KR20030051895A - 아미노티아졸 유도체의 무수물의 제조 방법 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-히드록시 화합물의 무수물의 신규한 공업적 제조 방법을 제공한다.
Description
종래부터 2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-히드록시 화합물 (I)의 수화물을 사용하여 산 염화물을 합성하였지만, 결정수의 1 또는 2 분자의 등량수만큼 할로겐화제를 많이 사용할 필요가 있어, 통상 약 3 등량을 사용하였다. 그러나, 본 발명에 의해 화합물 (I)의 결정수를 제거하여 무수물로 함으로써 할로겐화제의 사용량을 약 1 내지 1.2 등량으로 감량할 수 있었다. 이러한 할로겐화제의 감량에 의해 환경 부하를 감소시킬 수 있었다.
본 발명은 2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-히드록시 화합물의 무수물의 제조 방법에 관한 것이다. 더욱 상세하게는, 본 발명은 하기 화학식 I로 표시되는 2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-히드록시 화합물의 수화물로부터, 무수물을 고수율로 제조하는 신규한 제조 방법에 관한 것이다.
식 중, R1은 아실기, 보호된 카르복시 (저급) 알킬기 또는 알킬기를 의미한다.
아미노티아졸 유도체는 통상 1 분자 또는 2 분자의 결정수를 갖는다. 아미노티아졸 유도체의 산 염화물을 합성하기 위해, 장해가 되는 결정수를 효율적으로 제거하는 것을 목적으로 한다.
즉, 본 발명의 목적은 2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-히드록시 화합물의 무수물의 신규한 공업적 제조 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 발명자들은 2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-히드록시 화합물의 공업적 제조 방법을 예의 연구하고, 그 결과로서 2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-히드록시 화합물의 결정수 함유 결정으로부터 쉽게 결정수를 제거할 수 있는 신규한 제조 방법을 완성하는데 성공하였다.
본 발명의 제조 방법에 의해 얻어지는 2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-히드록시화합물 (I)의 무수물은, 오염화인 등의 할로겐화제와 반응하여 산 염화물ㆍ염산염 (A)로서 7-아미노세파로 화합물과 반응하고, 그램 양성균 및 그램 음성균을 포함하는 광범위한 병원균의 생육을 저지하여 항균약을 얻는 데 유용하다.
본 명세서의 상기 기재에 있어서, R1의 바람직한 예 및 설명을 이하에 상세하게 설명한다.
바람직한 "아실기"로서는 지방족 아실기 및 방향족환 또는 복소환을 포함하는 아실기를 들 수 있다. 이들 아실기의 바람직한 예로서, 예를 들면 포르밀, 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 이소부틸, 발레릴, 이소발레릴, 옥살릴, 숙시닐, 피발로일 등의 저급 알카노일기;
예를 들면 메톡시카르보닐, 1-시클로프로필에톡시카르보닐, 이소프로폭시카르보닐, 부톡시카르보닐, 3급 부톡시카르보닐, 펜틸옥시카르보닐, 헥실옥시카르보닐 등의 저급 알콕시카르보닐기;
예를 들면 메실, 에탄술포닐, 프로판술포닐, 1-메틸에탄술포닐, 부탄술포닐 등의 저급 알칸술포닐기;
예를 들면 벤젠술포닐, 토실 등의 아렌술포닐기;
예를 들면 벤조일, 톨루오일, 크실로일, 나프토일, 프탈로일, 인단카르보닐 등의 알로일기;
예를 들면 페닐아세틸, 페닐프로피오닐 등의 아르 (저급) 알콕시카르보닐기 등을 들 수 있다.
상기 아실 부분은 염소, 브롬, 불소 및 요오드의 할로겐 등과 같은 적당한 치환기를 1 개 이상 가질 수도 있다.
바람직한 "보호된 카르복시 (저급) 알킬기"로서는, 예를 들면 에스테르화된 카르복시 (저급) 알킬, 더욱 바람직하게는 메톡시카르보닐메틸, 3급 부톡시카르보닐에틸 등의 저급 알콕시카르보닐 (저급) 알킬, 벤즈히드릴옥시카르보닐메틸 등의 모노 또는 디 또는 트리페닐 (저급) 알콕시카르보닐 (저급) 알킬, 클로로메톡시카르보닐메틸, 2-요오도에톡시카르보닐메틸 등의 모노 또는 디 또는 트리클로로 (저급) 알콕시카르보닐 (저급) 알킬 등을 들 수 있다.
바람직한 "알킬기"로서는 메틸, 에틸기 등을 들 수 있다.
본 발명의 목적 화합물 (I)의 제조 방법을 이하에 상세하게 설명한다.
<제조법 1>
화합물 (I)의 결정수를 아세톤, 메틸에틸케톤, 메틸이소부틸케톤 등의 케톤 용매 중에서, 또는 아세토니트릴 중에서 가열 환류 또는 현탁한 후, 결정을 여과하고, 감압하에서 건조함으로써 결정수를 함유하지 않는 결정을 얻을 수 있었다. 이하에 본 발명을 제조예 및 실시예에 따라 설명한다.
<제조예 1-1>
2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-히드록시이미노아세트산 에틸 (syn-이성질체) (24.0 g)을 에탄올 (216 ㎖)에 현탁하고, 교반하에 1N 수산화나트륨 수용액 (125 ㎖)을 45 ℃에서 1 시간에 걸쳐 적하하였다. 적하 종료 후, 동일 온도에서 2 시간교반하였다. 반응 혼합물을 5 ℃로 냉각하고, 1 시간 교반하였다. 침전물을 여과 분리하여 에탄올로 세정한 후, 진공 건조하여 2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-히드록시이미노아세트산 나트륨ㆍ이수화물 (syn-이성질체) (24.6 g)을 얻었다.
<제조예 1-2>
2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-히드록시이미노아세트산 나트륨ㆍ이수화물 (syn-이성질체) (24.6 g)을 물(160 ㎖)에 첨가하고, 20 내지 30 ℃에서 교반하였다. 무수 아세트산 (28.7 g)을 60 분에 걸쳐 적하하였다. 적하 중, 20 ％ 탄산나트륨 수용액을 사용하여 pH를 6.0±0.2로 조정하였다. 적하 종료 후, 교반을 30 분간 행한 후, 6N 염산을 사용하여 pH를 2.5로 하였다. 반응액을 5 ℃로 냉각한 후, 석출된 결정을 여과하고, 이소프로판올 및 아세톤으로 순차적으로 세정하였다. 얻은 습결정을 감압하에서 건조하여 결정수 2 분자를 포함하는 2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-아세톡시이미노아세트산 (syn-이성질체) (23.9 g)을 얻었다.
<실시예 1>
2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-아세톡시이미노아세트산ㆍ이수화물 (syn-이성질체) (20.0 g)을 아세톤 (200 ㎖)에 현탁ㆍ교반하고, 55 내지 56 ℃에서 1 시간 가열ㆍ환류하였다. 5 ℃로 냉각한 후, 결정을 여과하고, 아세톤으로 세정한 후 감압하에서 건조하여 2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-아세톡시이미노아세트산ㆍ무수 결정 (16.4 g)을 얻었다.
<제조예 2>
물 (400 ㎖)에 4-클로로-2-(메톡시카르보닐메톡시이미노)-3-옥소부티르산 (200 g)을 첨가하고, 5 ℃에서 현탁ㆍ교반하였다. 탄산수소나트륨 (71.2 g)을 사용하여 결정을 용해하였다. 티오우레아 (70.5 g)를 첨가하고, 30 ℃에서 암모니아 수용액을 사용하여 pH를 5.5로 유지하면서 60 분간 반응시켰다. 묽은 염산을 사용하여 pH를 2로 한 후, 5 ℃로 냉각하여 30 분간 교반하였다. 석출된 결정을 여과 분리하고, 빙수로 세정하였다. 감압하에서 건조하여 2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-메톡시카르보닐메톡시이미노아세트산ㆍ일수화물 (syn-이성질체) (225.2 g) (수율:96.5 ％)을 얻었다.
<실시예 2>
아세톤 (100 ㎖)에 2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-메톡시카르보닐메톡시이미노아세트산ㆍ일수화물 (syn-이성질체) (10.0 g)을 현탁ㆍ교반하고, 120 분간 가열ㆍ환류하였다. 석출된 결정을 여과 분리한 후, 감압하에서 건조하여 2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-메톡시카르보닐메톡시이미노아세트산ㆍ무수물 (syn-이성질체) (9.0 g) (수율 96 ％)을 얻었다.
또한, 이하의 참고예에 의해 최종 생성물을 고수율로 얻었다.
<참고예 1-1>
2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-아세톡시이미노아세트산ㆍ무수 결정 (syn-이성질체) (12.5 g)을 염화메틸렌 (125 ㎖)에 현탁ㆍ교반하고, -20 내지 -25 ℃로 냉각하였다. 오염화인 (13.6 g)을 첨가하고, 동일 온도에서 15 시간 반응시켰다. 석출된 결정을 여과하여 염화메틸렌으로 세정한 후, 감압하에서 건조하여 2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-아세톡시이미노아세틸클로라이드ㆍ염산염 (syn-이성질체) (14.6 g)을 얻었다.
<참고예 1-2>
7-아미노-3-비닐-3-세펨-4-카르복실산 (4.52 g)과 1,3-비스트리메틸실릴우레아 (10.2 g)를 아세트산 에틸에스테르 (80 ㎖)에 현탁하고, 120 분간 가열 환류하여 실릴화시킨 후 용해하였다. 반응액을 -20 ℃로 냉각하고, 2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-아세톡시이미노아세틸클로라이드 염산염 (syn-이성질체) (6.25 g)을 첨가하여 30 분간 반응시켰다. 반응액에 냉수 (90 ㎖)를 첨가하고, 이어서 생성된 침전물을 여과 분리하여 냉수로 세정한 후, 감압하에서 건조하여 7-[2-아미노티아졸-4-일]-2-아세톡시이미노아세트아미드]-3-비닐-3-세펨-4-카르복실산 (syn-이성질체) (8.32 g) (수율 95 ％)을 얻었다.
<참고예 1-3>
7-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-아세톡시이미노아세트아미드]-3-비닐-3-세펨-4-카르복실산 (syn-이성질체) (1.3 g)을 물 (13 ㎖)에 현탁하고, 5 ℃에서 교반하였다. 탄산나트륨 수용액을 사용하여 결정을 용해하고, 염화암모늄 (670 mg)을 첨가하고, 탄산나트륨 수용액을 사용하여 pH를 8.5로 하여 60 분간, 동일 온도, 동일pH를 유지하며 반응시켰다. 묽은 염산을 사용하여 pH를 2.5로 하고, 생성된 침전물을 여과 분리하여 냉수로 세정하고, 이어서 감압하에서 건조하여 7-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-히드록시이미노아세트아미드]-3-비닐-3-세펨-4-카르복실산 (syn-이성질체) (1.12 g) (수율: 95 ％)을 얻었다.
Claims (2)
- 하기 화학식 I로 표시되는 2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-히드록시 화합물의 수화물을 케톤 용매 중에서, 또는 아세토니트릴 중에서 처리하는 것을 특징으로 하는 화학식 I의 무수물의 제조 방법.<화학식 I>식 중, R1은 아실기, 보호된 카르복시 (저급) 알킬기 또는 알킬기를 의미한다.
- 하기 화학식 I로 표시되는 2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-히드록시 화합물의 무수물.<화학식 I>식 중, R1은 아실기, 보호된 카르복시 (저급) 알킬기 또는 알킬기를 의미한다.
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