CH623590A5 - - Google Patents
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Description
La présente invention a pour objet un procédé de préparation des isomères syn de nouvelles oximes dérivées de l'acide 7-amino-thiazolylacétamidocéphalosporanique de formule générale:
alcényle ou alcynyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone, isomères syn, et de leurs sels de métal alcalin, alcalino-terreux, de magnésium ou d'une base organique aminée. Dans la formule ci-dessus, le groupe OR2 se trouve dans la position syn.
s Comme groupement acyle pouvant être représenté par R, on peut citer les groupements acétyle, propionyle, n-butyryle ou iso-butyryle.
Parmi les valeurs de R2, on peut citer les radicaux méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, sec.-butyle, tert.-butyle, vinyle, io propényle, butényle, éthynyle ou propargyle.
Parmi les sels, on peut citer notamment ceux formés avec un équivalent de sodium, de potassium, de lithium, de calcium ou de magnésium; parmi les bases organiques qui peuvent former les sels, on peut citer la triméthylamine, la triéthylamine, la méthylamine, 15 la propylamine, la N,N-diméthyléthanolamine ou le tris(hydroxy-méthyl)aminométhane, l'arginine ou la lysine. Parmi les radicaux facilement éliminables par hydrolyse acide ou par hydrogénolyse, on peut citer les radicaux benzhydryle, tert.-butyle, benzyle, para-méthoxybenzyle et trichloroéthyle.
20 L'invention a plus particulièrement pour objet un procédé de préparation des produits de formule I, dans laquelle R2 représente un radical méthyle et R représente un radical acétyle, un radical 2-méthyl-l,3,4-thiadiazolyl ou un radical 1-méthyltétrazolyl, et leurs sels de métal alcalin, alcalino-terreux, de magnésium ou d'une 25 base organique aminée; et des produits de formule I dans laquelle R2 représente un radical méthyle et R représente un radical acyle ayant de 2 à 4 atomes de carbone, et leurs sels de métal alcalin.
Parmi les produits de formule générale I, on peut citer notamment les produits décrits ci-après dans les exemples, et particulière-30 ment:
l'acide 7-{[2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-méthoxyiminoacétyl]-amino} 3-[(l-méthyltétrazol-5-yl)thiométhyl]céph-3-ème-4-carboxylique, isomère syn,
l'acide 7-{ [2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-méthoxyimino-35 acétyl]amino] 3-[(2-méthyl-l,3,4-thiadiazol-5-yl)thiométhyl]-céph-3-ème-4-carboxylique, isomère syn,
l'acide 3-acétylthiométhyl 7{[2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-méthoxyiminoacétyl]amino}céph-3-ème-4-carboxylique,
isomère syn.
40 méthoxyiminoacétyljamino ] 3-[(2-méthyl-1,3,4-thiadiazol-5-yl)-thiométhyl]céph-3-ème-4-carboxylique, isomère syn,
le sel de sodium de l'acide 7-{[2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-méthoxyiminoacétyl]amino ] 3-[( 1 -méthyltétrazol-5-yl)-thiométhyl]céph-3-ème-4-carboxylique, isomère syn,
45 le sel de sodium de l'acide 3-acétylthiométhyl 7-{[2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-méthoxyiminoacétyl]amino} céph-3-ème-4-carboxylique, isomère syn,
le sel de sodium cristallisé de l'acide 3-acétylthiométhyl 7-{ [2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-méthoxyiminoacétyl]amino} -50 céph-3-ème-4-carboxylique, isomère syn.
Le procédé de préparation des produits de formule I, objet de l'invention, est caractérisé en ce que l'on traite un composé de formule:
M H
55
(IV)
ch^s-r
COOH
dans laquelle R représente un groupement acyle ayant de 2 à 4 atomes de carbone, un radical 2-méthyl-l,3,4-thiadiazolyle ou un radical 1-méthyltétrazolyle, et R2 représente un radical alkyle,
CH2~°~n~CH3
O
COOH
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4
dans laquelle R2 a la signification indiquée initialement, par un composé de formule:
R-SH (Y)
dans laquelle R a la signification indiquée ci-dessus.
On peut ensuite salifier pour obtenir un sel de métal alcalin, alcalino-terreux, de magnésium ou d'une base organique aminée.
L'action du produit de formule V sur le produit de formule IV est réalisée, âe préférence, dans un mélange eau/acétone, mais on peut également utiliser un autre solvant aqueux, tel qu'un mélange eau/dioxanne, eau/tétrahydrofuranne ou eau/alcool éthylique.
La réaction est, de préférence, conduite en présence d'un tampon maintenant dans le milieu un pH légèrement acide, tel qu'un mélange phosphate acide de sodium/bicarbonate de sodium, mais on peut également opérer sans tampon.
La salification des produits de formule I peut être réalisée selon les méthodes usuelles. La salification peut, par exemple, être obtenue par action sur ces acides d'une base minérale, telle que, par exemple, l'hydroxyde de sodium ou de potassium ou le bicarbonate de sodium, ou d'un sel d'un acide carboxylique aliphatique substitué ou non substitué, tel que l'acide diéthylacétique, l'acide éthyl-hexanoïque ou, plus spécialement, l'acide acétique.
nh-r
Les sels préférés des acides précédemment cités sont les sels de sodium.
La salification peut également être obtenue par action d'une base organique comme la triéthylamine ou la diéthylamine. 5 Pour la préparation des sels, les solvates des acides libres peuvent également être utilisés comme produits de départ à la place des acides libres.
Cette salification est réalisée de préférence dans un solvant ou ■ un mélange de solvants tels que l'eau, l'éther éthylique, le méthanol, io l'éthanol ou l'acétone.
Les sels sont obtenus sous forme amorphe ou cristallisée, selon les conditions réactionnelles employées.
Les sels cristallisés sont préparés de préférence en faisant réagir les acides libres avec l'un des sels des acides carboxyliques ali-15 phatiques mentionnés ci-dessus, de préférence avec l'acétate de sodium.
Dans la préparation d'un sel de sodium, la réaction est réalisée dans un solvant organique approprié, tel que par exemple le méthanol, solvant qui peut contenir de petites quantités d'eau. 20 L'invention a également pour objet un procédé de préparation des composés de formule I, isomères syn, et de leurs sels mentionnés ci-dessus, consistant en ce que l'on traite un composé de formule:
COOH
dans laquelle R2 a la signification indiquée ci-dessus et Rx représente un groupement éliminable par hydrolyse acide ou par hydro-génolyse, par un composé de formule:
R-SH (V)
dans laquelle R a la signification indiquée ci-dessus, et l'on traite le composé obtenu par un agent d'hydrolyse acide, par un agent d'hydrogénolyse ou par les deux agents précités selon la signification de R-[.
Comme groupement éliminable par hydrolyse acide ou par hydrogénolyse que peut représenter Rl5 on peut citer les groupements tert.-butoxylcarbonyle, trityle, benzyle, dibenzyle, trichloro-éthyle, carbobenzyloxy, formyle, trichloroéthoxycarbonyle ou 2-tétrahydropyrannyle.
Comme agents d'hydrolyse acide auxquels on soumet les composés de formule IV', on peut citer l'acide fornique, l'acide trifluoro-acétique ou l'acide acétique. Ces acides peuvent être employés anhydres ou en solution aqueuse. On peut également utiliser le système zinc/acide acétique.
On utilise de préférence un agent d'hydrolyse acide, tel que l'acide trifluoroacétique anhydre ou les acides formique ou acétique aqueux, pour éliminer les groupements tert.-butoxy carbonyle ou trityle que peut représenter le radical Rt ou les groupements benzhydryle, tert.-butyle ou par améthoxybenzyle que peut représenter A'.
On utilise de préférence le système zinc/acide acétique pour éliminer le groupement trichloroéthyle que peut représenter Rx;
On utilise de préférence un agent d'hydrogénolyse, tel que l'hydrogène en présence d'un catalyseur, pour éliminer les groupements dibenzyle et carbobenzyloxy que peut représenter R^
40 Les composés de formule générale I possèdent une très bonne activité antibiotique, d'une part, sur les bactéries gram +, telles que les staphylocoques, les streptocoques, et notamment sur les staphylocoques pénicillino-résistants et, d'autre part, sur les bactéries gram —, notamment sur les bactéries coliformes, les Klebsiella, 45 les Salmonella et les Proteus.
Ces propriétés rendent aptes lesdits produits pharmaceutique-ment acceptables à être utilisés comme médicaments dans le traitement des affections à germes sensibles et notamment dans celui des staphylococcies, telles que septicémies à staphylocoques, staphy-50 lococcies malignes de la face ou cutanées, pyodermites, plaies sep-tiques ou suppurantes, anthrax, phlegmons, érésipèles, staphylococcies aiguës primitives ou postgrippales, broncho-pneumonies, suppurations pulmonaires.
Ces produits pharmaceutiquement acceptables peuvent également être utilisés comme médicaments dans le traitement des colli-bacilloses et infections associées, dans les infections à Proteus, à Klebsiella et à Salmonella et dans d'autres affections provoquées par des bactéries à gram —.
Les produits de formule I pharmaceutiquement acceptables peuvent être employés pour la préparation de compositions pharmaceutiques renfermant, à titre de principe actif, l'un au moins desdits produits.
Parmi ces compositions, il faut mentionner notamment celles 65 renfermant, à titre de principe actif, l'un au moins des produits pharmaceutiquement acceptables de formule I ou de leurs sels de métal alcalin, alcalino-terreux, de magnésium ou d'une base organique aminée.
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Il faut mentionner plus particulièrement les compositions pharmaceutiques renfermant, à titre de principe actif, l'un au moins des produits pharmaceutiquement acceptables de formule I, dans laquelle R2 représente un radical méthyle et R représente un radical acétyle, un radical 2-méthyl-1,3,4-thiadiazolyl ou un radical
1-méthyltétrazolyl, et leurs sels de métal alcalin, alcalino-terreux, de magnésium ou d'une base organique aminée.
Il faut spécialement mentionner les compositions pharmaceutiques renfermant à titre de principe actif l'un au moins des produits de formule I dans laquelle R2 représente un radical méthyle et R représente un radical acyle ayant de 2 à 4 atomes de carbone, et leurs sels de métal alcalin.
On peut citer les compositions pharmaceutiques renfermant à titre de principe actif l'un au moins des produits suivants:
l'acide 7-{[2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-méthoxyiminoacétyl]-amino} 3-[(l-méthyltétrazol-5-yl)thiométhyl]céph-3-ème-4-carboxylique, isomère syn,
l'acide 7- {[2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-méthoxyiminoacétyl]-amino} 3-[(2-méthyl-l,3,4-thiadiazol-5-yl)thiométhyl]céph-3-ème-4-carboxylique, isomère syn, ;
l'acide 3-acétylthiométhyl 7-{[2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-méthoxyiminoacétyl]amino}céph-3-ème-4-carboxylique,
isomère syn,
le sel de sodium de l'acide 7-{[2-(2-amino-4-thiazolyl)-
2-méthoxyiminoacétyl]amino} 3-[(2-méthyl-l,3,4-thiadiazol- ; 5-yl)thiométhyl]céph-3-ème-4-carboxylique, isomère syn,
le sel de sodium de l'acide. 7-{[2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-méthoxyiminoacétyl]amino} 3-[(l-méthyltétrazol-5-yl)thio-méthyl]céph-3-ème-4-carboxylique, isomère syn,
le sel de sodium de l'acide 3-acétylthiométhyl 7-{[2-(2-amino- 3 4-thiazolyl)-2-méthoxyiminoacétyl]amino}céph-3-ème-4-carboxylique, isomère syn,
le sel de sodium cristallisé de l'acide 3-acétylthiométhyl 7-{[2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-méthoxyiminoacétyl]amino}-céph-3-ème-4-carboxylique, isomère syn. :
Ces compositions peuvent être administrées par voie buccale, rectale, parentérale, intramusculaire ou par voie locale en application topique sur la peau et les muqueuses.
Elles peuvent être solides ou liquides et se présenter sous les formes pharmaceutiques couramment utilisées en médecine 4
humaine, comme, par exemple, les comprimés simples ou dragéifiés, les gélules, les granulés, les suppositoires, les préparations injectables, les pommades, les crèmes, les gels; elles sont préparées selon les méthodes usuelles. Le ou les principes actifs peuvent y être incorporés à des excipients habituellement employés dans ces compo- 4 sitions pharmaceutiques, tels que le talc, la gomme arabique, le lactose, l'amidon, le stéarate de magnésium, le beurre de cacao, les véhicules aqueux ou non, les corps gras d'origine animale ou végétale, les dérivés paraffiniques, les glycols, les divers agents mouillants, dispersants ou émulsifiants, les conservateurs. :
La dose administrée est variable selon l'affection traitée, le sujet en cause, la voie d'administration et le produit considéré. Elle peut être, par exemple, comprise entre 0,250 g et 4 g/j par voie orale chez l'homme avec le produit décrit aux exemples 1 ou 4, ou encore comprise entre 0,500 g et 1 g, trois fois par jour, par voie intramusculaire s ou intraveineuse.
Les produits de formules IV et IV' peuvent être préparés par action d'un acide de configuration syn, de formule:
NH-R
dans laquelle Rt représente un atome d'hydrogène ou un groupe éliminable par hydrolyse acide ou par hydrogénolyse et R2 a la signification indiquée ci-dessus, sur l'acide 7-aminocéphalosporanique, réaction suivie éventuellement d'une hydrolyse acide ou d'une hydrogénolyse. Un exemple d'une telle préparation est donné plus loin dans la partie expérimentale.
Les produits de formule III sont préparés en faisant agir la thio-urée sur un produit de formule B:
C1CH2 - C - C - C02alc (B)
Il II
O N-\y\.OR2
dans laquelle R2 a la signification précitée et aie représente un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone, pour obtenir, après traitement par une base, un produit de formule:
NH„
(C)
CC>2alc que l'on traite par un dérivé fonctionnel d'un groupement facilement éliminable par hydrolyse acide ou par hydrogénolyse, pour obtenir un produit de formule:
NH-R'
(D)
CC^alc
(III)
dans laquelle R'i, R2 et aie ont la signification indiquée précédemment, produit que l'on traite par une base, puis par un acide, pour obtenir les produits de formule II cherchés. Un exemple d'une telle préparation est donné plus loin dans la partie expérimentale. On obtient les produits de formule III ayant la configuration 1 syn lorsque l'action de la thio-urée sur les produits de formule B est conduite soit dans un solvant aqueux tel que l'acétone aqueuse ou l'éthanol aqueux, soit à température ambiante, en faisant agir une quantité sensiblement stœchiométrique de thio-urée et pendant une durée assez courte de l'ordre de 1 à 3 h, soit lorsque toutes les conditions précédentes sont réunies.
La configuration syn des produits (C) obtenus peut ensuite être conservée pour les produits (D) et III.
Les produits de formule B sont préparés par action du diazo-méthane ou des halogénures ou des sulfates d'alcoyles correspondants sur le y-chloro a-oxyiminoacétylacétate d'éthyle décrit dans «J. of Médicinal Chemistry», 1973,16 (9), 978.
Exemple 1 :
Acide 7-{ [2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-méthoxyiminoacétyl]-amino} 3-[(l-méthyltétrazol-5-yî)thiométhyï\céph-3-ème-4-carboxylique a) On place 2,7 g d'acide 3-acétoxyméthyl 7-{[2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-2-méthoxyiminoacétyl]amino}céph-3-ème-4-
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carboxylique, 0,624 g de phosphate monosodique, 1,51 g de bicarbonate de sodium, 1,32 g de l-méthyl-5-mercaptotétrazole, 40 cm3 d'eau et 20 cm3 d'acétone. On laisse une nuit à 48° C et 1 h à 60° C. Après purification, on obtient l'acide 7-{[2-(2-tritylamino-4-thia-zolyl)-2-méthoxyiminoacétyl]amino} 3-[(l-méthyltétrazol-5-yl)-thiométhyl]céph-3-ème-4-carboxylique, isomère syn.
b) On place 1,4 g du produit obtenu ci-dessus dans 5 cm3 d'acide formique aqueux à 50% dans un bain d'eau à 55° C. Après 15 mn, on ajoute 5 cm3 d'eau, refroidit, essore, concentre le filtrat après y avoir ajouté 5 cm3 d'éthanol. On reprend par 5 cm3 d'alcool, triture, essore, lave à l'éthanol puis à l'éther, essore, sèche, empâte dans un mélange chlorure de méthylène/éther (1-1), essore, lave et obtient 0,557 g de produit pur.
Analyse pour C16H1705N9S3 (0,5 EtOH):
Calculé: C 38,19 H 3,77 N 23,58 S 18,00%
Trouvé: C 38,1 H 3,9 N 22,5 S 17,7 %.
Le produit obtenu a la configuration syn.
RMN (DMSO, 60 MHz), ppm: 3,83 (N-OCH3); 6,73 (proton du cycle thiazolique).
Exemple 2:
Acide 7-{[2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-méthoxyiminoacétyl]-
amino} 3-[(2-méthyltétrazol-5-yl)thiométhy[]céph-3-ème-
4-carboxylique
Au départ de 1,7 g d'acide 3-acétoxyméthyl-7-{[2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-méthoxyiminoacétyl]amino}céph-3-ème-4-carboxy-lique, 0,624 g de phosphate monosodique, 1,51 g de bicarbonate de sodium, 1,32 g de 1-méthyl 5-mercaptotétrazole, 40 cm3 d'eau et 20 cm3 d'acétone et en laissant une nuit à 48° C et 1 h à 60° C, on obtient le produit attendu isomère syn identique à celui décrit à l'exemple 1.
Les acides 3-acétoxyméthyl 7-{[2-(2-tritylamino 4-thiazolyl)-2-méthoxy iminoacétyljamino} céph-3-ème-4-carboxylique,
isomère syn, utilisé au départ de l'exemple 1, et 3-acétoxyméthyl 7-{[2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-méthoxyiminoacétyl]amino}-céph-3-ème-4-carboxylique, isomère syn, utilisé au départ de l'exemple 2, ont été préparés comme suit:
a) Acide 3-acétoxyméthyl 7-{[2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-2-méthoxyiminoacétyt]amino}céph-3-ème-4-carboxylique
On place 3,06 g de sel de sodium de l'acide 2-(2-tritylamino-4-thiazolyl) 2-méthoxyiminoacétique dans 65 cm3 de chlorure de méthylène et 6,5 cm3 d'acide chlorhydrique 2N, lave à l'eau, sèche et concentre à sec, pour obtenir quantitativement l'acide libre.
L'acide libre obtenu est dissous dans 30 cm3 de chlorure de méthylène sec. On ajoute 0,78 g de dicyclohexylcarbodiimide et agite 1 h à température ambiante. On essore la dicyclohexylurée formée, refroidit à —10° C, ajoute une solution de 1,01 g d'acide 7-aminocéphalosporanique dans 13 cm3 de chlorure de méthylène et 0,9 cm3 de triéthylamine. On laisse revenir à température ambiante, ajoute 1 cm3 d'acide acétique, essore, lave à l'eau additionnée d'acide chlorhydrique à l'eau, sèche, concentre à sec, reprend avec 10 ml de dioxanne, ajoute 1 cm3 d'eau et 3 cm3 de solution saturée de carbonate acide de sodium. On agite, essore, lave et concentre à sec. On reprend au chlorure de méthylène, lave avec 10 cm3 d'eau et 5 cm3 d'acide chlorhydrique normal,
décante, lave à l'eau, sèche, délite dans l'éther et obtient 1,747 g de produit brut que l'on purifie par dissolution dans l'acétate d'éthyle suivie de précipitation à l'éther. On obtient 1,255 g de produit pur.
Le produit obtenu a la configuration syn.
b) Acide 3-acétoxyméthyl 7-{[2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-méthoxyiminoacétyl]amino}céph-3-ème-4-carboxylique
0,975 g du produit obtenu ci-dessus sont agités 10 mn à 55° C dans 4 cm3 d'acide formique aqueux à 50%. On ajoute 4 cm3 d'eau, essore, concentre à sec sous vide. On délite dans 2 cm3 d'éthanol, essore, lave à l'éthanol puis à l'éther et obtient0,428 g de produit pur.
Le produit obtenu a la configuration syn.
RMN (DMSO, 60 MHz), ppm: 2,03-(C-CH3), doublet 9,58,
O
J=8Hz (CONH); 6,76 (proton du cycle thiazolique).
Exemple 3:
Acide 7-{[2-amino-.4-thiazolyl}-2-méthoxyiminoacétyï]amino}
3-\{2-méthyl-l,3,4-thiadiazol-5-yî)thiométhyt\céph-3-ème-4-
carboxylique a) De façon analogue à celle décrite à l'exemple la, à partir d'acide 3-acétoxyméthyl 7-{[2-(2-tritylamino 4-thiazolyl)-2-méthoxyiminoacétyl]amino}céph-3-ème-4-carboxylique et de
2-méthyl-5-mercapto-l,3,4-thiadiazole, on prépare l'acide 7-{[2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-2-méthoxyiminoacétyl]amino}
3-[(2-méthyl-l,3,4-thiadiazol-5-yl)thiométhyl]céph-3-ème-
4-carboxylique, isomère syn.
b) 1,4 g du produit obtenu ci-dessus est porté sous agitation dans 5 cm3 d'acide formique aqueux à 50%, à 57° C pendant
15 mn. On ajoute 5 cm3 d'eau, refroidit à la température ambiante, essore, ajoute 5 cm3 d'éthanol, concentre à sec, triture le résidu dans 5 cm3 d'éthanol, essore, lave à l'éthanol et à l'éther et obtient 0,687 mg de produit brut.
Le produit est dissous dans 7 cm3 d'eau et 0,2 cm3 de triéthylamine, on essore, rince et acidifie par 0,2 cm3 d'acide formique à 50%. On agite, essore, lave à l'alcool et à l'éther. On obtient un premier jet de 0,275 g.
Analyse pour C17H1705N7S4 (0,5 EtOH):
Calculé: C 39,25 H 3,66 N 17,80 S 23,28%
Trouvé: C39,3 H 3,5 N 17,9 S 23,1 %.
Le produit obtenu a la configuration syn.
RMN (DMSO, 60 MHz) ppm : 3,85 (N—OCH3) 6,76 (proton du cycle thiazolique).
Exemple 4 :
Acide 3-acétylthiométhyl 7{[2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-méthoxy-iminoacétyï]amino}céph-3-ème-4-carboxylique, isomère syn On met en solution 4,55 g d'acide 3-acétoxyméthyl 7-{[2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-méthoxyiminoacétyl]amino}céph-3-ème-4-carboxylique, isomère syn, 1,7 g de thioacétate de potassium, 2 g de phosphate monosodique déshydraté, 1,05 g de carbone acide de sodium et 20 cm3 d'eau distillée. On porte à 70° C pendant 1 lA h. On acidifie par 2 cm3 d'acide formique et extrait avec 4 fois 60 cm3 d'acétate de méthyle (on essore un insoluble).
On lave la solution organique à l'eau, on sèche et concentre à sec. On dissout le résidu obtenu dans 20 cm3 d'acétone à 10% d'eau.
On ajoute 0,5 g de charbon actif. On agite 5 mn, essore le noir, le lave à l'acétone à 10% d'eau et concentre le filtrat à sec. Le résidu est traité à l'éthanol absolu, on essore, lave à l'alcool puis à l'éther. On obtient 1,9 g de produit pur en CCM.
RMN (DMSO, 60 MHz), ppm: 3,85 (N-OCH3); 6,75 (proton du cycle thiazolique).
Analyse pour Ci6Hi706N5S3 (0,25 ch3coch3):
Calculé: C 41,39 H 3,83 N 14,41 S 19,78%
Trouvé: C 41,2 H 3,8 N 14,4 S 19,8 %.
Le produit obtenu a la configuration syn.
ExempleS:
Acide 3-acétylthiométhyl 7{[2-(2-amino-4-thiazolyl)-
2-méthoxyiminoacétyï\amino]céph-3-ème-4-carboxylique a) De façon analogue à celle décrite à l'exemple 4, à partir d'acide
3-acétoxyméthyl 7-{ [2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-2-méthoxy-iminojacétylamino }céph-3-ème-4-carboxylique et de thioacétate de potassium, on prépare l'acide 3-acétylthicméthyl 7-{[2-(2-trityl-amino 4-thiazolyl)-2-méthoxyimino]acétylamino} céph-3-ème-
4-carboxylique, isomère syn.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
7
623 590
b) Le produit obtenu ci-dessus est agité 15 mn dans un bain à 55° C avec 5 cm3 d'acide formique aqueux à 50%. On ajoute
5 cm3 d'eau, refroidit à température ambiante, essore, ajoute 5 cm3 d'alcool au filtrat concentre à sec. On délite dans 5 cm3 d'alcool et obtient, en deux jets, 440 mg de produit que l'on dissout dans
6 cm3 d'acétone aqueux à 50%. On ajoute 20 mg de noir de carbone, essore et chasse partiellement l'acétone. On obtient, après essorage, 0,265 g de produit pur, identique à celui obtenu à l'exemple 4.
Exemple 6:
Sel de sodium de l'acide 7-{[l-(2-amino-4-thiazolyl)-2-méthoxy-iminoacétyï\amino\ 3-[(2-méthyl-l,3,4-thiadiazol-5-yl)thio-méthyt]céph-3-ème-4-carboxylique, isomère syn
On ajoute à une solution de 2,3 g d'acide 7-{[2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-méthoxyiminoacétyl]amino} 3-[(2-méthyl-l,3,4-thia-diazol-5-yl)thiométhyl]céph-3-ème-4-carboxyIique, isomère syn, dans 5 cm3 d'acétone, une solution aqueuse de carbonate acide de sodium de manière à obtenir un pH de 7. On ajoute 0,4 g de noir animal, agite 5 mn, essore le noir et le lave à l'acétone aqueux 1-1.
On ajoute 50 cm3 d'éthanol au filtrat décoloré et concentre à sec sous vide à 30° C. On reprend le résidu par 5 cm3 d'éthanol, triture les cristaux, essore, lave à l'éthanol puis à l'éther. On obtient 1,3 g de produit attendu.
Analyse::
Calculé: Na 4,18%
Trouvé: Na 4,70%.
Ultraviolet dans l'éthanol:
Max. 235 nm E} = 360 19800 265 nm El=322 Ç= 17700 Inflexion 280 nm E} =295 dans l'éthanol à N/10 d'acide chlorhydrique.
Inflexion 218 nm E} =244.
Max. 266-267 nm E}=406 Ç=22300 Inflexion 280 nm E} = 363.
Exemple 7:
Sel de sodium de l'acide 7-{[2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-méthoxy-iminoacéty[]amino} 3-[(Z-méthyltétrazol-5-yl)thiométhyl]-céph-3-ème-4-carboxylique, isomère syn
On place 3,35 g d'acide 7-{[2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-méthoxy-iminoacétyl]amino} 3-[( 1 -méthyltétrazol-5-yl)thiométhy 1] -céph-3-ème-4-carboxylique, isomère syn, dans 7 cm3 de méthanol et
7 cm3 de solution molaire aqueuse de carbonate acide de sodium. On agite 5 mn à température ambiante, essore les parties insolubles, les rince deux fois avec un mélange méthanol/eau 1-1.
On ajoute en agitant d'abord 85 cm3 d'éthanol, le sel de sodium cristallise, on ajoute ensuite 170 cm3 d'éther, agite 10 mn, essore, lave à l'éthanol/éther 1-1, puis à l'éther, et sèche. On obtient 3,26 g de produit attendu.
Le produit est purifié comme suit:
On dissout le sel précédent dans 40 cm3 d'eau, ajoute 0,6 cm3 d'acide acétique pour revenir à pH 6,8-7, on dilue à l'éthanol, chasse les solvants sous pression réduite à une température inférieure à 35° C. On reprend à l'éthanol pour éliminer l'eau et amène à sec.
Le résidu est repris dans 16 cm3 de méthanol, puis on dilue par 160 cm3 d'acétone; le sel cristallise. On agite 5 mn, essore, lave à l'acétone puis à l'éther.
On obtient 2,3 g de produit attendu.
[a]D°= —13,5°+1 (à 1%, dans l'eau).
Analyse:
Calculé: Na4,31%
Trouvé: Na 4,8 %.
Exemple 8:
Sel de sodium de l'acide 3-acétylthiométhyl 7-{[2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-méthoxyiminoacétyl]amino} céph-3-ème-4-carboxylique, isomère syn
On place à température ambiante 4,5 g d'acide 3-acétylthiométhyl 7-{ [2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-méthoxyiminoacétyl]-amino}céph-3-ème-4-carboxylique, isomère syn dans 9 cm3 de méthanol et 9 cm3 d'une solution molaire de carbonate acide de sodium dans l'eau. On agite 5 mn à température ambiante, essore les parties insolubles, rince par un mélange de méthanol et d'eau (1-1). On ajoute sous agitation 110 cm3 d'éthanol, le sel de sodium cristallise. On dilue par 220 cm3 d'éther éthylique, agite, essore, lave par un mélange éthanol/éther 1-1, puis à l'éther. On sèche et obtient le produit attendu.
Le sel de sodium obtenu est purifié comme suit:
On dissout le produit dans 40 cm3 d'eau, ramène le pH à 6,8-7 par addition de quelques gouttes d'acide acétique. On dilue par 100 cm3 d'éthanol puis chasse les solvants sous pression réduite à une température inférieure à 35° C. On reprend le concentrât, délite deux fois avec 50 cm3 d'éthanol, amène à sec la seconde fois. On dissout le résidu dans 15 cm3 de méthanol, filtre l'insoluble, puis dilue la solution méthanolique par 150 cm3 d'acétone.
Le sel de sodium cristallise, on agite 5 mn puis essore, lave à l'acétone puis à l'éther. On sèche sous pression réduite. On obtient 1,8 g de produit attendu.
[oc]d°= —31°+2 (à 0,6%, dans l'eau).
Analyse:
Calculé: Na 4,65%
Trouvé: C 4,9 %.
Ultraviolet
Dans l'éthanol:
Max. 235 nm E}=419 Inflexion 260 nm Ej = 343 Inflexion 300 nm E} = 122
Dans l'éthanol/acide chlorhydrique N/10.
Inflexion 230 nm E} = 280 Max. 263 nm E} = 391 £=19700.
Exemple 9:
Sel de sodium microcristallisé de l'acide 3-acétylthiométhyl 7-{[2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-méthoxyiminoacétyl~\amino}-céph-3-ème-4-carboxylique, isomères syn On agite 471,5 mg d'acide 3-acétylthiométhyl 7-{[2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-méthoxyiminoacétyl]amino}céph-3-ème-4-carboxylique, isomère syn, avec 1,5 cm3 de solution molaire d'acétate de sodium anhydre dans du méthanol anhydre. On ajoute 0,5 cm3 d'éthanol, essore un léger insoluble, ajoute 2 cm3 d'éthanol; le sel de sodium cristallise. On essore, lave au méthanol puis sèche à l'étuve à 45° C sous vide.
On obtient 0,25 g de sel non hygroscopique.
Analyse:
Calculé: C4,66%
Trouvé: Na4,6 %.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
R
Claims (3)
1. Procédé de préparation des composés de formule:
nh2
(I)
ch2s-r
COOH
dans laquelle R représente un groupement acyle ayant de 2 à 4 atomes de carbone, un radical 2-méthyl 1,3,4-thiadiazolyle ou un radical 1-méthyltétrazolyle, et R2 représente un radical alkyle,
nh,
alcényle ou alcynyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone, isomères 20 syn, et de leurs sels de métal alcalin, alcalino-terreux, de magnésium ou d'une base organique aminée, caractérisé en ce que l'on traite un composé de formule:
COOH
(IV)
'ch2-o-c-ch3 0
dans laquelle R2 a la signification indiquée ci-dessus, par un composé de formule:
R-SH
(v)
dans laquelle R a la signification indiquée ci-dessus.
2-méthoxy iminoacéty 1] amino} céph-3-ème-4-carboxy lique isomère syn.
14. Procédé selon la revendication 8, caractérisé en ce que l'on prépare un produit choisi dans le groupe constitué par le sel de sodium amorphe de l'acide 3-acétylthiométhyl 7-{[2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-méthoxyiminoacétyl]amino}céph-3-ème-4-carboxylique, isomère syn, et le sel de sodium cristallisé de l'acide
2-méthoxyiminoacétyl]amino} 3-[(2-méthyl-l,3,4-thiadiazol-5-yl)-thiométhyl]céph-3-ème-4-carboxylique, isomère syn, et le sel de sodium de l'acide 7-{[2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-méthoxyimino-acétyl]amino} 3-[(l-méthyltétrazol-5-yl)thiométhyl]céph-
3-ème-4-carboxylique, isomère syn.
13. Procédé selon la revendication 8, caractérisé en ce que l'on prépare l'acide 3-acétylthiométhyl 7-{[2-(2-amino-4-thiazolyl)-
2. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on prépare des composés de formule I dans laquelle R2 représente un radical méthyle et R représente un radical acétyle, un radical 2-méthyl 1,3,4-thiadiazolyle ou un radical 1-méthyltétrazolyle.
3. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on prépare des composés de formule I dans laquelle R2 représente un radical méthyle et R représente un radical acyle ayant de 2 à
4 atomes de carbone.
4. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on transforme les composés obtenus en un sel de métal alcalin, alcalino-terreux, de magnésium ou d'une base organique aminée.
5. Procédé selon l'une des revendications 1 ou 4, caractérisé en ce que l'on prépare l'acide 7-{[2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-méthoxy-iminoacétyl]aminoj 3-[(l -méthyltétrazol-5-yl)thiométhyl]-céph-3-ème-4-carboxylique, isomère syn, l'acide 7-{[2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-méthoxyiminoacétyl]amino) 3-[(2-méthyl-l,3,4-thia-diazol-5-yl)thiométhyl]céph-3-ème-4-carboxylique, isomère syn,
nh-r le sel de sodium de l'acide 7-{[2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-méthoxy-iminoacétyl]amino} 3-[(2-méthyl-l,3,4-thiadiazol-5-yl)thio-méthyl]céph-3-ème-4-carboxylique, isomère syn, et le sel de sodium 40 de l'acide 7-{[2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-méthoxyiminoacétyl]-amino} 3-[(l-méthyltétrazol-5-yl)thiométhyl]céph-3-ème-4-carbo-xylique, isomère syn.
6. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on prépare l'acide 3-acétylthiométhyl 7-{[2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-
45 méthoxyiminoacétyl]amino}céph-3-ème-4-carboxylique, isomère syn.
7. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on prépare un produit choisi dans le groupe constitué par le sel de sodium amorphe de l'acide 3-acétylthiométhyl 7-{[2-(2-amino-
50 4-thiazolyl)-2-méthoxyiminoacétyl]amino }céph-3-ème-4-carboxylique, isomère syn, et le sel de sodium cristallisé de l'acide 3-acétylthiométhyl 7-{ [2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-méthoxyimino-acétyl]amino}céph-3-ème-4-carboxylique, isomère syn.
8. Procédé de préparation des composés de formule I définie à 55 la revendication 1, isomères syn, et de leurs sels de métal alcalin,
alcalino-terreux, de magnésium ou d'une base organique aminée, caractérisé en ce que l'on traite un composé de formule:
(iv)
ch?-0-c-ch3
COOH
0
623 590
dans laquelle R2 a la signification indiquée ci-dessus et Rx représente un groupement éliminable par hydrolyse acide ou par hydro-génolyse, par un composé de formule:
R-SH (V)
dans laquelle R a la signification indiquée ci-dessus, et l'on traite le composé obtenu par un agent d'hydrolyse acide, par un agent d'hydrogénolyse ou par les deux agents précités selon la signification de Rj.
5. Procédé selon la revendication 8, caractérisé en ce que l'on prépare des composés de formule I dans laquelle R2 représente un radical méthyle et R représente un radical acétyle, un radical 2-méthyl-l,3,4-thiadiazolyle ou un radical 1-méthyltétrazolyle.
10. Procédé selon la revendication 8, caractérisé en ce que l'on prépare des composés de formule I dans laquelle R2 représente un radical méthyle et R représente un radical acyle ayant de 2 à
4 atomes de carbone.
11. Procédé selon la revendication 8, caractérisé en ce que l'on transforme les composés obtenus en un sel de métal alcalin, alcalino-terreux, de magnésium ou d'une base organique aminée.
12. Procédé selon l'une des revendications 8 ou 11, caractérisé en ce que l'on prépare l'acide 7-{ [2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-méthoxy-iminoacétyljamino} 3-[(l-méthyltétéazol-5-yl)thiométhyI]-céph-3-ème-4-carboxylique, isomère syn, l'acide 7-{[2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-méthoxyiminoacétyl]amino} 3-[(2-méthyl-l,3,4-thiadiazol-5-yl)thiométhyl]céph-3-ème-4-carboxylique, isomère syn, le sel de sodium de l'acide 7-{[2-(2-amino-4-thiazolyl)-
3-acétylthiométhyl 7-{[2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-méthoxy-iminoacétyl]amino}céph-3-ème-4-carboxylique, isomère syn.
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