PL83503B1 - - Google Patents

Description

Uprawniony z patentu: Lilly Industries Limited, Londyn (Wielka Brytania) Sposób wytwarzania pochodnych cefalosporyny Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia pochodnych cefalosporyny o ogólnym wzorze 1, w którym D oznacza atom wodoru lub grupe p-nitrobenzylowa, a R" oznacza grupe o ogólnym wzorze 2, w którym R'" oznacza atom wodoru lub grupe ochraniajaca grupe aminowa.Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalaz¬ ku stanowia cenne antybiotyki.Znane sposoby wytwarzania antybiotyków cefa- losporynowych polegaja na acylowaniu estru tak zwanego piersciernia cefalosporynowego o ogólnym wzorze 3, w którym R oznacza atom wodoru lub grupe acetoksylowa, a D oznacza grupe estrowa.Gdy R oznacza grupe aoetoksylowa, wówczas zwia¬ zek o wzorze 3 stanowi ester kwasu 7-aminocefa- losporanowego, zas gdy R oznacza atom wodoru, wówczas zwiazek ten jest estrom kwasu 7-amino- dezacetoksycefalosporanowego.Znane sposoby acylowania estrów 7-amiinocefa- losporyny polegaja na tym, ze acyluje sie za po¬ moca mieszanego bezwodnika, ewentualnie zawie¬ rajacego odpowiednie grupy blokujace, które och¬ raniaja inne zdolne do reakcji grupy. Po zakon¬ czeniu procesu acylowania usuwa sie grupe estro¬ wa i ewentualnie obecne grupy blokujace, otrzy¬ mujac czynny antybiotyk cefalosporynowy. Stwier¬ dzono równiez, ze przy wytwarzaniu antybiotyków cefalosporynowych korzystnie jest stosowac ester p-nitrobenzylowy zwiazku zawierajacego pierscien 2 7-aminocefalosporynowy. Wada tych znanych pro¬ cesów jest ich mala wydajnosc.Wynalazek umozliwia wytwarzanie pochodnych cefalosporyny o ogólnym wzorze 1, w którym D 5 i R" maja wyzej podane znaczenie, z wysoka wy¬ dajnoscia. Cecha sposobu wedlug wynalazku jest to, ze zwiazek o ogólnym wzorze 4, w którym D' oznacza grupe p-nitrobenzylowa, poddaje sie re¬ akcji ze zwiazkiem o ogólnym wzorze 5, w którym 10 R' oznacza rodnik alkilowy o 1—4 atomach wegla, a R" ma wyzej podane znaczenie, przy czym re¬ akcje prowadzi sie w temperaturze ód okolo —15°C do okolo —50°C, a zwlaszcza —25°C do —40°C.Z otrzymanego produktu o wzorze 1, w którym 15 R" ma wyzej podane znaczenie, a D oznacza gru- pe-p-nitrobenzylowa, odszczepia sie w znany spo¬ sób ewentualnie obecne grupy ochronne, a jezeli produkt ten podda sie deestryfikacji w znany spo¬ sób, w celu usuniecia grupy p-nitrobenzylowiej, 20 wówczas otrzymuje sie zwiazek o wzorze 1, w którym R" ma wyzej podane znaczenie a D ozna¬ cza atom wodoru.Skladniki reakcji prowadzonej sposobem wed¬ lug wynalazku mozna stosowac w ilosciach równo- 25 molowych, ale korzystnie jest stosowac maly nad¬ miar, okolo 10*Vo, mieszanego bezwodnika o wzo¬ rze 5. Reakcje prowadzi sie w srodowisku obojet¬ nego rozpuszczalnika, bedacego w stanie cieklym w warunkach, w których prowadzi sie reakcje. 30 przykladami takich rozpuszczalników sa: acetom- 83 503s 83 503 4 tryl, propionitryl, toluen, kumen lub czterowodo- rofuran.Mieszane bezwodniki o wzorze 5, w którym R' i R" maja wyzej podane znaczenie, wytwarza sie znanymi sposobami, przez reakcje zwiazku o wzo¬ rze XCOOR', w którym R' ma wyzej podane zna¬ czenie, a X oznacza atom chlorowca, ze zwiazkiem o ogólnym wzorze R" COOM, w którym R" ma wyzej podane znaczenie, a M oznacza atom me¬ talu. Korzystnie poddaje sie reakcji sól o wzorze R" COOM, w którym R" oznacza grupe, jaka ma wystepowac w wytwarzanym zwiazku o wzorze 1.Jako drugi skladnik reakcji stosuje sie chlorowco- mrówczan alkilu o wzorze XCOOR', korzystnie chloromrówczan metylu, etylu, izopropylu, II-rzed. butylu lub izobutylu.Jezeli mieszany bezwodnik o wzorze 5 zawiera grupy aminowe, to przed procesem nalezy je w znany sposób ochronic, korzystnie za pomoca grup takich jak grupa HI-rzed. butoksykarbonylowa, 2,2-trójchloroacetoksykarbonylowa, benzyloksykar- bonylowa, p-nitrobenzylotosykarbonylowa, albo tez wytwarza sie enamine, np. dzialajac na fenylo- glieyne acetylooctanem alkilu, np. acetylooctanem metylu.Sposób usuwania grupy blokujacej grupe ami¬ nie do wytwarzania antybiotyku zwanego cefalek- syna, to jest zwiazek o wzorze 1, w którym D oznacza atom wodoru, a R" oznacza grupe o wzo¬ rze 2, w którym R'" oznacza atom wodoru. W tym celu, ester p-nitrobenzylowy kwasu 7^aminodeza- cetoksycefalosporanowego poddaje sie reakcji z mieszanym bezwodnikiem D-a-fenyloglicyny, ko¬ rzystnie majacym grupe aminowa chroniona za po¬ moca odpowiedniej grupy ochronnej. Acylowanie prowadzi sie w podanych wyzej warunkach, po czym usuwa sie grupy blokujace grupe aminowa i grupe karboksylowa.Sposób usuwania grupy blokujacej grupa ami¬ nowa zalezy od rodzaju grupy blokujacej. Proces usuwania grup ochronnych prowadzi sie w znany sposób np., na drodze hydrolizy w kwasnym sro¬ dowisku lub za pomoca hydrogenolizy. Grupe p-ni- trobenzylowa usuwa sie latwo przez redukcje w kwasnym srodowisku, przy czym równoczesnie u- suwa sie niektóre grupy chroniace grupe aminowa, np. grupe enaminowa, a wiec w ten sposób rów¬ noczesnie uwalnia sie grupe aminowa i grupe kar¬ boksylowa. Proces redukcji mozna prowadzic na drodze chemicznej, np. za pomoca cynku i kwasu solnego, albo na drodze katalitycznego uwodornia¬ nia w obecnosci katalizatora, takiego jak pallad, platyna lub tlenki tych metali.Przyklad. 11,92 g (44 milimole) soli sodowej H-(2-metoksykarbonylo-1-metylowinylo)-D-afeny- loglicyny, otrzymanej przez reakcje D-a-fenylogli- cyny z estrem metylowym kwasu acetylooctowego, dodaje sie szybko w temperaturze —25°C do roz¬ tworu 3,60 ml (46 milimoli) chloromrówczanu me¬ tylu w 224 ml acetonitrylu, zawierajacego 6*13 ml N,N-dwumetylobenzyloaminy, po czym miesza sie w ciagu okolo 25 minut.Nastepnie do mieszaniny dodaje sie szybko w temperaturze —25°C 21,58 g (40 milimoli) tosy- lanu estru p-nitrobenzylowego kwasu 7-aminode- zacetoksycefalosporanowego, po czym w ciagu 12—15 minut wkrapla sie roztwór 5,512 ml (40 mi¬ limoli) trójetyloaminy w 65 ml acetonitrylu i mie¬ sza sie w ciagu okolo 11/2 godziny, zezwalajac na ogrzanie sie mieszaniny do temperatury 10°C i w tej temperaturze miesza sie w ciagu 1/2 godziny.Do otrzymanej mieszaniny dodaje sie 384 ml wody i okolo 3,8 ml kwasu solnego, w ce£u uzys¬ kania wartosci pH roztworu 1,5. Roztwór ten utrzy¬ muje sie w temperaturze 0—5°C i w ciagu 45 mi¬ nut dodaje porcjami 7,0 g cynku, uzupelniajac kwas solny tak, aby wartosc pH roztworu wyno¬ sila okolo 2,3. Nastepnie dodaje sie 2,1 ml kwasu solnego, uzyskujac wartosc pH okolo 1,4 i miesza w ciagu 10 minut w temperaturze 0°C.Nadmiar cynku odsacza sie, przesacz miesza w temperaturze 50°C w ciagu 70 minut, chlodzi i po¬ zostawia na okres kilkunastu godzin w tempera¬ turze 5°C. Nastepnie odsacza sie wytworzony poli¬ mer o barwie zóltej, do przesaczu dodaje 15,6 ml kwasu solnego i taka ilosc trójetyloaminy, aby uzys¬ kac wartosc pH 4,7. Otrzymana mieszanine miesza sie w temperaturze pokojowej w ciagu 2 godzin, po czym chlodzi do temperatury 5°C i osad cefa- leksyny przemywa mieszanina acetonitrylu z woda.Otrzymuje sie 10,62 g cefaleksyny, co oznacza 76,5tyo wydajnosci teoretycznej.Opisany wyzej proces powtarza sie kilkakrotnie stosujac w kazdej z tych prób inna temperature reakcji. Wyniki prób podano w tablicy.Tablica Temperatura podczas procesu acylowania -10°C do -15°C -10°C do -15°C -25°C -25°C | -44°C Ilosc produktu (g) 9,58 9,55 10,62 10,58 10,70 Wydajnosc produktu w °/o wydajnosci teoretycznej f 69,0 68,8 76,5 | 76,2 1 77,1 [ Wyniki prób swiadcza o tym, ze wydajnosc pro¬ duktu przy stosowaniu procesu wedlug wynalazku jest wyzsza niz przy prowadzeniu procesu w tem¬ peraturze —10°C do —15°C. Analogiczne zwieksze¬ nie wydajnosci procesu uzyskuje sie wytwarzajac sposobem wedlug wynalazku kwas 7-(D-a-amino- 3-hydroksyfenyloacetamido)-dezacetoksyoefalospo- ranowy i kwas 7-(dl-a-amino-4-hydroksyfenyloace- tamido)-dezaoetoksycefalosporanowy. PL PL PL

Claims (2)

1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania pochodnych cefalospory- ny o ogólnym wzorze 1, w którym D oznacza atom wodoru lub grupe p-nitrobenzylowa, a R" oznacza grupe o ogólnym wzorze 2, w którym R'" oznacza atom wodoru lub grupe ochraniajaca grupe ami¬ nowa, znamienny tym, ze zwiazek o ogólnym wzo¬ rze 4, w którym D' oznacza grupe p-nitrobenzy¬ lowa, poddaje sie w temperaturze od okolo —15°C do okolo —50°C reakcji ze zwiazkiem o ogólnym wzorze 5, w którym R' oznacza rodnik alkilowy o 1—4 atomach wegla, a R" ma wyzej podane 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 605 83 503 6 znaczenie, po czym z otrzymanego zwiazku o wzo¬ rze 1, w którym R" ma wyzej podane znaczenie, a D oznacza grupe p-nitrobenzylowa, usuwa sie grupy ochraniajace grupy aminowe i ewentualnie odszczepia sie grupe p-nitrobenzylowa, otrzymujac zwiazek o ogólnym wzorze 1, w którym R" ma wyzej podane znaczenie, a D oznacza atom wodoru.

2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze reakcje prowadzi sie w temperaturze od okolo —25°C do okolo -^5°C. O?- NHRW Wzór 2 R"-C-NH-CH—ChT CH2 c—rli\r^c-CH3 0 T C00D Wzdr 1 H,N-CH-CH^CH, 0=C |J^C-CH2R COOD Wzór 3 /S\ H2N-CH—CH XCH2 c/—NV(HH COOD' Wzór 4 o p R"-C-0-C-0-R' Wzór 5 PL PL PL