DE2242684B2

DE2242684B2 - Verfahren zur Herstellung von 7-D- a-Aminophenylacetamido-S-desacetoxycephalospriiMcarbonsäure

Info

Publication number: DE2242684B2
Application number: DE2242684A
Authority: DE
Inventors: George Prescot Lancashire Parker (Grossbritannien)
Original assignee: Lilly Industries Ltd
Current assignee: Lilly Industries Ltd
Priority date: 1971-09-11
Filing date: 1972-08-30
Publication date: 1978-03-02
Also published as: NL7212212A; DD101165A5; SE412393B; DE2242684A1; IE36621L; KR780000290B1; PH9492A; FR2154489B1; AU471613B2; BE788582A; JPS4836185A; DK140896B; RO60507A; AT318145B; IE36621B1; FR2154489A1; HU164271B; GB1399349A; IL40058A; DK140896C

Description

^Nv/-^CI
COOH

durch Umsetzung von

(a) T-Amino-S-desacetoxy-cephalosporin^-carbonsäure-p-nitrobenzylester der Formel

H₁N

COO-CH,-

NO₂

mit einem gemischten Anhydrid des D-a-Phenylglycins, dessen Aminogruppe durch Umsetzung mit einem Alkylacetoacetat geschützt ist, und

(b) Entfernung der Aminoschutzgruppe und der p-Nitrobenzylgruppe aus der entstehenden

7-«-Amino-phenylacetamido-cephalosporinverbindung unter Herstellung der Verbindung der Formel (A), dadurch gekennzeichnet, daß die Acylierungsreaktion (a) bei einer Temperatur im Bereich von -25 bis -45⁰C durchgeführt wird.

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 7-D-«-Amino-phenylacetamido-3-desacetoxycephalosporin-4-carbonsäure(Cefalexin).

Bei der Herstellung von Cephalosporin-Antibiotika ist es üblich, einen Ester des sogenannten »Cephalosporin Nucleus« der nachfolgenden allgemeinen Formel

H₂N-CH-CH CH₂

O=C-N C-CH₂R

COOD

zu acylieren. In dieser Formel bezeichnet der Buchstabe D einen Ester des Cephalosporin-Nucleus und R Wasserstoff oder eine Acetoxygruppe. Wenn in der obigen Formel R für ein Wasserstoffatom steht, handelt es sich bei der Verbindung um einen Ester der 7-Aminodesacetoxycephalosporansäure, die üblicherweise als 7-ADCA bezeichnet wird.

Es ist bekannt, den Ester der 7-ADCA unter Verwendung eines gemischten Anhydrids des D-a-Phenylglycins zu acylieren, das geeignete N-Blockierungsgruppen enthält. Nach Beendigung der Acylierung werden die Esterfunktion sowie die N-Blockierungsgruppe entfernt, um Cefalexin zu erzeugen. Es ist

■j kürzlich gefunden worden, daß es dabei vorteilhaft ist, den p-Nitrobenzylester der 7-ADCA zu verwenden (DT-OS 20 12 955).

Es wurde nun überraschenderweise gefunden, daß verbesserte Ausbeuten an Cefalexin erhalten werden

ίο können, wenn die Acylierung mit dem gemischten Anhydrid bei Temperaturen durchgeführt wird, die unter denjenigen liegen, bei denen die Acylierung bibher durchgeführt worden ist.

Gegenstand der Erfindung ist demgemäß ein

Ii Verfahren zur Herstellung von 7-D-a-Amino-phenylacetamido-3-desacetoxycephalosporin-4-carbonsäure der Formel

Il

Ph—CH-C —NH

NH₂

NJ-CH₃
COOH

durch Umsetzung von

(a) 7-Amino-3-desacetoxy-cephalosporin-4-carbonsäure-p-nitrobenzylester der Formel

H, N

COO-CH₂-

// V

-NO,

(b) Entfernung der Aminoschutzgruppe und der p-Nitrobenzylgruppe aus der entstehenden 7-a-Amino-phenylacetamido-cephalosporinverbindung unter Herstellung der Verbindung der Formel (A). Das erfindungsgemäße Verfahren ist dadurch

4> gekennzeichnet, daß man die Acylierungsreaktion (a) bei einer Temperatur im Bereich von -25 bis -45° C durchführt.

Vorzugsweise wird das Verfahren gemäß der Erfindung derart ausgeführt, daß als gemischtes

ίο Anhydrid ein Anhydrid der allgemeinen Formel

O O

Il Il

C₆H₅-CH-C-O-C-O-R' (I)

N-C=CH-CO-OCH₃

CH₁

worin R' für eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen steht, verwendet wird.

Das gemischte Anhydrid wird nach bekannten Verfahren hergestellt.

Die Acylierungsreaktion ist äquimolar. Um jedoch

b5 eine möglichst vollständige Reaktion mit Bezug auf den Cephalosporinester sicherzustellen, wird in der Regel

ein geringer Überschuß von beispielsweise 10% an dem gemischten Anhydrid verwendet. Die Reaktion wird in

einem geeigneten Verdünnungsmittel durchgeführt. Es können irgendwelche geeignete inerte Verdünnungsmittel verwendet werden. Das einzige Kriterium hierfür ist das, daß es ein Mittel ist, das bei der Reaktionstemperatur flüssig bleibt. Geeignete derartige Verdünnungsmittel sind beispielsweise Acetonitril, Propionitril, Toluol, Cumen und Tetrahydrofuran.

Bevorzugt wird die Acylierung bei einer Temperatur im Bereich von etwa -35° C bis etwa -4O⁰C durchgeführt.

Nach Beendigung der Acylierungsreaktion ist ts, um das Cefalexin zu erhalten, lediglich nötig, die p-Nitrobenzylcarboxyl-Blockierungsgruppe und die N-Blockierungsgruppe zu entfernen.

Die Entfernung der p-Nitrobenzylgruppe wird leicht durch Reduktion in saurem Medium prreicht. Durch diese Behandlung wird gleichzeitig die Aminoschutzgruppe entfernt. Diese Reduktion kann chemisch durchgeführt werden, beispielsweise durch Verwendung von Zink und Salzsäure, oder durch katalytische Hydrierung unter Verwendung von Katalysatoren, z. B. Palladium, Platin oder deren Oxiden.

Das verbesserte Verfahren gemäß der Erfindung wird anhand des nachfolgenden Beispiels weiter erläutert.

Beispiel

Etwa 11,92 g (44 Millimol) Natrium-N-(2-methoxycarbonyl-l-methylvinyl)-D-«-phenylglycin (hergestellt aus dem Natriumsalz von D-a-Phenylglycin und Methylacetoacetat) wurden schnell zu einer Lösung von 3,60 ml (46 Millimol) Methylchloroformiat in 224 ml Acetonitril, enthaltend 0,13 ml Ν,Ν-Dimethylbenzylamin, bei — 25°C gegeben. Das Gemisch wurde 20 bis 30 Minuten lang gerührt.

Etwa 21,58 g (40 Millimol) Tosylataminsalz des p-Nitrobenzylester von 7-Aminodesacetoxycephalosporansäure wurden dann bei -25⁰C schnell zu dem Gemisch gegeben. Eine Lösung von 5,52 ml (40 Millimol) Triäthylamin, gelöst in 65 ml Acetonitril, wurde zu diesem Gemisch während eines Zeitraumes von 12 bis 15 Minuten gegeben. Das Rühren wurde fortgesetzt, und das Gemisch wurde langsam während eines Zeitraumes von etwa 1 bis 1'/2 Stunden auf + 10⁰C erwärmt, und bei +10⁰C wurde das Rühren für eine weitere halbe Stunde fortgesetzt.

Cefalexin wurde dadurch hergestellt, daß zum Reaklionsgemisch 384 ml Wasser und etwa 3.8 ml Salzsäure in einer ausreichenden Menge gegeben wurden, um den pH-Wert auf 1,5 herabzusetzen. Die

•5 Lösung wurde auf 0 bis 5°C gehalten, und während etwa 45 Minuten wurden portionsweise etwa 7,0 g Zink zusammen mit weiteren 18,5 ml Salzsäure in einer ausreichenden Menge zugegeben, um den pH-Wert auf etwa 2,3 zu halten. Der pH-Wert wurde dann durch eine

lu weitere Zugabe von 2,1 ml Salzsäure auf etwa 1,4 herabgesetzt, und es wurde bei 0⁰C noch 10 Minuten gerührt. Überschüssiges Zink wurde durch Filtration entfernt. Das Filtrat wurde bei 50⁰C etwa 70 Minuten lang gerührt, abgekühlt und über Nacht bei etwa 5°C stehengelassen. Es bildete sich ein gelbes Polymeres, das abfiltriert wurde. Das Filtrat wurde durch Zugabe von 15,6 ml Salzsäure angesäuert, und danach wurde der pH-Wert durch Zugabe von Triäthylamin auf 4,7 erhöht, wobei Cefalexin ausfiel. Das Rühren wurde noch 2

2ü Stunden bei Raumtemperatur fortgesetzt, die Suspension wurde auf 5°C abgekühlt, filtriert und mit einem Gemisch aus Acetonitril und Wasser gewaschen. Das Cefalexin wurde in einer Menge von 10,62 g entsprechend einer Ausbeute von 76,5% gewonnen.

2··> Aus der nachfolgenden Tabelle ist die Verbesserung ersichtlich, die erzielt wird, wenn gemäß dem Verfahren der Erfindung gearbeitet wird. Das im vorstehenden Beispiel beschriebene Verfahren wurde in mehreren Versuchen wiederholt, wobei die einzelnen Versuche

jo sich lediglich dadurch unterschieden, daß die Temperatur geändert wurde, bei der die Reaktion durchgeführt wurde. Wie die folgende Tabelle zeigt, wurde eine wesentliche Erhöhung der Ausbeute dadurch erhalten, daß die Reaktionstemperatur unter den üblichen Wert

γ-, von — 10 bis — 15"C herabgesetzt wurde:

Temperatur der Acylierung	Produkt	% Ausbeute
(C)	(g)
40 -10 bis -15	9,58	69,0
-10 bis -15	9,55	68,8
-25	10,62	76,5
-25	10,58	76,2
45 -44	10,70	77,1

Claims

Patentanspruch:

Verfahren zur Herstellung von 7-D-a-Amino-phenylaretamidocephalosporin-4-carbonsäure der Formel

I!

Ph — CH-C- NH
NH₂

(A)