FI73689B - Foerfarande foer framstaellning av nya, terapeutiskt anvaendbara pyridincefalosporiner. - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av nya, terapeutiskt anvaendbara pyridincefalosporiner. Download PDFInfo
- Publication number
- FI73689B FI73689B FI833846A FI833846A FI73689B FI 73689 B FI73689 B FI 73689B FI 833846 A FI833846 A FI 833846A FI 833846 A FI833846 A FI 833846A FI 73689 B FI73689 B FI 73689B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- formula
- compounds
- alkyl
- cephem
- viii
- Prior art date
Links
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims abstract description 7
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 5
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims abstract description 5
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims abstract description 5
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims abstract description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 61
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 24
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 17
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 14
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical group C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 10
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 8
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 claims description 8
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 5
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims 3
- 239000003495 polar organic solvent Substances 0.000 claims 2
- ZSUFBRGARNXNBX-UHFFFAOYSA-N [P].C1=CC=NC=C1 Chemical compound [P].C1=CC=NC=C1 ZSUFBRGARNXNBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- CODNYICXDISAEA-UHFFFAOYSA-N bromine monochloride Chemical compound BrCl CODNYICXDISAEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- YGBFLZPYDUKSPT-MRVPVSSYSA-N cephalosporanic acid Chemical compound S1CC(COC(=O)C)=C(C(O)=O)N2C(=O)C[C@H]21 YGBFLZPYDUKSPT-MRVPVSSYSA-N 0.000 claims 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 claims 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims 1
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 claims 1
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 claims 1
- 235000020004 porter Nutrition 0.000 claims 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 claims 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 claims 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 abstract description 5
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 abstract description 4
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 abstract description 4
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 abstract description 3
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- -1 pyridine cephalosporins Chemical class 0.000 description 34
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 22
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 20
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 17
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 16
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 11
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- HQOQSFITXGQQDM-SSDOTTSWSA-N methyl (6R)-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=CCS[C@@H]2CC(=O)N12 HQOQSFITXGQQDM-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 10
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 8
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 8
- 239000000047 product Substances 0.000 description 8
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 7
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 7
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 7
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 7
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- NQQRXZOPZBKCNF-IHWYPQMZSA-N (z)-but-2-enamide Chemical compound C\C=C/C(N)=O NQQRXZOPZBKCNF-IHWYPQMZSA-N 0.000 description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 5
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 5
- LDHQCZJRKDOVOX-IHWYPQMZSA-N isocrotonic acid Chemical compound C\C=C/C(O)=O LDHQCZJRKDOVOX-IHWYPQMZSA-N 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 4
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 4
- 125000000392 cycloalkenyl group Chemical group 0.000 description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 4
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 4
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 3
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000588769 Proteus <enterobacteria> Species 0.000 description 3
- 241000607720 Serratia Species 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 3
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 3
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 3
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 3
- 238000006317 isomerization reaction Methods 0.000 description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 3
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 3
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 3
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 3
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 3
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 3
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000606125 Bacteroides Species 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 241000192125 Firmicutes Species 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000588748 Klebsiella Species 0.000 description 2
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000589516 Pseudomonas Species 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000003782 beta lactam antibiotic agent Substances 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 2
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 2
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 2
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 2
- IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N tributylamine Chemical compound CCCCN(CCCC)CCCC IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002132 β-lactam antibiotic Substances 0.000 description 2
- 229940124586 β-lactam antibiotics Drugs 0.000 description 2
- FMCAFXHLMUOIGG-IWFBPKFRSA-N (2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2r)-2-formamido-3-sulfanylpropanoyl]amino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxy-2,5-dimethylphenyl)propanoyl]amino]-4-methylsulfanylbutanoic acid Chemical compound O=CN[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCSC)C(O)=O)CC1=CC(C)=C(O)C=C1C FMCAFXHLMUOIGG-IWFBPKFRSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UTQNKKSJPHTPBS-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trichloroethanone Chemical group ClC(Cl)(Cl)[C]=O UTQNKKSJPHTPBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NDVMCQUOSYOQMZ-UHFFFAOYSA-N 2,2-bis(trimethylsilyl)acetamide Chemical compound C[Si](C)(C)C(C(N)=O)[Si](C)(C)C NDVMCQUOSYOQMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LDHQCZJRKDOVOX-UHFFFAOYSA-N 2-butenoic acid Chemical compound CC=CC(O)=O LDHQCZJRKDOVOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PWRBCZZQRRPXAB-UHFFFAOYSA-N 3-chloropyridine Chemical compound ClC1=CC=CN=C1 PWRBCZZQRRPXAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 6-{[2-carboxy-4,5-dihydroxy-6-(phosphanyloxy)oxan-3-yl]oxy}-4,5-dihydroxy-3-phosphanyloxane-2-carboxylic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)C(P)C(O)C(O)C1OC1C(C(O)=O)OC(OP)C(O)C1O FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- 241000606126 Bacteroidaceae Species 0.000 description 1
- 241000606124 Bacteroides fragilis Species 0.000 description 1
- BMTAFVWTTFSTOG-UHFFFAOYSA-N Butylate Chemical compound CCSC(=O)N(CC(C)C)CC(C)C BMTAFVWTTFSTOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006519 CCH3 Chemical group 0.000 description 1
- DRSHXJFUUPIBHX-UHFFFAOYSA-N COc1ccc(cc1)N1N=CC2C=NC(Nc3cc(OC)c(OC)c(OCCCN4CCN(C)CC4)c3)=NC12 Chemical compound COc1ccc(cc1)N1N=CC2C=NC(Nc3cc(OC)c(OC)c(OCCCN4CCN(C)CC4)c3)=NC12 DRSHXJFUUPIBHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FKLJPTJMIBLJAV-UHFFFAOYSA-N Compound IV Chemical compound O1N=C(C)C=C1CCCCCCCOC1=CC=C(C=2OCCN=2)C=C1 FKLJPTJMIBLJAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 241000588914 Enterobacter Species 0.000 description 1
- 241000588921 Enterobacteriaceae Species 0.000 description 1
- 241000206672 Gelidium Species 0.000 description 1
- CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N Gentamicin Chemical compound O1[C@H](C(C)NC)CC[C@@H](N)[C@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](NC)[C@@](C)(O)CO2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N 0.000 description 1
- 229930182566 Gentamicin Natural products 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 241000579664 Grateloupia proteus Species 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000588915 Klebsiella aerogenes Species 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 1
- 241000219470 Mirabilis Species 0.000 description 1
- CTBUXGSVVOIGFY-GUNDQUCTSA-N O.CC1S[C@H]2N(C(=C1)C(=O)O)C(C2)=O Chemical compound O.CC1S[C@H]2N(C(=C1)C(=O)O)C(C2)=O CTBUXGSVVOIGFY-GUNDQUCTSA-N 0.000 description 1
- 208000005141 Otitis Diseases 0.000 description 1
- 208000023668 Pharyngeal disease Diseases 0.000 description 1
- 201000007100 Pharyngitis Diseases 0.000 description 1
- 206010035664 Pneumonia Diseases 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000947836 Pseudomonadaceae Species 0.000 description 1
- 241000589517 Pseudomonas aeruginosa Species 0.000 description 1
- 206010037596 Pyelonephritis Diseases 0.000 description 1
- 241000295644 Staphylococcaceae Species 0.000 description 1
- 241000191940 Staphylococcus Species 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 241000193996 Streptococcus pyogenes Species 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000009470 Theobroma cacao Nutrition 0.000 description 1
- ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N Tin Chemical compound [Sn] ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VJHCJDRQFCCTHL-UHFFFAOYSA-N acetic acid 2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal Chemical compound CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O VJHCJDRQFCCTHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 239000003463 adsorbent Substances 0.000 description 1
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 1
- 238000002814 agar dilution Methods 0.000 description 1
- 229940072056 alginate Drugs 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 239000002647 aminoglycoside antibiotic agent Substances 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 1
- 239000000440 bentonite Substances 0.000 description 1
- 229910000278 bentonite Inorganic materials 0.000 description 1
- SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N bentoquatam Chemical compound O.O=[Si]=O.O=[Al]O[Al]=O SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 206010006451 bronchitis Diseases 0.000 description 1
- 244000240602 cacao Species 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 229940125810 compound 20 Drugs 0.000 description 1
- 239000012050 conventional carrier Substances 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000004683 dihydrates Chemical class 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 208000019258 ear infection Diseases 0.000 description 1
- 239000003792 electrolyte Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 206010014665 endocarditis Diseases 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 229960002518 gentamicin Drugs 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 235000001727 glucose Nutrition 0.000 description 1
- YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N glycerine monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC(CO)CO YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N glycerol monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JAXFJECJQZDFJS-XHEPKHHKSA-N gtpl8555 Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)N[C@H](B1O[C@@]2(C)[C@H]3C[C@H](C3(C)C)C[C@H]2O1)CCC1=CC=C(F)C=C1 JAXFJECJQZDFJS-XHEPKHHKSA-N 0.000 description 1
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 1
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003906 humectant Substances 0.000 description 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 229960000318 kanamycin Drugs 0.000 description 1
- 229930027917 kanamycin Natural products 0.000 description 1
- SBUJHOSQTJFQJX-NOAMYHISSA-N kanamycin Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CN)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N SBUJHOSQTJFQJX-NOAMYHISSA-N 0.000 description 1
- 229930182823 kanamycin A Natural products 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 1
- 235000013336 milk Nutrition 0.000 description 1
- 210000004080 milk Anatomy 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 150000002902 organometallic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000001181 organosilyl group Chemical group [SiH3]* 0.000 description 1
- 125000005740 oxycarbonyl group Chemical group [*:1]OC([*:2])=O 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- WYMSBXTXOHUIGT-UHFFFAOYSA-N paraoxon Chemical group CCOP(=O)(OCC)OC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 WYMSBXTXOHUIGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 1
- 206010034674 peritonitis Diseases 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Chemical group O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 229940007042 proteus vulgaris Drugs 0.000 description 1
- 229940070891 pyridium Drugs 0.000 description 1
- 150000003856 quaternary ammonium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 1
- 208000023504 respiratory system disease Diseases 0.000 description 1
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 238000006884 silylation reaction Methods 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-OUBTZVSYSA-N sodium-24 Chemical compound [24Na] KEAYESYHFKHZAL-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 125000005017 substituted alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005346 substituted cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960004793 sucrose Drugs 0.000 description 1
- 238000000967 suction filtration Methods 0.000 description 1
- 150000003458 sulfonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- 125000001302 tertiary amino group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 229960000707 tobramycin Drugs 0.000 description 1
- NLVFBUXFDBBNBW-PBSUHMDJSA-N tobramycin Chemical compound N[C@@H]1C[C@H](O)[C@@H](CN)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N NLVFBUXFDBBNBW-PBSUHMDJSA-N 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
- C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
- C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
- C07D501/24—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms or hetero rings, attached in position 3
- C07D501/38—Methylene radicals, substituted by nitrogen atoms; Lactams thereof with the 2-carboxyl group; Methylene radicals substituted by nitrogen-containing hetero rings attached by the ring nitrogen atom; Quaternary compounds thereof
- C07D501/46—Methylene radicals, substituted by nitrogen atoms; Lactams thereof with the 2-carboxyl group; Methylene radicals substituted by nitrogen-containing hetero rings attached by the ring nitrogen atom; Quaternary compounds thereof with the 7-amino radical acylated by carboxylic acids containing hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
- C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Oncology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Description
1 73689
Menetelmä uusien, terapeuttisesti käyttökelpoisten pyri-diinikefalosporiinien valmistamiseksi
Keksintö koskee menetelmää uusien pyridiinikefalo-5 sporiinien valmistamiseksi, jotka ovat käyttökelpoisia lääkeaineina, varsinkin antibakteerisessa terapiassa.
EP-patenttihakemuksesta 49448-A2 tunnetaan ^-lak-taamiantibiootteja, joiden kaava on
Z H
10 ^^CO-NH _Ξ Y
A-CH=C
\ N )=\ COOH
N S
15 nh2 jossa mm. T on pyridiniummetyyli, 4-karbamoyylimetyyli.
• Keksinnön avulla saadaan kefalosporiineja, joiden 20 yleinen kaava on (I).
/>, H2N-(\ .-. ,R2 V A. ^CO-NH--f Y +/ΤΛΧ
» YV Y
c°2- 1 2 3 30 jossa R on C. -alkyyli ja R ja R , jotka voivat olla samoja tai erilaisia, tarkoittavat C^_^-alkyylia, klooria, bromia tai karbamoyyliä.
Edullisia ovat yhdisteet, joissa R^ on Ch -alkyyli, 2 15 35 R on H, C^_2~alkyyli, karbamoyyli, kloori, bromi. Erityisen edullinen on yhdiste, jossa 7 3 6 8 9 p on CH~
2 3J
R ja R tarkoittavat vetyä.
Kaavan I mukaisia yhdisteitä saadaan siten, että happo, jonka kaava on II, jossa R^ tarkoittaa tavanomais-5 ta suojaryhmää, muutetaan kaavan III mukaiseksi seka-an-hydriksi ja tämä saatetaan reagoimaan tunnetun, kaavan IV mukaisen yhdisteen kanssa ja sen jälkeen saadusta kaavan 4
V mukaisesta yhdisteestä lohkaistaan pois suojaryhmä R . 1° S S
r4-nh~\ X co.H^ R4-nh-7 X
2 \ -A^O-O-SO^Hj '^R1 VRl
15 II III
S R2 III + H_N-,-S' v. ^ 2» Γ ^-> c°
IV
25 4 /S
i s \ \λ^ - nh —i—r h +Λλ co„ / 30 2 / V R3 xMenetelmän kannalta on edullista käyttää ryhmänä 4 R happolabiilia suojaryhmää kuten esimerkiks tert.-bu-tyylioksikarbonyyliä, tritvyliä tai formvyliä ja suorit- 4 35 taa ryhmän R lohkaisu yhdisteestä V esimerkiksi trifluo-rietikkahapolla tai muurahaishapolla.
Il 7 3 6 8 9
Yhdisteitä II ja III voidaan valmistaa seuraavan reaktiokaavion mukaisesti.
1. Emä s 5 / s\ (r7-o-co) o . /s\ 2’ R ~CH0 c=o IX X °7
10 R
(Tässä menetelmässä yhdisteen II valmistamiseksi on 4 7 R =R -O-CO) 15 ,s \ S . selektiivinen v **«»-( 1 6-^RwX h™si \ A/C02R6 \ 7 " 1 ^R1
R'O-C-O ^ ^ R
XI XII
25
v r1 J
11 II a 4 7 36 8 9 1. Silylointi Erotus
II a---^ II + II a--—> II
j_ 2. Emäs 5
, ·. S
1. Ema s v.
11 ~ > R -NH-/ I C0-0-S09-CH
2. C1302CH3 »'j" 10 \ R1
VII III
15
Ensiksi saatetaan kaavan IX mukaiset yhdisteet reagoimaan kaavan X mukaisiksi yhdisteiksi (ks. esim.
E. Campaige ja T. P. Selby, J, Heterocycl. Chemie 17 (1980), 1925).
Tässä tarkoittavat 4 20 R aminon suojaryhmää kuten esim. asetyyliä, bentsoyy- liä, formyyliä, triklooriasetyyliä, bentsyylioksikarbo- nyyliä, metyylioksikarbouyylia tai tert.-butyylioksikar- bonyylia 6 7 R ja R , jotka voivat olla erilaiset tai samat, mahdol-25 lisesti substituoitua alkyyli-, sykloalkyyli-, alkenyyli-, sykloalkenyyli-, aryyli- tai heteroaryyliryhmää, jolloin ainakin yksi C-atomi erottaa ryhmien substituentteina olevat heteroatomit sekä alkenyyli- ja sykloalkenyyli-ryhmien kaksoissidokset oksikarbonyyliryhmästä.
30 Erityisesti ovat 6 7 R ja R mahdollisesti substituoitu 1-15 C-atomia sisältävä alkyyliryhmä, mahdollisesti substituoitu, 3-15 C-atomia sisältävä alkenyyliryhmä, mahdollisesti substituoitu, 3-10 C-atomia sisältävä sykloalkyyliryhmä, mah- II- 7 3 6 8 9 dollisesti substituoitu, 5-10 C-atomia sisältävä syklo-alkenyyliryhmä, mahdollisesti substituoitu, 1-3 rengasta sisältävä aryyliryhmä tai mahdollisesti substituoitu 1-3 rengasta sisältävä heterosyklinen ryhmä, 5 jossa voi olla enintään 5 typpi-, rikki- tai happiato mia .
Mainitut alkyyli-, alkenyyli-, sykloalkyyli- ja sykloalkenyyliryhmät voivat olla substituoituja 1-4 hiiliatomia sisältävillä alkyyliryhmillä, 1-4 C-atomia 10 sisältävillä O-alkyyliryhmillä, halogeenilla, edullises ti kloorilla, mahdollisesti substituoiduilla fenvyli-ryhmillä, ryhmällä C=N ja C^_,--trialkyylisilyylillä.
Kaikki aryyliryhmät ja heterosykliset ryhmät, mukaanluettuina mainitut fenyyliryhmät, voivat olla 15 substituoituja alkyyli-, O-alkyyli-, S-alkyyli-, alkyy- lioksikarbonyyli-, halogeeni- ja fenyyliryhnillä, jolloin kaikissa alkyyliryhmissä voi ollayhdestä neljään C-atomia, sekä nitrolla ja ryhmällä C=N.
6 7
Kun ryhmät R° ja/tai R' ovat substituoituja, 20 edullisesti edellä mainituilla substituenteilla, voi niissä olla 1-5, edullisesti 1 tai 2 substituenttia.
Erityisen edullista on menetelmän kannalta, jos R^ on emäksiä kestäviä, hapoissa lohkeava suojaryhmä kuten esim. tert-butoksikarbonyvli ja jos 25 R on emäksisissä olosuhteissa hydrolysoituva ryhmä ku ten esim. metyyli tai etyyli.
Kaavan X mukaisia yhdisteitä saadaan siten, että saatetaan sinänsä tunnetut kaavan IX mukaiset yhdisteet reagoimaan sopivassa liuottimessa pyrohiilihappoesterin 7 7 30 kanssa, jolla on kaava R -O-CO-O-CO-O-R .
Liuottimiksi sopivat varsinkin aproottiset polaarit liuottimet kuten esim. asetonitriili, dimetyyliformamidi, heksametyylifosforihapon triamidi tai dimetyylisulfoksi-di, varsinkin kaksi viimemainittua. Reaktio sujuu eri-35 tyisen edullisesti huoneenlämpötilassa tai alemmissa lämpötiloissa esim. alueella 0°C:sta-50°C:seen, jolloin 6 73689 reaktiokomponenttien annetaan reagoida keskenään 1-7 vuorokautta. Pyrohiilihappoesteriä käytetään yleensä 2-2,5 mooliekvivalenttia.
Kaavan XI mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi 5 lisätään kaavan X mukaisiin yhdisteisiin sopivassa liuot- timessa alhaisissa lämpötiloissa 1-1,1 ekvivalenttia emästä ja lisätään sen jälkeen 1-1,2 ekvivalenttia kaavan R^-CHO mukaista aldehydiä.
Reaktiossa voidaan käyttää liuottimina esim.
10 dimetyyliformamidia, dimetyylisulfoksidia, dietyylieet- teriä, tetrahydrofuraania tai tolueenia - edullisesti tetrahydrofuraania - ja emäksinä alkoholaatteja, hydride jä, amideja tai metalliorgaanisia yhdisteitä, - edullisesti kaliumtert-butylaattia, litiumdi-isopropyyli-15 amidia ja butyylilitiumia. Reaktion toteuttamiseksi lisätään emäs lämpötila-alueella -50°C:sta -80°C:seeh yhdisteen X liuokseen ja lisätään sen jälkeen lämpötilassa -50°C:sta -60°C:seen aldehydi seokseen ja sekoitetaan noin 12 tuntia lämpötilassa -50 - -60°C. Kaavan XI mu-20 kaisten tuotteiden eristämiseksi reaktioseos neutraloi daan ja jatkokäsitellään.
Kaavan XI mukaisissa yhdisteissä tarkoittavat 4 6 7 R , R ja R samaa kuin kaavan X mukaisten yhdisteiden yhteydessä on esitetty ja R1 tarkoittaa samaa kuin 25 edellä on esitetty.
Kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistusmenetelmän toteuttamiseksi ei ole tarpeen eristää kaavan XI mukaisia yhdisteitä. Pikemminkin on tarkoituksenmukaista muuttaa ne suoraan in situ kaavan XII mukaisiksi yhdis-30 teiksi. Tähän pääsemiseksi riittää yleensä, että sen jäl keen kun on lisätty aldehydi R^-CHO annetaan lämmetä huoneen lämpötilaan ja sitä sekoitetaan huoneen lämmössä yli yön. Mikäli yhdisteen XI muuttuminen yhdisteeksi XII ei tällöin ole täydellinen, lisätään seokseen 35 1-1,2 ekvalenttia emästä - kuten esim. hydridiä, alko- laattia tai amidia - varsinkin kalium-tert-butylaattia
II
7 73689 ja sekoitetaan noin 10 h huoneenlämmössä.
Jos kaavan XI mukainen yhdiste sitä vastoin on ensin eristetty, lisätään kaavan XII mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi kaavan XI mukaisten yhdisteiden liuok-5 seen sopivassa liuottimessa 1,1-1,2 ekvivalenttia emäs tä. Liuottimena emäksenä voidaan käyttää niitä, jotka mainittiin kun kuvattiin yhdisteiden X muuttamista yhdisteiksi XI, edullisesti tetrahydrofuraania ja kalium-tert-butylaattia.
10 Kaavan XII mukaiset yhdisteet saadaan E/Z-isomee- riseoksina, jotka voidaan erottaa uudelleenkiteytyksel-lä tai pylväskromatografialla.
Kaavan XII mukaisissa yhdisteissä tarkoittavat R , ja R samaa kuin kaavan XI mukaisissa yhdisteissä. 15 Kaavan II mukaisten Z-karboksyylihappojen valmis tamiseksi voidaan hydrolysoida Z-esteri, joka on saatavissa erottamalla kaavan XII mukaisten esterien E/Z-iso-raeeriseoksesta. Kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistusmenetelmän toteuttamisen kannalta on kuitenkin edulli-20 sempaa hydrolysoida kaavan XII mukaisten esterien E/Z-isc- meriseos selektiivisesti siten,etttä ensin muutetaan E-esterit miedoissa olosuhteissa kaavan Ha mukaisiksi E-karboksyylihapoiksi ja erotetaan nämä ja sen jälkeen hydrolysoidaan jäljelle jääneet Z-esterit, joissa esteri-25 ryhmä on steerisesti vahvemmin suojattu, voimakkaammissa olosuhteissa kaavan II mukaisiksi Z-karboksyylihapoiksi.
Miedot olosuhteet, jotka johtavat E-karboksyvli-happoihin Ha, ovat esim. etanoli/2N natriumhydroksidi/ huoneen lämpötila/24 h. On tarkoituksenmukaista suorittaa 30 hydrolysointi siten, että sen jälkeen kun kaavan XI mukai set yhdisteet on muutettu kaavan XII mukaisiksi yhdisteiksi lisätään reaktioseokseen suoraan 2N natriumhydroksi-dia ja sekoitetaan huoneen lämpötilassa tai lievästi korotetussa lämpötilassa niin kauan, että E-esteri on hydroly-35 sortunut. Sen jälkeen erotetaan reaktioseoksesta Z-esteri alkalisella uutolla ja hydrolysoidaan se voimakkammissa olosuhteissa.
8 73689
Voimakkaammat olosuhteet ovat esim. etanoli/2N nat-riumhydroksidi/24 h palautusjäähdyttäen - mahdollisesti myös väkevämpi natriumhydroksidi tai korkeamalla kiehuvat liuottimet kuten esim. dioksaani.
5 Tällä tavalla saadaan haluttuja kaavan II mukai sia Z-karboksyylihappoja ja kaavan Ha mukaisia E-kar-boksyylihappoja. Viimeksi mainitut voidaan muuttaa jälleen kaavan Ha mukaisten E-karboksvylihappojen ja kaavan II mukaisten Z-karboksyylihappojen seokseksi siten, 10 että ne muutetaan silyyliestereiksi - esim. bistrime- tyylisilyvliasetamidin avulla - sopivassa liuottimessa, esim. dietyvlieetterissä tai tetrahydrofuraanissa, emäksen kuten esim. kalium-tert-butylaatin läsnäollessa ja sen jälkeen hydrolysoidaan laimealla hapolla.
15 Tästä E/Z-isomeeriseoksesta voidaan kaavan II
mukaiset Z-karboksyylihapot eristää puhtaina esim. kiteyttämällä tai erottamalla ne ioninvaihtimella.
Erotus ioninvaihdinten avulla on yksinkertaista koska kaavan II mukaiset Z-karboksyylihapot ovat hyvin 20 paljon voimakkaammin happamia kuin kaavan Ha mukaiset E-karboksyvlihapot. Siten eluoituvat kaavan Ha mukaiset E-karboksyylihapot jo metanolilla heikosti emäksisistä ioninvaihtimista, kaavan II mukaiset Z-karboksyylihapot sitä vastoin vasta, kun on lisätty elektrolyyttejä, esim. 25 2N natriumhydroksidia. Heikosti emäksisillä ioninvaihti- milla tarkoitetaan sellaisia kiinteitä tai nestemäisiä ioninvaihtimia, jotka sisältävät tertiaarisia amino-ryhmiä, kuten esim. Lewatit MP 62.
Kaavojen II ja Ha mukaisissa yhdisteissä R1 ja 30 R^ tarkoittavat samaa kuin kaavan XII mukaisissa yhdis- 4 4 teissä. Lisäksi voi R olla H, jos R oli ennen hydro-lyysiä kaavan XII mukaisissa yhdisteissä aikalisissä olosuhteissa hydrolysoituva suojaryhmä kuten esim. asetyyli. Kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistusmenetelmän tote-35 uttamisen kannalta on kuitenkin tarkoituksenmukaisempaa, 4 että R on suojaryhmä, joka on hydrolyysiolosuhteissa 11 9 73689 stabiili, edullisesti tett-butyylioksikarbonyyli.
Karboksyylihappojen liittämiseksi 7-aminokefalospo-raanihappoihin tunnetaan kefalosporiinikemiassa suuri joukko menetelmiä, jotka ovat viime kädessä peräisin 5 peptidikemiasta. Yritettäessä muodostaa amidisidos kaa van II mukaisten Z-karboksyylihappojen ja kaavan IV mukaisten kefalosporaanihappojen välille eivät nämä menetelmät kuitenkaan onnistu tai ne johtavat vain hyvin huonoihin saantoihin varsinkin silloin, kun R1 on 10 alkyyliryhmä. Syynä tähän on ryhmän Rl aikaansaama vah va steerinen este kaavan II mukaisten karboksyylihappojen karboksiryhmässä sekä se, että ryhmä R·*· on erittäin selvästi taipuvainen isomeroitumaan E-muodoksi karbok-syyliryhmän aktivoinnin jälkeen, esimerkiksi happoklori-15 diksi muuttamisen jälkeen.
Kaavan II mukaiset Z-karboksyylihapot voidaan kuitenkin aktivoida yksinkertaisella, tyydyttävällä ja halvalla tavalla, kun ne muutetaan alhaisissa lämpötiloissa kaavan III mukaisiksi seka-anhydrideiksi.
20 Tällaisia kaavan III mukaisia seka-anhydridejä voidaan valmistaa siten, että liuotetaan kaavan II mukaista karboksyylihappoa ja sopivaa amiinia ekvimolaa-riset määrät sopivaan liuottimeen ja saatetaan ne reagoimaan 1-1,05 ekvivalentin kanssa kaavan VII mukaista 25 sulfonihappojohdannaista.
Liuottimiksi sopivat kaikki liuottimet, jotka ovat reaktio-olosuhteissa stabiileja kuten esim. dietyyli-eetteri, tetrahydrofuraani, asetonitriili, asetoni, me-tyleenikloridi, kloroformi tai dimetyyliformamidi.
30 Amiiniksi sopivat tertiaariset amiinit kuten esim.
trietyyliamiini tai tributyyliamiini mutta myös stee-risesti estyneet sekundaariset amiinit kuten esim. di-isopropyyliamiini.
Reaktiot voidaan saattaa tapahtumaan -80°C:n 35 ja huoneen lämpötilan välisissä lämpötiloissa,jolloin alhaiset lämpötilat estävät substituenttien isomeroitu- 10 7 3 6 8 9 misen kaksoissidoksessa. Edullisesti saatetaan reaktiot tapahtumaan lämpötila-alueella -20 - -50°C reaktioajan ollessa 10 minuutista 10 tuntiin.
Kaavan III mukaiset yhdisteet voidaan eristää siten, 5 että käytetään esimerkiksi tetrahydrofuraania liuotti mena ja trietyyliamiinia emäksenä, erotetaan muodostunut trietyylianiinin hydrokloridi imusuodatuksella ja haihdutetaan liuotin tyhjössä. On kuitenkin tarkoituksenmukaisempaa saattaa saadut kaavan III mukaisten yhdis-10 teiden liuokset suoraan reagoimaan kaavan IV mukaisten kefalosporanaattien kanssa. Tätä tarkoitusta varten liuotetaan kaavan IV mukaiset kefalosporanaatit tai niiden suolat sopivaan liuottimeen, jossa on 1-4 ekvivalenttia amiinia, esijäähdytetään liuos haluttuun, seu-15 raavan reaktion reaktiolämpötilaan ja lisätään tässä lämpötilassa tämä liuos edellä kuvattuun kaavan III mukaisen yhdisteen liuokseen. Jotta vältetään kaavan V mukaisissa reaktiotuotteissa olevien ryhmien R1 isome-roituminen, on tarkoituksenmukaista saattaa reaktio 20 tapahtumaan -60 - -30°C:ssa ja antaa reaktioseoksen saavuttaa huoneen lämpötila pitämällä sitä tässä yli yön.
Kaavan IV mukaisten yhdisteiden liuotuksessa voidaan käyttää kaavan III mukaisten yhdisteiden valmis-25 tuksen yhteydessä mainittuja liuottimia samoin kuin emäksenä siellä mainittuja amiineja.
Yleensä on kaavan IV mukaisten yhdisteiden liukoisuus näihin liuottimiin hyvin rajoittunut, niin että tässä on edullista silyloida sinänsä tunnetulla tavalla 30 tai työskennellä käyttäen vettä liuottimena.
On erityisen edullista saattaa karboksyylihapot VI ilman suojaryhmää reagoimaan kaavan VII mukaisten metaanisulfonihappokloridin kanssa kaavan VIII mukaiseksi seka-anhydriksi ja saattaa tämä reagoimaan suoraan 35 yhdisteen IV kanssa kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi.
il 7 3 6 8 9 11 s
h2n-( Ί) /s N
X ->Η2ΝΛ l] 1 Cl-SO -CF-I \ 5 ^R1 ][ ^R1
VI VII VIII
emäs
VIII + IV--;> I
10
Kaavan VIII mukaisia seka-anhydrideja valmistetaan analogisesti kaavan III mukaisten anhydridien kanssa siten, että liuotetaan liuottimeen kaavan VI mukaisia karboksyy-lihappoja ja 1-1,4 ekvivalenttia amiinia ja saatetaan rea- 15 goimaan 1-1,2 ekvivalentin kanssa kaavan VII mukaista sul-fonihappojohdannaista.
Liuottimiksi sopivat kaikki liuottimet, jotka ovat reaktio-olosuhteissa stabiileja kuten esim. dietyylies-teri, tetrahydrofuraani, asetonitriili, asetoni, mety- 20 leenikloridi, kloroformi tai dimetyyliformamidi.
Amiiniksi sopivat tertiaariset amiinit kuten esim. trietyyliamiini tai tributyyliamiini mutta myös steeri-sesti estyneet sekundaariset amiinit kuten esim. di-iso-propyyliamiini.
25 Reaktiot voidaan saattaa tapahtumaan -80°C:n ja huoneen lämpötilan välisissä lämpötiloissa, jolloin alhaiset lämpötilat estävät kaksoissidokseen liittyneiden substituenttien isomeroitumisen. Edullisesti toteutetaan reaktio Cl-SC^CH^in kanssa dimetyyliformamidissa -40 - 30 -60°C:ssa.
Kaavan IV mukaisten yhdisteiden liuottamiseksi voidaan käyttää kaavan VIII mukaisten yhdisteiden valmistuksen yhteydessä mainittuja liuottimia samoin kuin emäksenä siellä mainittuja amiineja.
35 Yleensä on kaavan IV mukaisten yhdisteiden liu koisuus näihin liuottimiin hyvin rajoittunut, niin että 73689 tässä on edullista silyloida sinänsä tunnetulla tavalla tai työskennellä käyttäen vettä liuottimena.
Kaavan VI mukaisia yhdisteitä saadaan lohkaisemal- 4 la kaavan II mukaista yhdisteistä suojaryhmä R , esim.
5 Boc-suojaryhmä trifluorietikkahapolla.
Keksinnön mukaisilla yhdisteillä on voimakas ja laaja-alainen antimikrobinen teho varsinkin gram-nega-tiivisiin ja gram-positiivisiin bakteereihin nähden.
Nämä ominaisuudet mahdollistavat niiden käytön lääke-10 tieteessä kemoterapeuttisina tehoaineina. Niiden avulla voidaan estää, hoitaa ja/tai parantaa gram-negatiivis-ten ja gram-positiivisten bakteerien sekä bakteerien tyyppisten mikro-organismien aiheuttamia sairauksia.
Erityisen tehokkaita keksinnön mukaiset yhdis-15 teet ovat bakteereja ja bakteerien tyyppisiä mikro-organismeja vastaan. Ne sopivat siten erityisen hyvin ihmis- ja eläinlääketieteessä näiden taudinaiheuttajien aikaansaamien paikallisten ja systeemisten infektioiden ennaltaehkäisyyn ja kemoterapiaan.
20 Esimerkiksi seuraavien taudinaiheuttajien tai näi den seosten aikaansaamia paikallisia ja/tai systeemisiä sairauksia voidaan hoitaa ja/tai estää:
Microccccacae kuten stafylokokit, esim. Staphlylococcus aureus, Staph, epidermidis, Stapht. aerogenes ja Gaffkya 25 tetragena (Staph. = Staphylococcus);
Lactobacteriaceae kuten streptokokit, esim. Streptococcus pyogenes, otai vastaavat ^-hemolysoi-vat streptokokit ei-(Y )-hemolysoivat streptokokit, Str. viridans, Str. faecalis (enterokokit) ja Dipolococcus 30 pneumoniaa (pneumokokit) (Str. = Streptococcus);
Enterobacteriaceae kuten Coli-ryhmän Escherichiae-bakteerit: Esherichia-bakteerit, esim. Escherichia coli, Enterobacter-bakteerit, esim. E. aerogenes, E. clocae, Klebsiella-bakteerit, esim. K. pneumoniae, Serratia, 35 esim. Serratia marvescens (E. = Enterbobacter) (K. -
Klebsiella), Proteus-ryhmän Proteae-bakteerit: Proteus,
II
13 7 3689 esim. Proteus vulgaris, Pr. morganii, Pr. rettgeri, Pr. mirabilis (Pr. = Proteus);
Pseudomonadaceae kuten Pseudomonas-bakteerit, esim. Pseudomonas aeruginosa (Ps. = Pseudomonas); 5 Bacteroidaceae kuten Bacteroides-bakteerit, esim.
Bacteroides fragilis (B. = Bacteroides).
Yllä oleva luettelo taudinaiheuttajista on käsitettävä pelkästään esimerkinomaiseksi eikä suinkaan rajoittavaksi.
10 Terapeuttisten vertailukokeiden tulokset /A 0
2 A A
N C
15 f| "Ί-A A Esim. 84 \ / oAc EP 4 9 448
N
O tunnettu COOH yhdiste 20
S
H2N ~(\ \\ 0 ,s. ^ ,. , 25 ]| η--f j +/Γ-Λ Esim. 2 ς_ / Ke^sinn°n mukainen yhdiste coo” 14 73689
Minimiestopitoisuus (|ig/ml) (Agarlaimennuskoe) Esim. 84 Esim. 2 E.coli T 7 0,25 0,062 5 E.coli 183/58 2 0,25
Serratia 16001 4 0,5
Staph. 133 2 0,25
Enterococ. 27158 128 8
Psdm. F 41 64 8 10 Psdm. Walter 128 8
Sairauksina, joita voidaan ehkäistä, hoitaa ja/tai parantaa keksinnön mukaisilla yhdisteillä, mainittakoon esimerkiksi: 15 Hengitysteiden ja nielun sairaudet:
Otitis; pharyngitis; pneumonie; peritonitis; pyelonephritis; cystitits; endocarditis; systeemiset infektiot; bronchitis; arthritis; paikalliset infektiot.
20 Esillä olevan keksinnön piiriin kuuluvat farma seuttiset valmisteet, jotka sisältävät myrkyttömien, inerttien, farmaseuttisesti sopivien kantoaineiden ohella yhtä tai useampaa keksinnön mukaista yhdistettä tai jotka muodostuvat yhdestä tai useammasta keksinnön 25 mukaisesta yhdisteestä sekä menetelmät näiden valmisteiden valmistamiseksi.
Esillä olevan keksinnön piiriin kuuluvat myös farmaseuttiset valmisteet annostusyksikköinä. Tämä tarkoittaa, että valmiste on erillisten osasten muodossa, 30 esim. tabletteina, rakeina, kapseleina, pillereinä, peräpuikkoina ja ampulleina, joiden tehoainepitoisuus vastaa kerta-annoksen murto-osaa tai kerrannaista. Annostusyksiköt voivat sisältää esim. 1, 2, 3 tai 4 kerta-annosta tai 1/2, 1/3 tai 1/4 kerta-annoksesta.
35 Kerta-annos sisältää tehoainetta edullisesti määrän, joka annetaan yhdellä antokerralla ja joka tavallisesti vastaa koko vuorokausiannosta tai tämän puolikasta, kolmannesta tai neljännestä.
tl 15 73689
Myrkyttömillä, inerteillä, farmaseuttisesti sopivilla kantoaineilla tarkoitetaan kaikenlaisia kiinteitä, puolikiinteitä tai nestemäisiä laimentimia, täyteaineita ja formulointiapuaineita.
5 Edullisina farmaseuttisina valmisteina mainitta koon tabletit, rakeet, kapselit, pillerit, granulaatit, peräpuikot, liuokset, suspensiot ja emulsiot, tahnat, salvat, geelit, voiteet, maidot, jauheet ja suihkeet.
Tabletit, rakeet, kapselit, pillerit ja granulaa-10 tit voivat sisältää tehoaineen tai -aineiden ohella tavanomaisia kantoaineita kuten (a) täyte- ja laimennus-aineita, esim. tärkkelyksiä, maitosokeria, ruokosokeria, glukoosia, manniittia ja piihappoa, (b) sideaineita, esim. karboksimetyyliselluloosaa, alginaattia, gela-15 tiinia, poiyvinyylipyrrolidor.ia, (c) kosteutta sitovia aineita, esim. glyserolia, (d) hajotusaineita, esim. agar-agaria, kalsiumkarbonaattia ja natriumkarbonaattia, (e) liukenemisen hidastimia, esim. parafiinia ja (f) resorboitumista nopeuttavia aineita, esim. kvaternääri-20 siä ammoniumyhdisteitä, (g) kostutusaineita, esim. se- tyylialkoholia, glyserolimonostearaattia, (h) adsorptio- aineita, esim. kaoliinia ja bentoniittiä ja (i) luosto-aineita, esim. talkkia, kalsium- ja magnesiumstearaattia ja kiinteitä polyetyleeniglykoleja tai kohdissa (a)-(i) 25 mainittujen aineiden seoksia.
Tabletit, rakeet, kapselit, pillerit ja granulaa-tit voivat olla päällystetyt tavanomaisilla, mahdollisesti samennusaineita sisältävillä päällysteillä tai kuorilla ja ne voivat olla koostumukseltaan myös sellaisia, 30 että ne luovuttavat tehoaineen tai -aineet vain tai pääasiassa ruoansulatuskanavan tietyllä alueella ja mahdollisesti hidastetusti, jolloin upotusmassoina voidaan käyttää esim. polymeerisiä aineita tai vahoja.
Tehoaine tai -aineet voivat haluttaessa olla myös 35 mikrokapseloituna yhdessä yhden tai useamman yllä mainitun kantoaineen kanssa.
16 73689
Peräpuikot voivat sisältää tehoaineen tai -aineiden ohella tavanomaisia vesiliukoisia tai veteen liukenemattomia kantoaineita, esim. polyetyleeniglykoleja, rasvoja, esim. kaakaorasvaa ja korkeampia estereitä 5 (esim. C^-alkoholin ja C^-rasvahapon muodostamia) tai näiden aineiden seoksia.
Parenteraalista antoa varten voivat liuokset olla myös steriilinä ja veden kanssa isotonisena muotona.
Terapeuttisesti tehokkaita yhdisteitä tulee edul-10 lisesti olla yllä esitetyissä farmaseuttisissa valmisteissa pitoisuutena noin 0,1-99,5, painoprosenttia ko-konaisseoksesta.
Yllä esitetyt farmaseuttiset valmisteet voivat sisältää keksinnön mukaisten yhdisteiden lisäksi myös 15 muita farmaseuttisia tehoaineita.
Yllä esitettyjä farmaseuttisia valmisteita valmistetaan tavanomaisella tavalla tunnetuilla menetelmillä, esim. sekoittamalla tehoaine tai -aineet kanto-aineeseen tai -aineisiin.
20 Tehoaineita tai farmaseuttisia valmisteita voi daan käyttää paikallisesti, oraalisesti, parenteraali-sesti, intraperitonaalista ja/tai rektaalisesti, edullisesti oraalisesti tai parenteraalisesti, samoin kuin intravenöösisti tai intramuskulaarisesti.
25 Yleensä on sekä ihmis- että eläinlääketieteessä osoittautunut edulliseksi antaa keksinnön mukaista tehoainetta tai keksinnön mukaisia tehoaineita kokonaismäärinä noin yhdestä noin tuhanteen, edullisesti 1-200 mg/kehon painokilogrammaa kohti 24 tunnissa, ha-30 luttaessa useampina kerta-annoksina, haluttujen tulosten saavuttamiseksi. Kerta-annos sisältää keksinnön mukaista tehoainetta tai keksinnön mukaisia tehoaineita edullisesti määrinä noin yhdestä noin 250 reen, varsinkin 1-60 mg/kehon painokilogrammaa kohti. Voi olla kuiten-35 kin tarpeen poiketa mainituista annoksista riippuen käsiteltävän kohteen lajista ja kehon painosta, sairauden
II
17 73689 laadusta ja vaikeudesta, valmisteen lajista ja lääkkeen antotavasta sekä ajanjaksosta vast, aikavälistä, jonka kuluessa anto tapahtuu. Siten voivat eräissä tapauksissa riittää yllä mainittuja pienemmät tehoainemäärät kun taas 5 toisissa tapauksissa täytyy ylittää yllä esitetyt teho-ainemäärät. Kulloinkin tarvittavan tehoaineen optimian-nostuksen ja antotavan voi jokainen alan ammattimies helposti todeta ammattillisen taitamisensa perusteella.
Keksinnön mukaisia yhdisteitä voidaan vaikutus-10 spektrin laajentamiseksi yhdistää toiseen ^?-laktaamian-tibioottiin tai myös aminoglykosidiantibiootteihin kuten esim. gentamysiiniin, sisonysiiniin, kanamysiiniin, ami-kasiiniin tai tobramysiiniin.
Esimerkit 15 1. 7-/I-(2-tert-butoksikarbonyyliaminotiatsol-4-yy- li-1 (Z) -propeenikarboksiamido7~3-pyr idin iummetyyli- 3-kefem-4-karboksylaatti 5 mmol (1,42 g) 1-(2-tert-butoksikarbonyyliamino-tiatsol-4-yyli)-l (Z) —propeenikarboksyylihappoa ja 5,5 mmol 20 (0,76 ml) trietyyliamiinia liuotettiin 30 ml:aan vedetön tä dimetyyliformamidia, jäähdytettiin -55°C:seen, lisättiin 5,1 mmol (0,4 ml) metaanisulfonihappokloridia ja sekoitettiin puoli tuntia -55°C:ssa.
Näin valmistettu kylmä liuos, jonka lämpötila oli 25 -55°C, kaadettiin yhtenä eränä liuokseen, jonka muodos tivat 4 mmol (1,16 g) 7-amino-3-pyridiniummetyyli-3-ke-fem-4-karboksylaattia ja 4 mmol (0,55 ml) trietyyli-amiinia 2 ml:ssa vettä, seoksen annettiin lämmetä huoneen lämpötilaan ja pidettiin samalla trietyyliamiinin 30 avulla pH arvossa 8-9,5.
30 minuutin kuluttua seos haihdutettiin tyhjössä kiertohaihduttimessa, jäännös liuotettiin pieneen määrään vettä, pH säädettiin arvoon 3-4, liuosta uutettiin etikkaesterillä ja vesipitoinen liuos lyofilisoitiin.
35 NMR-arvot: (D20):</= 8,9 (2H) , 8,6 (1H), 3,1 ( 2H) , 6,7 (1H) , 6,3 (1H), 5,7 (2H) , 5,3 (2H) , 3,4 (1H), 3,2 (1H), 1,8 (3H), 1,4 ppm (9K).
18 73689 2a ) 7-/Ϊ-(2-aminotiatsol-4-yyli)-1 (Z)-propeenikar-boksamidg7-3-pyridiniumme tyyli-3-kef emr-4-kar-boksylaatti 41 mmol (7,5 g) 1-(2-aminotiatsol-4-yyli)-1(Z)-5 propeenikarboksyylihappoa ja 45 mmol (6,3 ml) trietyyli- amiinia liuotettiin 200 ml:aan vedetöntä dimetyylifor-mamidia, jäähdytettiin -55°C:seen, lisättiin 42 mmol (3,3 ml) metaanisulfonihappokloridia ja sekoitettiin 30 minuuttia -55°C:ssa.
10 Sen jälkeen kaadettiin -55°C:ssa oleva kylmä liuos yhtenä eränä liuokseen, jonka muodostivat 31 mmol (11,2 g) 7-amino-3-pyridiniummetyyli-3-kefem-4-karboksylaattia, 31 mmol (4,3 ml') trietyyliamiinia 20 mlrssa vettä, ja annettiin lämmetä voimakkaasti sekoittaen huoneen 15 lämpötilaan, jolloin pH pidettiin trietyyliamiinin avulla alueella 8-9,5.
Jatkokäsittelyssä reaktioseos haihdutettiin tyhjössä kiertohaihduttimessa, jäännöstä hierrettiin eetterin kanssa, pestiin useita kertoja metyleenikloridilla 20 ja asetonilla.
Suola- ja epäpuhtausjäännösten poistamiseksi tuote puhdistettiin kromatografoimalla selluloosalla käyttäen asetonitriili/vesi-'reosta 5:1 tai absorboimalla esim. Diaion HP 20:een tai XAD 7 tään ja desorboimalla 25 vesi/asetoniseoksella 90:10. Saanto 10,5 g.
2b) 7-/I-(2-aminotiatsol-4-yyli)-1(2)-propeenikarboksami-do7-3-pyridiniuimnetyyli-3-kef em-4 -karboksy laa tti 41 mmol (7,5 g) 1-(2-aminotiatsol-4-yyli)-1(Z)-propeenikarboksyylihappoa ja 45 mmol (7,8 ml) etyylidi-isopropyyliamiinia liuotettiin 100 ml:aan vedetöntä dimetyyliformamidia, jäähdytettiin -55°C:seen, lisättiin 42 mmol (3,3 ml) metaanisulfonihappokloridia ja sekoitettiin 40 minuuttia -55°C:ssa.
Sen jälkeen kaadettiin -55°Cissa oleva kylmä liuos 35 yhtenä eränä voimakkaasti sekoittaen liuokseen, jonka 19 73689 muodosti 31 mmol (11,2 g) 7-amino-3-pyridiniummetyyli- 3-kefem-4-karboksylaattia 12 ml:ssa vettä, lisättiin samanaikaisesti 31 mmol (4,3 ml) trietyyliamiinia ja annettiin lämmetä huoneen lämpötilassa, jolloin pH pi-5 dettiin trietyyliamiinin avulla alueella 8,5-9,5.
Jatkokäsittelyssä reaktioseos sekoitettiin 10-20 minuutin kuluttua 1,5 litraa asetonia, sakka erotettiin imusuodatuksella ja pestiin useita kertoja metylee-nikloridilla ja asetonilla.
10 Suola- ja epäpuhtausjäännösten poistamiseksi tuote puhdistettiin kromatografoimalla selluloosalla käyttäen asetonitriili/vesi-seosta 5:1 ja absorboimalla esim. Diaion HP 20:een ja XAD 7:ään ja desorboimal-la vesi/asetoniseoksella 90:10. Saanto: 10,5 g.
15 NMR-arvot oT = 8,9 (2H) , 8,5 (2H), 8,0 (2H), 6,6 (1H) , 6,4 (1H) , 5.8 (1H), 5,7 (1H), 5,3 (1H), 3,7 (1H), 3,3 (1H), 1.9 ppm (3H).
3. 7-ZT~(2-aminotiatsol-4-yyli)-1(Z)-propeenikarboks- 20 amidq7-3-pyridiniummetyyli-3-kefem-4-karboksy- laatti
Esimerkin 1 tuotetta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 2 tuntia 20 ml:n kanssa trifluorietikkahappoa, haihdutettiin tyhjössä kiertohaihduttimessa, jäännöstä 25 hierrettiin eetterin kanssa, imusuodatettiin, pestiin trietyyliamiinipitoisella metyleenikloridilla, metylee-nikloridilla ja asetonilla ja puhdistettiin esimerkissä 2 esitetyllä tavalla.
NMR-arvot 30 (D„0):cf= 8,9 (2H) , 8,5 (2H), 8,0 (2H), 6,6 (1H) , 6,4 (1H) , 5,8 (1H) , 5,7 (1H), 5,3 (1H), 3,7 (1H), 3,3 (1H), 1,9 ppm (3H).
4 . 7 — ZJ-— (2-aminotiatsol-4-yyli) -1 ( Z) -buteenikarboksami- d^7-3-pyridiniummetyyli-3-kefem-4-karboksylaatti Yhdisteen valmistamiseksi saatettiin 7-/1-(2-tert-35 butoksikarbonyyliaminotiatsol-4-yyli)-1(Z)-buteenikarboks-amido7-3-pyridiniummetyyli-3-kefem-4-karboksylaatti reagoimaan analogisesti esimerkin 3 kanssa.
20 73689 NMR-arvot (D20) : 8,8 (2H) , 8,4 (1H), 8,0 (2H), 6,5 (1H), 6,2 (1H), 5,7 (1H), 5,4 (1H) , 5,3 (1H) , 5,2 (1H) , 3,6 (1H), 3,2 (1H), 2,2 (2H), 1,0 ppm (3H).
5 5. (2-aminotiatsol-4-yyli) -1 (Z) -penteenikarboksami- ds7~3-pyridiniummetyyli-3-kefem-4-karboksylaat-ti
Yhdisteen valmistamiseksi saatettiin 7-/T- (2-tert-butoksikarbonyyliaminotiatsol-4-yyli)-1(Z)-penteenikarboks-10 amido/-3-pyridiniummetyyli-3-kefem-4-karboksylaatti reagoimaan analogisesti esimerkin 3 kanssa.
NMR-arvot (DMSO) := 9,5 (2H), 8,6 (1H) , 8,2 (2H), 7,0 (1H), 6,3 (2H), 5,7 (1H) , 5,1 (1H) , 3,6 (1H) , 3,1 (1H), 2,1 (2H) , 15 1,4 (2H), 0,9 ppm (3H).
6. 7-/T-(2-aminotiatsol-4-yyli)-1(Z)-hepteenikarboks- amido7-3-pyridiniununetyyli-3-kef em-4-karboksylaatti Yhdisteen valmistamiseksi saatettiin 7-/T-(2-tert-butoksikarbonyyliaminotiatsol-4-yyli)-1(Z)-hepteenikarboks-20 amido7"-3-pyridiummetyyli-3-kefem- 4-karboksylaatti reagoimaan analogisesti esimerkin 3 kanssa.
NMR-arvot (DMSO) : d" = 9,5 (2H) , 8,6 (lii), 8,2 (2H) , 7,0 (1H) , 6,2 (2H) , 5,7 (1H) , 3,6 (1H), 3,1 (1H), 2,2 (2H), 1,7 (6H), 0,9 ρρη (3H).
25 7. 1-(2-aminotiatsol-4-yyli)-1(Z)-propeenikarboksyy- 1ihappo 50 g (0,176 mol) 1-(2-tert-butoksikarbonyyliamino-tiatsol-4-yyli)-1(Z)-propeenikarboksyylihappoa ja 350 ml trifluorietikkahappoa yhdistettiin 0°C:ssa ja sekoitet-30 tiin 3 h huoneen lämpötilassa. Trifluorietikkahappo poistettiin tyhjössä ja jäännökseen lisättiin sekoittaen ja jäillä jäähdyttäen kyllästettyä NaHCO^rn vesiliuosta, kunnes pH oli 2 ja sen jälkeen kyllästetty KHCO^n vesi-liuosta kunnes pH oli alueella 3,7-4,0. Sakka erotettiin 35 imusuodatuksella, pestiin vedellä ja kuivattiin tyhjössä P20^:n avulla.
Il 21 7 ^ £> ft ο
Saanto 29,5 g (91 %).
NMR-arvot (CD3OD): 6'= 6,7 (1H), 6,6 (1H) ja 2,0 ppm (3H).
8. 7-ZI-(2-aminotiatsol-4-yyli)-1(Z)-propeenikarboks- 5 amido7-3-(2-metyylipyridinium)metyyli-3-kefem-4- karboksylaatti
Valmistus tapahtui analogisesti esimerkin 2 kanssa 3 millimoolista (552 mg) 1-(2-aminotiatsol-4-yyli)-1(Z)-propeenikarboksyylihappoa ja 3 millimoolista (915 mg) 10 7-amino-3-(2-metyylipyridinium)-metyyli-3-kefem-4-kar-boksylaattia.
Jatkokäsittelyssä reaktioseos kaadettiin 450 ml:aan asetonia, muodostunut sakka erotettiin imusuodatuksella ja puhdistettiin absorboimalla Diaion HP 20 reen ja desor-15 boimalla vesi/asetonitriiliseoksella 9:1. Saanto 377 mg.
1H-NMR (D -DMSO) „ 6 9,35 (1H, d, J=6 Hz, H-6-Py); 9,19 (1H, d, J=8 Hz, NH); 8,42 (1H, m, H-4-Pv); 7,97 (2H, m, H-3,5-Py), 6,98 (2H, bs, NH2), 6,37 (1H, q, J=8 Hz, C=CH); 20 6,18 (1H, s, tiatsoli); 5,66 (1H, dd, J=8 Hz, J=5 Hz, H-7-laktaami); 5,39 (2H, bs, CH2~Py); 5,07 (1H, d, J=5 Hz, H-6-laktaami); 3,42 (1H, d, J=18 Hz, S-CH2); 3,09 (1H), d, J=18 Hz, S-CH2); 2,84 (2H), s, Py-CH3), 1,75 (3H, d, J=8 Hz, C=C-CH3).
25 9. 7-/1-(2-aminotiatsol-4-yyli)-1(Z)-propeenikarboks- amido7-3-(3-metyylipyridinium)metyyli-3-kefem-4-karboksylaatti
Valmistus tapahtui analogisesti esimerkin 8 kanssa 7-amino-3-(3-metyylipyridinium)metyyli-3-kefem-4-karbok-30 sylaatista.
Saanto: 370 mg.
22 , 73689 H-NMR (D6-DMSO) 6= 9,42 (1H, d, J = 5 Hz, H-6-Py); 9,29 (1H, s, H-2-Py), 9,18 (1H, d, J=7 Hz, NH); 8,42 (1H, d, J=8 Hz, H-4-Py); 8,06 (1H, m, H-5-Py); 6,98 (2H, bs, NH2>; 5 6,38 (1H, q, J=8 Hz, C=CH); 6,17 (1H, s, tiatsoli); 5,65 (2H, m, H-7-laktaami, CH2-Py); 5,09 (1H, d, J=5 Hz, H-6-laktaami; 5,06 (1H, d, J=15 Hz, C^-^y) / 3,55 (1H, d, J=18 Hz, S-CH2); 3,08 (1H, d, J=18 Hz, S-CH2); 2,48 (3H, s, Py-CH3); 1,75 (3H, d, J=8 Hz; C=C-CH3).
10 10. 7-/Ϊ-(2-aminotiatsol-4-vvli)-1(z)-propeenikarboksami- do/-3- (4-metyylipyridinium)inetyyli-3-kefem-4-karbok- sylaatti
Valmistus tapahtui analogisesti esimerkin 8 kanssa 7-amino-3-(4-metyylipyridinium)metyyli-3-kefem-4-karboksy-15 laatista.
Saanto: 360 mg 1H-NMR (D6~DMSO) 0= 9,33 (2H, d, J=6 Hz, H-2,6-Py); 9,20 (1H, d, J=8 Hz, NH); 7,99 (2H, d, J=6 HZ, H-3,5-Py); 6,98 (2H, bs, 20 NH2); 6,30 (1H, q, J=8 Hz, C=CH); 6,18 (1H, s, tiat soli); 5,68 (1H, dd, J=8 Hz, J=5 Hz, H-7-laktaami); 5,61 (1H, d, J=15 Hz, CH2-Py); 5,11 (1H, d, J=5 Hz, H-6-laktaami); 5,03 ilH, d, J=15 Hz, CH2~Py), 3,55 (1H, d, J=18 Hz, S-CH2); 3,04 (1H, d, J=18 Hz, S-CH2); 25 2,60 (3H, s, Py-CH^, 1,76 (3H, d, J=8 Hz, C=C-CH3) .
11. 7-/J-(2-aminotiatsol-4-yyli)-1(Z)-propeenikarboks- amido~7-3- (4-etyylipyridinium) metyyli-3-kef em-4-karboksylaatti
Valmistus tapahtui analogisesti esimerkin 8 kanssa 30 7-amino-3-(4-etyylipyridinium)metyyli-3-kefem-4-karboksy-laatista.
Saanto: 140 mg.
Il 73689 23 1H-NMR (D -DMSO) r 6 0= 9,35 (2H, d, J=6 Hz, H-2,6-Py); 9,18 (1H, d, J = 9 Hz, NH); 8,03 (2H, d, J=6 Hz, H-3,5-Py); 6,98 (2H, bs, NH2); 6,29 (1H, q, J=8 Hz, C=CH); 6,18 (1H, s, tiat-5 soli); 5,68 (1H, dd, J=9 Hz, J=5 Hz, H-7-laktaami); 5,61 (1H, d, J=15 Hz, CH^Py) ; 5,10 (1H, d, J=5 Hz, H-6-laktaami), 5,05 (1H, d, J=15 Hz, CH2~Py); 3,54 (1H, d, J=18 Hz, S-CH2); 3,04 (1H, d, J=18 Hz, S-CH2); 2,89 (2H, q, J=6 Hz, Py-CH2>CH3); 1,75 (3H, 10 d, J=8 Hz, C=C-CH3), 1,26 (3H, t, J=6 Hz, Py-CH2-CH3).
12. 7-/T-(2-aminotiatsol-4-yyli)-1(Z)-propeenikarboks-amido/-3-(2,3-dimetyylipyridinium)metyyli-3-kefem- 4-karboksylaatti
Valmistus tapahtui analogisesti esimerkin 8 kanssa 15 7-amino-3-(2,3-dimetyylipyridinium)metyyli-3-kefem-4-kar-boksylaatista.
Saanto: 280 mg 1H-NMR (Dg-DMSO) 6= 9,19 (1H, d, J=9 Hz, NH); 9,16 (1H, d, J=6 Hz, 20 H-6-Py); 8,29 (1H, d, J=8 Hz, H-4-Py); 7,88 (1H, m, H-5-Py); 6,98 (2H, bs, NH2>; 6,27 (1H, q, J=8 Hz, C=CH); 6,17 (1H, s, tiatsoli); 5,65 (1H, dd, J=9 Hz, J=5 Hz, H-7-laktaami), 5,38 (2H, bs, CH2~Py); 5,07 (1H, d, J=5 Hz, H-6-laktaami); 3,42 (1H, d, J=18 Hz, 25 S-CH2); 3,07 (1H, d, J=18 Hz, S-CH2), 2,74 (3H, s, Py- 2-CH3), 2,40 (3H, s, Py-3-CH3), 1,75 (3H, d, J=8 Hz, c=c-ch3).
13. 7—ZT~(2-aminotiatsol-4-yyli)—1(2)-propeenikarboks-amido7-3-(2,4-dimetyylipyridinium)metyyli-3-kefem- 30 4-karboksylaatti
Valmistus tapahtui analogisesti esimerkin 8 kanssa 7-amino-3-(2,4-dimetyylipyridinium)metyyli-3-kefem-4-karboksylaatista.
Saanto: 320 mg.
24 Ί 73689 ±H-NMR (Dg-DMSO) /= 9,20 (1H, d, J=9 Hz, NH) ; 9,17 (1H, d, J=6 Hz, H-6-Py); 7,83 (1H, s, H-3-Py); 7,81 (1H, d, J=6 Hz, H-5-Py); 6,98 (2H, bs, NH2); 6,28 (1H, q, J=8 Hz, 5 C=CH), 6,17 (1H, s, tiatsoli); 5,65 (1H, dd, J=9 Hz; J=5 Hz, H-7-laktaami), 5,31 (2H, bs, CH2-Py); 5,05 (1H, d, J=5 Hz, H-6-laktaami), 3,40 (1H, d, J=18 Hz, S-CH2); 3,05 (1H, d, J=18 Hz, S-CH2); 2,75 (3H, s, Py-2-CH3); 2,50 (3H; s, Py-4-CH3); 1,75 (3H, d, J=8 10 Hz, C=C-CH3).
14. 7-/I-(2-aminotiatsol-4-yyli)-1(Z)-propeenikarboks-amidgV-3-(3,4-dimetyylipyridinium)metyyli-3-kefem- 4-karboksylaatti
Valmistus tapahtui analogisesti esimerkin 11 kanssa 15 7-amino-3-(3,4-dimetyylipyridinium)metyyli-3-kefem-4-kar-boksylaatista.
Saanto: 200 mg.
1H-NMR (Dg-DMSO) /= 9,20 (3H, m, NH, H-2,6-Py), 7,95 (1H, d, J=6 Hz, 20 H-5-Py), 6,98 (2H, bs, NH2>; 6,29 (1H, q, J=8 Hz, C=CH), 6,18 (1H, s, tiatsoli); 5,66 (1H, dd, J=9 Hz, J=5 Hz, H-7-laktaami), 5,58 (1H, d, J=15 Hz, CH2"Py); 5,09 (1H, d, J=5 Hz, H-6-laktaami); 5,00 (1H, d, J=15 Hz, CH2-Py); 3,52 (1H, d, J=18 Hz, S-CH2); 3,05 25 (1H, d, J=18 Hz, S-CH2); 2,50 (3H, s, Py-4-CH3); 2,36 (3H, s, Py-3-CH3), 1,75 (3H, d, J=8 Hz, C=C-CH3).
15. 7-/T-(2-aminotiatsol-4-yyli)-1(Z)-propeenikarboks-amid67-3-(3,5-dimetyylipyridinium)metyyli-3-kefem- 4-karboksylaatti 30 Valmistus tapahtui analogisesti esimerkin 11 kanssa 7-amino-3-(3,5-dimetyylipyridinium)metyyli-3-kefem-4-kar-boksylaatista.
Saanto: 220 mg.
Il 73689 25 H-NMR (Dg-DMSO) 6 = 9,20 (2H, s, H-2,6-Py); 9,18 (1H, d, J=9 Hz, NH) ; 8,27 (1H, s, H-4-Py); 6,97 (2H, bs, NH2); 6,28 (1H, q, J=8 Hz, C=CH); 6,17 (1H, s, tiatsoli); 5,65 (1H, 5 dd, J = 9 Hz, H=5 Hz, H-7-laktaarai); 5,60 (1H, d, J=15
Hz, CH^-Py); 5,07 (1H, d, J=5 Hz, H-6-laktaami); 5,00 (1H, d, J=15 Hz, CH2-Py); 3,51 (1H, d, J=18 Hz, S-CH2); 3,08 (1H, d, J=18 Hz, S-CH2 ) ; 2,42 (6H, s, Py-3,5-CH3); 1,74 (3H, d, J=8 Hz, C=C-CH3).
10 16 . 7-/,1- (2-aminotiatsol-4-yyli) -1 (Z) -propeenikarboks- amidp7~3-(3-klooripyridinium)metyyli-3-kefem-4-karboksylaatti
Valmistus tapahtui analogisesti esimerkin 8 kanssa 7-amino-3-(3-klooripyridinium)metyyli-3-kefem-4-karboksy-15 laatasta.
Saanto: 210 mg.
1H-NMR (Dg-DMSO) /= 9,92 (1H, s, H-2-Py); 9,50 (1H, d, J=6 Hz, H-6-Py), 9,22 (1H, d, J=9 Hz, NH); 8,88 (1H, d, J=8 Hz, H-4-Py); 20 8,22 (1H, dd, J=8 Hz, J=6 Hz, H-5-Py); 6,98 (2H, bs, NH); 6,30 (1H, q, J=8 Hz, C=CH); 6,18 (1H, s, tiatsoli); 5,68 (2H, m, H-7-laktaami, CH2~Py); 5,11 (1H, d, J=5 Hz, H-6-laktaami); 5,08 (1H, J=15 Hz, CH2~Py); 3,54 (1H, d, J=18 Hz, S-CH ), 3,16 (1H, d, J=18 Hz, 25 S-CH2); 1,76 (1H, d, J=8 Hz, C=C-CH3).
17. 7-ΖΓ-(2-aminotiatsol-4-yyli)-1(Z)-propeenikarboks- amidä7-3-(3-aminokarbonyylipyridinium)metyyli-3-kefem-4-karboksylaatii
Valmistus tapahtui analogisesti esimerkin 8 kanssa 30 7-amino-3-(3-aminokarbonyylipyridinium)metyyli-3-kefem-4-karboksylaatista.
Saanto: 540 mg.
26 73689 · \ ' . ' 1H-NMR (D6-DMSO) <f= 9,78 (2H, m, H-2,6-Py); 9,21 (1H, d, J=9 Hz, NH) ; 8,94 (1H, d, J=8 Hz, H-4-Py) ; 8,28 (1H, m, H-5-Py) ; 6,98 (2H, bs, NH2); 6,29 (1H, q, J=8 Hz, C=CH) ; 6,18 5 (1H, s, tiatsoli); 5,73 (1H, d, J=15 Hz, CH^-Py), 5,69 (1H, dd, J=9 Hz, J=5 Hz, H-7-laktaami), 5,20 (1H, d, J=15 Hz, CH -Py); 5,11 (1H, d, J=5 Hz, H-6-laktaami), 3,47 (1H, d, J=18 Hz, S-CH2); 3,17 (1H, d, J=18 Hz, S-CH2), 1,75 (3H, d, J=8 Hz, C=C-CH3).
10 18. 1-IJl- (2-aminotiatsol-4-yyli) -1 (Z) -propeenikarboks- amid_g7-3- (4-aminokarbonyylipyridinium)metyyli-3-kefem-4-karboksylaatti
Valmistus tapahtui analogisesti esimerkin 8 kanssa 7-amino-3-(4-aminokarbonyylipyridinium)metyyli-3-kefem- 15 4-karboksylaatista.
Saanto: 350 mg.
1H-NMR (D -DMSO) 6
Cf= 9,62 (2H, d, J=6 Hz, H-2,6-Py); 9,17 (1H, d, J=9 Hz, NH); 8,42 (2H, d, J=6 Hz, H-3,5-Py); 6,96 (2H, bs, 20 NH2); 6,28 (1H, q, J=8 Hz, C=CH); 5,71 (1H, d, J=18
Hz, CH2~Py); 5,68 (1H, dd, J=5 Hz, H-7-laktaami); 5,13 (9H, d, J=5 Hz, CU^Py) ; 5,09 (1H, d, J = 5 Hz, H-6-laktaami) ; 3,55 (iH, d, J=18 Hz, S-CH2),3,08 (1H, d, J=18 Hz, S-CH2); 1,75 (3H, d, J=8 Hz, C=C-25 ch3).
19. 7-/T-(2-aminotiatsol-4-yyli)-1(Z)-propeenikarboks- amid,o7~3-pyridiniummetyyli-3-kefem-karboksyylihap-pokloridin hydrokloridi 7,0 g (38,6 mmol) 1-(2-aminotiatsol-4-yyli)-1(Z)-30 propeenikarboksyylihappoa liuotettiin typessä 100 ml:aan dimetyyliformamidia ja lisättiin 7,4 ml (42,8 mmol) etyy-lidi-isopropyyliamiinia 20°C:ssa. Jäähdytettiin -55°C:seen samalla sekoittaen, lisättiin 3,1 ml (40 mmol) mesyyli-kloridia ja sekoitettiin 40 minuuttia. Sillä välin liuo-35 tettiin 10,7 g (29 mmol) 8-amino-3-pyridiniummetyyli-3-kefem-4-karboksyylihappokloridin hydraattia (sisältää li-
II
27 7368 9 saksi 0,7 mooliekvivalenttia HC1) 12 ml:aan vettä ja säädettiin tämä pH arvoon 7 lisäämällä 5,8 ml (41 mmol) trietvyliamiinia ja jäähdytettiin lO°C:seen. Tähän kaadettiin samalla sekoittaen -55°C:ssa oleva kylmä DMF-5 liuos, samanaikaisesti pidettiin pH arvossa 9,5 lisäämällä trietyyliamiinia. 10 minuutin kuluttua jäähdytettiin 0°C:seen ja säädettiin väkevällä 12 n HClrlla pH-arvoon 1,5-2. Nyt lisättiin vielä 50 ml 12 n HCl ja sen jälkeen kaikkiaan 600 ml i-propanolia 2 tunnin kulo luessa, minkä aikana tuote erottui kiteisenä. Sekoitettiin tunnin ajan jäähauteessa, imusuodatettiin nopeasti ja pestiin i-propanolilla ja eetterillä. 10,6 g (64 %) tuote-dihydraattia.
NMR-signaalit (CD^OD:ssa) kohdissa 15 cf = 9,1 (2H) , 8,64 (1H, 8,18 (2H), 6,7 (1H) ; 6,46 (1H) , 5,95 (1H), 5,85 (1H) , 5,48 (1H); 5,3 (1H) ; 3,75 (1H) ; 3,4 (1H) ja 1,98 ppm (3H). laskettu: C 42,4 H 4,4 Cl 12,5 N 12,4 S 11,3 saatu: C 42,0 H 4,4 Cl 12,5 N 12,3 S 11,2
Claims (5)
- 73689 Patenttivaatimus Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten pyridii-nikefalosporiinien valmistamiseksi, joiden kaava on (I) 5 VA H /S. R2 V.A /CO-NH- x jxa<x “ 10 1 c°2- 1 2 3 jossa R on C^^-alkyyli ja R ja R , jotka voivat olla 15 samoja tai erilaisia, tarkoittavat vetyä, ^-alkyyliä, klooria, bromia tai karbamoyyliä, tunnettu siitä, että karboksyylihappo, jonka kaava on (VI) /‘N 20 h2n —\ I ^ COOH (vi) ^ R1 25 jolloin tiatsolirenkaan 2-asemassa oleva aminoryhmä mahdollisesti on suojattu, jossa kaavassa R^ tarkoittaa samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan metaanisulfonihappo-kloridin kanssa, jonka kaava on (VII) 30 ci-so2-ch3 (VII) polaarisessa orgaanisessa liuottimessa alhaisessa lämpötilassa anhydridin saamiseksi, jonka kaava on (VIII) II 73689 H2N A C0-0-S0~-CH, (VIII) X 5 ja että näin saatu liuos lisätään vesiliuokseen, joka sisältää kefalosporanaattia, jonka kaava on (IV)
- 10 V—-+/Γ-^Ε2 J-N _X (iv) ° j ^ R3 coo" 15 tai sen suolaa ja 1-4 ekvivalenttia emästä ja että saadun yhdisteen tiatsolirenkaan 2-asemassa olevan aminoryhmän mahdollinen suojaryhmä poistetaan, ja että näin saatu kaavan (I) mukainen yhdiste haluttaessa muutetaan farmaseuttisesti hyväksyttäväksi happoaddi-20 tiosuolaksi. 73689 Förfarande för framställning av terapeutiskt an-vändbara pyridincefalosporiner med formeln (I) 5 / SN H N__/ I 2 '»Λ .CO-ΝΗη-f >
- 10. R C°2 1 2 3 väri R är C -alkyl och R och R , vilka kan vara lika 1 “b 15 eller olika, botecknar väte, ^-alkyl, klor, brom eller karbamoyl, kännetecknat därav, att en karboxyl-syra med formeln (VI) /N
- 20. N-(v I 2 \r ^ C0°H Il (VI) 25 varvid aminogruppen i tiazolkärnans 2-ställning eventuellt är skyddad, i vilken formel R1 har ovan angivna betydelse, omsätts med metansulfonsyraklorid med formeln (VII) ci-so2-ch3 (VII) i ett polärt organiskt lösningsmedel vid en lag tempera-tur för erhällande av en anhydrid med formeln (VIII) /S\
- 35 H2N \ .C0-0-S0 -CH_ (VIII) L^r1 II
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19823239365 DE3239365A1 (de) | 1982-10-23 | 1982-10-23 | Neue cephalosporine und verfahren zu ihrer herstellung |
| DE3239365 | 1982-10-23 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI833846A0 FI833846A0 (fi) | 1983-10-20 |
| FI833846L FI833846L (fi) | 1984-04-24 |
| FI73689B true FI73689B (fi) | 1987-07-31 |
| FI73689C FI73689C (fi) | 1987-11-09 |
Family
ID=6176491
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI833846A FI73689C (fi) | 1982-10-23 | 1983-10-20 | Foerfarande foer framstaellning av nya, terapeutiskt anvaendbara pyridincefalosporiner. |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4489076A (fi) |
| EP (1) | EP0107138B1 (fi) |
| JP (1) | JPS5993086A (fi) |
| KR (1) | KR840006487A (fi) |
| AT (1) | ATE29498T1 (fi) |
| AU (1) | AU556826B2 (fi) |
| CA (1) | CA1208206A (fi) |
| DE (2) | DE3239365A1 (fi) |
| DK (1) | DK486183A (fi) |
| ES (1) | ES8406491A1 (fi) |
| FI (1) | FI73689C (fi) |
| GR (1) | GR79682B (fi) |
| HU (1) | HU189763B (fi) |
| IL (1) | IL70012A (fi) |
| NO (1) | NO833644L (fi) |
| NZ (1) | NZ206017A (fi) |
| PH (3) | PH20918A (fi) |
| PT (1) | PT77501B (fi) |
| ZA (1) | ZA837850B (fi) |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3300593A1 (de) * | 1983-01-11 | 1984-07-12 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Neue cephalosporine und verfahren zu ihrer herstellung |
| DE3343208A1 (de) * | 1983-11-30 | 1985-06-05 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Neue cephalosporine und verfahren zu ihrer herstellung |
| DE3418376A1 (de) * | 1984-05-17 | 1985-11-21 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Zwischenprodukte sowie verfahren zur herstellung von zwischenprodukten fuer die synthese von cephalosporinen |
| DE3419012A1 (de) * | 1984-05-22 | 1985-11-28 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Ss-lactamantibiotika, verfahren zu deren herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel oder wachstumsfoerderer in der tieraufzucht oder als antioxidantien |
| JP2501785B2 (ja) * | 1984-07-09 | 1996-05-29 | 明治製菓株式会社 | 新規セフアロスポリン系化合物 |
| AU580855B2 (en) * | 1985-03-29 | 1989-02-02 | Shionogi & Co., Ltd. | Alkeneamidocephalosporin esters |
| AT397963B (de) * | 1985-03-29 | 1994-08-25 | Shionogi & Co | Verfahren zur herstellung von neuen 7 beta-(2-(2- amino-4-thiazolyl)-alkenoylamimo)-3-cephem-4- carbonsäureestern |
| JP4554395B2 (ja) | 2005-02-17 | 2010-09-29 | 浜松ホトニクス株式会社 | 光源装置 |
| JP4589142B2 (ja) | 2005-02-17 | 2010-12-01 | 浜松ホトニクス株式会社 | 光源装置 |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS4970990A (fi) * | 1973-09-29 | 1974-07-09 | ||
| NZ176206A (en) * | 1973-12-25 | 1978-03-06 | Takeda Chemical Industries Ltd | Cephalosporins |
| DK154939C (da) * | 1974-12-19 | 1989-06-12 | Takeda Chemical Industries Ltd | Analogifremgangsmaade til fremstilling af thiazolylacetamido-cephemforbindelser eller farmaceutisk acceptable salte eller estere deraf |
| US4148997A (en) * | 1977-11-07 | 1979-04-10 | Yeda Research And Development Co., Ltd. | 7-[Sulfomethyl)phenyl]acetamidocephalosporin derivatives |
| GB2025398B (en) * | 1978-05-26 | 1982-08-11 | Glaxo Group Ltd | Gephalosporin antibiotics |
| IT1148888B (it) * | 1980-07-15 | 1986-12-03 | Schiena Ricerche Di | Composti antibiotici |
| DE3037997A1 (de) * | 1980-10-08 | 1982-05-13 | Bayer Ag | (beta) -lactamantibiotika, verfahren zu deren herstellung sowie sie enthaltende mittel |
| DE3145727A1 (de) * | 1981-11-19 | 1983-05-26 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Zwischenprodukte, verfahren zu deren herstellung und verfahren zur herstellung von cephalosporinen |
-
1982
- 1982-10-23 DE DE19823239365 patent/DE3239365A1/de not_active Withdrawn
-
1983
- 1983-10-06 NO NO833644A patent/NO833644L/no unknown
- 1983-10-11 DE DE8383110116T patent/DE3373476D1/de not_active Expired
- 1983-10-11 AT AT83110116T patent/ATE29498T1/de active
- 1983-10-11 EP EP83110116A patent/EP0107138B1/de not_active Expired
- 1983-10-13 PT PT77501A patent/PT77501B/pt unknown
- 1983-10-17 US US06/542,833 patent/US4489076A/en not_active Expired - Fee Related
- 1983-10-20 IL IL70012A patent/IL70012A/xx unknown
- 1983-10-20 NZ NZ206017A patent/NZ206017A/en unknown
- 1983-10-20 FI FI833846A patent/FI73689C/fi not_active IP Right Cessation
- 1983-10-21 ZA ZA837850A patent/ZA837850B/xx unknown
- 1983-10-21 DK DK486183A patent/DK486183A/da not_active Application Discontinuation
- 1983-10-21 AU AU20447/83A patent/AU556826B2/en not_active Ceased
- 1983-10-21 GR GR72763A patent/GR79682B/el unknown
- 1983-10-21 PH PH29734A patent/PH20918A/en unknown
- 1983-10-21 HU HU833636A patent/HU189763B/hu not_active IP Right Cessation
- 1983-10-21 CA CA000439476A patent/CA1208206A/en not_active Expired
- 1983-10-21 ES ES526674A patent/ES8406491A1/es not_active Expired
- 1983-10-22 KR KR1019830005011A patent/KR840006487A/ko not_active Ceased
- 1983-10-22 JP JP58198180A patent/JPS5993086A/ja active Pending
-
1985
- 1985-07-15 PH PH32524A patent/PH20665A/en unknown
- 1985-07-15 PH PH32523A patent/PH20908A/en unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DK486183D0 (da) | 1983-10-21 |
| PH20908A (en) | 1987-05-27 |
| FI833846L (fi) | 1984-04-24 |
| US4489076A (en) | 1984-12-18 |
| JPS5993086A (ja) | 1984-05-29 |
| DK486183A (da) | 1984-04-24 |
| IL70012A0 (en) | 1984-01-31 |
| PT77501A (en) | 1983-11-01 |
| CA1208206A (en) | 1986-07-22 |
| HU189763B (en) | 1986-07-28 |
| ATE29498T1 (de) | 1987-09-15 |
| EP0107138A2 (de) | 1984-05-02 |
| PH20665A (en) | 1987-03-23 |
| DE3373476D1 (en) | 1987-10-15 |
| ZA837850B (en) | 1984-06-27 |
| PT77501B (en) | 1986-02-12 |
| GR79682B (fi) | 1984-10-31 |
| FI73689C (fi) | 1987-11-09 |
| DE3239365A1 (de) | 1984-04-26 |
| FI833846A0 (fi) | 1983-10-20 |
| EP0107138B1 (de) | 1987-09-09 |
| NO833644L (no) | 1984-04-24 |
| KR840006487A (ko) | 1984-11-30 |
| ES526674A0 (es) | 1984-07-01 |
| EP0107138A3 (en) | 1985-05-15 |
| HUT34210A (en) | 1985-02-28 |
| IL70012A (en) | 1987-09-16 |
| AU2044783A (en) | 1984-05-03 |
| ES8406491A1 (es) | 1984-07-01 |
| NZ206017A (en) | 1985-11-08 |
| AU556826B2 (en) | 1986-11-20 |
| PH20918A (en) | 1987-05-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI63585C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av 7-(2-(2-imino-4-tiazolin-4-yl)acetamido)cefalosporinderivat anvaendbara saosom antimikrobiella medel | |
| HU211830A9 (en) | Cephem compounds and a process for preparation thereof | |
| JPS6127990A (ja) | セフアロスポリン化合物 | |
| FI73689C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya, terapeutiskt anvaendbara pyridincefalosporiner. | |
| EP0101265B1 (en) | Novel cephalosporin compounds and preparation thereof | |
| US4692443A (en) | 3-bicyclicpyridinium-methyl cephalosporins | |
| KR910002099B1 (ko) | β-락탐 항생물질의 제조 방법 | |
| NZ209833A (en) | 3-bicyclicpyridiniummethyl-cephalosporins and pharmaceutical compositions | |
| EP0376724A2 (en) | Cephalosporin compounds | |
| HU181657B (en) | Process for producing beta-lactame antibiotics and pharmaceutical compositions containing them as active agents | |
| EP0248645A2 (en) | Cephalosporin compounds | |
| EP0117109A2 (en) | Novel cephalosporin compound and a process for preparing same | |
| US4748172A (en) | 3-bicyclicpyridinium-methyl cephalosporins | |
| CS204957B2 (en) | Method of producing novel 7-2-/4-thiazolyl/-2-iminoacetamido-3-/4-alkyl-5-oxo-6-hydroxy-4,5-dihydro-1,2,4-triazin-3-ylthio/methyl-3-cephemderivatives | |
| IE51486B1 (en) | 7-beta-(alpha-syn-methoxyimino-alpha-(2-amino-thiazol-4-yl)acetamido)-3-((1,2,3-thiadiazol-5-ylthio)methyl)-3-cephem-4-carboxylic acid and c1-c6 alkyl derivatives thereof | |
| JPS5953277B2 (ja) | 抗菌剤の製造方法 | |
| US3868369A (en) | 3-heterocyclicthiomethylcephalosporins | |
| US4645769A (en) | 1-oxa-1-dethia-cephalosporin compounds and antibacterial agent comprising the same | |
| GB2271564A (en) | 3-thiosubstituted carbacephalosporins | |
| US4626535A (en) | Cephalosporins | |
| JPS6236387A (ja) | ３，７−ジ置換−３−セフエム化合物およびその製法 | |
| US4497811A (en) | 1-Oxadethiacephalosporin compound and antibacterial agent containing the _same | |
| WO1992022556A1 (en) | Novel 3-fused pyridiniummethyl cephalosporins | |
| EP0098615B1 (en) | 1-oxadethiacephalosporin compound and antibacterial agent containing the same | |
| DK151027B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 7alfa-methoxy-7beta-(2-aminothiazol-4-ylacetamido)cephalosporiner eller farmaceutisk acceptable salte eller estere deraf |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed |
Owner name: BAYER AKTIENGESELLSCHAFT |