Przedmiotem wynalazkujest sposób wytwarzania nowych alkilooksymów pochodnych kwasu 7-amino-tiazolilo-accta- mido-cefalosporanowego o ogólnym wzorze 1, w którym Ai' oznacza atom wodoru, jeden równowaznik metalu alkalicznego, ziemnoalkalicznego, magnezu lub aminowej zasady organicznej, R' oznacza badz grupe acylowa majaca od 2 do 4 atomów wegla badz rodnik 2-metylo-l,3,4- tiadiazolilowy- badz rodnik 1-metylo-tetrazolilowy, Ri oznacza atom wodoru lub grupe dajaca sie latwo usunac przez hydrolize kwasowa lub przez hydrogenolize, taka jak grupa trzeciorzedowa butoksykarbonylowa, tritylowa, ben¬ zylowa, dwubenzylowa, trójchloroetylowa, karbobenzylo- ksylowa i formylowa, R2 oznacza rodnik alkilowy, nasycony lub nienasycony, majacy od 1 do 4 atomów wegla, zas kreska falista oznacza, ze grupa OR2 moze sie znajdowac w jednym lub drugim z dwóch mozliwych polozen syn lubanty.Jako grupe acylowa, która moze byc oznaczana symbolem R\ mozna wymienic grupe acetylowa, propionylowa, n-bu- tyrylowa lub izobutyrylowa.Jako grupe dajaca sie latwo usunac przez hydrolize kwasowa lub przez hydrogenolize, która moze byc oznaczana symbolem Ri mozna wymienic grupe trzeciorzedowa butoksykarbonylowa, tritylowa, benzylowa, dwubenzylowa, trójchloroetylowa, karbobenzyloksylowa i formylowa.Sposród rodników oznaczanych symbolem R2 mozna wymienic rodnik metylowy, etylowy, propylowy, izopro¬ pylowy, butylowy, drugorzedowy butylowy, trzeciorzedowy butylowy, winylowy, propenylowy, butenylowy, etynylowy lub propargilowy. 10 15 20 25 Sposród znaczen symbolu Ai' mozna wymienic równo¬ waznik sodu, potasu, litu wapnia lub magnezu, sposród zasad organicznych, które moga byc oznaczane symbolem Ai* mozna wymienic trójmetyloamine, trójetyloamine, me- tyloamine, propyloamine, N,N-dwumetyloetanóloamine lub tris-(hydroksymetylo)-amino-metan, takie grupy, jak gru¬ pa trzeciorzedowa butoksykarbonylowa, tritylowa, ben¬ zylowa, dwubenzylowa, trójchloroetylowa, karbobenzyloksy¬ lowa i formylowa.Wynalazek dotyczy w szczególnosci sposobu wytwarzania: — zwiazków o wzorze 1, w którym grupe dajaca sie latwo usunac przez hydrolize kwasowa lub przez hydrogeno¬ lize, oznaczona symbolem Ri jest grupa trzeciorzedowa butoksykarbonylowa, tritylowa, dwubenzylowa, trójchloro¬ etylowa i karbobenzyloksylowa, — zwiazków o wzorze 1, w którym w rodniku —CH2— —S—R', R' oznacza badz grupe acylowa majaca od 2 do 4 atomów wegla, badz rodnik 2-metylo-1,3,4-tiadiazolilowy badz rodnik 1-metylo-tetrazolilowy. — zwiazków o wzorze 1, w którym Ri oznacza atom wodoru, R2 oznacza rodnik metylowy, R' oznacza rodnik acetylowy, rodnik 2-metylo-1,3,4-tiadiazolilowy lub rodnik 1-metylo-tetrazolilowy, zas Ai' oznacza atom wodoru lub jeden równowaznik metalu alkalicznego, ziemnoalkaliczne¬ go, magnezu lub aminowej zasady organicznej, — zwiazków o wzorze 1, w którym Ri oznacza atom wodoru, R2 oznacza rodnik metylowy, w rodniku —CH2— —S—R\ R' oznacza rodnik acylowy majacy od 2 do 4 atomów wegla zas A/ oznaczaatom wodoru lub jedenrówno¬ waznik metalu alkalicznego. 118 475118 475 Sposród zwiazków o ogólnym wzorze 1 mozna wymie¬ nic w szczególnosci produkty opisane nizej w przykladach, a zwlaszcza:, , Kwas 7-//2-/2ramino-4-tiazolilo/-2-metoksyimino- ^tylo/-ainmo/-3-//l-metylo-tetrazol-5-ilo/-tiometylo/- -ceJC-^emo-4-karboksyiowy, (przyklad II).Kwas 7-/72-/2-aminó-4-tiazolilo/-2-metoksyimino- «5cet5^o/-amino/ -3- //2- metylo- l,3,4-tiadiazot*5-iIo/-^ -tiometylo/-cef-3-emo-4-karbbksylowy, (przyklad IX).Kwas 3-acetylotiomet)io-7-//2-/2-amino-4-tiazolilo)- -2-lHcte*^itóni^cetylo /-amino/ - cef-3-emo-4-karbo- Kwas 7-//2-ammo-4-tiazolilo/-2-raetoksyimino-acetylo- -/-arnino/-3-//l-metylc-tetrazpl-5-ilo/-tiometyIo/-cef-3-enio- -4-karboksylowy, izomer syn, (przykladV). J Kwas 7-//2-/2-arninp-4-tiazolilo/-2-metoksyimino- -acetylo/-amino/-3-//2-metylo-l,3,4 - tiadiazol -5- ilo/- -/-tiometylo/ -cef-3-emo - 4 -jcarboksylowy, izomer syn, (przykladVII). 5v - Kwa» 3-acetyletkmetylo-7^/2-/2^mmo 4 tiazolilo/-2- -metoksyimino - acetylo/ -amino/- cef - 3- emo-4-karboksy- lowy, izomer syn, (przyklad HI).Sól sodowa kwasu 7-//2-/2-amino-4-tiazolilo/-2-meto- ksyimino-acetylo-/ -amino/ -3 -//2-metylo-l,3,4-tiadiazol- -5-ilo/-tiometylo/- -cef-3- emo-4-lcarboksylowego, izomer syn, (przyklad Vffl).Sól sodowa kwasu 7-//2-/2-amino-4-tiazolilo/-2-me- to1rayiminrhacetytoVd&^^ _=Sl. ilo/- -tiometylo/ -cef-3- emo-4- karboksylowego, izomer syn, (przyklad IV).Sól sodowa fcwasH^34ie€t^ -4-tiazolilo/-2 metoksyinimo-aceiyli/-attznt/-cef-3- emo -4- -karbo-ksylowego, izomer syn, (przyklad X).Sól sodowa , mikroklistaliczna, kwasu 3-acetylotiome- tylo -7- //2-/2- amino-4- tiazolilo/-2-metoksyiminp-aetylo/- -amino/-cef-3- emo -4- karboksylowego, izomer syn, (przyklad XI).Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania zwiaz¬ ków o wzorze 1, w którym Ai* oznacza atom wodoru lub jeden równowaznik metalu alkalicznego, ziemno-alkalicz- nego, magnezu lub aminowej zasady organicznej, w rodniku Cik^-S—R', R* oznacza badz grupe acylowa majaca od 2 do 4 atomów wegla, badz rodnik 2-metylo-l,3,4-tia- diazolilowy, badz rodnik 1-metylo-tetrazolilowy, Ri i Ri maja wyzej podane znaczenie, sposób ten charakteryzuje sie tym, ze zwiazek o wzorze 2, w którym Ri i R2 maja Wyzej podane znaczenie, traktuje sie zwiazkiem o wzorze R'—SH, w którym R* ma znaczenie podane wyzej, otrzymu¬ jac zwiazek o wzorze 3, w którym RYRi i R2 maja wyzej podane znaczenie, który ewentualnie przetwarza sie w sól, otrzymujac zwiazek o wzorze 1, w którym Ai oznacza jeden równowaznik metalu alkalicznego, ziemnoalkalicznego, magnezu lub aminowej zasady organicznej.Reakcje zwiazku o wzorze R'—SH ze zwiazkiem o wzorze 2 przeprowadza sie korzystnie w mieszaninie sody z aceto¬ nem lecz mozna równiez stosowac inne roztwory wodne, jak mieszanine wody z dioksanem, wody z tetrahydrofu- ranem lub wody z alkoholem etylowym.Reakcje prowadzi sie korzystnie w obecnosci srodka buforujacego utrzymujacego lekko kwasny odczyn srodo¬ wiska, jak mieszanina kwasnego fosforanu sodowego z dwu¬ weglanem sodowym, lecz mozna równiez pracowac bez dodatku srodka buforujacego.Przeksztalcenia zwiazków o wzorze 3 w ich sole mozna dokonac opisanymi wyzej powszechnie stosowanymi me¬ todami.Sposób wytwarzania zwiazków o wzorze 1, w których grupa OR2 znajduje sie w polozeniu syn, charakteryzuje 1 sie tym, ze do przeprowadzania procesu ich wytwarzania stosuje sie wziazek o wzorze 2, w którym grupa OR2 znaj¬ duje sie w polozeniu syn.Zwiazki o ogólnym wzorze 1, a w szczególnosci te z nich, które maja postac izomerów1 syn, wykazuja bardzo silne 10 dzialanie antybiotyczne, z jednej strony na bakterie Gram- -dodatnie, jak stafiloko&H streptokoki, a zwlaszcza stafilo- koki picylinoodporne, zas Z drugiej strony na bakterie Gram-ujemne zwlaszcza typu bakterii Coli, to jest Kleb- sielle, Salmonelle i Proteusy. Dzieki^tym wlasnosciom 15 zwiazki te sa dopuszczalne pojd wzgledem farmaceutycznym do stosowania jako leki do leczenia schorzen wywolanych czulymi na te srodki drobnoustrojami, a w szczególnosci do leczenia stafilokokoz twarzy lub skóry, ropni skórnych ran zakazonych i ropiejacych, waglika, wrzodów, rózyczek, -ar ostrych- stafilokokoz pierwotnych- i pogrypowyeh*-zapalefr pluc, ropni pluc.Powyzsze farmaceutycznie dopuszczalne zwiazki moga byc równiez stosowane jako leki w leczeniu zakazen bakte¬ riami typu Coli i zakazentowarzyszacych,zakazen Pro- 25 teusem, Klesiel^, Satownella f innych zakazen wywolanych przez bakterie Gram-ujemne.Farmaceutycznie dopuszczalne zwiazki o wzorze 1 moga byc uzywane do wytwarzaniakompozycji farmaceutycznych,. zawierajacych jako srodek aktywny co najmniej jeden 30 z wymienionych produktów w szczególnosci posiadajacych poJtac izomeru syn.Sposród tych kompozycji nalezy wspomniec w szczegól¬ nosci te, które zawieraja jako srodek aktywny co najmniej jeden z farmaceutycznie dopuszczalnych zwiazków o wzo- 35 rze 1. Sposród tych ostatnich nalezy wymienic zwiazki, w których grupa OR2 znajduje sie w polozeniu syn. Mozna tu wymierne: kompozycje farmaceutyczne zawierajace jako skladnik aktywny co najmniej jeden z nastepujacych zwiazków: 40 Kwas 7-//2-/2-amino-4-tiazolilo/-2-metoksyimino- -acetylo/- amino/-3-// 1-metylo -tetrazolo-5- ilo/-tiome- tylo/-cef-3-emo-4-karboksylowy, (przyklad II).Kwas 7-//2-/2-amino-4-tiazolilo/-2-metoksyimino- -acetylo/ -amino/-3-//2-metylo -1,3,4- tiadiazol-5- ilo/- 41 -tiometylo/-cef-3-emo-4-karboksylowy, (przyklad IX).Kwas 3-acetylotiometylo-7-//2-/2-amino-4-tiazolilo/-2- -meloksyimino-acetylo/-amino/ cef-3- emo-4- karboksy- lowy, (przyklad XII).Kwas 7-//2-/2-arnino-4-tiazoliIo/3-metoksyimino-ace- tylo/- amino/-3-//l- metylo-tetrazol-5- ilo/- tiometylo/- cef-3-emo-4-karboksylowy, izomer syn, (przyklad V).Kwas 7-//2-/2-amino-4-tiazolilo/-2-metoksyimino- -acetylo)-amino/-3-//2-metylo-l,3,4-tiadiazol-5- ilo/- tio- metylo/-cef-3- emo-4-karboksylowy, izomer syn, (przyklad vn)).Kwas 3-acetylotiometylo-7//2-/2-amino-4-tiazolilo/-2- -metoksyiniino-acetylo/-amino/- cef -3- emo-4- karboksy- lowy, izomersyn, (przyklad III). w Sól sodowa kwasu 7-//2-/2-amino-4-tiazolilo/-2-meto- ksyimino-acetylo/- amino /-3- ///2-metylo-2,3,4-tiadiazbl- -5-iIo / -tiometylo /-cef-3-emo-4-karboksylowego, izomer syn, (przyklad VIII).Sól sodowa kwasu 7-//2-/2-amino-4-tiazolilo/-2-meto- 15 ksyimino-acetylo /-amino /-3- //l-metylo-tetrazol-5-ilo/- 50 65WS4TS 5 -tiometylo /-cef-3-emo-4-karboksylowego, izomer syn, (przyklad IV).Sól sodowa kwasu 3-acotylotiometylo-7-//2-/2-amiiio-4- -tiazolilo/-2-^netoksyimino-acctylo- amino /-cef-3- emo- -karboksylowego, izomer syn, (przyklad X).Sól sodowa, krystaliczna kwasu 3-aoetylotiometylo-7~ -//2-/2-amino-4- tiazolilo /-2- metoksyimino-acetylo/- -amino/-cef-3- emo-4- karboksylowego- izomer syn (przy¬ klad XI).Kompozycje te moga byc aplikowane doustnie, dood¬ bytniczo, pozajelitowo, domiesniowo lub miejscowo to jest na skóre i blony sluzowe. Moga one bycstale lub ciekle i miec forme farmaceutyczna powszechnie stosowana w medycynie czlowieka, jak na przyklad pastylki zwykle i drazetowane, galaretki, granulki, czopki, preparaty do zastrzyków, pomady, kremy, zele wytwarzane powszechnie stosowanymi metodami. Skladnik lub skladniki aktywne moga byc do nich wprowadzane na nosnikach powszechnie stosowanych do tego rodzaju kompozycji farmaceutycz¬ nych, takich jak talk, guma arabska, laktoza, skrobia, stea¬ rynian magnezowy, maslo kokosowe, nosniki wodne lub mewodne, tluszcze pochodzenia zwierzecego lub roslinnego, pochodne parafinowe, glikole, rózne srodki zmiekczajace dyspergujace lub emulgujace, srodki konserwujace.Aplikowana dawka zalezy od leczonego schorzenia, osoby leczonej, sposobu aplikacji i danego produktu.Moze onana przyklad wynosic od0,250 g do 4 g dziennie' przy aplikacji doustnej u czlowieka lub tez wynosic od 0,500 do 1 g, trzy razy dziennie przy aplikacji domiesniowej lub dozylnej.Zwiazki o wzorze 2 majace konfiguracje syn otrzymuje sie wtedy, gdy reakcje tiomocznika ze zwiazkiem o wzorze 5 przeprowadza sie badz w rozpuszczalniku wodnym, takim jak wodny roztwór acetonu lub etanolu, badz w tempera¬ turze pokojowej, dzialajac scisle stechiometryczna iloscia tiomocznika w ciagu dostatecznie dlugiego czasu, rzedu od 1 do 3 godzin, badz laczac powyzsze warunki razem.Konfiguracja syn zwiazków o wzorze 6 moze byc nastep¬ nie utrzymana w produktach o wzorze 7 i 4.Zwiazki o wzorze 5 wytwarza sie dzialajac dwuazotanem lub halogenkami lub siarczanami odpowiednich alkilów na y-chloro-a-oksyizminoacetylooctan etylu, opisany w J. of Medicinal Chemistry 1973, 16 9.978.Zwiazki o wzorze 2 wytwarza sie dzialajac kwasem o wzorze 4, w którym Ri' i R2 maja wyzej podane znaczenie, na kwas 7-aminocefalosporanowy, poddajac ewentualnie nastepnie produkt reakcji hydrolizie kwasowej lub hydro- genolizie. Przyklad tego rodzaju sposobu wytwarzania podano nizej w czesci doswiadczalnej.W ten sam sposóbjak wyzej zwiazki o wzorze 2 i konfi¬ guracji syn otrzymuje sie dzialajac na kwas 7-amino-cefalo- sporanowy zwiazkami o wzorze 4 i konfiguracji syn otrzyma¬ nymi w sposób opisany wyzej.Zwiazki o wzorze 8 wytwarza sie dzialajac pochodna funkcyjna grupy chloroacetylowej, korzystnie bezwodni¬ kiem chlorooctowym lub halogenkiem na zwiazek o wzorze 6 a nastepnie traktujac zasada a po tym kwasem.Przyklady objasniaja wynalazek, nie ograniczajac w zad¬ nym przypadkujego zakresu.Przyklad I: Kwas 7-//2-/2-trityloamino-4-tiazo- lilo /-2-metoksyimino - acetylo/-amino/ -3-// 1-metylo- -tetrazol-5-ilo/ -tio-metylo/cef-3-emo-4-karboksylowy. 2,7 g kwasu 3-acetoksymetylo-7-//2-/2-trityloamino-4- -tiazolilo -/2-metoksyimino-acetylo/ -amino/-cef-3-emo-4- karboksylowego zadaje sie 0,624 g fosforanu jednosodo- wego, 1,51 g dwuweglanu sodowego, 1,32 g l-metylo-3- -merkapto-tetrazolu, 40 cm* wody i 20 cm* acetonu. Mie¬ szanine pozostawia sie przez noc w temperaturze 48°C i w ciagu godziny w temperaturze 60 °C. Po oczyszczenia b otrzymuje sie izomer syn spodziewanego zwiazku.Przyklad II: Kwas 7-//2-/2-amino-4-tiazolilo/-2- -metoksyiminoacetylo/-amino/ -3- //l-metylo-tetrazol-5- ilo- /-tiometylo /-cef-3-emo-4-karboksykwego.Wychodzac z 1,7 g kwasu 3-acetoksymetylo-7-//2-/2- 10 ammc-4-tiazolilo/-2-nietoksymiinc-a(»tylo/-aniino/ - cef-3- -emo-4-karboksylowego, 0,624 g fosforanu jednosodo- wego, 1,51 g dwuweglanu sodowego, 1,32 g l-metylo-5- -merkapto-tetrazolu, 40 cm' wody i 20 cm9 acetonu i pozostawiajac przez noc w temperaturze 48°C oraz w ciaga 15 l godziny w temperaturze 60 °C otrzymuje sie spodziewany zwiazek w postaci izomeru syn.Kwasy, 3-acetoksymetylo-7-//2-/2-trityloamino-4- tiazolilo/-2-metoksyiminonacetylo /-amino /-cef -3- emo- -4-karboksylowy, izomer syn i 3-acetoksymetylo-7-//2-/2- so -amino -4- tiazolilo -2- metoksyimino-acetylo/ amino/- -cef-3-emo-4- karboksylowy, izomer syn wytwarza sie nastepujaco: a) Kwas 3-acetoksymetylo-7-//2-/2-trityloamino-4- -tiazolilo/- 2-metoksyimino-acetylo /-amino/ -cef-3-emo-4- *o -karboksylowy,. 3,06 g soli sodowej kwasu 2-/2-trityloamino-4-tiazolilo/- -2-n»toksyimino-octowego zadaje sie 65 cm9 chlorku me¬ tylenu i 6,5 cm3 Z-normalnego kwasu chlorowodorowego, przemywa woda, odwadnia 1 zateza do sucha otrzymujac so ilosciowo wolny kwas.Otrzymany wolny kwas rozpuszcza sie w 30 cm9 bezwod¬ nego chlorku metylenu, dodaje 0,78 g dwucykloheksylo- karbodwuimidu i miesza przez 1 godzine w temperaturze pokojowej. Wytworzony dwucykloheksylomocznik od- ss sacza sie, przesacz ochladza do temperatury —10°C i do¬ daje roztworu 1,01 g kwasu 7-amino-cefalosporanowego w 13 cm' chlorku metylenu i 0,9 cm' trójetyloaminy. Po dojsciu do temperatury pokojowej dodaje sie 1 cm3 kwasu octowego, przesacza, przemywa woda z dodatkiem kwasu 40 chlorowodorowego, a nastepnie woda, po czym odwadnia sie, zateza do sucha zadaje 10 cm' dioksanu, dodaje 1 cm* wody i 3 cm3 nasyconego roztworu kwasnego weglanu sodowego, miesza, przesacza, przemywa i zateza do sucha.Pozostalosc zadaje sie chlorkiem metylenu, przemywa 45 10 cm3 wody i 5 cm3 1-normalnego kwasu chlorowodoro¬ wego, dekantuje, przemywa woda, suszy, zadaje eterem i otrzymuje 1,747 g surowego produktu, który oczyszcza sie przez rozpuszczenie w octanie etylu i nastepnie wytra¬ cenie eterem, otrzymuje sie 1,255 g czystego zwiazku; 50 Otrzymany zwiazek ma konfiguracje syn. b) Kwas3-acetoksymetylo-7-//2-/2-amino-4-tiazolilo/- -2-metoksyimino-metylo/-amino/-cef-3-emo-4-karboksy- lowy. 0,975 g otrzymanego wyzej zwiazku miesza sie w ciagu 55 10 minut w temperaturze 55°C z 4 cm3 50 %-go roztworu wodnego kwasu mrówkowego, dodaje 4 cm3 wody, przesa¬ cza i zateza do sucha pod próznia, po czym zadaje 2 cm3 etanolu, odsacza, przemywa etanolem, a nastepnie eterem i otrzymuje 0,428 g czystego zwiazku. Otrzymany zwiazek so ma konfiguracje syn. RMN DMSO, 60 MHz p.p.m.: 2,03, dublet 9,58 = 8Hz (CONH), 6,76 (proton pierscie¬ nia tiazolowego).Przyklad III.: Kwas 3-acetylotiometylo-7-//2-/2- -ammo-4-tiazolilo/-2-metoksyimino-acetylo /- amino/ -cef^ 65 -3-emo-4-karboksylowy, izomer syn.118 475 7 4,55 g izomeru syn kwasu 3-a<»toksymetylo-7-//2-/2*- -amino-4- tiazolilo 1-2- metoksyimino-acetylo /-amino/- cef-3^emo -4-karboksylowegOi 1,7 g tiooctanu potasowego i 2 g bezwodnego fosforanu jednosodowego rozpuszcza1 sie w 20 cm* wody destylowanej i ogrzewa w temperaturze 70°C w ciagu 1 J/2 godziny, poczym zakwasza sie 2 cm3 kwasu mrówkowego i ekstrahuje 4x60 cm3 octanu metylu (czesci nierozpuszczalne odsacza sie). Roztwór organiczny przemywa sie woda, odwadnia i zateza do sucha. Pozostalosc rozpuszcza sie w 20cm310 %-go roztworuacekmu w wodzie, dodaje 0,5 g wegla aktywnego, miesza w ci^gu 5 mitiufc, odsacza wegiel, przemywa 10 %-wym roztworem acetonu w wo^iei zateza przesacz do sucha. Pozdstaldsc zadaje sie bezwo&4ym etanolem; odsacza, przemywa alkoholem a nastepnie etereni i otrzymuje 1,9 g czystego awiazku.RMN (DMSO. 60 MHz): 3,85 (N—OCH3), 6,75 (proton pierscieniatiazólowego).Przyklad IV. Sól sodowa kwasu 7-//2-/2-amino-4- -tiazoliio/-2-metoksyimino - acetylo/- amino/ -5- /1-me- tylo - tetrazol -5- ilo/ -tiometylo/- cef -3- emo-4-karboksy- lówy, izomer Syn. 3,35 g izomeru syn kwasu 7-//2- /2- amino-4-tiazolilo/- -2- metoksyimino - acetylo/- amino/-3- /l-metylo-tetrazol- -5-ilo/- tiometylo/- cef -3- emo-4- karboksylowego zadaje sie 7 cm3 metanolu i 7 cm3 1-molowego roztworu wodnego kwasnego weglanu sodowego, po czym miesza sie w ciagu 5 minut w temperaturze pokojowej, odsacza czesci nieroz¬ puszczalne i przemywa dwukrotnie mieszanina metanolu z woda (1:1). Do roztworu dodaje sie, mieszajac, 85 cm3 etanolu a gdy wykrystalizuje sól sodowa dodaje sie 170 cm3 eteru, miesza w ciagu 10 minut, odsacza, przemywa miesza¬ nina etanolu z eterem (1:1) a nastepnie eterem, suszy i o- trzymuje 3,26 g spodziewanego zwiazku.JLwiazek ten oczysza sie nastepujaco: powyzsza sól roz¬ puszcza sie w 40 cip3 wody, dodaje 0,6 cm3 kwasu octowego 4o pH 6,8—7, rozciencza etanolem, odpedza rozpuszczal¬ niki pod zmniejszonym cisnieniem przy temperaturze roztworu ponizej 35 °C. Pozostalosc zadaje sie etanolem w celu usuniecia wody i odparowuje do sucha. Pozostalosc zadaje sie 15 cm3 metanolu, rozciencza 160 cm3 acetonu, a gdy wykrystalizuje spl miesza sie w ciagu 5 minut, odsacza, przemywa acetonem a nastepnie eterem i otrzymuje 2,3 g 20 spodziewanego zwiazku. (a)£) = —13,5°±1° (1 %-wy roztwór w wodzie).Analiza: Na: obliczone 4,31 %, znaleziono 4,8 %.Przyklad V. Kwas 7-//2-/2-amino-4-tiazolik/-2- -ftietoksyimmo-acetylo /- amino/ -3- //l- metylo-tetrazol-5- -ilo/-tiometylo/-cef-3- emo -4- karboksylowy izomer syn. 9 g soli sodowej kwasu 3-acetoksymetylo-7/-2/2-amino- -4- tiazolilo/-2- metoksyimono-acetylo/-amino/- cef-3- -emo-4- karboksylowego izomer syn rozpuszcza sie w w 100 cm3 wody. Dodaje sie 3,5 g fosforanu dwupotasowego i 3 g l-metylo-5-merkaptotetrazolu. Utrzymuje sie w ciagu 2 godzin 30 minut w temperaturze 60°C, dodajac 2 g fos¬ foranu dwupotasowego pod koniec pierwszej godziny.Zakwasza sie do pH 3—4 za pomoca okolo 20 cm3 2 n kwasu chlorowodorowego, odwadnia sie, przemywa, suszy i o- trzymuje sie 8 g surowego produktu. Ekstrahuje sie trzykrot¬ nie za pomoca 100 cm3 uwodnionego do 5% acetonu odwadnia. Destyluje sie do sucha, traktuje 20 cm3 etanolu i otrzymuje sie 5,8 g pólczystego zwiazku, który poddaje sie chromatografii na krzemionce, w obecnosci acetonu, zawierajacego do 10% wody. Otrzymuje sie zwiazek i- dentyczny do zwiazku otrzymanego wedlug przykladu II. 8 RMN (CD3)2 SQ p.p.m.: 3,£3 (N-OCH3X 6,73 (proton cyklotiazolowy).Przyklad VI. Sól sodowa kwasu 7-//2^/2-amino- -4- tiazolilo/ -2- metoksyimino ^acetylo/- amino/ -3- /I- 5 -metylo -tetrazol -5- ilo/- tiometylo/- cef-3-emo-4- karbo¬ ksylowegoizomer syn.W ciagu 15 minut wytrzasa sie 9 g póloczyszczoBego zwiazku otrzymanego wedhig przykladu IV w 17 cmi metanolu i dodaje sie 29 cm3 molowego roztworu octanu 10 sodowego W matanolu. Dodaje sie 9 cm3 etanolu i odwadnia osad zlozony z zanieczyszczen. Odpedza sie metanol az do malej objetosci. Nastepnie dodaje sie 20 cm3 etanolu, odwadnia, plucze eterem i otrzymuje sie 6 g surowego produktu. Ten produkt poddaje sie chromatografii i otrzy- 16 muje sie okolo 3,-5 g czystego zwiazku.Przykra d VII. Xw*ls 7-//2-/2-amino-4-tiazolilo/^ -2- metoksyimino-acetylo/ -amino/-/3/-/2- metylo -1,3,4- ^tiadiazol -5^ ilo/tiometylo- cef-3- emo -4-karboksylowy, izomer syo. 20 10 g soli sodowej kwasu 3-acetoksymetylo -1-11 2*/2- -amino-4- tiazolilo/ -2- metoksyimino acetylo/- amino/-cef- -3~emo-4-karboksylowego izomer syn rozpuszcza sie w 120 cm3 wody i dodaje 3,2, g l-metylo-5-merkapto- -1,3,4-tiadiazolu oraz 3,5 g fosforanu dwupotasowego. 25 Potrzasa sie w ciagu 2 godzin w temperaturze 60°C, dodajac po pierwszej godzinie 1 g fosforanu dwupotasowego.Zakwaszasie do pH 2—3 zapomocaokolo 20 cm3 normalnego kwasu chlorowodorowego po ochlodzeniu dó 35 Q€.Odwadnia sie utworzony produkt, przemywa woda, suszy 30 i otrzymuje sie 9,2 g surowego zwiazku. Ten zwiazek ekstrahuje sie trzykrotnie 100 cm3 acetonu uwodnionego do 5%, odciagajac za kazdym razem nierozpuszczalne zanieczyszczenia. Zateza do sucha i zadaje 20 cm3 etanolu.Otrzymuje sie 7 g pólczystego zwiazku. Ten zwiazek pod- 35 daje sie chromatografii na krzemionce w obecnosci acetonu, zawierajacego do 10% wody. RMN (CD3)2 SO p.p.m.: 3,85 (=N—OCH3);6,76 (proton cyklotiazolowy).Przyklad VIII. Sól sodowa kwasu 7-//2-/2-amino- -4- tiazolilo/-2- metoksyimino- acetylo/ -amino/ -3-//2- 40 -metylo - 1,3,4- tiadiazol- 5- ilo/-tiometylo/-cef-3-emo- -4-karboksylowego izomer syn. 7 g póloczyszczonego zwiazku, otrzymanego wedlug przykladu VII wytrzasa sie z 14 cm3 metanolu, dodaje sie 19 cm3 octanu sodowego w roztworze molowym w meta- 45 nolu. Nastepnie dodaje Sie 6 cm3 etanolu. Odwadnia sie nierozpuszczalny osad zlozony z zanieczyszczen. Zateza sie i zadaje etanolem i otrzymuje 4,2 g soli sodowej. Zwiazek poddaje sie chromatografii i otrzymuje 2,5 g produktu tytulowego. 50 Przyklad IX: Kwas 7-//2-/2-amino-4-tiazolilo/2- -metoksyimino-acetylo/ -amino/- 3-//2- metylo -1,3,4- tiadiazol -5- ilo/ -tiometylo/- cef -3-emo-karboksyiowy. 1,4 g produktu otrzymanego w przykladzie I podgrzewa sie, mieszajac w ciagu 15 minut do temperatury 50 °C 55 w 5 cm3 50 %-go roztworu wodnego kwasu mrówkowego.Nastepnie dodaje sie 5 cm3 wódy, ochladza do tempera¬ tury pokojowej, przesacza, dodaje 5 cm3 etanolu, zateza do sucha, rozciera pozostalosc w 5 cm3 etanolu, odsacza, przemywa etanolem i eterem i otrzymuje 0,687 g surowego 60 produktu. Produkt ten rozpuszcza sie w 7 cm3 wody i 0,2 cm5 trójetyloaminy, przesacza, przemywa i zakwasza 0,2 cm3 50 %-go roztworu kwasu mrówkowego, miesza, odsacza, przemywa alkoholem i eterem i otrzymuje w pierwszym rzucie 0,275 g spodziewanego produktu. g5 Analiza: C^HitOs*^ 0,5 EtOJl:118 4T5 9 Obliczono: C%39,25, H%3,66, N% 17,80, S%23,28 Znaleziono: 39,3 3,5 17,9 23,1 Otrzymany produkt ma konfiguracje syn. RMN DMSO, 60 MH2 p.p.m.: 3,85 N—OCH3, 6,76 proton pierscienia tiazolowego.Przyklad X: Sól sodowa kwasu 3-acetylotiometylo- -7-//2- /2- amino -4- tiazolilo/ -2-metoksyimino -acetylo/- -amino/- cef -3- emo-4- karboksylowego, izomer syn. 4,5 g izomeru syn kwasu 3-acetylotiometylo-7-//2-2/2- -amino-4- tiazolilo/-2 -metoksyimino- acetylo/- amino/- -cef-3-emo-4-karboksylowego wytworzonego jak w przy¬ kladzie III, zadaje sie w temperaturze pokojowej 9 cm3 metanolu i 9 cm3 1-molowego roztworu wodnego kwas¬ nego weglanu sodowego, po czym miesza sie w ciagu 5 minut w temperaturze pokojowej, odsacza czesci nieroz¬ puszczalne i przemywa mieszanina metanolu z woda (1:1).Nastepnie dodaje sie, mieszajac 110 cm3 etanolu, a gdy wykrystalizuje sól sodowa rozciencza sie 220 cm3 eteru etylowego, miesza, odsacza, przymywa mieszanine etanolu z eterem (1:1), a nastepnie eterem, suszy i ptrzymuje spodziewanyprodukt.Otrzymana sól sodowa oczyszcza gie nasj£p«j%^: pro¬ dukt ten rozpuszcza sie w 40 cm3 "wb3y; ^nastawia pH na wartosc 6,8—7 przez dodanie kilku kropel kwasu octowego.Roztwór rozciencza sie 100 cm3 etanolu, po czyni odpedza sie rozpuszczalniki pod zmniejszonym cisnieniem o tempe¬ raturze ponizej 35 °C. Pozostalosc rozciera sie dwukrotnie z 50 cm3 etanolu, po czym suszy sie, rozpuszcza w 15 cm3 metanolu, odsacza czesci nierozpuszczalne a przesacz rozciencza 150 cm3 acetonu. Gdy wykrystalizuje sól sodowa miesza sie w ciagu 5 minut, po czym odsacza sie, przemywa acetonem a nastepnie eterem, suszy pod zmniejszonym cisnieniem i otrzymuje 1,8 g spodziewanego produktu. (a)2u = —31 °±2° (0,6% roztwór wodny).Analiza: Na: obliczono 4,65 %, znaleziono 4,9 %.Analiza w ultrafiolecie: w etanolu: Max. 235 mm, e} = 419 Zalomek 260 mm, e} = 343 Zalomek 300 mm, e} = 122 W 0,1 n, etanolowym roztworze kwasu chlorowodoro¬ wego: Zalomek 230 mm, e\ = 280 Max. 263 mm, e} = 391, = 19.700 Przyklad XI: Sól sodowa, mikroklistaliczna kwasu 3-acetylotiometylo -7-//2-/2- amino -4- tiazolilo/-2-metoksy- imino-acetylo/-amino/- cef -3- emo- 4- karboksylowego, izomer syn. 471,5 g izomeru syn kwasu 3-acetylotiometyIo-7-//2-/2- -amino -4- tiazolilo/-2- metoksyimino- acetylo/-amino/- -cef-3-emo-4-karboksylowego, wytworzonego wedlug przy¬ kladu VI miesza sie 1,5 cm3 1-molowego roztworu bezwod¬ nego octanu sodowego w bezwodnym metanolu, dodaje 10 10 15 20 25 30 35 40 45 50 0,5 cm3 etanolu, odsacza czesci nierozpuszczalne, dodaje 2 cm3 etanolu, a gdy wykrystalizuje sól sodowa, odsacza sie ja, przemywa metanolem i suszy na lazni wodnej pod próznia w temperaturze 45 °C. Otrzymuje sie 0,25 g nie- higroskopijnej soli.Analiza: Na: obliczono 4,66 %, znaleziono 4,6 %.Przyklad XII. Kwas 3-acetylotiometylo-7-//2-/2- -amino-4- tiazolilo/-2-metoksyimino-acetylo/-amino/-cef-3- -emo-4-karboksylowy.Produkt otrzymany w przykladzie V miesza sie przez 15 minut na lazni wodnej w temperaturze 55 °C z 5 cm3 50%-go roztworu wodnego kwasu mrówkowego, dodaje 5 cm3 wody, ochladza do temperatury pokojowej, przesacza dodaje do przesaczu 5 cm3 alkoholu i zateza do sucha.Pozostalosc zaclaje sie 5 cm3 alkoholu i otrzymuje w dwóch rzutach 440 mg prcjduktu, który rozpuszcza sie w 6 cm3 50% roztworu yódnego acetonu, dodaje 20 mg wegla aktywnego, przesacza i odpedza czesciowo aceton,. Po odsaczeniu otrzymuje sie 0,265 g czystego produktu.Analiza: G7H17O6N5S3 0,25 CH3 • COCH3: Obliczono: C%41,39 H%3,83 N% 14,41 S% 19,78 Znaleziono: 41,2 3,8 14,4 19,8 Otrzymany produkt ma konfiguracje syn. RMN DMSO, 60 MHz, &jfó N—OCH3, 6,73 proton pierscienia tiazolo¬ wego.Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych alkilooksymów pochod¬ nych kwasu 7-amjnotiazplilo - acetamido - cefalosporano- wego o wzorze 1, w fctÓTym Ai oznacza atom wodoru lub jeden równowaznik metalu alkalicznego ziemnoalkaliczne- go, magnezu lub amfriowej zasady organicznej, R' oznacza badz grupe acylowa majaca od 2 do 4 atomów wegla badz rodnik 2-metylo-l,3,4-tiadiazolilowy badz rodnik 1-metylo- -tetrazolilowy, Ri oznacza atom wodoru lub grupe dajaca sie latwo usunac przez hydrolize kwasowa lub przez hydro- genolize, taka jak grupa trzeciorzedowa butoksykarbonylo- wa, tritylowa, benzylowa, dwubenzylowa, trójchloroety- lowa, karbotjenzyloksylowa i formylowa, R2 oznacza rodnik alkilowy, nasycony lub nienasycony, majacy od 1 do 4 atomów wegla, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 2, w którym Ri i R2 maja wyzej podane znaczenie traktuje sie zwiazkiem o wzorze R'—SH, w którym R' ma wyzej podane znaczenie, otrzymujac zwiazek o wzorze 3, w którym Ri, R2 i R' maja wyzej podane znaczenie i który ewentualnie przetwarza sie w sól, otrzymujac zwiazek o wzorze 1, w którym Ai oznacza jeden równowaznik metalu alkalicz¬ nego, ziemno-alkalicznego, magnezu lub aminowej zasady organicznej. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przy¬ padku wytwarzania zwiazków o wzorze 1, w którym grupa OR2 jest w pozycji syn, a pozostale podstawniki maja zna¬ czenie podane w zastrz. 1, stosuje sie zwiazek o wzorze 2, w którym grupa OR2jest w pozycji syn.118 475 NH —R 1 S^N O I N t ORt O ^ Y^CH2-S-R' CO^ WZÓR 1 NH—R., •C-^ ^NH I N OR-, S CH2-0-C-CH3 C02H O WZÓR 2118 475 NH — R, 1 1 f NH N OR- O N C^-S-R C02H WZÓR 3 NH — R.S ^N II ^c/L\ OH OR- WZÓR A118 475 QCH2-C-C -C02alc O N OR.NH2 ^c^ II N I 0R2 NH —R^ ? WZÓR C02alc WZÓR ^=^c^C02a[o II N { 0R2 WZÓR 5 6 7 NHCOCH2Cl S N V=^ -C02H 0R2 WZÓR 9 LDD Z-d 2, z. 22/1400/83, n. 90 f20 egz.Cena 100 zt PL PL