DK162094B

DK162094B - 2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-2-vinyloxyiminoeddikesyre, syn-isomer, til anvendelse som mellemprodukt ved fremstilling af syn-isomere oximderivater af 7-aminothiazolylacetamidocephalosporansyre samt fremgangsmaade til fremstilling af mellemproduktet

Info

Publication number: DK162094B
Application number: DK320578A
Authority: DK
Inventors: Rene Heymes; Andre Lutz
Original assignee: Roussel Uclaf
Priority date: 1977-07-19
Filing date: 1978-07-18
Publication date: 1991-09-16
Also published as: ES479027A1; GB2056988B; IE47335B1; AT359644B; AU527621B2; ATA522878A; GB2056988A; IT7850356A0; FR2408613B2; JPS5422392A; LU79998A1; NL7807741A; AU3813378A; CA1123824A; CH632503A5; JPS6259708B2; IE781450L; IT1156871B; BE869079R; GB2005660A

Description

i

DK 162094 B

Opfindelsen angår 2-(2—tritylamino-4-thiazolyl)-2--vinyloxyiminoeddikesyre, syn-isomer, til anvendelse som mellemprodukt ved fremstilling af hidtil ukendte oximderivater af 7-aminothiazolylacetamidocephalospo-5 ransyre med den i krav l's indledning angivne almene formel 1^, og dette mellemprodukt er ejendommeligt ved at have den i krav l’s kendetegnende del angivne almene formel 11^, I dansk patentansøgning nr. 236/77 er der beskrevet hidtil ukendte oximderivater af 7-aminothiazolylacetamidocephalosporansyre 10 samt deres fremstilling og anvendelse som medikamenter*

Denne ansøgning beskriver forbindelserne med formlen I

NH-R

15 Wc (I)

C""'"' is ^NH

II o---S η L O CH2'°'[}“CH3 CO?A 0 20 2 hvor R betegner et hydrcgenatom eller en ved sur hydrolyse eller ved hydrogenelyse let eliminerbar gruppe, R* betegner et hydrogenatom, en ved sur hydrolyse eller ved hydrogenolyse let eliminer-oc bar gruppe eller en mættet eller umættet alkylgruppe med 1-4 car-bonatomer, A betegner enten et hydrogenatom eller et ækvivalent alkalimetal, jordalkalimetal, magnesium eller amineret organisk base, idet bølgestregen angiver, at gruppen OR* kan befinde sig i syn- eller anti-stilling, idet det bemærkes, at når R7 betegner en ved sur hydrolyse eller ved hydrogenolyse let eliminerbar gruppe, så betegner R en ved sur hydrolyse eller ved hydrogenolyse let eliminerbar gruppe, og når R1 betegner et hydrogenatom, så betegner R ligeledes et hydrogenatom.

Det vil forstås, at de ovennævnte forbindelser med formlen __ I kan eksistere: - enten i den ved formlen I angivne form - eller i form af forbindelser med formlen 1%: 2

DK 162094 B

R

i.

X

<> 5 fr'vys <v V o ^^·°|οη3 hvor R, R* og A har samme betydning som ovenfor.

I dansk patentansøgning nr. 236/77 er der beskrevet eksemp-10 ler på forbindelser med den ovenfor angivne almene formel samt metoder til deres fremstilling.

Ved hjælp af mellemproduktet 11^ ifølge opfindelsen bliver det muligt at fremstille hidtil ukendte forbindelser med den almene formel I ifølge ans, 236/77, 15

Blandt forbindelserne skal især nævnes: - 3-aeetoxymethyl-7-(2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-2-vinyloxyimino-acetamido)-ceph-3“em-4-carboxylsyre» syn-isomer, - natriumsaltet af 3-aeetoxymethyl-7-(2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)- 20 -2-vinyloxyaminoacetamido)-ceph-3-em-4-carboxylsyre, syn-isomer, - 3-acetoxymethyl-7-(2-(2-amino-4-thiazolyl)~2-vinyloxyiminoacet-amido)-ceph-3-em-4-carboxylsyre, syn-isomer og dens salte med alkalimetaller, jordalkalimetaller, magnesium eller aminerede organiske baser og specielt: - 3-acetoxymethyl-7-(2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-vinyloxyiminoacet- 25 amido)-ceph-3-em-4-carboxylsyre, syn-isomer og - natriumsaltet af 3-acetoxymethyl-7-(2-(2-amino-4-thiazolyl)-2--vinyloxyiminoacetamido)-ceph-3-em-4-oarboxylsyre, syn-isomer.

Anvendelsen af mellemprodukterne med formlen 11^ består i fremstillingen af forbindelserne med formlen Ικ 30 j?Y 5 \ / °\ ” ^

Is 35 J-------------- • XCH = CH2 Xa 2 5 3 « 3

DK 162094 B

hvor A betegner et hydrogenatom eller et ækvivalent alkalimetal, jordalkalime-tal, magnesium eller amineret organisk base, og denne fremstilling består i, at man omsætter 7-aminocephalosporansyre med formlen 5 H2NXnfX&S| _Jr i—ch2-°S-ch3 o co2h u med en syre med formlen 11^ 10 NH-C (C6H5>3 Λ

'=VC02H “S

15 I

O -CH = CH2 eller et funktionelt derivat af denne syre til opnåelse af en forbindelse med formlen 1'^ NH-C (C,HL ) 20 / 653 W £ Ιέ

Nti^. ^

J

0-CHrCII2 OsJ-NVv^^CH2-OC-Cii3

25 C02N O

hvilken syre med formlen I1^ man eventuelt behandler efter gængse metoder til opnåelse af det tilsvarende salt af alkalimetal, jord-alkalimetal, magnesium eller amineret organisk base, hvilken syre 30 med formlen 1’^ eller salt af denne syre man eventuelt behandler med en syre til opnåelse af forbindelsen med formlen 1'*^

NH

35 - c«3

0-CH= CH2 C02H

DK 162094 B

4 som man eventuelt omdanner til salt efter gængse metoder til opnåelse af saltet svarende til syren X'*^ *

Det funktionelle derivat af syren med formlen 11^ er fortrinsvis anhydridet, som dannes in situ ved indvirkning af cyclo-5 hexylearbodiimid, Omdannelsen til salt af forbindelserne med formlen I’r- eller I'1,- udføres fortrinsvis ved indvirkning på disse o o syrer af en uorganisk base, fortrinsvis natriumhydrogencarbonat.

Den syre, hvormed man fortrinsvis behandler syren med formlen 1*^ eller et salt af denne syre, er myresyre.

10 Opfindelsen angår også en fremgangsmåde til fremstilling af mellemproduktet med formlen 11^, og denne fremgangsmåde er ejendom-. melig ved det i krav 2’s kendetegnende del anførte. Blandt forbindelserne med formlen X-CI^-CH^-X er det foretrukne produkt det , hvor X betegner et bromatom.

15 Den base, i hvis nærværelse man omsætter forbindelsen X-CH2-CH2-X med forbindelsen III^, er fortrinsvis kaliumcarbonat i dimethylformamid. Man kan ligeledes benytte kalium-tert.-butylat i dimethylformamid eller tetrahydrofuran. Man kan ligeledes benytte triethylamin,. .

20 Den stærke base, hvormed man behandler forbindelsen med formlen til opnåelse af forbindelsen med formlen er fortrinsvis kalium-tert.-butylat i dimethylsulfoxid ved stuetemperatur.

Den base, i hvis nærværelse man foretager omdannelsen af 25 forbindelserne med formlen til forbindelser med formlen 11^,. er fortrinsvis kaliumhydroxid i en blanding af dioxan og ethanol. Man kan ligeledes benytte andre baser såsom natrium- eller bariumhydroxid.

Den syre, som man benytter til isolation af syren med form-30 len IIcj, er fortrinsvis fortyndet saltsyre, men man kan ligeledes benytte eddikesyre eller myresyre.

De forbindelser 1^, som kan fremstilles ved hjælp af mellemproduktet IIjj ifølge opfindelsen har ligesom forbindelserne ifølge 35 ans. 236/77 en meget god antibiotisk aktivitet, dels på grampositive bakterier såsom staphylococcer, streptococcer og navnlig på penicillinresistente staphylococcer, dels på gramnegative bakterier, navnlig på coliforme bakterier, Klebsiella, Salmonella og Proteus.

DK 162094 B

5

Disae egenskaber gør disse forbindelser egnede til at anvendes som medikamenter i behandlingen af lidelser hidrørende fra følsomme kim og navnlig til staphylococci, såsom staphylococcus-septicemi, malign staphylococci i ansigtet eller på huden, pyoder-5 mitis, septiske eller suppurante sår, anthrax, phlegmone, erysipel, primitiv eller efter influenza optrædende akut staphylococci, bronchopneumoni og pulmonære suppurationer.

Disse forbindelser kan ligeledes benyttes som medikamenter i behandlingen af colibacillose og beslægtede infektioner, ved in-10 fektioner med Proteus, Klebsiella og Salmonella og andre lidelser fremkaldt af gramnegative bakterier.

Gennem den foreliggende opfindelse tilvejebringes medikamenter med forbindelserne med formlen I^og navnlig: - 3-acetoxymethyl-7-(2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-vinyloxyiminoacet-15 amid o)-ceph-3-em-4-carboxylsyre, syn-isomer, og natriumsaltet af 3-acetoxymethyl-7-(2~(2-amino-4-thiazolyl)-2-vinyloxyiminoacet-amid o)-ceph-3-em-4-carboxylsyre, syn-is omer.

Førstnævnte forbindelse ifølge anvendelseseksempel 3 20 nedenfor er umiddelbart før kravene nedenfor sammenlignet med følgende forbindelse AA ifølge ans- 236/77: s \=i ΛΟΑIU Sv

TI ^-! I

30 Vh2ch3 ^YJv/?ac

s*n COjH

Forbindelserne med formlen III^, der benyttes som udgangs-35 produkter ved fremstillingen, kan fremstilles som følger:

Man omsætter thiourinstof med en forbindelse med formlen A

6 DK 162094 B

Cl-CHo-C-C-CO,alo

ON A

ί

OH

s til opnåelse af en forbindelse ned formlen B

N«2 ' {-}

»"" *'—^-*C02 alc B

OH

hvilken forbindelse man behandler med et ækvivalent tritylchlorid til opnåelse af den forventede forbindelse med formlen III^«

Man får forbindelserne med formlen B og IIIC, hvor gruppen s =N-0H er i syn-stilling, når indvirkningen af thiourinstoffet på forbindelserne med formlen A udføres enten i et vandigt ooløsnings- 15 - middel såsom vandig acetone eller vandigt ethanol eller ved stuetemperatur, idet man lader en praktisk taget støkiometrisk mængde thiourinstof indvirke i tilstrækkelig kort tid, nemlig af størrelsesordenen 1-3 timer, eller endelig når alle ovenstående betingelser er forenet.

20

Et eksempel på en sådan præparation er anført nedenfor i den eksperimentelle del.

Nedenstående eksempler illustrerer opfindelsen.

25 30 35

7 DK 162094 B

Fremstillingseksempel« 3-acetoxymeth.yl-7-(2-(2-trit.ylamino-4-thiazol,yl)-2-vinyloxyimino-acetamido)-ceph-5-em-4-carboxylsyre, s.vn-isomer.

Trin A: Eth.vlester af 2-(2-bromethoxyimino)-2-(2-tritylamino-4-5 -thiazolyl)-eddikesyre« syn-isomer.

Man anbringer under argon en blanding af 4,94 g hydrochlorid af ethylesteren af 2-hydroxyimino-2-(2~tritylamino-4-thiazolyl)-ed-dikesyre, syn-isomer, i 10 ml dimethylformamid og indfører ved stuetemperatur i løbet af 3 minutter 4,14 g kaliumcarbonat. Man omrører 10 20 minutter ved 20°C og tilsætter 8,65 ml 1,2-dibromethan. Man om- rører 30 timer og hælder i et milieu omfattende 100 ml destilleret vand og 20 ml methylenchlorid, hvorpå man dekanterer, genekstrahe-rer med methylenchlorid, vasker med destilleret vand, genekstrahe-rer, tørrer de organiske opløsninger, suger fra, skyller og destil-15 lerer til tørhed. Man får råproduktet, som man chromatograferer på silicagel under eluering med benzen tilsat 5% ether. Man samler en første fraktion, som man omkrystalliserer af methanol efter opløsning ved 50-60°C og frasugning ved 0-5°C, Der fås 1,16 g cremehvidt produkt med smp. 117°0.

20 Der fås derefter en homogen fraktion på 1,258 g.

N.M.R. spektrum, ppm (CDGl^):

Triplet - 3,55 J = 7 Hz 0H2Br triplet =4,51 J = 6 Hz N-O-CHg singulet 6,55, proton i thiazolring.

25

Trin B: Eth.vlester af 2-(2-tritylamino-4--thiazol.yl)-2-vinyloxyiinino-eddikesyre« syn-isomer.

Man anbringer 6,9 g ethylester af 2-(bromethoxyiraino)-2- -(2-tritylamino-4-thiazolyl)-eddikesyre, syn-isomer, fremstillet i trin A i 35 ml dimethylsulfoxid. Derpå indfører man ved 20-25°C 30 i løbet af 5 minutter 16 ml 1 M opløsning af kalium-tert.-butylat i tetrahydrofuran. Man omrører 30 minutter og indfører ved stuetemperatur 3 ml 1 M kalium-tert.-butylatopløsning i tetrahydrofuran. Man omrører atter 30 minutter, indfører atter 3 ml af samme kalium--tert.-butylatopløsning og efter 30 minutters forløb en tredie gang 35 3 ml af opløsningen.

Efter den sidste indføring omrører man 30 minutter og hælder i en blanding af 350 ml vand og is og 90 ml methylenchlorid.

Man syrner til en pH-værdi på 2 med 28 ml 1 N saltsyre, dekanterer og genekstraherer med 3 gange 50 ml methylenchlorid.

8 DK 162094 B

Man vasker med destilleret vand, tørrer, suger fra, skyller og de-stillerer til tørhed, der fås en sort harpiks, som man renser ved chromatografi på silicagelsøjle under eluering med methylenchlorid. Der fås således 3,227 g af det forventede produkt, som umiddelbart 5 benyttes i det næste trin.

N. M.R.spektrum, ppm (CDCl^):

Massiv fra 4,16 til 4,83 ppm = CHg massiv fra 6,66 til 7,33 ppm = CH singulet ved 6,65, proton i thiazolring.

10 Efter omkrystallisation af absolut ethanol får man et pro dukt med smp, 114°G.

Analyse: ^8^25^^32 beregnet: C# 69,54 W° 5,21 H# 8,69 6,36 fundet: 69,2 5,2 8,3 6,6 15 Trin C: 2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-2-vinyloxyiminoeddikesyre.

syn-isomer.

Man anbringer 3,227 g ethylester af 2-(2-tritylamino-4--thiazolyl)-2-vinyloxyiminoeddikesyre, syn-isomer, fremstillet i trin B i 3,2 ml dioxan. Man tilsætter ved stuetemperatur 20 ml 20 O, 5 M opløsning af kaliumhydroxid i absolut ethanol og 12 ml absolut ethanol. Man opvarmer til 50°0 under omrøring og argonatmosfære og opretholder i 1 time. Kaliumsaltet krystalliserer ud. Man bringer på 20°C, suger fra, skyller med ethanol og optager produktet i en blanding af 50 ml ethylacetat og 50 ml destilleret vand, 25

Man syrner ved hjælp af 6 ml 2 i saltsyre og rører om indtil opnåelse af to homogene faser. Man dekanterer, vasker med 3 gange 20 ml destilleret vand, genekstraherer med ethylacetat, tørrer, suger fra og skyller med ethylacetat. Man inddamper til 15 ml og isafkøler ved 0-5°C. Man suger fra og skyller med ethylacetat. Man 30 tørrer og får 2,53 g af det forventede produkt. Produktet benyttes umiddelbart i det næste trin.

Efter omkrystallisation får man en renset prøve med smp.

150°0.

35

Anvendelseseksempel 1.

3-acetoxymethyl-7-(2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-2-vinyloxyimino-acetamido)-ceph-3-em-4-carboxylsyre. syn-isomer.

Man indfører 2,53 g 2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-2-vinyl-oxyiminoeddikesyre, syn-isomer, fremstillet i trin C i 20 ml methy-

9 DK 162094 B

lenchlorid. Man afkøler til 5°C og indfører på én gang 0,632 g di-cyclohexylcarbodiimid. Man la.der genantage stuetemperatur. Man omrører under argon i 1 time til opnåelse af suspension A. På separat måde indfører man under argonatmosfære 0,718 g 7-aminoeephalosporan-5 syre i 10 ml methylenchlorid♦ Man afkøler til 10°C og indfører 1,1 ml triethylamin til opnåelse af opløsning B.

Man indfører suspension A i løbet af 10 minutter ved 5-10°C i opløsning B. Man omrører, idet man lader genantage stuetemperatur (i løbet af 35 minutter). Herefter omrører man 3 timer ved 20-25°C.

10 Man tilsætter derpå 0,6 ml eddikesyre, omrører 10 minutter og frasuger derpå det dannede dicyclohexylurirstof. Man vasker den organiske opløsning med vand, tørrer og destillerer under vakuum.

Der fås en gul harpiks, som man optager i ethylacetat, idet man frafiltrerer en smule uopløseligt materiale. Man inddamper til tøris hed og får 3,475 g af det forventede produkt.

Hydrochloridet af ethylesteren af 2-hydroxyimino-2~(2-tri-tylamino-4-thiazolyl)-eddikesyre, syn-isomer, der benyttes som udgangsprodukt i fremstillingseksemplet, fremstilles som følger: 2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-h.ydroxyiroinoeddikes.vreeth.vlester, syn- 20 -isomer.

Man opløser 0,8 g thiourinstof i 2,4 ml ethanol og 4,8 ml vand. Man sætter i løbet af 5 minutter opløsningen af 2 g 4-chlor- -2-hydroxyiminoacetyleddikesyreethylester til og omrører 1 time ved stuetemperatur. Man uddriver størstedelen af ethanolet under 25 delvis vakuum og neutraliserer til en pH-værdi på 6, idet man tilsætter fast natriumbicarbonat. Man isafkøler, suger fra, vasker med vand og tørrer under vakuum ved 40°C. Der fås 1,32 g af det forventede produkt. Smp. 232°C,

Analyse: C^HgO^I^S

30 beregnet: G& 39,06 H# 4,21 N& 19,52 Sfo 14,9 fundet: 38,9 4,4 19,7 14,6

Hydrochloridet af 2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-2-hydroxyiminoed-dikesyreeth.vlester. syn-isomer.

35 Man indfører 43,2 g 2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-hydroxyimino- eddikesyreethylester, syn-isomer, fremstillet ovenfor i 120 ml tørt dimethylformamid.

Man afkøler til -35°C, indfører 32 ml triethylamin og derefter i løbet af 30 minutter portionsvis 60 g tritylchlorid. Man lader temperaturen stige, iagttager en fuldstændig opløsning og

10 DK 162094 B

derefter en opvarmning til 30°C. Efter 1 times forløb hælder man i 1,2 liter iskoldt vand indeholdende 40 ml 22° Bé saltsyre.

Man omrører i et isvandbad, suger fra, skyller med 1 ΪΤ saltsyre og udriver med ether. Der fås 69,3 g hydrochlorid.

5

Anvendelseseksempel 2.

Iatriumsa.ltet af 5-aoetoxymethyl-7-(2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)--2-vin.vloxyiminoaoetamido)-oeph-3^em-4-carboxylsyre, syn-isomer.

Man opløser ved stuetemperatur 2,628 g produkt fremstillet 0 i fremstillingseksemplet i form af en harpiks i 5,2 ml acetone.

Man tilsætter på én gang 10,4 ml 1 M opløsning af natriumbicarbonat i vand. Man frasuger natriumsaltet efter 1 times kontakt ved 20°C, og man skyller med 2 gange 2 ml af en blanding af vand og acetone (1:1) og med 2 ml destilleret vand. Man tørrer under vakuum ved 40°C 5 og få.r 1,612 g af det forventede råprodukt.

Anvendelseseksempel 3.

5-acetoxymethyl-7-(2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-vinyloxyiminoacetamido)--ceph-3-em-4-carboxylsyre, syn-isomer.

0 Man anbringer 1,612 g natriumsalt af 3-acetoxymethyl-7- -(2-(2-tritylamino-4“thiazolyl)-2-vinyloxyiminoacetamido)-ceph-3--em-4-carboxylsyre, syn-isomer, fremstillet i anvendelseseksempel 2 i 4 ml 98^’s myresyre. Man tilsætter straks efter 4 ml destilleret vand. Man omrører ved 40°C i 15 minutter. Man formaler den hetero-5 gene suspension i 30 minutter ved stuetemperatur. Man frasuger ved 20°C og skyller med 2 gange 1,6 ml 5Ofi's myresyre. Man destillerer til tørhed og optager i 5 ml destilleret vand. Man frasuger ved stuetemperatur, skyller med destilleret vand og dernæst med ether.

Man tørrer og får 300 mg af det forventede produkt. Man fraskiller ;0 det uopløselige materiale på samme måde som ovenfor ved hjælp af 50fo's myresyre, Der fås således 0,214 g yderligere syre.

Analyse: Ο-^γΗ^^ΟγϊΤ^δ beregnet: C# 43,68 Hi 3,66 M# 14,98 S# 13,72 fundet: 44,2 3,9 15,1 13,0 55 IT, M,R, spektrum, ppm (DMS0): 6,91 (proton i thiazolring) 7,28 (fri amin Mg)

11 DK 162094 B

Anvendelsesekseapel 4.

latriumsaltet af 3--acetox.ymeth.yl-7-(2-(2-amino-4-thiazol.vl)-2-vin,vl-oxyiminoaoetamido)-ceph-3-ein-4 -carboxylsyre.

Til 5,08 g 3-acetoxymethyl-7-(2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-5 -vinyloxyiminoacetamido)-ceph-3-em-4-carboxylsyre, syn-isomer, fremstillet efter anvendelseseksempel 3, sætter man 5 ml ethanol og dernæst under omrøring i isvandbad 10 ml 1 M vandig opløsning af natriumbicarbonat, Efter opløsning tilsætter man 15 ml ethanol, hvorpå man inddamper til 30°C under vakuum, optager i ethanol og 10 tørrer til konstant vægt, lian får det forventede produkt.

Farmakologisk undersøgelse af de produkter, som fremstilles ved h.iælp af mellemproduktet ifølge opfindelsen.

Aktivitet in vitro.

15

Metode med fortyndinger i væskeformet milieu.

Man fremstiller en række glas, hvori man fordeler samme mængde sterilt næringsmilieu. I hvert glas fordeler man voksende mængder af det produkt, som skal undersøges, og derefter podes hvert erlas med en bakteriestamme, 20 ^

Efter inkubering i 24 eller 48 timer i varmeskab ved 37°G vurderes vækstinhiberingen ved gennemlysning, hvilket gør det muligt at bestemme de minimale inhiberende koncentrationer (MIC) udtrykt i μg/ml.

Per opnås følgende resultater: 25 30 35

12 DK 162094 B

Produkt ifølge anvendelseseksempel 3, Q+ MIC i μβ/ιη1 _Stamme_ 24 h 48 h

Staphylococcus aureus ATCC 6 538 penicillinfølsom 1 1 5

Staphylococcus aureus UC 1 128 penicillin- resistent 1 1

Staphylococcus aureus exp, nr, 54 146 1 2

Streptococcus pyogenes A 561 <10*02 ^0,02

Streptococcus faecalis 5 432 3 5 10 Streptococcus faecalis 99 F 74 5 10

Bacillus subtilis ATCC 6 633 2 5

Escherichia coli tetracyclinfølsom ATCC 9 637 0,5 0,5

Escherichia coli tetracyclinresistent ATCC 11 303 0,05 0,05

Escherichia coli exp. TOggBg 0,2 0,2

Escherichia coli gentamicinresistent tobramycin B 55 123 D 0,5 0,5

Klebsiella pneumoniae exp, 52 145 ^ 0,02 ^.0,02

Klebsiella pneumoniae 2 536 gentamycin-20 resistent 1 2

Proteus mirabilis (indol-) A 235 -c 0,02 . 0,02 7 \\ 7

Salmonella typhimurium 420 0,5 0,5

Enterobacter cloacae 681 3 ..... 5

Providencia Du 48 22 25 Serratia gentamicinresistent 2 532 1 2

Sammenliqninqseksempel

Efter samme fremgangsmåde som ovenfor sammenligner man 30 forbindelsen ifølge anvendelseseksempel 3 ovenfor med den i indledningen omtalte forbindelse AA ifølge ans. nr. 236/77. Der fås følgende resultater, udtrykt som MIC i pg/ml efter 24 timer: 35

13 DK 162094 B

Forbindelse

ifølge anven- Forbindels* Stamme delseseks. 3 AA

_ovenfor

Staphylococcus aureus ATCC 6 538 pen. " følsom 1 2 5 Δ

Staphylococcus aureus UG 1 128 pen .

resistent 1 .2

Staphylococcus aureus exp# nr. 54 146 1 2

Streptococcus pyogenes A 561 /0,02 0,02

Escherichia coli tetracyclinfølsom 10 ATCC 9 657 0,5 1

Escherichia coli tetracyclinresistent ATCC 11 303 0,05 0,2

Escherichia coli exp. T02gBg 0,2 0,4

Escherichia coli gentamicinresistent tobramycin R 55 123 D 0,5 0.6 15 f

Klebsiella pneumoniae exp. 52 145 0,02 0,0¾

Klebsiella pneumoniae 2 536 gentamycin- resistent 1 2

Proteus mirabilis (indol-) A 235 ^ 0,02 0,05

Salmonella typhimurium 420 0,5 1 20 Enterobacter cloacae 681 3 40

Providencia Du 48 2 c

D

Serratia gentamicinresistent 2 532 1 2 25 30 35

Claims

0-CH=CH X 2 II 3 10 1 · LU2^ 0 hvor A betegner et hydrogenatom eller et ækvivalent alkalimetal, jordalkalimetal, magnesium eller amineret organisk base, kendetegnet ved formlen IIj. NH-C(C6H5)3 115 15 CO H S~Li' \

0. CH - CH2
2. Fremgangsmåde til fremstilling af mellemproduktet ifølge krav 1, kendetegnet ved, at man i nærværelse af en base omsætter en forbindelse med formlen X-C^-C^-X, hvor X betegner et chlor-, brom- eller iodatom, med en forbindelse med formlen III_ b

25 I™ - C (C6HS)3. <JV-CV1° OH 30 hvor alc betegner en alkylgruppe med 1-4 carbonatomer, til opnåelse af en forbindelse med formlen IV^ NH -C (C..H-),

653 IV /\ \ I C02alc

0 -CH2-CH2X DK 162094 E hvilken forbindelse man behandler med en stærk base til opnåelse af en forbindelse med formlen V,- NH-C (C-H)- Λ 5 \ / C02alc O - CII = ch2 hvilken forbindelse man behandler med en base og derefter med en 10 syre til opnåelse af den forventede forbindelse med formlen II,-.
3. Fremgangsmåde ifølge krav 2, kendetegnet ved, at den stærke base, som man benytter til omdannelse af forbindelsen med formlen IV,- til forbindelsen med formlen Vc, er kalium-tert.-butylat i dimethylsulfoxid ved stuetemperatur. 20 25 30 35