m), 4.06(2H,m), 4.43(2H,d,J=7.8Hz), 7.27(lH,dd, J=7.8Hz,4.6Hz), 7.76(lH,dd, J=7.8Hz, 1.6Hz), 8.14(1H,S), 8.61(lH,dd,J=4.6Hz,1.6Hz)
IR(CHCl3)cm-'： 1685, 1503, 1415,1370
(化合物 67 )
•H-NMRiCDClj) δ :1.44(9H,S), 3.20(lH,m)， 3.77(2H,m): 4.04(2H,m), 4.52(2H,d,J=7.8Hz), 7.27(lH,dd, J=8.2Hz,4.8Hz), 8.07(1H,S),
8.09(lH,dd,J=8.2Hz,1.6Hz), 8.41(lH,dd, J=4.8Hz, 1.6Hz)
I (CHCl3)cm-1: 1688, 1500, 1416, 1370
参考例 2 9
Figure imgf000042_0002
68 69 化合物 68 ( 1 6 1. 5 g, 1. 48mo l) を（¾( 1. 6 m 1と AcOH 1. 6mlの混液に加え、 室温攪拌下溶解させた後、 一 1 5°Cに冷却する。 ここへボ ラン—ピリジン錯体 （ 1 5 0 m l， 1当量） 、 次いでアルデヒ ド体 （ 3 6 0. 2 g, 1. 3当量） の C C12 3 0 0 m 1溶液を加え、 — 1 5°C、 1時間攪拌する。 反応液を NaOH水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後- 減圧留去すれば化合物 6 9 (2 8 9 g， 収率 6 9. 6 %) を得た。 mp. 1 0 1 〜4。C (AcOH/Et20)
'H-NMR(CDCl3)d :1.44(9H,S), 1.82(2H,m), 2.84(3H,S), 3.09(2H,t, J=6.6Hz), 3.56(2H,t,J=6.6Hz), 6.66(lH,m), 6.75(lH,m), 7.55(lH,d, J=4.3Hz)
IRCCHCl,)^-': 1680, 1485, 1460, 1405
参考例 3 0
69
Figure imgf000043_0001
70
参考例 2 9の化合物 6 9 ( 2 0 0 g, 0. 7 1 3 m o 1 ) に N, N—ジメチル ホルムアミ ドジメチルァセタール （ 1 4 2 m 1， 1. 5当量） 加え、 7 0°Cで 4 時間攪拌する。反応液を AcOEt/水の混合液に注ぎ抽出する。 AcOEt層を分液し水 洗、 次いで飽和食塩水で洗浄後、 乾燥 （硫酸ナトリウム） 、 減圧留去すれば化合 物 7 0 ( 2 3 9 g, 収率 1 0 0 %) を得た。
'H-NMR(CDC13) δ :1.45(9H，S), 1.87(2H,m), 2.87(3H,S), 3.09(6H,S), 3.13(2H,t,J=6.4Hz), 3.34(2H,t, J=6.9Hz), 6.74(2H,m) 、
7.56(lH,dd,J=4.8Hz,1.6Hz),8.44(lH,S)
I!UCHCl cnr1： 1685, 1635, 1590, 1580， 1485, 1395
参考例 3 1
Figure imgf000043_0002
71
参考例 30の化合物 70 ( 50. 8 g, 0 1 5 1 m o 1 ) を DMF 250ml に溶かし、 攪拌下 NaHC03 3 8. 1 7 g、 次いで、 パラメ トキシベンジルプロミ ド （PMB— B r , 3 3. 5 g, 1. 1当量） を加え、 2 5°C、 3. 5時間攪拌 する。 反応液を AcOEtに溶かし、 水洗、 次いで飽和水溶液で洗浄後、 乾燥 （硫酸 ナトリウム） 、 減圧留去すれば化合物 7 1 ( 5 9. 4 6 g, 収率 8 6 %) を得た。 'H-NMRiCDClj) δ :1.39(9H，S)， 1.65(2H,m) , 2.70(3H,S), 3.03(3H,S), 3.07(3H,S), 3.10(4H,m), 3.78(3H,S), 4.37(2H,S), 6.80(3H,m), 7.03(lH,dd,J=7.9Hz,1.7Hz), 7.23(2H,d, J=8.7Hz), 7.87(lH,dd, J=4.7Hz, 1.6Hz), 8.33(1H,S)
IR(CHCl3)cm-'： 1685, 1635, 1580, 1520, 1405
参考例 3 2
Figure imgf000044_0001
72 参考例 3 0の化合物 7 0 ( 3 1 2 g , 0. 9 2 9 1 mo l ) をジー t一ブチル ジカルボナ一ト （ 243 g， 1. 2当量） を THF 6 2 4 m 1に溶かし、 3. 5時 間、 攪拌還流する。 反応液から THFを減圧留去した残渣に AcOEtを加え、 1 0 % 蓚酸水溶液で抽出する。分液した水層を 4 N NaOH水溶液でアルカリ性とした後、 AcOEtで抽出、 水洗、 乾燥 （硫酸ナトリウム） 、 留去すれば化合物 7 2 ( 3 5 6. 9 g, 収率 8 5 %) を得た。
'H-NMR(DMS0-d6) δ :1.21(9H,S), 1.35(9H,S), 1.59(2H,m), 2.70(3H,S), 2.96(3H,S), 3.08(3H，S), 3.15(2H,t, J=7.1Hz), 6.89(lH,dd, J=7.6Hz,4.8Hz), 7.42(lH,dd,J=7.6Hz,1.6Hz), 8.08( 1H, dd, J=4.8Hz, 1.6Hz) , 8.44(1H,S)
Figure imgf000044_0002
: 1690, 1638, 1585, 1465, 1405
参考例 3 3
Figure imgf000045_0001
73
参考例 3 0の化合物 7 0 ( 3. 5 0 g, l O mmo l ) を DMF 2 0 m lに溶か し、 攪拌下 NaH C 03 ( 2. 5 2 g) 、 次いで、 ジフエ二ルメチルブロミ ド （B H-B r , 2. 7 2 g, 1. 1当量） を加え、 5°C、 1 6時間、 更に室温で 8時 間攪拌する。反応液を AcOEtに溶かし、 水洗、 次いで飽和食塩水で洗浄、 乾燥（硫 酸ナトリウム） 、 減圧留去後シリカゲルクロマトすれば化合物 7 3 ( 2. 5 5 g, 収率 5 1 %) を得た。
'H-NMR(CDC13) δ :1.35(9H,S), 1.60(2H,m), 2.67(3H,S), 2.80(3H,S), 2.88(2H,t,J=7.5Hz), 3.04(3H,S), 3.13(2H,m), 6.15(1H,S),
6.70(lH,dd,J=7.8Hz,4.8Hz), 6.91(lH,dd, J=7.8Hz, 1.8Hz), 7.21(10, m), 7.88(lH,dd,J=4.8Hz,1.8Hz), 8.33(1H,S)
imCHCl cm—1： 1685, 1625, 1572, 1400
実施例 1
Figure imgf000046_0001
Figure imgf000046_0002
( 1 )化合物 2 (776 nig, 3.53匪 ol)の乾燥 MeCN5ml溶液に氷冷下、化合物 3 (3.21 g, 1.2eq)を加えて一晩放置し、 さらに室温で 3時間攪拌後反応液を減圧留去して、 泡状の化合物 4 bを得た。
( 2 )化合物 4 bを CH2C1235 ml, MeNO^ 15 ml, ァニソ一ル 10 mlの混液に溶解し、 これに窒素気流、 氷冷下に A1C13- MeN02溶液 （1.5M, 20 ml) を加えて 1.5時間 攪拌した。 次いで、 氷と IN HC1および Et20を加えて水層を分取し、 これを減圧 濃縮後 HP- 20クロ 7トに付して集めた分画を凍結乾燥し、 化合物 5 b (無色粉末， 583 mg) を得た。
Ή-NMR (Df-DMSO) δ 1.18 (3Η, t, J = 7.2 Hz), 3.10 and 3.50 (2H, ABq, J = 18 Hz), 4.10 (2H, q, J = 7.2 Hz), 5.12 (1H, d, J = 5.1 Hz), 5.62 (2H, Abq, J = 14.4 Hz), 5.79(1H, dd, J = 5.0 , 8.5 Hz), 7.54 (1H, dd, J = 6.4 , 8.0 Hz), 8.10 (2H, brs), 8.55 (1H, d, J = 5.1 Hz), 8.56 (1H, s), 8.72 (1H, d, J = 6 Hz), 9.53 (1H, d, J = 9 Hz).
IR (KBr) cm-1: 3340, 2983, 1773,1665,1609,1527, 1388， 1037 .
元素分析 C20H!sNiOsS 2·5Η20として
計算値： C,41.81; H,4.21; N,21.94 (%)
実験値 ： C,41.54; H,4.32; N,22.10 (%) 実施例 2 - 1〜実施例 2 -4の反応スキームを以下に示す。 Me へ
Figure imgf000047_0001
9b： X = N, R = Et (Ex2-1) 9c： X = N, R二 CH2F (Ex2— 2)
9e： X =CH, (Ex2— 3) 9f ： X =CH,
Figure imgf000047_0002
(Ex2-4)
実施例 2 - 1
( 1 )化合物 6 (510 mg, 3.83 腿 ol)の乾燥 MeCN 5 ml溶液に氷冷下、 化合物 3 b (3.34 g, 1.15eq)を加えて一晩放置し、 さらに室温で 1時間攪拌後反応液を減圧 留去して、 結晶性の化合物 8 bを得た。
IR (Nujol) cm"1: 3431, 3211, 1773, 1715, 1681, 1636, 1613, 1548, 1246, 1155, 1035
(2 )化合物 8 bを CH2C 40 ml， MeNO^ 30 ml, ァニソール 10 mlに溶解し、 これ に窒素気流、 氷冷下に A1C13- MeN02溶液 （1.5 mol, 15 ml) を加えて 1.5時間攪拌 した。 次いで、 氷と IN HC1 および Et20を加えて水層を分取し、 これを減圧濃縮 後 HP- 20のクロマ卜に付して集めた分画を凍結乾燥し、 化合物 9 b (無色粉末， 1.35 g) を得た。 Ή-NMR (Dt-DMS0) δ： 1.18 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.95 and 3.52 (2H, ABq, J = 17.4 Hz), 4.06 (3H, s), 4.04 - 4.19 (2H， m), 5.02 (1H, d, J = 5.1 Hz), 5.64 - 5.69 (3H, m), 7.95(1H, dd, J = 6.3, 8.1 Hz), 8.13 (2H, brs), 8.88 (1H, dd, J = 0.9, 8.1 Hz), 9.04 (1H, s), 9.44 (1H, d, J = 8.7 Hz), 9.71(1H, d, J = 5.7 Hz).
IR (KBr) cffl"1: 3386， 2984, 1773, 1665, 1636, 1614, 1528, 1389, 1357, 1038. 元素分析 CnHnN^S^ · 3.6 0として
計算値 ： C41.46 ； H,4.67 ； N,20.72 ； S, 10.54
実験値： C41.59 ； H.4.79 ； N,20.95 ； S, 10.70 (%)
実施例 2 - 2
( 1 )化合物 6 (153mg, l.lmmol)の乾燥 MeCN2ial溶液に氷冷下、 化合物 3 c (947 mg, 1.3eq) を加えて一晩放置し、 さらに室温で 1時間攪袢後反応液を減圧留去し て、 結晶性の化合物 8 cを得た。
IR (Nujol) cm-1: 3429, 3211, 1772, 1734, 1714, 1688, 1636, 1549, 1248, 1156， 1121
( 2 )化合物 8 cを C C1:, 30 ml, MeNOi 30 ml, ァニソール 2 ml の溶解し、 これ に窒素気流、 氷冷下に TiCl, 0.73 ml を加えて 1.5時間攪拌した。 次いで、 実施 例 1 (2 )同様に処理して、 化合物 9 c (無色粉末， 254 mg) を得た。
Ή-NMR (Dt-DMS0) δ 2.95 and 3.54 (2H, ABq, J = 17.4 Hz), 4.06 (3H, s)， 5.03 (1H, d, J = 5.1 Hz), 5.62 ― 5.69 (3H, m), 5.71 (1H, d, J = 55.2 Hz),7.95(lH, dd, J = 6.3 , 8.1Hz), 8.18 (2H, brs), 8.87(1H, d, J = 8.4 Hz), 9.03 (1H, s), 9.66 (1H, d, J = 8.4 Hz), 9.72(1H, d, J = 6.3 Hz).
IR (KBr) cm"1: 3398, 2984, 1774, 1671, 1614， 1528, 1394, 1359， 1064, 991 · 元素分析 ：
C!0H18NJOSSJF · 3.8 Η,Ο ·として
計算値 ： C,39.00 ； H,4.19 ； N,20.46 ； S, 10.43 ； F,3.09
実験値 ： C,39.28 ； H.4.19 ； N,20.48 ； S, 10.43 ； F,2.80 (%)
実施例 2 - 3
( 1 )化合物 6 (90mg，0.67mfflol)の乾燥 MeCN 3ml溶液に氷冷下、 化合物 3 e (716 mg, 1.4eq)を加えて一晩放置し、 さらに室温で 1時間攪拌後反応液を減圧留去し て、 化合物 8 eを得た。
IR (Nujol) cm-1: 3203, 1784, 1716, 1680, 1549, 1244, 1154, 1030
( 2 )化合物 8 eから、 8 bと同様に脱保護、 次いで精製して化合物 9 e (無色粉 末， 220 mg) を得た。
Ή-NM (VDMS0) δ： 1.16 (3Η, t, J = 6.9 Hz), 2.98 and 3.54 (2H, ABq, J = 18 Hz), 4.05 (2H, q, J = 7 Hz), 4.07(3H, s)， 5.03 (1H, d, J = 4.8 Hz), 5.64 - 5.68 (3H， m), 6.67(1H, s), 7.19 (2H, brs), 7.96(1H, dd， J = 6， 8.4 Hz), 8.88(1H, dd, J = 0.3， 8.1 Hz), 9.04 (1H， s), 9.46 (1H, d， J = 8.1 Hz), 9.73(1H, dd, J = 0.9, 6.6 Hz).
IR (KBr) cm-': 3398, 2979, 1774, 1662, 1636, 1616, 1535, 1384, 1357， 1038 元素分析 C„HI:J80SS 3.8 0として
計算値 ： C43.24 ； H,4.88 ； N, 18.34 ； S,10.50
実験値 ： C43.23 ； H,4.94 ； N, 18.50 ； S, 10.43 (¾)
実施例 2 - 4
( 1 )化合物 6 (146 Eg, 1.1 匪 ol)の乾燥 MeCN 7 mlおよび DMF 2.5 ml溶液に氷 冷下、 化合物 3 f (1.06 g, 1.25eq) を加えて一晩放置し、 さらに室温で 1時間 攪拌後反応液を減圧留去して、 化合物 8 f を得た。
( 2 )化合物 8 f から、 8 b と同様に脱保護、 次いで精製して化合物 9 f (無色粉 末， 350mg) を得た。
Ή-NMR (Dt-DMS0) δ 1.46 - 1.74 (8Η, m), 3.49 (1H， d, J = 19.5 Hz), 4.08 (3H, s), 4.64(1H, m), 4.86 (1H, d, J = 4.8 Hz), 5.70 (2H， m )， 5.80(1H, dd, J = 4.5, 8.1 Hz), 6.77(1H, s), 7.18(2H, brs), 7.92(1H, dd, J = 6.3, 8.1 Hz), 8.45 (1H, d， J = 8.4 Hz), 8.89(1H, d, J = 8.1 Hz), 9.02(1H， s)， 9.45 (1H, d, J = 6.3 Hz) .
IR (KBr) cm—1: 3399, 2957, 2870, 1786, 1617, 1534, 1498, 1348, 1061, 1033, 989 .
元素分析 C H:;N;05S 4.7 0として
計算値 ： C,45.0 ； H,5.35 ； N, 16.79 ； S,9.61
実験値 ： C,45.01 ； H,5.10 ； N, 16.95 ； S,9.76(%) 実施例 3 - 1〜実施例 3 - 4の反応スキームを以下に示す。
Figure imgf000050_0001
3a： X = N, R = Me 12a： X = N, R = Me
3b： X = N, R = Et 12b： X = N, R = Et
3c： X = N, R =CH2F 12c : X= N, R =CH2F
3d： X = N, R =CH2CH2F 12d:X=N, R=CH2CH2F
Figure imgf000050_0002
13a： X = N, R = e (Ex3- 1)
13b： X = N, R = Et (Ex3-2)
13c： X = N, R =CH2F (Ex3- 3)
13d : X = N, R =CH2CH2F (Ex3-4)
実施例 3— 1
( 1 )化合物 1 0 (368 mg, 2.5 mmol)の乾燥 MeCN 5 ml溶液に氷冷下、 化合物 3 a (2.33 g, 1.25eq)を加えて室温で 3時間懸濁攪拌後、 反応液を減圧留去して結 晶性の化合物 1 2 aを得た。
IR (Nu ol) cm—1: 3448, 3211, 1733, 1714, 1683, 1635, 1613， 1551, 1248, 1156, 1038
( 2 )化合物 1 2 aを CH2C1235 ml, eNOj 35 ml, ァニソ一ル 3 ml の溶解し、 こ れに窒素気流、 氷冷下に AlCl3-MeN02溶液 （1.5M, 10 ml) を加えて 2.5時間攪拌 した。 次いで、 氷と IN HC1および Et を加えて水層を分取し、 これを減圧濃縮 後 HP- 20 ク ϋマトに付して集めた分画を凍結乾燥し、化合物 1 3 a (無色粉末， 641 mg) を得た。
Ή-NMR (D DMS0) δ： 1.52 (3Η, t, J = 7.2 Hz), 3.00 and 3.53 (2H， ABq, J 二 17.4 Hz), 3.83 (3H, s), 4.51(2H, q, J = 7.5 Hz), 5.01 (1H, d, J二 4.5 Hz), 5.63 - 5.68 (3H， m), 7.95(1H, dd, J = 6.0， 8.4 Hz), 8.11 (2H， brs), 8.94 (1H, dd, J = 0.9, 8.1 Hz), 9.13 (1H, s)， 9.46 (1H, d, J = 8.4 Hz), 9.71(1H, d, J = 6.0 Hz).
IR (KBr) cm'1: 3372, 3286, 2984, 2939, 1775, 1668, 1610, 1528, 1387, 1293, 1227, 1040.
元素分析 C21 05S2 · 2.4 H20として
計算値： C,42.98 ； H,4.43 ； N,21.48 ； S, 10.93
実験値： C, 42.99 ； H,4.63 ； N,21.58 ； S, 10.65 (%)
実施例 3 - 2
( 1 )化合物 1 0 (240 mg, 1.63 匪 ol)の乾燥 MeCN 1 ml溶液に氷冷下、 化合物 3 b (1.50 g, 1.2eq)を加えて室温で 2時間懸濁攪拌後、 減圧留去して結晶性の化 合物 1 2 bを得た。
IR (Nujol) cm"1: 3429, 3203, 1773, 1714, 1681, 1634, 1612, 1548, 1245, 1154, 1034
( 2 )化合物 1 2 bを前述の 1 2 a同様に反応を行ない、 化合物 1 3 bの凍結乾燥 粉末を 630 mg得た。
Ή-NMR (D DMS0) δ： 1.18(3H, t, J = 7.0 Hz), 1.51 (3H, t， J = 7.2 Hz), 2.99 and 3.53 (2H， ABq, J = 17.4 Hz), 4.10 (2H, q, J = 6.9 Hz), 4.51(2H, q, J = 7.2 Hz), 5.01 (1H, d, J = 4.5 Hz), 5.66 - 5.69 (3H, m)， 7.94(1H, t, J = 6.6 Hz), 8.12 (2H, brs), 8.94 (1H, d, J = 8.1 Hz), 9.12(1H, s)， 9.44 (1H， d, J = 8.7 Hz), 9.67(1H, d, J = 6.3 Hz).
IR (KBr) cm—1: 3399, 2938, 1775, 1669, 1634, 1613, 1526, 1385， 1293, 1227, 1038 .
元素分析 C„H2 0 · 3.4 0として
計算値： C42.70 ； H,4.85 ； N,20.37 ； S, 10.24
実験値 ： C，42.91 ； H,5.03 ； N,20.57 ； S.9.88 (%)
実施例 3 - 3
( 1 )化合物 1 0 (368 mg, 2.5 匪 )の乾燥 MeCN 7 ml溶液に氷冷下、 化合物 3 c (1.9 g, 1.15eq)を加えて室温で 3時間懸濁攪拌後 4°Cで一晩放置し、反応液を 減圧留去して化合物 1 2 cを得た。
IR (Nujol) cm-': 3430, 3209, 1771, 1734, 1713， 1689, 1635, 1613, 1550, 1248, 1156, 1121
( 2 )化合物 1 2 cを実施例 2— 2 ( 2 ) と同様に反応を行ない （TiCl< - ァニソ一 ル法） 、 化合物 1 3 cの凍結乾燥粉末を 350 mg得た。
Ή-NMR (Df-DMSO) δ 1.52 (3H， t, J = 7.0 Hz), 2.99 and 3.54 (2H, ABq, J = 17.4 Hz), 4.5K2H, q, J = 7.2 Hz), 5.04 (1H, d, J = 4.8 Hz), 5.65 - 5.7 (3H， m)， 5.71 (1H, d, J = 55.5 Hz), 7.95(1H, dd, J = 6.0 , 8.1Hz), 8.19 (2H， brs), 8.94 (1H， dd, J = 0.9, 8.1 Hz), 9.12(1H, s)， 9.65 - 9.71 (2H, m).
IR (KBr) cm-1: 3399, 2983, 1775, 1671， 1613, 1528, 1388, 1080, 991.
元素分析 C„H2。N,OsS2F · 3.6 HjOとして
計算値 ： C，40.27 ； H,4.38 ； N.20.12 ； S, 10.24 ； F,3.03
実験値 ： C, 40.43 ； H,4.45 ； N, 20.23 ； S，9.96 ； F,2.66 (%)
実施例 3 -4
( 1 )化合物 1 0 (368 mg, 2.5龍 ol )の乾燥 MeCN 6 ml溶液に氷冷下、 化合物 3 d (2.5 g, 1.3eq)を加えて同温度で 1時間攪拌後一晚放置し、 反応液を減圧留去し て化合物 1 2 dを得た。
IR (Nujol) cm—1: 3190, 1783, 1714, 1634, 1612, 1546, 1245, 1153
( 2 )化合物 1 2 dを前述の 1 2 c 同様に反応を行ない、 化合物 1 3 dの凍結乾燥 粉末を 550 mg得た。
Ή-NMR (VDMS0) δ 1.51 (3Η, t, J = 7.0 Hz), 2.98 and 3.53 (2H, ABq, J 17.4 Hz), 4.25 (1H, m), 4.35 (1H， m), 4.46 ― 4.54 (3H， m), 4.66 (1H, m), 5.02 (1H， d, J = 5.1 Hz), 5.66 一 5.70 (3H, m), 7.94(1H, dd, J = 6.0, 8.1 Hz), 8.13 (2H， brs), 8.94 (1H, d, 8.4 Hz), 9.12(1H, s), 9.52(1H, d， 8.4 Hz), 9.67(1H, d, 6.3 Hz).
IR (KBr) cm—1: 3399, 2984， 1775, 1670, 1612, 1528, 1386, 1292, 1228, 1066. 元素分析 C„H 0sS:,F · 3 H20として
計算値 ： C，41.97 ； H,4.48 ； N,20.02 ； S, 10.18 ； F,3.02
C,42.22 ； H,4.58 ； N,20.15 ； S, 9.99 ； F,2.73 (%) 実施例 4 - 1〜実施例 4 - 2の反応スキームを以下に示す。
Figure imgf000053_0001
3b： X = N, R = Et 18b :X = N, R ： Et
3c： X = N, R =CH2F 18c :X = N, R ： GH2F
Figure imgf000053_0002
19b : R = Et (Ex4-1)
19c :, R =CH2F (Ex4-2)
実施例 4 - 1
( 1 )化合物 1 6 (590 mg, 2 mmol )の乾燥 MeCN 6 ml溶液に氷冷下、化合物 3 b (1.86 g, 1.2eq)を加えて室温で 1.5時間懸濁攪拌後、 反応液を Et20/EtOHで希釈して、 結晶性の化合物 1 8 b (2 g) を得た。
IR (Nujol) cm.1: 3424, 3204, 1785, 1714, 1681, 1634, 1612, 1545, 1246, 1155, 1063
( 2 )化合物 1 8 bを C C1230 ml, MeNOi 35 ml, ァニソール 3 ml に溶解し、 こ れに窒素気流、 氷冷下に A1C13- MeNO;溶液 （2 mol, 12 ml) を加えて 2時間攪拌し た。 次いで、 氷と IN HC1および EtiOを加えて水層を分取し、 これを減圧濃縮後 HP-20 ク Dマトに付して、 0.003N HC1を含む 2% MeCN水で留出した分画を凍結乾燥し、 化合物 1 9 bの塩酸塩 （粉末， 360mg) を得た。
Ή-NMR (Dt-DMS0) δ 1.19 (3Η, t， J = 7.2 Hz), 2.52 - 2.74 (2H, m), 3.12 (1H, d, 18 Hz), 3.67 一 3.8 (2H, m), 4.11 (2H， q, J = 7.2 Hz), 5.06 (1H， d, J = 4.8 Hz), 5.61 一 5.07 (2H, m), 5.75 (1H, dd, J = 4.8, 8.7 Hz), 5.84 (1H, d, J = 14 Hz), 8.00(1H， brt, J = 7.0 Hz), 8.14(2H, brs), 9.09 (1H, brd, J = 8.1 Hz), 9.37 (1H， s)， 9.42 (1H, d, J = 5.7 Hz), 9.49(1H, d, J = 8.7 Hz). Ή-NMR (DjO) δ： 1.30 (3H， t, J = 7.2 Hz), 2.68 - 2.80 (1H, m), 2.85 - 2.97 (1H， m), 3.31 and 3.63(2H, ABq, J = 18 Hz), 3.63 ― 3.88 (3H， m), 4.08 - 4.19 (1H, m), 4.33 (2H, q, J = 6.9 Hz), 5.22 (1H, d, J = 4.5 Hz), 5.62 and 5.94 (2H, ABq, J = 14.4 Hz), 5.62 - 5.72 (1H, m), 5.85 (1H， d, J = 4.5 Hz), 7.92(1H, dd, J = 6.3, 8.4 Hz), 8.85(1H, d, J = 8.4 Hz), 8.89 (1H, d, J = 5.7 Hz), 9.03 (1H， s).
IR (KBr) cm"': 3398, 2982, 1771, 1668, 1611, 1461, 1391, 1037, .
元素分析
Figure imgf000054_0001
· 1.25 HC1 · 4.8 H20として
計算値 ： C.39.45 ； Η，5·08 ； Ν,19.16 ； S,8.78 ； Cl,6.07
実験値 ： C，39.45 ； H,4.95 ； N,19.16 ； S,8.52 ； Cl,6.08 (%)
実施例 4一 2
( 1 )化合物 1 6 (355mg,1.2 随 ol)から、 実施例 4— 1 と同様の反応を行なって、 化合物 1 8 cを得た。
IR (CHC13) cm 1: 3221, 1773, 1717, 1692, 1612, 1153
( 2 )化合物 1 8 cを実施例 2— 2と同様に処理して、 化合物 1 9 c (無色粉末， 31 mg) を得た。
Ή-NMR (DjO) δ： 2.67 - 2.77 (1H, m), 2.82 - 2.94(1H, m), 3.30 and 3.63 (2H， ABq, J = 18 Hz), 3.58 - 3.84 (3H, m), 4.03 ― 4.10 ( 1H, m), 5.23 (1H, d, J = 4.8 Hz), 5.61 and 5.96 (2H, ABq, J = 14.4 Hz), 5.61 ― 5.72 (1H, m), 5.82 (1H, d, J = 54 Hz), 5.87 (1H, d, J = 4.5 Hz), 7.90(1H, dd, J = 6.3, 8.4 Hz), 8.84(1H, d, J = 8.4 Hz), 8.88 (1H， d, J = 6.3 Hz), 9.00 (1H, s).
IR (KBr) cm-': 3427, 1771, 1671, 1613, 1525, 1462, 1396, 1079, 1064 . 元素分析 C„H„Nie0sS2F · 1.15 HC1 · 4.4 0 として
計算値 ： C，38.16 ； H,4.59 ； N, 19.35 ； S,8.86 ； CI, 5.63; F,2.63
実験値： C,38.13 ； H,4.62 ； , 19.66 ； S,8.83 ； CI, 5.84; F,2.56 (¾) 実施例 5 - 1〜実施例 5— 4の反応スキームを以下に示す。
Figure imgf000055_0001
3b : R = Et
34b : R = Et
3c : R = CH2F
34c : R = CH2F
3d : R = CH2CH2F
34d : R = CH2CH2F
Figure imgf000055_0002
35a : R = Me (Ex5 - 1)
35b : R = Et (Ex5-2)
35c : R = CH2F (Ex5-3)
35d : R = CH2CH2F (EX5-4) 実施例 5— 1
( 1 ) 化合物 24 (0. 24 g, 0. 87 mm o 1 ) を MeCN 1 0mlに溶かし、 室温攪拌下、 化合物 3 a (0. 7 1 g, 1. 1当量） を加え、 2時間攪拌した。 反応液を減圧濃縮した残渣に Et2050 m lを加え、 不溶物粉末を濾取して、 化合 物 34 a (0. 69 g, 78%) を得た。
!H- MR (DMS0-d6)d： 1.38(9H, s)， 1.50(9H, s), 2.00(2H, m), 2.99(2H, m), 3.40(2H, m), 3.93(3H, s)， 4.50(2H, m)， 5.09(1H, d, J=4.8 Hz), 5.28(2H, s)， 6.09,5.58(2H, ABq, J=14.8 Hz), 5.93(1H, dd, J=8.6 Hz, 4.8 Hz), 6.93(2H, d, J=8.6 Hz), 7.38(2H, d, J=8.6 Hz), 7.96(1H, dd, J=7.8 Hz, 6.2 Hz), 8.85(1H, d, J二 6.2 Hz), 9.01(1H, d, J=7.8 Hz), 9.07(1H, s), 12.6(1H, s)
IR(Nujol)cm-1: 1770,1679,1550,1460
( 2 )化合物 34 a (0. 68 g, 0. 666mmo l) を CH^ 1 2ml, MeNO 23m lに溶かし、 一 20 °Cに冷却した。 これにァニソ一ル （ 0. 87m l , 1 0当量） および A1C1厂 MeNO;溶液 （ 1 M， 6. 7m l , 1 0当量） を加え一 5 °C で 1時間攪拌した。 反応液を 0. 25 N塩酸 1 5 m 1、 Et,030 mlの混液へ注 s
(s 'ΗΌ38·8'(ΖΗ Ζ'9=Γ 'Ρ 'HT)18-8 '(ZH 2'8=f 'Ρ 'Ηΐ)8 ·8 '(ΖΗ Ζ·9 'ΖΗ 0C Ζ' = f 'ΡΡ Ήΐ)98·Α '(ZH i'W=f 'ΗΖ) 8'S '09'S '(ZH 'Ρ 'Ηΐ) 3
'(ΖΗ 0* =f 'b 'HZ)OS ' '(ZH 0*Z=f (EZ) l9' '(^H 0"81=f '¾3V 'HS 9'S' S
'(ZH 9'8=f 'H2)T1*C '(m 'HZ)9S '(ZH 0-A=f 'HS)82"I ： P ((^(Ο Μ-Ηί
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元素分析 C23H26N1005S2'1.3HC1'4.1H20として
計算値 C, 39.02; H，5.05; , 19.79; S,9.06; CI, 6.51
実験値 C,39.04; H,5.10; N, 19.46; S，9.08; CI, 6.53
実施例 5— 3
( 1 ) 化合物 2 4 ( 0. 7 1 g, 2. 5 7 mm o 1 ) を MF 1 0 m 1に溶かし氷 冷、 攪拌下化合物 3 c ( 2. 3 5 g, 1 . 2当量） を加えた後、 室温にて 1時間 攪拌した。 Et20 5 0 0 m lを攪拌しながらここへ反応液をゆつく りカロえた。析出 した沈殿を濾取して、 化合物 3 4 c ( 2. 7 9 g) を得た。
- NMR(df- DMS0)d： 1.38(9H, s)， 1.51(9H, s), 2.0(2H, m), 2.98(2H, m)， 3.48(2H, m), 3.77(3H, s), 4.50(2H, t， J=7.8 Hz), 5.12(1H, d, J=5 Hz), 5.28(2H, s), 6.09,5.59(2H, ABq, J=14.6 Hz), 5.82(2H, d, J=55.6 Hz), 5.95(1H, m), 6.93(2H, d， J=9 Hz), 7.38(2H, d, J=9 Hz), 7.95(1H, dd, J=7.8 Hz, 5.8 Hz), 8.85(1H, d, J=5.8 Hz), 9.0K1H, d， J=7.8 Hz), 9.08(1H, s),12.7(lH, s)
IR(Nujol)cm一1: 1785,1545,1515,1459,1375
( 2 ) 化合物 3 4 c ( 2. 7 8 g , 2. 6 8 mm o 1 ) を C C12 5 0 m l, MeNO 22 5 m 1に溶かし氷冷した。 これにァニソ一ル （ 3. 4 9 m l , 1 2当量） お よび TiC （ 2. 9 4 m l , 1 0当量） を加え 5 °Cで 1時間攪拌した。 反応液を 0. 2 5 N塩酸 1 5 0 m 1、 Et;0 3 0 0 m l中に注ぎ攪拌した。水層を分取し Ei^O 3 0 0 m lで洗浄後、 H P— 2 0で精製し、 溶出部を凍結乾燥することにより化 合物 3 5 c ( 0. 6 2 g, 3 3 %) を得た。
1H-NMR(D20)0'： 2.38(2H, m), 3.13(2H, t, J=8.4Hz), 3.28,3.64(2H, ABq, J=17.9 Hz), 4.63(2H, t, J=7.0 Hz),5.23(lH, d, J=4.8 Hz),5.60,5.87(2H, ABq, J=14.7 Hz),5.82(2H, d, J=54.6 Hz),7.86(lH, dd, J=8.2 Hz, 6.2 Hz),8.78(lH, d, J=8.2 Hz),8.82(lH, d, J=6.2 Hz), 8.87(1H, s)
IRiKBr)^-1: 1773, 1614, 1525, 1390
元素分析 C22H23N1005S2F'1.2 HC1-3.6H20として
計算値 37.79; H,4.53; N,20.03; S，9.17; F,2.72; CI, 6.08
実験値 C,37.76; H,4.61; N, 20.22; S，8.89; F，2.56; CI, 6.00
実施例 5— 4 ( 1 ) 化合物 24 (0. 28 g， 1. 0 1 mmo l) を MeCN 1 0mlに溶かし室 温、 攪拌下化合物 3 d ( 1. 02 g, 1. 3当量） を加え 2時間攪拌した。 反応 液を減圧濃縮した残渣に Et2050 mlを加え、不溶物粉末を濾取して化合物 34 d ( 1. 1 9 g) を得た。
!H-NMRidj-DMSO) δ ： 1.38(9H, s), 1.51(9H, s), 2.00(2H, m)， 2.97(2H, m), 3.50(2H, m), 3.77(3H, s), 4.30(2H, m), 4.50(4H, m), 4.85(2H, m), 5.12(1H, d, J=4.6 Hz), 6.11,5.58(2H, ABq, J=14.2 Hz), 5.94(1H, m), 6.94(2H, d, J=8.6 Hz), 7.38(2H, d， J=8.6 Hz), 7.95(1H, dd, J=7.8 Hz, 6.2 Hz), 8.86(1H, d， J=6.2 Hz), 9.0K1H, d, J=7.8 Hz), 9.07(1H, s)， 9.74(1H, d, J=8.6 Hz), 12.6(1H, s) IR(Nujol)cm— 1785,1610,1540,1510,1375
( 2 ) 化合物 34 d ( 1. 1 , 1. 04 mm o 1 ) を CH2Cl2 1 8 m 1、 MeNO 2
10mlに溶かし氷冷した。 これに （ァニソ一ル 1. 36ml， 1 2当量） およ び TiC （ 1. 1 5ml, 1 0当量） を加え 5°Cで 1時間攪拌した。 反応液を 0.
2 5 N塩酸 2 5 m 1、 Et!O 5 0 m 1中に注ぎ攪拌した。水層を分取し Et20 3 0 0 m lで洗浄後、 HP— 2 0で精製し、 溶出部を凍結乾燥することにより化合物 3
5 d (0. 1 7 g, 23%) を得た。
1H-NM (D20)5： 2.38(2H, m), 3.13(2H, t, J=8.2Hz)， 3.30,3.63(2H, ABq, J=18.0 Hz), 4.70(6H, m),5.23(lH, d, J=5.0 Hz), 5.62, 5.90(2H, ABq, J=14.3 Hz),5.85(lH, d, J=5.0 Hz),7.88(lH, dd, J=8.2 Hz, 6.6 Hz)，8.80(lH, d, J=8.2 Hz),8.84(lH, d, J=6.6 Hz),8.88(lH, s)
元素分析 C23¾5N1005S2F'1.1 HC1-4.5H20として
計算値 C,38.06; H,4.87; , 19.30; S,8.84; F,2.62; CI, 5.37
実験値 C，38.02; H,4.86; N，19.16; S,8.65; F,2.41; CI, 5.46 実施例 6 - 1〜実施例 6— 4の反応スキームを以下に示す。 AS
009 -^Π?¾ (畧宗 Ο ΐ ' ΐ ^ 6 - 9 I 'Η Τ ) W¾ ^NSK^IOIV Λ ^ (W^ Ζ
1 ' Τ 8 0 · S ) Λ二 。 [| に 3。0 Ζ— Ί ^¾ 1 Τ ^ 8 s SI 0Ν9Η ΐ 0 S ?10¾0 § ( Τ ο raui 6 9 - I 'S 9 9 - T ) ¾ 9 ε i¾^q> ( Ζ )
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(s 'Ηΐ)9 ΐ'(ΖΗ 9"8=f
'P 'HI)W6'(s 'ΗΙ)0Γ6'(ΖΗ 8'Ζ=Γ 'P 'Ηΐ) 0·6'(ΖΗ S'9=f 'Ρ 'HT)98"8'(ZH Ζ'9 'ΖΗ 8*Z=f 'ΡΡ Ήΐ)36·Ζ'(ζΗ 9"8=Γ 'Ρ 'Η2)8ε· (ΖΗ 9'8=f 'Ρ 'ΗΖ)ε6'9'(ΖΗ 01 'ΖΗ 9'8=f 'PP 'Ηΐ)ε6·3'(ΖΗ 9· ΐ=Γ Ή 'HZ)60'9'6S'S'(s 'HZ)62-S'(ZH Z'9=f 'Ρ Ήΐ)60·3'(ιιι 'HZ)S '（s 'HS)C6 '(s 'HS i S'(m 'HZ)S S'(m (RZ)ZZ'Z '(s 'H2)08'Z '(m Ή2)0Γ2 '(s 'H6)0S'T '(s 'H6)9S'T ： 9 (0SHa-9P)HHN-HT
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Figure imgf000059_0002
(fr-9X3) 5 Hが HO = a： ρ^ε
(ε-9«3) d2HO = y： °ζ.ε
- 9X3) ¾ = y： q.e
(1-9x3) aw = y： Βζ.ε
Figure imgf000059_0003
dzH0 HO = a： Ρ9ε
dsHO¾o = y： ρε
dzHo = a： °9ε
dJHO = y： °ε
13 = a : q9e
Ώ = y : qe
3w = a : Β9
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90/66df/IDd 909 / 00 O
Figure imgf000060_0001
eg
J=8.4 Hz),3.31,3.64(2H, ABq, J=18.2 Hz),4.32(2H, q, J=7.2 Hz),4.64(2H, t,
J=7.5 Hz),5.24(lH, d, J=5.1 Hz),5.64,5.90(2H, ABq, J=14.7 Hz),5.85(lH, d,
J=5.1 Hz),7.89(lH, dd, J=8.4 Hz, 6.3 Hz),8.80(lH, d, J=8.4 Hz),8.85(lH, d, J=6.3 Hz),8.88(lH, s)
IRCKBrJcm-1: 1774, 1616, 1525, 1387
元素分析 C24H28N1005S2'1.3HC1'4.1¾0として
計算値 C，39.93; H，5.24; N, 19.40; S,8.88; CI, 6.38
実験値 C39.90; H,5.15; N, 19.37; S,8.84; CI, 6.59
実施例 6 - 3
( 1 ) 化合物 2 6 (0. 6 3 g, 2. 1 7 mmo l ) を DMF 8 m lに溶かし氷冷、 攪拌下、 化合物 3 c ( 1. 9 9 g, 1. 2当量） を加えた後、 室温にて 1時間攪 拌した。 Et 5 0 0 m lを攪拌しながらここへ反応液をゆつく り加えた。 析出し た沈殿を濾取して化合物 3 6 c (2. 42 g) を得た。
- NMR(MS0- d6) 5： 1.36(9H, s), 1.51(9H, s)， 2.18(2H, m), 2.80(3H， s), 3.30(2H, m), 3.50(2H， m), 3.77(3H, s), 4.48(2H, t, J=7.8 Hz), 5.13(1H, d， J=4.9 Hz), 5.29(2H, s)， 6.11, 5.60(2H, ABq, J=14.3 Hz), 5.81(2H, d, J=55.3 Hz), 5.95(1H, m), 6.93(2H, d, J=8.8 Hz), 7.38(2H, d, J=8.8 Hz), 7.96(1H, dd, J=8.0 Hz, 6.0 Hz), 8.87(1H, d, J=6.0 Hz), 9.05(1H, d, J=8.0 Hz), 9.11(1H, s)， 9.87(1H, s)， 12.7(1H, s)
IR(Nujol)cm一1: 1785， 1710， 1545, 1460, 1245
( 2 ) 化合物 3 6 c (2. 3 7 g, 2. 2 5 mm o 1 ) を C Cl240 m 1、 MeNO 22 0 m 1に溶かし氷冷した。 これにァニソール （ 2. 94 m l , 1 2当量） お よび TiCl4 (2. 4 7 m l , 1 0当量） を加え 5 °Cで 1時間攪拌した。 反応液を 0.2 5 N HCl 1 2 0 m 1 Et¾024 0 m l中に注ぎ攪拌した。水層を分取し Et20 3 0 0 m lで洗浄後、 HP— 2 0で精製し、 溶出部を凍結乾燥することにより塩 酸塩である化合物 3 7 c ( 0. 5 0 g, 収率 ： 3 1 %) を得た。
1H-NMR(D20)(5： 2.40(2H, m), 2.73(3H, s), 317(2H, t， J=8.2Hz), 3.29, 3.64(2H, ABq, J=18.0 Hz), 4.63(2H, t， J=7.2 Hz), 5.24(1H, d, J=4.6 Hz), 5.63, 5.90(2H, ABq, J=14.2 Hz), 5.82(2H, d, J=54.2 Hz), 5.86(1H, d, J=4.6 Hz), 7.87(1H, dd, J=8.2 Hz, 6.2 Hz), 8.79(1H, d, J=8.2 Hz), 8.85(1H, d, J=6.2 Hz), 8.87(1H, s)
IRiKBrJcm-1： 1774, 1671,1617, 1525, 1393
元素分析 C23¾5N1005S2F'1.4HC1'4.1H20として
計算値 C，37.87; H,4.78; , 19.20; S,8.79; F,2.60; CI, 6.80
実験値 C，37.82; H,4.76; N, 19.35; S，8.60; F,2.80; CI, 6.66
実施例 6— 4
( 1 ) 化合物 2 6 ( 0. 6 6 g, 2. 2 7 mm o 1 ) を MeCN 5 m lに溶かし、 室 温攪拌下、 化合物 3 d (2. 2 9 g, 1. 3当量） の MeCN 1 0 m l溶液を加えた 後、 1. 5時間攪拌した。 反応液を減圧濃縮した残渣に Et20 7 0 m 1を加え、 不 溶物粉末を濾取して化合物 3 6 d (2. 6 5 g) を得た。
-腿（MS0 - d6) 5 ： 1.36(9H, s), 1.50(9H, s)， 2.15(2H, m), 2.80(3H, s)， 3.23(2H, m), 3.45(2H, m), 3.77(3H, s), 4.35(2H, m), 4.50(4H, m), 5.09(1H, d, J=5.2 Hz), 5.29(2H, s), 6.11, 5.59(2H, ABq, J=13.9Hz), 5.95(1H, dd, J=8.6 Hz, 5.2 Hz), 6.94(2H, d, J=8.6 Hz), 7.38(2H, d, J=8.6 Hz), 7.96(1H, dd, J=8.2 Hz, 5.8Hz), 8.86(1H, d, J=5.8Hz), 9.04(1H, d, J=8.2Hz), 9.10(1H, s), 9.74(1H, d, J=8.6 Hz), 12.62(1H, s)
IRC u oDcin-1： 1782, 1710, 1680, 1545, 1515, 1460
( 2 ) 化合物 3 6 d (2. 65 g, 2. 48 mmo 1 ) を C Cl245ml, MeNO
220 m 1に溶かし氷冷した。 これにァニソ一ル （ 3. 24ml , 1 2当量） お よび TiCl, (2. 73m l, 1 0当量） を加え 5 °Cで 1時間攪拌した。 反応液を
0. 25 N塩酸 6 Oml, Et20120 m 1中に注ぎ攪拌した。 水層を分取し Et20
300 mlで洗浄後、 HP— 20で精製し、 溶出部を凍結乾燥することにより化 合物 37 d (0. 48 g, 26 %) を得た。
1H-NMR(D20)c5'： 2.43(2H, m), 2.75(3H, s), 319(2H, t, J=8.4Hz), 3.32, 3.65(2H, ABq, J=18.0 Hz), 4.66(6H, m)， 5.26(1H, d, J=5.1 Hz), 5.65, 5.92(2H, ABq, J=14.6 Hz), 5.87(1H, d, J=5.1 Hz), 7.90(1H, dd, J=8.4 Hz, 6.3 Hz), 8.81(1H, d, J=8.4 Hz), 8.87(1H, d, J=6.3 Hz), 8.89(1H, s)
IR(KBr)cffi—し. 1774,1671,1615,1526, 1387
元素分析 C24H27N1005S2F'1.1HC1'4.0H20として
計算値 C,39.44; H,4.99; N,19.17; S,8.77; F,2.60; CI, 5.34 実験値 C39.46; H,5.02; , 19.48; S,8.71; F,2.56; CI, 5.36 実施例 7
Figure imgf000063_0001
HC1
( 1 ) 化合物 3 2 (0. 7 8 g, 1. 7 9 mm o 1 ) を MeCN 1 7 m lに溶かし室 温攪拌下、 化合物 3 b ( 1. 5 0 g, 1. 1当量） を加えた後、 1. 5時間攪拌 した。反応液を減圧濃縮した残渣に Et20 8 0 m lを加え、 不溶物粉末を濾取して 化合物 3 8 b ( 1. 7 7 g, 8 3 %) を得た。
NMR(d6- MS0)(5■· 0.54(6H, q, J=8.1 Hz), 0.89(9H, t， J=8.1 Hz), 1.24(3H, t， J=6.9 Hz), 1.38(9H, s), 1.51(9H, s), 2.10(2H, m), 3.25(8H, m)， 3.60(2H, m), 3.76(3H, s), 4.20(2H, q， J=6.9 Hz), 4.45(2H, m), 5.10(1H, d， J=4.8 Hz), 5.29(2H, s), 5.59, 6.10(2H, ABq, J=14.4 Hz), 5.94(1H, dd, J=8.4 Hz, 4.8 Hz), 6.94(2H, d， J=8.7 Hz), 7.38(2H, J=8.7 Hz), 7.96(1H, dd, J=9.0 Hz, 5.4 Hz), 8.86(1H, d, J=5.4 Hz), 9.04(1H， d, J=9.0 Hz), 9.10(1H, s), 9.67(1H, d, J=8.4 Hz), 12.59(1H, s)
IRiNujoDcm"1: 1770, 1710,1680,1540, 1455, 1370
( 2 ) 化合物 3 8 b ( 1. 7 5 g, 1. 47 mm o 1 ) を C C122 8m l, MeNO 27 m 1に溶かし、 一 2 0 °Cに冷却した。 これにァニソ一ル （ 1 . 9 1 m l , 1 2当量） および AlCl3-MeN0;溶液 （ 1 M, 1 4. 7 m l , 1 0当量） を加え一 5°C で 1時間攪拌した。 反応液を 0. 2 5 N塩酸 3 5 m 1、 Et,0 7 0 m lの混液へ注 ぎ攪拌した。 水層を分取し、 Et20 1 2 0 m 1で洗浄後、 HP— 2 0で精製し、 溶 出部を凍結乾燥することにより化合物 3 9 b ( 0. 1 3 g, 1 2 %) を得た。 1H-NMR(D20)d： 1.30(3H, t， J=6.9Hz), 2.42(2H, m), 3.22(4H, m), 3.31, 3.64(2H, ABq, J=18.2 Hz), 3.83(2H, t， J=5.4 Hz), 4.33(2H, q, J=6.9 Hz), 4.65(2H, t, J=6.6 Hz), 5.23(1H, d， J=4.8 Hz), 5.62, 5.90(2H, ABq, J=14.6 Hz), 5.86(1H, d， J=4.8 Hz), 7.89(1H, dd, J=8.1 Hz, 6.6 Hz), 8.80(1H， d, J=8.1 Hz), 8.84(1H, d, J=6.6 Hz), 8,88(1H, s)
IlU r cm—1： 1773, 1669， 1611, 1527, 1388
元素分析 C25H30N1006S2'1.1HC1'5.2H20として
計算値 C,39.27; H,5.48; N, 18.32; S,8.39; CI, 5.10
実験値 C.39.24; H,5.59; N.18.13; S，8.39; CI, 5.32 実施例 8 - 1〜実施例 8— 2の反応スキームを以下に示す。
Figure imgf000064_0001
3c E = CH2F 40b R = Et
Figure imgf000064_0002
39b E = Et (Ex8-1)
39c E = CH2F (Ex8-2)
実施例 8 - 1
( 1 ) 化合物 33 ( 1. 9 g, 5. 93 mm o 1 ) を MeCN 57mlに溶かし、 室 温攪拌下、 化合物 3 b (4. 95 g, 1. 1当量） の MeCN 2 Oml溶液を加えた 後、 3時間攪拌した。 反応液を減圧濃縮し、 残渣を（i- Pr)20 500 ml中に攪拌 下加え、 析出した沈殿を濾取して化合物 40 b (6. 07 g, 95%) を得た。
- MR ( - DMS0)5： 1.24(3H, t， J二 6.8 Hz), 1.36(9H, s), 1.51(9H, s), 2.12(2H, m)， 3.35(8H, m), 3.77(3H, s)， 4.20(2H, q, J=6.8 Hz), 4.45(2H, m)， 5.10(1H, d, J=4.9Hz), 5.29(2H, s), 5.59, 6.11(2H, ABq, J=14.5 Hz), 5.94(1H, dd, J=8.4 Hz, 4.9 Hz), 6.94(2H, d， J=8.8 Hz), 7.38(2H, d, J=8.8 Hz), 7.95(1H, dd, J=7.7 Hz, 6.2Hz), 8.86(1H, d, J=6.2Hz), 9.03(1H, d， J=7.7Hz), 9.10(1H, s)， 9.66(1H, d, J=8.4 Hz), 12.58(1H, s)
IR(Nujol)cm— 1790,1715,1545,1460,1380
( 2 ) 化合物 40 b ( 6. 0 5 g, 5. 6 mm o 1 ) を CH2C12 1 2 0 m l, MeNO 28 6 m 1に溶かし、 一 2 0 °Cに冷却した。 これにァニソ一ル （ 7. 3 0 m l , 1 2当量） および A1C13- MeN02溶液 （ 1 M, 5 6 m l , 1 0当量） を加え一 5 °C で 1時間攪拌した。 反応液を 0. 2 5 N塩酸 1 2 Om l、 Etz0240 m 1の混液 へ注ぎ攪拌した。 水層を分取し、 E^O 1 2 0 m lで洗浄後、 HP— 2 0で精製し、 溶出部を凍結乾燥することにより化合物 3 9 b ( 1. 8 1 g, 42 %) を得た。 物性データは実施例 7と一致した。
実施例 8— 2
( 1 ) 化合物 3 3 (0. 7 0 g, 2. 2 mm o 1 ) を MeCN 3 0 m lに溶かし、 室 温攪拌下化合物 3 c ( 1. 8 5 g, 1. 1当量） の MeCN 7 m l溶液を加えた後、 3時間攪拌した。 反応液を減圧濃縮し、 残渣を i- Pr20 2 0 0 m l中に攪抻下加 え、 析出した沈殿を濾取して化合物 4 0 c (2. 0 1 g, 84%) を得た。
- NMR(d6- DMS0) (5 ： 1·36(9Η, s)， 1.5K9H, s), 2.12(2H, m), 3.35(8H, m), 3.77(3H, s), 4.47(2H, m), 5.12(1H, d， J=4.9 Hz), 5.29(2H, s), 5.60, 6.11(2H, ABq, J=14.3 Hz), 5.81(2H, d, J=55.0 Hz), 5.96(1H, m), 6.94(2H， d. J=8.6 Hz), 7.38(2H, d, J=8.6 Hz), 7.90(1H, dd, J=8.2 Hz, 6.3 Hz), 8.86(1H, d， J=6.3 Hz), 9.03(1H, d, J=8.2 Hz), 9.10(1H, s), 9.87(1H， d, J=8.2 Hz), 12.65(1H, s) IRiNujoDcm-1: 1785,1710,1545, 1460, 1245
( 2 ) 化合物 40 c (2. 0 1 g, 1. 8 6 mm o 1 ) を CH2C1¾ 34m l, MeNO 2 1 7 m 1に溶かし氷冷した。 これにァニソール （ 2. 4m l , 1 2当量） およ び TiCl4 ( 2. 0 m l , 1 0当量） を加え 5°Cで 1時間攪拌した。 反応液を 0. 2 5 N塩酸 40 m 1、 Et;0 9 0 m 1中に注ぎ攪拌した。水層を分取し Et20 3 0 0 m lで洗浄後、 HP— 2 0で精製し、 溶出部を凍結乾燥することにより化合物 3 9 c ( 0. 4 9 g, 3 5%) を得た。
- NMR(D20)5： 2.44(2H, m), 3.22(4H, m), 3.30, 3.65(2H, ABq, J=16.0 Hz), 3.84(2H, t, J=7.1 Hz), 4.65(2H, t, J=5.7 Hz), 5.25(1H, d, J=4.7 Hz), 5.63, 5.89(2H, ABq, J=15.3 Hz), 5.84(2H, d, J=54.2 Hz), 5.87(1H, d, J=4.7 Hz), 7.89(1H, dd, 8.2 Hz, 6.4 Hz), 8.80(1H, d, J=8.2 Hz), 8.86(1H, d， J=6.4 Hz). 8.88(1H, s)
IR(KBr)cm— 1778, 1675, 1616, 1525, 1386
元素分析 C24H27N1006S2F-1.1HC1-4.0H20として
計算値 0,38.60; H,4.87; N, 18.75; S,8.59; F,2.54; CI, 5.22
実験値 C, 38.67; H,4.84; N, 18.57; S,8.24; F,2.37; CI, 5.13 実施例 9 - 1〜実施例 9一 2の反応スキームを以下に示す。
Figure imgf000066_0001
3b R = Et
41b R = Et
3c R = CH2F
41c R = CH2F
Figure imgf000066_0002
42b R = Et (Ex9-1)
42c R = CH2F (Ex9 - 2)
実施例 9 - 1
( 1 ) 化合物 23 ( 247 m g, 1. 3 mm o 1 ) を DMF 7mlに溶かし氷冷、 攪拌下、 化合物 3 b ( 1. 28 g, 1. 3当量） を加えた後、 室温にて 1時間攪 拌した。 Et 400 mlを攪拌しながら、 ここへ反応液をゆつく り加えた。 析出 した沈殿を濾取して化合物 41 b ( 1. 32 g) を得た。
1H-NMR(dt-DMS0) 5-： 1.24(3H, t, J=7.0Hz), 1.51(9H, s)， 2.68(3H, d, J=4.6Hz), 3.54(2H, m), 3.77(3H, s)， 4.20(2H, q, J=7.0 Hz), 5.15(1H, d， J=5.0 Hz), 5.27(2H, s), 5.59, 6.14(2H, ABq, J=14.8 Hz), 5.93(1H, dd, J=8.2 Hz, 5.0 Hz), 6.93(2H, d, J=8.6 Hz), 7.37(2H, d, J=8.6 Hz), 7.96(1H, dd, J=9.0 Hz, 5.6 Hz), 8.38(1H, d， J=9.0 Hz), 8.87(1H, d, J=5.6 Hz), 9.00(1H, s), 9.68(1H, d, J=8.2 Hz), 12.59(1H, s) , I9s90/66df/l〕d
O
Figure imgf000067_0001
0 0 m lで洗浄後、 H P— 2 0 S S樹脂カラムクロマトグラフィーで精製し、 溶 出部を凍結乾燥することにより化合物 4 2 c ( 0. 6 0 g, 3 6 %) を得た。 1H-NMR(D20)d： 2.8K3H, s)， 3.26, 3.61(2H, ABq, J=18.1 Hz), 5.23(1H, d, J=4.8 Hz), 5.33(2H, s), 5.67, 5.91(2H, ABq, J=14.8 Hz), 5.82(2H, d, J=53.4 Hz), 5.85(1H, d, J=4.8 Hz), 7.87(1H, dd, J=8.2 Hz, 5.8 Hz), 8.65(1H, d, J=8.2 Hz), 8.82(1H, s), 8.90(1H, d， J=5.8 Hz)
IRiKBrJcm-1: 1774,1675,1613,1527,1387
元素分析 C22H21N1006S2F'3.2H20として
計算値 C，39.90; H,4.17; N,21.15; S,9.68; F,2.87
実験値 C,39.91; H,4.25; N,21.32; S,9.84; F,2.68
参考例 1 3〜33で得られた原料を用いて以下の実施例 1 0〜33の化合物を 合成した。
実施例 1 0
Figure imgf000069_0001
75b
AlClo/anisole
Figure imgf000069_0002
( 1 ) 参考例 1 3の化合物 43 ( 0. 264 g , 1. 5mmo l) を DMF 7ml に溶かし、 氷冷、 攪拌下、 化合物 3 b ( 1. 8 g, 1. 3当量） の MeCN 4ml 溶液を加えた後、 室温にて 1. 5時間攪拌する。反応液から MeCNを減圧留去した 残渣を E^O 400 mlに攪拌下ゆつく り加える。析出した沈殿を濾取すれば化合 物 75 b ( 1. 4 1 g， 収率 100%) を得た。
'H-NMR(DMS0-d6) δ ： 1.24(3H, t, J=7.2Hz), 1.51(9H，S), 3.77(3H,S), 4.20(2H,q,J=7.2Hz), 5.13(lH,d, J=5Hz), 5.28(2H,m),
5.58,6.14(2H,ABq,J=14.6Hz), 5.93(lH,dd, J=8.6Hz,5Hz), 6.93(2H, d, J=8.8Hz), 7.34(2H,d,J=8.8Hz), 7.57(1H,S), 7.88(1H,S), 7.96(2H,m), 8.88(lH,m), 9.01(1H,S), 9.68(lH,d,J=8.6Hz), 12.59(1H,S)
IRCCHCls)^1 :3250, 1780, 1710, 1680, 1550, 1390
( 2 ) 化合物 75 b ( 1. 40 g, 1. 5 mm o 1 ) を CH2C1230ml, MeN02 1 0mlに溶かし一 20 °Cに冷却、 攪拌する。 ここヘア二ソ一ル （ 1. 95 m 1， 1 2当量）および 1モル A1C13の MeN02溶液（ 1 5ml , 1 0当量）を加え、 — 5 °C で 30分攪拌する。 反応液を 0. 25N塩酸 70ml、 Et20 140 m 1の混液へ 注ぎ攪拌する。 水層を分取し E^O 140mlで洗浄後 H P - 20で精製精製、 次 いで凍結乾燥することにより化合物 7 6 b ( 0. 4 2 g, 収率 43 %) を得た。 •H- MRiDiO) δ :1.29(3H,t,J=7Hz), 3.28,3.61(2H,ABq, J=18Hz),
4.31(2H,q,J=7Hz), 5.22(lH,d, J=4.6Hz), 5.40(2H,S),
5.66,5.91(2H,ABq,J=14.6Hz), 5.86(lH,d, J=4.6Hz), 7.89(lH,dd, J=6.2Hz,8.4Hz)i
8.69(lH,d,J=8.4Hz), 8.83(1H,S), 8.90(lH,d, J=6.2Hz)
IR KBrJcm"1: 1770, 1684, 1613, 1525
元素分析： C„H„Nie0 ·3.5Η20
計算値 C,40.67; H,4.50; N.21.56; S,9.87
実験値 C40.66; Η，4·18; N,21.39; S,9.92
実施例 1 1
Figure imgf000070_0001
TiCl./anisole
Figure imgf000070_0002
( 1 ) 参考例 1 3の化合物 43 ( 0. 5 2 9 g, 3 mmo l ) を MF 1 4mlに 溶かし、 氷冷、 攪拌下、 化合物 3 c (2. 3 8 g, 1. 2当量） の MeCN 3 m lを 加えた後、室温にて 2時間攪袢する。反応液から MeCNを減圧留去した残渣を Et20 6 0 0 m 1中に攪拌下ゆつく り加える。 析出した沈殿を濾取すれば化合物 7 5 c
( 2. 64 g, 収率 1 0 0 %) を得た。
'Η-丽 R(DMS0- (16)5 :1.51(9H,S), 3.77(3H,S), 5.15( 1H, d, J=5Hz), 5.26(2H,m), 5.59,6.12(2H,ABq,J=14.5Hz), 5.82(2H,d, J=56.4Hz), 6.93(2H,d, J=8.6Hz), 7.57(1H,S), 7.93(3H,m), 7.37(2H,d, J=8.6Hz), 8.88(lH,m), 9.01(1H,S), 9.89(lH,d,J=8.6Hz), 12.66(1H,S) IR(CHCl3)cm-': 1775, 1715, 1670, 1545, 1385
( 2 ) 化合物 75 c (2. 63 g, 3. 14 mm o 1 ) を C C1260 ml, MeNO 230 m 1に溶かし冷却攪拌する。 ここヘア二ソ一ル （ 4. 09ml , 1 2当量） 、 TiCl, ( 3. 45ml, 1 0当量） を加え、 5°〇で 1. 5時間攪拌する。 反応液を 0. 25 N塩酸 200 ml, Et20280 mlの混液中へ注ぎ攪拌する。 水層を分 取し Et20280 mlで洗浄後、 HP— 20で精製、 次いで凍結乾燥することによ り化合物 76 c (0. 50 g, 収率 25%) を得た。
'Η- NMR(D20)(5 :3.26,3.61(2H,ABq,J=18.0Hz), 5.23(2H, d, J=5Hz), 5.39(2H,S), 5.65,5.90(2H,ABq,J=14.0Hz), 5.81(2H,d, J=53.6Hz), 5.86(lH,d, J=5Hz), 7.87(lH,dd,J=8.4Hz,6.2Hz), 8.68(lH,d, J=8.4Hz), 8.82(1H,S),
8.90(lH,d,J=6.2Hz)
IR(KBr)cm ： 1770, 1684, 1614, 1525, 1487, 1463
元素分析: C H„N OfS2F'3.6H20
計算値 C,38.48; H,4.03; N，21.37; S,9.78; F,2.90
実験値 C, 38.46; H,3.73; N,21.16; S,9.55; F,2.74
実施例 12
Figure imgf000071_0001
78b
( 1 ) 参考例 14の化合物 44 (0. 245 g, 1. 2mmo l) 、 化合物 3 b ( 1. 1 8 g, 1. 3当量） を MF 8 m 1に溶かし、 室温にて 1. 5時間攪袢す る。 反応液を Et:,0300 m 1中にゆつく り力 []え、 析出する沈殿を濾取すれば化合 物 77 b ( 1. 26 g, 収率 1 00 %) を得た。 s ·
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Figure imgf000073_0002
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Figure imgf000073_0006
0/66df/13d 元素分析：
Figure imgf000074_0001
計算値 C,39.89; H,4.54; N,20.23; S，9.26; F,2.74
実験値 C39.93; H,4.58; N,20.40; S,9.34; F，2.68
実施例 14
Figure imgf000074_0002
( 1 ) 参考例 1 5の化合物 45 (0. 507 g, 1. 3mmo l) 、 化合物 3 b ( 1. 28 g, 1. 3当量） を MF 8mlに溶かした後、 3°C、 1 6時間攪拌す る。反応液を 300 m 1の Et!O中に攪拌下、 加え析出する沈殿を濾取すれば化合 物 79 b ( l . 1 6 g， 収率 78%) を得た。
lH-NMR(D S0-d6 ) (5： 1.25 ( 3H, t , J=7Hz ) , 1.40(9H,S), 1.51(9H,S), 3.78(3H,S), 4.22(2H,q,t=7Hz), 5.15(lH,q, J=5Hz), 5.60,6.15(2H,ABq,J=14.2Hz),
5.95(lH,dd,J=9Hz,5Hz), 6.94(2H,d, J=8.6Hz), 7.38(2H, d, J=8.6Hz) , 7.95( lH,m) , 8.88(lH，ni)， 9.02(1H,S), 9.68(lH,d, J=9Hz)， 12.6(1H,S)
imCHCl cm—1: 1780， 1715, 1680, 1545， 1515
( 2 )化合物 79 b ( 1. 1 6 g, l . O l mmo l) を CH2C12 20 ml, MeNOj 7 m 1に溶かし冷却攪拌する。 ここヘア二ソ一ル （ 1 · 32ml， 12当量） ， 1 mo 1 AlClj/MeNO; ( 1 0. l ml, 1 0当量） を加え、 5°〇で 1. 5時間 攪拌する。 反応液を 0. 25N HC1 50 m 1 /EtiO 1 00 mlの混液中へ注 ぎ攪拌する。 水層を分取し Et 1 00ml洗浄後、 HP— 20で精製、 次いで凍 結乾燥することにより化合物 80 b ( 0. 1 2 g, 収率 1 5 %) を得た。 'H-NMRiD^) δ :1.27(3H,t,J=7Hz), 4.30(2H, d, J=7Hz), 5.20(lH,d, J=4.6Hz), 5.33(2H,S), 5.63,5.89(2H,ABq,J=14.6Hz), 5.84(lH,d, J=4.6Hz),
7.86(lH,dd,J=8.2Hz,6.6Hz), 8.64(lH,d,J=8.2Hz), 8.80(1H,S), 8.88(lH,d,J=6.6Hz)
IR(KBr)cm— 1 :1772, 1671,1612, 1526, 1462, 1385
元素分析： CnH32N1207S2-4.6H20
計算値 C, 41.92; H,4.07; N,21.73; S，8.29
実験値 C,41.41; H,5.09; N,21.26; S,8.47
実施例 1 5
A
Figure imgf000075_0001
( 1 ) 参考例 1 6の化合物 46 (0. 3 1 8 g, 1. 5 1 mmo 1) N 化合物 3 b ( 1. 3 8 g, 1. 2当量） を DMF 7 m 1に溶かし、 室温で 4 5分攪拌する。 反応液を Et:,0 3 0 0 m 1中に攪拌下加え、析出する沈殿を濾取すれば化合物 8 1 b ( 1. 48 g, 収率 1 0 0 %) を得た。
lH-NMR(DMS0-d6) δ :1.24(3H,t, J=7.2Hz), 1.51(9H,S), 3.76(3H,S), 4.20(2H,q,J=7.2Hz), 5. ll(lH,d, J=5Hz), 5.29(2H,m),
5.60,6.14(2H,ABq,J=18.6Hz), 6.0(3H,m), 6.93(2H, d, J=8.6Hz) ,
7.38(2H,d,J=8.6Hz), 7.60(lH,d, J=7.2Hz), 7.89(4H,m), 8.50(lH,m), 8.9(2H,m), 9.19(1H,S), 9.67(lH,d,J=8.2Hz), 12.59(1H,S)
IR(Nujol)cm-;: 1790, 1715, 1675, 1550, 1461, 1380 ( 2 )化合物 8 1 b ( 1. 46 g， 1. 5mmo l) /CH2C12 30 ml, MeNOj 1 0 m 1に溶かし冷却攪拌する。 ここヘアエソール 1. 97ml ( 1 2当量） ， 1 mo 1 AlClj/MeNOj ( 1 5ml , 1 0当量） を加え、 5°〇で 1. 5時間攪拌す る。 反応液を 0. 25N HC1 70 m 1/Et20 140 m 1の混液中へ注ぎ攪拌 する。 水層を分取し Et20 140 ml洗浄後、 HP— 20で精製、 次いで凍結乾 燥することにより化合物 82 b (0. 40 g, 収率 38%) を得た。
'H-NMR(DjO) δ :1.30(3H,t,J=7.4Hz), 3.32,3.64(2H,ABq, J=18.2Hz), 4.32(2H,q,J=7.4Hz), 5.24(lH,d, J=5Hz), 5.69,5.94(2H,ABq, J=14.6Hz), 5.86(lH,d,J=5Hz), 5.95(2H,S), 7.59(2H,m), 7.82(lH,dd, J=8.2Hz,6.2Hz), 8.06(lH，m)， 8.52(lH,m), 8.55( 1H, d, J=8.2Hz), 8.89(lH,d, J=6.2Hz), 8.98(1H，S)、
IR(KBr)cm-' :1776, 1672, 1617, 1525, 1483, 1461, 1438
元素分析： C H l^OsS 0.3HC1，3.6H20
計算値 C,44.84; H,4.56; N.20.11; S,9.21; CI, 1.53
実験値 C44.80; H,4.58; N,20.13; S,9.05; CI, 1.69
実施例 16
Figure imgf000076_0001
( 1 ) 参考例 1 6の化合物 46 (0. 42 g, 2mmo l) 、 化合物 3 c ( 1. 83 g, 1. 2当量） を DMF 8mlに溶かし、 室温 1時間攪拌する。反応液を Ε 0 300 m 1中に攪拌下加え、 析出する沈殿を濾取すれば化合物 8 1 c (2. 1 2
Figure imgf000077_0001
Figure imgf000078_0001
( 1 ) 参考例 1 7の化合物 4 8 ( 0. 4 5 g, 1 . 7 1 mmo l ) 、 実施例 1 0 の化合物 3 b ( 1 . 6 9 g, 1 . 3当量） を DMF 7 m 1に溶かし、 室温 1時間攪 拌する。反応液を Et!O 3 0 0 m 1中に攪拌下加え、 析出する沈殿を濾取すれば化 合物 8 3 b ( 2. 0 3 g, 収率 1 0 0 %) を得た。
'H-NMR(DMS0-d6)cy :1.22(9H,S), 1.23(3H,t, J=7Hz), 1.50(9H,S), 3.77(3H,S), 4.19(2H,q,J=7Hz), 4.52(2H,m), 5.09(lH,d, J=5.2Hz), 5.29(2H,m), 5.62,6.09(2H,ABq,J=14.6Hz), 5.94(lH,dd, J=8.2Hz,5.2Hz), 6.95(2H,d, J=9Hz), 7.39(2H,d,J=9Hz), 7.98(lH,m), 8.88(lH,d, J=6.2Hz), 8.96(lH，d， J=8.2Hz), 9.01(1H,S), 9.65(lH,d,J=8.2Hz), 12.59(1H,S)
IR(CHCl3)cm-!: 1780, 1720, 1695, 1545, 1518, 1390
( 2 ) 化合物 8 3 b ( 1 . 8 3 g, 1 . 7 9 mmo l ) を CH2C12 3 6 m l , MeNO; 1 2 m 1に溶かし冷却攪拌する。 ここヘア二ソ一ル （ 2. 3 4 m l , 1 2当量） ， 1 mo 1 AlClj/MeNOi ( 1 7. 9 m l , 1 0当量） を加え、 5 °Cで 1 . 5時間 攪拌する。 反応液を 0. 2 5 N HC1 8 0 m 1/EtjO 1 6 0 m lの混液中へ注 ぎ攪拌する。 水層を分取し Et;0 1 6 0 m l洗浄洗浄後、 HP— 2 0で精製、 次い で凍結乾燥することにより化合物 8 4 b ( 0. 44 g, 収率 3 5 %) を得た。
'Η- ΝΜ11(^0)ά :1.31(3H,t,J=7.2Hz), 3.32, 3.63(2H, ABq, J=17.7Hz), 3.67(3H,m), 4.33(2H,q,J=7.2Hz), 4.91(2H,t, J=6Hz), 5.22(lH,d, J=5Hz), 5.64,5.94(2H,ABq,J=14.8Hz), 5.85( 1H, d, J=5Hz), 7.92(lH,dd, J=8.2Hz,6.4Hz), 8.86(lH,d,J=8.2Hz), 8.87( 1H. d, J=6.4Hz ) , 8.92(1H,S) IR( Br)cm-'： 1772, 1669, 1634, 1524, 1488, 1464
元素分析: C„H„N 0SS2'1.4HC1,3.9 0
計算値 C'38.08; H,4.82; N,20.18; S,9.24 CI, 7.15
実験値 C38.04; H,4.96; N, 19.80; S，9.09; CI, 7.11
実施例 1 8
Figure imgf000079_0001
86b
( 1 ) 参考例 1 9の化合物 5 3 ( 0. 5 9 g, 1. 94mmo l ) の MeCN 5 m l 溶液中に氷冷下攪拌しながら化合物 3 b ( 1. 6 2 g, 1. 1当量） の MeCN 1 0 m l溶液を加え、 室温で 1. 5時間攪拌する。反応液から減圧で MeCNを留去した 残渣に Et207 0 m 1を加えて攪拌した後、 沈殿を濾取すれば化合物 8 5 b ( 1. 6 9 g, 収率 8 2 %) を得た。
'H-NMR(DMS0-d6)(5： 1.05(3H,m), 1.23(3H,t, J=6.6Hz), 1.35(9H,S), 1.51(9H,S), 2.1(2H,m), 3.19(4H,m), 3.76(3H,S), 4.20(2H,q, J=7.2Hz), 4.45(2H,m) , 5.1(lH,d,J=4.8Hz), 5.27,5.31(2H,ABq, J=12.3Hz), 5.96(lH,dd, J=8.7Hz,4.8Hz), 5.59,6. ll(2H,ABq,J=14.7Hz), 6.93(2H,d, J=8.7Hz), 7.38(2H,d, J=8.7Hz), 7.96(lH,m), 8.86(lH,d, J=6.3Hz), 9.03(lH,d, J=8.1Hz), 9.11(1H，S), 9.68(lH,d,J=8.7Hz), 12.59(1H,S)
IR(Nujol)cm-': 1780, 1715, 1680, 1545, 1460, 1380
( 2 ) 化合物 8 5 b ( 1. 6 7 g, 1. 5 7 mmo l ) を CH2C12 3 0 m l , MeNOj 8 m 1に溶かし冷却攪拌する。 ここヘア二ソール （ 2. 0 5 m l , 1 2当量） ， 1 m o 1 AlClj/MeNOi ( 1 5. 7 m l , 1 0当量） を加え、 5 °〇で 1 . 5時間 攪拌する。 反応液を 0. 2 5 N HC1 4 0 m 1/Et20 8 0 m 1の混液中へ注ぎ 攪拌する。 水層を分取し E^O 8 0 m l洗浄後、 H P— 2 0で精製、 次いで凍結乾 燥することにより化合物 8 6 b ( 0. 4 0 g, 収率 3 3 %) を得た。
'H-NMR(D20) δ :1.29(6H,m), 2.40(2H,m), 312(4H,m),
3.34,3.65(2H,ABq,J=18.4Hz), 4.33(2H,q, J=7.2Hz), 4.64(2H,t, J=7Hz), 5.25(lH,d,J=4.6Hz), 5.70,5.94(2H,ABq, J=14.8Hz), 5.88(lH,d,J=4.6Hz), 7.89(lH,dd,J=8.2Hz,6.4Hz), 8.81(lH,d, J=8.2Hz), 8.85(lH,d,J=6.4Hz), 8.89(1H,S)
IR(KBr)cm-' :1779, 1671,1633, 1526, 1488, 1463
元素分析： C25H3。Nie0sS;'1.8HCl，4.7 0
計算値 C，39.24; H,5.44; N, 18.31; S,8.38; CI, 8.34
実験値 C, 39.25; H,5.20; N, 18.30; S,8.43; CI, 8.53
実施例 1 9
Figure imgf000080_0001
88b
( 1 ) 参考例 18の化合物 50 (0. 44 g , 1. 52 mm ο 1 ) , 化合物 3 b ( 1 - 38 g, 1. 2当量） を DMF 7 m 1に溶かし、 室温 1時間攪袢する。 反応 液を Et;0300 m 1中に攪拌下、 加え、 析出する沈殿を濾取すれば化合物 87 b ( 1. 5 1 g, 収率 95 %) を得た。
!H-NMR(DMS0-d6 ) d： 1.23 ( 3H, t , J=7.5Hz ) , 1.36(9H,S), 1.51(9H,S), 1.85(2H,m), 2.95(2H,m), 3.77(3H,S), 4.20(2H,q, J=7.5Hz), 4.50(2H,m), 5.10(lH,d, J=4.5Hz), 5.27,5.30(2H,ABq,J=12.0Hz), 5.57,6.10(2H,ABq,J=14.6Hz),
5.95(lH,dd,J=8.4Hz,4.5Hz), 6.93(2H,d, J=8.7Hz), 7.38(2H, d, J=8.7Hz), 7.95(lH,m), 8.85(lH,d, J=6Hz), 9.03(lH,d, J=8.4Hz), 9.07(1H,S) 、 9.66(lH,d,J=8.4Hz), 12.6(1H，S)
IR(Nujol Jem"1 :1790, 1710, 1690, 1545, 1515, 1460, 1380
( 2 ) 化合物 8 7 b ( 1. 49 g， 1. 4 2 mmo l ) を C C 3 0 m l , MeN02 1 0 m 1に溶かし冷却攪拌する。 ここヘア二ソール （ 1. 8 5 m l , 1 0当量） ， 1 m o 1 AlCl3/MeN0; ( 1 4. 2m l , 1 0当量） を加え、 5。Cで 1. 5時間 攪拌する。 反応液を 0. 2 5 N HC1 6 0 m l/Et20 1 2 0 m lの混液中へ注 ぎ攪拌する。 水層を分取し E^O 1 2 0 m 1洗浄後、 HP— 2 0で精製、 次いで凍 結乾燥することにより化合物 88 b ( 0. 2 8 g, 収率 2 7 %) を得た。
'H-NMRiDjO) δ :1.30(3H，t，J=7Hz), 1.75(2H,m), 2.05(2H,m), 3.04(2H,t,J=6.8Hz), 3.31 , 3.64(2H, ABq, J=18.1Hz), 4.33(2H,q, J=7Hz), 4.57(2H,t,J=7Hz), 5.23(lH,d, J=5Hz), 5.64,5.89(2H,ABq, J=14.8Hz),
5.85(lH,d,J=5Hz), 7.86(lH,dd, J=8.2Hz,6.6Hz), 8.78( 1H, d, J=8.2Hz), 8.81(lH,d,J=6.6Hz), 8.85(1H,S)
IR(KBr)cm-'： 1774, 1671, 1617， 1523, 1489, 1462
元素分析： 02(¾^100,8：-1.6^1,4.3^0
計算値 0,39.14; H,5.23; N, 19.02; S,8.71; CI, 7.70
実験値 C，39.23; H.5.17; N,19.13; S,8.57; CI, 7.68
実施例 2 0
Figure imgf000082_0001
90b
( 1 ) 参考例 20の化合物 54 (0. 4 1 , 1. 3mmo l) の MeCN 4 m 1溶 液を氷冷下攪拌しながら、 化合物 3 b ( 1. 08 g, 1. 1当量） の MeCN 8ml 溶液を加え、 室温 1. 5時間攪拌する。 反応液から MeCN を減圧留去した残渣を EtiO 60mlで洗浄すれば化合物 89 b ( 1. 33 g , 収率 95 %) を得た。
'H-NMR(DMS0-d6 ) d 1.23 (3H, t, J=7.2Hz ) , .35(9H S 1,51(9H S 2.10(2H,M), 3.20(2H,m), 3.77(3H,S), 4.19(2H,q, J=7.2Hz), 4.45(2H,m), 5. ll(3H,m), 5.29(lH,d,J=4.2Hz), 5.59,6.10(2H,ABq,J=14.7Hz), 5.79(2H,m),
6.93(2H,d,J=8.7Hz), 7.38(2H,d, J=8.7Hz), 7.96( lH,m) , 8.86(lH,d, J=6.6Hz), 9.02(lH,d,J=8.4Hz), 9.10(1H,S), 9.67(lH,d, J=8.7Hz), 12.59(1H,S), 5.94(lH,dd,J=4.8Hz,8.7Hz)
I (Nujol)cm-!: 1760, 1700, 1665, 1530, 1500
( 2 ) 化合物 89 b ( 1. 3 1 g, 1. 22mmo l) を（¾012 23 ml, MeNO! 6 m 1に溶かし冷却攪拌する。 ここヘア二ソ一ル （ 1. 59ml , 12当量） ， 1 m o 1 AlClj/MeNOj ( 1 2. 2ml , 1 0当量） を加え、 5 °Cで 1. 5時間 攪拌する。 反応液を 0. 25 N HC1 3 0 m 60 m 1の混液中へ注ぎ 攪拌する。 水層を分取し Et2060 ml洗浄後、 HP— 20で精製、 次いで凍結乾 燥することにより化合物 90 b ( 0. 23 g, 収率 25 %) を得た。
'H- MRCDiO) δ :1.30(3H,t,J=7.2Hz), 2.40(2H,m), 3.17(2H,m), 3.31,3.64(2H,ABq,J=18.0Hz), 3.667(2H,S), 4.32(2H,q, J=7.2Hz), 4.64(2H,t,J=7.5Hz), 5.23( 1H, d, J=5.1Hz), 5.53(4H,m), 5.88(3H,m), 7.89(lH,dd,J=8.1Hz,6.3Hz), 8.79(lH,d, J=8.1Hz), 8.85(lH,d, J=6.3Hz), 8.87(1H,S)
IRCKBr)^-1： 1774, 1670, 1613, 1526, 1488, 1462
元素分析: CnH80N,„OsSrl.OHCl,5.OH2O
計算値 C,41.46; H.5.49; , 18.60; S,8.51; CI, 4.71
実験値 C41.47; H,5.31; N, 18.76; S,8.29; CI, 4.48
実施例 2 1
Figure imgf000083_0001
92b
( 1 ) 参考例 2 1の化合物 5 5 ( 1 . 1 4 g, 2. 1 9 mm o 1 ) , 化合物 3 b ( 2. 0 g, 1 . 2当量） を MeCN 2 0 m 1に溶かし、 室温 3時間攪拌する。 反応 液から MeCNを減圧留去した残渣を Et^ 5 0 m lで洗浄すれば化合物 9 1 b ( 2. 6 4 g, 収率 9 4 %) を得た。
'H-NMR( DMS0-d6 ) d： 1.24( 3H, t , J=7.2Hz ) , 1.38(9H,S), 1.43(18H,S), 1.51(9H，S), 2.06(2H,m), 3.77(3H,S), 4.20(2H,q, J=7.2Hz), 4.45(2H,m) , 5.10(lH,d, J=5Hz), 5.29(2H,m), 5.60,6. ll(2H,ABq,J=14.4Hz), 5.95( 1H, dd, J=8.2Hz, 5Hz) , 6.94(2H,d,J=8.6Hz), 7.39(2H,d, J=8.6Hz), 7.97(lH,m), 8.87(lH,d, J=5.4Hz), 9.05(lH,d,J=8.2Hz), 9.10(1H,S), 9.69(lH,d, J=8.2Hz), 12.61(1H,S)
^(NujoDcm"1: 1781, 1715, 1690, 1545, 1518
( 2 ) 化合物 9 1 b ( 2. 6 2 g, 2. 0 5 mm o l ) を CI^Cl:, 4 0 m l , Me Oi 1 0 m 1に溶かし冷却攪拌する。 ここヘア二ツール （ 2. 6 7 m l , 1 2当量） ， 1 mo 1 AlCl3/MeN02 ( 2 0. 5 m l , 1 0当量） を加え、 5°(で 1 . 5時間 攪拌する。 反応液を 0. 2 5 N HC1 5 0 m 1 EtiO 1 0 0 m lの混液中へ注 ぎ攪拌する。 水層を分取し Et20 1 0 0 m l洗浄後、 H P— 2 0で精製、 次いで凍 結乾燥することにより化合物 9 2 b ( 0. 2 3 g， 収率 1 4 %) を得た。
!H-NMR(D20)(5 :1.31(3H,t,J=7Hz), 2.45(2H,m), 3.42(6H,m), 4.33(2H,q, J=7Hz), 4.66(2H,d,J=7.4Hz), 5.23(lH,d, J=5Hz), 5.61,5.91(2H,ABq, J=14.8Hz), 5.85(lH,d,J=5Hz), 7.89(lH,dd, J=8Hz,6.4Hz), 8.80(lH,d, J=8Hz),
8.84(lH,d,J=6.4Hz), 8.88(1H,S)
IR(KBr)cm-! :1772, 1668, 1610, 1524, 1488， 1462
元素分析: C!5H81N11OsSr2.2HCl,5.0H!0
計算値 C,37.53; H,5.44; N, 19.26; S.8.02; CI, 9.75
実験値 C,37.53; H,5.41; N, 19.47; S,7.96; CI, 9.77
実施例 2 2
Figure imgf000084_0001
94b
( 1 ) 参考例 2 3の化合物 5 8 ( 0. 3 6 g, 1 . 1 7 mmo l ) 、 化合物 3 b ( 1 . 0 7 g, 1 . 2当量） を DMF 6 m 1に溶かし、 室温 1 . 5時間攪拌する。 反応液を Et;0 3 0 0 m 1中に攪拌下加え、析出する沈殿を濾取すれば化合物 9 3 b ( 1 . 1 4 g , 収率 9 2 %) を得た。
'Η-雇 R(MS0-d6)d :1.24(3H，t，J=7.2Hz), 1.36(9H,S), 1.51(9H，S)， 2.95(2H,m), 3.77(3H,S), 4.20(2H,q,J=7.2Hz), 4.55(2H,m), 4.95(lH,d, J=5.4Hz), 5.10(lH,d,J=5.2Hz), 5.29(2H,S), 5.58,6. ll(2H,ABq,J=14.6Hz),
5.95(lH,dd,J=8.6Hz,5.2Hz), 6.94(2H,d, J=8.2Hz), 7.38(2H,d, J=8.2Hz), 7.95(lH,m), 8.85(lH,d, J=6.6Hz), 8.99(lH,d, J=8Hz), 9.68( 1H, d, J=8.6Hz), 12.6(1H,S)
IR(Nujol)cm-': 1785, 1710, 1695, 1680, 1550, 1515
( 2 ) 化合物 93 b ( 1. 14 g， 1. 07mmo l) を CH2Cli 20ml, MeN02 7 m 1に溶かし冷却攪拌する。 ここヘア二ソ一ル （ 1. 40ml， 1 2当量） ， 1 mo 1 AlCl3/MeN02 ( 1 0. 7ml , 1 0当量） を加え、 5°〇で 1. 5時間 攪拌する。 反応液を 0. 25N HC1 40 m 1/Ε 0 80 m 1の混液中へ注ぎ 攪拌する。 水層を分取し Et2080 ml洗浄後、 H P— 20で精製、 次いで凍結乾 燥することにより化合物 94 b (0. 35 g, 収率 41 %) を得た。
Ή-ΝΜΕίϋ,Ο) δ :1.30(3H,t,J=7Hz), 2.20(2H,m), 3.20(2H,m), 3.31,3.63(2H,ABq,J=18.3Hz), 3.88(lH,m), 4.33(2H,q, J=7Hz) ,
4.69(2H,t,J=6.2Hz), 5.23(lH,d, J=5Hz), 5.64, 5.90(2H, ABq, J=14.1Hz), 5.86(lH,d,J=5Hz), 7.87(lH,dd, J=8.2Hz,6.2Hz), 8.79( 1H, d, J=8.2Hz) , 8.82(lH,d,J=6.2Hz), 8.87(1H,S)
IR(KBr)cm-' :1772, 1673,1632, 1523,1489,1462
元素分析：
Figure imgf000085_0001
1.5HC1,4.5H20
計算値 C,38.30; H,5.17; Ν，18·61; S,8.52; CI, 7.07
実験値 C，38.30; Η,δ.ΟΟ; N, 18.57; S.8.29; CI, 6.92
実施例 23
Figure imgf000086_0001
Ή9· IIUKBr cnr1 : 1772, 1633, 1523, 1488, 1463
元素分析:
Figure imgf000087_0001
1.5HC1，4.6¾0
計算値 C,37.31 ; H,5.01; N.18.92; S，8.66; CI, 7.19
実験値 C37.33; H.4.93; N, 18.93; S,8.58; CI, 7.32
実施例 2 4
Figure imgf000087_0002
( 1 ) 参考例 2 6の化合物 6 2 ( 0. 3 6 g, 1 . 1 8 mm o 1 ) , 化合物 3 b ( 1 . 0 7 g, 1 . 2当量） を DMF 8 m 1に溶かし、 室温 1 . 5時間攪拌する。 反応液を Et20 3 0 0 m l中に攪拌下加え、析出する沈殿を濾取すれば化合物 9 7 b ( 1 · 2 6 g, 収率 1 0 0 %) を得た。
'H-NMR(DMS0-d6) δ ： 1.23(3H, t, J=6.8Hz) , 1.51(18H,S), 3.77(3H,S),
4.20(2H,q,J=6.8Hz), 6.94(2H, d, J=7Hz), 7.39(2H,d, J=7Hz), 8.0(lH,m),
8.73(lH,m), 8.90(1H,S), 8.98( 1H, d, J=8.6Hz), 9.68(lH,d, J=8.4Hz),
12.61(1H，S)
IR(Nujol)cm-': 1785, 1710, 1690, 1550, 1515
( 2 ) 化合物 9 7 b ( 1 . 6 5 g, 1 . 6 9 mm o l ) を C C1; 3 0 m l , MeN02 1 0 m 1に溶かし冷却攪拌する。 ここヘア二ソ一ル （ 2. 2 0 m l , 1 2当量） ， 1 mo 1 AlClj/MeNO; ( 1 6. 9 m l , 1 0当量） を加え、 5 °〇で 1 . 5時間 攪拌する。 反応液を 0. 2 5 N HC1 6 0 m 1 /Et20 1 2 0 m 1の混液中へ注 ぎ攪拌する。 水層を分取し Et20 1 2 0 m 1洗浄後、 H P— 2 0で精製、 次いで凍 結乾燥することにより化合物 9 8 b ( 0. 2 6 g, 収率 2 1 %) を得た。
Ή-ΝΜΕίϋ,Ο) δ :1.30(3H,t,J=7Hz), 3.33,3.64(2H,ABq, J=18.8Hz), 3.41(3H,S), 3.65(2H,m), 3.14(lH,m), 4.33(2H,q, J=7Hz), 4.89(2H,d, J=7Hz), 5.23(lH,d,J=4.6Hz), 5.67, 5.96(2H, ABq, J=14.9Hz) , 5.86(lH,d,J=4.6Hz), 7.93(lH,dd,J=8.2Hz,6.4Hz), 8.83(lH,d, J=8.2Hz), 8.89(lH,d,J=6.4Hz), 8.91(1H,S)
IR(KBr)cm- 1 :1774, 1671,1633, 1524, 1488, 1463
元素分析： 02,¾^100(8；-1.6^1,4.0¾0
計算値 C38.58; Η，5·08; Ν, 18.75; S，8.58; CI, 7.59
実験値 C, 38.61; H,5.00; N, 18.57; S,8.34; CI, 7.56
実施例 2 5
Figure imgf000088_0001
( 1 ) 参考例 2 7の化合物 64 ( 0. 9 6 g, 3. 1 7 mmo l ) 、 化合物 3 b (2. 8 9 g, 1. 2当量） を DMF 1 3 m lに溶かし、 室温 1時間攪拌する。 反 応液を Et 5 0 0 m 1中に攪拌下加え、析出する沈殿を濾取すれば化合物 9 9 b ( 3. 3 6 g, 収率 1 0 0 %) を得た。
'H-NMR(DMS0-d6 ) (5： 1.24( 3H, t , J=7Hz ) , 1.45(9H,S), 1.50(9H，S), 3.76(3H,S), 4.20(2H,q,J=7Hz), 5.11 ( 1H, d, J=4.2Hz), 5.29(2H,S),
5.56,6. ll(2H,ABq,J=14.6Hz), 5.94( 1H, dd, J=8.2Hz, 4.2Hz) , 6.94(2H,d, J=8.6Hz), 7.39(2H,d,J=8.6Hz), 7.95(lH,m), 8.76(lH,d, J=6.4Hz), 9.10(lH,d, J=8.2Hz), 9.18(1H,S), 9.67(lH,d,J=8.2Hz), 12.59(1H,S)
IR(Nujol )cm- ' :1785, 1710, 1665, 1545
( 2 ) 化合物 99 b (3. 36 g， 3. 1 7mmo l) を CH2C12 75 ml , MeN02 35 m 1に溶かし冷却攪拌する。 ここヘア二ツール （ 4. 1 3ml, 1 2当量） ， 1 m o 1 AlCl3/MeN0¾ (3 1. 7ml , 1 0当量） を加え、 5°〇で 1. 5時間 攪拌する。 反応液を 0. 25N HC1 1 3 0 m l/Et .260 m 1の混液中へ 注ぎ攪拌する。 水層を分取し Et20260 ml洗浄後、 HP— 20で精製、 次いで 凍結乾燥することにより化合物 1 00 b (0. 62 g, 収率 25%) を得た。
'H-NMR(DjO) δ :1.30(3H,t,J=7.5Hz), 2.50(4H,m), 3.33(3H，m)， 3.70(3H,m), 4.33(2H,q,J=7.5Hz), 5.07(lH,m), 5.23(lH,d, J=4.8Hz),
5.64,5.91(2H,ABq,J=14.7Hz), 5.85( 1H, d, J二 4.8Hz), 7.89(lH,m)8.85(2H,m), 8.98(1H，S)
IR(KBr)cm-' :1773,1670, 1616, 1524, 1460
元素分析： CMHi8N10O5S l.4^1,4.3^0
計算値 C, 40.51; H,5.17; N,18.90; S,8.65; CI, 6.70
実験値 C，40.52; H,5.20; N,18.91; S,8.48; CI, 6.48
実施例 26
Figure imgf000089_0001
( 1 ) 参考例 27の化合物 64 (0. 454 g, 1. 5mmo l) 、 化合物 3 c ( 1. 37 g, 1. 2当量） を DMF 6 m 1に溶かし、 室温 1時間攪拌する。 反応 液を Et:,0300 m 1中に攪拌下加え、析出する沈殿を濾取すれば化合物 1 0 1 c ( 1. 64 g, 収率 1 00 %) を得た。
'H-NMR(DMS0-d6) δ :1.44(9H，S)， 1.51(9H,S), 2.10(4H,m), 3.77(3H,S), 4.19(lH,m), 5.12(lH,d,J=4.6z), 5.29(2H,S), 5.57,6.10(2H,ABq,J=13.6Hz), 6.93(2H,d,J=9Hz), 7.38(2H,d, J=9Hz), 7.95(lH,m), 8.86(lH,d, J=5.8Hz), 9.10(lH,d,J=7.8Hz), 12.68(1H,S)
IRiNujoDcm-': 1790, 1715, 1690, 1665, 1550
( 2 ) 化合物 10 1 c (1. 62 g, 1. 52 mmo 1 ) を CH2C12 27 ml , MeN02 14mlに溶かし冷却攪拌する。ここヘア二ソ一ル（ 1. 98 m 1 )， TiCl,
( 1. 67ml , 1 0当量） を加え、 5°〇で 1. 5時間攪拌する。 反応液を 0. 25 N HC1 80 m 1/Et20 1 60 m 1の混液中へ注ぎ攪拌する。 水層を分取 し Et201 60 ml洗浄後、 HP— 20で精製、 次いで凍結乾燥することにより化 合物 1 02 c (0. 35 g， 収率 30%) を得た。
■H-NMR(D20) δ :2.50(4H,m), 3.34(3H,m), 3.70(3H,m), 5.05(lH,m), 5.23(lH,d,J=5Hz), 5.65,5.90(2H,ABq, J=16.6Hz), 5.82(2H,d, J=54.4Hz), 5.84(lH,d,J=5Hz), 7.87(lH,dd, J=8.2Hz,6.2Hz), 8.81(lH,d, J=8.2Hz), 8.87(lH,d,J=6.2Hz), 8.99(1H,S)
IRi Br)^'1: 1774, 1674, 1616, 1525, 1460
元素分析: 02,¾^10058^-1.5^1,2.6¾0
計算値 C40.13; H,4.46; N, 19.50; S，8.93; F,2.65; CI, 7.41
実験値 C, 40.16; H，4.48; N, 19.46; S,7.69; F,2.15; CI, 7.18
実施例 27
Figure imgf000091_0001
( 1 ) 参考例 27の化合物 64 (0. 454 g, 1. 5mmo l) 、 化合物 3 d ( 1 · 5 1 g, 1. 3当量） を DMF 8mlに溶かし、 室温 1. 5時間攪拌する。 反応液を Et20300 ml中に攪拌下加え、析出する沈殿を濾取すれば化合物 1 0 3 d ( 1. 68 g, 収率 1 00%) を得た。
'H-NMR(DMS0-d6) d :1.44(9H,S), 1.50(9H,S)， 3.77(3H,S), 5.10(lH,d, J=5z), 5.29(2H,S), 5.57,6.12(2H,ABq,J=14.6Hz), 5.95( 1H, dd, J=8.6Hz, 5Hz), 6.94(2H,d,J=8.6Hz), 7.39(2H,d, J=8.6Hz), 7.96(lH,m), 8.87(lH,d, J=5.8Hz), 9.10(lH,d,J=8.6Hz), 9.18(1H,S), 9.74(lH,d, J=8.6Hz), 12.62(1H,S)
IRCNujoDcm-1: 1790, 1719, 1695, 1680, 1665, 1555, 1540, 1519
( 2 ) 化合物 1 0 3 d ( 1 . 6 6 g, 1 . 5 4 mm o 1 ) を C¾C12 2 7 m l , MeN02 1 4 m 1に溶かし冷却攪拌する。 ここヘア二ソール （ 2. 0 1 m l , 1 2 当量） ， TiCl, ( 1. 6 9 m l , 1 0当量） を加え、 5°〇で 1 . 5時間攪拌する c 反応液を 0. 2 5 N HC1 8 0 m l/Et 1 6 0 m 1の混液中へ注ぎ攪拌する。 水層を分取し Et20 1 6 0 m l洗浄後、 HP— 2 0で精製、 次いで凍結乾燥するこ とにより化合物 1 04 d ( 0. 3 5 g， 収率 2 9 %) を得た。
:H-NMR(Dz0) δ :2.50(4H,m), 3.35(3H,m), 3.69(3H,m), 5.25(lH,d, J=4.6Hz), 5.71,5.94(2H,ABq,J=14.8Hz), 5.87(lH,d, J=4.6Hz), 7.89( 1H, dd, J=8.2Hz,6.4Hz) ; 8.84(lH,d,J=8.2Hz), 8.88(lH,d, J=6.4Hz), 9.00(1H，S)
IRCKBr)^1 :1774, 1671, 1615,1524, 1460 元素分析： C2SH„N,„0;S,F-1.6HC1,4.8H¾0
計算値 C,38.71; H,4.97; N, 18.06; S,8.27; F,2.45; CI, 7.32
実験値 C，38.73; H.4.93; N, 17.82; S,8.10; F,2.29; CI, 7.23
実施例 28
3b + 66·
A1C1,/ anisole
Figure imgf000092_0001
( 1 ) 参考例 28の化合物 66 ( 0. 4 1 , 1 42 mm o 1 ) 、 化合物 3 b
( 1. 29 g, 1. 2当量） を DMF 1 0mlに溶かし、 室温 1 · 5時間攪拌する。 反応液を Ε 0300 m 1中に攪拌下加え、析出する沈殿を濾取すれば化合物 1 0 5 b ( 1. 38 g, 収率 93 %) を得た。
'H-NMR(DMS0-d6 ) 5： 1.23( 3H, t, J=7Hz ) , 1.38(9H,S), 1.50(1H,S), 3.77(3H,S), 4.19(2H,q,J=7Hz), 5.09(lH,d, J=5.2Hz), 5.57,6.10(2H,ABq,J=14.6Hz), 5 , 94( 1H, dd， J=8.2Hz , 4.6Hz ) , 6.94(2H,d, J=8.6Hz), 7.39(2H,d, J=8.6Hz ) , 7.95(lH,m), 8.86(lH,d, J=6.2Hz), 9.08(lH,d, J=8.2Hz), 9.68(lH,d, J=8.2Hz), 12.6(1H,S)
IR(Nujol)cm-': 1790, 1715, 1680, 1550, 1520
( 2 )化合物 1 05 b ( 1. 36 g， 1. 3mmo l) を CH2Cl2 24ml , MeN02 8 m 1に溶かし冷却攪拌する。 ここヘア二ソ一ル （ 1. 69ml , 1 2当量） ， 1 mo 1 AlCli/MeNO; ( 1 3ml, 1 0当量） を加え、 5°〇で 1. 5時間攪拌 する。 反応液を 0. 25 N HC1 50ml /Et¾0 1 00 m 1の混液中へ注ぎ攪 拌する。 水層を分取し Et:01 00ml洗浄後、 HP— 20で精製、 次いで凍結乾 燥することにより化合物 1 06 b ( 0. 3 0 g, 収率 3 1 %) を得た。 'H-NMRCD^) δ :1.30(3H,t,J=7Hz), 3.31,3.64(2H,ABq, J=17.6Hz), 5.23(lH,d,J=4.6Hz), 5.64,5.91(2H,ABq, J=15.4Hz), 5.86(lH,d, J=4.6Hz), 7.90(lH,dd,J=7.8Hz,6.4Hz), 8.80(lH,d, J=7.8Hz), 8.86(lH,d, J=6.4Hz), 8.89(1H,S)
IR(KBr)cm-'： 1773, 1670, 1616, 1524, 1487, 1463， 1450
元素分析： CHHuN10OsSrl.6^1,4.6^0
計算値 C,38.95; H,5.02 N, 18.93; S.8.67; CI, 7.67
実験値 C,38.92; H.5.08; N, 18.65; S,8.33; CI, 7.55
実施例 29
Figure imgf000093_0001
H,SO 4
( 1 ) 化合物 3 c ( 1 9. 1 g, 25 mm o 1 ) , 参考例 3 1の化合物 7 1 ( 1 4. 4 g, 1. 2当量） を DMF 40 m 1に溶かし、 室温で 2. 5時間攪拌する。 反応液を 5 %食塩水中に注ぎ析出する沈殿を濾取、 乾燥後 AcOEt洗浄することに より化合物 1 07 c (27. 4 g, 収率 96 %) を得た。
'H-NMR(DMS0-d6) δ :1.32(9H,S), 1.51(9H,S), 2.71(3H,S), 2.89(3H,S), 3.10(3H,S), 3.72(3H,S), 3.76(3H,S), 4.02(2H,m) , 5.10(lH,d, J=4.8Hz), 5.20(4H,m), 5.82(2H,d, J=54.6Hz), 5.96( 1H, dd, J=8.1Hz, 4.8Hz),
6.87(2H,q,J=8.4Hz), 6.95(2H, d, J=8.7Hz) , 7.00(2H,d, J=8.4Hz),
7.38(2H,d,J=8.7Hz), 7.22(lH,m), 7.78(lH,m), 8.16(lH,m), 8.43(lH,m)
IR(CHCl3)cm-;: 1775, 1720, 1695, 1640, 1555, 1520 ( 2 ) 化合物 1 0 7 c ( 9. 9 9 g, 8. 2 mmo l ) の AcOH 1 8m l溶液を 6 2 %硫酸 42 m l中に温度 5 °Cに保ちながら加える。 5°Cで 1時間攪拌した後反 応液を i-PrOH中へ注ぎ析出する沈殿を濾取、 次いで減圧乾燥する。次に沈殿を H P - 2 0で精製精製した後、 希硫酸の中から結晶化させると化合物 1 0 8 c ( 1. 9 0 g, 収率 2 7 %) を、 1硫酸塩の 8水和物結晶として得た。
'H-NMR(DjO) δ :2.42(2H,m), 2.73(3H，S), 3.17(2H,t, J=7.6Hz), 3.30,3.64(2H,ABq,J=18.3Hz), 4.62(2H,t, J=7.4Hz), 5.25(lH,d, J=4.8Hz), 5.70,5.91(2H,ABq,J=13.0Hz), 5.82(2H,d, J=54.6Hz), 5.86(4.8Hz),
7.87(lH,dd,J=8.2Hz,6.4Hz), 8.80(lH,d, J=8.2Hz), 8.83(lH,d, J=6.4Hz), 8.88(1H，S)
IR(Nujol)d :1774,1720,1679,1631,1577,1529,1495,1463,1417
元素分析: C„H2 S^F'l.O SO,，8.2H20 (含水率の理論値 ： 1 7.0 2 %) 計算値 C，32.48; Η，5·14; Ν, 16.47; S, 11.31; F,2.23
実験値 C,32.57; Η,δ.ΟΟ; N, 16.49; S,11.31; F,2.22
(3) 上記 （2) で得られた 8水和物結晶 （3 1.7 g) の水溶液 45mlを HP-20 でクロマ トに付し、 0.001N HC1 水で展開して得られた流出液を poIy(4- vinylpyridine)樹脂と混ぜて pH 4に調整後濾過した。 次いで減圧にて 100 g まで濃縮後氷冷攪拌し、 これに 2 N硫酸を加えて pH 1 .5に調整することによ り、 結晶を析出させた。 一晩放置後、 この結晶を濾取し、 冷 H20，次いで冷 H;0- EtOH で順次洗浄後、 減圧乾燥することにより、 化合物 1 08 cの 1硫酸塩 7水和物結晶 （KF含水率： 1 5.43 %, 理論値： 1 5.2 1 %) 1 4 gを得 た。 該 7水和物結晶の粉末 X線回折による回析パターンを以下の表 Aに示す。
(表 A)
2 Θ I 2 Θ I
8.02 162 22.20 250
9.62 178 24.20 268
11.58 290 24.68 170
13.82 288 25.12 360
14.26 242 26.26 475
15.84 572 27.56 318
19.40 338 302
20.22 215 29.90 555
20.40 222 38.40 388 21.20 272
20=回析角度 （単位：度） ， 1=強度
(測定条件）管球： C u；管電圧： 40 KV；管電流 ·· 40 mA；スキャンスピー ド ：
3.0 ° /min； ステップ： 0.02 ° ；開始角度 ： 5。 ；終了角度 40°
なお上記の 1硫酸塩 7水和物結晶 （化合物 1 08 c-2) を乾燥すれば、 4〜5 水和物 （含水率理論値： 9.30〜1 1.36%)で安定化する傾向にあるが、 少なく とも含水範囲が約 4〜約 7分子である結晶は、 いずれも上記の回析角度 （20)に主 ピ一クを示すと考えられる。 但し、 その強度 （I) は含水率によって変化し得る。 ま た各結晶を含むバイアル製剤の経時安定性を試験した所、 安定性は、 4~5水和物> 7水和物 > 8水和物の順に高かった。 実施例 30
Figure imgf000095_0001
109C
62%H,S04/AcOH
108c
( 1 ) 化合物 3 c ( 1 9. 1 g, 25mmo l) 、 参考例 32の化合物 72 ( 1 3. 2 g, 1当量） を DMF 40mlに溶かし、 室温で 1 7時間攪拌する。 反応液 をジィソプロピルエーテル中に注ぎ析出する油状物を分離、 減圧乾燥すれば化合 物 1 09 c (34. 4 g, 収率 1 00%) を得た。
■H-NMR(DMS0-d6) δ ： 1.38( 18H, S) , 1.51(9H，S)， 2.78(3H,S), 2.95(3H,S), 3.08(3H,S), 3.76(3H,S), 5.21(5H,m), 5.82(2H,d, J=55.6Hz), 5.95(lH,m), 6.95(2H,d,J=8Hz), 7.38(2H,d, J=8Hz), 7.73(lH,m), 8.24(lH,m), 8.49(lH,m) imCHCL cm—1： 1775, 1720,1770, 1640, 1550, 1520, 1400
( 2 ) 化合物 1 09 c (9. 7 g, 8. 2mmo l) 、 Ac OH 1 8ml, 62% 硫酸 42 m 1を使用して実施例 29 (2) と同じ処理を行うと、 前記化合物 1 ◦ 8 c ( 1. 93 g, 収率 28%) を得た。 実施例 3 1
Figure imgf000096_0001
62%H2S04/AcOH
108c
( 1 ) 化合物 3 c' ( 25. 6 g, 38. 7 mmo 1 ) N 参考例 3 1の化合物 7 1
(22. 3 g, 1. 2当量） をジメチルァセトアミ ド 50mlに溶かし、 室温で 3. 5時間攪拌する。 反応液を酢酸 t一ブチルエステル中に注ぎ析出する沈殿を 濾取すれば化合物 1 1 0 c (5 1. l g, 収率 1 00%) を得た。
'H-NMR(DMS0-d6) δ :1.32(9H,S), 1.56(2H,m), 2.70(3H,S), 2.79(3H,S), 3.10(3H,S), 3.72(3H,S), 3.76(3H,S), 4.00(2H,m), 5.08(lH,d, J=4.7Hz), 5.21(5H,m), 5.60(3H,m), 5.91(3H,m), 6.96(5H,m), 7.20(lH,m), 7.37(4H,d,J=8.7Hz), 7.78(lH,m), 8.18(2H,m), 9.79( 1H, d, J=8.3Hz )
IR(CHCl3)cm— 1： 1785, 1720, 1685, 1640, 1620, 1520, 1400
( 2 ) 化合物 1 1 0 c (4. 58 g, 4. l mmo l) 、 AcOH 9 m 1、 62% 硫酸 2 1 m 1を使用して実施例 29 (2) と同じ処理を行うと前記化合物 1 08 c ( 1. 70 g, 収率 49%) を得た。
実施例 32
Figure imgf000096_0002
111c
62 Hつ SO AcOH
108c
( 1 ) 化合物 3 c' ( 18. 1 5 g, 27. 4mmo l) 、 参考例 32の化合物 7
Figure imgf000097_0001
08 c ( 0. 96 g， 収率 50 %) を得た。 実施例 34
化合物 （I) を前記の一般的製法 （2) に準じてさらに合成した。 化合物 （I) の 構造と 3位鎖側原料である化合物 （IV) の合成法 （前記 A〜F) を表 1に、 NMR、 I R、 および元素分析の結果を表 2 ~4に示す。
(表 1一 1)
化合物（I) Rl =ァミノ R3=H (但し、 246bのみ R3=Me)
3位側鎖 化合物番号 X R2 R4 R5
製法
211b N Et (s) CH2CH*(NH2)Me H C
211c N CH2F (s) CH2CH*(NH2)Me H C
212c N CH2F (CH2)3寒 Θ)〇〇2 ΙΙ H E
213b N Et CH2C( e)2NH2 H B
214b N Et (CH2)2NHMe H C
214c N CH2F (CH2)2NHMe H C
CH2 (CH2)3NH(CH2)2
215d N H E
- CH2F -OS03H
CH2
216d N (CH2)3NH(CH2)2OH H E
- CH2F
216b CH Et (CH2)3NH(CH2)2OH H E
216g N H (CH2)3NH(CH2)2OH H E
220b N Et H Me D
221b N Et (CH2)3NH2 Me C
221c N CH2F (CHZ)3NH2 Me C
CH2
221d N (CH2)3NH2 Me C
- CH2F
221a N Me (CH2)3NH2 Me C
222b N Et (CH2)3NHMe Me C
222c N CH2F (CH2)3NHMe Me C
(CH2)3NH
223c N CH2F Me C
- (CH2)2OH
224b N Et (CH2)2NHMe Me A
224c N CH2F (CH2)2NHMe Me C (表 1一 2 )
3位側鎖 化合物番号 X R2 R4 R5
製法
225c N CH2F (CH2)3NH2 Et C
226b N Et (CH2)3NHMe Et C
226c N CH2F (CH2)3NHMe Et c
227c N CH2F (CH2)3NHMe CF3 c
231b N Et H OH D
232b N Et H NH2 C
233b N Et H (CH2)3NH2 D
234b N Et Me (CH2)3NH2 E
234c N CH2F Me (CH2)3NH2 E
240b N Et (CH2)2OH H A
240c N CH2F (CH2)2OH H A
241b N Et CHF2 H A
241c N CH2F CHF2 H A
241g N H CHF2 H A
242b N Et CH2CH=CH2 H A
242c N CH2F CH2CH=CH2 H A
243b N Et CH2OMe H A
244b N Et (CH2)3C1 H A (表 1一 3 )
Figure imgf000101_0001
(表 2 1)
化合物番
XH-NMR (D2〇 ) δ：
号
1.31 (3H, d， J = 7.2 Hz), 1.45 (3H， d， J = 6.6 Hz), 3.32 and 3.63 (2H， ABq, J = 18Hz)， 4.07 (1H， q like, J = 6.6
211b Hz), 4.36 (2H, q, J = 7.2Hz), 4.8 (2H， m), 5.22 (1H， d, J = 4.5 Hz), 5.63 and 5.93 (2H, ABq, J = 14.7Hz), 5.86(1H， d， J = 4.5Hz),7.93 (IH, dd, J = 6.6, 7.5Hz), 8.84 (1H， d, J = 7.5Hz), 8.88 (IH, d, J = 6.6Hz), 8.92 (IH, s).
1.44 (3H， d, J = 6.6 Hz), 3.29 and 3.64 (2H， ABq, J = 18Hz), 4.06 (IH, q like, J = 6.6 Hz), 4.36 (2H， q, J = 7.2Hz),
211c 4.8 (2H, m), 5.23 (IH, d, J = 4.8 Hz), 5.63 and 5.92 (2H， ABq, J = 14.7Hz), 5.82(2H, J = 54.3Hz)， 5.86(1H， d，
J = 4.8Hz)， 7.91 (IH, dd, J = 6.6， 8.4Hz), 8.83 (1H， d, J = 8.4Hz), 8.89 (IH, d, J = 6.6Hz), 8.92 (IH, s).
[D6-DMSO]: 1.34 (9H， br s)， 2.07-2.16 (2H, t— like), 2.79 (3H, s), 2.96 and 3.55 (2H, ABq, J = 18Hz), 3.24 (2H，
212c t， J = 6.9Hz)， 4.46 (2H， t, J = 6.6Hz), 5.04 (IH, d， J = 5.1Hz), 5.63-5.70 (3H, m), 5.71 (2H, d, J = 55,5Hz)， 7.96
(1H， t like), 8.18 (2H, s), 8.94 (1H， d, J = 8.1Hz), 9.13 (IH, s), 9.65-9.70 (2H， m) .
1.31 (3H， d， J = 7.2 Hz), 1.51 (6H， s), 3.33 and 3.63 (2H, ABq, J = 17.7Hz), ， 4.33 (2H, q， J = 7.2Hz), 4.87-
213b 4.91 (〉1H， m), 5.22 (1H， d, J = 4.8 Hz), 5.63 and 5.95 (2H, ABq, J = 14.7Hz), 5.86(1H, d, J = 4.8Hz),7.94 (IH, dd, J = 6.6, 8.4Hz), 8.84 (IH, d， J = 8.4Hz), 8.89 (1H， d, J = 6.6Hz), 8.91 (IH, s).
o
o 1.30 (3H, d, J = 6.9 Hz), 2.79 (3H, s)， 3.31 and 3.63 (2H, ABq, J = 18Hz), 3.72 (2H, t， J 6.3 Hz), 4.33 (2H,
214b g, J = 6.9Hz), 4.95 (2H, t， J = 6.3 Hz), 5.22 (IH, d, J = 4.8 Hz), 5.63 and 5.94 (2H, ABq, J 14.7Hz)' 5.85 (1H， d， J = 4.8Hz),7.93 (IH, dd, J = 6.3, 8.4Hz), 8.85 (1H， d, J = 8.4Hz), 8.90 (IH, d, J = 6.3Hz), 8.94 (IH, s).
2.79 (3H， s)， 3.29 and 3.63 (2H， ABq, J = 18Hz)， 3.71 (2H， t, J = 6.3 Hz), 4.94 (2H, t, J = 6.3 Hz), 5.23 (IH,
214c d, J = 4.8 Hz), 5.63 and 5.92 (2H， ABq, J = 14.7Hz), 5.82 (2H, d, J = 54.6Hz),5.85 (IH, d, J = 4.8Hz), 7.9 (IH, dd, J = 6.3， 8.4Hz), 8.83 (1H， d, J = 8.4Hz), 8.90 (1H， d， J = 6.3Hz), 8.93(1H， s).
2.38— 2.48 (2H， m)， 3.23 (2H, t, J = 8Hz)， 3.29 and 3.63 (2H, ABq, J = 18Hz), 3.41 (2H, t, J = 5
Hz), 4.28 (2H, t， J = 4.8Hz), 4.49-4.85 (ca 6H, m), 5.23 (1H， d, J = 4.8 Hz), 5.62 and 5.88 (2H, ABq, J = 15Hz:
215d
5.86 (IH, d, J = 4.8Hz), 7.89 (1H， dd, J = 6.3， 8.4Hz), 8.80 (IH, d, J = 8.4Hz), 8.86 (IH, d, J = 6.3 Hz), 8.87 (1 s).
2.36-2.46 (2H, m)， 3.18— 3.24 (4H, m), 3.30 and 3.64 (2H, ABq, J = 18Hz)， 3.82 (2H, t, J = 5.1Hz), 4.48— 4.85 (
216d 6H， m), 5.24 (1H， d， J = 4.8 Hz), 5.63 and 5.89 (2H， ABq, J = 14.7Hz),, 5.86 (1H， d, J - 4.8Hz), 7.89 (1H， dd;
= 6.3, 8.1Hz), 8.81 (1H， d， J = 8.1Hz), 8.84 (IH, d, J = 6.3 Hz), 8.87 (lH，s) s) ·
1.30 (3H， t， J = 7.2Hz), 2.43— 2.53 (2H, m)， 3.24-3.29 (4H, m), 3.33 and 3.66 (2H, ABq, J = 18.3Hz), 3.88 (2H， t, J = 5.1Hz), 4.29 (2H, q, J = 7.2Hz), 4.68 (2H, t, J = 7.2Hz), 5.26 (IH, d, J = 5.1Hz), 5.67 and 5.92 (2H, ABq,
216b
J = 14.7 Hz), ), 5.84 (1H， d, J = 5.1Hz), 7.00 (IH, s). 792 (1H， dd, J = 6.6, 7.8Hz), 8.86 (IH, d, J = 7.8Hz), 8.89 (IH, d, J = 6.6Hz), 8.93 (IH, s).
(表 2 — 2 )
化合物番
JH-NMR (D,0 ) δ ：
号
2.38-2.49 (2H, m), 3.19-3.25 (4H, m), 3.31 and 3.64 (2H, ABq, J = 18Hz)， 3.84 (2H， t， J = 5.1Hz), 4.65 (2H, t,
216g J = 7.2Hz)， 5.25 (1H， d, J = 4.8Hz), 5.69 and 5.93 (2H, ABq, J = 14.7 Hz), ), 5.90 (IH, d, J = 4.8Hz), 7.88 (IH, dd, J = 6.3, 8.1Hz), 8.81 (IH, d, J = 8.1Hz), 8.85 (1H， d, J = 6.3Hz), 8.89 (1H， s).
[D6-D SO]: 1.18 (3H, t, J = 7.2Hz), 2.62 (3H, s)， 3.02and 3.54 (2H, ABq, J = 18 Hz), 4.10 (2H， q， J = 7.2 Hz),
220b 5. JO (1H， d， J = 4.8Hz), 5.55 (2H, br s)， 5.76 (1H， dd, J = 4.8, 8.4Hz), 7.52 (lH,dd, J = 6.6， 7.8Hz), 8.10 (2H, s), 8.39 (川, (1， J 7.8Mz), 8.78 (1 H, br d, J = 5.1Hz), 9.51 (IH, d， J = 8.4Hz), 12-14 (1H， br).
1.30 (3H, t， J = 6.9Hz), 2.23— 2.33 (2H， m), 2.84 (3H, s)， 3.15 (2H， t， J = 8.0Hz), 3.24 and 3.61 (2H， ABq, J =
221b 18 Hz), 4.33 (2H, q, J = 6.9Hz), 4.47-4.60 (2H, m), 5.21 (1H， d, J = 5.1 Hz), 5.55 and 5.77 (2H, ABq, J = 14.4Hz),
5.85 (IH, d, J = 5.1Hz), 7.77 (IH, dd, J = 6.2, 7.8 Hz), 8.62 (1H， d， J = 8.1 Hz), 8.68 (IH, d, J = 6.2 Hz).
2.22-2.33 (2H, m), 2.83 (3H, s), 3.15 (2H, t, J = 8.0Hz), 3.26 and 3.63 (2H, ABq, J = 18Hz), 4.54 (2H, t, J = 7.5Hz),
221c 5.25 (IH, d, J = 4.8Hz), 5.60 and 5.75 (2H， ABq, J = 15Hz), 5.82 (2H, d, J = 54.3Hz), 5.88 (IH, d, J二 4.8Hz),
7.77 (IH, dd, J = 6.6, 8.4Hz), 8.61 (IH, d, J = 8.4Hz)， 8.68 (1H， d， J = 6.6Hz).
2.22-2.33 (2H, m)， 2.84 (3H, s)， 3.15 (2H, t, J = 8.0Hz), 3.26 and 3.62 (2H， ABq, J = 18Hz)， 4.45-4.87 (ca 6H,
221d m)， 5.24 (1H， d, J = 4.8Hz), 5.59 and 5.79 (2H, ABq, J = 14.7Hz), 5.87 (IH, d, J = 4.8Hz), 7.77 (IH, dd, J = 6.3,
8.4Hz), 8.63 (1H， d, J = 8.4Hz), 8.68 (1H， d, J = 6.3Hz).
2.22-2.33 (2H, m), 2.83 (3H， s)， 3.14 (2H, t， J = 8.0Hz), 3.26 and 3.62 (2H, ABq, J = 17.7Hz), 4.05 (3H, s)， 4.54
221a (2H， t, J = 7.2Hz), 5.23 (1H， d, J = 4.8Hz), 5.55 and 5.77 (2H， ABq, J = 15 Hz), 5.85 (1H， d, J = 4.8 Hz), 7.77
(1H， dd, J = 6.6， 8.4Hz), 8.62 (1H， d, J = 8.4Hz)， 8.68 (1H， d, J = 6.6Hz).
1.30 (3H, t, J = 6.9Hz)， 2.25-2.34 (2H， m), 2.73 (3H， s), 2.84 (3H， s), 3.19 (2H, t， J = 8.1Hz), 3.26 and 3.61 (2H，
222b ABq, J = 18Hz)， 4.33 (2H, q, J = 6.9Hz), 4.50-4.58 (2H, m), 5.23 (1H， d, J = 4.8 Hz), 5.55 and 5.78 (2H, ABq,
J = 15.0Hz), 5.85 (lH, d, J = 4.8Hz)) 7.78 (lH, dd, J = 6.6, 8.1Hz), 8.62 (lH, d, J = 8.1Hz), 8.69 (lH) d, J = 6.6Hz).
2.25— 2.35 (2H, m)， 2.73 (3H, s)， 2.83 (3H, s), 3.18 (2H, t, J = 8.1Hz), 3.24 and 3.61 (2H, ABq, J = 18Hz), 4.54
222c (2H, t, J = 7.5 Hz), 5.24 (1H， d， J = 4.8Hz)， 5.55 and 5.77 (2H， ABq, J = 14.4Hz), 5.86 (1H， d, J = 4.8Hz)， 5,82
(2H， d， J = 54.3Hz), 7.77 (IH, dd, J = 6.3,7.8Hz), 8.61 (IH, d, J = 7.8Hz), 8.69 (IH, d, J ： 6.3Hz).
2.27-2.37 (2H, m)， 2.84 (3H, s), 3.14—3.25 (4H, m), 3.26 and 3.63 (2H, ABq, J = 17.7Hz), 3.82 (2H, t， J = 5.1H:
223c 4.51-4.62 (ca 2H, m)， 5.24 (1H， d， J = 4.8 Hz), 5.54 and 5.77 (2H, ABq, J = 14.7Hz), 5.82 (IH, d, J = 54.3Hz), 5.
(1H， d, J = 4.8Hz), 7.77 (1H， dd, J = 6.3, 8.1Hz), 8.62 (1H， d, J = 8.1Hz), 8.69 (1H， d， J = 6.3 Hz).
(表 2 — 3 )
化合物番
^-NMR (D20 ) δ
号
1.30 (3H， t， J = 7.2 Hz), 2.79 (3H， s), 2.87 (3H, s), 3.27 and 3.61 (2H， ABq, J = 18 Hz), 3.61 (2H, t, J = 6.6 Hz),
224b 4.33 (2ト 1， q, .1 = 7.2 Hz), 4.64-4.87 (211, m), 5.22 (1H, d, J = 4.8 Hz), 5.56 and 5.82 (2H, ABq, J=15 Hz), 5.85 (1H，
(I, J二' 1.8 llz), 7.81 (111, del, J = 6.6, 8.1 Hz), 8.66 (111, d, J-8.1 Hz), 8.73 (1H, d， J = 6.6 Hz)
2.79 (3H， s)， 2.86 (3H， s)， 3.24 and 3.62 (2H, ABq, J=18 Hz), 3.61 (2H， t， J = 6.3 Hz), 4.71-4.85 (2H， m), 5.23
224c (1H, d， J = 4.8 Hz), 5.56 and 5.81 (2H, ABq, J = 14.4 Hz), 5.82 (2H, d， J = 54.6 Hz), 5.86 (1H, d， J = 4.8 Hz), 7.80
(1H， dd, J = 6.6, 8.1 Hz), 8.65 (1H, d， J = 8.1 Hz), 8.74 (1H, d, J = 6.6 Hz)
1.47 (3H, t, J = 7.2Hz), 2.22— 2.32 (2H， m), 3.10— 3.18 (4H, m), 3.29 and 3.64 (2H， ABq, J = 18Hz)， 4.52 -4.61
225c (2H, m), 5.24 (1H， d， J = 5.1Hz), 5.58 and 5.82 (2H, ABq, J = 14.7Hz)， 5.82 (2H, d, J = 54.6Hz), 5.88 (1H, d,
J = 4.8Hz), 7.76 (1H， dd， J = 6.6， 8.1Hz), 8.61 (1H， d, J = 8.1Hz), 8.67 (1H， d, J = 6.6Hz).
1.30 (3H， t， J = 7.2Hz), 1.47 (3H， t， J = 7.5Hz), 2.24-2.36 (2H, m)， 2.73 (3H, s), 3.14 (2H, q, J = 7.5Hz), 3.18 (2H, m), 3.35 and 3.64 (2H， ABq, J = 18 Hz), 4.33 (2H, q, J = 7.2Hz), 4.55 (2H, d, J = 8.1Hz), 5.24 (1H, d, J
226b
= 5.1 Hz), 5.62 and 5.90 (2H, ABq, J = 14.7Hz), 5.88 (1H， d, J = 5.1Hz), 7.77 (1H, dd， J = 6.6, 8.4Hz), 8.63 (1H, σ d, J = 8.4 Hz), 8.68 (1H, d, J = 6.6 Hz).
1.47 (3H， t， J = 7.5Hz), 2.25-2.32 (2H, m)， 2.73 (3H, s), 3.11-3.22 (4H, m)， 3.30 and 3.63 (2H, ABq, J = 18.3Hz)，
226c 4.54 (2H， t， J： 7.2 Hz), 5.24 (1H, d, J = 5.1Hz), 5.58 and 5.86 (2H， ABq, J = 14.7Hz), 5.86 (1H， d， J = 5.1Hz),
5.82 (2H, d， J = 54.6Hz), 7.76 (1H, dd, J = 6.6，8.1Hz), 8.61 (1H, d, J = 8.1Hz), 8.68 (1H, d, J = 6.6Hz).
[ D6-DMSO ]： 2.36 (center, 2H， m), 2.57 (3H, s), 3.13 (center, 2H, m), 3.17 and 3.59 (2H, ABq, J = 18Hz), 4.81
227c (center, 2H, m), 5.09 (1H, d, J = 4.8Hz), 5.51-5.78 (3H， m)， 5.71 (2H, d, J = 53.1Hz), 8.05 (1H， d， J = 6.6Hz)，
8.26 (2H, br s)， 9.33 (1H, d， J = 7.8Hz), 9.65— 9.68 (2H,m).
1.20 (3H, t, J = 7.2Hz)， 2.97 and 3.52 (2H, ABq, J = 18.3 Hz), 4.12 (2H， q, J = 7.2 Hz), 5.15 (H, d, J = 4.8Hz),
231b 5.18 (2H, m), 5.81 (1H, dd, J = 4.8, 8.4Hz), 6.95 (1H, t, J = 7.2Hz)， 7.26 (1H， d, J = 7.2Hz), 7.85 (1H， d, J =
6.6Hz), 8.10 (2H, br s)， 9.57 (1H， d， J = 8.4Hz), 11.10(1H, s).
1.20 (3H, t, J = 7.2Hz), 3.32 and 3.47 (2H, ABq, J = 18 Hz), 4.13 (2H, q, J = 7.2 Hz), 5.13 (1H, d, J = 5.1 Hz),
232b 5.30 and 5.52 (2H, ABq, J = 15Hz), 5.87 (1H, dd, J = 5.1， 8.4Hz), 7.23 (1H， t， J = 7.5Hz), 7.80 (1H, d, J = 7.8Hz)，
8.09 (1H, d, J = 6.6Hz), 8.14 (2H， s)， 8.34 (2H, s)， 9.56 (1H， d, J = 8.4Hz), 12.37(!H， br s).
1.22 (3H, t， J = 7.2Hz), 2.19 (center, 2H, m)， 2.86 (center, 2H, m), 3.16 and 3.30 (2H, ABq, J = 17 Hz), 3.00-3.15 (3H, m)， 4.13 (2H, q， J = 7.2 Hz), 5.00 (1H, d, J = 4.8 Hz), 5.36 (1H， J = 13.2Hz), 5.83 (1H, dd, J = 4.8, 8.4Hz)，
233b
6.17(1H, br m), 7.65 (1H， t， J = 7.2Hz), 8.15 (2H， s), 8.22 (2H， br s), 8.54 (1H, d， J = 8.4Hz), 8.77 (1H， d， J = 5.7Hz), 9.52 (1H d, J = 8.4Hz).
Figure imgf000105_0001
(表 2— 5)
化合物番
1 H-NMR (D6-DMSO) δ
号
1.18 (311, I , J 1.2 l lz), 3.03 and 3.53 (λ' \ \, ABq, J = 17.7 Hz), 4.11 (2H， q, J = 7.2 Hz), 5.02 (IH, d， 4.5Hz), 5.13 and 5.19 (2H, ABq, J = 14Hz), 5.29— 5.31 (IH, m), 5.35 (IH, d， J = 1.2Hz), 5.66-5.70 (3H, m), 6.03-6.19
242b
(1H， m), 7.95 (IH, dd, J = 6.0, 8.4 Hz), 8.11 (2H, br s)， 8.83 (IH, d， J = 7.8 Hz), 9.09 (IH, s), 9.44 (1H， d, J = 8. ト Iz), 9.68 ( 1 H , d, J = 6.0Hz).
3.02 and 3.54 (2H, ABq, J ― -—- 17.4Hz), 5.04 (IH, d, 5.1Hz), 5.14 and 5.19 (2H, ABq, J = 14Hz)， 5.30 (IH, d, J
242 c = 2.7Hz), 5.35 (1H， s), 5.67 (3H， m), 5.71 (2H， d, J = 55.8 Hz), 6.00— 6.20 (IH, m), 7.95 (IH, dd-like), 8.19 (2H， br s), 8.83 (1H， d, J = 7.8 Hz), 9.09 (IH, s)， 9.67 (IH, d, J = 8.1 Hz), 9.68 (IH, d, J = 5.4Hz).
1.18 (3H, t， J = 7.2 Hz), 3.07 and 3.53 (2H， ABq, J = 17.7Hz)， 3.32 (3H, s), 4.10 (2H, q, J = 7.2 Hz), 5.02 (1H，
2 3 b d, 5.1Hz), 5.64-5.71 (3H, m), 5.85 (2H, s), 8.00 (IH, dd, J =6,3 8.1Hz), 8.11(2H, br s), 8.92(1H, d, J = 8.1Hz),
9.25 (1H， s)， 9.45 (IH, d, J = 8.7 Hz), 9.70(1H, d, J = 6.3Hz).
1.18 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.33-2.42 (2H， m)， 3.00 and 3.52 (2H, ABq, J = 17.4Hz), 3.69 (2H, t， J = 6.6 Hz), 4.07 ( H, q, J = 7.2 Hz), 4.62 (2H, t, J = 7.2 Hz), 5.02 (1H， d, J = 4.8 Hz), 5.67-5.70 (3H, m), 7.97 (1H， dd, J = 6.6，
244b
8.1 Hz), 8.12 (2H, br s), 8.94 (1H， (1, J = 8.1 Hz), 9.12 (IH, s), 9.45 (IH, d, J = 9.0 Hz), 9.70 (1H， d, J = 6.6 Hz).
0.68 (2H, d, J = 6Hz)， 0.88 (2H, br s), 1.18 (3H， t, J = 7.2 Hz), 2.31 (center, 2H, m), 2.61 (1H， m), 3.03 (2H, t, J = 7.2 Hz), 3.08 and 3.47 (2H, ABq, J = 16 Hz), 4.10 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.64 (2H, t, J = 7.2 Hz), 5.04 (IH,
245b
d, J = 4.8 Hz), 5.56 and 5.74 (2H, ABq, J = 14.4 Hz), ), 5.75 (1H， d， J = 4.8 Hz), 7.87 (IH, dd, J = 6.2, 8.1 Hz), 8.12 (2H， br s)， 9.00 (IH, d, J = 8.4 Hz), 9.16 (1H， s), 9.26 (IH, d, J = 6.2 Hz), 9.46 (1H， d， J = 8.1 Hz).
1.18 (3H， t， J = 7.2 Hz), 2.92 and 3.50 (2H, ABq, J = 18 Hz), 2.95 (3H， s)， 4.10 (2H, q, J 7.2 Hz), 4.21 (3H,
246b s), 5.01 (IH, d, J = 4.8 Hz), 5.58 (2H, br s), 5.67 (IH, dd, J = 4.8, 8.7 Hz), 7.71 (IH, d, J 6.9 Hz), 8.13 (2H, br s), 8.91 (IH, s), 9.45 (IH, d， J = 6.9 Hz), 9.49 (IH, d, J = 8.7 Hz).
Figure imgf000107_0001
9S90/66df/XDd 909 / 00 OM (表 3— 1 ) 化合物番号 IR (KBr) cm -' ；下段の 〔〕 は四級塩エステル体
3406, 2979, 1772, 1614, 1527, 1389, 1117, 1037, 619.
211 b
CCHClj ： 3260, 3220, 1773, brl704, 1633， 1611， 1240, 1151 , 1037. 〕
3388， 1772, 1672, 1612, 1527, 1396， 1117, 619.
211c
CCHC1.,： br 3218， 1771 , brl713, 1634, 1611 , 1243, 1154. 〕
212c 3405, 2975, 1780, 1675, 1616, , 1529, 1487, 1461 , 1394， 1153, 1062, 991， 862, 760 .
3405， 1774， 1672, 1631， 1525， 1385， 1117， 1037, 611.
213b
CNujol ： 3213， 1788， br!713, 1633， 1612， 1248， 1157, 1038, ·〕
3398, 177 , 1568, Ibl03 1527, 1 89, 1234， 1117， 1038, 619.
214b
CNujol ： 3210， 1788， 1716, 1686, 1635， 1612， 1247, 1174， 1155， 1038. 〕
34ΔΟ , 1 ( ΪΖ, 1672, lbl^, ΙοΔο, 1394 , 1120, 1081, 619.
214c
CNujol ： 3210, 1788, 1716, 1686, 1635， 1612， 1247, 1174, 1155, 1038. 〕
215d 3409, 1774, 1671 , 1633, 1527, 1389， 1230, 1151 , 1063, 1018, 759， 625, 581.
3394, 1772, 1672, 1635, 1612, 1527, 1390, 1120, 1065, 619.
216d
CCHClj ： 3401 , 3223, brl774, 1718, 1684, 1635， 1612， 1247, 1174, 1155, 1062. 〕
3374 1776 , 1664. br 1635. 1535、 1464. 1385, 1115 1034, 758 619
216b
CCHClj ： 3406, 1792， 1722, 1681 , 1635, 1612， 1228, 1155, 1037. 〕
216g 3384, 1772, 1670, br 1612, 1527, 1464, 1389, 1066， 1018, 760.
220b 3423, 1756, 1666, 1647, 1603, 1539, 1458， 1396， 1038, 762.
3408， 1770, 1668, 1616， 1525, 1463, 1398, 1119， 1037, 619.
221b
CNujol： 3267, 3221 , 1772, 1714, 1686， 1637， 1612, 1250, 1159, 1109， 1037. 〕
(表 3— 2)
化合物番号 IR (KBr) cm -1 ；下段の 〇 は四級塩エステル体
WUJO丄 ： f8， d丄丄り， U405 丄 / / ， 丄 t 8o， lt»4i, ίά( (， 1 43 lUyU.
221c
CNujol: 3267, 3217， 1770, 1712, 1691， 1637， 1614， 1250， 1174， 1157， 1120, 1005· 〕
221d 3408， 3174， 3030， 1778， 1674， 1635， 1525, 1463， 1400, 1113， 1065, 619.
O^Uy j OUOU 177 1 β 07〖ΠU I UiilUj 1144:fiΌθQ J 1 QQQ 111 R ΰ If Ui0^Q33 fi oli Q,
221a
CCHC13 ： 3406, 3213, 1770, 1713, 1637, 1612, 1247, 1174, 1155, 1039. 〕
222b 3413, 1774, 1672, 1635, 1525, 1464， 1398, 1117， 1039, 619.
Figure imgf000109_0001
d QQ 8Q5 1110 1
丄丄丄 ， 丄 H UiQ5JQ， β t)ΐi Qy.
3406， 1774, 1673， 1614， 1527， 1463， 1400, 1117， 1082， 619.
223c
CNujol: 3400,3214, 1789, 1714, 1682, 1614, 1250, 115ϋ, 860. ]
Nujol :3309, 1763, brl680, 1610, 1039.
224b
fNuiol - 3434 3219 1784 1716 1686 1637 1612 1585 1248 1157 10Ί8 1
Nujol :3310, 1768, 1672, 1603， 1057.
224c
CNujol： 3433, 3201, 1768, 1732, 1712, 1689, 1639, 1614, 1248, 1155, 1120, 1001.〕
225c 3400, 1774, 1676, 1616, ,1527, 1466, 1400， 1113, 1072, 617.
3406, 3184, 2983, 1782, 1674, 1637, 1525, 1467, 1221, 1153, 1110, 1039, 617, 588.
226b
CNujol： 3430, 3271, 3213, 1770, 1714, 1684, 1639， 1614， 1248, 1157, 1035, J
3409, 3030, 2810, 1776, 1676, 1635, 1616， ,1527, 1465, 1402, 1119, 1080, 619
226c
CNujol： 3428, 3265, 3201, 1767, 1730, 1711, 1689, 1639, 1614, 1248, 1155， 1120, 1057.〕
(表 3— 3)
Figure imgf000110_0001
(表 3— 4 )
化合物番号 IR (KBr) cm -1 ；下段の 〇 は四級塩エステル体
242c 3386, 1776 , 1674, br 1612， 1528, 1382, 1290， 1234， 1076, 784, 760,
243b 3400, 1776 1671 , br 1614, 1527, 1389, 1296, 1231， 1104， 1038, 757.
244b 3396 , 1774, 1672, br 1614, 1527, 1462, 1387, 1234, 1037, 760.
245b 3398, 1774, 1670, 1635, 1612, 1527， 1387, 1236, 1065, 756.
246b
3398, 1764, 1680, br 1616, 1533, 1391 , 1358, 1239, 1152, 1038, 631.
250b 3399, 1770, 1669 , br 1611 , 1525, 1484, 1390, 1353， 1146, 1037, 759.
250c 3410, 1772, 1674, 1612, 1525, 1462, 1394， 1352, 1138， 1063, 987, 760.
251b 3412, 1777, 1677, 1636, 1528, 1463, 1406, 1202, 1132, 1039, 800, 722.
252b 3392, 1772, 1707, br 1670, 1606, 1525, 1462, 1389, 1348, 1036, 758.
253b 3383, 1772, 1672, br 1630, 1462， 1389, 1360, 1038， 758.
254b 3415, 1770, 1668, br 1610, 1527, 1462, 1392, 1354, 1038, 760.
255c 3400, 1770, 1654, 1616, 1595, 1524, 1417, 1321 , 1144, 1084, 758.
(表 4—1)
Figure imgf000112_0001
* FAB - Mass 215d 9221: [Μ + I 729 , 216d 9197: [Μ + 1]+ 649
(表 4— 2)
Figure imgf000113_0001
* LSMS 231b 9991: [Μ + 1]+ 546
(«4 - 3 )
Γ (%) 実験値 (％)
化合物番号 分子糸滅式 Η F Π r H N S p
^ 1 I kr ||5Ν905 Ι "·3 1 Y?Q 37.69 3.50 20.82 10.59 6.27 37.89 3.73 20.00 10.79
242b C23H23N905S2-3 H20 44.29 4.69 20.21 10.28 44.23 4.74 20.34 10.01
242c C22H20N9O5S2F-1.5 H20 44.00 3.86 20.99 10.68 3.16 44.25 4.14 - 20.96 10.64 2.82
243b C22H23N906S2-3.2 H20 41.86 4.69 19.97 10.16 41.78 4.59 20.14 10.06
244b C23H24 905S2C1-4 H20 40.74 4.76 18.59 9.46 5.23 40.90 4.85 18.34 9.33 5.0
245b C26H30N10O5S2-1.2 HCl ·5 H20 41.06 5.46 18.42 8.43 5.59 41.11 5.47 18.47 8.28 5.7
246b C22H23N905S2-4.6 H20 41.26 5.07 19.68 10.01 41.44 5.11 19.80 9.74
250b C23H24N10O5S2-1.25HC1 -4.5H20 38.84 4.85 19.69 9.02 6.23 39.08 4.77 19.84 8.67 6.1
250c 22H21N10O5S2F-1.07HC1 -5H20 36.82 4.50 19.52 8.94 2.65 5.29 36.82 4.36 19.52 8.66 2.60 5.0
251b C24H26N10O5S2-1.55HC1 -5.5H20 35.33 4.02 14.11 6. S 14.93 35.38 3.81 14.08 6.45 14.77
252b C25H27N1105S2-2.6 CF3C02H -5.5 H20 39.54 5.07 20.29 8.44 5.60 39.70 5.05 20.17 8.05 5.6
253b C26H29N1105S2-1.23Ha -5.5H20 39.85 5.30 19.66 8.18 5.57 39.74 5.29 19.80 8.09 5.4
254b C25H28N10O5S2-1.3HC1 -5.5H20 39.55 5.35 18.45 8.45 6.07 39.61 5.25 18.43 8.22 6.1
255c C23H23N10O5S2- 1.3HC1 -5.5H20 38.62 4.62 19.58 9.41 2.66 2.97 38.73 4.38 19.17 9.17 2.38 2.9
* LSMS 252b 9156： [M + lT 626 , FAB -Mass 255c 204-9211 ： [M + 1? 603, [M + NaT 625 .
試験例
本化合物 （I) の各種細菌に対する MI C値 （最小発育阻止濃度） を、 常法に従い 寒天希釈法 （agar dilution method) により求めた。 結果を表 5に示す。 なお対照 化合物としては、特開平 3— 47 1 89に記載の塩酸セフォゾプラン（CZOP)、 特開平 7— 1 96665、 WO 97/41 1 28等に記載の硫酸セフォセリス （C FS L) 、 3位側鎖がイミダゾ [4， 5— c] ピリジニゥムメチル型である化合 物 Aやバンコマイシン等を用いた。 また表中例えば、 "Ex5- 3" は、 実施例 5 - 3 で得られた最終化合物を意味し、 他も同様である。
(表 5)
MIC(ug/ml) Ex 5-3 Ex6-2 Ex6-3 Ex4-1 Ex5-2 CZOP CFSL A VCM S.aureus SMITH 0.78 1.56 0.78 0.78 0.78 0.78 0.78 0.78 0.78
S. aureus SR14 0.78 1.56 0.78 1.56 0.78 0.78 0.78 3.13 0.78
S.aureus SR3626 3.13 3.13 6.25 3.13 3.13 50 25 25 3.13
S.aureus SR3637 3.13 3.13 6.25 6.25 3.13 50 25 25 3.13
S.pneumoniae Typel 0.025 0.025 0.025 0.025 0.025 0.05 0.013 0.0125 0.39
S.pneumoniae SR16675 0.78 0.78 0.78 0.39 0.78 0.78 0.39 0.39 0.2
S.mitis SR16376 0.2 0.1 0.2 0.1 0.2 0.2 NT 0.1 0.39
Figure imgf000115_0001
E .faecal is SR1004 100 50 50 50 50 25 >100 50
"E.coli NIH JG- 2 0.1 0.39 0.2 0.2 0.39 0.05 0.05 0.05
E.coli SR5028 1.56 3.13 1.56 3.13 3.13 0.78 0.78 1.56
P .vulgaris CM - 329 0.39 0.78 0.39 0.78 0.78 0.2 0.025 0.1
ベ ) E.cloacae ATCC 13047
G(-) 0.39 0.78 0.78 0.78 0.78 0.2 0.2 0.48
) E.cloacae SR4321 12.5 25 12.5 25 25 6.25 12.5 12.5
S.marcescens ATCC 13880 0.1 0.39 0.2 0.2 0.39 0.1 0.1 0.1
P. aeruginosa S 24 1.56 1,56 3.13 0.78 0,78 0.78 3.13 0.78
、P.aeruginosae SR5393 6.25 6.25 6.25 3.13 3.13 1.56 6.25 3.13
ED50(mg/kg) 5.66 7.92 6.43 11.3 37.1 5.66 mouse/S.aureus SR3637
(対照化合物）
VCM ノ ンコマイ
Figure imgf000115_0002
上記結果は、 本化合物 （I ) が MRS A (S. aureus SR3626,S. aureus SR3637) を含 む各種細菌に対して強い抗菌作用を有することを示す。 製剤例 1
実施例 6— 3 ( 2 ) で得られた化合物 3 7 cを凍結乾燥することによって、 注 射剤を得る。
製剤例 2
実施例 2 9 (2 ) で得られた化合物 1 0 8 cを粉末充填することによって、 注 射剤を得る。 産業上の利用可能性
本化合物は、 抗菌剤として有用である。 また本発明は、 抗菌剤を製造するため の中間体も提供する。

Claims

請求の範囲 式 （ I )
Figure imgf000117_0001
(式中、
Xは Nまたは C Y ( Yは Hまたはハロゲン） ；
R 1は、 ァミノまたは保護アミノ ；
R 2は、 水素、 置換されていてもよい低級アルキル、 または置換されていてもよ ぃシクロアルキル；
R 3は、 水素、 ヒドロキシ、 ハロゲン、 置換されていてもよい低級アルキル、 置 換されていてもよい低級アルコキシ、 置換されていてもよい低級アルキルチオ、 または置換されていてもよいアミノ ；
R 4は、 水素、 ヒドロキシ、 置換されていてもよい低級アルキル、 置換されてい てもよい低級アルケニル、 置換されていてもよい低級アルコキシ、 置換されてい てもよぃシクロアルキル、 置換されていてもよぃシクロアルキル低級アルキルま たは置換されていてもよい N原子含有へテロ璟基；
R 5は、 水素、 ァミノ、 置換されていてもよい低級アルキル、 置換されていても よい低級アルコキシまたは置換されていてもよい低級アルキルチオ、 または R 4 および R 5は一緒になつてへテロ原子が介在していてもよい低級アルキレンを形 成してもよい ；
波線は、 シンもしくはアンチまたはその混合を表す）
で示される化合物、 そのエステル、 その製薬上許容される塩、 またはそれらのプ 口 ドラッグもしくは溶媒和物。
2 . Xが Nである、 請求項 1記載の化合物。
3. R1がァミノである、 請求項 1記載の化合物。
4. R 2が水素または置換されていてもよい低級アルキルである、 請求項 1記 載の化合物。
5. R2がハロゲンによって置換されていてもよい低級アルキルである、 請求 項 4記載の化合物。
6. R3が水素である、 請求項 1記載の化合物。
7. R4が水素、 置換されていてもよい低級アルキル、 または置換されていて もよい N原子含有へテロ環基である、 請求項 1記載の化合物。
8. R4が水素、 置換されていてもよい低級アルキル （置換基： ァミノ、 低級 アルキルァミノ、 またはヒドロキシ低級アルキルァミノ） 、 または置換されてい てもよい 4 ~ 6員の N原子含有飽和へテロ環基である、 請求項 7記載の化合物。
9. R5が水素である、 請求項 1記載の化合物。
1 0. 波線がシンを表す、 請求項 1記載の化合物。
1 1. Xが N； R 1がァミノ ； R 2が水素または置換されていてもよい低級アル キル； R3が水素； R4が水素、 置換されていてもよい低級アルキル、 または置換 されていてもよい N原子含有へテロ環基； R5が水素；波線がシンを表す、 請求 項 1記載の化合物。
1 2. Xが N； R 1がァミノ ； R 2が水素またはハロゲンによって置換されてい てもよい低級アルキル； R3が水素； R4が水素、 置換されていてもよい低級アル キル （置換基： ァミノ、 低級アルキルァミノ、 またはヒドロキシ低級アルキルァ ミノ） 、 または置換されていてもよい 4〜6員の N原子含有飽和へテロ環基； R 5が水素；波線がシンを表す、 請求項 1 1記載の化合物。
1 3. Xが N R1がァミノ ； R2が水素、 - CH3、 - CH2 F、 - CH2 CH3、 または- CH2 CH2 F ； R3が水素 ； R4が水素、 _CH3、 - CH2 CH3、 - ( C H2) 2CH3、 - (CH2) 3NH2、 - (CH2) 3NHCH3、 - （CH2) 3NH (CH2) 2 OH, ァゼチジニル、 ピロリジニルまたはピペリジル； R 5が水素 ； 波線がシンを表す、 請求項 1 2記載の化合物。
14. Xが N； R 1がァミノ ； R 2が水素、 - C H 2 F、 または- C H 2 CH3 ； R 3が水素； R4が水素、 - （CH2) 3NH2、 - (CH2) 3NHCH3、 または- （C H2) 3NH (CH2) 2OH、 ； R 5が水素；波線がシンを表す、 請求項 1 3記載 の化合物。
15. Xが N； R 1がァミノ ； R2が- C H2 F ； R 3が水素； R4が- (CH2) 3NH CH3 ； R5が水素；波線がシンを表す請求項 14記載の化合物、 その製薬 上許容される塩またはそれらの水和物。
1 6. 硫酸塩またはそれらの水和物である、 請求項 1 5記載の化合物。
1 7. MR S Aを含むグラム陽性菌およびグラム陰性菌に対して抗菌作用を示 す、 請求項 1〜 1 6のいずれかに記載の化合物。
18. MRS Aに対する MIC5„値が 50〃g/ml以下である、 請求項 1 7に記 載の化合物。
1 9. 式 （V)
Figure imgf000119_0001
(式中、 R6は脱離基、 その他の記号は前記と同意義） で表わされる化合物、 そのェ ステル、 またはそれらの塩と、 式 （IV) ：
Figure imgf000119_0002
(式中、 各記号は前記と同意義） で表わされる化合物とを反応させた後、 所望により 脱保護する工程を包含する、 請求項 1〜18のいずれかに記載の化合物の製法。
20. 式 （ I V) ：
Figure imgf000119_0003
(式中、 各記号は前記と同意義） で表わされる化合物。
2 1. R3が水素； R4が- （CH2) 3NRaCH3 ( R aは Hまたはァミノ保護 基） ； R 5が水素である、 請求項 20記載の化合物。
2 2 . 請求項 1 1 8のいずれかに記載の化合物を含有する医薬組成物。
2 3 . 請求項 1 1 8のいずれかに記載の化合物を含有する抗菌剤。
2 4 . 請求項 1 1 8のいずれかに記載の化合物を投与する、 細菌感染症の予 防または治療方法。
2 5 . 抗菌剤を製造するための請求項 1 8のいずれかに記載の化合物の使 用。
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