JPS6337116B2 - - Google Patents
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Description
本発明の主題は、次式
(ここでRは水素原子或いは酸加水分解又は水
添分解により容易に脱離できる基を表わし、R1
は1〜4個の炭素原子を有するアルキル基、フリ
ル基又は2―オキソ(3H)チアゾリニル基なら
ばケトン基を含有することがある五員複素環を表
わし、Aは水素原子或いは当量のアルカリ金属、
アルカリ土金属若しくはマグネシウム又は当量の
有機アミノ塩基を表わす) の7―アミノチアゾリルアセトアミドセフアロス
ポラン酸誘導体にある。 酸加水分解又は水添分解により容易に脱離でき
るR基としては、t―ブトキシカルボニル、トリ
チル、ベンジル、ジベンジル、トリクロルエチ
ル、カルボベンジルオキシ、ホルミル又はフタロ
イル基をあげることができる。 R1の中でも、メチル、エチル、プロピル、イ
ソプロピル、ブチル、sec―ブチル、t―ブチル、
フリル又は、オキソチアゾリニル基をあげること
ができる。 Aの中でも、特に当量のナトリウム、カリウ
ム、リチウム、カルシウム又はマグネシウムをあ
げることができる。Aが表わすことができる有機
塩基の中でも特にトリメチルアミン、トリエチル
アミン、メチルアミン、プロピルアミン、N,N
―ジメチルエタノールアミン又はトリス(ヒドロ
キシメチル)メチルアミンをあげることができ
る。 本発明の主題は、特に、Rがt―ブトキシカル
ボニル、トリチル、ジベンジル、トリクロルエチ
ル及びカルボベンジルオキシ基より成る群から選
ばれる式の化合物である。 さらに詳しくは、本発明の主題は、Rが水素原
子又はトリチル基を表わし、R1はメチル、エチ
ル、フリル又は2―オキソ(3H)チアゾリン―
4―イル基を表わし、Aが水素原子を表わす式
の化合物である。 一般式の化合物の中でも、以下の実施例に記
載の化合物、特に7―〔2―(2―アミノ―4―
チアゾリル)アセトアミド〕―3―(アセチルチ
オメチル)セフ―3―エム―4―カルボン酸を特
にあげることができる。 前述の式の化合物は、 (i) この式で示される形か又は (ii) 次式z (ここでR,R1及びAは既に示した意味を有
する) の化合物の形で存在できる。 また、本発明の主題は、 (i) 次式 (ここでR1は上に記載の意味を有する) の化合物を次式 (ここでR′は酸加水分解又は水添分解により
容易に脱離できる基を表わす) の酸又はこの式の酸の官能性誘導体で処理して
次式a の化合物(Rが酸加水分解又は水添分解により容
易に脱離できる基を表わし、Aが水素原子を表わ
す式の化合物に相当する)を得、必要ならば式
aの化合物を酸媒質中で酸加水分解し又は水添
分解して次式b の化合物(R及びAがそれぞれ水素原子を表わす
式の化合物に相当する)を得、所望ならば式
a又はbの化合物を通常の方法に従つて無機又
は有機塩基により塩形成して、Aが当量のアルカ
リ金属、アルカリ土金属若しくはマグネシウム又
は有機アミノ塩基を表わす式の対応化合物を得
るか、或いは (ii) 次式 (ここでRは上で記載の意味を有し、A′は水
素原子又はアルカリ金属原子を表わす) の化合物を次式 (ここでR1は既に示した意味を有し、Bは水
素原子又はアルカリ金属原子を表わす) の化合物で処理して式a又はbの塩形成され
た又は塩形成されていない化合物を得、塩形成さ
れている場合にはその化合物を酸で処理して式
a又はbの化合物を得、所望ならばこれを通常
の方法に従つて塩形成することを特徴とする一般
式の化合物の製造法である。 前記の方法を実施する好ましい方法において、
式の化合物は式の酸の官能性誘導体で処理さ
れる。 この官能性誘導体は酸塩化物又は酸無水物であ
つてよく、そして後者はクロルぎ酸イソブチルを
酸に作用させることによつてはその場所で形成で
きるものである。その他のハロゲン化物又はその
他のクロルギ酸アルキル、そしてジアルキルカル
ボジイミド又はジシクロアルキルカルボジイミ
ド、例えばジシクロヘキシルカルボジイミドの作
用によりその場所で形成されるその他の無水物も
使用することができる。また、酸アジド、酸アミ
ド又は例えばヒドロキシスクシンイミド、p―ニ
トロフエノール若しくは2,4―ジニトロフエノ
ールにより形成された酸エステルの如きその他の
酸誘導体も使用することができる。式の化合物
が一般式の酸ハロゲン化物又はクロルぎ酸イソ
ブチルにより形成された酸無水物で処理される場
合には、その処理は好ましくは塩基性試剤の存在
下に行なわれる。 塩基性試剤としては、例えば炭酸アルカリ金属
又は第三有機塩基、例えばメチルモルホリン、ピ
リジン、トリエチルアミンのようなトリアルキル
アミンを選ぶことができる。 必要ならば式aの化合物に作用させる酸加水
分解剤としては、トリフルオル酢酸、ぎ酸又は酢
酸をあげることができる。これらの酸は無水の形
で又は水溶液で使用できる。水添分解剤として
は、特に亜鉛―酢酸系を特にあげることができ
る。 t―ブトキシカルボニル又はトリチル基を脱離
させるには好ましくは無水トリフルオル酢酸又は
水性ぎ酸若しくは酢酸のような酸加水分解剤が使
用される。トリクロルエチル基を脱離させるには
亜鉛―酢酸系が好ましくは用いられ、またベンジ
ル、ジベンジル及びカルボベンジルオキシ基を脱
離させるには接触水素化が行なわれる。 式の化合物に対する式の化合物の作用は好
ましくは水中又は水―アセトン混合物中で行なわ
れるが、水―ジオキサン、水―テトラヒドロフラ
ン又は水―エチルアルコール混合物のようなその
他の水性溶媒も用いることができる。 A′が水素原子を表わす式の化合物又はBが
水素原子を表わす式の化合物が用いられる場合
並びにA′及びBが共に水素である場合には、好
ましい実施法は、これらの化合物に相当するアル
カリ塩をその場で調製して、A′がアルカリ金属
原子を表わす式の化合物及び(又は)Bがアル
カリ金属原子を表わす式の化合物を得ることか
らなる。 好ましくはA′及びBにより表わされるアルカ
リ金属原子はナトリウム又はカリウムである。 A′が水素原子を表わす式の化合物及び(又
は)Bが水素原子を表わす式の化合物の塩形成
が現場で行なわれる場合には、ナトリウム又はカ
リウムの酸性炭酸塩が好ましくは使用される。し
かし、ソーダ、カリ又は炭酸ナトリウム若しくは
カリウムのようなその他のアルカリ物質も使用す
ることができる。 式の化合物と式の化合物との反応は、中性
に近いPHを媒質中で維持させる緩衝剤、例えばり
ん酸モノナトリウム−炭酸水素ナトリウム緩衝剤
の存在下で行なうことができる。 前記の好ましい方法において、式a又はb
の化合物を得るために酸が最後に用いられる。こ
の酸は好ましくは酢酸であるが、塩酸、硫酸、ぎ
酸、しゆう酸又はトリフルオル酢酸のようなその
他の無機酸又は有機酸も使用することができる。 しかしながら、A′がアルカリ金属原子を表わ
し、Rが水素原子を表わす式の化合物とBがア
ルカリ金属原子を表わす式の化合物が化学量論
的量で使用される場合には、反応中に形成される
酢酸が式bの化合物を分子内塩の形として結晶
化させることができ、しかして前述の酸の使用を
不必要にさせる。 式a又はbの化合物は通常の方法によつて
塩形成することができる。例えば、塩形成は、こ
れらの酸に、例えば水酸化ナトリウム若しくはカ
リウム又は重炭酸ナトリウムのような無機塩基或
いはトリエチルアミンのような有機塩を作用させ
ることによつて得ることができる。 この塩形成は好ましくは水、エチルエーテル、
エタノール又はアセトンのような溶媒又は溶媒混
合物中で行なわれる。 一般式の化合物は、一方ではぶどう球菌や連
鎖球菌属のようなグラム陽性細菌に対して、特に
ペニシリン耐性ぶどう球菌属細菌に対して、他方
ではグラム陰性細菌、特に大腸菌群、プロテウス
属及びクレブシエラ属細菌に対して非常に良好な
抗生物質活性を持つている。 これらの性質は、該化合物を、例えばぶどう球
菌性敗血症、悪性顔面又は皮膚ぶどう球菌性感染
症、化膿性皮膚炎、腐敗性又は化膿性潰瘍、炭疽
蜂〓織炎、丹毒、急性インフルエンザ初期又はイ
ンフルエンザ後ぶどう球菌性感染症、気管支肺炎
及び肺化膿のようなぶどう球菌性感洗症の治療に
薬剤として使用するのを好適ならしめる。 また、これらの化合物は、大腸菌症及び関連感
染症、プロテウス属及びクレブシエラ属細菌によ
り起された感染症、グラム陰性細菌により起され
たその他の疾病の治療に薬剤として用いることが
できる。 したがつて、上で定義した式の製薬上許容で
きる化合物、特に実施例に記載の化合物は、薬剤
として、特に抗生物質として用いることができ
る。 本発明は、前記の式の製薬上許容できる化合
物の少なくとも1種を活性成分として含有する製
薬組成物まで及ぶものである。 これらの組成物は、経口的に、直腸経路で、非
経口的に又は皮膚及び粘膜への局部適用では局所
的に投与することができる。 それらは固体又は液体であつてよく、人の医薬
に普通に使用される製薬形態、例えば錠剤又は糖
衣錠、ゼラチンカプセル、顆粒、坐薬、注射用調
合物、軟膏、クリーム、ゲルの形で提供できる。
それらは通常の方法により製造される。活性成分
は、これらの製薬組成物に一般に使用される補助
剤、例えばタルク、アラビアゴム、ラクトース、
でん粉、ステアリン酸マグネシウム、ココアバタ
ー、水性又は非水性ビヒクル、動物又は植物起源
の脂肪物質、パラフイン誘導体、グリコール、各
種の湿潤、分散若しくは乳化剤及び(又は)保存
剤中に配合することができる。 投与量は、治療すべき症状、患者、投与経路及
び考察すべき化合物により変わり得る。 これは、例えば、例2に記載の化合物について
は男性で経口投与で1日当り0.250g〜4gの間、
またこの例に記載の化合物について筋肉内経路で
1日3回として0.500g〜1gの間とすることが
できる。 式の化合物は、既知でないときは、J.
Antibiotics27―8―577(1974)に記載の方法に
より、対応する酸塩化物R1COClに水硫化ナトリ
ウムを作用させることによつて製造することがで
きる。 このような製造の例は実験の部でさらに示す。 式の化合物は、7―アミノセフアロスポラン
酸に式の化合物を作用させることによつて製造
することができる。 このような製造の例は実験の部で示す。 式の化合物、特にR1が1〜4個の炭素原子
を有するアルキル基を表わすもの、さらに特定す
れば7―アミノ―3―アセチルチオメチルセフ―
3―エム―4―カルボン酸は本発明の一部をな
す。 式の化合物は、2―アミノ―4―チアゾリル
酢酸又はそのエステルの一つに応用される、アミ
ン官能基を保護するための標準的反応によつて製
造することができる。このような製造の例は実験
の部で記載する。 式の化合物は、7―アミノセフアロスポラン
酸に式の化合物を作用させ、次いで必要ならば
酸加水分解することによつて製造される。これら
の反応の例を実験の部に示す。 実験の部で製造される例4の化合物は、 (i) そこに示した形で又は (ii) 7―〔2―(2―アミノ―4―チアゾリル)
アセトアミド〕―3―〔((2―ヒドロキシ―4
―チアゾリル)カルボニル)チオメチル〕セフ
―3―エム―4―カルボン酸の形で存在でき
る。 下記の実施例は本発明を例示するもので、これ
に何ら制限を加えるものではない。 例1:7―〔2―(2―トリチルアミノ―4―チ
アゾリル)アセトアミド〕―3―アセチルチオ
メチルセフ―3―エム―4―カルボン酸 1.63gの7―〔2―(2―トリチルアミノ―4
―チアゾリル)アセトアミド〕―3―アセトキシ
メチルセフ―3―エム―4―カルボン酸、0.21g
の重炭酸ナトリウム、0.66gのチオ酢酸カリウ
ム、10c.c.の水及び5c.c.のアセトンの混合物を2時
間30分90℃とする。1c.c.の酢酸で酸性化し、真空
過し、洗浄し、シリカでクロマトグラフイー
し、1:1塩化メチレン―エーテル混合物、次い
で5:1:4アセトン―水―エーテル混合物で溶
離する。830mgの所期化合物を回収する。 例1の出発時で用いた7―〔2―(2―トリチ
ルアミノ―4―チアゾリル)アセトアミド〕―3
―アセトキシメチルセフ―3―エム―4―カルボ
ン酸は下記のように製造した。 工程A:2―トリチルアミノ―4―チアゾリル酢
酸 930mgの2―アミノ―4―チアゾリル酢酸エチ
ル、25c.c.の乾燥クロロホルム、0.8c.c.のトリエチ
ルアミン及び1.65gの塩化トリチルを混合する。
3時間かきまぜ、3c.c.の1N塩酸と5c.c.の水を加
え、かきまぜ、デカンテーシヨンし、再び5c.c.の
1N塩酸と5c.c.の水を加え、デカンテーシヨンし、
脱水し、濃縮乾固する。 その残留物に10c.c.のジオキサンと6c.c.の1Nソ
ーダを加え、50℃でかきまぜ、次いで周囲温度で
一夜かきまぜ、溶媒を追出し、水で希釈し、エー
テルで洗浄し、0.5c.c.の酢酸で酸性化し、結晶化
させ、真空過し、1.33gの所期の2―トリチル
アミノ―4―チアゾリル酢酸を得、これはエーテ
ルでペースト化することにより精製できる。MP
=220℃。 工程B:7―〔2―(2―トリチルアミノ―4―
チアゾリル)アセトアミド〕―3―アセトキシ
メチルセフ―3―エム―4―カルボン酸 801mgの2―トリチルアミノ―4―チアゾリル
酢酸、10c.c.の乾燥テトラヒドロフラン及び2c.c.の
N―メチルモルホリンの1モルテトラヒドロフラ
ン溶液を混合する。かきまぜ、−20℃に冷却し、
クロルぎ酸イソブチルの1モルテトラヒドロフラ
ン溶液2c.c.をゆつくりと加え、かきまぜ、次いで
544mgの7―アミノセフアロスポラン酸をN―メ
チルモルホリンの1モルテトラヒドロフラン溶液
24c.c.に溶解してなる溶液と10c.c.の水を加える。こ
の混合物を加熱しながらかきまぜ、溶媒を除去
し、水で希釈し、2c.c.の2N塩酸を加え、真空
過し、脱水し、1.16gの所期の酸を分離する。 例2:7―〔2―(2―アミノ―4―チアゾリ
ル)アセトアミド〕―3―アセチルチオメチル
セフ―3―エム―4―カルボン酸 例1で得られた化合物を50%水性ぎ酸中で15分
間60℃となし、ぎ酸を追出し、アセトンで溶解
し、真空過し、325mgの生成物を得、これを20
%の水と0.3c.c.の2N塩酸を含有する2.6c.c.のアセト
ンに溶解して精製する。真空過し、3滴のピリ
ジンと1c.c.のアセトンを加える。0.228mgの精製
物を得る。 分析:C15H16O5N4S3 計算:C%42.04 H%3.76 N%13.07 S%22.44 実測:C%41.7 H%3.9
N%12.8 S%20.9 UVスペクトル(EtOH―HCl N/10) max・258―259nm E1 1=338 ε=14500。 IRスペクトル(ヌジヨール法) β―ラクタム:1764cm-1 COアミド、S―Ac:1682cm-1,1660cm-1,1630
cm-1 例3:7―〔2―(2―トリチルアミノ―4―チ
アゾリル)アセトアミド〕―3―アセチルチオ
メチルセフ―3―エム―4―カルボン酸 9.9gの2―トリチルアミノ―4―チアゾリル
酢酸、100c.c.のテトラヒドロフラン及び2.7c.c.のN
―メチルモルホリンを不活性ガス下に放置する。
周囲温度で1/4時間かきまぜ、−15℃まで冷却し、
315c.c.のクロルぎ酸イソブチルを加える。−10〜−
15℃で5分かきまぜる。 6.5gの7―アミノ―3―アセチルチオメチル
セフ―3―エム―4―カルボン酸、65c.c.の水及び
3.15c.c.のトリエチルアミンを2分間で加える。1
時間30分かきまぜて周囲温度に戻し、次いでテト
ラヒドロフランを追出し、酸性化し、塩化メチレ
ンで抽出し、不溶物を真空過する。有機相を洗
浄し、濃縮し、得られた粉末をエーテルですり砕
き、乾燥し、15.2gの粗生成物を得る。 6.7gの粗生成物を塩化メチレンに溶解するこ
とにより精製する。酢酸エチルを加え、不溶部分
を分離し、溶液をカーボンブラツクで処理し、真
空過し、洗浄し、乾燥し、5.1gの所期生成物
を得る。 例3の出発時で用いた7―アミノ―3―アセチ
ルチオメチルセフ―3―エム―4―カルボン酸は
下記のように製造した。 5.44gの7―アミノセフアロスポラン酸と1%
のヒドロキノンを含有する50c.c.の水とを不活性ガ
ス下に置く。かきまぜ、1.7gの重炭酸ナトリウ
ムを加え、次いで溶解後に3gのチオ酢酸カリウ
ムを加える。60℃で3時間かきまぜ、冷却し、酢
酸で酸性化する。周囲温度でかきまぜ、真空過
し、洗浄し、乾燥し、4.9gの所期生成物を得る。 例4:7―〔2―(2―アミノ―4―チアゾリ
ル)アセトアミド〕―3―〔((2―オキソ
(3H)チアゾリン―4―イル)カルボニル)チ
オメチル〕セフ―3―エム―4―カルボン酸 0.825gの7―〔2―(2―アミノ―4―チア
ゾリル)アセトアミド〕―3―アセトキシメチル
セフ―3―エム―4―カルボン酸、4c.c.の蒸留
水、0.4gの(2―オキソ(3H)チアゾリン―4
―イル)チオカルボン酸、0.39gのりん酸モノナ
トリウム及び0.21gの重炭酸ナトリウムを混合す
る。 50℃で5時間かきまぜ、冷却し、酢酸をPH4〜
5まで加える。沈殿を真空過し、乾燥後0.56g
の粗生成物を得る。 この生成物を1当量の重炭酸ナトリウムを含む
5c.c.の水に溶解する。イオン交換樹脂に固定させ
る。水で溶離させ、次いで生成物を10%のイソプ
ロパノールを含む水により回収する。生成分を含
む画分を集め、酢酸で酸性化する。0.12gの所期
生成物を得る。10%の塩酸を含むエタノール溶液
の紫外線スペクトルは次の通り。 max 258nm ε=16350 max 307nm ε=10350 赤外線スペクトル(ヌジヨール法)は次の通り。 1772cm-1(βラクタム) 1682〜1638cm-1(C=0 第二アミド) 例4の出発時に用いた7―〔2―(2―アミノ
―4―チアゾリル)アセトアミド〕―3―アセト
キシメチルセフ―3―エム―4―カルボン酸は下
記のように製造した。 351mgの7―〔2―(2―トリチルアミノ―4
―チアゾリル)アセトアミド〕―3―アセトキシ
メチルセフ―3―エム―4―カルボン酸、0.44c.c.
の酢酸及び0.22c.c.の水を混合し、60℃となし、40
分かきまぜ、冷却し、アセトンで、次いでエーテ
ルで希釈し、真空過し、乾燥する。171mgの所
期の粗生成物を得る。 470mgの粗生成物を5c.c.の1:1エタノール/
水溶液に沸点近くで溶解して精製し、不溶物(A)を
真空過し、冷却し、不溶物を真空過し、170
mgの一次収量を分離する。同じ操作を再開し、不
溶物(A)を一次収量の液と一緒にし、107mg、即
ち全部で277mgの所期生成物を得る。 例4の出発時で用いた(2―オキソ(3H)チ
アゾリン―4―イル)チオカルボン酸を下記のよ
うに製造した。 1.6gの70%水硫化ナトリウム、16c.c.のエタノ
ール及び2.5c.c.の水を10℃で混合し、1.635gの
(2―オキソ(3H)チアゾリン―4―イル)チオ
カルボン酸クロリドを加える。1時間かきまぜ、
エタノールを追出し、水を加え、かきまぜながら
0.8c.c.の濃塩酸を導入する。晶出する生成物を真
空過し、洗浄し、乾燥し、1.46gの所期の酸を
得る。 例5:7―〔2―(2―アミノ―4―チアゾリ
ル)アセトアミド〕―3―〔((2―フリル)カ
ルボニル)チオメチル〕セフ―3―エム―4―
カルボン酸 0.25gの2―フリルチオ酢酸、4c.c.の蒸留水、
0.17mgの重炭酸ナトリウム及び0.435mgの7―
〔2―(2―アミノ―4―チアゾリル)アセトア
ミド〕―3―アセトキシメチルセフ―3―エム―
4―カルボン酸ナトリウム塩を混合する。 50℃で5時間放置する。周囲温度まで冷却し、
酢酸でPH3〜4まで酸性化する。沈殿を真空過
し、洗浄し、乾燥し、420mgの粗生成物を得る。
後者をソーダを含有する水に溶解する。イオン交
換カラムに通し、水で溶離し、次いで10%のイソ
プロパノールを混合した水で溶離する。生成物を
含む画分を集め、溶媒を真空下に追出し、水性残
留物を酢酸で酸性化し、115mgの所期生成物を得
る。 分析:C18H15O6N4S3 計算:C%45.0 H%3.4 N%11.7 S%20.0 実測:C%44.5 H%3.5 N%12.2 S%20.0 UVスペクトル(EtOH) max・260nm ε=13700 max・285nm ε=13900 (EtOH―HCl N/10) max・260nm ε=14200 max・285nm ε=14300。 IRスペクトル(ヌジヨール法) C=0、β―ラクタム:1770cm-1 C=0 及び C=C:1670〜1617cm-1 例5の出発時で用いた7―〔2―(2―アミノ
―4―チアゾリル)アセトアミド〕―3―アセト
キシメチルセフ―3―エム―4―カルボン酸ナト
リウム塩は次のように製造した。2.26gの7―
〔2―(2―アミノ―4―チアゾリル)アセトア
ミド〕―3―アセトキシメチルセフ―3―エム―
4―カルボン酸、420mgの重炭酸ナトリウム、10
c.c.の水及び0.5gの活性炭を混合し、50℃で3分
間かきまぜ、真空過し、アセトンで洗浄し、5
mlまで濃縮する。50c.c.のアセトンを加え、60℃ま
で加熱し、次いで塩が晶出する。真空過し、
1.745gの所期の塩を得る。〔α〕D=+120゜(c=1
%、水)。 例6:7―〔2―(2―アミノ―4―チアゾリ
ル)アセトアミド〕―3―プロピオニルチオメ
チル〕セフ―3―エム―4―カルボン酸 a チオプロピオン酸ナトリウム 8gの水硫化ナトリウムを20c.c.の水に溶解
し、次いで128c.c.のエタノールを加えて製造し
た水硫化ナトリウム溶液に4.6c.c.の塩化プロピ
オニルを導入する。 30分間反応させ真空過し、濃縮し、エタノ
ールで溶解し、溶媒を追出し、再びエタノール
で溶解し、真空過し、濃縮乾固し、エーテル
を加え、4.5gの所期化合物を真空過する。 b 352mgの重炭酸ナトリウムと516mgのチオプロ
ピオン酸ナトリウムを含む12c.c.の水に1.23gの
7―〔2―(2―アミノ―4―チアゾリル)ア
セトアミド〕―3―アセトキシメチルセフ―3
―エム―4―カルボン酸を加えて60℃で4時間
置く。冷却し、0.2gのカーボンブラツクを加
え、真空過し、酸性化し、洗浄し、乾燥し、
0.88gの粗生成物を得る。 0.44gの上記生成物を8.6c.c.の塩化メチレン
と0.2c.c.のトリエチルアミン中でかきまぜる。
不溶物を真空過し、これを再抽出する。さら
に真空過した後、有機溶液を集め、濃縮す
る。その残留物を水に溶解する。0.2c.c.の酢酸
を加え、真空過し、洗浄し、乾燥し、0.232
gの精製化合物を得る。 分析:C16H18O5N4S3 計算:C%43.42 H%4.1N%12.66 S%21.73 実測:C%43.3 H%4.3
N%12.2 S%20.8 UVスペクトル(EtOH―HCl N/10) infl・220nm E1 1=200 max・252nm E1 1=312 ε13800。 IRスペクトル(ヌジヨール法) C=0:1772cm-1 β―ラクタム C=0、C=C:1662cm-1 1630cm-1 C=C C=N:1590cm-1 NH:1546cm-1 OH NH:3556 3252。 例 7 下記の処方の注射用調合物を作つた。 7―〔2―(2―アミノ―4―チアゾリル)ア
セトアミド〕―3―アセチルチオメチルセフ―
3―エム―4―カルボン酸……500mg無菌の水
性補助剤……5c.c.までに十分な量 例 8 下記の処方に相当するゼラチンカプセルを作つ
た。 7―〔2―(2―アミノ―4―チアゾリル)ア
セトアミド〕―3―アセチルチオメチルセフ―
3―エム―4―カルボン酸……250mg補助剤…
…1個400gまでのゼラチンカプセルに十分な
量 薬理学的研究 A インビトロでの活性 液体媒質中での希釈法 同一量の無菌栄養媒質を配分してある一組の試
験管を用意する。各試験管に量を増加させて研究
化合物を分配し、次いで各試験管に菌株を接種す
る。インキユベーターで37℃において24時間又は
48時間インキユベーシヨンした後、増殖の抑止を
光線透過により評価する。これは最小抑止濃度
M・I・C・(μg/cm3)で表わされる)を決定
せしめる。 下記の結果が得られた。
添分解により容易に脱離できる基を表わし、R1
は1〜4個の炭素原子を有するアルキル基、フリ
ル基又は2―オキソ(3H)チアゾリニル基なら
ばケトン基を含有することがある五員複素環を表
わし、Aは水素原子或いは当量のアルカリ金属、
アルカリ土金属若しくはマグネシウム又は当量の
有機アミノ塩基を表わす) の7―アミノチアゾリルアセトアミドセフアロス
ポラン酸誘導体にある。 酸加水分解又は水添分解により容易に脱離でき
るR基としては、t―ブトキシカルボニル、トリ
チル、ベンジル、ジベンジル、トリクロルエチ
ル、カルボベンジルオキシ、ホルミル又はフタロ
イル基をあげることができる。 R1の中でも、メチル、エチル、プロピル、イ
ソプロピル、ブチル、sec―ブチル、t―ブチル、
フリル又は、オキソチアゾリニル基をあげること
ができる。 Aの中でも、特に当量のナトリウム、カリウ
ム、リチウム、カルシウム又はマグネシウムをあ
げることができる。Aが表わすことができる有機
塩基の中でも特にトリメチルアミン、トリエチル
アミン、メチルアミン、プロピルアミン、N,N
―ジメチルエタノールアミン又はトリス(ヒドロ
キシメチル)メチルアミンをあげることができ
る。 本発明の主題は、特に、Rがt―ブトキシカル
ボニル、トリチル、ジベンジル、トリクロルエチ
ル及びカルボベンジルオキシ基より成る群から選
ばれる式の化合物である。 さらに詳しくは、本発明の主題は、Rが水素原
子又はトリチル基を表わし、R1はメチル、エチ
ル、フリル又は2―オキソ(3H)チアゾリン―
4―イル基を表わし、Aが水素原子を表わす式
の化合物である。 一般式の化合物の中でも、以下の実施例に記
載の化合物、特に7―〔2―(2―アミノ―4―
チアゾリル)アセトアミド〕―3―(アセチルチ
オメチル)セフ―3―エム―4―カルボン酸を特
にあげることができる。 前述の式の化合物は、 (i) この式で示される形か又は (ii) 次式z (ここでR,R1及びAは既に示した意味を有
する) の化合物の形で存在できる。 また、本発明の主題は、 (i) 次式 (ここでR1は上に記載の意味を有する) の化合物を次式 (ここでR′は酸加水分解又は水添分解により
容易に脱離できる基を表わす) の酸又はこの式の酸の官能性誘導体で処理して
次式a の化合物(Rが酸加水分解又は水添分解により容
易に脱離できる基を表わし、Aが水素原子を表わ
す式の化合物に相当する)を得、必要ならば式
aの化合物を酸媒質中で酸加水分解し又は水添
分解して次式b の化合物(R及びAがそれぞれ水素原子を表わす
式の化合物に相当する)を得、所望ならば式
a又はbの化合物を通常の方法に従つて無機又
は有機塩基により塩形成して、Aが当量のアルカ
リ金属、アルカリ土金属若しくはマグネシウム又
は有機アミノ塩基を表わす式の対応化合物を得
るか、或いは (ii) 次式 (ここでRは上で記載の意味を有し、A′は水
素原子又はアルカリ金属原子を表わす) の化合物を次式 (ここでR1は既に示した意味を有し、Bは水
素原子又はアルカリ金属原子を表わす) の化合物で処理して式a又はbの塩形成され
た又は塩形成されていない化合物を得、塩形成さ
れている場合にはその化合物を酸で処理して式
a又はbの化合物を得、所望ならばこれを通常
の方法に従つて塩形成することを特徴とする一般
式の化合物の製造法である。 前記の方法を実施する好ましい方法において、
式の化合物は式の酸の官能性誘導体で処理さ
れる。 この官能性誘導体は酸塩化物又は酸無水物であ
つてよく、そして後者はクロルぎ酸イソブチルを
酸に作用させることによつてはその場所で形成で
きるものである。その他のハロゲン化物又はその
他のクロルギ酸アルキル、そしてジアルキルカル
ボジイミド又はジシクロアルキルカルボジイミ
ド、例えばジシクロヘキシルカルボジイミドの作
用によりその場所で形成されるその他の無水物も
使用することができる。また、酸アジド、酸アミ
ド又は例えばヒドロキシスクシンイミド、p―ニ
トロフエノール若しくは2,4―ジニトロフエノ
ールにより形成された酸エステルの如きその他の
酸誘導体も使用することができる。式の化合物
が一般式の酸ハロゲン化物又はクロルぎ酸イソ
ブチルにより形成された酸無水物で処理される場
合には、その処理は好ましくは塩基性試剤の存在
下に行なわれる。 塩基性試剤としては、例えば炭酸アルカリ金属
又は第三有機塩基、例えばメチルモルホリン、ピ
リジン、トリエチルアミンのようなトリアルキル
アミンを選ぶことができる。 必要ならば式aの化合物に作用させる酸加水
分解剤としては、トリフルオル酢酸、ぎ酸又は酢
酸をあげることができる。これらの酸は無水の形
で又は水溶液で使用できる。水添分解剤として
は、特に亜鉛―酢酸系を特にあげることができ
る。 t―ブトキシカルボニル又はトリチル基を脱離
させるには好ましくは無水トリフルオル酢酸又は
水性ぎ酸若しくは酢酸のような酸加水分解剤が使
用される。トリクロルエチル基を脱離させるには
亜鉛―酢酸系が好ましくは用いられ、またベンジ
ル、ジベンジル及びカルボベンジルオキシ基を脱
離させるには接触水素化が行なわれる。 式の化合物に対する式の化合物の作用は好
ましくは水中又は水―アセトン混合物中で行なわ
れるが、水―ジオキサン、水―テトラヒドロフラ
ン又は水―エチルアルコール混合物のようなその
他の水性溶媒も用いることができる。 A′が水素原子を表わす式の化合物又はBが
水素原子を表わす式の化合物が用いられる場合
並びにA′及びBが共に水素である場合には、好
ましい実施法は、これらの化合物に相当するアル
カリ塩をその場で調製して、A′がアルカリ金属
原子を表わす式の化合物及び(又は)Bがアル
カリ金属原子を表わす式の化合物を得ることか
らなる。 好ましくはA′及びBにより表わされるアルカ
リ金属原子はナトリウム又はカリウムである。 A′が水素原子を表わす式の化合物及び(又
は)Bが水素原子を表わす式の化合物の塩形成
が現場で行なわれる場合には、ナトリウム又はカ
リウムの酸性炭酸塩が好ましくは使用される。し
かし、ソーダ、カリ又は炭酸ナトリウム若しくは
カリウムのようなその他のアルカリ物質も使用す
ることができる。 式の化合物と式の化合物との反応は、中性
に近いPHを媒質中で維持させる緩衝剤、例えばり
ん酸モノナトリウム−炭酸水素ナトリウム緩衝剤
の存在下で行なうことができる。 前記の好ましい方法において、式a又はb
の化合物を得るために酸が最後に用いられる。こ
の酸は好ましくは酢酸であるが、塩酸、硫酸、ぎ
酸、しゆう酸又はトリフルオル酢酸のようなその
他の無機酸又は有機酸も使用することができる。 しかしながら、A′がアルカリ金属原子を表わ
し、Rが水素原子を表わす式の化合物とBがア
ルカリ金属原子を表わす式の化合物が化学量論
的量で使用される場合には、反応中に形成される
酢酸が式bの化合物を分子内塩の形として結晶
化させることができ、しかして前述の酸の使用を
不必要にさせる。 式a又はbの化合物は通常の方法によつて
塩形成することができる。例えば、塩形成は、こ
れらの酸に、例えば水酸化ナトリウム若しくはカ
リウム又は重炭酸ナトリウムのような無機塩基或
いはトリエチルアミンのような有機塩を作用させ
ることによつて得ることができる。 この塩形成は好ましくは水、エチルエーテル、
エタノール又はアセトンのような溶媒又は溶媒混
合物中で行なわれる。 一般式の化合物は、一方ではぶどう球菌や連
鎖球菌属のようなグラム陽性細菌に対して、特に
ペニシリン耐性ぶどう球菌属細菌に対して、他方
ではグラム陰性細菌、特に大腸菌群、プロテウス
属及びクレブシエラ属細菌に対して非常に良好な
抗生物質活性を持つている。 これらの性質は、該化合物を、例えばぶどう球
菌性敗血症、悪性顔面又は皮膚ぶどう球菌性感染
症、化膿性皮膚炎、腐敗性又は化膿性潰瘍、炭疽
蜂〓織炎、丹毒、急性インフルエンザ初期又はイ
ンフルエンザ後ぶどう球菌性感染症、気管支肺炎
及び肺化膿のようなぶどう球菌性感洗症の治療に
薬剤として使用するのを好適ならしめる。 また、これらの化合物は、大腸菌症及び関連感
染症、プロテウス属及びクレブシエラ属細菌によ
り起された感染症、グラム陰性細菌により起され
たその他の疾病の治療に薬剤として用いることが
できる。 したがつて、上で定義した式の製薬上許容で
きる化合物、特に実施例に記載の化合物は、薬剤
として、特に抗生物質として用いることができ
る。 本発明は、前記の式の製薬上許容できる化合
物の少なくとも1種を活性成分として含有する製
薬組成物まで及ぶものである。 これらの組成物は、経口的に、直腸経路で、非
経口的に又は皮膚及び粘膜への局部適用では局所
的に投与することができる。 それらは固体又は液体であつてよく、人の医薬
に普通に使用される製薬形態、例えば錠剤又は糖
衣錠、ゼラチンカプセル、顆粒、坐薬、注射用調
合物、軟膏、クリーム、ゲルの形で提供できる。
それらは通常の方法により製造される。活性成分
は、これらの製薬組成物に一般に使用される補助
剤、例えばタルク、アラビアゴム、ラクトース、
でん粉、ステアリン酸マグネシウム、ココアバタ
ー、水性又は非水性ビヒクル、動物又は植物起源
の脂肪物質、パラフイン誘導体、グリコール、各
種の湿潤、分散若しくは乳化剤及び(又は)保存
剤中に配合することができる。 投与量は、治療すべき症状、患者、投与経路及
び考察すべき化合物により変わり得る。 これは、例えば、例2に記載の化合物について
は男性で経口投与で1日当り0.250g〜4gの間、
またこの例に記載の化合物について筋肉内経路で
1日3回として0.500g〜1gの間とすることが
できる。 式の化合物は、既知でないときは、J.
Antibiotics27―8―577(1974)に記載の方法に
より、対応する酸塩化物R1COClに水硫化ナトリ
ウムを作用させることによつて製造することがで
きる。 このような製造の例は実験の部でさらに示す。 式の化合物は、7―アミノセフアロスポラン
酸に式の化合物を作用させることによつて製造
することができる。 このような製造の例は実験の部で示す。 式の化合物、特にR1が1〜4個の炭素原子
を有するアルキル基を表わすもの、さらに特定す
れば7―アミノ―3―アセチルチオメチルセフ―
3―エム―4―カルボン酸は本発明の一部をな
す。 式の化合物は、2―アミノ―4―チアゾリル
酢酸又はそのエステルの一つに応用される、アミ
ン官能基を保護するための標準的反応によつて製
造することができる。このような製造の例は実験
の部で記載する。 式の化合物は、7―アミノセフアロスポラン
酸に式の化合物を作用させ、次いで必要ならば
酸加水分解することによつて製造される。これら
の反応の例を実験の部に示す。 実験の部で製造される例4の化合物は、 (i) そこに示した形で又は (ii) 7―〔2―(2―アミノ―4―チアゾリル)
アセトアミド〕―3―〔((2―ヒドロキシ―4
―チアゾリル)カルボニル)チオメチル〕セフ
―3―エム―4―カルボン酸の形で存在でき
る。 下記の実施例は本発明を例示するもので、これ
に何ら制限を加えるものではない。 例1:7―〔2―(2―トリチルアミノ―4―チ
アゾリル)アセトアミド〕―3―アセチルチオ
メチルセフ―3―エム―4―カルボン酸 1.63gの7―〔2―(2―トリチルアミノ―4
―チアゾリル)アセトアミド〕―3―アセトキシ
メチルセフ―3―エム―4―カルボン酸、0.21g
の重炭酸ナトリウム、0.66gのチオ酢酸カリウ
ム、10c.c.の水及び5c.c.のアセトンの混合物を2時
間30分90℃とする。1c.c.の酢酸で酸性化し、真空
過し、洗浄し、シリカでクロマトグラフイー
し、1:1塩化メチレン―エーテル混合物、次い
で5:1:4アセトン―水―エーテル混合物で溶
離する。830mgの所期化合物を回収する。 例1の出発時で用いた7―〔2―(2―トリチ
ルアミノ―4―チアゾリル)アセトアミド〕―3
―アセトキシメチルセフ―3―エム―4―カルボ
ン酸は下記のように製造した。 工程A:2―トリチルアミノ―4―チアゾリル酢
酸 930mgの2―アミノ―4―チアゾリル酢酸エチ
ル、25c.c.の乾燥クロロホルム、0.8c.c.のトリエチ
ルアミン及び1.65gの塩化トリチルを混合する。
3時間かきまぜ、3c.c.の1N塩酸と5c.c.の水を加
え、かきまぜ、デカンテーシヨンし、再び5c.c.の
1N塩酸と5c.c.の水を加え、デカンテーシヨンし、
脱水し、濃縮乾固する。 その残留物に10c.c.のジオキサンと6c.c.の1Nソ
ーダを加え、50℃でかきまぜ、次いで周囲温度で
一夜かきまぜ、溶媒を追出し、水で希釈し、エー
テルで洗浄し、0.5c.c.の酢酸で酸性化し、結晶化
させ、真空過し、1.33gの所期の2―トリチル
アミノ―4―チアゾリル酢酸を得、これはエーテ
ルでペースト化することにより精製できる。MP
=220℃。 工程B:7―〔2―(2―トリチルアミノ―4―
チアゾリル)アセトアミド〕―3―アセトキシ
メチルセフ―3―エム―4―カルボン酸 801mgの2―トリチルアミノ―4―チアゾリル
酢酸、10c.c.の乾燥テトラヒドロフラン及び2c.c.の
N―メチルモルホリンの1モルテトラヒドロフラ
ン溶液を混合する。かきまぜ、−20℃に冷却し、
クロルぎ酸イソブチルの1モルテトラヒドロフラ
ン溶液2c.c.をゆつくりと加え、かきまぜ、次いで
544mgの7―アミノセフアロスポラン酸をN―メ
チルモルホリンの1モルテトラヒドロフラン溶液
24c.c.に溶解してなる溶液と10c.c.の水を加える。こ
の混合物を加熱しながらかきまぜ、溶媒を除去
し、水で希釈し、2c.c.の2N塩酸を加え、真空
過し、脱水し、1.16gの所期の酸を分離する。 例2:7―〔2―(2―アミノ―4―チアゾリ
ル)アセトアミド〕―3―アセチルチオメチル
セフ―3―エム―4―カルボン酸 例1で得られた化合物を50%水性ぎ酸中で15分
間60℃となし、ぎ酸を追出し、アセトンで溶解
し、真空過し、325mgの生成物を得、これを20
%の水と0.3c.c.の2N塩酸を含有する2.6c.c.のアセト
ンに溶解して精製する。真空過し、3滴のピリ
ジンと1c.c.のアセトンを加える。0.228mgの精製
物を得る。 分析:C15H16O5N4S3 計算:C%42.04 H%3.76 N%13.07 S%22.44 実測:C%41.7 H%3.9
N%12.8 S%20.9 UVスペクトル(EtOH―HCl N/10) max・258―259nm E1 1=338 ε=14500。 IRスペクトル(ヌジヨール法) β―ラクタム:1764cm-1 COアミド、S―Ac:1682cm-1,1660cm-1,1630
cm-1 例3:7―〔2―(2―トリチルアミノ―4―チ
アゾリル)アセトアミド〕―3―アセチルチオ
メチルセフ―3―エム―4―カルボン酸 9.9gの2―トリチルアミノ―4―チアゾリル
酢酸、100c.c.のテトラヒドロフラン及び2.7c.c.のN
―メチルモルホリンを不活性ガス下に放置する。
周囲温度で1/4時間かきまぜ、−15℃まで冷却し、
315c.c.のクロルぎ酸イソブチルを加える。−10〜−
15℃で5分かきまぜる。 6.5gの7―アミノ―3―アセチルチオメチル
セフ―3―エム―4―カルボン酸、65c.c.の水及び
3.15c.c.のトリエチルアミンを2分間で加える。1
時間30分かきまぜて周囲温度に戻し、次いでテト
ラヒドロフランを追出し、酸性化し、塩化メチレ
ンで抽出し、不溶物を真空過する。有機相を洗
浄し、濃縮し、得られた粉末をエーテルですり砕
き、乾燥し、15.2gの粗生成物を得る。 6.7gの粗生成物を塩化メチレンに溶解するこ
とにより精製する。酢酸エチルを加え、不溶部分
を分離し、溶液をカーボンブラツクで処理し、真
空過し、洗浄し、乾燥し、5.1gの所期生成物
を得る。 例3の出発時で用いた7―アミノ―3―アセチ
ルチオメチルセフ―3―エム―4―カルボン酸は
下記のように製造した。 5.44gの7―アミノセフアロスポラン酸と1%
のヒドロキノンを含有する50c.c.の水とを不活性ガ
ス下に置く。かきまぜ、1.7gの重炭酸ナトリウ
ムを加え、次いで溶解後に3gのチオ酢酸カリウ
ムを加える。60℃で3時間かきまぜ、冷却し、酢
酸で酸性化する。周囲温度でかきまぜ、真空過
し、洗浄し、乾燥し、4.9gの所期生成物を得る。 例4:7―〔2―(2―アミノ―4―チアゾリ
ル)アセトアミド〕―3―〔((2―オキソ
(3H)チアゾリン―4―イル)カルボニル)チ
オメチル〕セフ―3―エム―4―カルボン酸 0.825gの7―〔2―(2―アミノ―4―チア
ゾリル)アセトアミド〕―3―アセトキシメチル
セフ―3―エム―4―カルボン酸、4c.c.の蒸留
水、0.4gの(2―オキソ(3H)チアゾリン―4
―イル)チオカルボン酸、0.39gのりん酸モノナ
トリウム及び0.21gの重炭酸ナトリウムを混合す
る。 50℃で5時間かきまぜ、冷却し、酢酸をPH4〜
5まで加える。沈殿を真空過し、乾燥後0.56g
の粗生成物を得る。 この生成物を1当量の重炭酸ナトリウムを含む
5c.c.の水に溶解する。イオン交換樹脂に固定させ
る。水で溶離させ、次いで生成物を10%のイソプ
ロパノールを含む水により回収する。生成分を含
む画分を集め、酢酸で酸性化する。0.12gの所期
生成物を得る。10%の塩酸を含むエタノール溶液
の紫外線スペクトルは次の通り。 max 258nm ε=16350 max 307nm ε=10350 赤外線スペクトル(ヌジヨール法)は次の通り。 1772cm-1(βラクタム) 1682〜1638cm-1(C=0 第二アミド) 例4の出発時に用いた7―〔2―(2―アミノ
―4―チアゾリル)アセトアミド〕―3―アセト
キシメチルセフ―3―エム―4―カルボン酸は下
記のように製造した。 351mgの7―〔2―(2―トリチルアミノ―4
―チアゾリル)アセトアミド〕―3―アセトキシ
メチルセフ―3―エム―4―カルボン酸、0.44c.c.
の酢酸及び0.22c.c.の水を混合し、60℃となし、40
分かきまぜ、冷却し、アセトンで、次いでエーテ
ルで希釈し、真空過し、乾燥する。171mgの所
期の粗生成物を得る。 470mgの粗生成物を5c.c.の1:1エタノール/
水溶液に沸点近くで溶解して精製し、不溶物(A)を
真空過し、冷却し、不溶物を真空過し、170
mgの一次収量を分離する。同じ操作を再開し、不
溶物(A)を一次収量の液と一緒にし、107mg、即
ち全部で277mgの所期生成物を得る。 例4の出発時で用いた(2―オキソ(3H)チ
アゾリン―4―イル)チオカルボン酸を下記のよ
うに製造した。 1.6gの70%水硫化ナトリウム、16c.c.のエタノ
ール及び2.5c.c.の水を10℃で混合し、1.635gの
(2―オキソ(3H)チアゾリン―4―イル)チオ
カルボン酸クロリドを加える。1時間かきまぜ、
エタノールを追出し、水を加え、かきまぜながら
0.8c.c.の濃塩酸を導入する。晶出する生成物を真
空過し、洗浄し、乾燥し、1.46gの所期の酸を
得る。 例5:7―〔2―(2―アミノ―4―チアゾリ
ル)アセトアミド〕―3―〔((2―フリル)カ
ルボニル)チオメチル〕セフ―3―エム―4―
カルボン酸 0.25gの2―フリルチオ酢酸、4c.c.の蒸留水、
0.17mgの重炭酸ナトリウム及び0.435mgの7―
〔2―(2―アミノ―4―チアゾリル)アセトア
ミド〕―3―アセトキシメチルセフ―3―エム―
4―カルボン酸ナトリウム塩を混合する。 50℃で5時間放置する。周囲温度まで冷却し、
酢酸でPH3〜4まで酸性化する。沈殿を真空過
し、洗浄し、乾燥し、420mgの粗生成物を得る。
後者をソーダを含有する水に溶解する。イオン交
換カラムに通し、水で溶離し、次いで10%のイソ
プロパノールを混合した水で溶離する。生成物を
含む画分を集め、溶媒を真空下に追出し、水性残
留物を酢酸で酸性化し、115mgの所期生成物を得
る。 分析:C18H15O6N4S3 計算:C%45.0 H%3.4 N%11.7 S%20.0 実測:C%44.5 H%3.5 N%12.2 S%20.0 UVスペクトル(EtOH) max・260nm ε=13700 max・285nm ε=13900 (EtOH―HCl N/10) max・260nm ε=14200 max・285nm ε=14300。 IRスペクトル(ヌジヨール法) C=0、β―ラクタム:1770cm-1 C=0 及び C=C:1670〜1617cm-1 例5の出発時で用いた7―〔2―(2―アミノ
―4―チアゾリル)アセトアミド〕―3―アセト
キシメチルセフ―3―エム―4―カルボン酸ナト
リウム塩は次のように製造した。2.26gの7―
〔2―(2―アミノ―4―チアゾリル)アセトア
ミド〕―3―アセトキシメチルセフ―3―エム―
4―カルボン酸、420mgの重炭酸ナトリウム、10
c.c.の水及び0.5gの活性炭を混合し、50℃で3分
間かきまぜ、真空過し、アセトンで洗浄し、5
mlまで濃縮する。50c.c.のアセトンを加え、60℃ま
で加熱し、次いで塩が晶出する。真空過し、
1.745gの所期の塩を得る。〔α〕D=+120゜(c=1
%、水)。 例6:7―〔2―(2―アミノ―4―チアゾリ
ル)アセトアミド〕―3―プロピオニルチオメ
チル〕セフ―3―エム―4―カルボン酸 a チオプロピオン酸ナトリウム 8gの水硫化ナトリウムを20c.c.の水に溶解
し、次いで128c.c.のエタノールを加えて製造し
た水硫化ナトリウム溶液に4.6c.c.の塩化プロピ
オニルを導入する。 30分間反応させ真空過し、濃縮し、エタノ
ールで溶解し、溶媒を追出し、再びエタノール
で溶解し、真空過し、濃縮乾固し、エーテル
を加え、4.5gの所期化合物を真空過する。 b 352mgの重炭酸ナトリウムと516mgのチオプロ
ピオン酸ナトリウムを含む12c.c.の水に1.23gの
7―〔2―(2―アミノ―4―チアゾリル)ア
セトアミド〕―3―アセトキシメチルセフ―3
―エム―4―カルボン酸を加えて60℃で4時間
置く。冷却し、0.2gのカーボンブラツクを加
え、真空過し、酸性化し、洗浄し、乾燥し、
0.88gの粗生成物を得る。 0.44gの上記生成物を8.6c.c.の塩化メチレン
と0.2c.c.のトリエチルアミン中でかきまぜる。
不溶物を真空過し、これを再抽出する。さら
に真空過した後、有機溶液を集め、濃縮す
る。その残留物を水に溶解する。0.2c.c.の酢酸
を加え、真空過し、洗浄し、乾燥し、0.232
gの精製化合物を得る。 分析:C16H18O5N4S3 計算:C%43.42 H%4.1N%12.66 S%21.73 実測:C%43.3 H%4.3
N%12.2 S%20.8 UVスペクトル(EtOH―HCl N/10) infl・220nm E1 1=200 max・252nm E1 1=312 ε13800。 IRスペクトル(ヌジヨール法) C=0:1772cm-1 β―ラクタム C=0、C=C:1662cm-1 1630cm-1 C=C C=N:1590cm-1 NH:1546cm-1 OH NH:3556 3252。 例 7 下記の処方の注射用調合物を作つた。 7―〔2―(2―アミノ―4―チアゾリル)ア
セトアミド〕―3―アセチルチオメチルセフ―
3―エム―4―カルボン酸……500mg無菌の水
性補助剤……5c.c.までに十分な量 例 8 下記の処方に相当するゼラチンカプセルを作つ
た。 7―〔2―(2―アミノ―4―チアゾリル)ア
セトアミド〕―3―アセチルチオメチルセフ―
3―エム―4―カルボン酸……250mg補助剤…
…1個400gまでのゼラチンカプセルに十分な
量 薬理学的研究 A インビトロでの活性 液体媒質中での希釈法 同一量の無菌栄養媒質を配分してある一組の試
験管を用意する。各試験管に量を増加させて研究
化合物を分配し、次いで各試験管に菌株を接種す
る。インキユベーターで37℃において24時間又は
48時間インキユベーシヨンした後、増殖の抑止を
光線透過により評価する。これは最小抑止濃度
M・I・C・(μg/cm3)で表わされる)を決定
せしめる。 下記の結果が得られた。
【表】
【表】
【表】
【表】
【表】
【表】
【表】
【表】
B インビボでの活性
1 実験的ぶどう球菌感染の研究
マウスの実験的ぶどう球菌感染に対する例2の
化合物の活性を研究した。蒸留水で1/5まで希釈
したパスツール栄養肉汁中のスタフイロコツカ
ス・オウレウス(Staphylococcus aureus
54146)の24時間経過培養物0.5mlを用いて平均体
重21.5gの10匹を一群とする雄のマウス群に腹腔
内注射により感染させる。感染させてから1時
間、5時間及び24時間後に所定量の化合物を皮下
注射により投与する。8日間の死亡数を記録す
る。 次の結果が得られた。
化合物の活性を研究した。蒸留水で1/5まで希釈
したパスツール栄養肉汁中のスタフイロコツカ
ス・オウレウス(Staphylococcus aureus
54146)の24時間経過培養物0.5mlを用いて平均体
重21.5gの10匹を一群とする雄のマウス群に腹腔
内注射により感染させる。感染させてから1時
間、5時間及び24時間後に所定量の化合物を皮下
注射により投与する。8日間の死亡数を記録す
る。 次の結果が得られた。
【表】
2 プロテウス・ミラビリス(Proteus
mirabilis)による実験的感染 マウスのプロテウス・ミラビリスによる実験的
感染に対する例2の化合物の活性を研究した。蒸
留水で1/4まで希釈したプロテウス・ミラビリス
(Proteus mirabilis no.A235)株のパスツール栄
養肉汁中の24時間経時倍養物0.5mlを平均体重
22.5gの10匹を一群とするマウス群に腹腔内注射
することにより感染させる。 感染させてから1時間、5時間及び24時間後に
所定量の化合物を皮下注射により投与する。 8日間の死亡数を記録する。 結果は下記の通りであつた。
mirabilis)による実験的感染 マウスのプロテウス・ミラビリスによる実験的
感染に対する例2の化合物の活性を研究した。蒸
留水で1/4まで希釈したプロテウス・ミラビリス
(Proteus mirabilis no.A235)株のパスツール栄
養肉汁中の24時間経時倍養物0.5mlを平均体重
22.5gの10匹を一群とするマウス群に腹腔内注射
することにより感染させる。 感染させてから1時間、5時間及び24時間後に
所定量の化合物を皮下注射により投与する。 8日間の死亡数を記録する。 結果は下記の通りであつた。
【表】
3 エシエリチア・コリ(Escherichia coli(T)
026B6)による実験的感染 マウスのエシエリチア・コリによる実験的感染
に対する例2の化合物の活性を研究した。蒸留水
で1/6まで希釈したエシエリチア・コリ
(Escherichia coli(T)026B6)株の栄養肉汁中
の24時間経時培養物0.5mlを平均体重23gの10匹
を一群とするマウス群に腹腔内注射することによ
り感染させる。 感染させてから1時間、5時間及び25時間後に
所定量の化合物を皮下注射により投与する。 死亡数を8日間記録する。 結果は下記の通りであつた。
026B6)による実験的感染 マウスのエシエリチア・コリによる実験的感染
に対する例2の化合物の活性を研究した。蒸留水
で1/6まで希釈したエシエリチア・コリ
(Escherichia coli(T)026B6)株の栄養肉汁中
の24時間経時培養物0.5mlを平均体重23gの10匹
を一群とするマウス群に腹腔内注射することによ
り感染させる。 感染させてから1時間、5時間及び25時間後に
所定量の化合物を皮下注射により投与する。 死亡数を8日間記録する。 結果は下記の通りであつた。
【表】
C 急性毒性
例1〜6の化合物を雌のマウスに静脈内投与し
て毒性を決定した。いずれの化合物も致死量50
(LD50)は500mg/Kgより大きいことがわかつた。
て毒性を決定した。いずれの化合物も致死量50
(LD50)は500mg/Kgより大きいことがわかつた。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1 次の一般式 (ここでRは水素原子或るいは酸加水分解又は
水添分解により容易に脱離できる基を表わし、
R1は1〜4個の炭素原子を有するアルキル基、
フリル基又は2―オキソ(3H)チアゾリニル基
を表わし、Aは水素原子或るいは当量のアルカリ
金属、アルカリ土金属若しくはマグネシウム又は
有機アミノ塩基を表わす) の化合物。 2 Rがt―ブトキシカルボニル、トリチル、ジ
ベンジル、トリクロルエチル及びカルボベンジル
オキシ基よりなる群から選ばれる特許請求の範囲
第1項記載の一般式の化合物。 3 Rが水素原子又はトリチル基を表わし、R1
はメチル、エチル、フリル又は2―オキソ(3H)
チアゾリン―4―イル基を表わし、Aが水素原子
を表わす特許請求の範囲第1項記載の一般式の
化合物。 4 7―〔2―(2―アミノ―4―チアゾリル)
アセトアミド〕―3―(アセチルチオメチル)―
セフ―3―エム―4―カルボン酸である特許請求
の範囲第1項記載の化合物。 5 次の一般式 (ここでRは水素原子或るいは酸加水分解又は
水添分解により容易に脱離できる基を表わし、
R1は1〜4個の炭素原子を有するアルキル基、
フリル基又は2―オキソ(3H)チアゾリニル基
を表わし、Aは水素原子或るいは当量のアルカリ
金属、アルカリ土金属若しくはマグネシウム又は
有機アミノ塩基を表わす) の化合物を製造する方法であつて、次式 (ここでR1は既に示した意味を有する) の化合物を次式 (ここでR′は酸加水分解又は水添分解により
容易に脱離できる基を表わす) の酸又はこの式の酸の官能性誘導体で処理して
次式a の化合物(Rが酸加水分解又は水添分解により容
易に脱離できる基を表わし、Aが水素原子を表わ
す式の化合物に相当する)を得、要すれば式
aの化合物を酸媒質中で酸加水分解し又は水添分
解して次式b の化合物(R及びAがそれぞれ水素原子を表わす
式の化合物に相当する)を得、所望ならば式
a又はbの化合物を無機又は有機塩基により塩
形成して、Aが当量のアルカリ金属、アルカリ土
金属若しくはマグネシウム又は有機アミノ塩基を
表わす式の対応化合物を得ることを特徴とする
式の化合物の製造法。 6 次の一般式 (ここでRは水素原子或るいは酸加水分解又は
水添分解により容易に脱離できる基を表わし、
R1は1〜4個の炭素原子を有するアルキル基、
フリル基又は2―オキソ(3H)チアゾリニル基
を表わし、Aは水素原子或るいは当量のアルカリ
金属、アルカリ土金属若しくはマグネシウム又は
有機アミノ塩基を表わす) の化合物を製造する方法であつて、次式 (ここでRは既に示した意味を有し、A′は水
素原子又はアルカリ金属原子を表わす) の化合物を次式 (ここでR1は既に示した意味を有し、Bは水
素原子又はアルカリ金属原子を表わす) の化合物で処理して次式a の化合物(Rが酸加水分解又は水添分解により容
易に脱離できる基を表わし、Aが水素原子を表わ
す式の化合物に相当する)又は次式b の化合物(R及びAがそれぞれ水素原子を表わす
式の化合物に相当する)を塩形成された又は塩
形成されていない形で得、塩形成されている場合
にはその化合物を酸で処理して式a又はbの
化合物を得、所望ならばこれを塩形成することを
特徴とする式の化合物の製造法。 7 次の一般式 (ここでRは水素原子或るいは酸加水分解又は
水添分解により容易に脱離できる基を表わし、
R1は1〜4個の炭素原子を有するアルキル基、
フリル基又は2―オキソ(3H)チアゾリニル基
を表わし、Aは水素原子或るいは当量のアルカリ
金属、アルカリ土金属若しくはマグネシウム又は
有機アミノ塩基を表わす) の製薬上許容できる化合物の少なくとも1種を活
性成分として含有することを特徴とする細菌感染
症予防治療剤組成物。 8 活性成分としてRがt―ブトキシカルボニ
ル、トリチル、ジベンジル、トリクロルエチル及
びカルボベンジルオキシ基よりなる群から選ばれ
る式の製薬上許容できる化合物の少なくとも1
種を含有することを特徴とする特許請求の範囲第
7項記載の組成物。 9 活性成分としてRが水素原子又はトリチル基
を表わし、R1はメチル、エチル、フリル又は2
―オキソ(3H)チアゾリン―4―イル基を表わ
し、Aが水素原子を表わす式の製薬上許容でき
る化合物の少なくとも1種を含有することを特徴
とする特許請求の範囲第7項記載の組成物。 10 活性成分として7―〔2―(2―アミノ―
4―チアゾリル)アセトアミド〕―3―(アセチ
ルチオメチル)セフ―3―エム―4―カルボン酸
を含有することを特徴とする特許請求の範囲第7
項記載の組成物。
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