JPS60255796A - セフアロスポリン類およびその製造法 - Google Patents
セフアロスポリン類およびその製造法Info
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- JPS60255796A JPS60255796A JP60104111A JP10411185A JPS60255796A JP S60255796 A JPS60255796 A JP S60255796A JP 60104111 A JP60104111 A JP 60104111A JP 10411185 A JP10411185 A JP 10411185A JP S60255796 A JPS60255796 A JP S60255796A
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
- C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
- C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
- C07D501/24—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms or hetero rings, attached in position 3
- C07D501/48—Methylene radicals, substituted by hetero rings
- C07D501/56—Methylene radicals, substituted by hetero rings with the 7-amino radical acylated by carboxylic acids containing hetero rings
-
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- C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
- C07D501/24—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms or hetero rings, attached in position 3
- C07D501/38—Methylene radicals, substituted by nitrogen atoms; Lactams thereof with the 2-carboxyl group; Methylene radicals substituted by nitrogen-containing hetero rings attached by the ring nitrogen atom; Quaternary compounds thereof
- C07D501/46—Methylene radicals, substituted by nitrogen atoms; Lactams thereof with the 2-carboxyl group; Methylene radicals substituted by nitrogen-containing hetero rings attached by the ring nitrogen atom; Quaternary compounds thereof with the 7-amino radical acylated by carboxylic acids containing hetero rings
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- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
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- A61P31/04—Antibacterial agents
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- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は、新規なセファロスポリン、その特に抗バクテ
リヤ治療における薬剤としての使用法、及びその製造法
に関する。
リヤ治療における薬剤としての使用法、及びその製造法
に関する。
2−(2−アミノチアゾルー4−イル)−2−アルコキ
シイミノ酢酸基をアシル側鎖として及びピリジニウムメ
チル基を3位に含有するセファロスポリンはヨーロツ・
ぐ特許第64,740号から公知である。
シイミノ酢酸基をアシル側鎖として及びピリジニウムメ
チル基を3位に含有するセファロスポリンはヨーロツ・
ぐ特許第64,740号から公知である。
本発明は、一般式I
(I)
〔式中、R1は直鎖、分岐鎖又は線式、更に不飽和であ
ることができ且つカルボキシル基で置換されていてもよ
いC,−、=C6アルキル基を表わし、・□ R1は直鎖、分岐鎖又は環式、不飽和であることができ
そして随時置換されていてもよいが、未置換のメチル基
を表わすことができないC,、C,アルキル基を表わし
、また の基を表わし、なお R3はR1に対して上述したと同じ意味を有する〕 のセファロスポリン及びその製薬学的に許容しうる塩を
提供する。
ることができ且つカルボキシル基で置換されていてもよ
いC,−、=C6アルキル基を表わし、・□ R1は直鎖、分岐鎖又は環式、不飽和であることができ
そして随時置換されていてもよいが、未置換のメチル基
を表わすことができないC,、C,アルキル基を表わし
、また の基を表わし、なお R3はR1に対して上述したと同じ意味を有する〕 のセファロスポリン及びその製薬学的に許容しうる塩を
提供する。
式■の好適な化合物は、
そして
R2が直鎖、分岐鎖又は環式及び不飽和であることがで
き且つヒドロキシル、カルボキシル、C1〜C4アルコ
キシカルボニル、C3〜C,アルキルカルボニル、カル
バモイル、スルホ、シアノ、ニトロ、アミノ、ハロゲン
、C1〜C4アルキル−及びジアルキル−アミノ、”I
〜C4アルコキシ、C,〜C4アルヤルf:t、C1〜
(1’4フルキルスルフイニル、及びC,、C,アルキ
ルスルホニルによってモノ置換又はポリ置換、好ましく
はポリ置換されていてよいC3〜C6アルキル基を表わ
七、但し R2が未置換のメチル基を表わすことができない、 ものである。
き且つヒドロキシル、カルボキシル、C1〜C4アルコ
キシカルボニル、C3〜C,アルキルカルボニル、カル
バモイル、スルホ、シアノ、ニトロ、アミノ、ハロゲン
、C1〜C4アルキル−及びジアルキル−アミノ、”I
〜C4アルコキシ、C,〜C4アルヤルf:t、C1〜
(1’4フルキルスルフイニル、及びC,、C,アルキ
ルスルホニルによってモノ置換又はポリ置換、好ましく
はポリ置換されていてよいC3〜C6アルキル基を表わ
七、但し R2が未置換のメチル基を表わすことができない、 ものである。
特に好適な化合物は、
R2が直鎖、分岐鎖又は環式及び未俤゛救であることが
でき、そしてヒドロキシル、カルボキシル、ClNC4
アルコキシカルボ=ル、C,〜C4アルキルカルボニル
、カルバモイル、C1〜C4アルコキシ、ハロゲン、ニ
トロ及びアミンによって置換きれていてよいC3〜C4
アルキル基を表わし、但しR2が未置換のメチル基であ
ることができない、 ものである。
でき、そしてヒドロキシル、カルボキシル、ClNC4
アルコキシカルボ=ル、C,〜C4アルキルカルボニル
、カルバモイル、C1〜C4アルコキシ、ハロゲン、ニ
トロ及びアミンによって置換きれていてよいC3〜C4
アルキル基を表わし、但しR2が未置換のメチル基であ
ることができない、 ものである。
式1の非常に好適な化合物は、
R1がC,、C,アルキル基を表わし、そして
R2が随時置換されていてもよい01〜C4アルキル基
、例えば特にエチル、プロピル、イソプロピル、シクロ
ゾロビル、ヒドロキシエチル、クロロエチル、メトキシ
メチル、メトキシエチル、ビニル、アリル、カルボキシ
エテル又岐アミノエチルを表わすが、未置換のメチルを
表わさず、そして ものである。
、例えば特にエチル、プロピル、イソプロピル、シクロ
ゾロビル、ヒドロキシエチル、クロロエチル、メトキシ
メチル、メトキシエチル、ビニル、アリル、カルボキシ
エテル又岐アミノエチルを表わすが、未置換のメチルを
表わさず、そして ものである。
一般式■の化合物は、一般式■
N
\
OR’
〔式中、R′は上述の意味を有し、なおアミン基は保護
されていても、されていなくてもよい〕 の化合物を、カルボキシル基を例えばクロルぎ酸エチル
又はメタンスルホニルクロライドで混合無水物に転化す
ることによって活性化した後、酸ハライドへ転化した後
、或いは例えばN−ヒドロキシベンゾトリアゾール及び
ジシクロへキシルカルボジイミドで活性化エステルに転
化した後、一般式■ OO− 有する〕 の化合物と反応させ、そして適当ならば保護基を開裂し
、また所望の塩を又は塩から遊離の酸を製造する、方法
によって得ることができる。
されていても、されていなくてもよい〕 の化合物を、カルボキシル基を例えばクロルぎ酸エチル
又はメタンスルホニルクロライドで混合無水物に転化す
ることによって活性化した後、酸ハライドへ転化した後
、或いは例えばN−ヒドロキシベンゾトリアゾール及び
ジシクロへキシルカルボジイミドで活性化エステルに転
化した後、一般式■ OO− 有する〕 の化合物と反応させ、そして適当ならば保護基を開裂し
、また所望の塩を又は塩から遊離の酸を製造する、方法
によって得ることができる。
カルボン酸(n)の、式(III)のβ−ラクタムへの
結合には、セファロスポリン又ハペニシリン化学から公
知の多くの方法を使用することができる。一般式(n)
のカルボン酸をアミン保護基なしに活性化させ、次いで
この活性化された生成物を、アミンとの塩として溶解し
た式(m)のβ−ラクタムと反応させることが有利であ
るとわかった。式(V)のスルホンrlR誘導体を用い
る式[V)の無水物への活性化は有利である: \ OR’ (n) (IV) 〔式中、Tは基1−so2−o−又はハロゲンを表わし
、そして R4け炭素数1〜10を有し且つ随時弗素、塩素、CN
1.yエニル、アルコキシカルボニル、アルコキシ又は
炭素数1〜4のアルキルで置換されていてよいアルキル
基、或いは随時弗素、塩素、臭素、CN、炭素数1〜4
のアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アルコキシカ
ルボニル、ニトロ、トIJ フルオルメチル及びフェニ
ルで置換されていてよいフェニル基を示す〕。
結合には、セファロスポリン又ハペニシリン化学から公
知の多くの方法を使用することができる。一般式(n)
のカルボン酸をアミン保護基なしに活性化させ、次いで
この活性化された生成物を、アミンとの塩として溶解し
た式(m)のβ−ラクタムと反応させることが有利であ
るとわかった。式(V)のスルホンrlR誘導体を用い
る式[V)の無水物への活性化は有利である: \ OR’ (n) (IV) 〔式中、Tは基1−so2−o−又はハロゲンを表わし
、そして R4け炭素数1〜10を有し且つ随時弗素、塩素、CN
1.yエニル、アルコキシカルボニル、アルコキシ又は
炭素数1〜4のアルキルで置換されていてよいアルキル
基、或いは随時弗素、塩素、臭素、CN、炭素数1〜4
のアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アルコキシカ
ルボニル、ニトロ、トIJ フルオルメチル及びフェニ
ルで置換されていてよいフェニル基を示す〕。
R4が置換されている場合には、1〜3つの置換基好ま
しくは言及したものが好ましくは存在する。
しくは言及したものが好ましくは存在する。
R4け非常に特に好ましくはメチル又hp−トリル基を
表わす。
表わす。
式(■)の混合無水物は、好ましくけ式(IT)のカル
ボン酸を1〜1.4当量のアミンと共に溶媒に溶解し、
そしてこれに1〜1.2当量の式(V)のスルホン酸誘
導体を反応させることによって製造される。
ボン酸を1〜1.4当量のアミンと共に溶媒に溶解し、
そしてこれに1〜1.2当量の式(V)のスルホン酸誘
導体を反応させることによって製造される。
適当な溶媒は反応条件下に安定であるすべての溶媒、例
えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、アセトニ
トリル、アセトン、塩化メチレン、クロロホルム又はジ
メチルホルムアミドである。
えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、アセトニ
トリル、アセトン、塩化メチレン、クロロホルム又はジ
メチルホルムアミドである。
適やなアミンは5級アミン、例えばトリエチルアミン又
はトリブチルアミン、及び更に立体障害された2級アミ
ン、例えばジイソゾロビルアミンである。
はトリブチルアミン、及び更に立体障害された2級アミ
ン、例えばジイソゾロビルアミンである。
反応は一り0℃〜室温の温度で行なうことができ、低温
は二重結合における置換基の異性化を防止する。活性化
は有利にはジメチルホルムアミド中−40〜−60℃w
おい−cct−so、cn。
は二重結合における置換基の異性化を防止する。活性化
は有利にはジメチルホルムアミド中−40〜−60℃w
おい−cct−so、cn。
を用いることによシ、0.2〜24時間、好ましくけ0
.5〜5時間に亘って行なわれる。
.5〜5時間に亘って行なわれる。
式+TV)の化合物の製造に対して言及される溶媒又は
水は弐(III)の成分の溶解のために使用でき、また
上記製造法で言及したアミンを塩基として用いることが
できる。
水は弐(III)の成分の溶解のために使用でき、また
上記製造法で言及したアミンを塩基として用いることが
できる。
一般式(II)のカルボン酸を、例えばN−ヒドロキシ
サク7ンイミド及びジシクロへキシルカルボジイミド又
は1−ヒドロキシベンゾトリアゾール及びジシクロへキ
シルカルボジイミドで活性エステルに転化することによ
るその活性化も特に有利である。
サク7ンイミド及びジシクロへキシルカルボジイミド又
は1−ヒドロキシベンゾトリアゾール及びジシクロへキ
シルカルボジイミドで活性エステルに転化することによ
るその活性化も特に有利である。
適当な溶媒は式(IV)の無水物の製造に適当なすべて
の溶媒である。
の溶媒である。
反応は一50°〜+100℃の温度で行なうことができ
る。有利には、活性化をジメチルホルムアミド中1−ヒ
ドロキシベンゾトリアゾール及びジシクロへキシルカル
ボジイミドにより室温で2〜6時間行ない、次いで沈殿
したジシクロヘキシ尿素を吸引戸別し、そしてアミン塩
の溶液の形の式(m)の化合物との反応を2〜24時間
に亘つて行なう。式(■)の化合物の製造に対して言及
した溶媒を用いて式(III)の化合物を溶解してよく
、また上記製造法で言及したアミンを塩基として使用す
ることができる。
る。有利には、活性化をジメチルホルムアミド中1−ヒ
ドロキシベンゾトリアゾール及びジシクロへキシルカル
ボジイミドにより室温で2〜6時間行ない、次いで沈殿
したジシクロヘキシ尿素を吸引戸別し、そしてアミン塩
の溶液の形の式(m)の化合物との反応を2〜24時間
に亘つて行なう。式(■)の化合物の製造に対して言及
した溶媒を用いて式(III)の化合物を溶解してよく
、また上記製造法で言及したアミンを塩基として使用す
ることができる。
式(m)の化合物は、式(Vl)
0O−
(VI)
の化合物からアミン保護基R1′を開裂することによっ
て得られる。
て得られる。
ここにR′は酸に対して不安定な保護基例えばt−ブト
キシカルボニル基又は有利には面素的に開裂しうる保護
基であってよい。酵素的に開裂しうる好適な保護基はツ
ェナセル又は2−チェニルアセチルである。
キシカルボニル基又は有利には面素的に開裂しうる保護
基であってよい。酵素的に開裂しうる好適な保護基はツ
ェナセル又は2−チェニルアセチルである。
酵素による開裂は、水中或いは水と極性の有機溶媒例え
ばアセトニトリル又はテトラヒドロフラン中において、
固定化きれたペニシリンGアシラーゼをpH7〜8、好
ましくはpH75〜z8で用いることによシ室温下に行
なわれる。
ばアセトニトリル又はテトラヒドロフラン中において、
固定化きれたペニシリンGアシラーゼをpH7〜8、好
ましくはpH75〜z8で用いることによシ室温下に行
なわれる。
酵素による開裂中、pH値は塩基例えば水酸化リチウム
、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム又は三級アミン例
えばトリエチルアミン、トリエチルアミン、トリブチル
アミン又はピリジンの添加によって一定に保たれる。
、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム又は三級アミン例
えばトリエチルアミン、トリエチルアミン、トリブチル
アミン又はピリジンの添加によって一定に保たれる。
式(Vl)の化合物は、式(■)の中間体化合物を経て
式(■)のエステルから製造することができる: 0OR6 (■) (■) 式(■)のエステルにおいて、Xは開裂基例えばメシレ
ート、トシレート、フロシレート、トリフレート、ノナ
フレート、ヨーダイト、ブロマイド又はクロライドを表
わし、セしてR6はセファロスポリンの化学では通常の
酸保護基、好ましくは酸条件下に開裂しうる保護基、例
えばベンズヒドリル基、4−メトキシジフェニルメチル
又ハを一ブチルを表わす。
式(■)のエステルから製造することができる: 0OR6 (■) (■) 式(■)のエステルにおいて、Xは開裂基例えばメシレ
ート、トシレート、フロシレート、トリフレート、ノナ
フレート、ヨーダイト、ブロマイド又はクロライドを表
わし、セしてR6はセファロスポリンの化学では通常の
酸保護基、好ましくは酸条件下に開裂しうる保護基、例
えばベンズヒドリル基、4−メトキシジフェニルメチル
又ハを一ブチルを表わす。
式(■)の化合物は酸保護基R6の開裂によって式(■
)の反応性の遊離酸に転化される。酸に対して不安定で
ある好適な保護基R6の場合には、保護基が有機溶媒中
で開裂される。好ましくはベンズヒドリル保護基は塩化
メチレン中において、可能ならばアルコキシベンゼン、
好ましくはメトキシベンゼンを添加してトリフルオル酢
酸で開裂される。この開裂反応は一20〜+50℃、好
ましくは0℃において5分〜1時間、好ましくは20分
間に亘って行なわれる。
)の反応性の遊離酸に転化される。酸に対して不安定で
ある好適な保護基R6の場合には、保護基が有機溶媒中
で開裂される。好ましくはベンズヒドリル保護基は塩化
メチレン中において、可能ならばアルコキシベンゼン、
好ましくはメトキシベンゼンを添加してトリフルオル酢
酸で開裂される。この開裂反応は一20〜+50℃、好
ましくは0℃において5分〜1時間、好ましくは20分
間に亘って行なわれる。
式(■)の酸は保護基を開裂させた後に分離することが
できる。しかしながら有利には、生成物は分離せず、精
製しないで式(VI)の化合物に直接転化される。この
ために、反応(■)→(■)で生成する+1の溶液は温
和な条件下に真空下に濃縮される。残る粗酸を有機溶媒
中、好ましくはテトラヒドロフラン中に入れ、そして2
〜50当量、好ましくけ5〜20当量の式 の三級アミンと反応させる。
できる。しかしながら有利には、生成物は分離せず、精
製しないで式(VI)の化合物に直接転化される。この
ために、反応(■)→(■)で生成する+1の溶液は温
和な条件下に真空下に濃縮される。残る粗酸を有機溶媒
中、好ましくはテトラヒドロフラン中に入れ、そして2
〜50当量、好ましくけ5〜20当量の式 の三級アミンと反応させる。
この反応は一20〜+40℃、好ましくは25℃の温度
において10分〜2時間、好ましくけ60分間行なわれ
る。反応が終った時、生成物はジエチルエーテルの添加
によって沈殿させることができる。このようにして得ら
れる粗生成物は、シアイオン(Diaion)BP20
又FiXAD7のような樹脂で精製することができる。
において10分〜2時間、好ましくけ60分間行なわれ
る。反応が終った時、生成物はジエチルエーテルの添加
によって沈殿させることができる。このようにして得ら
れる粗生成物は、シアイオン(Diaion)BP20
又FiXAD7のような樹脂で精製することができる。
また粗生成物を式(m)の化合物に直接転化することも
有利である。
有利である。
他に式(Vl)の化合物は、RIが上述の意味を有し、
且つR7が随時置換されたアルキル又はアリール基例え
ばメチル、エチル、プロピル、クロルメチル、ジクロル
メチル、トリクロルメチル、トリフルオルメチル又はフ
ェニルを表わす式(IX)の酸から製造することができ
る。ここK /? ?は非常に特に好ましくはメチル基
を表わす。
且つR7が随時置換されたアルキル又はアリール基例え
ばメチル、エチル、プロピル、クロルメチル、ジクロル
メチル、トリクロルメチル、トリフルオルメチル又はフ
ェニルを表わす式(IX)の酸から製造することができ
る。ここK /? ?は非常に特に好ましくはメチル基
を表わす。
(IX)
(X)
(XI)
式FIX)の出発化合物を、適当な有機溶媒に懸濁させ
、シリル化でシリルエステル(XI)にして溶解する。
、シリル化でシリルエステル(XI)にして溶解する。
特に適当な有機溶媒はクロロホルム、環化メチレン及び
ジクロルメタンである。シリル化は通常のシリル化剤、
例えばトリメチルクロルシラン(7MC5)、ヘキサメ
チルジシラザン(HMDS)、N、O−ビス−(トリメ
チルシリル)アセトアミド(BSA)、N、O−ビス−
(トリメチルシリル)−トリフルオルアセトアミド(B
STFA)、N−メチル−A’−)リメチルーシリルア
セトアミド(MSA)、N−メチル−N−トリメチルシ
リルトリフルオルアセトアミド(MS T EA )、
1.3−ビス−(トリメチルシリル)尿素又はトリメチ
ルシリルトリフルオルメタンスルホネートを用いて行な
われる。いくつかのシリル化剤の混合物も使用できる。
ジクロルメタンである。シリル化は通常のシリル化剤、
例えばトリメチルクロルシラン(7MC5)、ヘキサメ
チルジシラザン(HMDS)、N、O−ビス−(トリメ
チルシリル)アセトアミド(BSA)、N、O−ビス−
(トリメチルシリル)−トリフルオルアセトアミド(B
STFA)、N−メチル−A’−)リメチルーシリルア
セトアミド(MSA)、N−メチル−N−トリメチルシ
リルトリフルオルアセトアミド(MS T EA )、
1.3−ビス−(トリメチルシリル)尿素又はトリメチ
ルシリルトリフルオルメタンスルホネートを用いて行な
われる。いくつかのシリル化剤の混合物も使用できる。
シリルは一30〜+70℃、好ましくは一10〜+10
℃で5〜50分間行なわれる。有利には10倍量まで、
好ましくは2〜5倍量の過剰のシリル化剤が有利に使用
できる。
℃で5〜50分間行なわれる。有利には10倍量まで、
好ましくは2〜5倍量の過剰のシリル化剤が有利に使用
できる。
このように得られる式(X)のトリメチルシリルエステ
ルの溶液を、−40〜+30℃、好ましくけ一10〜+
10℃において15分〜2時間、好ましくは30分〜1
時間に亘り、1〜10当量、好ましくは5〜4当量のト
リアルキルシリルヨーダイト、特に好ましくはトリメチ
ルシリルヨーダイトと反応させて式(XI)の化合物を
製造する。
ルの溶液を、−40〜+30℃、好ましくけ一10〜+
10℃において15分〜2時間、好ましくは30分〜1
時間に亘り、1〜10当量、好ましくは5〜4当量のト
リアルキルシリルヨーダイト、特に好ましくはトリメチ
ルシリルヨーダイトと反応させて式(XI)の化合物を
製造する。
次いで式XIの化合物を、有利には分離せずに、精製し
ないで直接アミン 2 と反応させて式■の化合物を得る。
ないで直接アミン 2 と反応させて式■の化合物を得る。
他に一般式■の化合物は、式(XI )〔式中、R1及
びR7は上述の意味を有する〕の化合物を、中間段階で
分離しないでシリル化し且つヨウ化物に転化した後に直
接アミン1 と反応させて式■の化合物とすることによっても製造す
ることができる。この反応は式(X)の化合物を式(V
I)の化合物へ転化するために上述したものと同様の方
法で行なわれる。
びR7は上述の意味を有する〕の化合物を、中間段階で
分離しないでシリル化し且つヨウ化物に転化した後に直
接アミン1 と反応させて式■の化合物とすることによっても製造す
ることができる。この反応は式(X)の化合物を式(V
I)の化合物へ転化するために上述したものと同様の方
法で行なわれる。
本発明による化合物は殊にグラム陰性及びグラム陽性バ
クテリアに対して強力な且つ広い殺菌剤効力を示す。こ
れらの特性が医薬における化学療法用の活性化合物とし
ての用途を可能にする。
クテリアに対して強力な且つ広い殺菌剤効力を示す。こ
れらの特性が医薬における化学療法用の活性化合物とし
ての用途を可能にする。
本発明における化合物はバクテリア及びバクテリア微生
物に対して殊に有効である。従って本化合物は医薬及び
獣医薬としてこれらの病原体に起因する局部的及び全身
的感染の予防及び化学療法に対して殊に適する。
物に対して殊に有効である。従って本化合物は医薬及び
獣医薬としてこれらの病原体に起因する局部的及び全身
的感染の予防及び化学療法に対して殊に適する。
例えば下記の病原体または下記の病原体の混合物によっ
て引き起こされる局部的及び/または全身的病気を処置
及び/または予防することができる: 球菌科(Micrococcaceae )例えばブド
ウ球菌(Staphytococcs )例えば黄色ブ
ドウ球菌(5taphylococcrttt aur
eupt )、表皮ブドウ球菌(5taph、epid
ermidis )及びスタフィロコッカス・アエロケ
ネス(Staph、aerogenes )、及び回連
球菌(Gaffkya tetraggna )(5t
apん、′=Staphylococcua );乳酸
菌科(Lactobactgriaceae )例えば
連鎖球菌属(Streptococci )例えば化膿
連鎖球菌(5treptococcus pyogef
Lgs )、α−及びβ−溶血性連鎖球菌(5trep
toco−ccj )、非−(r)−溶血性連鎖球菌(
non −(r) −haernolytic 5tr
eptococcs )、緑色連鎖球菌(Str、vi
ridans )及び大便連鎖球菌(Sty、 fag
caHtt ) (Enterococcs )及び肺
炎双球#1(Diplococcus pneumo−
niαg )(Pneumocqcci )(” St
r、” =Strgptococcus ); 腸内菌科(Enterobacteriac、eae
) 、例えばコリイ(Coli)群のエシェリヒア族バ
クテリア (Eschttrichiae bacte
ria )例え大腸菌(Escherschia co
li)、エンテロバク7− A、 、バクテリア (E
rtt8rObctCterbαctersα)例エハ
エンテロバクテル・アエロゲネス(E、aerogen
es )及びエンテロバクテ/l/−りo7カエ(E、
ctoacas ) IE、 =Enterobαct
εr)、クレブシェラ属バクテリア(Klgbsiel
la bacteria )例えば肺炎桿菌(K、pn
eunortae )(K、=Klebsi−glla
)、セラf7属(5erratia )例えば霊菌(S
ttrratia marcescens )、プロテ
ウス群のゾロテラス族(proteae )バクテリア
:例えば尋常変形菌(Pr、vutgaris )、モ
ルガン変形菌(Pr、morganis )、レットゲ
ル変形菌(Pr、rettgert )及び奇怪変形菌
(Pr、m17abilis )(Pr、=Prote
us )Hプソイドモナス科(Pseudotnona
daceae )、例えばプソイドモナス(pgeud
ornonas )バクテリア例えば緑膿菌(ps、a
eruginosa )(Pa、= Pseudorn
onas );及びバクテロイド科(Bactgroi
daceae )、例えばバクテロイド属(Bacte
roidgs )バクテリア例えばバクテロイデス・フ
ラギリス(B、fragilis )(/J、=Bac
teroidea )。
て引き起こされる局部的及び/または全身的病気を処置
及び/または予防することができる: 球菌科(Micrococcaceae )例えばブド
ウ球菌(Staphytococcs )例えば黄色ブ
ドウ球菌(5taphylococcrttt aur
eupt )、表皮ブドウ球菌(5taph、epid
ermidis )及びスタフィロコッカス・アエロケ
ネス(Staph、aerogenes )、及び回連
球菌(Gaffkya tetraggna )(5t
apん、′=Staphylococcua );乳酸
菌科(Lactobactgriaceae )例えば
連鎖球菌属(Streptococci )例えば化膿
連鎖球菌(5treptococcus pyogef
Lgs )、α−及びβ−溶血性連鎖球菌(5trep
toco−ccj )、非−(r)−溶血性連鎖球菌(
non −(r) −haernolytic 5tr
eptococcs )、緑色連鎖球菌(Str、vi
ridans )及び大便連鎖球菌(Sty、 fag
caHtt ) (Enterococcs )及び肺
炎双球#1(Diplococcus pneumo−
niαg )(Pneumocqcci )(” St
r、” =Strgptococcus ); 腸内菌科(Enterobacteriac、eae
) 、例えばコリイ(Coli)群のエシェリヒア族バ
クテリア (Eschttrichiae bacte
ria )例え大腸菌(Escherschia co
li)、エンテロバク7− A、 、バクテリア (E
rtt8rObctCterbαctersα)例エハ
エンテロバクテル・アエロゲネス(E、aerogen
es )及びエンテロバクテ/l/−りo7カエ(E、
ctoacas ) IE、 =Enterobαct
εr)、クレブシェラ属バクテリア(Klgbsiel
la bacteria )例えば肺炎桿菌(K、pn
eunortae )(K、=Klebsi−glla
)、セラf7属(5erratia )例えば霊菌(S
ttrratia marcescens )、プロテ
ウス群のゾロテラス族(proteae )バクテリア
:例えば尋常変形菌(Pr、vutgaris )、モ
ルガン変形菌(Pr、morganis )、レットゲ
ル変形菌(Pr、rettgert )及び奇怪変形菌
(Pr、m17abilis )(Pr、=Prote
us )Hプソイドモナス科(Pseudotnona
daceae )、例えばプソイドモナス(pgeud
ornonas )バクテリア例えば緑膿菌(ps、a
eruginosa )(Pa、= Pseudorn
onas );及びバクテロイド科(Bactgroi
daceae )、例えばバクテロイド属(Bacte
roidgs )バクテリア例えばバクテロイデス・フ
ラギリス(B、fragilis )(/J、=Bac
teroidea )。
上記の病原体は単なる例示であり、決してこれに拘束さ
れるものと解釈すべきではない。
れるものと解釈すべきではない。
本発明の化合物によって予防、軽減及び/またけ治療し
得る疾患の例として次のものを挙げることができる: 気道及び咽頭空洞の病気;耳炎;咽頭炎:肺炎:腹膜炎
;腎孟腎炎;膀胱炎;心内膜炎;全身感染;気管支炎;
関節炎;及び局所感染。
得る疾患の例として次のものを挙げることができる: 気道及び咽頭空洞の病気;耳炎;咽頭炎:肺炎:腹膜炎
;腎孟腎炎;膀胱炎;心内膜炎;全身感染;気管支炎;
関節炎;及び局所感染。
本発明には無毒性の不活性な製薬学的に適する賦形剤に
加えて、1種またはそれ以上の本発明による化合物を含
有するか、或いは1種またはそれ以上の本発明による化
合物からなる製薬学的調製物及び該調製物の製造方法が
含まれる。
加えて、1種またはそれ以上の本発明による化合物を含
有するか、或いは1種またはそれ以上の本発明による化
合物からなる製薬学的調製物及び該調製物の製造方法が
含まれる。
また、本発明には投与単位における製薬学的調製物が含
まれる。これは調製物が個個の部分の形態、例えば錠剤
、被覆された錠剤、カプセル剤、火剤、坐薬及びテンプ
ル剤であることを意味し、その活性化合物の含有量は個
々の投薬量の分数または倍数に対応する。投与単位は例
えば個々の投薬量の1.2.5または4倍或いは個々の
投薬量の1名、I/sまたは1名を含有することができ
る。
まれる。これは調製物が個個の部分の形態、例えば錠剤
、被覆された錠剤、カプセル剤、火剤、坐薬及びテンプ
ル剤であることを意味し、その活性化合物の含有量は個
々の投薬量の分数または倍数に対応する。投与単位は例
えば個々の投薬量の1.2.5または4倍或いは個々の
投薬量の1名、I/sまたは1名を含有することができ
る。
個々の投薬量は好ましくけ1回に投与する活性化合物の
量、そして通常1日当りの投薬量の全部、半分、1/s
″!たけI/4に対応する量を含有する。
量、そして通常1日当りの投薬量の全部、半分、1/s
″!たけI/4に対応する量を含有する。
無毒性の不活性な製薬学的に適する賦形剤とは、固体、
半固体または液体の希釈剤、充填剤及びあらゆる種類の
調製物用補助剤であると理解されたい。
半固体または液体の希釈剤、充填剤及びあらゆる種類の
調製物用補助剤であると理解されたい。
好ましい製薬学的調製物として錠剤、被覆された錠剤、
カプセル剤、火剤、粒剤、坐薬、溶液、懸濁液及び乳液
、塗布剤、軟膏ゲル、クリーム、ローション、粉剤並び
にスプレーを挙げることができる。
カプセル剤、火剤、粒剤、坐薬、溶液、懸濁液及び乳液
、塗布剤、軟膏ゲル、クリーム、ローション、粉剤並び
にスプレーを挙げることができる。
錠剤、被覆された錠剤、カプセル剤、火剤及び粒剤には
活性化合物またはその複数を次の普通の賦形剤と共に含
ませることができる5例えは(0)充填剤及び伸展剤、
例えば殿粉、ラクトース、スクロース、グルコース、マ
ンニトール及ヒシリカ、(6)結合剤、例えばカルボキ
シメチルセルロース、アルギネート、ゼラチン及びポリ
ビニルピロリドン、(C)付湿剤、例えばグリセリン、
(LOr)崩解剤、例えば寒天、炭酸カルシウム及び炭
酸すl−IJウム、(11)溶解遅延剤、例えばノラフ
イン、C/)吸収促進剤、例えば第四級アンモニウム化
合物、(g)湿潤剤、例えばセチルアルコールまたはグ
リセリンモノステアレー)、(/L)吸着剤、例えばカ
オリン及びベントナイト並びに(i)潤滑剤、例えばタ
ルク、ステアリン酸カルシウムもしくはステアリン酸マ
グネシウム及び固体のポリエチレングリコール、或いは
(α)〜(i)K示した物質の混合物。
活性化合物またはその複数を次の普通の賦形剤と共に含
ませることができる5例えは(0)充填剤及び伸展剤、
例えば殿粉、ラクトース、スクロース、グルコース、マ
ンニトール及ヒシリカ、(6)結合剤、例えばカルボキ
シメチルセルロース、アルギネート、ゼラチン及びポリ
ビニルピロリドン、(C)付湿剤、例えばグリセリン、
(LOr)崩解剤、例えば寒天、炭酸カルシウム及び炭
酸すl−IJウム、(11)溶解遅延剤、例えばノラフ
イン、C/)吸収促進剤、例えば第四級アンモニウム化
合物、(g)湿潤剤、例えばセチルアルコールまたはグ
リセリンモノステアレー)、(/L)吸着剤、例えばカ
オリン及びベントナイト並びに(i)潤滑剤、例えばタ
ルク、ステアリン酸カルシウムもしくはステアリン酸マ
グネシウム及び固体のポリエチレングリコール、或いは
(α)〜(i)K示した物質の混合物。
錠剤、被覆された錠剤、カプセル剤、火剤及び粒剤には
随時不透明化剤を含む普通のコーティング及び殻を与え
ることができ、また活性化合物またはその複数のみを、
或いは主に腸管の成る部分に随時徐放性として放出する
ような組成物であることができ、その使用し得る埋め込
み組成物の例は重合体状物質及びロウである。
随時不透明化剤を含む普通のコーティング及び殻を与え
ることができ、また活性化合物またはその複数のみを、
或いは主に腸管の成る部分に随時徐放性として放出する
ような組成物であることができ、その使用し得る埋め込
み組成物の例は重合体状物質及びロウである。
また活性化合物またはその複数を随時上記の1種または
それ以上の賦形剤と共にマイクロカプセル状につくるこ
とができる。
それ以上の賦形剤と共にマイクロカプセル状につくるこ
とができる。
坐薬には活性化合物またはその複数に加えて、普通の水
溶性または非水溶性賦形剤、例えばポリエチレングリコ
ール、脂肪、例えばココア脂肪及び高級エステル(例え
V! C+ a−脂肪酸とCI 4−アルコール)或い
はこれらの物質の混合物を含ませることができる。
溶性または非水溶性賦形剤、例えばポリエチレングリコ
ール、脂肪、例えばココア脂肪及び高級エステル(例え
V! C+ a−脂肪酸とCI 4−アルコール)或い
はこれらの物質の混合物を含ませることができる。
非経口投与に対しては、溶液は血液と等張な無菌の形態
であることができる。
であることができる。
治療的に活性な化合物は好ましくは全混合物の約0.1
〜995重量%、好ましくは約0.5〜95重量%の濃
度で上記の製薬学的調製物中に存在すべきである。
〜995重量%、好ましくは約0.5〜95重量%の濃
度で上記の製薬学的調製物中に存在すべきである。
また、上記の製薬学的調製物には本発明による活性化合
物または製薬学的調製物は局所的、経口的、非経口的、
腹腔内及び/または肛門部に、好ましくは経口的または
非経口的、例えば静脈内または筋肉内に投与することが
できる。
物または製薬学的調製物は局所的、経口的、非経口的、
腹腔内及び/または肛門部に、好ましくは経口的または
非経口的、例えば静脈内または筋肉内に投与することが
できる。
一般に医薬及び獣医薬の双方において、所望の成果を得
るために、本発明による活性化合物またはその複数を随
時数回に分けて約1〜約1000、好ましくは1〜20
0■/kl?体重/24時間の合計量で投与することが
有利であることがわかった。
るために、本発明による活性化合物またはその複数を随
時数回に分けて約1〜約1000、好ましくは1〜20
0■/kl?体重/24時間の合計量で投与することが
有利であることがわかった。
個々の投与物は好ましくは約1〜約’250、特に1〜
6011177に9体重の量で本発明による活性化合物
またはその複数を含有する。しかしながら、上記の投薬
量からはずれる必要があり、特にそのことは処置を受け
る患者の性質及び体重、病気の性質及び重さ、調製物及
び薬剤の投与の特質並びに投与を行う時点または間隔に
依存するであろう。
6011177に9体重の量で本発明による活性化合物
またはその複数を含有する。しかしながら、上記の投薬
量からはずれる必要があり、特にそのことは処置を受け
る患者の性質及び体重、病気の性質及び重さ、調製物及
び薬剤の投与の特質並びに投与を行う時点または間隔に
依存するであろう。
かくして成る場合には活性化合物の上記の最少投薬量よ
り少ない量を用いて十分であり、一方他の場合には活性
化合物の上記量を超えなければならないこともある。特
定の必要な最適投薬量及び活性化合物の投与タイプは当
該分野に精通せる者にとってはその尋問知識に基づき容
易に決定することができる。
り少ない量を用いて十分であり、一方他の場合には活性
化合物の上記量を超えなければならないこともある。特
定の必要な最適投薬量及び活性化合物の投与タイプは当
該分野に精通せる者にとってはその尋問知識に基づき容
易に決定することができる。
本発明による化合物は、作用のスペクトルを広げる目的
で、他のβ−ラクタム抑制剤またはアミノグリコシド抗
生物質、例えばゲンタマイシン、シソマイシン、カナマ
イシン、アミカシンまたはトブラマイシンと組み合わせ
ることができる。
で、他のβ−ラクタム抑制剤またはアミノグリコシド抗
生物質、例えばゲンタマイシン、シソマイシン、カナマ
イシン、アミカシンまたはトブラマイシンと組み合わせ
ることができる。
本発明による活性化合物は、動物の飼育のすべての分野
において、生長促進剤として及び健康な及び病気の動物
の養分吸収改良剤としても使用することができる。
において、生長促進剤として及び健康な及び病気の動物
の養分吸収改良剤としても使用することができる。
本発明による活性化合物の活性は、動物の種類及び性に
は殆んど無関係である。該活性化合物は若い動物の飼育
及び動物の肥満化に特に有用である。次の家畜及び愛が
ん動物は、本活性化合物を用いて生長を促進及び加速し
及び養分吸収を改良しうる動物の例として挙げることが
できる:温血動物、例えば牛、豚、馬、羊、やぎ、猫、
犬、t+毛皮用の動物、例えばミンク及びテンテラ2家
きん、例えばにわとり、がちょう、あひる、七面鳥、鳩
、おうむ及びカナリヤ、及び冷血動物、例えば鯉の如き
魚、及びへびの如き爬虫類。
は殆んど無関係である。該活性化合物は若い動物の飼育
及び動物の肥満化に特に有用である。次の家畜及び愛が
ん動物は、本活性化合物を用いて生長を促進及び加速し
及び養分吸収を改良しうる動物の例として挙げることが
できる:温血動物、例えば牛、豚、馬、羊、やぎ、猫、
犬、t+毛皮用の動物、例えばミンク及びテンテラ2家
きん、例えばにわとり、がちょう、あひる、七面鳥、鳩
、おうむ及びカナリヤ、及び冷血動物、例えば鯉の如き
魚、及びへびの如き爬虫類。
望ましい効果を達成するために動物に投与される本発明
による活性化合物の量は、実質的に活性化合物の有利な
性質に基づいて変化させうる。それは好ましくは1日当
り約0.o1〜50.%に0.1〜10岬/体重ゆであ
る。投与期間は数時間又は数日間〜数年間であってよい
。投与しうる活性化合物の量及び対応する投与期間は、
特に動物の種類、性及び健康状態及び動物の飼育方法に
依存し、同業者には容易に決定できる。
による活性化合物の量は、実質的に活性化合物の有利な
性質に基づいて変化させうる。それは好ましくは1日当
り約0.o1〜50.%に0.1〜10岬/体重ゆであ
る。投与期間は数時間又は数日間〜数年間であってよい
。投与しうる活性化合物の量及び対応する投与期間は、
特に動物の種類、性及び健康状態及び動物の飼育方法に
依存し、同業者には容易に決定できる。
本発明による活性化合物は、通常の方法に従って動物に
投与される。投与方法は、特に動物の寞種類、挙動及び
健康状態に依存する。即ち投与は規則的な又は不規則的
な間隔で1日1回又は数回に亘り経口的に又は非経口的
に行ないうる。便宜的な理由のために、特に動物による
食物及び/又は飲料水の摂取と時間を合わせての経口投
与が多くの場合好適である。
投与される。投与方法は、特に動物の寞種類、挙動及び
健康状態に依存する。即ち投与は規則的な又は不規則的
な間隔で1日1回又は数回に亘り経口的に又は非経口的
に行ないうる。便宜的な理由のために、特に動物による
食物及び/又は飲料水の摂取と時間を合わせての経口投
与が多くの場合好適である。
本発明との関連における飼料とは、固体及び液体の飼料
、更に飲料液及び水として理解することができる。
、更に飲料液及び水として理解することができる。
本発明による活性化合物は、純基質として又は処方物の
形で、即ち無毒性で不活性な種類の賦形剤との混合物と
して、例えば担体と共に及び栄養調製剤において通常の
如き調製物の形で投与しうる。
形で、即ち無毒性で不活性な種類の賦形剤との混合物と
して、例えば担体と共に及び栄養調製剤において通常の
如き調製物の形で投与しうる。
本発明による活性化合物は、随時医薬活性化合物、鉱物
塩、痕跡元素、ビタミン、蛋白基質、脂肪、着色剤及び
/又は風味剤との調製物の適当な形で投与してもよい。
塩、痕跡元素、ビタミン、蛋白基質、脂肪、着色剤及び
/又は風味剤との調製物の適当な形で投与してもよい。
飼料及び/又は飲料水と一緒の経口投与は推奨できる。
活性化合物は必要に応じて飼料及び/又は飲料水の全量
ないし1部に添加される。
ないし1部に添加される。
本発明による活性化合物は、通常の方法に従い、好まし
くは微粉砕形の純基質として又は食べうる無毒性賦形剤
との混合物としての調製物の形で、しかも随時ブレミッ
クス又は飼料濃厚物の形で簡単に混合することにより飼
料及び/又は飲料水に添加しうる。
くは微粉砕形の純基質として又は食べうる無毒性賦形剤
との混合物としての調製物の形で、しかも随時ブレミッ
クス又は飼料濃厚物の形で簡単に混合することにより飼
料及び/又は飲料水に添加しうる。
飼料及び/又は飲料水は、本発明による活性化合物を、
例えば約0.01〜50、特に0.1〜10ppm<重
量)の濃度で含有する。飼料及び/又は飲料水中の活性
化合物濃度の最適量は、特に動物が摂取する飼料及び/
又は飲料水の量に依存し、同業者には容易に決定できる
。
例えば約0.01〜50、特に0.1〜10ppm<重
量)の濃度で含有する。飼料及び/又は飲料水中の活性
化合物濃度の最適量は、特に動物が摂取する飼料及び/
又は飲料水の量に依存し、同業者には容易に決定できる
。
飼料の性質及びその組成はこの場合重要でない。
好適には活力を与え且つ体を形成する基質、即ちバラン
スのとれた通常の栄養物を含有する普通の市販の飼料組
成物すべてが用いられる。飼料は例えば植物基質、例え
ば乾し草、大根、穀類及び穀類副産物、動物基質、例え
ば肉、脂肪、骨肉及び魚類産物、ビタミン、例えばビタ
ミンA、D複合体及びB複合体、蛋白質、アミノ酸、例
えばDL−メチオニン及び無機基質、例えば炭酸カルシ
ウム及び塩化ナトリウムからなっていてよい。
スのとれた通常の栄養物を含有する普通の市販の飼料組
成物すべてが用いられる。飼料は例えば植物基質、例え
ば乾し草、大根、穀類及び穀類副産物、動物基質、例え
ば肉、脂肪、骨肉及び魚類産物、ビタミン、例えばビタ
ミンA、D複合体及びB複合体、蛋白質、アミノ酸、例
えばDL−メチオニン及び無機基質、例えば炭酸カルシ
ウム及び塩化ナトリウムからなっていてよい。
飼料濃厚物は、食べられる基質、例えばライ麦粉、とう
もろこし粉、大豆粉又は炭酸カルシウム、及び随時他の
栄養物及び身体形成基質並びに蛋白質、鉱物塩及びビタ
ミンと一緒に本発明による活性化合物を含有する。それ
らは通常の混合法に従って調製できる。
もろこし粉、大豆粉又は炭酸カルシウム、及び随時他の
栄養物及び身体形成基質並びに蛋白質、鉱物塩及びビタ
ミンと一緒に本発明による活性化合物を含有する。それ
らは通常の混合法に従って調製できる。
プレミックス及び飼料濃厚物において、活性化合物岐好
ましくはその表面を覆う適当な試剤により、例えば無毒
性ワックス又はゼラチンにょシ空気、光及び/又は湿気
から保護されていて本よい。
ましくはその表面を覆う適当な試剤により、例えば無毒
性ワックス又はゼラチンにょシ空気、光及び/又は湿気
から保護されていて本よい。
次のものは本発明による活性化合物を含有するひよこの
飼料の組成例である: 小麦200 g、とうもろこし5401、粉砕豆361
g、牛のクロウ6011.燐酸二カルシウム1511炭
酸カルシウム10g、沃素を加えた塩化ナトリウム4g
、ビタミン/鉱物混合物7.5.9及び活性化合物プレ
ミックス2.51h、注意深く混合すると、1kgの飼
料を与える。
飼料の組成例である: 小麦200 g、とうもろこし5401、粉砕豆361
g、牛のクロウ6011.燐酸二カルシウム1511炭
酸カルシウム10g、沃素を加えた塩化ナトリウム4g
、ビタミン/鉱物混合物7.5.9及び活性化合物プレ
ミックス2.51h、注意深く混合すると、1kgの飼
料を与える。
飼料混合物1ゆけ、ビタミンA6001.U・。
ビタミンD、1001.U、、ビタミンE10111P
1ビタミンK s 111v% リボフラビン5岬、ぎ
リドキシン2岬、ビタミンBIt 209nel、パン
トテン酸カルシウム5W、ニコチン酸30岬、コリン塩
化物200Hi、Mn5O,−H,0200yq、Zn
504−71,0 14(1wq、FeSO4−7H2
0100M9及びCuSO4・5B、0 20■からな
る。
1ビタミンK s 111v% リボフラビン5岬、ぎ
リドキシン2岬、ビタミンBIt 209nel、パン
トテン酸カルシウム5W、ニコチン酸30岬、コリン塩
化物200Hi、Mn5O,−H,0200yq、Zn
504−71,0 14(1wq、FeSO4−7H2
0100M9及びCuSO4・5B、0 20■からな
る。
活性化合物プレミックスは、本発明の活性化合物を望ま
しい量、例えば101N9で含有し、更にDL−メチオ
ニン1g及びプレミックスが2.5gとなるような量の
大豆粉を含有する。
しい量、例えば101N9で含有し、更にDL−メチオ
ニン1g及びプレミックスが2.5gとなるような量の
大豆粉を含有する。
次のものは本発明による活性化合物を含有する豚の飼料
の組成例である: 砕いた穀類飼料6501 (とうもろこし20011砕
いた大麦150#、砕いた烏麦150I及び砕いた小麦
130J’)、魚肉ao!i、砕いた大豆60S1タピ
オ力肉60g1醸造用イースト58g、豚用のビタミン
/鉱物混合物(組成、例えばひよこの飼料と同じ)so
y、綿実ケークミール30g、とうもろこしグルテン飼
料50g1大豆油10I、砂とうきびの糖みる10.9
及び活性化合物のプレミックス(組成、例えばひよこの
飼料と同様)2&は、注意深く混合すると飼料1ゆを与
える。
の組成例である: 砕いた穀類飼料6501 (とうもろこし20011砕
いた大麦150#、砕いた烏麦150I及び砕いた小麦
130J’)、魚肉ao!i、砕いた大豆60S1タピ
オ力肉60g1醸造用イースト58g、豚用のビタミン
/鉱物混合物(組成、例えばひよこの飼料と同じ)so
y、綿実ケークミール30g、とうもろこしグルテン飼
料50g1大豆油10I、砂とうきびの糖みる10.9
及び活性化合物のプレミックス(組成、例えばひよこの
飼料と同様)2&は、注意深く混合すると飼料1ゆを与
える。
上述の飼料混合物は、好ましくはそれぞれひよこ及び豚
を生長させ且つ肥らせることを意図するが、他の動物の
生長及び肥育に対しても同一の又は同様の組成で筐用し
うる。
を生長させ且つ肥らせることを意図するが、他の動物の
生長及び肥育に対しても同一の又は同様の組成で筐用し
うる。
実施例 1
ベンズヒドリル6−クロルメチル−7β−フェニルアセ
トアミドー6−セフエムー4−カルボキシ無水テトラヒ
ドロフラン!1.51中ベンズヒドリル5−ヒドロキシ
メチル−7β−フェニルアセトアミド−5−セフェム−
4−カルボキシレート(例えばヘルプ・ヒム・アクタ(
Helv、Chis。
トアミドー6−セフエムー4−カルボキシ無水テトラヒ
ドロフラン!1.51中ベンズヒドリル5−ヒドロキシ
メチル−7β−フェニルアセトアミド−5−セフェム−
4−カルボキシレート(例えばヘルプ・ヒム・アクタ(
Helv、Chis。
Actα)、57.2044 (1974)に従って製
造)103#(0,2モル)の溶液に、ピリジン24ゴ
(05モル)、ジメチルホルムアミド400d及び塩化
チオニル21.6m(0,3モル)全氷冷しながら添加
した。10分後に、混合物を回転蒸発機で濃縮し、残渣
を酢酸エチル21中に入れ、混合物を炭酸水素ナトリウ
ム溶液と2回及び水と1回振とうすることによって抽出
した。有機相を珪藻土及び活性炭各50gと攪拌する仁
とによって抽出し、抽出物をシリカゲルで覆ったガラス
フィルターを通して吸引濾過した。次いでろ液を硫酸マ
グネシウムで乾燥し、濃縮し、残渣を塩化メチレン20
〇−中に入れ、生成物を石油エーテルで沈殿させた。
造)103#(0,2モル)の溶液に、ピリジン24ゴ
(05モル)、ジメチルホルムアミド400d及び塩化
チオニル21.6m(0,3モル)全氷冷しながら添加
した。10分後に、混合物を回転蒸発機で濃縮し、残渣
を酢酸エチル21中に入れ、混合物を炭酸水素ナトリウ
ム溶液と2回及び水と1回振とうすることによって抽出
した。有機相を珪藻土及び活性炭各50gと攪拌する仁
とによって抽出し、抽出物をシリカゲルで覆ったガラス
フィルターを通して吸引濾過した。次いでろ液を硫酸マ
グネシウムで乾燥し、濃縮し、残渣を塩化メチレン20
〇−中に入れ、生成物を石油エーテルで沈殿させた。
収量ニア6g
’H−NMR(DCCl g ) δ(ppm) =7
.20−7,50(1577、m、芳香族);6.96
+IH1aS ClO2):6.50 (IH,d、J
=9 Hz。
.20−7,50(1577、m、芳香族);6.96
+IH1aS ClO2):6.50 (IH,d、J
=9 Hz。
NR); 5.86 (IH,dd、J=97ft 、
J=5 HzS//−7):4.95 (IH,d、/
=5IIs、B−6)H4,36(2,Z/1 bs、
DB、−C1); 5.66(1E1 d、/=15
Hz。
J=5 HzS//−7):4.95 (IH,d、/
=5IIs、B−6)H4,36(2,Z/1 bs、
DB、−C1); 5.66(1E1 d、/=15
Hz。
0−CH,−)i 五581’、BX d、/=15H
z、0−C11,−) ;3.56 (I H,d、J
=18 ExSR−2);及び140(IH,d1/=
18 Ez、H−2)。
z、0−C11,−) ;3.56 (I H,d、J
=18 ExSR−2);及び140(IH,d1/=
18 Ez、H−2)。
実施例 2
7−アミノ−6−(1−エチル−1−ピロリジニウム)
メチル−5−セフェム−4−カルボキシレート ベンズヒドリル5−クロルメチル−7β−フェニルアセ
トアミド−3−セフェム−4−カルポキ’/レ−)10
.9(1a8ミリモルンを無水塩化メチレン112−に
0℃で溶解した。アニソール56−及びトリフルオル酢
酸56ゴを添加した後、混合物を0℃で25分間攪拌し
た。これを真空下に濃縮し、ベンゼン10(lit/を
添加し、このバッチを真空下に1時間攪拌した。残渣を
無水テトラヒドロフラン100−に溶解し、N−エチル
ピロリジンia6g+188ミリモル)を添加した。
メチル−5−セフェム−4−カルボキシレート ベンズヒドリル5−クロルメチル−7β−フェニルアセ
トアミド−3−セフェム−4−カルポキ’/レ−)10
.9(1a8ミリモルンを無水塩化メチレン112−に
0℃で溶解した。アニソール56−及びトリフルオル酢
酸56ゴを添加した後、混合物を0℃で25分間攪拌し
た。これを真空下に濃縮し、ベンゼン10(lit/を
添加し、このバッチを真空下に1時間攪拌した。残渣を
無水テトラヒドロフラン100−に溶解し、N−エチル
ピロリジンia6g+188ミリモル)を添加した。
この溶液を室温で60分間攪拌した。エーテル10ロー
を添加した。生成した沈殿を吸引戸別し、エーテル50
0ゴで洗浄し、NαBCO,の添加によって水50−に
溶解した。次いで固定化された被ニジリンGアシラーゼ
を添加し、pH値をエタノール中4Nトリエチルアミン
の添加によって一定に保った。酵素による開裂が完結し
た時、アシラーゼを戸別し、ろ液を濃塩酸でpH2KI
、た。
を添加した。生成した沈殿を吸引戸別し、エーテル50
0ゴで洗浄し、NαBCO,の添加によって水50−に
溶解した。次いで固定化された被ニジリンGアシラーゼ
を添加し、pH値をエタノール中4Nトリエチルアミン
の添加によって一定に保った。酵素による開裂が完結し
た時、アシラーゼを戸別し、ろ液を濃塩酸でpH2KI
、た。
生成した沈殿を、シリカゲルを通しての吸引濾過によっ
て炉別し、炉液をアセトン21VC嫡々に添加した。所
望の生成物が塩酸塩として晶出した。
て炉別し、炉液をアセトン21VC嫡々に添加した。所
望の生成物が塩酸塩として晶出した。
これを吸引戸別し、乾燥した。
収量: 1.76g(y、Hcl xE、Ol 26.
5%)。
5%)。
NMR(D、O) :δ(p7)ffl)=5.31
(1#。
(1#。
d、/=5 HzlB−7−ラクタム)H5,12(I
B、d、J=5 Hz、H−6−ラクタム):4.62
(1H,d、 J−14HzSCH,−ピロリジン)
; 3.88 (1H,d、J=14 Hz。
B、d、J=5 Hz、H−6−ラクタム):4.62
(1H,d、 J−14HzSCH,−ピロリジン)
; 3.88 (1H,d、J=14 Hz。
CH,−ピロリジン):5.86 (111,dX J
=18 Hz、5−CE、); 3.58 (1/7.
d、J=18 Hz、5−CH,); 3.42 (4
H。
=18 Hz、5−CE、); 3.58 (1/7.
d、J=18 Hz、5−CH,); 3.42 (4
H。
ml ピロリシフ); 3.24 (2H,q、J=7
Hz、−CM、−N” −) 、 2.0614H%
!ピロリジン);及び1.24 +3H,t、 J=7
HzS CH,)。
Hz、−CM、−N” −) 、 2.0614H%
!ピロリジン);及び1.24 +3H,t、 J=7
HzS CH,)。
実施例 5
7β−C(Z)−2−(2−アミノチアゾルー4−イル
)−2−メトキシイミノアセトアミド〕−3−+1−エ
チル−1−ピロリジニウム)メチル−5−セフェム−4
−カルボキシレート(Z)−2−(2−アミノチアゾル
ー4−イル)−2−メトキシイミノ酢酸35311F(
1,フロミリモル)ヲ、窒素下室温において無水ジメチ
ルホルムアミド2.7dK溶解した。N−エチルジイソ
プロピルアミン113aJ、)リフロピルアミン125
trl及びトリブチルアミン152μlを添加した後、
混合物を一50℃まで冷却した。メタンスルホニルクロ
ライド145ttlを添加し、溶液を一50℃で30分
間攪拌した。次いでこの溶液を、0℃に冷却した水0.
85−及びトリエチルアミン0.7−中7−アミノ−5
−(1−エチル−1−ピロリジニウム)−メチル−5−
セフェム−4−カルボキシレート(xHCl)470岬
(1,35ミリモル)の溶液に迅速に添加した。5分後
に、この反応溶液をアセトン150−に添加した。生成
した沈殿を吸引戸別し、乾燥し、吸着剤樹脂HP20に
よるクロマトグラフィー(流出剤ニアセトニトリル/水
=5/95)に供した。
)−2−メトキシイミノアセトアミド〕−3−+1−エ
チル−1−ピロリジニウム)メチル−5−セフェム−4
−カルボキシレート(Z)−2−(2−アミノチアゾル
ー4−イル)−2−メトキシイミノ酢酸35311F(
1,フロミリモル)ヲ、窒素下室温において無水ジメチ
ルホルムアミド2.7dK溶解した。N−エチルジイソ
プロピルアミン113aJ、)リフロピルアミン125
trl及びトリブチルアミン152μlを添加した後、
混合物を一50℃まで冷却した。メタンスルホニルクロ
ライド145ttlを添加し、溶液を一50℃で30分
間攪拌した。次いでこの溶液を、0℃に冷却した水0.
85−及びトリエチルアミン0.7−中7−アミノ−5
−(1−エチル−1−ピロリジニウム)−メチル−5−
セフェム−4−カルボキシレート(xHCl)470岬
(1,35ミリモル)の溶液に迅速に添加した。5分後
に、この反応溶液をアセトン150−に添加した。生成
した沈殿を吸引戸別し、乾燥し、吸着剤樹脂HP20に
よるクロマトグラフィー(流出剤ニアセトニトリル/水
=5/95)に供した。
収量:400岬(59%)
IH−NMR(D、−DMSO):δ(ppm)=9.
65 (IH,d、J=9 HzlNB);7.28(
2H,bs、NF2 ) ; 6.7 B (111゜
8、チアゾール):5.69 (1,1!?、dd、J
=9Hz 、 J=5 Hz SH−7−ラクタム);
5.15 <111.d、J=5 Hz、H−6−ラク
タム) ; 5.0 B (1H,d、 J=14 H
z。
65 (IH,d、J=9 HzlNB);7.28(
2H,bs、NF2 ) ; 6.7 B (111゜
8、チアゾール):5.69 (1,1!?、dd、J
=9Hz 、 J=5 Hz SH−7−ラクタム);
5.15 <111.d、J=5 Hz、H−6−ラク
タム) ; 5.0 B (1H,d、 J=14 H
z。
CII 、−ピロリジン); 3.88 (1H,s、
0CEs ) ; 3.85 (18,d、 I=14
Hz。
0CEs ) ; 3.85 (18,d、 I=14
Hz。
CIO,−ピロリジン)+3.8111HX d、J=
18 Hz、 5−CHt) :3.20−3.50
(7B、mX 5−CH2、−CM、−N−1ピロリジ
ン)B2.04 (41,m、ピロリジン);及び1.
28 (511S t、J=7 Hz、CM、)。
18 Hz、 5−CHt) :3.20−3.50
(7B、mX 5−CH2、−CM、−N−1ピロリジ
ン)B2.04 (41,m、ピロリジン);及び1.
28 (511S t、J=7 Hz、CM、)。
実施例 4
7−アミノ−3−(1−エチル−1−ピペリジニウム)
メチル−5−セフェム−4−カルボキシレ実施例2と同
様にして、この化合物を、ベンズヒドリル6−クロルメ
テルー7β−フェニルアセドアはドー3−セフェムー4
−カルボキシレート及びN−エチルピペリジンから製造
した。
メチル−5−セフェム−4−カルボキシレ実施例2と同
様にして、この化合物を、ベンズヒドリル6−クロルメ
テルー7β−フェニルアセドアはドー3−セフェムー4
−カルボキシレート及びN−エチルピペリジンから製造
した。
IH−NMR(D、O): δ(7+7+fi)−5,
31(1#、d、J=5 Hz、ll−7−ラクタム)
;5.10 (IHl d、J=5 Hz、H−6−ラ
クタム); 4.59 (1/7 ; d、/ =1
5 11t、CH。
31(1#、d、J=5 Hz、ll−7−ラクタム)
;5.10 (IHl d、J=5 Hz、H−6−ラ
クタム); 4.59 (1/7 ; d、/ =1
5 11t、CH。
−ピペリジン);五89 (IH,d、J=jBHzX
5−CB、);3.87 (IL d、J=15 J
lz、CH,−ピペリジン)B3.45(IESd、J
=18 Hzl、5−CHり i 3.34<2HS
qs J=7 Hz、−cH2土N−):3.00−
3.20 (4H,m、ピペリジン):1.40−1.
70 (611,m、ピペリジン):及び1.19 (
5HS t、J=7 Hz、CHs )。
5−CB、);3.87 (IL d、J=15 J
lz、CH,−ピペリジン)B3.45(IESd、J
=18 Hzl、5−CHり i 3.34<2HS
qs J=7 Hz、−cH2土N−):3.00−
3.20 (4H,m、ピペリジン):1.40−1.
70 (611,m、ピペリジン):及び1.19 (
5HS t、J=7 Hz、CHs )。
実施例 5
7β−[(Z)−2−(2−アミノチアゾルー4−イル
)−2−メトキシイミノアセトアミド〕−3−(1−エ
チル−1−ピペリジニウム)メチル−6−セフェム−4
−カルボキシレート実施例 3と同様にして、この化合
物を、(Z)−2−(2−アミノチアゾルー4−イル)
−2−メトキシイミノ酢酸及び7−アミノ−3−(1−
エテル−1−ピペリジニウム)メチル−3−セフェム−
4−カルボキシレートから製造した。
)−2−メトキシイミノアセトアミド〕−3−(1−エ
チル−1−ピペリジニウム)メチル−6−セフェム−4
−カルボキシレート実施例 3と同様にして、この化合
物を、(Z)−2−(2−アミノチアゾルー4−イル)
−2−メトキシイミノ酢酸及び7−アミノ−3−(1−
エテル−1−ピペリジニウム)メチル−3−セフェム−
4−カルボキシレートから製造した。
’H−NMR(D、−DMSO):δ(pp1=9.6
5 (1H,d、J=9 Hz、N11)ニア26(2
/7.bs、NHt ) ; 6.77 (I H。
5 (1H,d、J=9 Hz、N11)ニア26(2
/7.bs、NHt ) ; 6.77 (I H。
8、チアゾール); 5.70 (IHX dd、/=
9Hz、J=5 fiz、H−7−ラクタム);5.1
5 (1/’/、d、J=5 Hz、11−6−ラクI
ム);5.10 (IHS dX J=14 fiz。
9Hz、J=5 fiz、H−7−ラクタム);5.1
5 (1/’/、d、J=5 Hz、11−6−ラクI
ム);5.10 (IHS dX J=14 fiz。
CHt −ビ<IJシフ);3.80−!L90 (5
H。
H。
m、0CR8、CH,−ピペリジン、5−CH,);3
.30−3.50 (7B、 m、5−CH,−N−、
ピペリジン)Hl、40−1.80(6j7Stn、ピ
ペリジン);及び1.19 (5H,tXJ=7 Hz
、CE、)。
.30−3.50 (7B、 m、5−CH,−N−、
ピペリジン)Hl、40−1.80(6j7Stn、ピ
ペリジン);及び1.19 (5H,tXJ=7 Hz
、CE、)。
実施例 6
3−[(1−2−ヒドロキシエチル)−1−ピロリジニ
ウム〕メチルー7β−フェニルーアセ)アミド−6−セ
フェム−4−カルボキシレート3−アセトキシメチル−
7β−フェニル−アセトアミド−5−セフェム−4−カ
ルボン酸4.681(12ξリモル)を、窒素上室温に
おいて無水塩化メチレン48m/に懸濁させ、次いでN
−メチル−N−ト、’)メチル−シリルトリフルオルア
セトアミド(MSTIFA)7.6d(36ミリモル)
の添加によって溶解させた。0°Cまで冷却させた後、
トリメチルシリルヨーダイト7m(48ミリモル)を添
加し、この反応溶液を0℃で1時間攪拌した。無水テト
ラヒドロフランZ6−の添加後、混合物を0℃で更[1
5分間攪拌した。次いでN−(2−ヒドロキシエチル)
ピロリジン14.4−(120ミリモル)を添加し、続
いて溶液を60分間攪拌した。水2.4dを添加し、更
に5分後混合物をエーテル200献上に注いだ。エーテ
ルを油状残渣から傾斜し、残渣をエーテルと共に再び攪
拌し、再度傾斜した抜水の中に入れ、混合物を吸着剤樹
脂BP20によるクロマトグラフィー(流出剤ニアセト
ニトリル/水 5/95 )に供した。
ウム〕メチルー7β−フェニルーアセ)アミド−6−セ
フェム−4−カルボキシレート3−アセトキシメチル−
7β−フェニル−アセトアミド−5−セフェム−4−カ
ルボン酸4.681(12ξリモル)を、窒素上室温に
おいて無水塩化メチレン48m/に懸濁させ、次いでN
−メチル−N−ト、’)メチル−シリルトリフルオルア
セトアミド(MSTIFA)7.6d(36ミリモル)
の添加によって溶解させた。0°Cまで冷却させた後、
トリメチルシリルヨーダイト7m(48ミリモル)を添
加し、この反応溶液を0℃で1時間攪拌した。無水テト
ラヒドロフランZ6−の添加後、混合物を0℃で更[1
5分間攪拌した。次いでN−(2−ヒドロキシエチル)
ピロリジン14.4−(120ミリモル)を添加し、続
いて溶液を60分間攪拌した。水2.4dを添加し、更
に5分後混合物をエーテル200献上に注いだ。エーテ
ルを油状残渣から傾斜し、残渣をエーテルと共に再び攪
拌し、再度傾斜した抜水の中に入れ、混合物を吸着剤樹
脂BP20によるクロマトグラフィー(流出剤ニアセト
ニトリル/水 5/95 )に供した。
収量:ム6g(68%)。
In−NMR(1)、−DMSO):δ(ppm)=9
.13 (1H,d、 / =9 Hz、 N11)
。
.13 (1H,d、 / =9 Hz、 N11)
。
7.28(5E、m、芳香族) ; 5.55 + 1
11゜dd、J=9 Hz、!=5 fiz、H−7−
ラクタム): 5.06(1E、d、/=5 fizS
//−6−ラクタム)C5,04+IHS d、/=1
411z、C1l、−ピロリシフ) ? 5.95 (
LJ7. d。
11゜dd、J=9 Hz、!=5 fiz、H−7−
ラクタム): 5.06(1E、d、/=5 fizS
//−6−ラクタム)C5,04+IHS d、/=1
411z、C1l、−ピロリシフ) ? 5.95 (
LJ7. d。
J=14 /7g、CH,−ピロリジン)H3,33−
′5.85112H,m);及び2.04 (4HSm
。
′5.85112H,m);及び2.04 (4HSm
。
ピロリジン)。
実施例 7
7−アξノー3− CI −、(2−ヒドロキシエチル
)−1−ピロリジニウムコメチル−5−セフェム−水1
0〇−中3−[1−(2−ヒドロキシエチル−1−ピロ
リジニウム〕メチルー7β−フェニルアセトアミド−ろ
−セフエムー4−カルボキシレー)3.5.9の溶液に
、固定化されfc被ニジリンGアン2−ゼ4yを添加し
、pH値をエタノール中4Nトリエチルアミンの添加に
よってZ8の一定に保った。酵素による開裂が完了した
時、アシラーゼを炉別し、ろ液を濃塩酸でpH2にした
。
)−1−ピロリジニウムコメチル−5−セフェム−水1
0〇−中3−[1−(2−ヒドロキシエチル−1−ピロ
リジニウム〕メチルー7β−フェニルアセトアミド−ろ
−セフエムー4−カルボキシレー)3.5.9の溶液に
、固定化されfc被ニジリンGアン2−ゼ4yを添加し
、pH値をエタノール中4Nトリエチルアミンの添加に
よってZ8の一定に保った。酵素による開裂が完了した
時、アシラーゼを炉別し、ろ液を濃塩酸でpH2にした
。
生成した沈殿をシリカゲルを通して吸引戸別し、炉液を
アセトン21中へ滴々に添加した。所望の生成物が塩酸
塩として晶出した。これを吸引戸別し、乾燥した。
アセトン21中へ滴々に添加した。所望の生成物が塩酸
塩として晶出した。これを吸引戸別し、乾燥した。
収Ill: 1.9.!i’ (xBCl xH7O1
64%)。
64%)。
’E−NMR(D、−DMSO):δ(ppm)=5.
33 (IB、 d、 J=5 11zXH−7−ラク
タム);5.13(1#Xd、 J=5 fizXll
−6−ラクタム) ? 4.70 <111. d、/
=14Hz、CH,−ピロリシフ ) ;5.93 (
2Hz’ ”%CH,−OR)、3.87 (1/7X
d、/−18Hz、5−CH,); 3.30−3.
7017B、m):及び2.11 (4H,m、ピロリ
ジン)。
33 (IB、 d、 J=5 11zXH−7−ラク
タム);5.13(1#Xd、 J=5 fizXll
−6−ラクタム) ? 4.70 <111. d、/
=14Hz、CH,−ピロリシフ ) ;5.93 (
2Hz’ ”%CH,−OR)、3.87 (1/7X
d、/−18Hz、5−CH,); 3.30−3.
7017B、m):及び2.11 (4H,m、ピロリ
ジン)。
実施例 8
7β−[IZ)−2−(2−アミノチアゾルー4−イル
)−2−メトキシイミノアセトアミド〕−3−[1−(
2−ヒドロキシエチル)−1−ピロル リシニウム〕メビ5−セフェムーカルボキシレート 実施例3と同様にして、この化合物を(Z)−2−(2
−アミノチアゾルー4−イル)−2−メトキシイミノ酢
酸及び7−アミノ−3−C1−(2−ヒドロキシエチル
)−1−ピロリジニウムヨーメチル−5−セフェム−4
−カルボキシレートから製造した。
)−2−メトキシイミノアセトアミド〕−3−[1−(
2−ヒドロキシエチル)−1−ピロル リシニウム〕メビ5−セフェムーカルボキシレート 実施例3と同様にして、この化合物を(Z)−2−(2
−アミノチアゾルー4−イル)−2−メトキシイミノ酢
酸及び7−アミノ−3−C1−(2−ヒドロキシエチル
)−1−ピロリジニウムヨーメチル−5−セフェム−4
−カルボキシレートから製造した。
IN−NMR(D6− DMSO):δ<p7rm)=
9.58 (IRS d、J=)Ilz、NB):9.
24 <2H,bslHB、);6.71 (IL8、
チアゾール) ; 5.64 + 1/7. dd、
/=9Hz、J=5 Ez、B−7−ラクタム):5.
11 (111S d、J=5 Hz、 H−6−ラク
タム); 5.03 (1H,d、J−15Hz。
9.58 (IRS d、J=)Ilz、NB):9.
24 <2H,bslHB、);6.71 (IL8、
チアゾール) ; 5.64 + 1/7. dd、
/=9Hz、J=5 Ez、B−7−ラクタム):5.
11 (111S d、J=5 Hz、 H−6−ラク
タム); 5.03 (1H,d、J−15Hz。
CH,−ピロリジン);3.93 (177、dS J
−13Hz、CD、−ピロリシフ) ;3.81 (3
E、s、OCR,)、五80(2H,常、CB。
−13Hz、CD、−ピロリシフ) ;3.81 (3
E、s、OCR,)、五80(2H,常、CB。
−011) ; 3.77 (1H,、dSJ=18
Hz。
Hz。
5−CH,) :3.30−3,60 +7H,ff1
) ;及び2.01 (477、tn、ビ017ジン)
。
) ;及び2.01 (477、tn、ビ017ジン)
。
実施例 9
5−[1−(2−ヒドロキシエチル)−1−ピペリジウ
ムゴーメチルーフβ−フェニル−アセトアミド−5−セ
フェム−4−カルボキシレート実施例6と同様にして、
この化合物を、6−アセドキシメチルー7β−フェニル
アセトアミド−6−セフェム−4−カルボンm及ヒN
−(2−ヒドロキシエチル)−ビRリジンから製造した
。
ムゴーメチルーフβ−フェニル−アセトアミド−5−セ
フェム−4−カルボキシレート実施例6と同様にして、
この化合物を、6−アセドキシメチルー7β−フェニル
アセトアミド−6−セフェム−4−カルボンm及ヒN
−(2−ヒドロキシエチル)−ビRリジンから製造した
。
’B−NMR(/J6− DMSO):δ(ppm)=
9.17(1B、d、J=9 Jlz、 N/7);7
、30 (5H,m、芳香族):5.56(1E。
9.17(1B、d、J=9 Jlz、 N/7);7
、30 (5H,m、芳香族):5.56(1E。
dd、J=9 Hz、J=5 Hz、H−7−ラクタム
) ;5.09 (IH,dSJ=5 fizlB−6
−ラクタム)電5.08 (1j7. d、 J==1
3HzSCM、−ピペリジ7);3.10−3.90(
12HXm)H及び1.40−1.90 (6H,rn
)。
) ;5.09 (IH,dSJ=5 fizlB−6
−ラクタム)電5.08 (1j7. d、 J==1
3HzSCM、−ピペリジ7);3.10−3.90(
12HXm)H及び1.40−1.90 (6H,rn
)。
実施例 10
7−アミン−3−[:1−(2−ヒドロキシエチル)−
1−ビJリジニウム〕メチルー3−セフェム−4−カル
ボキシレート 実施例7と同様にして、この化合物を、5−[1−(2
−ヒドロキシエチル)−1−ピペリジニウム〕メチルー
7β−フェニルアセトアミド−3−セフェム−4−カル
ボキシレートからHmした。
1−ビJリジニウム〕メチルー3−セフェム−4−カル
ボキシレート 実施例7と同様にして、この化合物を、5−[1−(2
−ヒドロキシエチル)−1−ピペリジニウム〕メチルー
7β−フェニルアセトアミド−3−セフェム−4−カル
ボキシレートからHmした。
′H−NMR(D、O): δ(ppm)=5.34(
1/7.d、7=5 Hz、H−7−ラクタム);5.
14 (IH,d、J=5 Hz、B−6−ラクタム)
;4.75 (IH,dS7=14 Hz。
1/7.d、7=5 Hz、H−7−ラクタム);5.
14 (IH,d、J=5 Hz、B−6−ラクタム)
;4.75 (IH,dS7=14 Hz。
CD、−ピペリジ7);五96 (2HSm、CH。
−011):A91 (IH,d、J=18 Hz。
S C11t ) ;五10−3.60 (7HSm)
;及び1.40−1.90 (6H,常、ピペリジン
)。
;及び1.40−1.90 (6H,常、ピペリジン
)。
実施例 11
7β−[(Z)−2−+2−アミノチアゾルー4−イル
)−2−メトキシイミノアセトアミド〕−3−〔1−(
2−ヒドロキシエチル)−1−ピペリジウム〕メチルー
5−セフェム−4−カルボキシレー 実施例5と同様にして、この化合物を、(Z)−2−(
2−アミノチアゾルー4−イル)−2−メトキシイミノ
酢酸及び7−アミノ−3−(1−(2−ヒドロキシル)
−1−ビー!リジニウム〕−メチルー3−セフェム−4
−カルボキシレートカら製造した。
)−2−メトキシイミノアセトアミド〕−3−〔1−(
2−ヒドロキシエチル)−1−ピペリジウム〕メチルー
5−セフェム−4−カルボキシレー 実施例5と同様にして、この化合物を、(Z)−2−(
2−アミノチアゾルー4−イル)−2−メトキシイミノ
酢酸及び7−アミノ−3−(1−(2−ヒドロキシル)
−1−ビー!リジニウム〕−メチルー3−セフェム−4
−カルボキシレートカら製造した。
111−NMR(D、−DMSO): δ(ppl=9
.61 (1HS d、J=9 Hz、NH);7.2
6(2H,btt、NHt )+6.74 (IH。
.61 (1HS d、J=9 Hz、NH);7.2
6(2H,btt、NHt )+6.74 (IH。
8、チアゾール); 5.67 + IH,ddX J
=9Hz、J=5 Hz、H−7−ラクタム);5.1
5(1H,d、/=5 Hz、H−6−ラクタム);5
.09 (IH,dS7=14 Hz、 CH,−ピに
リジン):4.01(1H,dX J=14 Hz。
=9Hz、J=5 Hz、H−7−ラクタム);5.1
5(1H,d、/=5 Hz、H−6−ラクタム);5
.09 (IH,dS7=14 Hz、 CH,−ピに
リジン):4.01(1H,dX J=14 Hz。
CB、−ぎイリジン): 5.84 (5H,a、0C
R3)H&80 151.m) ;3.10−3.50
(7H,m)B及び1.40−1.90 (6H,m。
R3)H&80 151.m) ;3.10−3.50
(7H,m)B及び1.40−1.90 (6H,m。
ピペリジン)。
実施例 12
5−C4−(2−ヒドロキシエチル)−4−モルフオリ
ニウム〕メチルー7β−フェニル−アセトアミド−5−
セフェム−4−カルボレート実施例6と同様にして、こ
の化合物を、3−アセトキシメチル−7−フェニルアセ
トアミド−5−セフェム−4−カルボン酸及びN−(2
−ヒドロキシエチル)モルフォリンから製造した。
ニウム〕メチルー7β−フェニル−アセトアミド−5−
セフェム−4−カルボレート実施例6と同様にして、こ
の化合物を、3−アセトキシメチル−7−フェニルアセ
トアミド−5−セフェム−4−カルボン酸及びN−(2
−ヒドロキシエチル)モルフォリンから製造した。
重H−NMR(DMSO−D、 ) : δ (ppm
)=9.19(1/7.d、J=9 Hz、NB);7
、34 (5HSm、芳香族)+5.62(IH。
)=9.19(1/7.d、J=9 Hz、NB);7
、34 (5HSm、芳香族)+5.62(IH。
dd、J=9 HzSJ=5 Hz、H−7−ラクタム
) ; 5.20 (1E、 d、 J=14 Hzl
CM、−モル7オリン)+5.13(IH,d、!=5
Hz、H−6−ラクタム)、4.16(IH。
) ; 5.20 (1E、 d、 J=14 Hzl
CM、−モル7オリン)+5.13(IH,d、!=5
Hz、H−6−ラクタム)、4.16(IH。
d、J=j 4 Hz、CM、−モル7オリ7):及び
3.30−4.jO(16H,m)。
3.30−4.jO(16H,m)。
実施例 13
7−アミノ−344(2−ヒドロキシエチル)−4−モ
ルフオリウム〕メチルー3−セフェム−4−カルボキシ
レート 実施例7と同様にして、この化合物を、5−[4−(2
−ヒドロキシエチル)−4−モルフオリニウム〕メチル
ー7β−フェニルアセトアミドー5−セフェム−4−カ
ルボキシレートから製造した。
ルフオリウム〕メチルー3−セフェム−4−カルボキシ
レート 実施例7と同様にして、この化合物を、5−[4−(2
−ヒドロキシエチル)−4−モルフオリニウム〕メチル
ー7β−フェニルアセトアミドー5−セフェム−4−カ
ルボキシレートから製造した。
IS−NMR(、Z)、0):δ(7)pm)=5.5
6(jHl d、J=5 HzlH−7−ラクIム);
5.15(1j!7.d、J=5 Hz、ll−6−ラ
クタム); 4.8B (IHS d、!=14 Hz
。
6(jHl d、J=5 HzlH−7−ラクIム);
5.15(1j!7.d、J=5 Hz、ll−6−ラ
クタム); 4.8B (IHS d、!=14 Hz
。
CH,−モルフォリン)+4.21+IH,d、/=1
4 Hz、CB、−モhフオ+)ン) :及(+3.3
0−4.10 (14H,m)。
4 Hz、CB、−モhフオ+)ン) :及(+3.3
0−4.10 (14H,m)。
−4−イル)−2−メトキシイミノアセトアミド〕−5
−〔4−(2−ヒドロキシエチル)−4−モルフオVづ
ムコメチル−6−セフェム−4−カルボキシレート 実施例5と同様にして、この化合物を、(Z)−2−(
2−アミノチアゾルー4−イル)−2−メトキシイミノ
酢酸及び7−アミノ−5−C4−(2−ヒドロキシエチ
ル)−4−モルフオリニウムツーメチル−5−セフェム
−カルボキシレートから製造した。
−〔4−(2−ヒドロキシエチル)−4−モルフオVづ
ムコメチル−6−セフェム−4−カルボキシレート 実施例5と同様にして、この化合物を、(Z)−2−(
2−アミノチアゾルー4−イル)−2−メトキシイミノ
酢酸及び7−アミノ−5−C4−(2−ヒドロキシエチ
ル)−4−モルフオリニウムツーメチル−5−セフェム
−カルボキシレートから製造した。
IH−NMR(DMSO−D、):δ(ppm)=9.
63 (IH,dXJ=9 HzSME);128(2
H1b8、NHt ) : 6.77 (I If。
63 (IH,dXJ=9 HzSME);128(2
H1b8、NHt ) : 6.77 (I If。
J=14 Hz、CH,−モルフォリン);5.11
(177、d、J=5 Hz、E−6−ラクタム);4
.15(177、dSJ=14 Hz。
(177、d、J=5 Hz、E−6−ラクタム);4
.15(177、dSJ=14 Hz。
CB、−モルフォリン); ′5.8713H,s、0
CRs );及び3.30−4.00 (14HSm)
。
CRs );及び3.30−4.00 (14HSm)
。
実施例 15
7−アミノ−5−(4−エチル−4−モルフオリニウム
)メチル−6−セフェム−4−カルボキシレート 実雄側13と同様にして、この化合物を、ベンズヒドリ
ル3−クロルメチル−7β−フェニルアセトアミド−5
−セフェム−4−カルボキシレートから製造した。
)メチル−6−セフェム−4−カルボキシレート 実雄側13と同様にして、この化合物を、ベンズヒドリ
ル3−クロルメチル−7β−フェニルアセトアミド−5
−セフェム−4−カルボキシレートから製造した。
IH−NMR(DMSO−d6 ):δt ppm>=
5.35(177Sd、J=5 Hz、H−7−ラクタ
ム); 5.16 (IH,dSJ=5 Hz、R−6
−ラクタム) +4.58 +147. d、 J二1
411t SCH,−モルフオリ7); 4.02 (
1゜d、7=14 HEXCB、 モル7オリン);五
96(4B、情、モルフォリン);3.90(IH,d
S J=18 Hz、5−CH,)s 3.30−3.
60 (7HSm、5−CB、 、モhフオ+) ン、
7 HzS CH3)。
5.35(177Sd、J=5 Hz、H−7−ラクタ
ム); 5.16 (IH,dSJ=5 Hz、R−6
−ラクタム) +4.58 +147. d、 J二1
411t SCH,−モルフオリ7); 4.02 (
1゜d、7=14 HEXCB、 モル7オリン);五
96(4B、情、モルフォリン);3.90(IH,d
S J=18 Hz、5−CH,)s 3.30−3.
60 (7HSm、5−CB、 、モhフオ+) ン、
7 HzS CH3)。
実施例 16
7β[(Z)−2−+2−アミノチアゾルー4−イル)
−2−メトキシイミノアセトアミド〕−6−(4−エチ
ル−4−モルフ、オリニウム)メチル−3−セフェム−
4−カルボキンレート実施例ろと同様にして、この化合
物を(Z)−2−(2−アミノチアゾルー4−イル)−
2−メトキシイミノ酢酸及び7−アミノ−3−(4−エ
チル−4−モルフオリニウム)メチル−3−セフェム−
4−カルボキシレートから製造した。
−2−メトキシイミノアセトアミド〕−6−(4−エチ
ル−4−モルフ、オリニウム)メチル−3−セフェム−
4−カルボキンレート実施例ろと同様にして、この化合
物を(Z)−2−(2−アミノチアゾルー4−イル)−
2−メトキシイミノ酢酸及び7−アミノ−3−(4−エ
チル−4−モルフオリニウム)メチル−3−セフェム−
4−カルボキシレートから製造した。
IB−NMR(DM、5O−d、):δ(ppm)=9
.59 [11S d、J=9 Hz、NH);725
(2/7.ba、NHt ) i 6.75 (1//
、Hz、B−7−ラクタA) ; 5.23 (1/7
. d。
.59 [11S d、J=9 Hz、NH);725
(2/7.ba、NHt ) i 6.75 (1//
、Hz、B−7−ラクタA) ; 5.23 (1/7
. d。
J=13 11z、CB、−モルフォリン)、5.16
(1/7.d、/=5 Hz、H−6−ラクタム)、3
.80−4.00(6H,情、CH,−モルフォリン、
モル7オリン、5−CH,) i 3.86 (5H1
8、OCR,)75.30−160 <711S m。
(1/7.d、/=5 Hz、H−6−ラクタム)、3
.80−4.00(6H,情、CH,−モルフォリン、
モル7オリン、5−CH,) i 3.86 (5H1
8、OCR,)75.30−160 <711S m。
S−CM、、モルフォリン、−CH,−N−)。
及び1.25 (5H,t、I=7Bz SCH,)。
実施例 17
ツーアミノ−6−(1−プロピル−1−ピロリジニウム
)メチル−3−セフェム−4−カルボキシレート 実施例17と同様にして、この化合物をベンズヒドリル
5−クロルメチル−7β−フェニルアセトアミド−5−
セフェム−4−カルボキシレート及びN−ゾロビルピロ
リジンか牧製造した。
)メチル−3−セフェム−4−カルボキシレート 実施例17と同様にして、この化合物をベンズヒドリル
5−クロルメチル−7β−フェニルアセトアミド−5−
セフェム−4−カルボキシレート及びN−ゾロビルピロ
リジンか牧製造した。
IN−NMR(DtO) :δ(p p m ) =
5.55(1/7.d、J=5 Hz、B−7−5クタ
ム);5.15<IHS d、J=5 Hz、B−6−
ラクタム) H4,65(1j7Sd、 J=15 H
z。
5.55(1/7.d、J=5 Hz、B−7−5クタ
ム);5.15<IHS d、J=5 Hz、B−6−
ラクタム) H4,65(1j7Sd、 J=15 H
z。
CB、−ピロリジン);3.96 (IH,d、/=1
5 Ex、CD、−ピロリシフ)?3.88(IH,d
、J=18 Hz、5−Cl、);3.55+1HSd
、/=18 Hz、5−CB、)+五45 (485m
、ピロリジン):5A2 (2H。
5 Ex、CD、−ピロリシフ)?3.88(IH,d
、J=18 Hz、5−Cl、);3.55+1HSd
、/=18 Hz、5−CB、)+五45 (485m
、ピロリジン):5A2 (2H。
11シフ): 1.66 <21.m、−CBt );
及び0.85(3j7.町CD、 )。
及び0.85(3j7.町CD、 )。
実施例 18
7β−[(Z)−2−(2−アミノチアゾルー4−イル
)−2−メトキシ−イミノアセトアミド〕−3−(1−
プロピル−1−ピロリジニウム)メチル−5−セフェム
−4−カルボキシレート実施例5と同様にして(Z)−
2−(2−アミノチアゾルー4−イル)−2−メトキシ
イミノ酢酸及び7−アミノ−5−(1−プロビル−1−
ピロリジニウム)メチル−5−セフェム−4−カルボキ
シレートから製造した。
)−2−メトキシ−イミノアセトアミド〕−3−(1−
プロピル−1−ピロリジニウム)メチル−5−セフェム
−4−カルボキシレート実施例5と同様にして(Z)−
2−(2−アミノチアゾルー4−イル)−2−メトキシ
イミノ酢酸及び7−アミノ−5−(1−プロビル−1−
ピロリジニウム)メチル−5−セフェム−4−カルボキ
シレートから製造した。
IS−NMR(DMSO−d、):δ(ppm)=9.
58 (111,d、J=9 Hz、NH);7.24
(2/7.ba、NBv ) ; 6.75 (I H
。
58 (111,d、J=9 Hz、NH);7.24
(2/7.ba、NBv ) ; 6.75 (I H
。
8、チアゾール); 5.67 (IHS dd、J=
9 Hz、/=5 Hz、H−7−ラクタム);5.1
5 (1’H,d、J=5 HzSR−6−ラクタム)
; 5.08 (1HS dX J=15 Hz。
9 Hz、/=5 Hz、H−7−ラクタム);5.1
5 (1’H,d、J=5 HzSR−6−ラクタム)
; 5.08 (1HS dX J=15 Hz。
CD、−ビロリジンン ;五86(3j7,8.0CH
s ): 3.80 (2H,m1CHt−ビCI I
Jレジン5−CB、) : 3.45 (5HSm、ピ
ロリジン、5−CL ); 3.15 <2H,m、1
.74 + 2H,m、−CH,−)i及び090(5
HX t、l=7 Ez、CM、)。
s ): 3.80 (2H,m1CHt−ビCI I
Jレジン5−CB、) : 3.45 (5HSm、ピ
ロリジン、5−CL ); 3.15 <2H,m、1
.74 + 2H,m、−CH,−)i及び090(5
HX t、l=7 Ez、CM、)。
実施例 19
7−アミノ−5−(1−インゾロビル−1−ピロリジニ
ウム)メチル−5−セフェム−4−カルボキシレート 実施例2と同様にして、この化合物を、ベンズヒドリル
3−クロルメチル−7β−フェニルアセトアミド−6−
セフェム−4−カルボキシレート及びN−イソプロピル
ピロリジンから製造した。
ウム)メチル−5−セフェム−4−カルボキシレート 実施例2と同様にして、この化合物を、ベンズヒドリル
3−クロルメチル−7β−フェニルアセトアミド−6−
セフェム−4−カルボキシレート及びN−イソプロピル
ピロリジンから製造した。
’B−NMR(H20): δ(7)’I)m)−5,
55<1HS dSJ=5 Hz、B−7−ラクタム)
;5.13 (1B、dX I=5 Hz、E −6−
ラクタム);4.02 (IH,d、!=15 lit
。
55<1HS dSJ=5 Hz、B−7−ラクタム)
;5.13 (1B、dX I=5 Hz、E −6−
ラクタム);4.02 (IH,d、!=15 lit
。
OB、−ピロリジン);五93 (1/7.d、J−1
8Hz、5−CH,);3.40−3.80 (6HS
m、5−CB、 、ピロリジン、; CH−N −)
; 2.10 (4B、 m、ピロリジン);及び1
.45<6H,m、イソプロピル)。
8Hz、5−CH,);3.40−3.80 (6HS
m、5−CB、 、ピロリジン、; CH−N −)
; 2.10 (4B、 m、ピロリジン);及び1
.45<6H,m、イソプロピル)。
実施例 20
7β−(:(Z)−2−+2−アミノチアゾルー4−イ
ル)−2−メトキシイミノアセトアミド〕−5−(1−
イソプロピル−1−ピロリジニウム)メチル−5−セフ
ェム−4−カルボキシレート実施例5と同様にして、こ
の化合物を、(Z)−2−(2−アミノチアゾルー4−
イル)−2−メトキシイミノ酢酸及び7−アミノ−3−
+1−インゾロビル−1−ピロリジニウム)メチル−5
−セフェム−4−カルボキシレートから製造した。
ル)−2−メトキシイミノアセトアミド〕−5−(1−
イソプロピル−1−ピロリジニウム)メチル−5−セフ
ェム−4−カルボキシレート実施例5と同様にして、こ
の化合物を、(Z)−2−(2−アミノチアゾルー4−
イル)−2−メトキシイミノ酢酸及び7−アミノ−3−
+1−インゾロビル−1−ピロリジニウム)メチル−5
−セフェム−4−カルボキシレートから製造した。
111−NMR(DMSO−d、): δ (ppm)
=9.61 !1HX d、J=9 Hz、NE);7
.28 (2H,5XNll、); 6.77 (IR
,s、チアゾール); 5.67 (1/7.dd、J
=9HzS J=5 fiz 、H−7−ラクタム)+
5.17(I If、d、 J−=5 Hz 、 H−
6−ラクタム):4.96 (If d、 J=13
11z、 C112−ピロリジン);3.92(IH,
d、J=15 Hz、CH,−ピロリジン> ; 3.
87 (3/7. s、OCR,);3.83 (1H
,d、7=18 Hz。
=9.61 !1HX d、J=9 Hz、NE);7
.28 (2H,5XNll、); 6.77 (IR
,s、チアゾール); 5.67 (1/7.dd、J
=9HzS J=5 fiz 、H−7−ラクタム)+
5.17(I If、d、 J−=5 Hz 、 H−
6−ラクタム):4.96 (If d、 J=13
11z、 C112−ピロリジン);3.92(IH,
d、J=15 Hz、CH,−ピロリジン> ; 3.
87 (3/7. s、OCR,);3.83 (1H
,d、7=18 Hz。
S CHt ):’x40−”g70 (6H,m。
鴛
”、CB−N−、ピロリジン、5−CB、ン ;j、9
8 (4B、 m、ピロリジン);及び1.35(6E
、m、イソプロピル)。
8 (4B、 m、ピロリジン);及び1.35(6E
、m、イソプロピル)。
実施i+1J21
7−アξノー3−(1−ブチル−1−ピロリジニウム)
メチル−5−セフェム−4−カルボキシレート 実施例2と同様にして、この化合物を、ベンズヒドリル
6−クロルメテルー7β−フェニルアセトアミド−5−
セフェム−4−カルボキシレート及びN−ブチル−ピロ
リジンから製造した。
メチル−5−セフェム−4−カルボキシレート 実施例2と同様にして、この化合物を、ベンズヒドリル
6−クロルメテルー7β−フェニルアセトアミド−5−
セフェム−4−カルボキシレート及びN−ブチル−ピロ
リジンから製造した。
IN−NMRCD、0 ン ; δ (ppm)=5.
24(177、dS J=5 Hz、H−7−ラクタム
);5.04 (IHX dSJ=5 Ez、H−6−
ラクタム)H4,58(177、dXJ=15 Hz。
24(177、dS J=5 Hz、H−7−ラクタム
);5.04 (IHX dSJ=5 Ez、H−6−
ラクタム)H4,58(177、dXJ=15 Hz。
CH,−−ロリジン);3.85(1#、d、J=13
Ez、CB、−ピロリジン)+3.82(IB、d、
J=18 Hz、5−CH,);3.43(177、
dS /=18 Hz、5−CH,);3.28 (4
H,m、ピロリジン)H3,07(2/7゜m、−CH
3−N −) ; 2.04 (411,m、ピロリジ
ン) : 1.58 (2H,m、−CD、−);1.
18(2H,m、−CB、−)、及び0.80(5HS
t、J=7 Hz、CE、)。
Ez、CB、−ピロリジン)+3.82(IB、d、
J=18 Hz、5−CH,);3.43(177、
dS /=18 Hz、5−CH,);3.28 (4
H,m、ピロリジン)H3,07(2/7゜m、−CH
3−N −) ; 2.04 (411,m、ピロリジ
ン) : 1.58 (2H,m、−CD、−);1.
18(2H,m、−CB、−)、及び0.80(5HS
t、J=7 Hz、CE、)。
実施例 22
7β−C(Z)−2−(2−アミノチアゾルー4−イル
)−2−メトキシイミノアセトアミド〕−3−+1−ブ
チル−1−一ロリジニウム)メチル−3−セフェム−4
−カルボキシレート実施例6と同様にして、この化合物
を、(Z)−2−(2−アミノチアゾルー4−イル)−
2=メトキシイミノ酢酸及び7−アミノ−3−(1−ブ
チル−1−ピロリジニウム)メチル−5−セフェム−4
−カルボキシレートから製造した。
)−2−メトキシイミノアセトアミド〕−3−+1−ブ
チル−1−一ロリジニウム)メチル−3−セフェム−4
−カルボキシレート実施例6と同様にして、この化合物
を、(Z)−2−(2−アミノチアゾルー4−イル)−
2=メトキシイミノ酢酸及び7−アミノ−3−(1−ブ
チル−1−ピロリジニウム)メチル−5−セフェム−4
−カルボキシレートから製造した。
IH−NMR<DMSO−d6 ):δ(ppm)=9
.58 (1HX d、J=9Hz、NH) ;7.2
1 (1H,bs 、 NB、ン ロ 6.7 1
(1H。
.58 (1HX d、J=9Hz、NH) ;7.2
1 (1H,bs 、 NB、ン ロ 6.7 1
(1H。
8、チアゾール) ; 5.62 (1/7. dd、
J=9Hz、J=5 Hz、H−7−ラクタム);5
.10(1//S d、J=5Hz、11−6−ラクタ
ム ン : 5.05 1 H,d X J−15Hz
、Cll。
J=9Hz、J=5 Hz、H−7−ラクタム);5
.10(1//S d、J=5Hz、11−6−ラクタ
ム ン : 5.05 1 H,d X J−15Hz
、Cll。
−ピロリジン);3.56(3H18,0CR3)3.
82 (2H,m、CB、−ピロリジン、5−C11t
) + 3.30 (5/7. m、 5−CH,、
ピロリジン) ;3.1512H,m、 −CE、−N
−) ;2.0.1 (4#、 m、ピロリジン)Hl
、70(2/7、m、 cn2 ); 1−27 (2
Hs mz−CHt);及びα90 (5H,tSJ=
7Ez1CH,)。
82 (2H,m、CB、−ピロリジン、5−C11t
) + 3.30 (5/7. m、 5−CH,、
ピロリジン) ;3.1512H,m、 −CE、−N
−) ;2.0.1 (4#、 m、ピロリジン)Hl
、70(2/7、m、 cn2 ); 1−27 (2
Hs mz−CHt);及びα90 (5H,tSJ=
7Ez1CH,)。
実施例 25
5−[1i3−ヒドロキシゾロビル)−1−ピロリジニ
ウム〕メチルー7β−フェニル−アセトアミド−3−セ
フェム−4−カルボキシレート実施例6と同様にして、
この化合物を、5−アセトキシメチル−7β−フェニル
アセトアミド−5−セフェム−4−カルボン酸及びA’
−(3−ヒドロキシゾロビル)−ピロリジンから製造し
た。
ウム〕メチルー7β−フェニル−アセトアミド−3−セ
フェム−4−カルボキシレート実施例6と同様にして、
この化合物を、5−アセトキシメチル−7β−フェニル
アセトアミド−5−セフェム−4−カルボン酸及びA’
−(3−ヒドロキシゾロビル)−ピロリジンから製造し
た。
IS−NMR[)6− DMSO): δ(ppm)=
9.16 (1H,d、J=9 Hz、N11);73
0(5H,芳香族)i 5.58 (1HS dd。
9.16 (1H,d、J=9 Hz、N11);73
0(5H,芳香族)i 5.58 (1HS dd。
J=9Hz、J=5Hz、11−7−ラクタム);5.
08(IH,d、/=5 HzXll−6−ラクタA)
;5.03(IH,d、J=15Hz、C1l。
08(IH,d、/=5 HzXll−6−ラクタA)
;5.03(IH,d、J=15Hz、C1l。
−ピロリジン);五88tIH,d、/−13Hz、C
D、−ピロリジン);3.8411E、d。
D、−ピロリジン);3.8411E、d。
/=18Hz 1S−CB、) ; 2.9 D −3
,60(11H,yx)H及び1.80−2.10 t
6H,m)。
,60(11H,yx)H及び1.80−2.10 t
6H,m)。
実施例 24
7−アミノ−5−[:1−(5−ヒドロキシプロぎル1
−1−ピロリジニウム〕メチル−6−セフェム−4−カ
ルボキシレート 実施例7と同様にして、この化合物を、6−〔1−[1
−(3−ヒドロキシゾロビル)−1−ピロリジニウムコ
メチル−3−セフェム−4−カルボキシレートから製造
した。
−1−ピロリジニウム〕メチル−6−セフェム−4−カ
ルボキシレート 実施例7と同様にして、この化合物を、6−〔1−[1
−(3−ヒドロキシゾロビル)−1−ピロリジニウムコ
メチル−3−セフェム−4−カルボキシレートから製造
した。
IH−NMR(D、O): δ(pp情1=5.31(
111,dSJ=5Hz、H−7−5りl’ム);5.
11 (IH,d、J=511z、H−6−2クタム)
;46311H1d、J=13Hz、CH。
111,dSJ=5Hz、H−7−5りl’ム);5.
11 (IH,d、J=511z、H−6−2クタム)
;46311H1d、J=13Hz、CH。
−ピロリジン); 3.96f 1B、dS J=13
Hz、CB、−ピロリジンJ ; 3.88 (IH,
d、J=18BzXS−CB、);3.40−3.60
(9H,m); 2.08 (4E、m、ピロリジン)
;及び1.92 (2H,m、 −CH,−)。
Hz、CB、−ピロリジンJ ; 3.88 (IH,
d、J=18BzXS−CB、);3.40−3.60
(9H,m); 2.08 (4E、m、ピロリジン)
;及び1.92 (2H,m、 −CH,−)。
実施例 25
7β−((Z)−2−+2−アミノチアゾルー4−イル
)−2−メトキシイミノアセトアミド〕−341−+3
−ヒドロキシゾロビル)−1−ピロリジニウムコメチル
−3−セフェム−4−カルボキシレート 実施例5と同様にして、この化合物を、(2>−2−<
2−アミノチアゾルー4−イル)−2−メトキシイミノ
酢酸及び7−アミノ−341−(5−ヒドロキシプロピ
ル)−1−ピロリジニウムコメチル−6−セフェム−4
−カルボキシレートから製造した。
)−2−メトキシイミノアセトアミド〕−341−+3
−ヒドロキシゾロビル)−1−ピロリジニウムコメチル
−3−セフェム−4−カルボキシレート 実施例5と同様にして、この化合物を、(2>−2−<
2−アミノチアゾルー4−イル)−2−メトキシイミノ
酢酸及び7−アミノ−341−(5−ヒドロキシプロピ
ル)−1−ピロリジニウムコメチル−6−セフェム−4
−カルボキシレートから製造した。
IB−NMR(DMSO−d、): δ<ppm)=9
.59 (1#、d、J=911z、Ni1) X7.
26(28X bs、NEx ) ; 6.75 (1
//、!=5Hz、H−6−ラクタム) ; 5.05
1111゜dS J=13//g、CD、−ピロリジン
);5、B6(5H,tt、0CRs ); 3.84
(2/7゜ピロリジン);及び1.88 (2H,m
、 −CH。
.59 (1#、d、J=911z、Ni1) X7.
26(28X bs、NEx ) ; 6.75 (1
//、!=5Hz、H−6−ラクタム) ; 5.05
1111゜dS J=13//g、CD、−ピロリジン
);5、B6(5H,tt、0CRs ); 3.84
(2/7゜ピロリジン);及び1.88 (2H,m
、 −CH。
−)。
実施例 26
3−(1−(:2−ヒドロキシエトキシ)エチルクー1
−eoリジニウム)メチル−7β−フェニルアセトアミ
ド−5−セフェム−4−カルボキシレ実施例6と同様に
して、この化合物を、5−アセトキシメチル−7β−フ
ェニルアセトアミド−5−セフェム−4−カルボンW7
HjN−C2−(2−ヒドロキシエトキシ)エテル〕ヒ
ロリジンから製造した。
−eoリジニウム)メチル−7β−フェニルアセトアミ
ド−5−セフェム−4−カルボキシレ実施例6と同様に
して、この化合物を、5−アセトキシメチル−7β−フ
ェニルアセトアミド−5−セフェム−4−カルボンW7
HjN−C2−(2−ヒドロキシエトキシ)エテル〕ヒ
ロリジンから製造した。
IH−NMR(D6− DMSO): δ(ppm)=
9.15 <1B、dl J=9Hz、NH);7.3
1(5H,m、芳香族15.57(IH。
9.15 <1B、dl J=9Hz、NH);7.3
1(5H,m、芳香族15.57(IH。
d d、 J=9Hz%J=5Hz、 H−7−ラクタ
ム);5.15tIHSd、J=13 Hz、CH−ピ
ロリジン); 5.08 (IH,d、J=5EzH−
6−ラクタム)i3.99 (1/7.d、J=158
zS CH,−ピロリジン)H2,90−3,90(
14、m)B及び2.08 (4H,m、ピロリジン)
。
ム);5.15tIHSd、J=13 Hz、CH−ピ
ロリジン); 5.08 (IH,d、J=5EzH−
6−ラクタム)i3.99 (1/7.d、J=158
zS CH,−ピロリジン)H2,90−3,90(
14、m)B及び2.08 (4H,m、ピロリジン)
。
実施例 27
ツーアミノ−3−(142−(2−ヒドロキシエトキシ
)エチルクー1−ピロリジニウム)メチル−5−セフェ
ム−4−カルボキシレート実施例7と同様にして、この
化合物を5−(1−C2−(2−ヒドロキシエトキシ)
エチルツー1−ピロリジウム)メチル−7β−フェニル
アセトアミド−6−セフェム−4−カルボキシレートか
ら製造した。
)エチルクー1−ピロリジニウム)メチル−5−セフェ
ム−4−カルボキシレート実施例7と同様にして、この
化合物を5−(1−C2−(2−ヒドロキシエトキシ)
エチルツー1−ピロリジウム)メチル−7β−フェニル
アセトアミド−6−セフェム−4−カルボキシレートか
ら製造した。
IH−NMR(D、0): δI’PI)fn)=5.
25(1R,d、J=5Hz、B−7−ラクタム);5
.07 (IHl d、J=5Hz、H−6−ラクタム
);4.65(IHSd、J=13Hz、CB。
25(1R,d、J=5Hz、B−7−ラクタム);5
.07 (IHl d、J=5Hz、H−6−ラクタム
);4.65(IHSd、J=13Hz、CB。
−ピロリシフ)、4.04 (IH,d、、7=13H
z、CH,−ピロリシフ)? 3.82 (1H,d、
J=18Hz1S−CB、)33.3O−380(9H
,m);及び2.05+4/7.m、ピロリジン)。
z、CH,−ピロリシフ)? 3.82 (1H,d、
J=18Hz1S−CB、)33.3O−380(9H
,m);及び2.05+4/7.m、ピロリジン)。
実施例 28
7β−[(Z)−2−(2−アミノチアゾール−4−イ
ル)−2−メトキシイミノアセトアミド〕1i1−[2
−(2−ヒドロキシエトキシ)エチル〕−1−ピリジニ
ウム)メチル−6−セフェム−4−カルボキシレート 実施例3と同様にして、この化合物を、(Z)−2−(
2−アミノチアゾルー4−イル)−2−メトキシイミノ
酢酸及び7−アミノ−3−(1−[2−(2−ヒドロキ
シエトキシ)エチルクー1−ピロリジニウム)メチル−
5−セフェム−4−カルボキシレートから製造した。
ル)−2−メトキシイミノアセトアミド〕1i1−[2
−(2−ヒドロキシエトキシ)エチル〕−1−ピリジニ
ウム)メチル−6−セフェム−4−カルボキシレート 実施例3と同様にして、この化合物を、(Z)−2−(
2−アミノチアゾルー4−イル)−2−メトキシイミノ
酢酸及び7−アミノ−3−(1−[2−(2−ヒドロキ
シエトキシ)エチルクー1−ピロリジニウム)メチル−
5−セフェム−4−カルボキシレートから製造した。
IH−NMR(DMSO−d、):δH+pm)=9.
60 (IH,d、J=911z、NH);7.27(
2H,bs、NB、) 、 6.74 + 1/7゜8
、チアゾール)、5.67 + IH,dd、!=95
.14 (IH,dSJ=5Hz、H−6−ラクタム)
?3.98 (177、dSJ=15Hz、C1l。
60 (IH,d、J=911z、NH);7.27(
2H,bs、NB、) 、 6.74 + 1/7゜8
、チアゾール)、5.67 + IH,dd、!=95
.14 (IH,dSJ=5Hz、H−6−ラクタム)
?3.98 (177、dSJ=15Hz、C1l。
−ピロリジン); 3.84 (5H,s、0CR3)
;3.80 (3H,m) ;3.50−5.60 (
11’7゜m)H及び2.05 (4HSm、ピロリジ
ン)。
;3.80 (3H,m) ;3.50−5.60 (
11’7゜m)H及び2.05 (4HSm、ピロリジ
ン)。
実施例 29
5−C1−<2−ヒドロキシ−2−フェニルエチル)−
1−ピロリジニウム〕メチルー7β−フェニルアセトア
ミド−3−セフェム−4−カルホキ実施例6と同様にし
て、この化合物を、5−アセトキシメチル−7β−フェ
ニルアセトアミド−3−セフェム−4−カルボンfJl
及(JDL−N−(2−ヒ)”ロキシー2−フェニルエ
チル)−ピロリシフから製造した。2つのジアステレオ
マーの混合物が得られた。
1−ピロリジニウム〕メチルー7β−フェニルアセトア
ミド−3−セフェム−4−カルホキ実施例6と同様にし
て、この化合物を、5−アセトキシメチル−7β−フェ
ニルアセトアミド−3−セフェム−4−カルボンfJl
及(JDL−N−(2−ヒ)”ロキシー2−フェニルエ
チル)−ピロリシフから製造した。2つのジアステレオ
マーの混合物が得られた。
IN−NMR(D、−DMSO):δ(ppm)=9.
14 (IHS dS J=9Hz、NE)ニア、20
−7.60 (1OHSm、芳香族)、5.58(1/
7.m H−7−ラクタム)、5.53(1j71ml
CH−OH); 5.19 <IJ m、CH,−ピ
ロリシフ): 5.07 < 111X d、J=5H
z、B−6−ラクタム);4.36及び4.21(IH
。
14 (IHS dS J=9Hz、NE)ニア、20
−7.60 (1OHSm、芳香族)、5.58(1/
7.m H−7−ラクタム)、5.53(1j71ml
CH−OH); 5.19 <IJ m、CH,−ピ
ロリシフ): 5.07 < 111X d、J=5H
z、B−6−ラクタム);4.36及び4.21(IH
。
dS /=13HzXCD、−ピロリジン);3.10
−390 (10/7.m);及び2.10(4H,m
、ピロリジン)。
−390 (10/7.m);及び2.10(4H,m
、ピロリジン)。
実施例 50
7−アミノ−3−[1−(2−ヒドロキシ−2−フェニ
ルエチル)−1−ピロリジニウム)−メチル−5−セフ
ェム−4−カルボキシレート実施例7と同様にして、こ
の化合物を、5−[1−+2−ヒドロキシ−2−フェニ
ルエチル)−1−ピロリジニウムツーメチル−3−セフ
ェム−4−カルボキシレート(2つのジアステレオマー
の混合物)から製造した。
ルエチル)−1−ピロリジニウム)−メチル−5−セフ
ェム−4−カルボキシレート実施例7と同様にして、こ
の化合物を、5−[1−+2−ヒドロキシ−2−フェニ
ルエチル)−1−ピロリジニウムツーメチル−3−セフ
ェム−4−カルボキシレート(2つのジアステレオマー
の混合物)から製造した。
重n −NM R(D 20 ) : δ (p pm
) = 7. 4 0(51/、bs、芳香族) ;
5.30 (2B、 m、 H−7−ラクタム、C1
l−0H) 、 5.14 + I H1愼 11−6
−ラクlム)H4,82(IHXfi。
) = 7. 4 0(51/、bs、芳香族) ;
5.30 (2B、 m、 H−7−ラクタム、C1
l−0H) 、 5.14 + I H1愼 11−6
−ラクlム)H4,82(IHXfi。
CH,−ピロリジン);4.55及び4.37NHdS
/=15Hz、CB、−ピロリジン);!1.30−
4.00 (8H%m) :及び2.16(4H。
/=15Hz、CB、−ピロリジン);!1.30−
4.00 (8H%m) :及び2.16(4H。
bs、ピロリジン)。
実施例 31
7β−((Z)−2−(2−アミノチアゾルー4−イル
)−2−メトキシイミノアセトアミド〕−3−L:1−
(2−ヒドロキシ−2−フェニルエチル)−1−ゾロリ
ジニウム〕メチルー5−セフェム−4−カルボキシレー
ト 実施例5と同様にして、(Z)−2−(2−アミノチア
ゾルー4−イル)−2−メトキシイミノ酢酸及び7−ア
ミノ−3−11−(2−ヒドロキシ−2−フェニルエチ
ル)−1−ピロリ)4ム〕メチル−6−セフェム−4−
カルホキ/レート(2つのジアステレオマーの混合物)
から製造した。
)−2−メトキシイミノアセトアミド〕−3−L:1−
(2−ヒドロキシ−2−フェニルエチル)−1−ゾロリ
ジニウム〕メチルー5−セフェム−4−カルボキシレー
ト 実施例5と同様にして、(Z)−2−(2−アミノチア
ゾルー4−イル)−2−メトキシイミノ酢酸及び7−ア
ミノ−3−11−(2−ヒドロキシ−2−フェニルエチ
ル)−1−ピロリ)4ム〕メチル−6−セフェム−4−
カルホキ/レート(2つのジアステレオマーの混合物)
から製造した。
’II−NMR(DMSO−d6 ): IJ (pp
m)=9.58 (1/7S dS J−=9Hz、N
H);7、!10−7.50 5H,情、芳香族)、7
.22(2HS bs、NH,):6.72及び6.7
3(1H,s、−F−7ゾー”) ; 5.65 (I
H,m、 R−7−ラクタム);5.08−5jO(3
H,CB −0BXCH,−ピロリジン、H−6−ラク
タム):4.29及び4.15 (177、d、J=1
5Z7z。
m)=9.58 (1/7S dS J−=9Hz、N
H);7、!10−7.50 5H,情、芳香族)、7
.22(2HS bs、NH,):6.72及び6.7
3(1H,s、−F−7ゾー”) ; 5.65 (I
H,m、 R−7−ラクタム);5.08−5jO(3
H,CB −0BXCH,−ピロリジン、H−6−ラク
タム):4.29及び4.15 (177、d、J=1
5Z7z。
Cll、−ピロリジン); 3.82 (3H,s。
0CR1): 3.20−3.80 (8L rn:及
び2.05 (4H,m、ピロリジン)。
び2.05 (4H,m、ピロリジン)。
特許出願人 バイエル・アクチェンゲゼルシャフト第1
頁の続き @発明者 ハンスーヨアヒム・ツ ド アイラー − イツ連邦共和国デー5690フェルベルト16@エルス
ベーカシユトラーセ 46
頁の続き @発明者 ハンスーヨアヒム・ツ ド アイラー − イツ連邦共和国デー5690フェルベルト16@エルス
ベーカシユトラーセ 46
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1、一般式 () 〔式中、R′は直鎖、分岐鎖又は環式、更に不飽和であ
ることができ且つカルボキシル基で置換されていてもよ
いC7〜こ゛6アルキル基を表わし、 R2は直鎖、分岐鎖又は環式、不飽和でろることができ
そして随時買換されていてもよいが、未置換のメチル基
を表わすことができないC,、C6アルキル基を表わし
、また の基を表わし、 R3はR” K対して上述したと同じ意味を有する〕 のセファロスポリン類及びその製薬学的に許容しして R2が直鎖、分岐鎖又は環式及び不飽和であることがで
き且つヒドロキシル、カルボキシル、C7〜C4アルコ
キシカルボニル、ClNC4アルキルカルボニル、カル
/クモイル、スルホ、シアノ、ニトロ、アミノ、ハロゲ
ン、C2〜C4アルキル−及びジアルキル−アミノ、’
l〜C,フルiキン、C。 〜C,CIキルチオ、CI〜C4アルキルスルフィニル
、及びC,−JC<アルキルスルホニルによってモノ置
換又はポリ置換、好ましくはIり置換されていてよいC
1〜C4アルキル基を表わし、但し R1が未置換のメチル基を表わすことができない、 特許請求の範囲第1項記載のセファロスポリン類。 5、R1が直鎖、分岐鎖又は環式及び未置換であること
ができ、そしてヒドロキシ、カルボキシル、CI−VC
4アルコキシカルボニル、C1〜C,アルキルカルボニ
ル、カルバモイル、C1〜C4アルコキシ、ハロゲン、
ニトロ及びアミンによって置換されていてよいC,、C
,アルキル基を表わし、但しR2が未置換のメチル基で
あることができない、 特許請求の範囲第1項記載めセフロスポリン類。 4、R’がC8〜C,アルキル基を表わし、そして R1が随時置換されていてもよいC8〜c4アルキル基
、例えば特にエチル、プロピル、インゾロビル、シクロ
ゾロビル、ヒドロキシエチル、クロロエテル、メトキシ
メチル、メトキシエチル、ビニル、アリル、カルボキシ
エチル又はアミノニブルを表わす、特許請求の範囲第1
項記載のセファロスポリン類。 5、 R1がメチル基を表わす、特許請求の範囲第1.
2又は3項記載のセファロス、l IJノン類6、一般
式 ) 〔式中、R1は直鎖、分岐鎖又は環式、更に不飽和であ
ることができ且つカルボキシル基で置換されていてもよ
いC8〜C6アルキル基を表わし、 R1け直鎖、分岐鎖又は環式、不飽和であることかでき
そして随時置換されていてもよいが、未置換のメチル基
を表わすことができないC1〜C6アルキル基を表わし
、また の基を表わし、 R3はR1に対して上述したと同じ意味を有する〕 のセファロスポリン類を製造する方法であって、一般式
■ \ OR・ 〔式中 /?lは上述の意味を有し、アミン基すること
によって活性化した後、又は酸)・ライドへ転化した後
、或いは活性化エステルに転化した後、一般式■ 有する〕 の化合物と反応させ、そして適当ならば保護基を開裂し
、また所望の塩を製造するか又は塩から遊離の酸を製造
することを特徴とする方法。 Z %許請求の範囲第1〜5項のいずれかに記載の少く
とも1種の化合物を含有する薬剤。 8、%許請求の範囲第1〜5項のいずれかに記載の化合
物を病気の処置に用いること。 9 特許請求の範囲第1〜5mのいずれかに記載の化合
物を感染病の駆除に用いること。 10.4?許請求の範囲第1〜5項のいずれかに記載の
化合物を薬剤の製造に用いること。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
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