SU603341A3 - Способ получени цефалоспоринов - Google Patents
Способ получени цефалоспориновInfo
- Publication number
- SU603341A3 SU603341A3 SU721825707A SU1825707A SU603341A3 SU 603341 A3 SU603341 A3 SU 603341A3 SU 721825707 A SU721825707 A SU 721825707A SU 1825707 A SU1825707 A SU 1825707A SU 603341 A3 SU603341 A3 SU 603341A3
- Authority
- SU
- USSR - Soviet Union
- Prior art keywords
- acylation
- reaction
- mixed anhydride
- groups
- group
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/02—Preparation
- C07D501/04—Preparation from compounds already containing the ring or condensed ring systems, e.g. by dehydrogenation of the ring, by introduction, elimination or modification of substituents
- C07D501/06—Acylation of 7-aminocephalosporanic acid
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
Description
Изобретение относитс к улучшенному способу, получени цефалоспориновых антибиотиков, а именно цефалоксина, который нашел применение в медицинской практике. Известен способ получени цефалоксина ацилированием хлоргидрата или «-толуолсульфоната П-нитробенэилового эфира 7- аминодезацетоксицефалоспорановой кислоты (7-АДЦК) смешанным ангидридом в безводном органическом рас ворителе при температуре(-10)-(-15)° Выход цефалоксина составл ет 55-65% после сн ти п-нитробензольной группы каталитическим восстановлением при по вышенном давлении l. Целью изобретени вл етс повышение выхода целевого продукта. Предлагаетс способ получени цефалэспоринов формулы -rrh CHCONH , COOD где D - атом водорода или тг-нитрбЬензил , ацилированием производного 7-аминодезацетоксицефалоспорановой кислоты смешанным ангидридом в органическом растворителе при пониженной температуре с последующим выделением продуктов в свободном виде или в виде эфира,зак .лючгиощийс в том, что, с целью повьаиени выхода продуктов в качестве исходных продуктов используют :П-нитробензиловый эфир 7-АДЦК и смешанный ангидрид формулы снсоойоов где R - С,.ц- алкил, 5-бутоксикарбонил, 2,2,2-трихлорэтоксикарбонил , бензилоксикарбонил , Tt-нитробензилоксикарбонил или енамин этого соединени , при температуре (-50) - (-25)С. Повышенные выходы (76-77%) в результате ацилировани при низких тем пературах получаиотс в особенности при применении П-нитробензилового эфира 7-АДЦК. При осуществлении ацилировани свободной аминогруппы в положении 7 цефалоспоринового дра ацилирующее средство беретс в форме смешанного ангидрмда . Смешанный ангидрид получают хороluo известными cnoco6ai«i, например реак цией алкилхлорфорьшата с солью кислоты , соответствующей 7-ацильному заместите;ло , содержащей защитные группы дл всех прочих реакционнеспособных заместителей . Дл ЭТ9ГО можно брать любой алкилхлорформиат, но дл удобства, целесообразно , чтобы алкил содержал 1-4 углеродных атома, например метиловый эфир хлормуравьиной кислоты, этиловый, изопропиловый, втор-бутиловый,изобути ловый эфир хлормуравьиной кислоты.Ниже даетс схема общей реакции образовани смешенного ангидрида. + XCOOR - H COOCOOR , где Н - в сочетании с карбоиильной группой представл ет заданную ацильную группу 7-аминоцефалоспорина, R алкил с 1-4 углероднь&ш атомами , М - металл, X - галоид. Однако в случае ацилировани цефалоспоринового дра смешан ь1м ангидридом дл получени антибиотика, содержащего свободную аминогруппу у 7-ацил ного заместител , например фенил.глицил (альфа-аминофенилацетил)-заместите л , существенно, чтобы з процессе аци лировани аминозаместитель у ацильного заместител был защищен любой из общеизвестных эа1дитных групп. При ацилировании п.-нитробензилового эфира .7-АДЦК П-нитробензиловый эфи реагирует с ацилирующим средством в активированной форме его смешанного ангидрида. Реакци .эквимол рна. Однак дл обеспечени большей полноты реакции обычно смешанныйангидрид загружают с небольшим избытком, например с 10%-ным. Реакцию ведут в соответствую щем раствор1,теле при температуре (-25 ( -50)°С. В качестве растворител может быть использован любой соответству ющий инертный растворитель, важно, чтобы он оставалс в жидком состо нии при температуре реакции. К подход щим растворител м относитс , например,аце тонитрил. Повышенные выходы ацилированного продукта достигаютс при.снижении тем пературы реакции до интервала (-25) (-50)с, однако реакцию целесообразнее вести в интервале (-35) - (-40)C По окончании .ацилировани дл полу чени активного цефалоспоринового антибиотика необходимо удалить блокирующие п-нитробензилкарбоксильную и други .е группы.. Особенно предпочтительно получение цефалоспоринового антибиотика, известного под названием цефалоксин. При получении цефалоксина п-нитробензиловый эфир 7-АДЦК реагирует со смешанным ангидридом D-альфа-фенилглицина , аминогруппа которого защищена соответствующей группой. Ацилирование ведут в вышеуказанных услови х. По окончании ацилировани удал ют аминои карбоксиблокирующие группы и получа ют цефалоксин. Метод удалени или отрыва группы,. блокирующей аминогруппу, зависит от блокирующей группы. Это может быть кислотный гидролиз или гидрогенолиэ4 Удаление или отрыв п-нитробензильной группы легко осуществл ют восстановлением в кислой среде. Подобна обработка приводит одновременно к отрыву некоторых аминоблокирующих групп, например енаминов, и в этих случа х может быть использована дл удалени групп, блокирующих как амино-, так и карбоксильную группу. Это восстановление может быть осуществлено химически, например при помощи цинка и сол ной кислоты. Пример . Около 11,92 г (44 миллимол ) натриевой солиN-(2-метоксикарбонил-1-метилвинил )-D-альфа-фенилглицина (полученной из натриевой соли D- альфа-фенилглицина и метилового эфира ацетоуксусной кислоты) быстро внос т в раствор 3,60 мл (46 миллимол ) метилового эфира хлормуравьиной кислоты в 224 мл ацетонитрила, содержащего 0,13 мл Г,К -диметилбензиламина, при -25С. Смесь перемешивают 20-30 мин. Около 21,58 г (40 миллимолей) толуолсульфоната п-нитробензилового эфира 7-АДЦК быстро внос т в полученную смесь при -25С.Затем в смесь в течение 12-15 мин приливают раствор 5,5 мл (40 миллимолей)триэтиламина в 65 мл ацетонитрила.Продолжают перемешивать и смесь постепенно нагревают до +10С B течение 1-1,5 ч ас, продолжают перемешивать 0,5 час при . , Активный цефалоспориновый антибиотик получают добавлением в реакционную смесь 384 мл воды и 3,8 мл сол ной кислоты, чтобы довести рН до 1,5. В раствор при 0-5 С внос т порционно 7 г цинка в течение 45 мин при добавлении 18,5 мл сол ной кислоты так,чтобы поддерживать рН около 2,3. Добавл ют еще 2,1 мл сол ной кислоты, довед рН до 1,4,и перемешивают 10 мин при . Избыточный цинк отфильтровывают, фильтрат перемешивают 70 мин при 50°С, охдаждают и оставл ют до утра при . Образуетс желтый полимер, его отфильтровывают . Фильтрат подкисл ют 15,6 мл сол ной кислоты, затем рН повышают до 4,7 добавлением триэтиламина, выпадает цефалоксин. Перемешивают еще 2 час при комнатной температуре, суспензию охлеосдают до 5°С, фильтруют , промывают смесью ацетонитрила и воды. Извлекают 10,62 г. цефалоксина, что соответству т 76,5%-ному выходу. В приводимой таблице показаны преимущества , достигаемые при работе согласно изобретению. Вышеописанным методом провод т несколько опытов/ еди ственным различием вл етс температуН ра реакции. Как видно из таблицы, существенное повышение выхода отмечаетg й понижении температуры реакции ниже обычной (-10)-(-15)с,
Claims (1)
1. Патент США 3531481,кл . 260-243, 29.09.70.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GB4245471A GB1399349A (en) | 1971-09-11 | 1971-09-11 | Process for acylation of dephalosporin esters |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
SU603341A3 true SU603341A3 (ru) | 1978-04-15 |
Family
ID=10424504
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
SU721825707A SU603341A3 (ru) | 1971-09-11 | 1972-09-05 | Способ получени цефалоспоринов |
Country Status (27)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US3769280A (ru) |
JP (1) | JPS4836185A (ru) |
KR (1) | KR780000290B1 (ru) |
AR (1) | AR199555A1 (ru) |
AT (1) | AT318145B (ru) |
AU (1) | AU471613B2 (ru) |
BE (1) | BE788582A (ru) |
CA (1) | CA979426A (ru) |
CH (1) | CH590875A5 (ru) |
CS (1) | CS177828B2 (ru) |
DD (1) | DD101165A5 (ru) |
DE (1) | DE2242684C3 (ru) |
DK (1) | DK140896B (ru) |
ES (1) | ES406587A1 (ru) |
FR (1) | FR2154489B1 (ru) |
GB (1) | GB1399349A (ru) |
HU (1) | HU164271B (ru) |
IE (1) | IE36621B1 (ru) |
IL (1) | IL40058A (ru) |
NL (1) | NL151994B (ru) |
PH (1) | PH9492A (ru) |
PL (1) | PL83503B1 (ru) |
RO (1) | RO60507A (ru) |
SE (1) | SE412393B (ru) |
SU (1) | SU603341A3 (ru) |
YU (1) | YU228272A (ru) |
ZA (1) | ZA725352B (ru) |
Families Citing this family (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
BE793448A (fr) * | 1971-12-31 | 1973-06-28 | Roussel Uclaf | Procede de preparation de nouveaux derives des cephalosporines et produits obtenus |
US3962224A (en) * | 1972-10-10 | 1976-06-08 | Merck & Co., Inc. | Cephalosporin compounds |
GB1472746A (en) * | 1973-07-05 | 1977-05-04 | Glaxo Lab Ltd | Cephalosporin compounds |
JPS52117957A (en) * | 1976-03-31 | 1977-10-03 | Asahi Dow Ltd | Process for manufacture of polystyrene foam |
-
0
- BE BE788582D patent/BE788582A/xx not_active IP Right Cessation
-
1971
- 1971-09-11 GB GB4245471A patent/GB1399349A/en not_active Expired
- 1971-09-24 US US00183643A patent/US3769280A/en not_active Expired - Lifetime
-
1972
- 1972-08-02 CA CA148,543A patent/CA979426A/en not_active Expired
- 1972-08-02 IE IE1084/72A patent/IE36621B1/xx unknown
- 1972-08-04 ZA ZA725352A patent/ZA725352B/xx unknown
- 1972-08-07 IL IL40058A patent/IL40058A/xx unknown
- 1972-08-21 KR KR7201255A patent/KR780000290B1/ko active
- 1972-08-30 PH PH13855*UA patent/PH9492A/en unknown
- 1972-08-30 DE DE2242684A patent/DE2242684C3/de not_active Expired
- 1972-09-05 SU SU721825707A patent/SU603341A3/ru active
- 1972-09-06 JP JP47089435A patent/JPS4836185A/ja active Pending
- 1972-09-07 DD DD165507A patent/DD101165A5/xx unknown
- 1972-09-08 CS CS6163A patent/CS177828B2/cs unknown
- 1972-09-08 YU YU02282/72A patent/YU228272A/xx unknown
- 1972-09-08 NL NL727212212A patent/NL151994B/xx not_active IP Right Cessation
- 1972-09-08 AT AT773372A patent/AT318145B/de not_active IP Right Cessation
- 1972-09-08 AR AR243990A patent/AR199555A1/es active
- 1972-09-08 PL PL1972157659A patent/PL83503B1/pl unknown
- 1972-09-11 SE SE7211689A patent/SE412393B/sv unknown
- 1972-09-11 FR FR7232126A patent/FR2154489B1/fr not_active Expired
- 1972-09-11 DK DK447472AA patent/DK140896B/da not_active IP Right Cessation
- 1972-09-11 HU HULI236A patent/HU164271B/hu unknown
- 1972-09-11 AU AU46524/72A patent/AU471613B2/en not_active Expired
- 1972-09-11 ES ES406587A patent/ES406587A1/es not_active Expired
- 1972-09-11 RO RO72191A patent/RO60507A/ro unknown
- 1972-09-11 CH CH1329272A patent/CH590875A5/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
FR2154489A1 (ru) | 1973-05-11 |
HU164271B (ru) | 1974-01-28 |
IL40058A0 (en) | 1972-10-29 |
CH590875A5 (ru) | 1977-08-31 |
KR780000290B1 (en) | 1978-08-10 |
SE412393B (sv) | 1980-03-03 |
DE2242684C3 (de) | 1978-11-02 |
US3769280A (en) | 1973-10-30 |
IE36621L (en) | 1973-03-11 |
AT318145B (de) | 1974-09-25 |
IL40058A (en) | 1975-06-25 |
AU471613B2 (en) | 1976-04-29 |
DE2242684B2 (de) | 1978-03-02 |
AR199555A1 (es) | 1974-09-13 |
BE788582A (fr) | 1973-03-08 |
JPS4836185A (ru) | 1973-05-28 |
ES406587A1 (es) | 1976-06-16 |
DK140896C (ru) | 1980-05-12 |
IE36621B1 (en) | 1977-01-19 |
CA979426A (en) | 1975-12-09 |
FR2154489B1 (ru) | 1975-06-20 |
DE2242684A1 (de) | 1973-03-15 |
AU4652472A (en) | 1974-03-21 |
PH9492A (en) | 1976-01-08 |
DK140896B (da) | 1979-12-03 |
GB1399349A (en) | 1975-07-02 |
PL83503B1 (ru) | 1975-12-31 |
NL7212212A (ru) | 1973-03-13 |
CS177828B2 (ru) | 1977-08-31 |
DD101165A5 (ru) | 1973-10-20 |
ZA725352B (en) | 1974-03-27 |
RO60507A (ru) | 1977-08-15 |
YU228272A (en) | 1982-02-28 |
NL151994B (nl) | 1977-01-17 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
NO157933B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk virksomme cefemforbindelser. | |
EP1546155B1 (en) | Intermediate cefdinir salts | |
GB1580621A (en) | Oxime derivatives of 7-aminothiazolylacetamido-cephalosporanic acid processes for preparing them and pharmaceutical compositions incorporating them | |
RU2109017C1 (ru) | Способ ацилирования 7-аминогруппы цефалоспоранового кольца, n-фенилацетил-3-замещенный цефалоспорин | |
US4260607A (en) | Cephalosporin esters | |
KR20030051895A (ko) | 아미노티아졸 유도체의 무수물의 제조 방법 | |
JPH0246596B2 (ru) | ||
SU603341A3 (ru) | Способ получени цефалоспоринов | |
CA1340604C (en) | Process for the preparation of 7-[2-(2-aminothiazol-4-y1)-2-hydroxyiminoacetamido]-3-cephem compounds | |
HU191911B (en) | Process for producing intermediate of cephtazidim | |
US3701775A (en) | Esters of mandeloylaminocephalosporanic acids | |
JPS5953274B2 (ja) | α−アミノ−ρ−ビドロキシフエニルアセタミドセフアロスポリン類の製造方法 | |
US4584371A (en) | Catalytic process for preparing 3-ester-methyl cephalosporins from desacetyl-7-aminocephalosporanic acid | |
US3840532A (en) | Process for cleaving cephalosporin compounds | |
GB2028305A (en) | Cephem derivatives and processes for their manufacture | |
US5552542A (en) | Preparation and use of 7-[(2-carboalkoxy-1-methylethenyl)amino]-3-hydroxymethyl-3-cephem-4-carboxylic acids | |
US3946002A (en) | Process for preparing cephalosporins | |
EP0186586A2 (en) | Cephem compounds and the production thereof | |
US4286088A (en) | Process for preparing 7-aminocephalosporins | |
KR100197788B1 (ko) | 세펨 유도체의 제조방법 | |
KR870002003B1 (ko) | 7-(d-2-포밀옥시-2-페닐아세트아미도)-3-(1-메틸-1h-테트라졸-5-일티오메틸)-3-세펨-4-카복실산 유도체의 신규 제조방법 | |
US4189574A (en) | Cephalosporin derivatives and process | |
KR0176014B1 (ko) | 세팔로스포린 유도체의 제조방법 | |
KR100377556B1 (ko) | 세픽심 제조에 유용한 중간체의 제조방법 | |
EP0115820B1 (en) | Cephalosporin derivatives and process for their preparation |