Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych alkilooksymów pochodnych kwasu 7-amino- -tiazolilo-acetamido- cefalosporanowego o ogólnym wzo¬ rze 1, w którym R oznacza rodnik —CH2—S—R', w którym R' oznacza badz grupe acylowa majaca od 2 do 4 atomów wegla badz rodnik 2-metylo-l,3,4-tia- diazolilowy badz rodnik 1-metylo-tetrazolilowy, lub tez R oznacza rodnik alkilowy majacy od 1 do 5 atomów wegla lub rodnik cykloalkilowy majacy od 3 do 5 atomów wegla, R2 oznacza rodnik alkilowy, nasycony lub niena¬ sycony, majacy od 1 do 4 atomów wegla, A oznacza atom wodoru, jeden równowaznik metalu alkalicznego, 2iemno-alkalicznego, magnezu lub aminowej zasady organicznej, grupa OR2 znajduje sie w pozycji syn.Jako grupe acylowa mozna wymienic grupe acetylowa, propionylowa, n-butyrylowa lub izobutyrylowa. Spo¬ sród rodników alkilowych lub cykloalkilowych ozna¬ czanych symbolem R mozna wymienic rodnik metylowy, etylowy, propylowy, izopropylowy, butylowy, izo- ' butylowy, trzeciorzedowy butylowy, pentylowy, cyklo- propylowy, cyklobutylowy, cyklopentylowy.Stosowane nizej okreslenie grupy dajacej sie latwo usunac przez hydrolize kwasowa lub przez hydrogeno- lize, dotyczy grupy trzeciorzedowej butoksykarbony- lówej, tritylowej, benzylowej, dwubenzylowej, trój- chloróetylowej, karbobenzyloksylowej i formylowej.Sposród rodników oznaczanych symbolem R2 mozna wymienic rodnik metylowy, etylowy, propylowy, izo¬ propylowy, butylowy, drugorzedowy butylowy, trze- 10 ii 20 fO ciorzedowy butylowy, winylowy, propenylowy, bute- nylowy, etynylowy lub propargilowy.Sposród znaczen symbolu A mozna wymienic rów¬ nowaznik sodu, potasu, litu wapnia lub magnezu, sposród zasad organicznych, które moga byc oznaczane symbolem A mozna wymienic trójmetyloamine, trój- etyloamine, metyloamine, propyloamine, N,N-dwu- metyloetanoloamine lub tris- (hydroksymetylo)-amino- metan, zas sposród rodników dajacych sie latwo usu¬ nac przez hydrolize kwasowa lub hydrogenolize mozna wymienic rodnik benzynydrylowy, trzeciorzedowy bu¬ tylowy, benzylowy, p-mctoksybenzylowy i trójchloro- etylowy.Przedmiotem wynalazku jest w szczególnosci sposób wytwarzania: — zwiazków o wzorze 1, w którym R oznacza rodnik —CH2—S—R% w którym R* oznacza badz grupe acylowa majaca od 2 do 4 atomów wegla, badz rodnik 2-metylo-l,3,4-tiadiazolilowy badz rodnik 1-metylo- -tetrazolilowy, — zwiazków o wzorze 1, w którym R oznacza ro¬ dnik alkilowy majacy od 1 do 5 atomów wegla lub ro¬ dnik cykloalkilowy majacy od 3 do 5 atomów wegla, Sposród zwiazków o ogólnym wzorze 1 mozna wymienic w szczególnosci zwiazki opisane nizej w przy¬ kladach, a zwlaszcza: kwas 7- //2-/2-amino -4- tiazolilo/ -2- metoksyimi- no^acetylo/- amino/ ^3- //l-metylo-tetEazol-5-ilo/-tio- metylo/-cef -3- emo -4- karboksylowy3 124 945124 945 {t&d3?!1/2-12: 3 kwas 7-//2-/2-amino -4- tiazolilo/ -2- metoksyimino- -acetylo/-amino/ -3-//2- metylo- l,3,4-tiadiazol-5-ilo/- -tiometylo/- ccf -3- emo- 4- karboksylowy, kwas 3-acetylotiometylo -7- //2-/2-amino -4- tiazo¬ lilo) -2- metoksyimino-acetylo/- amino/-cef -3- emo-4- -karboksylowy, kwas 7-//2-/2- amino -4- tiazolilo/ -2- metoksyimino- -acetylo/- amino/ -3- izopropylo -cef- 3- emo- 4- karbo¬ ksylowy- kwas 7-//2-/2- amino -4- tiazolilo/ -2- metoksyimino- -acetylo/-amino/-3 metylo-cef-3- emo -4- karboksylowy, kwas 7- //2-/2- amino -4-tiazolilo/ -2- metoksyimino- -acetylo/- amino/ -3- //l- metylo-tetrazol -5- ilo/- tiome- ^-,eSno/-fe- karboksylowy, izomer syn, amino -4- tiazolilo/ -2- metoksyimino- ! -acetylo/- amino/ -J-//2- metylo,1,3,4 - tiadiazol-5-ilo/- f -tipJWtjW i^ek-tf-l emo -4-karboksylowy, izomer syn, [ kwas. S^tfrstylotigmetylo -7- //2-/2- amino -4- tiazo¬ lilo/ -2-"metotsyimino - acetylo/- amino/ cef -3- emo- -4- karboksylowy, izomer syn, kwas 7-//2-/2- amino -4- tiazolilo/ -2- metoksyimino- -acetylo/ -amino/ -3-izopropylo -cef -3- emo -4- karbo¬ ksylowy, izomer syn, kwas 7-//2-/2- amino -4- tiazolilo/ -2- metoksyimino- -acetylo/ -amino/ -3-metylo-cef -3- emo -4- karboksy¬ lowy, izomer syn, kwas 3-acetylotiometylo -7-//2-/2- amino -4- tiazo¬ lilo 1-2 metoksyimino-acetylo / -amino / -cef -3- emo-4- -karboksylowy, sól sodowa kwasu 7 //2-/2-amino-4-tiazolilo/-2-meto- ksyiminoacetylo/- amino/ -3-//2- metylo-1,3,4-tiadiazol- -5-ilo/- tiometylo/- cef -3- emo-4-karboksylowego* izomer syn, sól sodowa kwasu 7-//2-/2-amino-4-tiazolilo/-2- -metoksy^mino-acetylo/-amino/-3- //l- metylo - tetra- zol -5- ilo/-tiometylo/ -cef -3- emo -4-karboksylowego, izomer syn, sól sodowa kwasu 3-acetylotiometylo -7-//2-/2- ami¬ no -4- tiazolilo/ -2-metoksyimino-acetylo/ -amino -cef- -3-emo-4-kayboksylowego, izomer syn, sól sodowa krystaliczna, kwasu 3-acetylotiometylo- -7-//2-/2- amino -4- tioazolilo/ -2-metoksyimino -ace¬ tylo/ -amino/ -cef -3- emo- -4- karboksylowego- izomer syn.Rozumie sie, ze wyzej wymienione zwiazki o wzorze 1 moga istniec badz w postaci wyrazonej tymze wzorem 1, badz w postaci zwiazków o wzorze la, w którym R, R2 i A maja wyzej podane znaczenie.Bedacy przedmiotem wynalazku sposób wytwarzania zwiazków o wzorze 1 charakteryzuje sie tym, ze zwiazek o wzorze 2, w którym R, ma znaczenie podane na wstepie zas A* oznacza atom wodoru lub grupe dajaca sie latwo usunac przez hydrolize kwasowa lub przez hydrogeno¬ lize, wybrana sposród rodników benzyhydrylowy, IHrz.-butylowy, benzylowy, p-metoksybenzylowy i trój- chlorometylowy traktuje sie kwasem o wzorze 3 lub pochodna funkcyjna tego kwasu o wzorze 3, w którym "R\ oznacza grupe dajaca sie latwo usunac przez hydro¬ lize kwasowa lub przez hydrogenolize, taka jak grupa IHrz.-butoksykarbonylowa, tritylowa, benzylowa, dwu- benzylowa, trójchloroetylowa, karbobenzyloksylowa, for- mylowa lub grupe chloroacetylowa, zas R3 ma wyzej $©^e^i^ wzorze 4 •4amSer%yki w^ictó^fc^#tffc w^cy^odane znaczenie, i ten zW^ze^^^zorzfer4^fr^^^8itl^m^cz- 10 15 20 30 35 40 45 50 55 60 55 nikiem, srodkiem hydrolizujacym kwasowo lub srodkiem hydrogenolizujacym lub tymi oboma srodkami zaleznie od znaczenia symbolu R\ i A' otrzymujac zwiazek o wzorze 1, w którym R i R2 maja wyzej podane zna* czenie a A oznacza atom wodoru [zwiazek o wzorze la] przetwarza sie ewentualnie w sól powszechnie stosowa¬ nymi metodami, otrzymujac zwiazek o wzorze 1, w któ¬ rym A oznacza jeden równowaznik metalu alkalicznego* ziemno-alkalicznego, magnezu lub aminowej zasady organicznej.Usuwanie grupy chloroacctylowcj nastepuje przez dzialanie tiomocznikiem na zwiazek o wzorze 4.W zalecanym sposobie przeprowadzenia procesu zwiazek o wzorze 2 traktuje sie pochodna funkcyjna kwasu o wzorze 3, na przyklad bezwodnikiem lub chlor¬ kiem kwasu, przy czym bezwodnik ten mozna wytworzyc in situ przez dzialanie chloromrówczanem izobutylu lub dwucykloheksylokarbodwuimidem na kwas.Mozna równiez zastosowac inne halogenki lub tez: inne bezwodniki wytworzone in situ przez dzialanie innymi chloromrówczanami alkilów, dwualkilokarbo- dwuimidami lub innymi dwucykloalkilokarbodwuimi- dami.Mozna równiez stosowac inne pochodne kwasów, jak azydek kwasu, amid kwasu lub aktywny ester kwasu wytworzony, na przyklad, z imidem kwasu hydroksy- bursztynowego, p-nitrofenolem lub 2,4-dwunitrofe* nolem.W przypadku, gdy reakcje zwiazku o wzorze 2 prze¬ prowadza sie z halogenkiem kwasu o ogólnym wzorze 3 lub z bezwodnikiem wytworzonym z chloromrówczanu izobutylu to korzystnie jest pracowac w obecnosci srodka zasadowego.Jako srodek zasadowy mozna zastosowac, na przyklad, weglan metalu alkalicznego lub trzeciorzedowa zasade organiczna, jak N-metylomorfoline, pirydyne lub trój- alkiloamine, jak trójetyloamine.Przeksztalcenie zwiazków o wzorze 4 w zwiazki o wzorze la ma na celu zastapienie podstawnika R't atomem wodoru zas gdy A' ma inne znaczenie niz atom wodoru, zastapienie A' atomem wodoru. W tym celu zwiazek o wzorze 4 traktuje sie srodkiem hydroli¬ zujacym kwasowo o ile R\ oznacza grupe dajaca sie latwo usunac przez hydrolize kwasowa oraz gdy A' ozna¬ cza atom wodoru lub grupe dajaca sie latwo usunac przez hydrolize kwasowa.Zwiazek o wzorze 4 traktuje sie srodkiem hydrogeno¬ lizujacym, gdy R\ oznacza grupe dajaca sie latwo usu¬ nac przez hydrogenolize i gdy A9 oznacza atom wodoru lub grupe dajaca sie latwo usunac przez hydrogenolize.Zwiazek o wzorze 4 traktuje sie srodkiem hydrolizu¬ jacym kwasowo i srodkiem hydrogenolizujacym, gdy jeden z podstawników R'i lub A', oznacza grupe dajaca sie latwo usunac przez hydrolize kwasowa zas drugi podstawnik oznacza grupe dajaca sie latwo usunac przez hydrogenolize.Jako srodki hydrolizujace kwasowo, których dzialania poddaje sie zwiazki o wzorze 4 mozna wymienic kwas mrówkowy, kwas trójfluorooctowy lub kwas octowy,- Kwasy te mozna stosowac bezwodne lub w roztworze wodnym. Mozna równiez stosowac uklad cynk/kwas octowy.Korzystnie jest stosowac takie srodki hydrolizujace kwasowo, jak bezwodny kwas trójfluorooctowy lub- wodne roztwory kwasów mrówkowego lub octowego BlrG- *£.r124 945 5 w celu usuniecia grup trzeciorzedowej butoksykarbo- nylowej lub tritylowej, które moga byc oznaczane sym¬ bolem R\ lub grup benzhydrylowej, trzeciorzedowej butylowej lub p-metoksybenzylowej, które moga byc oznaczane symbolem A'.W celu usuniecia grupy trójchloroetylowej, która moze byc oznaczana symbolem R\ i A' stosuje sie ko¬ rzystnie uklad cynk/kwas octowy.W celu usuniecia grup dwubenzylowej i karbobenzy- loksylowej, które moga byc oznaczane symbolem R\ oraz grupy benzylowej) która moze byc oznaczana symbolem R'x i A\ stosuje sie korzystnie srodek hydro- genolizujacy na przyklad wodór w obecnosci kataliza¬ tora.Zwiazki o wzorze 4 i la mozna przetworzyc w sole powszechnie stosowanymi metodami. Przetworzenie w sól na przyklad, mozna dokonac dzialajac na te kwasy zasada mineralna, jak na przyklad wodorotlenkiem sodowym lub potasowym lub dwuweglanem sodowym, lub sola podstawionego lub nie podstawionego alifa¬ tycznego kwasu karboksylowego- jak kwasu dwuetylo- octowego, kwasu etyloheksanowego lub w szczegól¬ nosci kwasu octowego.Zalecanymi solami wyzej wymienionych kwasów sa sole sodowe. Przetworzenia w sól mozna równiez dokonac przez dzialanie zasada organiczna, na przyklad trójetyloamina lub dwuetyloamina. W celu wytworzenia soli mozna zamiast wolnych kwasów stosowac jako zwiazki wyjsciowe równiez solwaty tych kwasów. Takie przetworzenie w sól prowadzi sie korzystnie w roz¬ puszczalniku lub w mieszaninie rozpuszczalników takich, jak woda, eter etylowy, metanol, etanol lub aceton. Sole te otrzymuje sie w postaci bezksztaltnej lub krystalicznej w zaleznosci od warunków reakcji.Sole krystaliczne wytwarza sie korzystnie dzialajac na wolne kwasy solami wyzej wspomnianych alifa¬ tycznych kwasów karboksylowych w szczególnosci octanem sodowym.W przypadku wytwarzania soli sodowej reakcje pro¬ wadzi sie w odpowiednim rozpuszczalniku organicznym, na przyklad w metanolu, który to rozpuszczalnik moze zawierac niewielkie ilosci wody.Szczególnie korzystny sposób wytwarzania zwiazków . o wzorze 1, w których grupa ORjznajduje sie w polozeniu . syn polega na tym, ze do jego wykonania stosuje sie zwiazki o wzorze 3, w których grupa OR2 równiez . znajduje sie w polozeniu syn.Odmiana sposobu wytwarzania zwiazków o wzorze la . i ich soli, w którym to wzorze la R i Ra maja wyzej po¬ dane znaczenie, odpowiadajace zwiazkowi o wzorze 1, w którym A oznacza atom wodoru zas R i R2 maja wyzej podane znaczenie, charakteryzuje sie tym, ze badz . traktuje sie kwasem sól zwiazku o wzorze 4, w którym . R\ oznacza grupe dajaca sie latwo usunac przez hy¬ drolize kwasowa otrzymujac zwiazek o wzorze la, badz traktuje sie srodkiem hydrogenolizujacym sól zwiazku o wzorze 4, w którym R\ oznacza grupe dajaca sie latwo usunac przez hydrogenolize otrzymujac zwiazek o -wzorze la.Kwasem stosowanym do hydrolizy soli zwiazku o wzorze 4, w którym R\ oznacza grupe dajaca sie latwo usunac przez hydrolize kwasowa, jest korzystnie .kwas mrówkowy. Mozna równiez do tego stosowac . -kwas trójfluorooctowy lub kwas octowy. Kwasy te mozna stosowac bezwodne lub w roztworze wodnym. 6 Jako srodek hydrogenolizujacy, którego dzialaniu poddaje sie zwiazki o wzorze 4, w którym K\ oznacza grupe dajaca sie latwo usunac przez hydrogenolize, mozna wymienic uwodornienie katalityczne. 5 Zwiazki o ogólnym wzorze 1, a w szczególnosci te z nich, które maja postac izomerów syn, wykazuja bardzo silne dzialanie antybiotyczne, z jednej strony na bakterie Gram-dodatnie, jak stafilokoki, streptokoki, a zwlaszcza stafilokoki penicylinoodporne, zas z drugiej 10 strony na bakterie Gram-ujemne zwlaszcza typu bakterii Coli, to jest Klebsiella, Salmonelle i Proteusy.Dzieki tym wlasnosciom zwiazki te sa dopuszczalne pod wzgledem farmaceutycznym do stosowania jako leki do leczenia schorzen wywolanych czulymi na te 15 srodki drobnoustrojami, a w szczególnosci do leczenia stafilokokoz twarzy lub skóry, ropni skórnych, ran zaka¬ zonych i ropiejacych, waglika, wrzodów, rózyczek, ostrych stafilokokoz pierwotnych i pogrypowych, za¬ palen pluc, ropni pluc. 20 Powyzsze farmaceutyczne dopuszczalne zwiazki moga byc równiez stosowane jako leki w leczeniu zakazen bakteriami typu Coli i zakazen towarzyszacych, zaka¬ zen Proteusem, Klebsiella, Salmonella i innych zakazen wywolanych przez bakterie Gram-ujemne, 25 Farmaceutycznie dopuszczalne zwiazki o wzorze 1 moga byc uzywane do wytwarzania kompozycji farma¬ ceutycznych zawierajacych jako srodek aktywny co najmniej jeden z wymienionych zwiazków w szczegól¬ nosci posiadajacych postac izomeru syn. 30 Sposród tych kompozycji nalezy wymienic w szcze¬ gólnosci te, którezawieraja jako srodek aktywny co naj¬ mniej jeden z farmaceutycznie dopuszczalnych zwiazków o wzorze 1, w którym A oznacza atom wodoru lub jeden -równowaznik metalu alkalicznego, ziemnoalkali- 35 cznego, magnezu lub aminowej zasady organicznej.W szczególnosci nalezy wymienic kompozycje far¬ maceutyczne zawierajace jako skladnik aktywny co najmniej jeden z farmaceutycznie dopuszczalnych zwiazków o wzorze 1, w którym: 40 — R oznacza rodnik —CH3—S—R% w którym R* oznacza badz grupe acylowa majaca od 2 do 4 atomów wegla, badz rodnik 2~metylo-l,3,4-tiadiazolilowy, badz rodnik 1-metylo-tetrazilowy.— R oznacza rodnik alkilowy od 1 do 5 atomów 45 wegla lub rodnik cykloalkilowy majacy od 3 do 5 a- tomów wegla, zas A oznacza atom wodoru lub jeden równowaznik metalu alkalicznego, ziemnoalkalicznego, magnezu lub aminowej zasady organicznej.Sposród tych ostatnich nalezy wymienic zwiazki, 50 w których grupa ORa znajduje sie w polozeniu syn.Mozna tu wymienic kompozycje farmaceutyczne za¬ wierajace jako skladnik aktywny co najmniej jeden z nastepujacych zwiazków opisnych w przykladach: kwas 7- //2-/2-amino-4-tiazolilo/-2-metoksyimino- 55 -acetylo/amino / -3- //l- metylo - tetrazolo -5- ilo/-tio- metylo/- cef -3- emo -4- karboksylowy. kwas 7- / /2-/2-amino -4- tiazolilo / -2- metoksyimino- -acetylo/ -amino/ -3-//2- metylo -1,3,4- tiadiazol -5-ilo/- -tiometylo/- cef -3- emo- 4- karboksylowy, 60 kwas 3-acetylotiometylo-7-//2-/2-amino-4-tiazolilo/- -2-metoksyimino - acetylo/- amino/ -cef. -3- emo -4- kar¬ boksylowy, kwas 7-//2-/2-amino -4- tiazolilo/-2- metoksyimino- -acetylo/ -amino/- 3- izopropylo cef -3- emo -4-karbo- 65 ksylowy.tU*4i hw&s 7-//2-/2-amsn<-^^a^te -acetyfó/- anrfn^ -3-me*yl& -Qkf -3- emó ^4- karbofcsy* Iowy, kwas 7-//^^^ai»M^f«^ff0/^m^#ofcsyimm^ ^ct^lfr/-*atfne/-3L/?/ 1-ntótyle - tetrazol -5- ilo/- tiome- tyfb/ -cef -£- em^ 4^ karbdksylowy, feómer syn, kwas 7- //2-/2^inmo-4-liaz©Mlo/-2^etoksyiniino- -acetyfó- Istminof -3-112- metyle -1,3,4-tiadiazol -5-ilo/- -rieirietylo/ -cef -3*- ereo -4-karboksykfwy, izomer syn* kwa* 3-ace£yIoriómetylo-7- //2-/2^amino-4-tiazolilo/- -2- metoksyknmo -acetyl©/ amino / -cef -3- emo -4- -fcarboksyrowy* izdmer syn, kwas 7-//2-/2Lamiao-4-tiazoHlo/-2i-mctoksyimmo- -acetyla/-amfaio/-3^ izopropyfo -cef -3-emo -4-karbo- ksylowy, izomer syn, kwas 7-//2-/2-amiho-4-tiazolilo/-2-metoksyimino- -acetylo/ -amino/ -3-mctylo -cef -3- emo -4- karboksy¬ lowy- izomer syn, kwas 3-acetylotiometylo-7 //2-/2-amino-4-tiazolrlo)-2- -metoksyimmo - aeetylo/- amino/ -cef -3- emo -4-karbo- ksylowy, sól sodowa kwasu 7-//2-/2-amino-4-tiazolilo/-2- metoksyhnino -acetyfó/-amino/-3-///2- metylo -1,3,4- -tiadiazol -5- ilo/ -tiometylo/- cef -3- emo -4-karbo- ksylowego, izomer syn, sól sodowa kwasn 7-//2-/2-ammo-4-tiazolilo/-2- -metoksyimino-acetylo/ -amino/3 -//l- metylo-tetrazol- -5-ilo/ - tiometylo/ -eef -3- emo -4-karbóksylowegb, izomer syn, sól sodowa kwasu 3-acetylotfometyIb -7-//2-/2-ami- no-4-tiazolilio/ -2-metoksyimino-acetylo/- amino/ -cef- -3-emo-karboksylowego, izomer syn, soi sodowa, krystaliczna kwasu 3- acetylotiometylo- -7-//2-/2- amino -4- tiazolifo/ -2- metoksyimmo- -acetylo/ -amino/ -cef -3- emó-4- katboksylowego, izomer syn.Kompozycje te moga byc aplikowane doustenie, doodbytniczo, pozajelitowe, domiesniowo lub miejscowo to jest na skóre i blony sluzowe. Moga one byc stale lub ciekle i miec forme farmaceutyczna powszechnie sto¬ sowana w medycynie czlowieka, jak na przyklad pas¬ tylki zwykle i drazetowane, galaretki, granulki, czopki, preparaty do zastrzyków, pomady, kremy, zele, wy¬ twarzane powszechnie stosowanymi metodami.Skladnik lub skladniki aktywne moga byc do nich wprowadzane na nosnikach powszechnie stosowanych do tego rddzafu kompozycji farmaceutycznych, takich jak talk, guma arabska, laktoza, skrobia, stearynian magnezowy, maslo kokosowe, nosniki wodne lub nie- wodhe, tluszcze pochodzenia zwierzecego lub roslinne¬ go, pochodne parafinowe, glikole, rózne srodki zmiek¬ czajace dyspergujace lub emulgujace, srodki konser¬ wujace.Aplikowana dawka zalezy od leczonego schorzenia, osbby leczonej, sposobu aplikacji i danego produktu.Moze ona na przyklad wynosic od 0,250 g do 4 g dzien¬ nie przy aplikacji doustnej u czlowieka, w przypadku zwiazku opisanego w przykladzie IV, VI lub X, lub tez wynosic od 0,500 g do 1 g, trzy razy dziennie przy aplikacji domiesniowej lub dozylnej. Przyklady obja¬ sniaja wynalazek.Przyklad I. Kwas 7- //2-/2-trityloamino-i- -tiazoliló/-2- riietoksy - imino - aeetylo/ -amino1-3- 112- metylo - 1,3,4-tiadlazól -5- ilo/- tiometylo/ -cef-3- -emo-4-karboksylowy. 9 2j5 g soli Sodowej fewasu 2-p^itylb*rtttm©-4**laz0~ Klo/-2-metoksyimino-octówego ztóietea **e z 4ft etn* chlorku metylen* i 5 cm* 2-normamego kwasu chloro¬ wodorowego. Dekantufe sie^ przemywa woda, odwadnia 5 izateza.Surowy kwa* rozpuszcza sie w 30 ent* bezwodnego tetrahydrofuranu. Nastepnie dodaje sie OjT g dwucyklo- heksylokarbodwuimidui miesza prztó 45 minut w tem¬ peraturze pokojowej, ód$acza wytworzony dwucyklo- 10 heksyiómocznikj ochladza de temperatury —5QC i do¬ daje roztwotu 0sS93 g kwasu 7*amino-3-//2-metylo- - 1,3,4-tiadiazol -541©/- tiometylo/ *eef *3- emo -4^ -karboksylowego w 10 em3 wady i 0,9 ema trójetyloa- miny uprzednio schlodzonej do temperatury $*©. 15 Mieszanine pozostawia sie na 1 1/2 godzmy az dojdzie do temperatury pokojowej, odpedza tetrahydrofuran, dodaje 40 cm3 chlorku metylenu, przymywa rozcien¬ czonym kwasem chlorowodorowym a nastepnie woda po czym odwadnia sie i zateza do sucha.Pozostalosc rozpuszcza sie w 8 cm3 dioksanu i dodaje po kropli 3 cm3 nasyconego roztworu dwuweglanu sodowego, miesza w ciagu 30 minut, przesacza, prze¬ mywa eterem, odzyskuje 0,554 g produktu wyjsciowego w postaci soli sodowej, odpedza dioksan, zadaje chlor¬ kiem metylenu, przemywa 1-normalnym kwasem chloro¬ wodorowym, a nastepnie woda, odwadnia i zateza do sucha. Pozostalosc rozciera sie z eterem, odsacza* przemywa i otrzymuje 1,9 g surowego produktu.Produkt ten miesza sie z 5 cm3 octanu etylu, dodaje 5 cm3 eteru, miesza, zateza i przemywa. Otrzymuje sie 1,47 g czesciowo oczyszczonego produktu, który roz¬ puszcza sie w 2 cm3 chlorku metylenu i wytraca 25 cm3 eteru. Po odsaczeniu i przemyciu otrzymuje sie 1,4 g spodziewanego produktu.W podobny sposób otrzymuje sie kwas 7-//2-/- -trityloamino-4-tiazolilo / -2-metoksyimino-acetylo-ami- no/-3- 112- metylo- 1,3,4- tiadiazol -5- ilo/- tiometylo/- -cef -3- emo-4-karboksylowy, który ma konfiguracje syn.Przyklad II. KwaS 7-//2-/2-amino-4-tiazolilo/ -2-metoksyimino-acetylo/-amino/ -3- \\2- metylo - 1,3,4- -tiadiazol-5-ilo/-tiometylo/-cef-3-emo-karboksylowy. 1,4 g produktu otrzymanego w przykladzieI podgrzewa sie, mieszajac w ciagu 15 minut do temperatury 50 *C w 5 cm3 50%-go roztworu wodnego kwasu mrówko¬ wego. Nastepnie dodaje sie 5 cm3 wody, ochladza do temperatury pokojowej, przesacza, dodaje 5 cm3 eta¬ nolu* zateza do sucha, rozciera pozostalosc w 5 cm3 etanolu, odsacza, przemywa etanolem i eterem i otrzy¬ muje 0^687 g surowego produktu.Produkt ten rozpuszcza sie w 1 cm3 wody i 0,2 cm5 trójetyloaminy, przesacza, przemywa i zakwasza 0,2 cm* 50%-ego roztworu ^wasu mrówkowego, miesza, ed- s4cza, przemywa alkoholem i eterem i otrzymuje w pier¬ wszym rzucie 0,275 g Spodziewanego produktu.Analiza C17H17Ó5N7S4 0,5 EtOH: Obliczono: C% 39,25, H% 3,66 N% 17,80 S% 23,28 Znaleziono: 39,3 5,5 17,9 23,1 Otrzymany produkt ma konfiguracje syn. RMNDM80, 60 MH, p.p.m.: 3,85 K-OCH3, 6,76 proton pierscienia tiazblbwego.Przyklad lii. Kwas 7- fi 2- /2-trkyloamino- -4- tiazolilo/ -2- metoksyimino-acetyk)/ - amino/-3-//i- -metylo-tetrazol -5- ilo/- tiometylo/- cef-3^emo -4-karbo- 65 ksylowy. 25 BO 35 40 (5 50124aa »o Stosujac 2,33 g soli sodowej kwasu 2- /2-trity**- aminp -4- tiazolilo/-2-metoksyimino - octowego i p©r stepujac jak w przykladzie I otrzymuje s4e surowy kwas, który rozpuszcza sie w 30 cm3 efelerku metylenu* Do roztworu dodaje sie 0,7 g dwucykloheksyfakarbodwu'- iminian i pozostawia na 50 minut w temperaturze po¬ kojowej mieszajac w atmosferze gazu obojetnego.Wytworzony dwucykloheksylemocznik odsacza sie, przesacz ochladza do temperatury —5°G i dodaje od razu roztwór 0,854 g kwasu 7-amioo-3-//lametylo- -tetrazol-5-ilo/ -ticmetylo/ -eef -3- emo -4-karb»ksylo- wego w 10 cm3 chlorku metylenu i 0,70 cm3 trójetylo- aminy. Po dojsciu do temperatury pokojowe) dodaje sie l cm3 kwasu octowego, przesacza po uplywie 10 minut, przemywa woda z dodatkiem kwasu octowego, odwadnia, zateza, zadaje 8 cm3 dioksanu i dodaje 2,5cm3 nasyconego roztworu dwuweglanu sodowego. Sól sodowa wyjscio¬ wego kwasu tritylowego odsacza sie, przemywa miesza¬ nina eteru z dioksanem (1:1) a nastepnie eterem.Dioksan odpedza sie, pozostalosc zadaje chlorkiem me¬ tylenu, przemywa woda z dodatkiem kwasi) ehlioLO- wpdórowego, odwadnia i zatezte. Pozostalosc rozciera sie z eterem, odsacza, przemywa eterem i -otrzymuje 2£9t g surowego produktu. Produkt ten miesza sie nastepnie przez godzine w temperaturze pokojew^ z metanoim, odsacza, przemywa eterem i otrzymuje1,42 g oczyszczo¬ nego produktu. Otrzymany produkt ma konfiguracje syn.Przyklad IV. Kwas 7- //2- /2-amina-5-ttt»- lilo/- 2- metoksyimino-acetylo/-amino/ -3--lt- metylo- tetrazol -5- ilo-tiometylo/- cef -3- emo-4-fcarboksyJb- wego. 1,4 g produktu wytworzonego w przykladzie III za¬ daje sie 5 cm3 50%-ege kwasu mrówkowego i umieszcza na lazni wodnej w temperaturze 55 °C. Po 15 minutach dodaje sie 5 cm3 wody, ochladza, przesacza, dodaje do przesaczu 5 cm3 etanolu i zatfza. Pozostalosc zadaje sie 5 cm* alkoholu, rozciera, odsacza, przemywa eta¬ nolem a nastepnie eterem, odsacza, suszy, rozciera z mieszanina chlorku metylenu z eterem (1:1), odsacza, przemywa i otrzymuje 0,557 czystego produktu.Analiza. €16H17OsN9S3 0,5EtOH: Obliczono: C% 38,19 H% 3,77 N% 23,58 S% 18,00 znaleziono: 38,1 3,9 22,5 17,7 Otrzymany produkt ma fconflguracje syn. RMK DMSO, 60 MHz p.p.m.: 3,«3 N~€CH35 673 :pro*pn pierscienia tiazolowego.PrzykladV. Kwas 3-aeetyktiowetylo-7-//2-/2- -trityloamino -4- tiaztlilo/-2^netoksymiino-acetylo-ami- np/- cef -3- emo -4- karboksylowy.Wychodzac z 3,1 g soli sodowej kwasu 2~//2^tritylo- amino -4- tfazoli -2- metoksyimino^ootowego w 40.cm3 chlorku metylenui 6,5 era3 2-normarnego kwasu chloro¬ wodorowego wytwarza sie jak w przykladzie I .odpo¬ wiedni kwas. Kwas ten rozpuszcza sie w 30 cma chlorku metylenu, dodaje 0,8 g dwucykloheksylokarbodwuimidu i miesza w ciagu 1 1/2 godziny na lazni z lodem.Wytworzony dwucykloheksylomocznik odsacza sie, przesacz ochladza do temperatury —5°C i dodaje od razu Toztwoni 1,1 g lrwasu 7-amino-3-acetylotio- metylo-cef-3-emo-4-karboksylowego w 13 em3 chlorku metylenu i 0,9 cm* trójetyloaminy (o temperaturze 0°<2).Po dojsciu do temperatury pokojowej dodaje sie 1 cm3 kwasu octowego, odsacza czesci niereaputzeaame, przemywa "woda z dodatkiem kwasu chlorowodorowego, a nastepnie woda, zateza, zadaje pozostalosc dioksanem, " ao 15 20 25 30 35 40 45 50 55 dsodaje &5 cm3 nasycpnego roztwory 4wuweelanu so¬ dowego, odsacza po 30 rninutacji, przanywja mieszanina dioksanu z eUcejn i odzyskuje Q,64 g soli sodowej wyj¬ sciowego kwas** trMylowego. IJieksan odpedza sje, pozostalosc zadaje 30 cm3 chlorku metyleny, przemywa woda z dodatkiem kwasu cj^orowedo^owegp (10 cm3 wody i 10 firn3 2-nofmaJnego kwasu eM©ro^odprowe£o) a nastepnie woda i zatezg. Pozpstajpfcc rpzcieca sje z 23 em3 eteru* odsacza, przemywa i ptrzymuje 1,89 surowego produktu- Produkt Jen wytraca sje dwuJfefptnje przez rozpuszczenie w 3 cm3 eteru. Q,tj:zyiruije sie 0»ft9 g spodziewanego prpdukta. Otrzymany produkt ma konfiguracje syn,.Przyklad VI. Kwas 3-acetyk)tiprlvetylp-7r//2-/l- -amino -4- tiazolifo/ -2- metoksyamino -acet^/-amj^9/- -cef-3-emo-4~karboksy4owy.Produkt otrzymany w przykladzie V Wesza &fi P**?2 15 minut na lazni wodnej w temperaturze 55 °C z 5 cm3 50%-go roztworu wodnego kwasu mrówkowego, do¬ daje 5 cm9 wody, ochladza do temperatury pokojowej, przesacza dodaje do przesaczu 5 cm3 alkoholu i zateca do sucha. Pozostalosc zadaje sie 5 cm3 alkoholu i otrzy¬ muje w dwóch rzutach 440 mg produktu, który roz¬ puszcza sie w 6 cm* 5&%-go roztworu wodnego acetonu, dodaje 20- mg wegla aktywnego, przesadza j odpedza czesciowo aceton. Po odsaczeniu otrzymuje sie 0,& PL