JPS6259708B2 - - Google Patents
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
- C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
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- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
- C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D277/587—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with aliphatic hydrocarbon radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms, said aliphatic radicals being substituted in the alpha-position to the ring by a hetero atom, e.g. with m >= 0, Z being a singly or a doubly bound hetero atom
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Description
フランス国特許出願第76−01834号は、次式
(ここでRは水素原子或いは酸加水分解又は水
添分解により容易に脱離できる基を表わし、
R′は水素原子、酸加水分解又は水添分解により
容易に脱離できる基或いは1〜4個の炭素原子を
有する飽和又は不飽和のアルキル基を表わし、A
は水素原子或いは当量のアルカリ金属、アルカリ
土金属、マグネシウム又は有機アミノ塩基を表わ
し、波線は基OR′が二つの可能なsyn又はanti位
置の一方又は他方の位置にあり得ることを示す。
ただし、R′が酸加水分解又は水添分解により容
易に脱離できる基を表わすときはRは酸加水分解
又は水添分解により容易に脱離できる基を表わ
し、またR′が水素原子を表わすときはRは水素
原子を表わすものと理解される) の化合物を記載している。 なお、前述の式の化合物は、 (i) 該式により表わされる形で、又は (ii) 次式z (ここでR,R′及びAは前記の意味を有す
る) の形で存在できることがわかる。 本発明は、前記の一般式に入るが、しかし具体
的に記載されていない新規な化合物に関する。 本発明は、化合物名が下記の通りである化合物
に関する。 3−アセトキシメチル−7−〔2−(2−トリチ
ルアミノ−4−チアゾリル)−2−ビニルオキシ
イミノアセトアミド〕セフ−3−エム−4−カル
ボン酸syn異性体、 3−アセトキシメチル−7−〔2−(2−トリチ
ルアミノ−4−チアゾリル)−2−ビニルオキシ
イミノアセトアミド〕セフ−3−エム−4−カル
ボン酸のナトリウム塩syn異性体、 3−アセトキシメチル−7−〔2−(2−アミノ
−4−チアゾリル)−2−ビニルオキシイミノア
セトアミド〕セフ−3−エム−4−カルボン酸
syn異性体及びそのアルカリ金属、アルカリ土金
属、マグネシウム又は有機アミノ塩基との塩、特
に、 3−アセトキシメチル−7−〔2−(2−アミノ
−4−チアゾリル)−2−ビニルオキシイミノア
セトアミド〕セフ−3−エム−4−カルボン酸
syn異性体、 3−アセトキシメチル−7−〔2−(2−アミノ
−4−チアゾリル)−2−ビニルオキシイミノア
セトアミド〕セフ−3−エム−4−カルボン酸の
ナトリウム塩syn異性体。 また、本発明は、次式5 (ここでR3は水素原子又はトリチル基を表わ
し、Aは水素原子又は当量のアルカリ金属、アル
カリ土金属、マグネシウム若しくは有機アミノ塩
基を表わす) の化合物を製造する方法に関し、そしてこの方法
は次式 の7−アミノセフアロスポラン酸を次式5 の酸又はこの酸の官能性誘導体と反応させて次式
′5 の化合物を得、場合によつては式′5の酸を通
常の方法によつて処理して対応するアルカリ金
属、アルカリ土金属、マグネシウム又は有機アミ
ノ塩基の塩を得、そして場合によつては式′5
の酸又はこの酸の塩を酸で処理して次式″5 の化合物を得、そして場合によつてはこの化合物
を通常の方法によつて塩形成して式″5の対応
する塩を得ることを特徴とするものである。 式5の酸の官能性誘導体は、好ましくは、シ
クロヘキシルカルボジイミドの作用により現場で
形成される無水物である。式′5又は″5の化
合物の塩形成は、好ましくは、これらの酸に、無
機塩基、好ましくは酸性炭酸ナトリウムを作用さ
せることによつて行なわれる。 式′5の酸又はこの酸の塩を処理するのに好
ましい酸は、ぎ酸である。 また、本発明は、次式5 の化合物が、塩基の存在下で次式5 (ここでalkは1〜4個の炭素原子を有するア
ルキル基を表わす) の化合物に次式 X−CH2−CH2−X (ここでXは塩素、臭素又はよう素原子を表わ
す) の化合物を作用させて次式5 の化合物を得、この化合物を強塩基で処理して次
式5 の化合物を得、この化合物を塩基、次いで酸で処
理することにより製造されることを特徴とする前
記の製造法を主題とする。式X−CH2−CH2−X
の化合物の中でも、好ましい化合物は、Xが臭素
原子を表わすようなものである。 式X−CH2−CH2−Xの化合物を式5の化合
物に作用させる際に存在させる塩基は、好ましく
はジメチルホルムアミド中の炭酸カリウムであ
る。 また、ジメチルホルムアミド又はテトラヒドロ
フラン中のカリウムt−ブチラートも用いること
ができる。同様にトリエチルアミンも用いること
ができる。 式5の化合物を処理して式5の化合物を得
るための強塩基は、好ましくは、周囲温度でのジ
メチルスルホキシド中のカリウムt−ブチラート
である。 式5の化合物を式5の化合物に変換する際
に存在させる塩基は、好ましくは、ジオキサン−
エタノール混合物中のか性カリである。また、か
性ソーダ又はバリタのようなその他の塩基を用い
ることもできる。 式5の酸を単離するのに用いられる酸は好ま
しくは希塩酸であるが、酢酸又はぎ酸を用いるこ
ともできる。 また、本発明の主題は、窒素原子に保持されて
いる酸素含有量がsyn位置にあることを特徴とす
る式5及び5の化合物を製造するための前記
の方法にある。 これを行なうためには、基OHがsyn位置にあ
る式5の化合物を出発物質とする。 この式5の化合物のsyn立体配置は、一連の
合成中において、したがつて化合物5,5,
5及び5の製造中において保持することがで
きる。 本発明の目的である一般式5の化合物、特に
syn形であるものは、一方ではぶどう球菌や連鎖
球菌のようなグラム陽性細菌に対して、特にペニ
シリン耐性ぶどう球菌属細菌に対して、また他方
ではグラム陰性細菌、特に大陽陰群、グレブシエ
ラ属、サルモネラ属及びブロテウス属細菌に対し
て非常に良好な抗性物質活性を持つている。 これらの性質は、前記の化合物を、感応性微生
物により引起される感染症の治療、特に、例えば
ぶどう球菌性敗血症、悪性顔面又は皮膚ぶどう球
菌性感染症、化膿性皮膚炎、腐敗性又は化膿性潰
瘍、炭疸、峰〓織炎、丹毒、急性インフルエンザ
初期又はインフルエンザ後ぶどう球菌性感染症、
気管支肺炎及び肺化膿のようなぶどう球菌性感染
症の治療に薬剤として使用するのを好適ならしめ
る。 また、これらの化合物は、大陽菌症及び関連感
染症、プロテウス属、クレブシエラ属及びサルモ
ネラ属細菌により起された感染症、グラム陰性細
菌により起されたその他の疾病の治療に薬剤とし
て用いることができる。 したがつて、本発明は、薬剤として、特に抗生
物質薬剤としての実施例に記載の式の化合物、
特に3−アセトキシメチル−7−〔2−(2−アミ
ノ−4−チアゾリル)−2−ビニルオキシイミノ
アセトアミド〕セフ−3−エム−4−カルボン酸
syn異性体及び3−アセトキシメチル−7−〔2
−(2−アミノ−4−チアゾリル)−2−ビニルオ
キシイミノアセトアミド〕セフ−3−エム−4−
カルボン酸のナトリウム塩syn異性体を主題とす
る。 しかして、本発明は、前記の薬剤の少なくとも
1種を活性成分として含有する製薬組成物まで及
ぶ。 これらの組成物は、経口的に、直陽経路で、非
経口的に又は皮膚及び粘膜への局部適用では局所
的に投与することができる。 それらは固体又は液体であつてよく、人の医薬
に普通に使用される製薬形態、例えば錠剤又は糖
衣錠、ゼラチンカプセル、顆粒、坐薬、注射用調
合物、軟膏、クリーム、ゲルの形で提供できる。
それらは通常の方法により製造される。活性成分
は、これらの製薬組成物に一般に使用される補助
剤、例えばタルク、アラビアゴム、ラクトース、
でん粉、ステアリン酸マグネシウム、ココアバタ
ー、水性又は非水性ビヒクル、動物又は植物起源
の脂肪物質、パラフイン誘導体、グリコール、各
種の湿潤、分散若しくは乳化剤及び(又は)保存
剤中に配合することができる。 投与量は、治療すべき症状、患者、投与経路及
び考察すべき化合物により変わり得る。これは、
例えば、例3に記載の化合物については男性で筋
肉内経路で1日3回として0.500g〜1gの間で
ある。 また、本発明は、 次式5 (ここでXは塩素、臭素又はよう素原子を表わ
し、alkは1〜4個の炭素原子を有するアルキル
基を表わす) の化合物、及び 次式 (ここでR5は水素原子又は1〜4個の炭素原
子を有するアルキル基を表わす) の化合物 を主題とする。 本発明の出発時で用いられる式5の化合物
は、次の方法で製造することができる。 チオ尿素を次式 の化合物に作用させて次式 の化合物を得、この化合物を当量の塩化トリチル
で処理して所期の式5の化合物が得られる。 しかして、式Aの化合物に対するチオ尿素の反
応が水性アセトン若しくは水性エタノールのよう
な水性溶媒中か又は周囲温度で、実質上化学量論
的量のチオ尿素を1〜3時間程度のごく短時間に
わたつて作用させることによつて行なう場合、或
いは上記の条件の全てを組合せた場合には、基
添分解により容易に脱離できる基を表わし、
R′は水素原子、酸加水分解又は水添分解により
容易に脱離できる基或いは1〜4個の炭素原子を
有する飽和又は不飽和のアルキル基を表わし、A
は水素原子或いは当量のアルカリ金属、アルカリ
土金属、マグネシウム又は有機アミノ塩基を表わ
し、波線は基OR′が二つの可能なsyn又はanti位
置の一方又は他方の位置にあり得ることを示す。
ただし、R′が酸加水分解又は水添分解により容
易に脱離できる基を表わすときはRは酸加水分解
又は水添分解により容易に脱離できる基を表わ
し、またR′が水素原子を表わすときはRは水素
原子を表わすものと理解される) の化合物を記載している。 なお、前述の式の化合物は、 (i) 該式により表わされる形で、又は (ii) 次式z (ここでR,R′及びAは前記の意味を有す
る) の形で存在できることがわかる。 本発明は、前記の一般式に入るが、しかし具体
的に記載されていない新規な化合物に関する。 本発明は、化合物名が下記の通りである化合物
に関する。 3−アセトキシメチル−7−〔2−(2−トリチ
ルアミノ−4−チアゾリル)−2−ビニルオキシ
イミノアセトアミド〕セフ−3−エム−4−カル
ボン酸syn異性体、 3−アセトキシメチル−7−〔2−(2−トリチ
ルアミノ−4−チアゾリル)−2−ビニルオキシ
イミノアセトアミド〕セフ−3−エム−4−カル
ボン酸のナトリウム塩syn異性体、 3−アセトキシメチル−7−〔2−(2−アミノ
−4−チアゾリル)−2−ビニルオキシイミノア
セトアミド〕セフ−3−エム−4−カルボン酸
syn異性体及びそのアルカリ金属、アルカリ土金
属、マグネシウム又は有機アミノ塩基との塩、特
に、 3−アセトキシメチル−7−〔2−(2−アミノ
−4−チアゾリル)−2−ビニルオキシイミノア
セトアミド〕セフ−3−エム−4−カルボン酸
syn異性体、 3−アセトキシメチル−7−〔2−(2−アミノ
−4−チアゾリル)−2−ビニルオキシイミノア
セトアミド〕セフ−3−エム−4−カルボン酸の
ナトリウム塩syn異性体。 また、本発明は、次式5 (ここでR3は水素原子又はトリチル基を表わ
し、Aは水素原子又は当量のアルカリ金属、アル
カリ土金属、マグネシウム若しくは有機アミノ塩
基を表わす) の化合物を製造する方法に関し、そしてこの方法
は次式 の7−アミノセフアロスポラン酸を次式5 の酸又はこの酸の官能性誘導体と反応させて次式
′5 の化合物を得、場合によつては式′5の酸を通
常の方法によつて処理して対応するアルカリ金
属、アルカリ土金属、マグネシウム又は有機アミ
ノ塩基の塩を得、そして場合によつては式′5
の酸又はこの酸の塩を酸で処理して次式″5 の化合物を得、そして場合によつてはこの化合物
を通常の方法によつて塩形成して式″5の対応
する塩を得ることを特徴とするものである。 式5の酸の官能性誘導体は、好ましくは、シ
クロヘキシルカルボジイミドの作用により現場で
形成される無水物である。式′5又は″5の化
合物の塩形成は、好ましくは、これらの酸に、無
機塩基、好ましくは酸性炭酸ナトリウムを作用さ
せることによつて行なわれる。 式′5の酸又はこの酸の塩を処理するのに好
ましい酸は、ぎ酸である。 また、本発明は、次式5 の化合物が、塩基の存在下で次式5 (ここでalkは1〜4個の炭素原子を有するア
ルキル基を表わす) の化合物に次式 X−CH2−CH2−X (ここでXは塩素、臭素又はよう素原子を表わ
す) の化合物を作用させて次式5 の化合物を得、この化合物を強塩基で処理して次
式5 の化合物を得、この化合物を塩基、次いで酸で処
理することにより製造されることを特徴とする前
記の製造法を主題とする。式X−CH2−CH2−X
の化合物の中でも、好ましい化合物は、Xが臭素
原子を表わすようなものである。 式X−CH2−CH2−Xの化合物を式5の化合
物に作用させる際に存在させる塩基は、好ましく
はジメチルホルムアミド中の炭酸カリウムであ
る。 また、ジメチルホルムアミド又はテトラヒドロ
フラン中のカリウムt−ブチラートも用いること
ができる。同様にトリエチルアミンも用いること
ができる。 式5の化合物を処理して式5の化合物を得
るための強塩基は、好ましくは、周囲温度でのジ
メチルスルホキシド中のカリウムt−ブチラート
である。 式5の化合物を式5の化合物に変換する際
に存在させる塩基は、好ましくは、ジオキサン−
エタノール混合物中のか性カリである。また、か
性ソーダ又はバリタのようなその他の塩基を用い
ることもできる。 式5の酸を単離するのに用いられる酸は好ま
しくは希塩酸であるが、酢酸又はぎ酸を用いるこ
ともできる。 また、本発明の主題は、窒素原子に保持されて
いる酸素含有量がsyn位置にあることを特徴とす
る式5及び5の化合物を製造するための前記
の方法にある。 これを行なうためには、基OHがsyn位置にあ
る式5の化合物を出発物質とする。 この式5の化合物のsyn立体配置は、一連の
合成中において、したがつて化合物5,5,
5及び5の製造中において保持することがで
きる。 本発明の目的である一般式5の化合物、特に
syn形であるものは、一方ではぶどう球菌や連鎖
球菌のようなグラム陽性細菌に対して、特にペニ
シリン耐性ぶどう球菌属細菌に対して、また他方
ではグラム陰性細菌、特に大陽陰群、グレブシエ
ラ属、サルモネラ属及びブロテウス属細菌に対し
て非常に良好な抗性物質活性を持つている。 これらの性質は、前記の化合物を、感応性微生
物により引起される感染症の治療、特に、例えば
ぶどう球菌性敗血症、悪性顔面又は皮膚ぶどう球
菌性感染症、化膿性皮膚炎、腐敗性又は化膿性潰
瘍、炭疸、峰〓織炎、丹毒、急性インフルエンザ
初期又はインフルエンザ後ぶどう球菌性感染症、
気管支肺炎及び肺化膿のようなぶどう球菌性感染
症の治療に薬剤として使用するのを好適ならしめ
る。 また、これらの化合物は、大陽菌症及び関連感
染症、プロテウス属、クレブシエラ属及びサルモ
ネラ属細菌により起された感染症、グラム陰性細
菌により起されたその他の疾病の治療に薬剤とし
て用いることができる。 したがつて、本発明は、薬剤として、特に抗生
物質薬剤としての実施例に記載の式の化合物、
特に3−アセトキシメチル−7−〔2−(2−アミ
ノ−4−チアゾリル)−2−ビニルオキシイミノ
アセトアミド〕セフ−3−エム−4−カルボン酸
syn異性体及び3−アセトキシメチル−7−〔2
−(2−アミノ−4−チアゾリル)−2−ビニルオ
キシイミノアセトアミド〕セフ−3−エム−4−
カルボン酸のナトリウム塩syn異性体を主題とす
る。 しかして、本発明は、前記の薬剤の少なくとも
1種を活性成分として含有する製薬組成物まで及
ぶ。 これらの組成物は、経口的に、直陽経路で、非
経口的に又は皮膚及び粘膜への局部適用では局所
的に投与することができる。 それらは固体又は液体であつてよく、人の医薬
に普通に使用される製薬形態、例えば錠剤又は糖
衣錠、ゼラチンカプセル、顆粒、坐薬、注射用調
合物、軟膏、クリーム、ゲルの形で提供できる。
それらは通常の方法により製造される。活性成分
は、これらの製薬組成物に一般に使用される補助
剤、例えばタルク、アラビアゴム、ラクトース、
でん粉、ステアリン酸マグネシウム、ココアバタ
ー、水性又は非水性ビヒクル、動物又は植物起源
の脂肪物質、パラフイン誘導体、グリコール、各
種の湿潤、分散若しくは乳化剤及び(又は)保存
剤中に配合することができる。 投与量は、治療すべき症状、患者、投与経路及
び考察すべき化合物により変わり得る。これは、
例えば、例3に記載の化合物については男性で筋
肉内経路で1日3回として0.500g〜1gの間で
ある。 また、本発明は、 次式5 (ここでXは塩素、臭素又はよう素原子を表わ
し、alkは1〜4個の炭素原子を有するアルキル
基を表わす) の化合物、及び 次式 (ここでR5は水素原子又は1〜4個の炭素原
子を有するアルキル基を表わす) の化合物 を主題とする。 本発明の出発時で用いられる式5の化合物
は、次の方法で製造することができる。 チオ尿素を次式 の化合物に作用させて次式 の化合物を得、この化合物を当量の塩化トリチル
で処理して所期の式5の化合物が得られる。 しかして、式Aの化合物に対するチオ尿素の反
応が水性アセトン若しくは水性エタノールのよう
な水性溶媒中か又は周囲温度で、実質上化学量論
的量のチオ尿素を1〜3時間程度のごく短時間に
わたつて作用させることによつて行なう場合、或
いは上記の条件の全てを組合せた場合には、基
【式】がsyn位置にある式B及び5の化合物
が得られる。
このような製造の例は実験の部で示す。
下記の実施例は、本発明を例示するもので、こ
れを何ら制限しない。 例 1: 3−アセトキシメチル−7−〔2−(2−トリチ
ルアミノ−4−チアゾリル)−2−ビニルオキ
シイミノアセトアミド〕セフ−3−エム−4−
カルボン酸syn異性体 工程 A: 2−(2−ブロムエトキシイミノ)−2−(2−
トリチルアミノ−4−アゾリル)酢酸のエチル
エステルsyn異性体 4.94gの2−ヒドロキシイミノ−2−(2−ト
リチルアミノ−4−チアゾリル)酢酸エチルsyn
異性体の塩酸塩と10c.c.のジメチルホルムアミドと
の混合物をアルゴン雰囲気中に置き、周囲温度で
4.14gの炭酸カリウムを3分間で導入する。20℃
で20分間かきまぜ、8.65c.c.の1,2−ジブロムエ
タンを加える。30時間かきまぜ、100c.c.の蒸留水
と20c.c.の塩化メチレンとを含む媒質中に注ぎ、デ
カンテーシヨンし、塩化メチレンで再抽出し、蒸
留水で洗い、再抽出し、有機溶液を乾固し、乾燥
し、洗い、蒸留乾固する。粗生成物を得、これを
5%エーテル含有ベンゼンを溶離液としてシリカ
でクロマトグラフイーする。第一画分を集め、こ
れをメタノール中で50〜60℃で溶解させた後に再
結晶し、0〜+5℃で乾燥し、1.16gの乳白色生
成物を得る。MP=117℃。 次いで1.258gの均質画分を得る。 NMR=ppm(CDCl3) 三重線 3.55 J=7Hz CH2Br 三重線 4.51 J=6Hz N−O−CH2 一重線 6.55 チアゾール環のプロトン 工程 B: 2−(2−トリチルアミノ−4−チアゾリル)−
2−ビニルオキシイミノ酢酸エチルエステル
syn異性体 6.9gの工程Aで製造された2−(2−ブロムエ
トキシイミノ)−2−(2−トリチルアミノ−4−
チアゾリル)酢酸エチルエステルsyn異性体を35
c.c.のジメチルスルホキシドに入れる。次いで16c.c.
の1Mカリウムt−ブチラートテトラヒドロフラ
ン溶液を20〜25℃で5分間にわたり導入する。30
分間かきまぜ、周囲温度で3c.c.の1Mカリウムt
−ブチラートテトラヒドロフラン溶液を導入す
る。さらに30分間かきまぜ、新たに3c.c.の該カリ
ウムt−ブチラート溶液を導入し、次いで30分間
後に3回目として3c.c.の該溶液を導入する。 最後の導入後に30分間かきまぜ、次いで350c.c.
の氷水と90c.c.の塩化メチレンとの混合物中に注
ぐ。 28c.c.の1N塩酸でPH2まで酸性化し、デカンテ
ーシヨンし、50c.c.の塩化メチレンで3回抽出す
る。蒸留水で洗い、脱水し、乾燥し、洗い、蒸留
乾固する。黒色油状物を得、塩化メチレンを溶離
液としてシリカカラムでクロマトグラフイーして
精製する。 しかして、3.227gの所期生成物を集め、その
まま次の工程で用いる。 NMR=ppm(CDCl3) 多重線 4.16〜4.83ppm=CH2 多重線 6.67〜7.33 ppm=CH 一重線 6.65 チアゾール環のプロトン 無水エタノール中で再結晶化後にMP=114℃の
生成物を得る。 分 析:(C28H25O3N3S) 計算:C%69.54 H%5.21 N%8.69 S%6.36 実測: 69.2 5.2 8.3 6.6 工程 C: 2−(2−トリチルアミノ−4−チアゾリル)−
2−ビニルオキシイミノ酢酸syn異性体 3.227gの工程Bで製造した2−(2−トリチル
アミノ−4−チアゾリル)−2−ビニルオキシイ
ミノ酢酸エチルエステルsyn異性体を3.2c.c.のジオ
キサンに溶解する。次いで周囲温度で20c.c.の
0.5Mか性カリの無水エタノール溶液と12c.c.の無
水エタノールを加える。アルゴン雰囲気下にかき
まぜながら50℃となし、1時間保つとカリウム塩
が晶出する。20℃に戻し、乾燥し、エタノールで
洗い、生成物を50c.c.の酢酸エチルと50c.c.の蒸留水
との混合物で溶解する。 6c.c.の2N塩酸で酸性化する。次いで均一な二
つの相が得られるまでかきまぜる。デカンテーシ
ヨンし、20c.c.の蒸留水で3回洗い、酢酸エチルで
抽出し、脱水し、乾固し、酢酸エチルで洗う。15
c.c.まで濃縮し、0〜+5℃に冷却する。乾燥し、
酢酸エチルで洗う。乾固し、2.53gの所期生成物
を得る。この生成物はそのまま次の工程に用い
る。 再結晶後に精製された試料を得る。MP=150
℃。 工程 D: 3−アセトキシメチル−7−〔2−(2−トリチ
ルアミノ−4−チアゾリル)−2−ビニルオキ
シイミノアセトアミド〕セフ−3−エム−4−
カルボン酸syn異性体 2.53gの工程Cで製造した2−(2−トリチル
アミノ−4−チアゾリル)−2−ビニルオキシイ
ミノ酢酸syn異性体を20c.c.の塩化メチレンを導入
する。+5℃に冷却し、0.632gのジシクロヘキシ
ルカルボジイミドを一度に導入する。周囲温度に
戻す。アルゴン雰囲気中でかきまぜて懸濁液Aを
得る。別に、アルゴン雰囲気下に0.718gの7−
アミノセフアロスポラン酸を10c.c.の塩化メチレン
に導入する。+10℃に冷却し、1.1c.c.のトリエチル
アミンを導入して溶液Bを得る。 懸濁液Aを溶液Bに+5〜10℃で10分間にわた
つて導入する。かきまぜて周囲温度に戻す(35分
間)。次いで20〜25℃で3時間かきまぜる。 次いで0.6c.c.の酢酸を加え、10分間かきまぜ、
生じたジシクロヘキシル尿素を分離する。有機溶
液を水洗し、脱水し、真空蒸留する。黄色樹脂状
物を得、これを酢酸エチルで溶解するとともに少
量の不溶物を別する。乾固させ、3.475gの所
期化合物を得る。 例1の出発時に用いた2−ヒドロキシイミノ−
2−(2−トリチルアミノ−4−チアゾリル)酢
酸エチルsyn異性体の塩酸塩は、次の方法で製造
した。 2−(2−アミノ−4−チアゾリル)−2−ヒド
ロキシイミノ酢酸エチルsyn異性体 0.8gのチオ尿素を2.4c.c.のエタノールと4.8c.c.の
水に溶解する。次いで、2gの4−クロル−2−
ヒドロキシイミノアセチル酢酸エチルの溶液を5
分間で加え、周囲温度で1時間かきまぜる。部分
真空下にエタノールの大部分を追出し、固体酸性
炭酸ナトリウムを加えてPH6まで中和する。冷却
し、分離し、水洗し、40℃で真空乾燥する。1.32
gの所期生成物を得る。MP=232℃。 分 析:C5H9O3N3S 計算:C%39.06 H%4.21N%19.52 S%14.9 実測: 38.9 4.4 19.7 14.6 2−(2−トリチルアミノ−4−チアゾリル)−
2−ヒドロキシイミノ酢酸エチルsyn異性体の塩
酸塩 前記のように製造した43.2gの2−(2−アミ
ノ−4−チアゾリル)−2−ヒドロキシイミノ酢
酸エチルsyn異性体を120c.c.の乾燥ジメチルホル
ムアミドに加える。 −35℃に冷却し、32c.c.のトリエチルアミンを導
入し、60gの塩化トリチルを少量づつ30分間で導
入する。温度を上昇させ、そして完全に溶解する
のを認めてから30℃まで加温する。1時間後に、
40c.c.の塩酸22゜Be′を含む1.2の氷水中に注ぐ。 氷水浴中でかきまぜ、乾燥し、1N塩酸で洗
い、エーテルでペースト状にする。69.3gの塩酸
塩を得る。 例 2: 3−アセトキシメチル−7−〔2−(2−トリチ
ルアミノ−4−チアゾリル)−2−ビニルオキ
シイミノアセトアミド〕セフ−3−エム−4−
カルボン酸のナトリウム塩syn異性体 2.628gの例1で得られた樹脂状生成物を5.2c.c.
のアセトンに溶解する。10.4c.c.の1モル酸性炭酸
ナトリウム水溶液を一度に加える。20℃で1時間
接触させた後にナトリウム塩を分離し、2c.c.の水
−アセトン混合物(1:1)で2回、そして2c.c.
の蒸留水で洗う。40℃で真空乾燥し、1.612gの
所期の粗生成物を得る。 例 3: 3−アセトキシメチル−7−〔2−(2−アミノ
−4−チアゾリル)−2−ビニルオキシイミノ
アセトアミド〕セフ−3−エム−4−カルボン
酸syn異性体 1.612gの例2で得られた3−アセトキシメチ
ル−7−〔2−(2−トリチルアミノ−4−チアゾ
リル)−2−ビニルオキシイミノアセトアミド〕
セフ−3−エム−4−カルボン酸のナトリウム塩
syn異性体を4c.c.の98%ぎ酸に溶解する。その直
後に4c.c.の蒸留水を加える。40℃で15分間かきま
ぜる。不均質懸濁液を周囲温度で30分間すりつぶ
す。20℃で乾燥し、1.6c.c.の50%ぎ酸で2回洗
う。蒸留乾固し、5c.c.の蒸留水で溶解する。周囲
温度で乾燥し、蒸留水、次いで硫酸エーテルで洗
う。乾燥し、300mgの所期生成物を得る。不溶物
を前記と同じ方法で50%ぎ酸により再処理する。
しかして0.214gの酸を回収する。 分 析:(C17H17O7N5S2) 計算:C%43.68 H%3.66 N%14.98 S%13.72 実測: 44.2 3.9 15.1 13.0 NMR=ppm(DMSO) 6.91 チアゾール環のプロトン 7.28 遊離アミンNH2 例 4: 3−アセトキシメチル−7−〔2−(2−アミノ
−4−チアゾリル)−2−ビニルオキシイミノ
アセトアミド〕セフ−3−エム−4−カルボン
酸のナトリウム塩syn異性体 5.08gの3−アセトキシメチル−7−〔2−(2
−アミノ−4−チアゾリル)−2−ビニルオキシ
イミノアセトアミド〕セフ−3−エム−4−カル
ボン酸syn異性体に5c.c.のエタノールを加え、次
いで氷水の浴中でかきまぜながら10c.c.の1M酸性
炭酸ナトリウム水溶液を加える。溶解した後、15
c.c.のエタノールを加え、30℃で真空下に濃縮し、
エタノールで溶解し、一定重量になるまで乾固す
る。所期化合物を得る。 例 5 下記の処方の注射用調合剤を調製した。 3−アセトキシメチル−7−〔2−(2−アミノ
−4−チアゾリル)−2−ビニルオキシイミノ
アセトアミド〕セフ−3−エム−4−カルボン
酸syn異性体 …500mg 無菌の水性補助剤 …5c.c.とするに充分な量 例 6 下記の処方に相当するゼラチンカプセルを調製
した。 3−アセトキシメチル−7−〔2−(2−アミノ
−4−チアゾリル)−2−ビニルオキシイミノ
アセトアミド〕セフ−3−エム−4−カルボン
酸syn異性体 …250mg 補助剤…1個400mgまでのゼラチンカプセルと
するに充分な量 本発明の化合物の薬理学的研究 インビトロでの活性 液体媒質中での希釈法 同一量の無菌栄養媒質を配分してある一組の試
験管を用意する。各試験管に量を増加させて研究
化合物を分配し、次いで各試験管に菌株を接種す
る。インキユベーターで37℃において24時間
(24H)又は48時間(48H)インキユベーシヨン
した後、増殖の抑止を光線透過により評価する。
これは最小抑止濃度M.I.C.(μg/cm3で表わされ
る)を決定せしめる。 用いた化合物は、例3の化合物及び比較のため
の化合物としての3−アセトキシメチル−7−
〔2−(2−アミノ−4−チアゾリル)−2−メト
キシイミノアセトアミド〕セフ−3−エム−4−
カルボン酸anti異性体(化合物A:特開昭51−
149296号の実施例61の化合物)であつた。 下記の結果が得られる。
れを何ら制限しない。 例 1: 3−アセトキシメチル−7−〔2−(2−トリチ
ルアミノ−4−チアゾリル)−2−ビニルオキ
シイミノアセトアミド〕セフ−3−エム−4−
カルボン酸syn異性体 工程 A: 2−(2−ブロムエトキシイミノ)−2−(2−
トリチルアミノ−4−アゾリル)酢酸のエチル
エステルsyn異性体 4.94gの2−ヒドロキシイミノ−2−(2−ト
リチルアミノ−4−チアゾリル)酢酸エチルsyn
異性体の塩酸塩と10c.c.のジメチルホルムアミドと
の混合物をアルゴン雰囲気中に置き、周囲温度で
4.14gの炭酸カリウムを3分間で導入する。20℃
で20分間かきまぜ、8.65c.c.の1,2−ジブロムエ
タンを加える。30時間かきまぜ、100c.c.の蒸留水
と20c.c.の塩化メチレンとを含む媒質中に注ぎ、デ
カンテーシヨンし、塩化メチレンで再抽出し、蒸
留水で洗い、再抽出し、有機溶液を乾固し、乾燥
し、洗い、蒸留乾固する。粗生成物を得、これを
5%エーテル含有ベンゼンを溶離液としてシリカ
でクロマトグラフイーする。第一画分を集め、こ
れをメタノール中で50〜60℃で溶解させた後に再
結晶し、0〜+5℃で乾燥し、1.16gの乳白色生
成物を得る。MP=117℃。 次いで1.258gの均質画分を得る。 NMR=ppm(CDCl3) 三重線 3.55 J=7Hz CH2Br 三重線 4.51 J=6Hz N−O−CH2 一重線 6.55 チアゾール環のプロトン 工程 B: 2−(2−トリチルアミノ−4−チアゾリル)−
2−ビニルオキシイミノ酢酸エチルエステル
syn異性体 6.9gの工程Aで製造された2−(2−ブロムエ
トキシイミノ)−2−(2−トリチルアミノ−4−
チアゾリル)酢酸エチルエステルsyn異性体を35
c.c.のジメチルスルホキシドに入れる。次いで16c.c.
の1Mカリウムt−ブチラートテトラヒドロフラ
ン溶液を20〜25℃で5分間にわたり導入する。30
分間かきまぜ、周囲温度で3c.c.の1Mカリウムt
−ブチラートテトラヒドロフラン溶液を導入す
る。さらに30分間かきまぜ、新たに3c.c.の該カリ
ウムt−ブチラート溶液を導入し、次いで30分間
後に3回目として3c.c.の該溶液を導入する。 最後の導入後に30分間かきまぜ、次いで350c.c.
の氷水と90c.c.の塩化メチレンとの混合物中に注
ぐ。 28c.c.の1N塩酸でPH2まで酸性化し、デカンテ
ーシヨンし、50c.c.の塩化メチレンで3回抽出す
る。蒸留水で洗い、脱水し、乾燥し、洗い、蒸留
乾固する。黒色油状物を得、塩化メチレンを溶離
液としてシリカカラムでクロマトグラフイーして
精製する。 しかして、3.227gの所期生成物を集め、その
まま次の工程で用いる。 NMR=ppm(CDCl3) 多重線 4.16〜4.83ppm=CH2 多重線 6.67〜7.33 ppm=CH 一重線 6.65 チアゾール環のプロトン 無水エタノール中で再結晶化後にMP=114℃の
生成物を得る。 分 析:(C28H25O3N3S) 計算:C%69.54 H%5.21 N%8.69 S%6.36 実測: 69.2 5.2 8.3 6.6 工程 C: 2−(2−トリチルアミノ−4−チアゾリル)−
2−ビニルオキシイミノ酢酸syn異性体 3.227gの工程Bで製造した2−(2−トリチル
アミノ−4−チアゾリル)−2−ビニルオキシイ
ミノ酢酸エチルエステルsyn異性体を3.2c.c.のジオ
キサンに溶解する。次いで周囲温度で20c.c.の
0.5Mか性カリの無水エタノール溶液と12c.c.の無
水エタノールを加える。アルゴン雰囲気下にかき
まぜながら50℃となし、1時間保つとカリウム塩
が晶出する。20℃に戻し、乾燥し、エタノールで
洗い、生成物を50c.c.の酢酸エチルと50c.c.の蒸留水
との混合物で溶解する。 6c.c.の2N塩酸で酸性化する。次いで均一な二
つの相が得られるまでかきまぜる。デカンテーシ
ヨンし、20c.c.の蒸留水で3回洗い、酢酸エチルで
抽出し、脱水し、乾固し、酢酸エチルで洗う。15
c.c.まで濃縮し、0〜+5℃に冷却する。乾燥し、
酢酸エチルで洗う。乾固し、2.53gの所期生成物
を得る。この生成物はそのまま次の工程に用い
る。 再結晶後に精製された試料を得る。MP=150
℃。 工程 D: 3−アセトキシメチル−7−〔2−(2−トリチ
ルアミノ−4−チアゾリル)−2−ビニルオキ
シイミノアセトアミド〕セフ−3−エム−4−
カルボン酸syn異性体 2.53gの工程Cで製造した2−(2−トリチル
アミノ−4−チアゾリル)−2−ビニルオキシイ
ミノ酢酸syn異性体を20c.c.の塩化メチレンを導入
する。+5℃に冷却し、0.632gのジシクロヘキシ
ルカルボジイミドを一度に導入する。周囲温度に
戻す。アルゴン雰囲気中でかきまぜて懸濁液Aを
得る。別に、アルゴン雰囲気下に0.718gの7−
アミノセフアロスポラン酸を10c.c.の塩化メチレン
に導入する。+10℃に冷却し、1.1c.c.のトリエチル
アミンを導入して溶液Bを得る。 懸濁液Aを溶液Bに+5〜10℃で10分間にわた
つて導入する。かきまぜて周囲温度に戻す(35分
間)。次いで20〜25℃で3時間かきまぜる。 次いで0.6c.c.の酢酸を加え、10分間かきまぜ、
生じたジシクロヘキシル尿素を分離する。有機溶
液を水洗し、脱水し、真空蒸留する。黄色樹脂状
物を得、これを酢酸エチルで溶解するとともに少
量の不溶物を別する。乾固させ、3.475gの所
期化合物を得る。 例1の出発時に用いた2−ヒドロキシイミノ−
2−(2−トリチルアミノ−4−チアゾリル)酢
酸エチルsyn異性体の塩酸塩は、次の方法で製造
した。 2−(2−アミノ−4−チアゾリル)−2−ヒド
ロキシイミノ酢酸エチルsyn異性体 0.8gのチオ尿素を2.4c.c.のエタノールと4.8c.c.の
水に溶解する。次いで、2gの4−クロル−2−
ヒドロキシイミノアセチル酢酸エチルの溶液を5
分間で加え、周囲温度で1時間かきまぜる。部分
真空下にエタノールの大部分を追出し、固体酸性
炭酸ナトリウムを加えてPH6まで中和する。冷却
し、分離し、水洗し、40℃で真空乾燥する。1.32
gの所期生成物を得る。MP=232℃。 分 析:C5H9O3N3S 計算:C%39.06 H%4.21N%19.52 S%14.9 実測: 38.9 4.4 19.7 14.6 2−(2−トリチルアミノ−4−チアゾリル)−
2−ヒドロキシイミノ酢酸エチルsyn異性体の塩
酸塩 前記のように製造した43.2gの2−(2−アミ
ノ−4−チアゾリル)−2−ヒドロキシイミノ酢
酸エチルsyn異性体を120c.c.の乾燥ジメチルホル
ムアミドに加える。 −35℃に冷却し、32c.c.のトリエチルアミンを導
入し、60gの塩化トリチルを少量づつ30分間で導
入する。温度を上昇させ、そして完全に溶解する
のを認めてから30℃まで加温する。1時間後に、
40c.c.の塩酸22゜Be′を含む1.2の氷水中に注ぐ。 氷水浴中でかきまぜ、乾燥し、1N塩酸で洗
い、エーテルでペースト状にする。69.3gの塩酸
塩を得る。 例 2: 3−アセトキシメチル−7−〔2−(2−トリチ
ルアミノ−4−チアゾリル)−2−ビニルオキ
シイミノアセトアミド〕セフ−3−エム−4−
カルボン酸のナトリウム塩syn異性体 2.628gの例1で得られた樹脂状生成物を5.2c.c.
のアセトンに溶解する。10.4c.c.の1モル酸性炭酸
ナトリウム水溶液を一度に加える。20℃で1時間
接触させた後にナトリウム塩を分離し、2c.c.の水
−アセトン混合物(1:1)で2回、そして2c.c.
の蒸留水で洗う。40℃で真空乾燥し、1.612gの
所期の粗生成物を得る。 例 3: 3−アセトキシメチル−7−〔2−(2−アミノ
−4−チアゾリル)−2−ビニルオキシイミノ
アセトアミド〕セフ−3−エム−4−カルボン
酸syn異性体 1.612gの例2で得られた3−アセトキシメチ
ル−7−〔2−(2−トリチルアミノ−4−チアゾ
リル)−2−ビニルオキシイミノアセトアミド〕
セフ−3−エム−4−カルボン酸のナトリウム塩
syn異性体を4c.c.の98%ぎ酸に溶解する。その直
後に4c.c.の蒸留水を加える。40℃で15分間かきま
ぜる。不均質懸濁液を周囲温度で30分間すりつぶ
す。20℃で乾燥し、1.6c.c.の50%ぎ酸で2回洗
う。蒸留乾固し、5c.c.の蒸留水で溶解する。周囲
温度で乾燥し、蒸留水、次いで硫酸エーテルで洗
う。乾燥し、300mgの所期生成物を得る。不溶物
を前記と同じ方法で50%ぎ酸により再処理する。
しかして0.214gの酸を回収する。 分 析:(C17H17O7N5S2) 計算:C%43.68 H%3.66 N%14.98 S%13.72 実測: 44.2 3.9 15.1 13.0 NMR=ppm(DMSO) 6.91 チアゾール環のプロトン 7.28 遊離アミンNH2 例 4: 3−アセトキシメチル−7−〔2−(2−アミノ
−4−チアゾリル)−2−ビニルオキシイミノ
アセトアミド〕セフ−3−エム−4−カルボン
酸のナトリウム塩syn異性体 5.08gの3−アセトキシメチル−7−〔2−(2
−アミノ−4−チアゾリル)−2−ビニルオキシ
イミノアセトアミド〕セフ−3−エム−4−カル
ボン酸syn異性体に5c.c.のエタノールを加え、次
いで氷水の浴中でかきまぜながら10c.c.の1M酸性
炭酸ナトリウム水溶液を加える。溶解した後、15
c.c.のエタノールを加え、30℃で真空下に濃縮し、
エタノールで溶解し、一定重量になるまで乾固す
る。所期化合物を得る。 例 5 下記の処方の注射用調合剤を調製した。 3−アセトキシメチル−7−〔2−(2−アミノ
−4−チアゾリル)−2−ビニルオキシイミノ
アセトアミド〕セフ−3−エム−4−カルボン
酸syn異性体 …500mg 無菌の水性補助剤 …5c.c.とするに充分な量 例 6 下記の処方に相当するゼラチンカプセルを調製
した。 3−アセトキシメチル−7−〔2−(2−アミノ
−4−チアゾリル)−2−ビニルオキシイミノ
アセトアミド〕セフ−3−エム−4−カルボン
酸syn異性体 …250mg 補助剤…1個400mgまでのゼラチンカプセルと
するに充分な量 本発明の化合物の薬理学的研究 インビトロでの活性 液体媒質中での希釈法 同一量の無菌栄養媒質を配分してある一組の試
験管を用意する。各試験管に量を増加させて研究
化合物を分配し、次いで各試験管に菌株を接種す
る。インキユベーターで37℃において24時間
(24H)又は48時間(48H)インキユベーシヨン
した後、増殖の抑止を光線透過により評価する。
これは最小抑止濃度M.I.C.(μg/cm3で表わされ
る)を決定せしめる。 用いた化合物は、例3の化合物及び比較のため
の化合物としての3−アセトキシメチル−7−
〔2−(2−アミノ−4−チアゾリル)−2−メト
キシイミノアセトアミド〕セフ−3−エム−4−
カルボン酸anti異性体(化合物A:特開昭51−
149296号の実施例61の化合物)であつた。 下記の結果が得られる。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1 次式5 (ここでR3は水素原子又はトリチル基を表わ
し、Aは水素原子又は当量のアルカリ金属、アル
カリ土金属、マグネシウム若しくは有機アミノ塩
基を表わす) の化合物。 2 化合物名が下記の通りである特許請求の範囲
第1項記載の化合物。 3−アセトキシメチル−7−〔2−(2−トリチ
ルアミノ−4−チアゾリル)−2−ビニルオキシ
イミノアセトアミド〕セフ−3−エム−4−カル
ボン酸syn異性体。 3−アセトキシメチル−7−〔2−(2−トリチ
ルアミノ−4−チアゾリル)−2−ビニルオキシ
イミノアセトアミド〕セフ−3−エム−4−カル
ボン酸のナトリウム塩syn異性体、 3−アセトキシメチル−7−〔2−(2−アミノ
−4−チアゾリル)−2−ビニルオキシイミノア
セトアミド〕セフ−3−エム−4−カルボン酸
syn異性体及びそのアルカリ金属、アルカリ土金
属、マグネシウム又は有機アミノ塩基との塩。 3 3−アセトキシメチル−7−〔2−(2−アミ
ノ−4−チアゾリル)−2−ビニルオキシイミノ
アセトアミド〕セフ−3−エム−4−カルボン酸
syn異性体である特許請求の範囲第1項記載の化
合物。 4 3−アセトキシメチル−7−〔2−(2−アミ
ノ−4−チアゾリル)−2−ビニルオキシイミノ
アセトアミド〕セフ−3−エム−4−カルボン酸
のナトリウム塩syn異性体である特許請求の範囲
第1項記載の化合物。 5 次式5 (ここでR3は水素原子又はトリチル基を表わ
し、Aは水素原子又は当量のアルカリ金属、アル
カリ土金属、マグネシウム若しくは有機アミノ塩
基を表わす) の化合物を製造するにあたり、次式 の7−アミノセフアロスポラン酸を次式5 の酸又はこの酸の官能性誘導体と反応させて次式
′5 の化合物を得、要すれば式′5の酸を通常の方
法によつて処理して対応するアルカリ金属、アル
カリ土金属、マグネシウム又は有機アミノ塩基の
塩を得、そして所望により式′5の酸又はこの
酸の塩を酸で処理して次式″5 の化合物を得、そして要すればこの化合物を通常
の方法によつて塩形成して式″5の対応する塩
を得ることを特徴とする式5の化合物の製造
法。 6 次式5 の化合物が、塩基の存在下で次式5 (ここでalkは1〜4個の炭素原子を有するア
ルキル基を表わす) の化合物に次式 X−CH2−CH2−X (ここでXは塩素、臭素又はよう素原子を表わ
す) の化合物を作用させて次式5 の化合物を得、この化合物を強塩基で処理して次
式5 の化合物を得、この化合物を塩基、次いで酸で処
理することにより製造されたものであることを特
徴とする特許請求の範囲第5項記載の方法。 7 式5の化合物を式5の化合物に変換する
のに用いる強塩基が周囲温度のジメチルスルホキ
シド中のカリウムt−ブチラートであることを特
徴とする特許請求の範囲第6項記載の方法。 8 窒素原子に保持されている酸素含有基がsyn
位置にあることを特徴とする特許請求の範囲第
5,6又は7項記載の方法。 9 次式5 (ここでR3は水素原子又はトリチル基を表わ
し、Aは水素原子又は当量のアルカリ金属、アル
カリ土金属、マグネシウム若しくは有機アミノ塩
基を表わす) の化合物の少なくとも1種を活性成分として含有
する細菌性感染症予防治療剤組成物。 10 活性成分が下記の化合物: 3−アセトキシメチル−7−〔2−(2−トリチ
ルアミノ−4−チアゾリル)−2−ビニルオキシ
イミノアセトアミド〕セフ−3−エム−4−カル
ボン酸syn異性体、 3−アセトキシメチル−7−〔2−(2−トリチ
ルアミノ−4−チアゾリル)−2−ビニルオキシ
イミノアセトアミド〕セフ−3−エム−4−カル
ボン酸のナトリウム塩syn異性体、及び 3−アセトキシメチル−7−〔2−(2−アミノ
−4−チアゾリル)−2−ビニルオキシイミノア
セトアミド〕セフ−3−エム−4−カルボン酸
syn異性体及びそのアルカリ金属、アルカリ土金
属、マグネシウム又は有機アミノ塩基との塩 から選ばれることを特徴とする特許請求の範囲第
9項記載の組成物。 11 活性成分が3−アセトキシメチル−7−
〔2−(2−アミノ−4−チアゾリル)−2−ビニ
ルオキシイミノアセトアミド〕セフ−3−エム−
4−カルボン酸syn異性体である特許請求の範囲
第9項記載の組成物。 12 活性成分が3−アセトキシメチル−7−
〔2−(2−アミノ−4−チアゾリル)−2−ビニ
ルオキシイミノアセトアミド〕セフ−3−エム−
4−カルボン酸のナトリウム塩syn異性体である
特許請求の範囲第1項記載の組成物。
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