JPS6229436B2 - - Google Patents
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Description
本発明の主題は、一般式
〔式中、Ａは水素原子、等価のアルカリ金属、
アルカリ土類金属、マグネシウムまたは有機アミ
ノ塩基を表わし、そして 波線は基OCH3がsyn位置にあることを示す〕 を有する７―アミノチアゾリルアセトアミドセフ
アロスポラン酸の新規なアルキルオキシム誘導体
にある。 Ａで表わされるものとしては、殊に等価のナト
リウム、カリウム、リチウム、カルシウムまたは
マグネシウムを挙げることができ；Ａで表わしう
る有機塩基としては、トリメチルアミン、トリエ
チルアミン、メチルアミン、プロピルアミン、
Ｎ，Ｎ―ジメチルエタノールアミンまたはトリス
（ヒドロキシメチル）アミノメタン、アルギニン
またはリジンを挙げることができる。 syn異性体形を有するものとして定義される本
発明の化合物は、下記の一般式 によつて表わすことができる。 本発明の主題は、特にＡが水素原子または等価
アルカリ金属、アルカリ土類金属、マグネシウム
または有機アミノ塩基を表わす式の化合物にあ
る。 一般式１の化合物としては、殊に下記の化合物
を挙げることができる。 ７―〔〔２―（２―アミノ―４―チアゾリル）
―２―メトキシイミノアセチル〕アミノ〕―３―
〔（１―メチルテトラゾール―５―イル）チオメチ
ル〕セフ―３―エム―４―カルボン酸、syn異性
体、 ７―〔〔２―（２―アミノ―４―チアゾリル）
―２―メトキシイミノアセチル〕アミノ〕―３―
〔（１―メチルテトラゾール―５―イル）チオメチ
ル〕セフ―３―エム―４―カルボン酸のナトリウ
ム塩、syn異性体。 上記式の化合物は、該式によつて示される
形態でまたは式ｚ 〔式中、Ａは上記の意味を有する〕 の化合物の形態のいずれかで存在しうると理解さ
れる。 本発明の式の化合物は、式 〔式中、A′は水素原子または酸加水分解もし
くは水素添加分解によつて容易に離脱しうる基を
表わす〕 〔式中、R′1は酸加水分解もしくは水素添加分
解によつて容易に離脱しうる基を表わす。〕の
酸、syn異性体または該酸の官能性誘導体で処理
して式 の化合物、syn異性体を得、この式の化合物を
R′1およびA′の意味に従つて酸加水分解剤、水素
添加分解剤またはこれらの２種の剤で処理して式
′ の化合物、syn異性体（式′の化合物はＡが水
素原子を表わす式の化合物に相当する）を得、
所望ならば式′の化合物を塩形成して、Ａが等
価のアルカリ金属、アルカリ土類金属、マグネシ
ウムまたは有機アミノ塩基である化合物を得るこ
とを特徴とする製造法によつて製造される。 この製造法を実施する好適な方法においては、
式の化合物は、たとえば無水物または酸クロラ
イドのような式の酸の官能性誘導体で処理され
る。この場合に該無水物は酸に対してクロルぎ酸
イソブチルまたはジシクロヘキシルカルボジイミ
ドを作用させてその場で生成させることができ
る。さらに、他のハロゲン化物、または他のクロ
ルぎ酸アルキル、ジアルキルカルボジイミドもし
くは別のジシクロアルキルカルボジイミドの作用
によりその場で生成させた他の無水物でも使用す
ることができる。たとえば、酸アジド、酸アミド
或いはたとえばヒドロキシスクシンイミド、ｐ―
ニトロフエノールもしくは２，４―ジニトロフエ
ノールで生成せしめた活性化された酸エステルの
ようなその他の酸誘導体も使用することができ
る。式の化合物の反応を一般式の酸のハロゲ
ン化物とまたはクロルぎ酸イソブチルで生成せし
めた無水物と行なわせる場合には、操作を塩基性
試剤の存在下で進行させるのが好ましい。 塩基性試剤としては、たとえばアルカリ金属炭
酸塩、または第三級有機塩基、たとえばＮ―メチ
ルモルホリン、ピリジンもしくはトリアルキルア
ミン（たとえばトリエチルアミン）を選ぶことが
できる。 式の化合物を式′の化合物に変える目的
は、置換基R′1を水素原子で置き換えること、お
よびA′が水素原子以外のものであるときはA′を
水素原子で置き換えることである。 これを行なうためには、R′1が酸加水分解で容
易に離脱しうる基を表わしかつA′が水素原子ま
たは酸加水分解で容易に離脱しうる基を表わすと
きは、式の化合物を酸加水分解剤で処理する。 R′1が水素添加分解で容易に離脱しうる基を表
わしかつA′が水素原子または水素添加分解で容
易に離脱しうる基を表わすときは、式の化合物
を水素添加分解剤で処理する。 置換基R′1またはA′の一方が酸加水分解によつ
て容易に離脱しうる基を表わしそして他方が水素
添加分解によつて容易に離脱しうる基を表わすと
きは、式の化合物を酸加水分解剤と水素添加分
解剤とで処理する。 式の化合物に作用させうる酸加水分解剤とし
ては、ぎ酸、トリフルオル酢酸、または酢酸を挙
げることができる。これらの酸は無水の形でもま
たは水溶液としても使用することができる。亜鉛
―酢酸系も使用することができる。 好ましくは、たとえば無水トリフルオル酢酸ま
たはぎ酸もしくは酢酸水溶液のような酸加水分解
剤は、基R′1が表わしうるtert―ブトキシカルボ
ニルもしくはトリチル基、またはA′が表わしう
るベンズヒドリル、tert―ブチルもしくはパラメ
トキシベンジル基を除去するのに用いられる。 好ましくは、亜鉛―酢酸系は、R′1およびA′が
表わしうるトリクロロエチル基を除去するのに用
いられる。 好ましくは、触媒の存在下におけるたとえば水
素のような水素添加分解剤は、R′1が表わしうる
ジベンジルおよびカルボベンジルオキシ基ならび
にR′1とA′とが表わしうるベンジルを除去するの
に用いられる。 式′の化合物は、常法にしたがつて塩形成す
ることができる。塩形成は、たとえばこの酸に対
する無機塩基（たとえば水酸化ナトリウムもしく
はカリウムまたは重炭酸ナトリウム）の作用、或
いは置換もしくは非置換の脂肪族カルボン酸（た
とえばジエチル酢酸、エチルヘキサン酸、特に酢
酸）の塩の作用によつて達成することができる。 上記した酸の好適な塩はナトリウム塩である。 また、塩形成は、たとえばトリエチルアミンま
たはジエチルアミンのような有機塩基によつても
達成することができる。 塩を生成させるためには、出発物質として、遊
離酸の代りに遊離酸の溶媒和物を使用することも
できる。 この塩形成は、好ましくはたとえば水、エチル
エーテル、メタノール、エタノールまたはアセト
ンのような溶媒または溶媒混合物の中で行なわれ
る。 塩は、使用した反応条件に応じて、無定形また
は結晶形として得られる。 結晶性の塩は、好ましくは、遊離酸を上記した
カルボン酸の塩、好ましくは酢酸ナトリウムと反
応させて製造される。 ナトリウム塩の製造においては、反応をたとえ
ばメタノールのような適当な有機溶媒の中で行な
い、その溶媒は少量の水を含有することができ
る。 R′1が酸加水分解で容易に離脱しうる基を表わ
す式′の化合物の塩を加水分解するために使用
される酸は、好ましくはぎ酸である。しかし、ト
リフルオル酢酸または酢酸も使用することができ
る。これらの酸は無水の形または水溶液として使
用することができる。 R′1が水素添加分解で容易に離脱しうる基を表
わす式′の化合物の塩に作用させる水素添加分
解剤としては、接触水素添加分を挙げることがで
きる。 さらに、式′の化合物は、式 〔式中、A′は上記の意味を有する〕の化合物
を式A の酸、syn異性体または該酸の官能性誘導体で処
理して式 の化合物、syn異性体を得、この化合物をチオ尿
素および必要に応じA′基に従つて酸加水分解剤
もしくは水素添加分解剤で処理することによつて
得られる。 式の酸と式Aの酸との反応は、式の酸と
式の酸との反応におけると同じ条件の下で行な
われる。 式の化合物に対するチオ尿素の反応は好まし
くは中性もしくは酸性媒体中で行なわれる。この
種の反応はMASAKI氏によつて記載されている
〔TACS，90，4508（1968）〕。 さらにまた、本発明の式の化合物は、式 の化合物を式 の化合物で処理して式′ の化合物、syn異性体を得、この化合物を必要に
応じ塩形成せしめてＡが等価のアルカリ金属、ア
ルカリ土類金属、マグネシウムまたは有機アミノ
塩基を表わす式の化合物を得ることを特徴とす
る製造法によつて得られる。 式の化合物に対する式の化合物の作用は、
好ましくは水―アセトン混液中で行なわれるが、
たとえば水―ジオキサン、水―テトラヒドロフラ
ンまたは水―エチルアルコール混合物のような他
の水性溶媒も使用することができる。 反応は、好ましくはたとえば酸性燐酸ナトリウ
ム―重炭酸ナトリウム混合物のような僅か酸性の
PHを媒体中に維持する緩衝剤の存在下で行なわれ
るが、作業は緩衝剤なしに行なうこともできる。 式′の化合物の塩形成は、上記した常法にし
たがつて行なうことができる。 一般式の化合物は、一方において例えばぶど
う球菌属および連鎖球菌属のようなグラム陽性菌
および殊にペニシリン耐性ぶどう球菌に対して、
また他方においてはグラム陰性菌、殊に大腸菌型
細菌、クレブシエラ属（Klebsiella）、サルモネ
ラ属（Salmonella）およびプロテウス属
（Proteus）に対して、極めて良好な抗生物質活性
を有する。 これらの性質により、製薬上許容しうる化合物
は、感受性の細菌によつてひき起こされる病気の
処置、殊にたとえばぶどう球菌敗血症、悪性の顔
面もしくは皮膚のぶどう球菌感染、化膿性皮膚
炎、腐敗性もしくは化膿性潰瘍、炭疽、蜂窩織炎
性丹毒、急性一次もしくは後期インフルインザの
ぶどう球菌感染、気管支肺炎および肺化膿症のよ
うなぶどう球菌感染の処置において、薬剤として
使用するに適している。 これらの製薬上許容しうる化合物は、大腸菌症
および関連感染の処置、プロテウス、クレブシエ
ラおよびサルモネラ属によつてひき起こされる感
染の処置およびグラム陰性細菌によつてひき起こ
されるその他の病気の治療においても薬剤として
使用することができる。 式の化合物は、チオ尿素を式Ｂ 〔式中、alkは１〜４個の炭素原子を有するア
ルキル基を表わす〕 の化合物と反応させて、塩基との処理の後に式 の化合物を得、これを酸加水分解または水素添加
分解で容易に離脱しうる基の官能性遊導体で処理
して式 〔式中、R′1およびalkは上記の意味を有する〕
の化合物を得、この化合物を塩基で処理し、次い
で酸で処理して、求める式の化合物が得られ
る。そのような製造の例をさらに実験の部に示
す。 syn配置を有する式の化合物は、式Ｂの化合
物に対するチオ尿素の作用を、たとえば水性アセ
トンまたは水性エタノールのような水性溶媒の中
で、または実質的化学量論的量のチオ尿素を１〜
３時間程度のかなり短かい時間反応させることに
より周囲温度で、または全ての上記の条件を組合
せて行なう場合に得られる。 次いで、得られた化合物(C)のsyn配置は、化合
物(D)およびについて保持することができる。 式Ｂの化合物は、文献〔J.of Medicinal Che―
mistry1973、16(9)、978〕に記載されているよう
に、ジアゾメタンまたは対応するハロゲン化また
は硫酸アルキルをτ―クロル―α―オキシイミノ
アセチル酢酸エチルに作用させて製造される。 式の化合物は、式 〔式中、R′1は上記の意味を有する〕 の酸を７―アミノ―セフアロスポラン酸に作用さ
せ、必要に応じこの反応に続いて酸加水分解もし
くは水素添加分解することによつて製造される。
そのような製造の例をさらに実験の部において示
す。 上記と同様にして、syn配置の式の化合物
は、上記のようにして得られたsyn配置の式の
化合物を７―アミノセフアロスポラン酸に作用さ
せて得られる。 式Aの化合物は、クロルアセチル基の官能性
誘導体、好ましくはクロル酢酸無水物またはハロ
ゲン化物を化合物(C)と反応させ、この反応に続い
て塩基で処理し、次いで酸で処理することにより
製造される。 以下の実施例によつて本発明を説明するが、本
発明はこれらによつて何ら制限されるものでな
い。 例 １ ７―〔〔２―（２―トリチルアミノ―４―チア
ゾリル）―２―メトキシイミノアセチル〕アミ
ノ〕―３―〔（１―メチルテトラゾール―５―
イル）チオメチル〕セフ―３―エム―４―カル
ボン酸 ２―（２―トリチルアミノ―４―チアゾリル）
―２―メトキシイミノ酢酸のナトリウム塩2.33ｇ
を塩化メチレン40ml中で2N塩酸５mlで処理して
粗製の酸を得、これを塩化メチレン30ml中に溶解
した。ジシクロヘキシルカルボジイミド0.7ｇを
加え、撹拌および不活性ガスの下で室温に50分間
置いた。生成したジシクロヘキシル尿素を減圧
過し、−５℃に冷却しそして塩化メチレン10mlお
よびトリエチルアミン0.75ml中の７―アミノ―３
―〔（１―メチルテトラゾール―５―イル）チオ
メチル〕セフ―３―エム―４―カルボン酸0.854
ｇの溶液を一度に加えた。室温に戻し、酢酸１ml
を加え、10分後に減圧過し、塩酸が加えられて
いる水で洗浄し、脱水し、濃縮し、ジオキサン８
mlで処理し、そして重炭酸ナトリウムの飽和溶液
2.5mlを加えた。最初のトリチル化酸のナトリウ
ム塩を減圧過し、そして１：１のエーテル―ジ
オキサン混液および次にエーテルでゆすいだ。ジ
オキサンを除去し、塩化メチレンで溶解させ、塩
酸が加えられている水で洗浄し、脱水し、そして
濃縮した。エーテル中ですり砕き、減圧過し、
エーテルで洗浄して粗生成物2.29ｇを得た。次い
で生成物をエタノール中において10℃で１時間撹
拌し、減圧過し、エーテルで洗浄して、精製さ
れた生成物1.42ｇを得た。 得られた生成物はsyn配置を有した。 例１の始めに使用した２―（２―トリチルアミ
ノ―４―チアゾリル）―２―メトキシイミノ酢酸
のナトリウム塩、syn異性体は次のようにして製
造した。 段階Ａ： γ―クロル―α―メトキシイミノアセチチル酢
酸エチル γ―クロル―α―オキシイミノアセチル酢酸エ
チル22.5ｇを塩化メチレン100ml中に入れた。 これを氷浴上に置き、撹拌下にジアゾメタンの
新らしい溶液（21.6ｇ／含有）275mlをゆつく
り加えた。５分間接触を維持し、そして少量のア
ルミナにより過剰のジアゾメタンを破壊した。濃
縮し、次いでシリカでのクロマトカラムを塩化メ
チレンで溶離させて精製した。期待の化合物
11.93ｇを得た。 段階Ｂ： ２―（２―アミノ―４―チアゾリル）―２―メ
トキシイミノ酢酸エチル γ―クロル―α―メトキシイミノアセチル酢酸
エチル１ｇ、無水エタノール３mlおよび粉砕チオ
尿素0.42ｇを混合し、周囲温度で約２時間撹拌し
た。エーテル60mlで希釈すると、得られた塩酸塩
が晶出し、これを撹拌し、減圧過し、洗浄し、
乾燥して、塩酸塩685mgを得た。これを50℃の水
４mlに溶解させ、酢酸カリウムを加えてPH６にす
ると、遊離したアミンが晶出した。冷却し、減圧
過し、水洗し、乾燥して期待の化合物270mgを
得た。融点161℃。 得られた化合物はsyn配置を有した。NMR
（CDC13，60MHz）ppm：4.0（Ｎ―OCH3）；6.7
（チアゾール環のプロトン）。 段階Ｃ： ２―（２―トリチルアミノ―４―チアゾリル）
―２―メトキシイミノ酢酸エチル 前段階において製造した化合物4.6ｇを30℃に
おいて塩化メチレン92ml中に溶解させた。−10℃
に冷却し、トリエチルアミン2.9mlを加え、再び
−35℃に冷却し、塩化トリチル6.1ｇを15分かけ
て加え、そして室温に戻した。全部で２時間30分
かかつた。水洗し、次いで0.5N塩酸および水中
の酢酸ナトリウムで洗浄した。脱水し、濃縮し、
エーテルで溶解させ、再び濃縮し、メタノール中
に溶解させ、水およびエーテルを加え、結晶化さ
せ、減圧過し、エーテルで洗浄して期待の化合
物6.15ｇを得た。融点120℃。 得られた化合物はsyn配置を有した。 段階Ｄ： ２―（２―トリチルアミノ―４―チアゾリル）
―２―メトキシイミノ酢酸のナトリウム塩 段階Ｂで得られたエステル7.01ｇをジオキサン
35ml中に溶解させた。油浴中で110℃となし、2N
水酸化ナトリウム９mlを５分間かけて加え、次い
で撹拌下に30分間還流させた。ナトリウム塩が晶
出した。冷却し、減圧過し、ジオキサンおよび
次いでエーテルで洗浄して最初の収量5.767ｇの
塩を得た。母液を濃縮し、第２の収量1.017ｇを
得た。全部でナトリウム塩6.7ｇであつた。 得られた化合物はsyn配置を有した。 例 ２ ７―〔〔２―（２―アミノ―４―チアゾリル）
―２―メトキシイミノアセチル〕アミノ〕―３
―〔（１―メチルテトラゾール―５―イル）チ
オメチル〕セフ―３―エム―４―カルボン酸 例１で製造した化合物1.4ｇを、55℃の水浴中
において、50％ぎ酸水溶液５ml中に入れた。15分
後、水５mlを加え、冷却し、減圧過しそしてエ
タノール５mlを加えた後に液を濃縮した。アル
コール５mlで処理し、すり砕き、減圧過し、エ
タノールおよび次にエーテルで洗浄し、減圧過
し、乾燥し、１：１の塩化メチレン―エーテル混
液中でペーストとなし、減圧過し、洗浄して純
粋な化合物0.557ｇを得た。 分析：C16H17O5N9S3（0.5EtOH） 計算値： Ｃ％38.19 Ｈ％3.77 Ｎ％23.58 Ｓ％18.00 実測値： 38.1 3.9 22.5 17.7 得られた化合物はsyn配置を有した。NMR
（DMSO，60MHz）ppm：3.83（Ｎ―OCH3）；
6.73（チアゾール環のプロント）。 例 ３ ７―〔〔２―（２―アミノ―４―チアゾリル）
―２―メトキシイミノアセチル〕アミノ〕―３
―〔（１―メチルテトラゾール―５―イル）チ
オメチル〕セフ―３―エム―４―カルボン酸 ３―アセトキシメチル―７―〔〔２―（２―ア
ミノ―４―チアゾリル）―２―メトキシイミノア
セチル〕アミノ〕セフ―３―エム―４―カルボン
酸1.7ｇ、燐酸モノナトリウム0.624ｇ、重炭酸ナ
トリウム1.51ｇ、１―メチル―５―メルカプトテ
ラゾール1.32ｇ、水40mlおよびアセトン20mlから
出発し、そして48℃で一夜および60℃で１時間置
いて、例２に記載されたものと同一の期待の化合
物、syn異性体、を得た。 例３の始めに使用した３―アセトキシメチル―
７―〔〔２―（２―アミノ―４―チアゾリル）―
２―メトキシイミノアセチル〕アミノ〕セフ―３
―エム―４―カルボン酸、syn異性体、は下記の
ようにして製造した。 ａ ３―アセトキシメチル―７―〔〔２―（２―
トリチルアミノ―４―チアゾリル）―２―メト
キシイミノアセチル〕アミノ〕セフ―３―エム
―４―カルボン酸 ２―（２―トリチルアミノ―４―チアゾリル）
―２―メトキシイミノ酢酸のナトリウム塩3.06ｇ
を塩化メチレン65mlおよび2N塩酸6.5mlの中に入
れ、水洗し、そして濃縮乾固して遊離酸を定量的
に得た。 得られた遊離酸を乾燥塩化メチレン30ml中に溶
解した。ジシクロヘキシルカルボジイミド0.78ｇ
を加え、そして室温で１時間撹拌した。生成した
ジシクロヘキシル尿素を減圧過し、−10℃に冷
却し、そして塩化メチレン13mlおよびトリエチル
アミン0.9ml中の７―アミノセフアロスポラン酸
1.01ｇの溶液を加えた。室温に戻し、酢酸１mlを
加え、減圧し、塩酸が添加されている水で洗浄
し、次いで水洗し、脱水し、濃縮乾固させ、ジオ
キサン10mlで処理し、そして水１mlおよび酸性炭
酸ナトリウの飽和溶液３mlを加えた。撹拌し、減
圧過し、洗浄し、そして濃縮乾固させた。塩化
メチレンで処理し、水10mlおよび1N塩酸５mlで
洗浄し、デカンテーシヨンし、水洗し、乾燥し、
エーテル中ですり砕いて粗化合物1.747ｇを得、
これを酢酸エチル中へ溶解し、次いでエーテルで
沈殿させることにより精製した。純粋な化合物
1.255ｇを得た。 得られた生成物はsyn配置を有した。 ｂ ３―アセトキシメチル―７―〔〔２―（２―
アミノ―４―チアゾリル）―２―メトキシイミ
ノアセチル〕アミノ〕セフ―３―エム―４―カ
ルボン酸 上記で得た化合物0.975ｇを、50％ぎ酸水溶液
４ml中で55℃にて10分間撹拌した。水４mlを加
え、減圧過し、そして減圧下に濃縮乾固させ
た。エタノール２ml中ですり砕き、減圧過し、
エタノールおよび次いでエーテルで洗浄して純粋
な化合物0.428ｇを得た。 得られた化合物はsyn配置を有した。NMR
（DMSO，60MHz）ppm：2.03
アルカリ土類金属、マグネシウムまたは有機アミ
ノ塩基を表わし、そして 波線は基OCH3がsyn位置にあることを示す〕 を有する７―アミノチアゾリルアセトアミドセフ
アロスポラン酸の新規なアルキルオキシム誘導体
にある。 Ａで表わされるものとしては、殊に等価のナト
リウム、カリウム、リチウム、カルシウムまたは
マグネシウムを挙げることができ；Ａで表わしう
る有機塩基としては、トリメチルアミン、トリエ
チルアミン、メチルアミン、プロピルアミン、
Ｎ，Ｎ―ジメチルエタノールアミンまたはトリス
（ヒドロキシメチル）アミノメタン、アルギニン
またはリジンを挙げることができる。 syn異性体形を有するものとして定義される本
発明の化合物は、下記の一般式 によつて表わすことができる。 本発明の主題は、特にＡが水素原子または等価
アルカリ金属、アルカリ土類金属、マグネシウム
または有機アミノ塩基を表わす式の化合物にあ
る。 一般式１の化合物としては、殊に下記の化合物
を挙げることができる。 ７―〔〔２―（２―アミノ―４―チアゾリル）
―２―メトキシイミノアセチル〕アミノ〕―３―
〔（１―メチルテトラゾール―５―イル）チオメチ
ル〕セフ―３―エム―４―カルボン酸、syn異性
体、 ７―〔〔２―（２―アミノ―４―チアゾリル）
―２―メトキシイミノアセチル〕アミノ〕―３―
〔（１―メチルテトラゾール―５―イル）チオメチ
ル〕セフ―３―エム―４―カルボン酸のナトリウ
ム塩、syn異性体。 上記式の化合物は、該式によつて示される
形態でまたは式ｚ 〔式中、Ａは上記の意味を有する〕 の化合物の形態のいずれかで存在しうると理解さ
れる。 本発明の式の化合物は、式 〔式中、A′は水素原子または酸加水分解もし
くは水素添加分解によつて容易に離脱しうる基を
表わす〕 〔式中、R′1は酸加水分解もしくは水素添加分
解によつて容易に離脱しうる基を表わす。〕の
酸、syn異性体または該酸の官能性誘導体で処理
して式 の化合物、syn異性体を得、この式の化合物を
R′1およびA′の意味に従つて酸加水分解剤、水素
添加分解剤またはこれらの２種の剤で処理して式
′ の化合物、syn異性体（式′の化合物はＡが水
素原子を表わす式の化合物に相当する）を得、
所望ならば式′の化合物を塩形成して、Ａが等
価のアルカリ金属、アルカリ土類金属、マグネシ
ウムまたは有機アミノ塩基である化合物を得るこ
とを特徴とする製造法によつて製造される。 この製造法を実施する好適な方法においては、
式の化合物は、たとえば無水物または酸クロラ
イドのような式の酸の官能性誘導体で処理され
る。この場合に該無水物は酸に対してクロルぎ酸
イソブチルまたはジシクロヘキシルカルボジイミ
ドを作用させてその場で生成させることができ
る。さらに、他のハロゲン化物、または他のクロ
ルぎ酸アルキル、ジアルキルカルボジイミドもし
くは別のジシクロアルキルカルボジイミドの作用
によりその場で生成させた他の無水物でも使用す
ることができる。たとえば、酸アジド、酸アミド
或いはたとえばヒドロキシスクシンイミド、ｐ―
ニトロフエノールもしくは２，４―ジニトロフエ
ノールで生成せしめた活性化された酸エステルの
ようなその他の酸誘導体も使用することができ
る。式の化合物の反応を一般式の酸のハロゲ
ン化物とまたはクロルぎ酸イソブチルで生成せし
めた無水物と行なわせる場合には、操作を塩基性
試剤の存在下で進行させるのが好ましい。 塩基性試剤としては、たとえばアルカリ金属炭
酸塩、または第三級有機塩基、たとえばＮ―メチ
ルモルホリン、ピリジンもしくはトリアルキルア
ミン（たとえばトリエチルアミン）を選ぶことが
できる。 式の化合物を式′の化合物に変える目的
は、置換基R′1を水素原子で置き換えること、お
よびA′が水素原子以外のものであるときはA′を
水素原子で置き換えることである。 これを行なうためには、R′1が酸加水分解で容
易に離脱しうる基を表わしかつA′が水素原子ま
たは酸加水分解で容易に離脱しうる基を表わすと
きは、式の化合物を酸加水分解剤で処理する。 R′1が水素添加分解で容易に離脱しうる基を表
わしかつA′が水素原子または水素添加分解で容
易に離脱しうる基を表わすときは、式の化合物
を水素添加分解剤で処理する。 置換基R′1またはA′の一方が酸加水分解によつ
て容易に離脱しうる基を表わしそして他方が水素
添加分解によつて容易に離脱しうる基を表わすと
きは、式の化合物を酸加水分解剤と水素添加分
解剤とで処理する。 式の化合物に作用させうる酸加水分解剤とし
ては、ぎ酸、トリフルオル酢酸、または酢酸を挙
げることができる。これらの酸は無水の形でもま
たは水溶液としても使用することができる。亜鉛
―酢酸系も使用することができる。 好ましくは、たとえば無水トリフルオル酢酸ま
たはぎ酸もしくは酢酸水溶液のような酸加水分解
剤は、基R′1が表わしうるtert―ブトキシカルボ
ニルもしくはトリチル基、またはA′が表わしう
るベンズヒドリル、tert―ブチルもしくはパラメ
トキシベンジル基を除去するのに用いられる。 好ましくは、亜鉛―酢酸系は、R′1およびA′が
表わしうるトリクロロエチル基を除去するのに用
いられる。 好ましくは、触媒の存在下におけるたとえば水
素のような水素添加分解剤は、R′1が表わしうる
ジベンジルおよびカルボベンジルオキシ基ならび
にR′1とA′とが表わしうるベンジルを除去するの
に用いられる。 式′の化合物は、常法にしたがつて塩形成す
ることができる。塩形成は、たとえばこの酸に対
する無機塩基（たとえば水酸化ナトリウムもしく
はカリウムまたは重炭酸ナトリウム）の作用、或
いは置換もしくは非置換の脂肪族カルボン酸（た
とえばジエチル酢酸、エチルヘキサン酸、特に酢
酸）の塩の作用によつて達成することができる。 上記した酸の好適な塩はナトリウム塩である。 また、塩形成は、たとえばトリエチルアミンま
たはジエチルアミンのような有機塩基によつても
達成することができる。 塩を生成させるためには、出発物質として、遊
離酸の代りに遊離酸の溶媒和物を使用することも
できる。 この塩形成は、好ましくはたとえば水、エチル
エーテル、メタノール、エタノールまたはアセト
ンのような溶媒または溶媒混合物の中で行なわれ
る。 塩は、使用した反応条件に応じて、無定形また
は結晶形として得られる。 結晶性の塩は、好ましくは、遊離酸を上記した
カルボン酸の塩、好ましくは酢酸ナトリウムと反
応させて製造される。 ナトリウム塩の製造においては、反応をたとえ
ばメタノールのような適当な有機溶媒の中で行な
い、その溶媒は少量の水を含有することができ
る。 R′1が酸加水分解で容易に離脱しうる基を表わ
す式′の化合物の塩を加水分解するために使用
される酸は、好ましくはぎ酸である。しかし、ト
リフルオル酢酸または酢酸も使用することができ
る。これらの酸は無水の形または水溶液として使
用することができる。 R′1が水素添加分解で容易に離脱しうる基を表
わす式′の化合物の塩に作用させる水素添加分
解剤としては、接触水素添加分を挙げることがで
きる。 さらに、式′の化合物は、式 〔式中、A′は上記の意味を有する〕の化合物
を式A の酸、syn異性体または該酸の官能性誘導体で処
理して式 の化合物、syn異性体を得、この化合物をチオ尿
素および必要に応じA′基に従つて酸加水分解剤
もしくは水素添加分解剤で処理することによつて
得られる。 式の酸と式Aの酸との反応は、式の酸と
式の酸との反応におけると同じ条件の下で行な
われる。 式の化合物に対するチオ尿素の反応は好まし
くは中性もしくは酸性媒体中で行なわれる。この
種の反応はMASAKI氏によつて記載されている
〔TACS，90，4508（1968）〕。 さらにまた、本発明の式の化合物は、式 の化合物を式 の化合物で処理して式′ の化合物、syn異性体を得、この化合物を必要に
応じ塩形成せしめてＡが等価のアルカリ金属、ア
ルカリ土類金属、マグネシウムまたは有機アミノ
塩基を表わす式の化合物を得ることを特徴とす
る製造法によつて得られる。 式の化合物に対する式の化合物の作用は、
好ましくは水―アセトン混液中で行なわれるが、
たとえば水―ジオキサン、水―テトラヒドロフラ
ンまたは水―エチルアルコール混合物のような他
の水性溶媒も使用することができる。 反応は、好ましくはたとえば酸性燐酸ナトリウ
ム―重炭酸ナトリウム混合物のような僅か酸性の
PHを媒体中に維持する緩衝剤の存在下で行なわれ
るが、作業は緩衝剤なしに行なうこともできる。 式′の化合物の塩形成は、上記した常法にし
たがつて行なうことができる。 一般式の化合物は、一方において例えばぶど
う球菌属および連鎖球菌属のようなグラム陽性菌
および殊にペニシリン耐性ぶどう球菌に対して、
また他方においてはグラム陰性菌、殊に大腸菌型
細菌、クレブシエラ属（Klebsiella）、サルモネ
ラ属（Salmonella）およびプロテウス属
（Proteus）に対して、極めて良好な抗生物質活性
を有する。 これらの性質により、製薬上許容しうる化合物
は、感受性の細菌によつてひき起こされる病気の
処置、殊にたとえばぶどう球菌敗血症、悪性の顔
面もしくは皮膚のぶどう球菌感染、化膿性皮膚
炎、腐敗性もしくは化膿性潰瘍、炭疽、蜂窩織炎
性丹毒、急性一次もしくは後期インフルインザの
ぶどう球菌感染、気管支肺炎および肺化膿症のよ
うなぶどう球菌感染の処置において、薬剤として
使用するに適している。 これらの製薬上許容しうる化合物は、大腸菌症
および関連感染の処置、プロテウス、クレブシエ
ラおよびサルモネラ属によつてひき起こされる感
染の処置およびグラム陰性細菌によつてひき起こ
されるその他の病気の治療においても薬剤として
使用することができる。 式の化合物は、チオ尿素を式Ｂ 〔式中、alkは１〜４個の炭素原子を有するア
ルキル基を表わす〕 の化合物と反応させて、塩基との処理の後に式 の化合物を得、これを酸加水分解または水素添加
分解で容易に離脱しうる基の官能性遊導体で処理
して式 〔式中、R′1およびalkは上記の意味を有する〕
の化合物を得、この化合物を塩基で処理し、次い
で酸で処理して、求める式の化合物が得られ
る。そのような製造の例をさらに実験の部に示
す。 syn配置を有する式の化合物は、式Ｂの化合
物に対するチオ尿素の作用を、たとえば水性アセ
トンまたは水性エタノールのような水性溶媒の中
で、または実質的化学量論的量のチオ尿素を１〜
３時間程度のかなり短かい時間反応させることに
より周囲温度で、または全ての上記の条件を組合
せて行なう場合に得られる。 次いで、得られた化合物(C)のsyn配置は、化合
物(D)およびについて保持することができる。 式Ｂの化合物は、文献〔J.of Medicinal Che―
mistry1973、16(9)、978〕に記載されているよう
に、ジアゾメタンまたは対応するハロゲン化また
は硫酸アルキルをτ―クロル―α―オキシイミノ
アセチル酢酸エチルに作用させて製造される。 式の化合物は、式 〔式中、R′1は上記の意味を有する〕 の酸を７―アミノ―セフアロスポラン酸に作用さ
せ、必要に応じこの反応に続いて酸加水分解もし
くは水素添加分解することによつて製造される。
そのような製造の例をさらに実験の部において示
す。 上記と同様にして、syn配置の式の化合物
は、上記のようにして得られたsyn配置の式の
化合物を７―アミノセフアロスポラン酸に作用さ
せて得られる。 式Aの化合物は、クロルアセチル基の官能性
誘導体、好ましくはクロル酢酸無水物またはハロ
ゲン化物を化合物(C)と反応させ、この反応に続い
て塩基で処理し、次いで酸で処理することにより
製造される。 以下の実施例によつて本発明を説明するが、本
発明はこれらによつて何ら制限されるものでな
い。 例 １ ７―〔〔２―（２―トリチルアミノ―４―チア
ゾリル）―２―メトキシイミノアセチル〕アミ
ノ〕―３―〔（１―メチルテトラゾール―５―
イル）チオメチル〕セフ―３―エム―４―カル
ボン酸 ２―（２―トリチルアミノ―４―チアゾリル）
―２―メトキシイミノ酢酸のナトリウム塩2.33ｇ
を塩化メチレン40ml中で2N塩酸５mlで処理して
粗製の酸を得、これを塩化メチレン30ml中に溶解
した。ジシクロヘキシルカルボジイミド0.7ｇを
加え、撹拌および不活性ガスの下で室温に50分間
置いた。生成したジシクロヘキシル尿素を減圧
過し、−５℃に冷却しそして塩化メチレン10mlお
よびトリエチルアミン0.75ml中の７―アミノ―３
―〔（１―メチルテトラゾール―５―イル）チオ
メチル〕セフ―３―エム―４―カルボン酸0.854
ｇの溶液を一度に加えた。室温に戻し、酢酸１ml
を加え、10分後に減圧過し、塩酸が加えられて
いる水で洗浄し、脱水し、濃縮し、ジオキサン８
mlで処理し、そして重炭酸ナトリウムの飽和溶液
2.5mlを加えた。最初のトリチル化酸のナトリウ
ム塩を減圧過し、そして１：１のエーテル―ジ
オキサン混液および次にエーテルでゆすいだ。ジ
オキサンを除去し、塩化メチレンで溶解させ、塩
酸が加えられている水で洗浄し、脱水し、そして
濃縮した。エーテル中ですり砕き、減圧過し、
エーテルで洗浄して粗生成物2.29ｇを得た。次い
で生成物をエタノール中において10℃で１時間撹
拌し、減圧過し、エーテルで洗浄して、精製さ
れた生成物1.42ｇを得た。 得られた生成物はsyn配置を有した。 例１の始めに使用した２―（２―トリチルアミ
ノ―４―チアゾリル）―２―メトキシイミノ酢酸
のナトリウム塩、syn異性体は次のようにして製
造した。 段階Ａ： γ―クロル―α―メトキシイミノアセチチル酢
酸エチル γ―クロル―α―オキシイミノアセチル酢酸エ
チル22.5ｇを塩化メチレン100ml中に入れた。 これを氷浴上に置き、撹拌下にジアゾメタンの
新らしい溶液（21.6ｇ／含有）275mlをゆつく
り加えた。５分間接触を維持し、そして少量のア
ルミナにより過剰のジアゾメタンを破壊した。濃
縮し、次いでシリカでのクロマトカラムを塩化メ
チレンで溶離させて精製した。期待の化合物
11.93ｇを得た。 段階Ｂ： ２―（２―アミノ―４―チアゾリル）―２―メ
トキシイミノ酢酸エチル γ―クロル―α―メトキシイミノアセチル酢酸
エチル１ｇ、無水エタノール３mlおよび粉砕チオ
尿素0.42ｇを混合し、周囲温度で約２時間撹拌し
た。エーテル60mlで希釈すると、得られた塩酸塩
が晶出し、これを撹拌し、減圧過し、洗浄し、
乾燥して、塩酸塩685mgを得た。これを50℃の水
４mlに溶解させ、酢酸カリウムを加えてPH６にす
ると、遊離したアミンが晶出した。冷却し、減圧
過し、水洗し、乾燥して期待の化合物270mgを
得た。融点161℃。 得られた化合物はsyn配置を有した。NMR
（CDC13，60MHz）ppm：4.0（Ｎ―OCH3）；6.7
（チアゾール環のプロトン）。 段階Ｃ： ２―（２―トリチルアミノ―４―チアゾリル）
―２―メトキシイミノ酢酸エチル 前段階において製造した化合物4.6ｇを30℃に
おいて塩化メチレン92ml中に溶解させた。−10℃
に冷却し、トリエチルアミン2.9mlを加え、再び
−35℃に冷却し、塩化トリチル6.1ｇを15分かけ
て加え、そして室温に戻した。全部で２時間30分
かかつた。水洗し、次いで0.5N塩酸および水中
の酢酸ナトリウムで洗浄した。脱水し、濃縮し、
エーテルで溶解させ、再び濃縮し、メタノール中
に溶解させ、水およびエーテルを加え、結晶化さ
せ、減圧過し、エーテルで洗浄して期待の化合
物6.15ｇを得た。融点120℃。 得られた化合物はsyn配置を有した。 段階Ｄ： ２―（２―トリチルアミノ―４―チアゾリル）
―２―メトキシイミノ酢酸のナトリウム塩 段階Ｂで得られたエステル7.01ｇをジオキサン
35ml中に溶解させた。油浴中で110℃となし、2N
水酸化ナトリウム９mlを５分間かけて加え、次い
で撹拌下に30分間還流させた。ナトリウム塩が晶
出した。冷却し、減圧過し、ジオキサンおよび
次いでエーテルで洗浄して最初の収量5.767ｇの
塩を得た。母液を濃縮し、第２の収量1.017ｇを
得た。全部でナトリウム塩6.7ｇであつた。 得られた化合物はsyn配置を有した。 例 ２ ７―〔〔２―（２―アミノ―４―チアゾリル）
―２―メトキシイミノアセチル〕アミノ〕―３
―〔（１―メチルテトラゾール―５―イル）チ
オメチル〕セフ―３―エム―４―カルボン酸 例１で製造した化合物1.4ｇを、55℃の水浴中
において、50％ぎ酸水溶液５ml中に入れた。15分
後、水５mlを加え、冷却し、減圧過しそしてエ
タノール５mlを加えた後に液を濃縮した。アル
コール５mlで処理し、すり砕き、減圧過し、エ
タノールおよび次にエーテルで洗浄し、減圧過
し、乾燥し、１：１の塩化メチレン―エーテル混
液中でペーストとなし、減圧過し、洗浄して純
粋な化合物0.557ｇを得た。 分析：C16H17O5N9S3（0.5EtOH） 計算値： Ｃ％38.19 Ｈ％3.77 Ｎ％23.58 Ｓ％18.00 実測値： 38.1 3.9 22.5 17.7 得られた化合物はsyn配置を有した。NMR
（DMSO，60MHz）ppm：3.83（Ｎ―OCH3）；
6.73（チアゾール環のプロント）。 例 ３ ７―〔〔２―（２―アミノ―４―チアゾリル）
―２―メトキシイミノアセチル〕アミノ〕―３
―〔（１―メチルテトラゾール―５―イル）チ
オメチル〕セフ―３―エム―４―カルボン酸 ３―アセトキシメチル―７―〔〔２―（２―ア
ミノ―４―チアゾリル）―２―メトキシイミノア
セチル〕アミノ〕セフ―３―エム―４―カルボン
酸1.7ｇ、燐酸モノナトリウム0.624ｇ、重炭酸ナ
トリウム1.51ｇ、１―メチル―５―メルカプトテ
ラゾール1.32ｇ、水40mlおよびアセトン20mlから
出発し、そして48℃で一夜および60℃で１時間置
いて、例２に記載されたものと同一の期待の化合
物、syn異性体、を得た。 例３の始めに使用した３―アセトキシメチル―
７―〔〔２―（２―アミノ―４―チアゾリル）―
２―メトキシイミノアセチル〕アミノ〕セフ―３
―エム―４―カルボン酸、syn異性体、は下記の
ようにして製造した。 ａ ３―アセトキシメチル―７―〔〔２―（２―
トリチルアミノ―４―チアゾリル）―２―メト
キシイミノアセチル〕アミノ〕セフ―３―エム
―４―カルボン酸 ２―（２―トリチルアミノ―４―チアゾリル）
―２―メトキシイミノ酢酸のナトリウム塩3.06ｇ
を塩化メチレン65mlおよび2N塩酸6.5mlの中に入
れ、水洗し、そして濃縮乾固して遊離酸を定量的
に得た。 得られた遊離酸を乾燥塩化メチレン30ml中に溶
解した。ジシクロヘキシルカルボジイミド0.78ｇ
を加え、そして室温で１時間撹拌した。生成した
ジシクロヘキシル尿素を減圧過し、−10℃に冷
却し、そして塩化メチレン13mlおよびトリエチル
アミン0.9ml中の７―アミノセフアロスポラン酸
1.01ｇの溶液を加えた。室温に戻し、酢酸１mlを
加え、減圧し、塩酸が添加されている水で洗浄
し、次いで水洗し、脱水し、濃縮乾固させ、ジオ
キサン10mlで処理し、そして水１mlおよび酸性炭
酸ナトリウの飽和溶液３mlを加えた。撹拌し、減
圧過し、洗浄し、そして濃縮乾固させた。塩化
メチレンで処理し、水10mlおよび1N塩酸５mlで
洗浄し、デカンテーシヨンし、水洗し、乾燥し、
エーテル中ですり砕いて粗化合物1.747ｇを得、
これを酢酸エチル中へ溶解し、次いでエーテルで
沈殿させることにより精製した。純粋な化合物
1.255ｇを得た。 得られた生成物はsyn配置を有した。 ｂ ３―アセトキシメチル―７―〔〔２―（２―
アミノ―４―チアゾリル）―２―メトキシイミ
ノアセチル〕アミノ〕セフ―３―エム―４―カ
ルボン酸 上記で得た化合物0.975ｇを、50％ぎ酸水溶液
４ml中で55℃にて10分間撹拌した。水４mlを加
え、減圧過し、そして減圧下に濃縮乾固させ
た。エタノール２ml中ですり砕き、減圧過し、
エタノールおよび次いでエーテルで洗浄して純粋
な化合物0.428ｇを得た。 得られた化合物はsyn配置を有した。NMR
（DMSO，60MHz）ppm：2.03
【式】タ
ブレツト9.58，Ｊ＝８Hz（CONH）；6.76（チア
ゾール環のプロトン）。 例 ４ ７―〔〔２―（２―アミノ―４―チアゾリル）
―２―メトキシイミノアセチル〕アミノ〕―３
―〔（１―メチルテトラゾール―５―イル）チ
オメチル〕セフ―３―エム―４―カルボン酸の
ナトリウム塩、syn異性体 例２で製造した７―〔〔２―（２―アミノ―４
―チアゾリル）―２―メトキシイミノアセチル〕
アミノ〕―３―〔（１―メチルテトラゾール―５
―イル）チオメチル〕セフ―３―エム―４―カル
ボン酸、syn異性体3.35ｇを、メタノール７mlお
よび酸性炭酸ナトリウムの１モル水溶液７mlの中
に入れた。室温で５分間撹拌し、不溶部分を減圧
過し、１：１のメタノール―水混液で２回ゆす
いだ。 撹拌しながら、先ずエタノール85mlを加え、そ
してナトリウム塩を晶出させ、次いでエーテル
170mlを加え、10分間撹拌し、減圧過し、１：
１のエタノール―エーテルおよび次いでエーテル
で洗浄し、そして乾燥させた。期待の生成物3.26
ｇを得た。 この化合物を次のようにして精製した。 上記の塩を水40ml中に溶解し、酢酸0.6mlを加
えてPH6.8〜７に戻し、エタノールで希釈しそし
て35℃以下の温度で減圧下に溶媒を除去した。エ
タノールで処理した水を除去し、そして乾燥させ
た。 残留物をメタノール16ml中で処理し、アセトン
160mlで希釈し、そして塩を晶出させた。５分間
撹拌し、減圧過し、そしてアセトンおよび次い
でエーテルで洗浄した。 期待の化合物2.3ｇを得た。 〔α〕Ｕ２０ Ｄ＝−13.5゜±１（水中１％）。 分析：Na 計算値：4.31％ 実測値：4.8％ 本発明の化合物の薬理学的検討 Ａ インビトロでの活性 液体培地における希釈方法 一連の試験管を用意し、これらに同量づつの無
菌栄養培地を分注する。それぞれの試験管に、試
験すべき化合物の量を増加させながら分配し、次
いでそれぞれの試験管に細菌株を接種する。 37℃のオーブン内で24時間または48時間培養し
た後、増殖抑止を徹照法によつて評価する。この
方法によれば、最少抑止濃度（M.I.C）（μｇ／
mlで表わす）を測定することができる。 以下の結果が得られた。
ゾール環のプロトン）。 例 ４ ７―〔〔２―（２―アミノ―４―チアゾリル）
―２―メトキシイミノアセチル〕アミノ〕―３
―〔（１―メチルテトラゾール―５―イル）チ
オメチル〕セフ―３―エム―４―カルボン酸の
ナトリウム塩、syn異性体 例２で製造した７―〔〔２―（２―アミノ―４
―チアゾリル）―２―メトキシイミノアセチル〕
アミノ〕―３―〔（１―メチルテトラゾール―５
―イル）チオメチル〕セフ―３―エム―４―カル
ボン酸、syn異性体3.35ｇを、メタノール７mlお
よび酸性炭酸ナトリウムの１モル水溶液７mlの中
に入れた。室温で５分間撹拌し、不溶部分を減圧
過し、１：１のメタノール―水混液で２回ゆす
いだ。 撹拌しながら、先ずエタノール85mlを加え、そ
してナトリウム塩を晶出させ、次いでエーテル
170mlを加え、10分間撹拌し、減圧過し、１：
１のエタノール―エーテルおよび次いでエーテル
で洗浄し、そして乾燥させた。期待の生成物3.26
ｇを得た。 この化合物を次のようにして精製した。 上記の塩を水40ml中に溶解し、酢酸0.6mlを加
えてPH6.8〜７に戻し、エタノールで希釈しそし
て35℃以下の温度で減圧下に溶媒を除去した。エ
タノールで処理した水を除去し、そして乾燥させ
た。 残留物をメタノール16ml中で処理し、アセトン
160mlで希釈し、そして塩を晶出させた。５分間
撹拌し、減圧過し、そしてアセトンおよび次い
でエーテルで洗浄した。 期待の化合物2.3ｇを得た。 〔α〕Ｕ２０ Ｄ＝−13.5゜±１（水中１％）。 分析：Na 計算値：4.31％ 実測値：4.8％ 本発明の化合物の薬理学的検討 Ａ インビトロでの活性 液体培地における希釈方法 一連の試験管を用意し、これらに同量づつの無
菌栄養培地を分注する。それぞれの試験管に、試
験すべき化合物の量を増加させながら分配し、次
いでそれぞれの試験管に細菌株を接種する。 37℃のオーブン内で24時間または48時間培養し
た後、増殖抑止を徹照法によつて評価する。この
方法によれば、最少抑止濃度（M.I.C）（μｇ／
mlで表わす）を測定することができる。 以下の結果が得られた。
【表】
Ｂ KIebsiella pneumoniaeによる実験的感染
マウスにおける肺炎桿菌（Klebsiella
pneumoniae）の実験的感染に対する例２の化合
物の作用を調べた。平均体重21ｇの10匹の雄マウ
スの群に蒸留水で1000倍希釈された
Klebsiellapneumoniae 52145株の栄養肉汁中の培
養物0.5mlを腹腔内注射により感染させた。 注射してから30分、４時間、８時間、24時間お
よび32時間の後、一定量の化合物を皮下経路で投
与した。10日間の死亡率を記録した。その結果は
下記の通りである。
pneumoniae）の実験的感染に対する例２の化合
物の作用を調べた。平均体重21ｇの10匹の雄マウ
スの群に蒸留水で1000倍希釈された
Klebsiellapneumoniae 52145株の栄養肉汁中の培
養物0.5mlを腹腔内注射により感染させた。 注射してから30分、４時間、８時間、24時間お
よび32時間の後、一定量の化合物を皮下経路で投
与した。10日間の死亡率を記録した。その結果は
下記の通りである。
【表】
Ｃ 本発明の化合物と従来技術の化合物との薬理
学的活性の比較 同一量の無菌栄養媒質を配分してある一組の試
験管を用意する。各試験管に量を増加させて被検
化合物を分配し、次いで各試験管に菌株を接種す
る。インキユベーターで37℃において18時間イン
キユベーシヨンした後、増殖の抑止を光線透過に
より評価する。これは最小抑止濃度M.I.C.（μ
ｇ／cm3で表わされる）を決定せしめる。 比較のために用いた化合物は下記の通りであ
る。 Cefotiam：７β―〔２―（アミノチアゾール―
４―イル）アセトアミド〕―３―〔〔〔１―
（２―ジメチルアミノエチル）―1H―テトラ
ゾール―５―イル〕チオ〕メチル〕セフ―３
―エム―４―カルボン酸 Cefuroxime：（6R，7R）―３―カルバモイルオ
キシメチル―７―〔２―（２―フリル）―２
―（メトキシイミノ）アセトアミド〕セフ―
３―エム―４―カルボン酸 下記の結果が得られた。
学的活性の比較 同一量の無菌栄養媒質を配分してある一組の試
験管を用意する。各試験管に量を増加させて被検
化合物を分配し、次いで各試験管に菌株を接種す
る。インキユベーターで37℃において18時間イン
キユベーシヨンした後、増殖の抑止を光線透過に
より評価する。これは最小抑止濃度M.I.C.（μ
ｇ／cm3で表わされる）を決定せしめる。 比較のために用いた化合物は下記の通りであ
る。 Cefotiam：７β―〔２―（アミノチアゾール―
４―イル）アセトアミド〕―３―〔〔〔１―
（２―ジメチルアミノエチル）―1H―テトラ
ゾール―５―イル〕チオ〕メチル〕セフ―３
―エム―４―カルボン酸 Cefuroxime：（6R，7R）―３―カルバモイルオ
キシメチル―７―〔２―（２―フリル）―２
―（メトキシイミノ）アセトアミド〕セフ―
３―エム―４―カルボン酸 下記の結果が得られた。
【表】
【表】
Ｄ 本発明の化合物と他の化合物との薬理学的活
性の比較 下記の化合物を用いた。 例２の化合物 化合物：７β―〔α―メトキシイミノ―α―
（２―アミノチアゾール―４―イル）アセトアミ
ド〕―３―（１―メチル―1H―テトラゾール―
５―イルチオメチル）―３―セフエム―４―カル
ボン酸ナトリウム、anti異性体（特開昭51―
149296号の実施例62及び63に記載）である。 抗菌活性は、液体媒質中で希釈法によりインビ
トロで測定した。24及び48時間後に化合物の最小
抑止濃度（MIC）として得られた値を下記の表に
示す。
性の比較 下記の化合物を用いた。 例２の化合物 化合物：７β―〔α―メトキシイミノ―α―
（２―アミノチアゾール―４―イル）アセトアミ
ド〕―３―（１―メチル―1H―テトラゾール―
５―イルチオメチル）―３―セフエム―４―カル
ボン酸ナトリウム、anti異性体（特開昭51―
149296号の実施例62及び63に記載）である。 抗菌活性は、液体媒質中で希釈法によりインビ
トロで測定した。24及び48時間後に化合物の最小
抑止濃度（MIC）として得られた値を下記の表に
示す。
【表】
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 一般式 〔式中、Ａは水素原子、等価のアルカリ金属、
アルカリ土類金属、マグネシウムまたは有機アミ
ノ塩基を表わし、そして波線は基OCH3がsyn位
置にあることを示す〕 を有する化合物。 ２ ７―〔〔２―（２―アミノ―４―チアゾリ
ル）―２―メトキシイミノアセチル〕アミノ〕―
３―〔（１―メチルテトラゾール―５―イル）チ
オメチル〕セフ―３―エム―４―カルボン酸、
syn異性体である特許請求の範囲第１項記載の化
合物。 ３ ７―〔〔２―（２―アミノ―４―チアゾリ
ル）―２―メトキシイミノアセチル〕アミノ〕―
３―〔（１―メチルテトラゾール―５―イル）チ
オメチル〕セフ―３―エム―４―カルボン酸のナ
トリウム塩、syn異性体である特許請求の範囲第
１項記載の化合物。
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR7608690A FR2345153A1 (fr) | 1976-03-25 | 1976-03-25 | Nouvelles alcoyloximes derivees de l'acide 7-amino thiazolyl acetamido cephalosporanique, leur procede de preparation et leur application comme medicaments |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS52116492A JPS52116492A (en) | 1977-09-29 |
| JPS6229436B2 true JPS6229436B2 (ja) | 1987-06-25 |
Family
ID=9170952
Family Applications (5)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP3232977A Granted JPS52116492A (en) | 1976-03-25 | 1977-03-25 | Alkyloxim derivative of novel 77aminothiazolylacetamide cephalospolanate process for preparing same and medical composition |
| JP3172580A Granted JPS568392A (en) | 1976-03-25 | 1980-03-14 | Novel alkyloxime derivative of 77aminothiazolylacetamidocephalosporanic acid* its manufacture and medicinal composition |
| JP57225116A Pending JPS58192890A (ja) | 1976-03-25 | 1982-12-23 | 新規な７−アミノチアゾリルアセタミドセフアロスポラン酸のアルキルオキシム誘導体、その製造方法および医薬組成物 |
| JP61154286A Granted JPS62174084A (ja) | 1976-03-25 | 1986-07-02 | 新規な７−アミノチアゾリルアセタミドセフアロスポラン酸のアルキルオキシム誘導体 |
| JP61154287A Granted JPS62174018A (ja) | 1976-03-25 | 1986-07-02 | 細菌性感染症治療剤 |
Family Applications After (4)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP3172580A Granted JPS568392A (en) | 1976-03-25 | 1980-03-14 | Novel alkyloxime derivative of 77aminothiazolylacetamidocephalosporanic acid* its manufacture and medicinal composition |
| JP57225116A Pending JPS58192890A (ja) | 1976-03-25 | 1982-12-23 | 新規な７−アミノチアゾリルアセタミドセフアロスポラン酸のアルキルオキシム誘導体、その製造方法および医薬組成物 |
| JP61154286A Granted JPS62174084A (ja) | 1976-03-25 | 1986-07-02 | 新規な７−アミノチアゾリルアセタミドセフアロスポラン酸のアルキルオキシム誘導体 |
| JP61154287A Granted JPS62174018A (ja) | 1976-03-25 | 1986-07-02 | 細菌性感染症治療剤 |
Country Status (33)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US4476122A (ja) |
| JP (5) | JPS52116492A (ja) |
| AR (2) | AR219916A1 (ja) |
| AT (1) | AT350182B (ja) |
| AU (1) | AU509857B2 (ja) |
| BE (1) | BE852860A (ja) |
| CA (1) | CA1334407C (ja) |
| CH (2) | CH622800A5 (ja) |
| CS (1) | CS209878B2 (ja) |
| DD (2) | DD134526A5 (ja) |
| DE (3) | DE2760156C2 (ja) |
| DK (1) | DK161253C (ja) |
| ES (2) | ES457115A1 (ja) |
| FR (1) | FR2345153A1 (ja) |
| GB (1) | GB1581184A (ja) |
| GR (1) | GR63125B (ja) |
| HK (1) | HK21582A (ja) |
| HR (1) | HRP931392B1 (ja) |
| HU (1) | HU173005B (ja) |
| IE (1) | IE45130B1 (ja) |
| IL (1) | IL51670A (ja) |
| IT (1) | IT1077500B (ja) |
| LU (1) | LU77014A1 (ja) |
| MX (1) | MX5129E (ja) |
| NL (2) | NL7703219A (ja) |
| NZ (1) | NZ183692A (ja) |
| OA (1) | OA05606A (ja) |
| PL (2) | PL124945B1 (ja) |
| PT (1) | PT66353B (ja) |
| SE (1) | SE439485B (ja) |
| SU (2) | SU791246A3 (ja) |
| YU (2) | YU41573B (ja) |
| ZA (1) | ZA771664B (ja) |
Families Citing this family (38)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2345153A1 (fr) | 1976-03-25 | 1977-10-21 | Roussel Uclaf | Nouvelles alcoyloximes derivees de l'acide 7-amino thiazolyl acetamido cephalosporanique, leur procede de preparation et leur application comme medicaments |
| GB1576625A (en) * | 1976-04-12 | 1980-10-08 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Syn isomer 3,7 disubstituted 3 cephem 4 carboxylic acid compounds and processes for the preparation thereof |
| US4166115A (en) * | 1976-04-12 | 1979-08-28 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Syn 7-oxoimino substituted derivatives of cephalosporanic acid |
| FR2367756B1 (fr) * | 1976-04-12 | 1985-07-05 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Derives 2-alcoxyamino-2-(amino-1,3-thiazolyl) acetiques et leur utilisation |
| DK162391C (da) * | 1976-04-12 | 1992-03-09 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Analogifremgangsmaade til fremstilling af syn-isomerer af 3,7-disubstituerede 3-cephem-4-carboxylsyreforbindelser |
| DE2760484C2 (ja) * | 1976-04-14 | 1992-12-03 | Takeda Chemical Industries, Ltd., Osaka, Jp | |
| JPS6011714B2 (ja) | 1977-02-17 | 1985-03-27 | 武田薬品工業株式会社 | セフアロスポリン誘導体およびその製造法 |
| JPS53101393A (en) | 1977-02-17 | 1978-09-04 | Takeda Chem Ind Ltd | Cephalosporin derivatives and process for their preparation |
| JPS53103493A (en) | 1977-02-18 | 1978-09-08 | Takeda Chem Ind Ltd | Cephalosporin derivatives and process for their preparation |
| PH17188A (en) * | 1977-03-14 | 1984-06-14 | Fujisawa Pharmaceutical Co | New cephem and cepham compounds and their pharmaceutical compositions and method of use |
| DE2714880A1 (de) * | 1977-04-02 | 1978-10-26 | Hoechst Ag | Cephemderivate und verfahren zu ihrer herstellung |
| FR2410655A1 (fr) * | 1977-12-05 | 1979-06-29 | Roussel Uclaf | Nouvelles oximes derivees de l'acide 3-substitue 7-amino thiazolyl acetamido cephalosporanique, leur procede de preparation et leur application comme medicaments |
| JPS5498795A (en) * | 1978-01-13 | 1979-08-03 | Takeda Chem Ind Ltd | Cephalosporin derivative and its preparation |
| FR2387235A1 (fr) * | 1978-01-23 | 1978-11-10 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Procede de preparation de composes d'acide 3,7-disubstitue-3-cephem-4-carboxylique et nouveaux produits ainsi obtenus, ayant une forte activite antibacterienne |
| FR2421907A1 (fr) * | 1978-04-07 | 1979-11-02 | Roussel Uclaf | Nouvelles cephalosporines derivees de l'acide 7-/2-(2-amino 4-thiazolyl)2-(carboxymethoxyimino/acetamido 3-substitue cephalosporanique, leur procede de preparation et leur application comme medicaments |
| MC1259A1 (fr) * | 1978-05-30 | 1980-01-14 | Hoffmann La Roche | Derives acyles |
| US4341775A (en) * | 1978-09-11 | 1982-07-27 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Cephem compounds |
| DE2945248A1 (de) * | 1978-11-13 | 1980-05-22 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Cephem-verbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende antibakterielle pharmazeutische mittel |
| JPS5579393A (en) * | 1978-12-11 | 1980-06-14 | Takeda Chem Ind Ltd | Cephalosporin derivative and its preparation |
| JPS55133385A (en) * | 1979-04-03 | 1980-10-17 | Fujisawa Pharmaceut Co Ltd | Novel cephem compound, its preparation, and remedy and preventive against microbism |
| US4331666A (en) * | 1979-05-11 | 1982-05-25 | Farmitalia Carlo Erba S.P.A. | 3-[(8-Carboxy-6-tetrazolo[1,5-b]pyridazinyl)-thiomethyl]-7-[2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-methoxyimino-acetamido]-3-cephem-4-carboxylic acid |
| IL61458A0 (en) * | 1979-12-07 | 1980-12-31 | Erba Farmitalia | N-substituted thiazolyl derivatives of oximino-substituted cephalosporins, their preparation and pharmalceutical compositions containing them |
| DE3006888A1 (de) * | 1980-02-23 | 1981-09-10 | Hoechst Ag, 6000 Frankfurt | Cephalosporinderivate und verfahren zu ihrer herstellung |
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