SE412393B - Foerfarande foer acylering av p-nitrobensylester av 7-aminodesacetoxi-cefalosporansyra - Google Patents

Description

'7211ss9-o '10 20 25 iso hållande lämpliga blockeringsyflupper för skydd av andra reaktiva centra. Sedan acyleringen avsiitats, bortskaffas esteriunktionen och eventuella blockeringsgruyner för framställning av aktivt cefalc- sporinantibiotikum. Det har nyligen visats vara lämpligt att vid framställning av cefalosporinantibiotika använda p-nitrobensylester av 7-aminopefalosporankärnan.

Det har nu visat sig; att man kan få bättre utbyten av den acylerade p-nitrobensylestern av 7-ADCA genom att genom- föra acyleringen med den blandade anhydriden vid lägre temperaturer än man hittills har använt. ' I I Föreliggande uppfinning avser ett förfarande för acylering av p-nitrobensylester av 7-aminodesacetoxicefalosporansyra (7-ADQA) med en blandad anhydrid, varvid acyleringen genomföras vid en temperatur. som ligger mellan omkring -ZSOC och omkring -HSOC. lövfnrandnr nnLigI uppfinningen består i att man framställer vn cefalosporin av formeln s: Å I, w'-o~mv?r--rn \\?g c N c-cn. ,/ .xx /æ 3 0/ e C , coon där D betyder en väteatom eller p-nitrobensylgrupp och R" betyder Q"_CH-- HHR"' vari R"' betyder en väteatom eller en aminoskyddsgrupp och Q betyder en fenylgrupp, genom att omsätta en förening av formeln , /X S H,,II-CH----]CH CH; L i i v I L C_'----N C-CH I COOD' där D' betyder en p-nitrohensylgrupp, med en blandad anhydrid av _ lnrmeln 10 15 20 30 7211689-0 o o II II R" c o c oR' där R' betyder en alkylgrupp med högst 4 kolatomer och R" har angiven betydelse med undantag av att R"' inte betyder en väte- atom, vid en temperatur mellan ca -25OC och ca -HEOC och där- ,efter avestrar den erhållna cefalosporinen av formeln I, vari D betyder en p-nitrobensylgrupp, till en förening, i vars formel D betyder en väteatom, samt eventuellt bortskaffar amino- skyddsgruppen för att erhålla en cefalosporin av formeln I, vari R"' betyder en väteatom.

Den cefalosporinkärna, som användes vid acyleringen, är p-nitro-bensylemtcrn av 7-aminodesacetoxicefalosporansyra (7-ADCA). En del av den upptäckt, som ligger till grund för föreliggande uppfinning, ligger i användningen av en ester av 7-ADCA och särskilt p-nitrobensylestern. De förbättrade resul- taten av acyleringen vid låga temperaturer enligt uppfinningen är särskilt påtagliga, när p-nitrobensylestern användes.

Vid genomförande av acyleringen av den fria amino- gruppen i 7-ställningen vid cefalosporinkärnan har det använda acyleringsmedlet formen av en blandad anhydrid. Den blandade anhydriden framställes med kända förfaranden, t ex genom omsätt- ning av ett alkylklorformiat med ett salt av den syra, som motsvarar den avsedda 7-acylsubstituenten och som har lämpliga skyddsgrupper för eventuella andra reaktiva substitutioner hos syran. Vilket alkylklorFormint som helst kan användas, men lämpligen användes ett alkylklorïormiat, vari alkylgruppen har högs1 4 kolatomer, såsom metylklorformiat, etylklorformiat, iso- propylklorlormíat, s-butylklorformiat eller isobutylklorformiat.

Nedanstående allmänna reaktionsformel återger bildningen av den blandade anhydriden på detta sätt.

R"-CO-OM + XCO-OR'~4~ R"-CO-O-CO-0-R' I denna formel betyder R"-CO- den önskade acyldelen vid 7-amino- gruppen i cefalosporinen, R' en alkylgrupp med högst 4 kolatomer, M en metallatom och X en halogenatom. 10 15 20 30 35 .7211ss9-o Vid acylering av cefalosporinkärnan med en blandad anhydrid till ett antibiotikum med en fri aminogrupp i 7-acyl- substituenten, t ex en fenylglycylsubstituent (a-aminofenyl- acetylsubstituent), är det lämpligt att under acyleringsreak- tionen aminosubstituenten för den avsedda acylsubstituenten skyddas med någon av de vanligen använda skyddsgrupperna. vid den häri med -NHRm tuenten kan vilken som helst av de vanligen förekommande skydds- angivna skyddade aminosubsti- grupperna användas, såsom en t-butoxikarboyl-, 2,2,2 -triklor- 1 etoxikarbonyl-, bensyloxikarbonyl- eller p~nitrobensyloxikar- bonylgrupp eller en enamingrupp bildad genom reaktion av t ex fenylglycin med ett alkylacetoacetat såsom metylacetoacetat.

Vid genomförande av acyleringen av p-nitrobensyl- estern av 7-ADCA omsätts p-nitrobensylestern med acylerings- medlet i den aktiverade formen av dess blandade anhydrid. Reak- tionen är ekvimolär, men för att få en fullständigare reaktion av cefalosporinestern använder man vanligen ett ringa överskott, t ex omkring 10 %, av den blandade anhydriden. Reaktionen genom- föres i ett lämpligt utspädningsmedel och enligt uppfinningen I vid en temperatur, som ligger vid från omkring -l5°C till om- kring -50°C. Vilket lämpligt inert utspädningsmedel som helst kan användas, och det enda villkoret är att det förblir i flytande tillstånd vid reaktionstemperaturen. Lämpliga utspäd- ningsmedel är t ex acetonitril, propionitril, toluen, kumen och , tetrahydrofuran.

Ehuru man erhåller ökade utbyten av den acylerade produkten vid reaktionstemperaturer inom omrâdet omkring -15°C till -50°C, använder man företrädesvis området omkring -25°C till omkring -45°C, särskilt omkring -35°C till omkring -UOOC.

Sedan acyleringsreakrionen avslutats, behöver man för att få det aktiva cefalosporinantibiotiket endast avlägsna p-nitrobensylkarboxylblockeringsgruppen och eventuella ytter- ligare närvarande blockeringsgrupper. ' En särskilt föredragen utföringsform av föreliggande uppfinning avser framställning av det cefalosporinantibiotikum, som kallas cefalexin och har formeln '10 lf) 20 25 .HI _ HO '7211689-0 s , \ i? / \ -ïcn-c-rln-cn-cn CH? r-lmz o-:å-i /å-cua f àoon Vid framställning av cefalexin omsätts p-nitrobensylester av 7-ADCA med_den blandade anhydriden av D-a-fenylglycin, lämpligen blockerad Ä aminogruppen med en lämplig aminoskyddsgrupp. Acyleringen genomföres - enligt de angivna betingelserna för uppfinningen. Sedan acyleringen avslutats, framställes cefalexin ur den erhållna produkten genom av- lägsnande av amjn- och karboxylblockeringsgrupperna.

Vilkel Iörf1rnndw som använda för avlägsnande av nminblocke- rjngsgzuppun hwror på vilken blockeringsgrupp som används. Avlägsnanlet av aminoblockeringsgrupper är ett vanligen förekommande förfarande och kan ske genom sur hydrolys eller hydrogenolys, och valet beror på vil- ken blockeríngsgrupp, som finns i molekylen.

Avlägsnandet av p-nitrobensylgruppen sker lätt genom reduktion i ett surt medium. Denna behandling avlägsnar samtidigt vissa amin- blockeringsgrupper, såsom en enamingrupp, och tjänar i sådana fall dir- för till att avlägsna både amin- och karboxylblockeringsgrupperna.

Denna reduktion kan ske kemiskt, t.ex. genom användning av zink och saltsyra, eller genom katalytisk hydrering under användning av kata- lysatorer, såsom palladium, platina eller oxider därav.

Uppfinningen åskådliggöres av följande exempel, som visar fram- ställning av aktiva cefalosporinantíbiotikal Omkring 11,W2 g (HH mmol) natrium-N-(2-metoxikarbonyl-!-mwtyl- vinyl)-H-a-fwnylglyuín (framställd av natriumsalt av D-a-fenylglyain nwh mv!yJavvI~a~@lul) sutlvu snabbt lill en lösning av 3,60 ml (HL mm>1l' mclylklnrformíai í 72H ml acetonitril innehållande 0,13 ml N,H-dímuLyL- bensylamin vid -QSOC. Blandningen omrördes under 20 - 30 minuler. hmkring 21,58 g (H0 mmol) tosylatamínsall av p-nitrobehßyïvflïvffl av 7-aminodesacetoxicefalosporansyra sattes därpå snabbt till bland- ningen vid -2500. En lösning av 5,52 ml (HU mmol) trietylamin i 6% ml acetonitril sattes till blandningen under 12 - 15 minuter. Omröringen fortnattes,och blandningen värmdes sakta till +10°C under omkring 1 - 1,5 timmar, och omröringen fortsattes vid + 1Û°C under ytterligare U,b Kimmo Aktivt cefalosporinantibiotikum erhölls genom att till reaktions- Jß 10 15 pzo 25 30 7211639-o (rm blandningen sattes 38% ml vatten och omkring 3,8 ml saltsyra för att sän ka PH-värdet till 1,5. Lösningen hölls vid 0 - s°c, och omkring 7,0 g zink tillsattes portionsvis under omkring 45 minuter tillsammans med ytterligare 18,5 ml saltsyra för att hålla pH-värdet vid omkring 2,3.

Därpå sänktes pH-värdet till omkring 1,4 med ytterligare 2,1 ml salt- syra , och omrörningen fortsattes vid OOC under 10 minuter. Överskott av zink avfiltrerades, filtratet omrördes vid SDOC under omkring 70 minuter, kyldes och lagrades över natten vid omkring 5°C. En gul polymer bildades och filtrerades bort. Filtratet surgjordes genom tillsats av 15,6 ml saltsyra, varpå pH-värdet höjdes till U,7 genom tillsats av trietylamin, vid vilken tidpunkt cefalexín utfälldes. Om- röringen fortsattes under 2 timmar vid rumstemperatur, och suspensionen kyldes till SOC, filtrerades och tvättades med en blandning av acetoni- tril och vatten. Man erhöll 10,62 g cefalexin, d.v.s. ett utbyte av 7s,s%. g 0 Nedanstående tabell visar den förbättring, som kan uppnås med föreliggande förfarande. Ovanstående exempel upprepades vid flera försök med den enda skillnaden att olika reaktionstemperaturer användes. Så- som tabellen visar, erhöll man ett avsevärt ökat produktutbyte genom att sänka reaktionstemperaturen under vanliga -10 till -15°C.

Tabell Acylering av cefalosporiner Acyleríngstemperatur Produkt Utbyte OC g ü -10 1111 -15 9,58 69,0 -10 1111 -15 9,55 68,8 -25 10,02 70,5 -25 10,50 70,2 É -nu 10,70 77,1 ; Av det ovanstående framgår att utbytet av aktivt cefalospurinun-å tibiotikum avsevärt kan iörbättras genom att acyleringen av cefalosporinq É 7 kärnan utförs vid temperaturer under -1500.

Claims (3)

7 '1211689-0 å ,__. n, __,___, ,_v PATHNTKRAV

1. Förfarande för framställning av en cefaldsporin, k ä n- n e t e_c k n a t av att man framställer en cefalcsporín av formeln o , s f /' 'I R"--É-NH-cfl---en \\*ïH2 C-CH I C 3 N ,/ \C/ 0 COOD där D betyder en väteatom eller p-nitrobensylgrupp och R" betyder Q---cu«« |I L vari R"' betyder vn välvntom eller en nmínoskvddsgrupp och Q be- ' Lydvv on lenylgrupp, genom all ~msätLu en Iörening av formeln (- /O // H N-CH CH CH 2: | 12 c N c-CH E 'ner-ß . I coon' där D' betyder en p-nitrnbensylgrupp, med en blandad anhydrid av ¿ formflln 0 0 U H R"._..C......... «).__..-.C_...._,0R I där R' beLyder en ulkylgrupp med högst H kolatomer och R" nar ovan angiven betydelse med undantag av att R"' inte betyder en våteatom, vid en temperatur mellan ca -25°C och ca -HSOC och därefter avestrar den erhållna cefalosporinen av formel I, vari D betyder en p-nitro~ bensylgrupp, till en förening, i vars formel D betyder en väteatom, samt eveníuellt bortfikaffnr nmínunkyddsgruppen för att erhålla en uvfalosporín av formel l, vari R"' betyder en väteatom. _ '2211689-0

2. Förfarande enligt pafentkravet 1, k 3 n n e t e c k n a t av att den blandade anhydviden var formeln CH3-O-CO-CH=C-NH-CH-CO-O-CO-O-R' CH 3 _/ _\ | vari R' betyder en alkylgrupp med högst ll kolaromer.

3. För-farande enligt patentkravet 2, k' ä n n e t e c k n a “c av att R' betyder enJneJtylgr-upp. ANFÖRDA PUBLIKATIONER: Sverige patentansökan 3 505/70 Tyskland 1 545 794