DE2242684A1 - Verfahren zur acylierung - Google Patents
Verfahren zur acylierungInfo
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Description
Anmelder: Lilly Industries Limited, Henrietta House, Henrietta
Place, London, W.1., England
Verfahren zur Acylierung
Die vorliegende Erfindung "betrifft ein Verfahren zur Acylierung
der p-Nitrobenzylester von 7-Aminocephalosporansäure
(7-ACA) oder 7-Aminodesacetoxyeephalosporansäure (7-ADCA).
Bei der Herstellung von Cephalosporin-Antibiotika ist es
üblich, einen Ester des sogenannten "Cephalosporin Nucleus" der nachfolgenden allgemeinen formel
H2N-CH-CH
O=C J
O=C J
300 υ
zu acylieren. In dieser Formel bezeichnet der Buchstabe D einen Ester des Cephalosporin-Nucleus und R Wasserstoff oder
eine Acetoxygruppe. Wenn R eine Acetoxygruppe darstellt, handelt es sich bei der obigen Verbindung um einen Ester der
7-Airiinocephalosporansäure, die im* allgemeinen als 7-ACA bezeichnet
wird. Wenn in der obigen Formel R für Wasserstoff steht, handelt es sich bei der Verbindung um einen Ester der
7-Aminodesacetoxycephalosporansäure, die üblicherweise als
7-AECA bezeichnet wird.
Es ist bekannt, den Ester des 7-Aminocephalosporin-Nucleus
unter Verwendung eines gemischten Anhydrides des ausgewählten Acylierungsmittels zu acylieren, das, falls erforderlich, geeignete
Blockierungsgruppen enthält, um andere reaktive Zentren zu schützen. Nach Beendigung der Acylierung werden die
Esterfunktion sowie irgendwelche geeignete Blockierungsgruppen entfernt, um das aktive Cephalosporin-Antibiotikum
zu erzeugen. Es ist kürzlich gefunden worden, daß es bei der Herstellung von Cephalosporin-Antibiotika vorteilhaft ist,
die p-Nitrobenzylester des 7-Aminocephalosporin-Nuoleus zu
verwenden.
Es wurde nun gefunden, daß verbesserte Ausbeuten an acyliertem p-Nitrobensylester von 7-ACA oder 7-ADCA erhalten werden
können, wenn die Acylierung mit dem gemischten Anhydrid bei Temperaturen durchgeführt wird, die unter denjenigen liegen,
bei denen die Acylierung bisher durchgeführt worden ist.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist demgemäß ein Verfahren
zur Acylierung der p-Nitrobenzylester von 7-Aminocephalosporansäure (7-ACA) oder 7-Aminodesacetoxycephalooporansäure
(7-ADCA) mit einem gemischten Anhydrid, das gemäß der Erfindung dadurch gekennzeichnet ist, daß die Acylierung
bei einer Temperatur zwischen weniger als etwa -15° Q und
etwa -50° C durchgeführt wird.
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— 3 —
Vorzugsweise wird das Verfahren gemäß der Erfindung derart ausgeführt, daß als gemischtes Anhydrid ein Anhydrid der
Formel
0 ' 0
worin R? für ein C1-C4 Alkyl, Pu" für ein C1-Cg Alkyl,
-X- oder
W für Schwefel oder Sauerstoff, Z für Y.'ass erst off, Niederalkyl,
Trifluormethyl, Niederalkoxy, -OY, Nitro, -NHR1", Niederalkylamino, Diniederalkylamino, Chlor, Brom oder
Fluor; X für -(CH2)n~, -OCH2-, -CH- oder -CH- ;
NHR"1 OY
η für 0 oder 1; Y für C1-C4 Alkyl, Benzyl, substituiertes
Benzyl,oder C1-C4 Alkanoyl,und R1" für
CH3OC-CH=C-, CH3
0 (CH3)3-C-O-C-,
0 Cl3C-CH2-O-C-,
OO -CH2-O-C- oder
O O^-^^CH^O-C-
stehen,
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-A-
verwendet wird.
Der Cephalosporin-Nucleus, der für die Acylierungsreaktion gemäß der Erfindung verwendet wird, kann der p-Nitrobenzylester
der 7-Aminocephalosporansäure (7-ACA) sein, der der obigen allgemeinen Formel für den Cephalosporin-Nucleus entspricht,
in der R eine Acetoxygruppe bedeutet, oder der 7-Aminodesacetoxycephalosporansäure
(7-ADCA) sein, der der obigen allgemeinen Formel entspricht, worin das Symbol Ii
für Wasserstoff steht. Der Erfindungsgedanke, der die Basis der vorliegenden Erfindung darstellt, besteht teilweise in
der Verwendung eines Esters der 7-ÄCA oder 7-ADCA, und insbesondere
der Verwendung des p-Mtrobenzylester. Es wurde gefunden, daß die verbesserten Ergebnisse, die gemäß dem
Verfahren der vorliegenden Erfindung bei der Tieftemperatur-AcyHierung
erhältlich sind, besonders eindringlich dann Bind, wenn der p-Nitrobenzylester verwendet wird.
Das Acylierungsmittel, das verwendet wird, um die freie Aminogruppe
in der 7-Position des Cephalosporin-Nucleus zu acylieren, wird in Form eines gemischten Anhydrides eingesetzt. Das
gemischte Anhydrid wird nach an sich bekannten Verfahren hergestellt. Ein typisches derartiges Verfahren besteht beispielsweise
darin, daß ein Alkylchloroformat mit einem Salz der Säure umgesetzt; wird, die dem gewünschten 7-Acylsubstituenten
entspricht, und die gegebenenfalls geeignete Schutzgruppen für irgendwelche andere reaktive Substituenten an
der Säure enthält. Es können irgendwelche an sich bekannte Alkylchloroformate verwendet werden. In typischer Weise werden
aus Zweckmäßigkeitsgründen solche Alkylchloroformate eingesetzt, deren Alkylgruppe etwa 1 bis etwa 4 Kohlenstoffatome
enthält. Beispiele hierfür sind Methylchloroforraat, Äthylchloroformat,
Isopropylchloroformat, sec-Butylchloroformat,
Isobutylchloroformat usw. Das folgende allgemeine Reaktionsschema erläutert die Bildung des gemischten Anhydrides nach
— 5 _.
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diesem Verfahren:
R"-C-OM
XC-OR1-
0 0
worin R" in Kombination mit der Carbonylfunktion den gewünschten
Acylteil an der 7-Aminogruppe des Cephalosporins darstellt, Rf eine C1-C4 Alkylgruppe"ist und M für ein Metall
und X für ein Halogen stehen.
Der Acylsubstituent an der 7-Arainogruppe des als Endprodukt
erhaltenen aktiven Cephalosporin-Antibioöikuins ist vorzugsweise
Fury!acetyl, Thienylacetyl, Benzoyl, ringsubstituiertes
Benzoyl, Phenoxyacetyl, ringsubstituiertes Phenoxyacetyl, Phenylacetyl, ringsubstituiertes Phenylacetyl, QC-Aminophenylacetyl,
ringsubstituiertes 06-Aminophenylacetyl, oC-Hydroxyphenylacetyl
oder ringsubstituiertesoo-Hydroxyphenylacetyl.
Wenn der-Phenylring einen Substituenten trägt,, liegt dieser
vorzugsweise in der 3- oder 4-Stellung vor. Derartige Substituenten
sind beispielsweise Trifluorniethyl, Hiederalkyl, Niederalkoxy, Hydroxy, Nitro, Amino, Niederalkylamino, Diniederalkylamino
oder Halogen einschließlich Chlor, Brom oder Fluor. Der Ausdruck "nieder" im Sinne der vorliegenden Erfindung
in Zusammenhang mit Alkyl- oder Alkoxy-Gruppen bezieht sich auf solche mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, d.h.
Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Methoxy, Ithoxy, Propoxy
und Isopropoxy.
Besonders bevorzugt als Acylsubstituenten sind Phenylacetyl, 3- oder 4-Hydroxypheny!acetyl, Phenoxyacetyl, 2-Thienylacetyl,
tfC-HydroxyphenylacetyljOC-Aminophenylacetyl,Ä-Amino-3-hydroxypheny!acetyl,06-Amino-4-hydroxyphenylacetyl,
&-.Hydroxy-3-hydroxyphenylacetyl oderc£-Hydroxy~4-hydroxyphenylacetyl. In
jedem Fall wird für die Acylierung das entsprechende gemisch-
■ - 6 -
3 0 9 8 11/112 6
te Anhydrid eingesetzt. Wenn jedoch die Acylierung des Cephaloaporin-NucleuB mit einem gemischten Anhydrid durchgeführt
wird, um ein Antibiotikum herzustellen, das eine freie Hydroxyl- oder Aminogruppe im 7-Acylsubstituenten enthält,
z.B. bei einem Phenylglycyl (c^-Aminophenylacetyl) Substituenten,
ist es wesentlich, daß während der Acylierungsreaktion die Amino- oder Hydroxyl-Substituenten des beabsichtigten
Acylsubstituenten mit irgendeiner der üblicherweise verwendeten Schutzgruppen geschützt sind.
Im Falle eines geschützten Hydroxyl-Substituenten, der oben als -OY bezeichnet wurde, können irgendwelche der üblicherweise
verwendeten Schutzgruppen eingesetzt werden, wie C1-C4
Alkyl, z.B. Methyl, Äthyl und tert.-Butyl, Benzyl, substituiertes Benzyl wie p-Alkoxybenzyl und Niederalkanoyl wie Formyl,
Acetyl und Propionyl.
Im Falle des geschützten Aminosubstituenten, der als -NHR1"
bezeichnet ist, können irgendwelche der üblicherweise verwendeten Schutzgruppen eingesetzt werden, wie t-Butoxycarbonyl,
2,2,2-Trichloräthoxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl, p-Nitrobenzy1-oxycarbonyl
oder ein Enamin, das beispielsweise durch Reaktion von Phenylglycin mit einem Alkylacetoacetat, z.B. Methylacetoacetat
gebildet wurde.
Bei der Durchführung der Acylierung de3 p-Nitrobenzylester von
7-ACA oder 7-ADCA wird der p-Nitrobenzylester mit dem Acylierungsmittel
in der aktivierten Form seines gemischten Anhydrides zur Reaktion gebracht. Die Reaktion ist äquimolar. Um jedoch
eine möglichst vollständige Reaktion mit Bezug auf den Cephalosporinester sicherzustellen, wird in der Regel ein
geringer Überschuß von beispielsweise 10 # an dem gemischten
Anhydrid verwendet. Die Reaktion wird in einem geeigneten Verdünnungsmittel durchgeführt, und, gemäß der vorliegenden
Erfindung, bei einer Temperatur zwischen etwa unter -15° C
- 7 A
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■ — 7 —
und etwa -50° O. Es können Irgendwelche geeignete inerte
Verdünnungsmittel verwendet werden» Das einzige Kriterium hierfür ist das, daß es ein Mittel ist, das bei der Reaktionstemperatur flüssig bleibt. Geeignete derartige Verdünnungsmittel
sind beispielsweise Acetonitril, Propionitril, Toluol, Cumen, Tetrahydrofuran,usw.
Wenn auch schon verbesserte Ausbeuten an acyliertem Produkt
dadurch erhältlich sind, daß die Reaktionstemperatur auf einen Bereich zwischen etwa unter -15° C und etwa -50° C herabgesetzt
wird, ist es doch bevorzugt, daß die Reaktion bei einer Temperatur im Bereich von etwa -25° G bis etwa -45° C, und
ganz besonders bevorzugt von etwa -35° C bis etwa -40° C
durchgeführt wird.
Each Beendigung der Acylierungsreaktion ist es, um das aktive Cephalosporin-Antibiotikum zu erhalten, lediglich nötig, die
p-Nitrobenzylcarboxyl-Blockierungsgruppe und irgendwelche andere
Blockierungsgruppen, sofern diese vorliegen, zu entfernen.
Nach einer besonders bevorzugten Ausführungsform des Verfahrens
gemäß der Erfindung wird das Cephalosporin-Antibiotikum hergestellt, das üblicherweise als Cephalexin bezeichnet wird.
Das Cephalexin hat die Formel
0 S
Il / \
-CH-C-NH-CH-CH CH0
I M I 2
O=C-N C-CH,
I COOH
ü a 8 1 1 / 1 1 2 6
Bei der Herstellung von Cephalexin wird der p-Nitrobenzylester
von 7-ADCA mit dem gemischten Anhydrid von D-OC-Phenylglycin umgesetzt, das in geeigneter V/eise an der Amino-Gruppe mit
einer geeigneten Araino-Schutzgruppe blockiert ist. Die Acylierung
wird gemäß den Verfahrensbedingungen der vorliegenden Erfindung durchgeführt. Nach Beendigung der Acylierung wird
das Cephalexin aus dem erhaltenen Produkt dadurch hergestellt, daß die Amin- und Carboxy1-Schutzgruppen entfernt werden.
Das Verfahren, das zur Entfernung der Amin-Schutzgruppe angewandt
wird, hängt von der jeweils verwendeten Schutzgruppe ab. Die Entfernung von Amin-Schutzgruppen ist ein übliches
Verfahren, das dem Fachmann auf diesem Gebiet gut bekannt ist. Es kann durch Säurehydrolyse oder Hydrogenolyse erreicht werden,
und die Auswahl wird durch die jeweils im Molekül vorhandene Schutzgruppe beeinflußt.
Die Entfernung der p-Nitrobenzylgruppe.wird leicht durch
Reduktion in saurem Medium erreicht. Diese Behandlung kann gleichzeitig gewisse Amin-Schutzgruppen entfernen, z.B. eine
Enamin-Gruppe, und in diesen Fällen können gemäß diesem Verfahren also gleichzeitig die Amin- und die Carboxyl-Schutzgruppen
entfernt werden. Diese Reduktion kann chemisch durchgeführt werden, beispielsweise durch Verwendung von Zink und
Salzsäure, oder durch katalytische Hydrierung unter Verwendung
von Katalysatoren, z.B. Palladium, Platin oder deren Oxiden.
Das verbesserte Verfahren gemäß der vorliegenden Erfindung wird anhand der nachfolgenden Beispiele weiter erläutert, in
denen die Herstellung von aktivem Cephalosporin-Antibiotika beschrieben ist.
Etwa 11.92 g (44 Millimol) Natrium-N-(2-methoxycarbonyl-1-methylvinyl)-D-oC-phenylglycin
(hergestellt aus dem Natrium-
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salz von D-C^-Phenylglycin und Methylacetoacetat) wurden
schnell zu einer lösung von 3.60 ml (46 Millimol) Methylchloitjformat
in 224 ml Acetonitril enthaltend 0.13 ml N,N-Dimethylbenzylamin
bei -25° C gegeben. Das Gemisch wurde 20 bis 30 Minuten lang gerührt.
Etwa 21.58 g (40 Millimol) Tosylataminsalz des p-Nitrobenzylester
von 7-Aminodesacetoxycephalosporansäure wurden dann bei
- 25 C schnell zu dem Gemisch gegeben. Eine Lösung von 5.52 ml
(40 Millimol) Triäthylamin gelöst in 65 ml Acetonitril wurde zu diesem Gemisch während eines Zeitraums von 12 bis 15 Minuten
gegeben. Das Rühren wurde fortgesetzt, und das Gemisch wurde langsam während eines Zeitraums von etwa 1 bis 1 1/2
Stunden auf +10° C erwärmt, und bei +10° C wurde das· Rühren
für eine weitere halbe Stunde fortgesetzt.
Das aktive Cephalosporin-Antibiotikum wurde dadurch hergestellt,
daß zum Reaktionsgemisch 384 ml Wasser und etwa 3.8 ml Salzsäure in einer ausreichenden Menge"gegeben wurden, um den
pH-Wert auf 1.5 herabzusetzen. Die Lösung wurde auf 0 bis 5° C gehalten, und während etwa 45 Minuten wurden portionsweise etwa
7.0 g Zink zusammen mit weiteren 18.5 ml Salzsäure in einer ausreichenden Menge zugegeben,um den pH-¥ert auf etwa 2.3 zu halter
Der pH-Wert wurde dann durch eine weitere Zugabe von 2.1 ml SaIs
?tya · n '
/1.4 herabgesetzt, und es wurde bei 0° C noch 10 Minuten
gerührt. Überschüssiges Zink wurde durch Filtration entfernt. Das Mitrat wurde bei 50° C etwa 70 Minuten lang gerührt,
abgekühlt und über Nacht bei etwa 5° C stehen gelassen. Es bildete sich ein gelbes Polymeres, das abfiltriert wurde. ■
Das Piltrat wurde durch Zugabe von 15.6 ml Salzsäure angesäuert,
und danach wurde der pH-Wert durch Zugabe von Triäthylamin auf 4.7 erhöht, wobei' Cephalexin ausfiel. Das Rühren
wurde noch 2 Stunden bei Raumtemperatur fortgesetzt, die Suspension wurde auf 5° C abgekühlt, filtriert und mit einem
Gemisch aus Acetonitril und Wasser gewaschen. Das Cephalexin
- 10 -
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- ίο -
wurde in einer Menge von 10.62 g entsprechend einer Ausbeute von 76.5 # gewonnen.
Aus der nachfolgenden Tabelle ist die Verbesserung ersichtlich,
die erzielt wird, wenn gemäß dem Verfahren der vorliegenden Erfindung gearbeitet wird. Das im vorstehenden
Beispiel beschriebene Verfahren wurde in mehreren Versuchen wiederholt, wobei die einzelnen Versuche sich lediglich
dadurch unterschieden, daß die Temperatur geändert wurde, bei der die Reaktion durchgeführt wurde. Wie die folgende
Tabelle zeigt, wurde eine wesentliche Erhöhung der Ausbeute dadurch erhalten, daß die Reaktionstemperatur unter den
üblichen Wert von -10 bis -15° C herabgesetzt wurde.
Tabelle
Acylierung von Cephalosporinen
Acylierung von Cephalosporinen
Temp | . der Acylierung | • | Produkt | # Ausbeute |
(0C) | (R) | |||
-10 | bis -15 | 9.58 | 69.0 | |
-10 | bis -15 | 9.55 | 68.8 | |
-25 | 10.62 | 76.5 | ||
-25 | 10.58 | 76.2 | ||
-44 | 10.70 | 77.1 |
Ausbeuteverbesserungen in der gleichen Größenordnung, wie sie oben beschrieben wurden, werden erhalten, wenn die
nachfolgenden Verbindungen gemäß dem Verfahren der vorliegenden Erfindung hergestellt werden:
- 11 -
3 0 9 8 11/112 6
7-Phenylacetamidodesacetoxycephalosporansäure
7-(3-Hydroxyphenylacetamido)desacetoxycephalosporansäure 7-Phenoxyacetamidodesacetoxycephalosporansäure
7-(2-Thienylacetamido)desacetoxycephalosporansäure
7-(D- 0^-Hydroxyphenylacetamido)desacetoxycephalosporansäure
7-(D-&Amino-3-hydroxyphenylacetamido)desacetoxycephalosporan-
7- (dl- OO-Amino-4-hydroxyphenylacetamido) desacetoxycephalosporansäure
7-(dl-OC-Hydroxy-3-liydroxyphenylacetamido)desacetoxycephalosporansäure
.
7-(D-öy-Hydroxy-4-hydroxyphenylac-etamido)desacetoxycephalosporansäure
7-(D-C5C-Hydroxy-4-hydroxyphenylacetamido)cephalosporansäure
7-3?lienylacetainidocephalosporansäure
7-Phenoxyacetamidocephalosporans.äure
7-(D-dC-Aminophenylacetamido)cephalosporansäure
7-(D-o6-AInino-3-hydroxyphenylacetamldo)cepl·lalosporansäure
7-(D-0C.-Amino-4-hydroxyphenylacetamido)cep]ialosporansäure
7-(2-Thienylacetamido)cephalosporansäure
7-(3-Hydroxyphenylacetamldo)cephalosporansäure
7-(dl- oC-Hydroxyphenylacetamido)cephalosporansäure
7- (T)-OC -Hydroxy-3-hydroxyphenylacetaniido) cephalosporansäure
7-(dl-oC-Hydroxy-4rhydroxyphenylacetamido)cephalosporansäure
Aus den vorstehenden Ergebnissen ist ersichtlich, daß die Ausbeuten
an aktivem Cephalosporin-Antibiotika wesentlich dadurch erhöht werden können, daß die Acylierung des Cephalosporin-Nucleus
bei Temperaturen unter -15° C durchgeführt wird.
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Claims (1)
- üohe:1. Verfahren zur Acylierung der p-Nitrobemiylester von 7-Aminocephalosporansäure (7-ACA) oder 7-Arninodesacetoxycephalosporanoäure (7-ALCA) mit einem gemischte« Anhydrid, dadurch gekennzeichnet , daß die Acylierung bei einer Temperatur zwischen unter etwa -15° C und etwa -50° C durchgeführt wird.2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß als gemischtes Anhydrid eine Verbindung der FormelO 0C-O-C-OR1 Iworin R1 für ein C1-C4 Alkyl, R" für ein C1-Co Alkyl,X- oder Il \ CH5-V. für Schwefel o'der Sauerstoff, Z für Wasserstoff, Kiederalkyl, Trifluorraethyl, Mederalkoxy, -OY, Nitro, -KHR"1, Niederalkylaiaino, Diniederalkylaraino, Chlor, Brom oder Fluor; X für -(CH2Jn-, -OCH2-, -CH-NHR"·, oder -CH-OY, η für O oder 1, Y für C1- C, Alkyl, Benzyl, substituiertos Benzyl,oder ^1-C. Alkanoyl, und R"1 fürCH5OC-CH=C- ,
CH5(CIi3J5-C-O-C-,309811/1126C //-CH
//C bi£ - 13 -
Ieinem der Ansprüche 1 oder 2242684 wird, in der R" für ζ ^—' wird, in der R" für ,—>
Q- *-wird, in der R" für , dadurch ge- nach • 0
Illaß die Acylierung bei einer nach einem der Ansprüche 1 bis 3 W der Formel I O2N -c Il
p-O-C- , odereinem der Ansprüche 1 bis 3 kennzeichnet, daß ein gemischtes Anhydrid stehen, 0 nach kennzeichnet, daß ein gemischtes Anhydrid verwendet verwendet wird N-CH2-O-S- verwendet steht. Verfahren nach Verfahren , dadurch ge- kennzeichnet, c » der Formel I etwa -25°
4steht. 3. Verfahren 2, dadurch ge , dadurch ge- Temperatur von der Formel I 3 etwa -45° C durchgeführt wird. 4. einem der Ansprüche .1 bis 3 -1 4- kennzeichnet, daß ein gemischtes Anhydrid verwendet steht. 5. Verfahren 6. 309811/11267. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß ein gemischtes Anhydrid der Formel I verwendet wird, in der R" fürsteht.8. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß ein gemischtes Anhydrid der Formel I verwendet wird, in der R" für Benzyl steht.9. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß ein gemischtes Anhydrid der Formel I verwendet wird, in der R" für Phenoxymethyl steht.10. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß ein gemischtes Anhydrid der Formel I verwendet wird, in der R" für 2-Thienylmethyl steht.11. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß ein gemischtes Anhydrid der Formel I verwendet wird, in der R" fürsteht.12. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß ein gemischtes Anhydrid der Formel I verwendet wird, in der R" fürsteht.309811/112613. Verfahren nach einem der Ansprüche 1, 2, 3 oder 12, dadurch gekennzeichnet, daß der p-Nitrobenzylester von 7-ADCA mit einem am Stickstoff blockierten gemischten Anhydrid von D-,X-Phenylglycin acyliert wird.14. Verfahren nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, daß mit einem gemischten Anhydrid der FormelCH^-O-CO-Ch=C-NH-CH-CO-O-CO-O-R'■> I . IICH,worin R1 für eine C-]-C, Alkylgruppe steht, acyliert wird.15. Verfahren nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, daß mit einem gemischten Anhydrid.der Formel II acyliert wird, worin R1 für Methyl steht. " ■■16. Verfahren nach einem der Ansprüche 1" bis 15, dadurch gekennzeichnet, daß nach Durchführung der Acylierungsreaktion die p-lIitrobenzyl-Carbonyl-Schutzgruppe und irgendwelche gegebenenfalls vorhandenen sonstigen Schutzgruppen in an sich bekannter V/eise entfernt werden.17. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3 oder 12 bis zur Herstellung von Cephalexin, dadurch gekennzeichnet, daß der p-Ifitrobenzy!ester von· 7-ADCA mit einem am Stickstoff blockierten gemischten Anhydrid von D-eC-Phenylglycin bei einer Temperatur zwischen unter etwa -15° C und etwa -50° C acyliert und anschließend in an sich bekannter Weise die Amin- und Carboxyl-Schutzgruppen entfernt werden.18. Verfahren nach Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet, daß; t \ - 16-30 9811/1126224268^die Acylierung bei einer Temperatur zwischen -25° C und -45 C durchgeführt wird.19. Verfahren nach einem der Ansprüche 17 oder 18, dadurch gekennzeichnet, daß die Amin-Schutzgruppe t-EutoxycarbonyJ, 2,2,2-Trichloräthoxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl, p-Niitrobenzyloxycarbonyl oder ein Enamin ist, das durch Reaktion des genannten Phenylglycin mit einem Alkylaqetoacetat gebildet wurde.20. Verfahren nach Anspruch 19, dadurch gekennzeichnet, daß als AlkylacetoivCetat Methylacetpacetat verwende^ wird.30981 1/1126
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