SU1227116A3 - Способ получени производных 7 @ -/( @ )-2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-оксииминоацетамидо/-3-цефем-4-карбоновой кислоты или их фармацевтически приемлемых солей с щелочными металлами - Google Patents

Способ получени производных 7 @ -/( @ )-2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-оксииминоацетамидо/-3-цефем-4-карбоновой кислоты или их фармацевтически приемлемых солей с щелочными металлами

Info

Publication number
SU1227116A3
SU1227116A3 SU833631901A SU3631901A SU1227116A3 SU 1227116 A3 SU1227116 A3 SU 1227116A3 SU 833631901 A SU833631901 A SU 833631901A SU 3631901 A SU3631901 A SU 3631901A SU 1227116 A3 SU1227116 A3 SU 1227116A3
Authority
SU
USSR - Soviet Union
Prior art keywords
multiplet
mixture
added
cephem
acid
Prior art date
Application number
SU833631901A
Other languages
English (en)
Inventor
Ойне Тоенари
Сугано Хироси
Ямада Есихиса
Ямагути Тотаро
Осима Сатоси
Original Assignee
Танабе Сейяку Ко.,Лтд, (Фирма)
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Танабе Сейяку Ко.,Лтд, (Фирма) filed Critical Танабе Сейяку Ко.,Лтд, (Фирма)
Application granted granted Critical
Publication of SU1227116A3 publication Critical patent/SU1227116A3/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
    • C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
    • C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
    • C07D501/24—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms or hetero rings, attached in position 3
    • C07D501/26—Methylene radicals, substituted by oxygen atoms; Lactones thereof with the 2-carboxyl group
    • C07D501/34—Methylene radicals, substituted by oxygen atoms; Lactones thereof with the 2-carboxyl group with the 7-amino radical acylated by carboxylic acids containing hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
    • C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
    • C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
    • C07D501/24—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms or hetero rings, attached in position 3
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Abstract

Способ получени  производных 7^-[(Z)-2-

Description

где R - атом водорЪда или метил, R - ацетоксигруппа или (1-метил-1Н-тетразол-5-ил )тиогруппа; R - карбоксигруппа , или R группа общей формулы
N-pC-CO H
4Т«
RiiNH
Л П
Н-(СН2)п OzrC-N.
где R - защитна  трупа, така  как тритил, хлорацетил или формил, R, и п имеют указанные значени , в присутствии дегидратирующего агента , такого как дицйклогексил карбодиимид , 1-оксибензотриаэол дициклогексилкарбодиимид , фосфороксихлорид, тионилхлорид, оксалилхлорид или реагент Вилсмейера, либо с его реакционноспособным производным в присутствии акцептора кислоты, такого как третичный амин, в инертном органическом растворителе или смеси его с водой при температуре от -35°С до комнатной в образующемс  продукте удал ют группу, защищающую аминогруппу , в случае необходимости выдел ют целевой продукт в виде свободной кислоты или ее фармацевтическ приемлемой соли с щелочным металлом.
Изобретение относитс  к способу получени  новых антибиотиков цефалоспоринового р да, .а именно производных 7р-(г)-2-(2-аминотиазол-4-ил )-2-оксииминоацетамидо -3-цефем-4-карбоновой кислоты или их фармацевтически приемлемых солей с щелоч ными металлами, которые могут най ти применение в медицине в качестве антибактериальных веществ, Цель изобретени  - получение новых антибиотиков цефалоспоринового р да, обладающих более высокой эффективностью против грамотрицательных и грамположительных бактерий. Пример 1. А. 3,2 г (Z)-2- (2-тритш1аминотиазол-4-ил)-2-(2-пиролидон-3-ил )оксииминоуксусной кислоты перевод т в- суспензию в 60 тетрагидрофурана и добавл ют к полученной суспензии 2,05 г трет -бутил-7-аминоцефалоспораната , 1,27 г 1-гидроксибейзотриазола и 1,93 г дкциклогексилкарбодиимида. Полученную реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч. Нерастворимые продукты отфильтровывают и концентрируют фильтрат досуха при пониженном давлении. Остаток раствор ют в этилацетате и промьшают полученный раствор 1%-ной сол ной кислотой, а затем последова тельно 5%-ным водным раствором бикарбоната натри  и водой. Раствор в этилацетате сушат и концентрируют досуха при пониженном давлении. Затем полученный при этом остаток под вергают очистке методом гель-хромат графии (растворитель - хлороформ;ме танол 98,5:1,5). В результате получают 4,3 г ТРет -бутил-7/3- (Z)-2-(2-тритиламинотиазол-4-ил )-2-(2-пирролидон-3-ил )оксииминоацетамидо цефалоспораната в виде палево-желтого порошка. Т.пл. 135-145°С (с разложением ) . Спектр ЯМР (CDCl),fi : 1,52 (9Н, синглет) ; 2,02 (ЗН, синглет) , 2,22 ,7 (2Н, мультиплет); 3,0-3,5 (4Н, мультиплет); 4,5-5,3 (4Н, мультиплет ); 5,6-6,0 (1Н, мультиплет); 6,70 ОН, синглет); 6,9-7,5 (17Н, мультиплет ); 8,4-8,7 (Ж, широкий сигнал). Б. 1 ,0 г ГРет -бутил-7/3- (Z)-2-(2-тритиламинотиазол-4-ил )-2-(2-пирролидон-3-ил )оксииминоацетамидо цефалоспораната добавл ют к смеси 20 мл трифторуксусной кислоты и 1 мл анизола и перемешивают полученную реакционную смесь при комнатной температуре в течение 20 мин. Затем реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении с целью удалени  трифторуксусной кислоты. К остатку добавл ют эфир и собирают продувающийс  при этом порошок фильтрованием . Указанный порошок суспендируют в 10 мл воды и добавл ют к полученной суспензии бикарбонат натри , в ре зультате чего порошок раствор етс  в указанной смеси. Раствор промьшают этилацетатом и подвергают хроматографированию на колонке, заполненной неионной полимерной смолой Амберлит XAD-2, использу  в качестве элюента воду. Фракции, содержащие производное цефалоспорина, собирают и KOF центрируют при пониженном давлении с целью удалени  растворител . Вате
3
к полученному остатку добавл ют ацетон и образующийс  при этом порошок собирают фильтрованием. В результате получают 320 мг 7р-(Z)-2-(2-aминoтиaзoл-4-ил )-2-(2-пиppoлидoн-3-ил) оксиминоацетамидо цефалоспораната натри  в виде бесцветного порошка.
Спектр ЯМР (),6: 2,10 (ЗН, синглет)i 2,2-2,1 (2Н, мультиплет); 3,15-3,85 (4Н, мультиплет); 4,6-5,00 (2Н, мультиплет); 5,01 (1Н, триплет, Гц) ; 5,16 (1Н, дублет,- Гц); 5,77 (Ш, дублет, Гц) ; 6,98 (1Н, синглет).
П р и м е р 2. А. 4,0 г (Z)-2-(2-тритиламинотиазол-4-ил )-2-(2-пирролидон-З-ил )оксиминоуксусной кислоты раствор ют в смеси 30 мл тетрагидрофурана и О мл N,N-димeтилaцeтaмидa и добавл ют к полученному раствору 1,27 г 1-гидроксибензотриазола и 1,93 г дициклогексилкарбодиимида. После перемешивани  полученной реакционной смеси в течение 2 ч при 05°С ее ввод т в 30 мл смеси Ы,М-диметилацетамида с водой (содержание воды 15%), содержащей 2,12 г 7-аминоцефалоспорановой кислоты и 4 г триэтиламина . Затем полученную смесь перемешивают при той.же температуре в течение 1,5 ч. Нерастворимые продукты отфильтровывают и концентрируют фильтрат при пониженном давлении с целью удалени  растворител . Остаток выливают в 300 мл воды, рН полученной смеси довод т до 8 бикарбонатом натри , промывают смесь этилацетатом , довод т рН среды до 3 посредством 2н. сол ной кислоты, и экстрагируют этилацетатом. Экстракт сушат и концентрируют досуха при пониженном давлении. Затем к остатку добавл ют эфир и получающийс  при этом порошок собирают фильтрованием. В результате получают 3,1 г (Z)-2- (2-тритиламинотиазол-4-ил)-2-(2-пирролидон-3-ил )оксииминоацетамидо цефалоспорановой кислоты.
Спектр ЯМР (DMCO-Dg),C : 2,03 (ЗН, синглет); 2,1-2,5 (2Н, мультиплет ); 3,0-3,7 (4Н, мультиплет); 4,4-5,2 (4Н, мультиплет),- 5,5-5,9 (1Н, мультиплет); 6,71 (1Н, синглет ); 7,0-7,6 (15Н, мультиплет); 7,84 (Ш, синглет); 8,80 (1Н, широкий синглет)-, 9,50 (1Н, широкий дублет).
27116
к 3,0 г (Z)-2-(2-тритиламинотиазрл-4-ил )-2-(2-пирролидон-З-ил) оксииминоацетамидо цефалоспорановой кислоты и перемешивают полученную
5 смесь в течение 2 чпри комнатной температуре. Нерастворимые продукты отфильтровывают и концентрируют фильтрат досуха при пониженном давлении . К полученному остатку добавл ют воду и нейтрализуют водную смесь посредством бикарбоната натри , после чего промывают ее эфиром. Затем указанную водную смесь -хроматографируют на колонке, заполненной неион15 ной полимерной смолой Диалон НР-20 использу  в качестве элюента .воду. Фракции, содержащие производное цефалоспорина . собирают и концентрируют досуха при пониженном давлении.
2Q В результате получают 1,5 г 7p-(Z)-2 (2-аминотиазол-4-ил)-2-(2-пирролидон-З-ил ) оксииминоацетамидо цефалоспораната натри .
Физико-химические свойства указанного продукта идентичны свойствам
25 образца, полученного согласно приме-ру 1Б.
П р и м е р 3. А. 3,25 г- (Z)-2- (2-тритиламинотиазол-4-ил)-2-(2-пирролидон-3-ил )оксииминоуксусной
30 кислоты раствор ют в 200 мл тетрагидрофурана и добавл ют к полученному раствору 3,14 г бензгидрил 7 -амино-3-L (1-метил- Н-тетразол-5-Ш1) тиометил -З-цефем-4-карбоксилата,
35 1-,03 г 1-гидроксибензотриазоЪа и 1,57 г дициклогексилкарбодиимида.. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч, Нерастворимые продукты отфильтровы40 вают и фильтрат концентрируют досуха при пониженном давлении. Остаток раствор ют в этилацетате и промывают последовательно 1%-ной сол ной к,ислотой, 5%-ным водным раствором
45 « бикарбоната натри  и водным насьш1енным раствором хлористого натри .
Затем раствор в этилацетате сушат и концентрируют досуха при пониженном давлении. Получаемый при этом оста50 ток очищают методом хроматографии на .силикагеле (растворитель - смесь этилацетат:бензол 5:2). В результате получают 3,7 г бензгидрил 7р-|(Е)-2- (2-тритиламинотиазол-4-ил)-2-(255 -пирролидон-3-ил)оксииминоацетамидоJ-3- -метил-1 Н-тетразол-5-ил) тиометил |-З-цефем-4-карбоксилата . Т.пл. 122-126°С (с разложением). Спектр ЯМР (CDClj), 2,2-2,7 (2Н, мультиплет); 3,0-3,5 (2Н, мультиплет ); 3,6-3,75 (2Н, мультиплет); 3,78 (ЗН, синглет); 4,2-4,4 (2Н, мультиплет); 5,03 (2Н, мультиплет); 5,7-6,05 (Ш, мультиплет); 6,75 (1Н, синглет); 6,88 (1Н, синглет), 7,17 ,5 (27Н, мультиплет); 8,80 (Ш, широкий сигнал). Б. 860 мг бензилгнцрил 7j3-(Z)-2- (2-тритиламинотиазол-4-ил)-2-(2-пир ролидон-3-ил)оксииминоацетамидоJ-3- С( I-метил-Ш-тетразол-З-ил)тиометил , -З-цефем-4-карбоксилата добавл ют к смеси 10 мл трифторуксусной кислоты и 0,5 мл анизола и перемешивают полученную смесь при комнатной температуре в течение 20 мин. Затем реакционную смесь концентрируют при по ниженном давлении дл  удалени  трифторуксусной кислоты. К полученному остатку добавл ют эфир и образующийс  при этом порошок собирают фильтро ванием. Указанный порошок перевод т в суспензию в воде и добавл ют к полученной суспензии бикарбонат натри  дл  растворени  порошка. Полученный раствор промывают этилацетатом и хро матографируют на колонке с неионной полимерной смолой Амберлит XAD-2 , использу  в качестве элюента воду. Фракции, содержащие производное цефалоспорина , собирают и концентрируют досуха при пониженном давлении. В результате получают 0,3 г 7j3-(Z)-2- (2-аминотиазол-4-ил)-2-(2-пирролидон-З-ил )оксииминоацетамидо -3- (1-метил-1Н-тетразол-5-ил)тиометил -З-цефем-4-карбоксилата натри  Спектр ЯМР {DMCO-Dg,),,l-2,5 (2Н, мультнплет); 3,1-3,5 (2Н, мультиплет ) ; 3,94 (ЗН, синглет); 4,2-4,5 (2Н, мультиплет); 4,6-4,8 (1Н, мультиплет ); 5,03 (1Н, дублет, Гц); 5,5-5,8 (Ш, мультиплет); 6,76 (1Н, синглет); 7,3 {2Н, широкий синглет); 8,00 (Ш, синглет); 9,55 (1Н, широкий сигнал) . П р и м е р 4. 0,57 г оксалилхлорида добавл ют при температуре от -5 до к 15 мл хлороформа, содержащего 0,35 г дИметилформамида и перемешивают полученную смесь при той же температуре в течение I5 мин Затем к указанной смеси добавл ют смесь 1,54 г (г)-2-(2-тритиламинотиазол-4-ш1 )-2-(2-пирролидон-З-ил) оксииминоуксусной кислоты, 0,3 г триэтиламина и 15 мл хлороформа при температуре от -30 до -35°С, после чего полученную смесь перемешивают при той же температуре в течение 5 мин. Затем к указанной смеси добавл ют при температуре от -30 до -35°С раствор 7р-амино-3-(1-пиридиниометил )-З-цефем-4-карбоксилата в хлороформе (этот раствор получают суспендированием 1,82 г дихлоргидрата указанного производного цефема в 10 мл хлороформа и добавлением 4 мл Н,0-бис(триметилсилил)ацетамида к полученной суспензии дл  растворени  указанной соли этого производного ) и перемешивают полученную реакционную смесь в течение 10 мин при температуре от -35 до 30°С и в течение 1 ч при температуре от -30 до . Реакционную смесь концентрируют досуха при пониженном давлении , к полученному остатку добавл ют 60 мл 80%-ного раствора муравьиной кислоты в воде и перемешивают водный раствор в течение I ч при комнатной температуре. К указанной водной смеси добавл ют 50 мл воды, после чего отфильтровывают нерастворимь1е продукты и промывают полученный фильтрат этилацетатом, а затем концентрируют его при пониженном давлении досуха. Получаемый при этом остаток раствор ют в воде и хроматографируют на колонке, заполненной неионной полимерной смолой Диалон НР-20. Колонку промьгоают водой, после чего элюируют продукт раствором 20%-ного метанола. Фракции, содержащие производное дефалоспорина, собирают и концентрируют досуха при пониженном давлении. К получаемому при этом остатку добавл ют ацетон и собирают образующийс  порошок фильтрованием . В результате получают 0,84 г 7р-(г)-2-(2-аминотиазол-4-ил )-2-(2-пирролидон-З-ил)оксииминоацетамидо} -3-( 1-пиридиниометил)-3-цефем-4-карбоксилат . Т.пл. свьш1е 250°С. Спектр ЯМР (),6 : 2,2-2,7 {2Н, мультиплет); 3,1-3,7 (4Н, мульти- плет); 4,9-5,5 (4Н,.мультиплет); 5,80 (1Н, дублет, Гц); 6,92 (IH, синглет); 7,8-9,1 (4Н, мультиплет); ,4° (С,0, вода): -5 до О С к 39 мл хлороформа,содержаще 0,99 мл диметилформамида, после чего реакционную смесь перемешивают при той же температуре в течение 15 мин. Раствор 4,23Y (г)-2-(2-три тиламинотиазол-4-ил)-2-(2-пирроли-т дон-З-ил)оксииминоуксусной кислоты (d-изомер) и 0,84 г триэтиламина в 39 мл хлороформа добавл ют к описан ной смеси при -30°С, после чего ее перемешивают при тйй же температуре в течение 5 мин. Затем к указанной смеси добавл ют при температуре от -30 С до раствор 7-амино-З-{ -пиридинометил )-З-цефем-4-карбоксилата в хлороформе (этот раствор получают суспендированием 5,0 г дихлоргидрата указанного производного цефема в 39 мл хлороформа с по следующим добавлением к суспензии 11 мл Н,0-бис(триметилсилил)ацетамида с целью растворени  указанной соли этого соединени ). Затем реакционную смесь перенешивают при той же температуре в течение 30 мин и концентрируют досуха при пониженном давлении. К остатку добавл ют 100 мл 80%-ного водного раствора муравьиной кислоты и перемешивают полученную водную смесь пр комнатной температуре в течение 1 ч К смеси добавл ют 100 мл воды и отфильтровывают нерастворимые продукты . Фильтрат промывают этилацетатом и концентрируют досуха при пониженном давлении. Получающийс  при этом остаток раствор ют в воде и хромато Графируют на колонке, заполненной неионной полимерной смолой Диалон . Колонку промывают водой и элюируют 20%-ным водным раствором метанола. Фракции, содержащие производное цефалоспорина, собирают и концентрируют досуха при пониженном давлении. К остатку добавл ют ацето и собирают фильтрованием образующий с  при этом порошок. В результате получают 2,14 г (Z)-2-(2-aMnHOтиазол-4-ил )-2-(2-пирролидон-3-ил) оксииминоацетамидо -3-(1-пиридиниометил )-З-цефем-4-карбоксилата (d-из мер). Этот правовращающий изомер может быть назван как 7p-(Z)-2-(2-аминотиазол-4-ил )-2-(ЗК-2-пирролидон-З-ил )оксииминоацетамидо -3-пиридиниометил-З-цефем-4-карбоксилат . плет) ; 4 ,9-5,5 (4Н, мультиплет); 5,79 (1Н, дублет, Гц); 6,92 (1Н, синглет); 7,8-9,1 (5Н, мультиплет). ,7° (, вода). Пример 6. 1,81 г оксалилхлорида добавл ют при температуре от -5 до 0°С к 45 мл хлороформа, содержащего 1,15 мл диметилформамида, после чего реакционную смесь перемешивают при той же температуре в течение 15 мин. К указанной смеси добавл ют при раствор 4,90 г (Z)-2-(2-тритиламинотиазол-4-ил)-2- (2-пирролидон-3-ш1)оксииминоуксусной кислоты (1-изомер) и 0,97 г триэтиламина в 45 мл хлороформа. Реакционную смесь перемешивают при той же температуре в течение 5 мин, поеле чего к ней добавл ют при температуре от -30 до -10°С раствор 7/3-амино-3- (1-пиридиниометил)-3-цефем-4-карбоксилата в хлороформе Сэтот раствор получают суспендированием 5,8 г дихлоргидрата указанного производного цефема в 45 мл хлороформа с добавлением к полученной суспензии 12,7 мл К,0-бис(триметилсилил) ацетамида с целью растворени  указанной соли этого производного). После перемешивани  реакционной смеси в течение 30 мин при той же температуре ее концентрируют досуха при пониженном давлении. К получаемому при этом остатку добавл ют 100 мл 80%-ного водного раствора муравьинойокислоты и полученную водную смесь перемешивают при комнатной температуре в течейие 1 ч. К смеси добавл ют ПО мл воды и отфильтровывают нерастворимые продукты. Фильтрат промывают этилацетатом и концентрируют досуха при пониженном давлении. Получаемый при этом остаток раствор ют в воде и хроматографируют на колонке, заполненной неионной полимерной смолой Диалон НР-20. Колонку промывают водой, после чего злюируют 20%-ным водным раствором метанола. Фракции, содержащие производное цефалоспорина, собирают и концентрируют досуха при пониженном давлении . К получаемому остатку добавл ют ацетон и собирают образующийс  при этом порошок фильтрованием. В результате получают 2,22 г 7/5-(Z)-2- (2-аминотиазол-4-ил)-2-(2-пирролидон-3-ил )оксииминоацетамидо -3-(1-пиридиниометил )-3-цефем-4-кар.бокси лата (.-изомер) , Этот левовращающий изомер может быть также назван (2)-2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-(38 2-пирролидон-3-ил )оксииминоацетами доЗ-3-(1-пиридиниометШ1)-3-цефем-4-карбоксилат . Спектр ,ЯМР (D,jO), 2,2-2,7(2Н мультиплет) , 3,1-3,8 (4Н, м льтипле 5,05 (Ш, триплет; Гц)-, 5,28 (1Н, дублет, Гц) 5,36 (Ш, дуб лет, Гц), 5,63 (Н, дублет,.J 14 Гц); 5,87 (Ш, дублет-, Гц) J 6,98 (1Н, синглет); 8,10 (2Н, триплет , ,,5 Гц), 8,57 (IH, триплет, ,5 Гц): 8,98 (1Н, дублет, J 5 Гц). CotfS-38,0 (, вода). Пример 7. Смесь 13 г йодистого натри  и 4 мл воды перемешиваю при 80°С, после чего к этой смеси добавл ют 3,6 г пиридина и 3,2 г 7 -Г(2)-2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-(2-пирролидон-3-ил )оксииминоацетамидо цефалоспорановой кислоты и перемешивают полученную смесь в течение 1 ч при 75-80°С. После охлаждени  реакционную смесь выливают в 150 мл воды и концентрируют досуха при пониженном давлении. Остаток раствор  ют и 150 мл водел и рН раствора довод т до I посредством 2н, сол ной кислоты. Нерастворимые продукты отфильтровьшают , а фильтрат промывают этилацетатом, довод т рН до 6 посредством 2н. раствора гидрата окиси натри  и концентрируют до общего объема 30 мл при пониженном давлении . Получаемый таким способом раствор хроматографируют на колонке, содержащей неионную полимерную смолУ Диалон НР-20. Колонку промьгеают водой, после чего элюируют 20%-ным водным раствором метанола. Фракции, содержаище производное цефалоспорина , собирают и концентрируют досуха при пониженном давлении. К получающемус  при этом остатку добавл ют ацетон и собирают фильтрованием образующийс  при этом .порошок, В результате получают 0,67 г 7p-(Z)-2- (2-аминотиазол-4-ил),-2-(2-пирролидон-З-ил )оксииминоацетамидо -3-(1 -п иридиниометил ) -З-цефем-4-карбоксилата . вам образцаi полученного согласно примеру 4, П р и м е р В.. А. 1,5 г (Z)-2- (2-тритиламинотиазол-4-ил)-2-(1 -метш1-2-пирролидон-3-ил )оксииминоуксусной кислоты раствор ют в 50 мл тетрагидрофурана и добавл ют к по-лученному раствору 1,4 г бензгидрила 7 3-амино-3- (1 -метил-1 Н-тетразол-5-ил )тиометил -3-цефем-4-карбоксилата , 0-,6- г 1-гидроксибензотриазола и О,92-г дициклогексилкарбодиимвда, Реакционную смесь п-еремешивают при комнатной температуре в течение 2ч. Затем указанную реакционную смесь обрабатывают согласно примеру ЗА. В результате получают 1,58 г бензгидрил-7 -1 (г)-2-(2-тритиламинотиазол-4-ил )-2-(1-метил-2-пирролидон-3-ш1 )оксиимидоацетамидо7-3- (-метил-1Н-тетразол-5-ил )тиометил} -3-цефем-4-карбоксилата . Спектр ЯМР .(CDC1,,), : 2,2-2,6 (2Н, мультиплет); 2,75 (ЗН, синглет); 3,1-3-,5 (2Н, мультиплет); 3,5-3,8 (2Н, мультиплат), 3,84 (ЗН, синглет ), 4,2-4,4 (2Н, мультиплет); .4,8-5,2 (2Н, мультиплет)-, 5,8-6, (IH, мультиплет); 6,72 {1Н, синглет );, 6,90 (IH, синглет); 7,0-7,5 (2Н, мультиплет); 8,5-8,8. (2Н, широкий сигнал). Б. 1,5 г бензгидрила )-2- (2-тритш1аминотиазол-4-ил)-2-(I -метил-2-пирролидон-З-ил )оксииминоацетамидо -3-( -метил-Ш-тетразол-5-ил )тиометил -3-цефем-4-карбоксилата добавл ют к смеси 1,5 мл анизола и 10 мл трифторуксусной кислоты и перемешивают полученную реакционную смесь в течение 30 мин при комнатной температуре. Затем смесь концентрируют при пониженном давлении дл  удалени  трифторуксусной кислоты. К образовавшемус  остатку добавл ют эфир и получающийс  при этом порошок собирают фильтрованием . Этот порошок суспендируют в 15 мл воды и добавл ют к полученной суспензии бикарбонат натри  дл  растворени  указанного порошка. Раствор промывают этилацетатом и хроматографируют на колонке, содержащей неионную полимерную смолу Амберлит XAD-2, использу  в качестве элюента воду. Фракции, соержащие производное цефалоспорина,
собирают и концентрируют при пониженном давлении. В результате получают 0,61 г ()-2-(2-аминотиазол-4-ил )-2-(1-мегил-2-пирролидон-3-ил )оксииминоацетамйдо -3-(1 -метил-1 Н-тетразол-З-ил) тиометил}--3-цефем-4-карбоксилата натри .
Спектр ЯМР ) , : 2,2,7 (2Н мультиплет); 2,89 (ЗН, синглет) , 3,2-3,8 (4Н, мультиплет); 4,05 (ЗН, синглет) ; ,3 {2Н, мультиплет) 4,9-5,3 (2Н, мультиплет); 5,73 (1Н,, дублет, Гц); 7,00 (1Н, синглет)
II р и м е р 9, А. 0,5 г (Z)-2- (2-тритиламинотиазол-4-ил)-2-(2-пиперидон-3-ил )оксииминоуксусной кислоты раствор ют в 10 мл тетрагидрофурана и добавл ют к полученному раствору 0,47 г беизгидрил 7р-амино-3- (-метил-1Н-тетразол-5-ил)тиометил -З-цефем-4-карбоксилата, 0,15 г 1-гидроксибензотриазола и 0,24 г дициклогексилкарбодиимида. Полученную реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2,5 ч. Затем реакционную смесь обрабатывают согласно примеру ЗА. В результате получают 0,47 г бензгидрил )-2-(2-тритиламино тиазол-4-ил)-2-(2-пиперидон-3-ил)окcииминoaцeтaмидoJ-3- (1-метил- Н-тетразол-5-ил )-тиометил -3-цефем-4-карбоксилата .
Спектр 5ШР (DMCO-Dg),5 : 2,002 ,5 Н, мультиплет); 3,0-3,3 (2И, мультиплет); 3,6-3,8 (2Н, мульти-плет ); 4,6-4,8 (1Н, мультиплет) 4,9-5,4 ОН, мультиплет); 5,85 ОН, двойной дублет, Гц, Гц), 6,71 (1Н, синглет); 6,81 (1Н, синглет ), 7,0-7,6 (26Н, мультиплет)j 9,63 (1Н, дублет, Гц).
Б. 0,4 г бензгидрил 7B-(Z)-2- (2-тритиламинотиазол-4-ил)2-(2-пиперидон-3-ил )оксииминоацетамйдо -3 (1-метил-1Н-тетразол-5-ил)тиометил |-З-цефем-4-карбоксилата добавл ют к смеси 10 мл трифторуксусной кислоты и 0,8 мл анизола и оставл ют полученную реакционТсую смес на 30 мин при комнатной температуре . Затем из реакционной смеси удал ют при пониженном давлении трифтору: ;сусную кислоту. К полученному при этом остатку добавл ют эфир и собирают образующийс  при этом порошок фильтрованием. .Порошок перевод т , в суспензию вводе и добавл ют к этой суспензии бикарбонат натри  дл  растворени  в ней указанного порошка. Полученный раствор промывают зт.илацетатом и хроматографируют на колонке, содержащей неионную полимерную смолу Амберлит XADКолонку промывают водой, после чего осуществл етс  элюирование 10%-ным водным раствором метанола. Фракции, содержащие производное цефалоспорина , собирают и концентрируют досуха при понихченном давлении. В результате получают Oj9 г 7/5-(Z)-2- (2-аминотиазол-4-ил) -2-(2-пиперидон-З-ил )оксииминоацетамйдо -3- С( 1 -метил-1Н-тетразол-5-ил )тиoмeтилJ-З-цефем-4-карбоксилата натри .
Спектр ЯМР (),c): 1,5-2,3 (4Н мультиплет); 3,0-3,4 (2Н, мультиплет ); 3,4-3,6 (2Н, мультиплет); 3,90 (ЗН, мультиплет); 4,0-4,2(2Н, мультиплет); 5,03 (1Н, дублет, J. 5 Гц); 5,63 (1Н, дублет, Гц) , 5,85 (Н, синглет).
Пример 10. А. 8,2 г оксихлорида фосфора добавл ют по капл м к 9,2 мл диметилформамида при охлаждении льдом, после чего перемешиваю полученную смесь в течение 30 мин при 25-35°С. После охлаждени  до. к ней добавл ют 100 мл хлороформа и охлаждают полученную смесь до -35°С. К этой смеси добавл ют по
капл м при температуре от -35 до -25°С 20 г (г)-2-(2-тритиламинотиазол-4-ил )-2-(2-пирролидон-3-ш1)оксииминоуксусной кислоты (f-изомер) и 5,6 мл триэтиламина в 160 мл N,N-диметилацетамида , после чего реакционную смесь перемешивают при той же температуре в течение 20 мин, Затем к реар;ционной смеси доба вл ют при перемешивании по капл м при те шературе от -35 до -20°С раствор 7-аминоцефалоспорановой кислоты (указанный раствор получают в результате перемешивани  смеси.16 г 7-аминоцефалоспорановой кислотЫ, 48 г триметилхлорсилана, 35,6 мл пиридина и 160 мл N,К-диметилацетамда при 10-20°С в течение 2 ч). После перемешивани  реакционной смеси в течение 20 мин при той же температуре ее выливают в 2 л смеси воды со льдом и интенсивно перемешивают . Кристаллические . осадки собирают фильтрованием, промывают водой , этилацетатом и эфиром, после чего сушат в вакууме. В результате получают 26,5 г 7 (г)-2-(2-тритш1аминотиазол 4 ил )-2-(2-пирролидон-3-ил )оксииминоацетамидо цефалоспорановой кислоты (-изомер) в виде бесцветного порошка.
Спектр ЯМР (DMCO-D ) , с : 2,06 (ЗН, синглет); 251-2,5 (2Н5 мультипле .т) ; 3,1-354 (2Н5 мультиплет) ; 3,45 ОН, дублет, Гц); 3,75 (Ы, дублет, Гц); 4,6-5,02 (ЗН, мультиплет); 5,17 (Ш, дублет, J 3 Гц) ; 5 ,6-5 5 9 (1Н S мультиплет) , 6-,8Г (1.Н/синглет); 7,1-7,6 (15Н, мультиплет); 7,97 (Ш, синглет); 8,88 (IH, широкий синглет); 9,64 (ШзДублет, Гц).
В. 67,5 г йодистого натри  и 1059 г пиридина добавл ют к смеси 8 мл воды и 18 диметилформамида, после чего смесь нагревают до К реакционной смеси добавл ют 1гЗг 7уЗ (Z)-2(2-тритиламинотиазол-4-ил) -2(2-пирролидон 3-ил)-оксииминоацетамидо7цефалоспорановой кислоты (fизомер ) иперемешивают реакционную смесь в течение 35 мин при 80 С. Поеле охлакодени  к реакционной смеси добавл ют 90 шт смеси воды со льдом и промывают полученную смесь этилацетатом , после чего разогон ют ее при пониженном давлении с целью удалени  этилацетата и довод т рН до 2 посредством 10%-ной сол ной кислоты . Кристаллические осадки собирают фильтрованием, прог- ывают водой и сушат в вакууме. В результате получают 11,9 г 7J E(Z)2-(2 Tpитилaминoтиaзoл-4 ил )-2-(2-пиppoлидoн-3-ил) oкcииминoaдeтaмидoJ-3-(1-пиридиниометил )-З-цефем-4-карбоксилата (С-изо мер) в виде неочищенного палево-желтого порошка.
В. 5,5 г 7р-(г)--2(2--тритилами нотиазо --4-ил) -2- (2-пирролидон- 3-ил) оксииминоацетамидоЗ-3(I-пиридиниометил )-3 цефем-4 -карбоксилата (5-изомер ) , /полученного- согласно описанному способу, раствор ют в 90 мл 80%-ной муравьиной Кислоты. Полученный раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч, пос ле чего концентрируют этот раствор при пониженном давлении н прибавл w - к остатку 200 мл воды. Нерастворимые продукты отфильтровьшают, водный фильтрат промывают этилацетатом концентрируют при пониженном давлении дл  удалени  этилацетата и ввод т в колонку, заполненную 200 мл неионной адсорбционной смолы Диалон НР-20. Затем колонку промывают водой и элюируют продукт 20%-ньм водным раствором метанола. Элюированный-раствор концентрируют при пониженном давлении, добавл ют ацетон к получаемому при этом остатку и собирают после фильтровани  образую- щиес  осадки, В результате получают 1,6 г (Е)-2-(2-анинотиазол-4-ил )-2-(2-пирролидон 3-ил)оксииминоацетамидо -3- (1 -пиридиниометил) -З-цефем-4-карбоксилат (-изомер) в виде палево-желтого порошка.
Физико-химические свойства, указанного продукта идентичны свойствам образца, полученного согласно примеру 6.
Пример 11. 2,5 г (Z)-2 (2-тритиламинотиазол-4-ил)-2-(2-пирролидон-3-ил )оксииминоацетамидо цефалоспорановой кислоты (1-изомер ), полученной согласно примеру ША. раствор ют в 50 мл 80%-ной муравьиной кислоты и полу енньй раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. Нерастворимые продукты отфильтровьгоают, фильтрат концентрируют при пониженном давлении, добавл ют воду к получаемому при этом остатку и нейтрализуют водную смесь бикарбонатом натри  Затем указанную водную смесь промывают этилацетатом, концентрируют при пониженном давлении и ввод т в колонку , заполненную 200 мл неионной адсорбционной смолы Диалон НР-20. После того, как колонку промьшают водой , дальнейшую обработку производ т согласно примеру 10В. В результате получают 1 ,0 г (Е)-2-(2-аминотиазол-4- ил )-2- (2-пирролидон-З-ил)-оксннминоацетамидо цефалоспораната натри  в виде палево-желтого порошка (Р-изомер). Этот левовращаюший изомер может быть назван также 7j3- (г)-2-(2-аминотиазол-4-ил)-2- 35-2-пирролидон-3-Ш1 )оксиимино ацетамидоЗ цефалоспоранат натри .
Спектр ЯМР (D 0), : 2,12 (ЗН, синглет); 2,3-2,6 (2Н, мультиплет); 3,2-3,9 (4Н, мультиплет); 4,75 (1Н,
ублет, Гц); 4,95 (IH, дублет, 13 Гц); 5,.10 (IH, триплет, J 7 Гц); 5,25 (IH, дублет, Гц); 5,.85 -(IH, дублет, Гц); 7,08 (1Н, j синглет) .
Полученньш согласно описанному способу продукт обрабатывают по методике примера 7, в результате чего получают 7;$-(Z)-2-(2-аминотиа- ю зол-4-ил)-2-(2-пирролидон-З-ил)оксииминоацетамидо . -3-( 1 -пиридиниометил )-3-цефем-4-карбоксилат (Р-изоер ) .
Пример 12. Смесь 960 мг t5 - f(Z)-2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-(2-пирролидон-3-ил )о1ссииминоацетамио/цефалоспорановой кислоты, 730 мг изоникотинамида, 4,5 г йодистого натри  и 3 мл воды перемешивают при 20 65-70 с в течение 6 ч. После охлажени  реакционной смеси к ней добав ют 20 мл воды и отфильтровывают нерастворимые продукты. Фильтрат ввод т в колонку, заполненную 100 мл 25 неионной адсорбционной смолы (Диалон НР-20), и промывают колонку водой. Затем осуществл етс  элюиров ние 20%-ным водным раствором метанола , а полученный элюированный зо раствор концентрируют при пониженном давлении. В результате получают 175 мг 7jB-((Z)-2-(2-aMHHOTHa3on-4-Ш1 )-2-(2-пирролидрн-3-ил)оксииминоацетамидо}--3- (4-карбамоил-1-пириди- „ ниометил)-3-цефем-4-карбоксилата в виде палево-желтого порошка. Т.пл. 163-166 С°(с разложением).
Спектр ЯМР (CF COjD) ,сГ: 2,5-3,0 (2Н, мультиплет)J 3,5-4,0 (4Н, муль- дц типлет); 5,2-5,5 (ЗН, мультиплет); 5,5-5,8 (Ш, мультиплет) ;5,9-6,2 (1Н, мультиплет) ; 7,35 (1Н, синглет), 8,4-8,7 (2Н, мультиплет); 9,1-9,4 . (2Н, мультиплет).45
Пример 13. А. 7-Аминоцефало- спорановую кислоту (4 г) суспендируют в 40 мл N,N-димeтилaцeтaмидa и в смесь добавл ют 12 г тримстилхлорсилана и 8,9 мл пиридина. Смесь перемешивают при 10-20°С в течение 2ч, получа  раствор триметилсилильного- эфира 7-аминоцефалоспорановой кислоты в Н,Ы-диметилацетамиде.
Отдельно суспендируют 5 г (Z)-2- 55 -(2-тритш1аминотиазол-4-ил)-2-(2-пирролидон-3-ил )оксииминоуксусной кислоты (-изомер) в 40 мл N.N-диметилацетамида и добавл ют в суспензию 1,6 мл триэтиламина. В образовавшийс  раствор по капл м добавл ют фосфороксихлорид (4,8 г) при температуре от -35 до -25 С и смесь перемешивают при этой температуре в течение 20 мин. В эту реакционную смесь по капл мдобавл ют раствор триметилсилильного эфира 7-амин6цефалоспорановой кислоты в Н,К-диметилацетамиде , полученньй ранее, при температуре от -35 до -25°С приблизительно в течение 10 мин.Реакционную смесь выливают в лед ную воду (500 мл) и перемешивают в течение 30 мин дл  того, чтобы удалить триметилсилильный эфир за счет гидролиза , и полученный осадок отдел ют путем фильтрации, получа  (Z)-2- (2-тритиламинотиазол-4-ил)-2- (2-пирролидон-3-ил )оксиимйДО -ацетамидоЗ-цефалоспорановую кислоту (1изомёр ) в виде бесцветного порошка. Физико-химические свойства. этого продукта такие, как у продукта, полученного в примере 9А.
Б. 7р-{(Е)-2-(2-Тритиламинотиазол-4-ил )-2- (2-пирролидон-3-ил)ок сиимино ацетамидо}цефалоспорановую кислоту (f-изомер) обрабатывают как описано в примере 9Б, получа  натриевую соль, ,Z)-2-(2-тpитилaминoтиaзoл-4-ш ) -2-f2-(пирролилидон-3 . -ил) оксиминр ацетамидо. цефалоспорановой кислоты.
Пример 14. Таким же образом, как описано в примере 13А, использу  3,5 г тионилхлорида вместо 4,8 г фосфороксихлорида , получают 7р-{j Z)-2- (2-тритиламинотиазол-4-ил) -2- ч2-пирролидон-3-ил )оксиимино ацетамидо цефалоспорановую кислоту.
Пример 15. Таким же образом, как описано в примере 13А, использу 3 ,7 г оксалилхлорида вместо 4,8 г фосфороксихлорид а, получают 7р- )-2- (2-тритиламинотиазол-4-ил)-2-L;;2-пирролидон-3-ил )оксиймино}ацетамидо} цефалоспорановую кислоту.
Пример 16. (г)-2-(2-Хлорацетамидотиазол-4-ил -2- (2-пирролидон-3-ил )-окисимино уксусную кислоту (2,07 г) суспендируют в 60 мл тетрагидрофурана и в суспензию добавл ют 1,97 г трет-бутилового эфира 7-аминоцефалоспорановой кислоты и I,8 г дициклогексилкарбодиимида. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 10 ч. Выпавшие в осадок кристаллы отдел ют фильтрацией и фильтрат отгон ют досуха при пониженном давлении. К остатку добавл ют 30 мл этилового спирта и 10 мл тетрагидрофурана, а к раствордобавл ют 1,1 г тиомочевины и 1,6 г тригидрата ацетата натри  и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 4 ч. Реакционную смесь кип т т Досуха при пониженном давлении и к остатку добавл ют 40 мл трифторуксусной кислоты. Смесь перемешивают при комнатйой температуре в течение 20 мин. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении , чтобы удалить трифторуксусную.. кислоту5 к остатку добавл ют дкэтиловьй эфир и образовавшеес  порошкообразное вещество отдел ют фильтрацией . Этот порошок суспендируют в 20 мл воды и смесь раствор етс  путем нейтрализации гидрокарбонатом натри . Небольшое количество нераст воренного вещества отфильтровывают и фильтрат пропускают через колонку с неионной полимерной смолой Амберлит XAD-2 и затем элюируют водой. Фракцию, содержащую целевой продукт собирают и кип т т досуха при пониженном давлении. К остатку добавл ют ацетон и Ьбразовавшеес  порошкообразное вещество отдел ют путем фильтрации, получа  натриевую соль (г)-2-(2-аминотриазол-4-ил)-2- 1(2-пирролидон-3-ил)оксиимино ацетамидо|цефалоспорановой кислоты (780 мг). Физико-химические свойства этого продукта идентичны таковым дл  продукта, полученного в примере 1В.
Пример 17. Таким же образом как описано в примере 16, использу  (Z)2-(2-хлорацетамидотиазол 4-ил)-2- (2-пирролидон-3-ил)оксиимино уксусную кислоту (f-изомер) вместо (Z)-2-(2-хлорацетамидотиазол-4-ил)-2-Г (2-пирролидон-3-ил)оксиимино уксусной кислоты, получают 7/3-(Z)-2 (2-аминотиазол-4-ил)-2-П(2-пирро лидон-3-ил) оксиимино aцeтaмидoj.цeфалоспорановую кислоту, натриевую соль.
П р и м е р 18. (г)-2-(2-Формиламидотиазол 4-ил ) -2- (2-пиppoлидoн -3-ил)oкcииминoJyкcycнyю кислоту (Г,О г)раствор ют в 50 мл тетрагидрофурана и в этот раствор добавл ют бензгидриловьш эфир 7р-амино-3-(1-метил-1 Н-тетразол-5 -ил) тиометил J-З-цефем-4-карбоновой кислоты (0,46 г) ,и 0,75 г дициклогексилкарбодиимида . Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч. всадившиес  кристаллы отдел ют фильтрацией и фильтрат кип т т досуха при пониженном давлении. Остаток раствор ют в этилацетате, промывают 1%-ной сол ной кислотой, 5%-ным водным раствором бикарбоната натри  и насыщенным раствором соли и затем сушат над безводнььм сульфатом магни . ;
Этилацетатный раствор кип т т досуха при пониженном давлении, получа  неочищенный бен.згидриловый эфир 7J3- {(Z) -2-(2--формиламидотиазол--4-ил )2- (2 пирролидон-3-ил)оксиимиHOJацетамидо -3-(( 1 -метил-1 Н-тетразол-5-ил ) тиометил}-3-цефем-4-к арбоновой кислоть в виде желеобразного вещества. Этот продукт раствор ют в 40 мл 20%-ного :раствора НС в метаноле и смесь перемешивают при 10-20°С в течение 4 ч. Реакционную смесь кип т т досуха при пониженном давлении и к остатку добавл ют диэтиловый эфир. Образовавшеес  порошкообразное вещество отдел ют фильтрацией . Этот порошок добавл ют к 20 мл воды, смесь нейтрализуют гидрокарбонатом натри  и промывают этилацетатом . Раствор пропускают через колонку с неионной полимерной смолой Диалон НР-20 и затем элюируют водой. Фракцию, содержащую целевой продукт, собирают и кип т т досуха при понилсенном давлении, получа  натриевую соль 7уЗ-{ч2)-2-(2-аминотиаэол-4-ил) -2- (2-пирролидон-3-ил)оксиимино ацетамидо -3- ( -метил-1Н-тетразол-5-ил )тиoмeтилJ -3 цефем-4-карбоновой кислоты (0,4 г). Физико-химические свойства этого продукта идентичны свойствам продукта, полученного в примере ЗБ.
Производные цефалоспорина указанной общей формулы согласно изобретению могут использоватьс  дл  фармацевтических целей либо в виде свободного вещества, либо в виде его соли. Пригодные дл  фармацевтического использовани  соли предлагаемых соединений включают, например, нё
токсичные соли металлов, таких как натрий, калий, кальций или алюминий соли аммони , соли указанных соединений с нетоксичными аминами, например с триалкиламинами (например, с триэтиламином и прокаином), их соли с неорганическими кислотами, в частности с сол ной или бромистоводородной , их соли с органическими кислотами , например с щавелевой или  нтарной , и т.д. Указанные соли могут быть легко получены в.результате обработки предлагаемого соединени  стехиометрическим эквимол рным количеством соответствующего щелочного агента или кислоты при комнатной температуре в водном растворителе. Производные цефалоспорина указанной общей формулы и их соли можно вводить перорально или парентерально (например, внутривенно, внутримышечно , подкожно). Суточна  доза соединени  указанной общей формулы или его соли может мен тьс  в широких пределах в зависимости от возраста , веса и состо ни  пациента, а также от степени развити  заболевани , подлежащего лечению. В общем случае предпочтительные суточные дозы указанных соединений или их солей 0,002-0,2. предпочтительно 0,010 ,04 г на 1 кг веса тела в сутки. Предлагаемые соединени  и их соли могут использоватьс  в виде фармацевтических рецептур, содержащих указанные соединени  в смеси с фармацевтическим носителем, пригодным дл  перорального или парентерального использовани . В качестве носителей можно использовать, например, желатину, лактозу, глюкозу, хлористый натрий, крахмал, стеарат магни  тальк, растительное масло, а также другие известные медицинские носители (зксципиенты). Фармацевтические композиции могут быть твердыми , например в форме таблеток, таблеток с оболочкой, пилюль или капсул, или жидкими, например в форме растворов, суспензий или змульсий. Они могут быть стерилизованными и/или могут содержать также другие вспомогательные компоненты, например стабилизирующие, смачивающие или эмульгирующие агенты.
Опыт 1. Противомикробна  активность in vitro.
Минимальна  ингибирующа  концентраци  (МИК) определена дл  исследуемых соединений с использованием стандартного способа разбавлени  агара. В качестве среды при указан . ных экспериментах используют агар 0 по Мюллер-Хинтону.
Полученные результаты приведены в табл. 1.
Опыт II. Защитный эффект по отношению к бактерийным инфекци м у 5 мышей.
Дп  каждой дозы брали группы из 10 мышей-самцов. Мышам вводили внутрибрюшинно бактерии в количестве, достаточном дл  достижени  летального исхода в случае всех необработанных животных, в течение 24 ч. Все бактерии вводили в виде суспензии в муцине (концентраци  6%). Испытуемые соединени  вводили внутримьш1еч5 ног:спуст  1 ч после внесени  инфекции . Спуст  7 .сут определ ли количество выживших животных. Средние эффективные дозы до  50%-выживших животных (ЭД-50) дл  предлагаемого 0 соединени  определ ли в результате соответствующих вычислений.
Полученные результаты приведены ниже в табл. 2, нар ду со значением МИК дл  испытуемого соединени , 5 которое найдено аналогично описан . ному в опыте I.
Испытуемый организм
Минимальна  ингибирующа  концентраци , мкг/мл
Предлагаемое соединение
(О
Staphylococcus aureus Terajima
Staphylococcus aureus 252R
Streptococcus faecalis CN-478
Bacillus subtilis ATCC 6633
Klebsiella pneumo0 ,05 . 0,1 niae 5038
0,1
0,05 0,2
0,39 6,25
1,56 100
римечание: - (Z)-2-(2 aминoтиaзoл-4-ил )-2-(2-пирролидон-З-ил) оксииминоацетамидоЗ-3-(1-пиридиниометил )-З-цефем-4-карбоксилат (.-изомер);
2- 7/3-(г)-2-(2-аминотиазол-4-ил )-2-метоксииминоацетамидо,-3- (1-метил-1Н-тетразол-5-ил тиометил)-З-цефем-4-карбонова  кислота;
3- 7/3- (г)-2-(2-аминотиазол-4-ил)-2- (2-карбоксипроп-2-ил)оксииминоацетамидо -3-(1-пириди ниометил)-З-цефем-4-карбоксилах.
Таблица
ЦефтазиЦефменоксим (2) дим (3)
12,5
100
100 3,13 0,1. 0,2 0,2 0,78 12,5
Испытуемый микроорганизм
1,71 5,327,85
(1,56)(1,56)(12,5)
0,05 0,160,08
(0,05)(0,025)(0,05)
0,14 0,880,54
(Q,05)(0,2)(0,2)
0,06 0,190,15
(0,1)(0,05)(0,39)
1,37 23,8526,38
(0,39)(1,56)(6,25)
Примечание:
Таблица 2
Эффективна  доза (ЭД-50), мг/кг
ЦефтазиЦефменоксим дим (3) (2)
Численные значени  в скобках соответствуют величине МИК, мкг/мл дл  каждого из испытуемых соединений . Вещества 1-3 те же, что в табл. 1.
SU833631901A 1982-08-07 1983-08-05 Способ получени производных 7 @ -/( @ )-2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-оксииминоацетамидо/-3-цефем-4-карбоновой кислоты или их фармацевтически приемлемых солей с щелочными металлами SU1227116A3 (ru)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB8222823 1982-08-07

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SU1227116A3 true SU1227116A3 (ru) 1986-04-23

Family

ID=10532181

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SU833631901A SU1227116A3 (ru) 1982-08-07 1983-08-05 Способ получени производных 7 @ -/( @ )-2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-оксииминоацетамидо/-3-цефем-4-карбоновой кислоты или их фармацевтически приемлемых солей с щелочными металлами
SU843697655A SU1324586A3 (ru) 1982-08-07 1984-01-27 Способ получени производного 7 @ -[(Z)-2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-оксииминоацетамидо]-3-цефем-4-карбоновой кислоты или его соли щелочного металла

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SU843697655A SU1324586A3 (ru) 1982-08-07 1984-01-27 Способ получени производного 7 @ -[(Z)-2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-оксииминоацетамидо]-3-цефем-4-карбоновой кислоты или его соли щелочного металла

Country Status (23)

Country Link
US (4) US4598075A (ru)
EP (2) EP0101265B1 (ru)
JP (3) JPS5951292A (ru)
KR (1) KR870001440B1 (ru)
AT (2) ATE35413T1 (ru)
AU (1) AU562248B2 (ru)
BG (3) BG40967A3 (ru)
CA (1) CA1231940A (ru)
CS (2) CS243484B2 (ru)
DD (1) DD210053A5 (ru)
DE (2) DE3381734D1 (ru)
DK (2) DK358983A (ru)
ES (3) ES8502121A1 (ru)
FI (1) FI74972C (ru)
GR (1) GR78864B (ru)
IE (1) IE55406B1 (ru)
IL (1) IL69246A (ru)
NO (1) NO161068C (ru)
PH (1) PH18498A (ru)
PL (2) PL139932B1 (ru)
PT (1) PT77166B (ru)
SU (2) SU1227116A3 (ru)
ZA (1) ZA835411B (ru)

Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL69246A (en) * 1982-08-07 1986-07-31 Tanabe Seiyaku Co 7-((2-aminothiazolyl-2-pyrrolidonyl or(piperidonyl)-oxyimino)acetamido)cephem carboxylic acid derivatives,their preparation and pharmaceutical compositions containing them
JPS60132983A (ja) * 1983-12-21 1985-07-16 Tanabe Seiyaku Co Ltd チアゾ−ル酢酸誘導体及びその製法
JPS6178792A (ja) * 1984-09-26 1986-04-22 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd ７−〔α−（２−アミノ−４−チアゾリル）−α−（４−オキソ−２−アゼチジニル置換イミノ）アセトアミド〕−３−置換メチル−Δ↑３−セフエム−４−カルボン酸およびその製造法
JPS6185392A (ja) * 1984-10-03 1986-04-30 Tanabe Seiyaku Co Ltd セフアロスポリン化合物の新規製法
JPS61143381A (ja) * 1984-12-14 1986-07-01 Tanabe Seiyaku Co Ltd 光学活性チアゾ−ル酢酸誘導体の製法
JPS61143380A (ja) * 1984-12-14 1986-07-01 Tanabe Seiyaku Co Ltd チアゾ−ル酢酸誘導体の製法
JPS61143379A (ja) * 1984-12-14 1986-07-01 Tanabe Seiyaku Co Ltd チアゾ−ル酢酸誘導体の製法
CA1263399A (en) * 1984-12-19 1989-11-28 Hoffmann-La Roche Limited Process for the manufacture of aminothiazole acetic acid derivatives
JPS61171464A (ja) * 1985-01-23 1986-08-02 Dai Ichi Seiyaku Co Ltd オキシイミノ酪酸誘導体の製法
JPS63107989A (ja) * 1986-06-04 1988-05-12 Tanabe Seiyaku Co Ltd セファロスポリン化合物
IL82738A0 (en) * 1986-06-16 1987-12-20 Tanabe Seiyaku Co Cephalosporin compounds,their preparation and pharmaceutical compositions containing them
AT389701B (de) * 1987-10-08 1990-01-25 Tanabe Seiyaku Co Neue cephalosporinverbindungen und diese enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen
JP4773154B2 (ja) * 2005-07-29 2011-09-14 小澤物産株式会社 レバー式カップリング

Family Cites Families (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1399086A (en) * 1971-05-14 1975-06-25 Glaxo Lab Ltd Cephalosporin compounds
GB1536281A (en) * 1975-06-09 1978-12-20 Takeda Chemical Industries Ltd Cephem compounds
DE2760123C2 (de) * 1976-01-23 1986-04-30 Roussel-Uclaf, Paris 7-Aminothiazolyl-syn-oxyiminoacetamidocephalosporansäuren, ihre Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen
IE44888B1 (en) * 1976-03-09 1982-05-05 Fujisawa Pharmaceutical Co 3,7-disubstituted-3-cephem-4-carboxylic acid compounds and processes for the preparation theroef
GR63088B (en) * 1976-04-14 1979-08-09 Takeda Chemical Industries Ltd Preparation process of novel cephalosporins
FR2384782A1 (fr) * 1977-03-25 1978-10-20 Roussel Uclaf Nouvelles oximes derivees de l'acide 3-acetoxymethyl 7-amino thiazolyl acetamido cephalosporanique, leur procede de preparation et leur application comme medicaments
DE2714880A1 (de) * 1977-04-02 1978-10-26 Hoechst Ag Cephemderivate und verfahren zu ihrer herstellung
SE448379B (sv) * 1978-03-31 1987-02-16 Roussel Uclaf O-substituerade oximderivat av 7-amino-tiazolyl-acetamidocefalosporansyra
AR229883A1 (es) * 1978-05-26 1983-12-30 Glaxo Group Ltd Procedimiento para la preparacion de antibiotico(6r,7r)-7-((z)-2-(2-aminotiazol-4-il)-2-(2-carboxiprop-2-oxiimino)-acetamido)-3-(1-piridinometil)-cef-3-em-4-carboxilato
US4288435A (en) * 1978-07-17 1981-09-08 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. 3,7-Disubstituted-3-cephem-4-carboxylic acid compounds and pharmaceutical antibacterial compositions containing them
US4284631A (en) * 1978-07-31 1981-08-18 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. 7-Substituted cephem compounds and pharmaceutical antibacterial compositions containing them
GB2028305A (en) * 1978-08-03 1980-03-05 Hoechst Ag Cephem derivatives and processes for their manufacture
GB2061276B (en) * 1979-10-25 1983-05-25 Squibb & Sons Inc Imidazole and tetrazole derivatives of 7-((2-amino-4-thiazolyl)-oximino)cephalosporins
US4271157A (en) * 1980-02-28 1981-06-02 E. R. Squibb & Sons, Inc. Imidazole derivatives of 7-[(2-amino-4-thiazolyl)-oximino] cephalosporins
US4416879A (en) * 1980-09-08 1983-11-22 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Cephem compounds
IL69246A (en) * 1982-08-07 1986-07-31 Tanabe Seiyaku Co 7-((2-aminothiazolyl-2-pyrrolidonyl or(piperidonyl)-oxyimino)acetamido)cephem carboxylic acid derivatives,their preparation and pharmaceutical compositions containing them
JPS59155391A (ja) * 1983-02-22 1984-09-04 Tanabe Seiyaku Co Ltd 新規セファロスポリン誘導体

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Патент СССР № 791246, кл. С 07 D 501/36, 1976.Патент-СССР № 942599, 1ш. С 07 0:501/46, 1979. *

Also Published As

Publication number Publication date
IE55406B1 (en) 1990-09-12
AU562248B2 (en) 1987-06-04
JPH0246588B2 (ru) 1990-10-16
BG40967A3 (en) 1987-03-14
DK361587D0 (da) 1987-07-10
CS243484B2 (en) 1986-06-12
ATE54450T1 (de) 1990-07-15
KR870001440B1 (ko) 1987-08-06
ES531296A0 (es) 1985-08-01
FI74972B (fi) 1987-12-31
NO161068C (no) 1989-06-28
FI74972C (fi) 1988-04-11
ES8603496A1 (es) 1985-12-16
IE831648L (en) 1984-02-07
JPS62294681A (ja) 1987-12-22
EP0245619B1 (en) 1990-07-11
CS196483A2 (en) 1985-08-22
PL139932B1 (en) 1987-03-31
US4742174A (en) 1988-05-03
JPH0145473B2 (ru) 1989-10-03
EP0101265B1 (en) 1988-06-29
DK358983A (da) 1984-02-08
NO161068B (no) 1989-03-20
DE3377213D1 (en) 1988-08-04
FI832770A0 (fi) 1983-08-02
US4598075A (en) 1986-07-01
ES535281A0 (es) 1985-12-16
BG37838A3 (en) 1985-08-15
NO832828L (no) 1984-02-08
ES524775A0 (es) 1984-12-16
DK361587A (da) 1987-07-10
EP0101265A3 (en) 1985-04-10
ATE35413T1 (de) 1988-07-15
ES8506707A1 (es) 1985-08-01
PL243329A1 (en) 1985-02-13
US4598154A (en) 1986-07-01
BG42835A3 (en) 1988-02-15
KR840005816A (ko) 1984-11-19
GR78864B (ru) 1984-10-02
PT77166A (en) 1983-09-01
PT77166B (pt) 1986-01-28
DE3381734D1 (de) 1990-08-16
JPS62294615A (ja) 1987-12-22
JPS5951292A (ja) 1984-03-24
IL69246A (en) 1986-07-31
ES8502121A1 (es) 1984-12-16
EP0101265A2 (en) 1984-02-22
CS236798B2 (en) 1985-05-15
ZA835411B (en) 1984-03-28
PL249964A1 (en) 1985-05-07
PH18498A (en) 1985-08-02
PL140023B1 (en) 1987-03-31
JPH0360803B2 (ru) 1991-09-17
IL69246A0 (en) 1983-11-30
AU1710483A (en) 1984-02-09
SU1324586A3 (ru) 1987-07-15
CA1231940A (en) 1988-01-26
FI832770A (fi) 1984-02-08
EP0245619A1 (en) 1987-11-19
US4727071A (en) 1988-02-23
DK358983D0 (da) 1983-08-05
DD210053A5 (de) 1984-05-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0251299B1 (en) Cephalosporin compounds, processes for their preparation and antibacterial agents
EP0034760B1 (de) Cephalosporinderivate, sie enthaltende pharmazeutische Präparate und Verfahren zu ihrer Herstellung
SU1227116A3 (ru) Способ получени производных 7 @ -/( @ )-2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-оксииминоацетамидо/-3-цефем-4-карбоновой кислоты или их фармацевтически приемлемых солей с щелочными металлами
EP0127992B1 (en) Cephalosporin derivatives
CH630923A5 (de) Verfahren zur herstellung von neuen cephalosporinderivaten.
CH652129A5 (de) Neue cephalosporine, verfahren zur herstellung derselben.
JP2618119B2 (ja) チオアルキルチオセファロスポリン誘導体
RU2056425C1 (ru) Производные цефалоспорина или их фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли и способы их получения
US4692443A (en) 3-bicyclicpyridinium-methyl cephalosporins
EP0248645A2 (en) Cephalosporin compounds
CS204957B2 (en) Method of producing novel 7-2-/4-thiazolyl/-2-iminoacetamido-3-/4-alkyl-5-oxo-6-hydroxy-4,5-dihydro-1,2,4-triazin-3-ylthio/methyl-3-cephemderivatives
FI74020C (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 7- -/ -syn-metoxiimino- -(2-aminotiazol-4-yl) acetamido/-3-/(1,2,3-tiadiazol-5-yltio)metyl/-3-cefem-4-karboxylsyraderivat
KR830001891B1 (ko) 세팔로스포린 항생물질의 제조방법
JPS6361954B2 (ru)
JPH0461000B2 (ru)
JPS61158982A (ja) β‐ラクタム系抗生物質
EP0349340A2 (en) Novel cephem compound, method for producing the same and anti-bacterial agent
EP1077981B1 (en) Novel cephalosporin compounds, processes for preparation thereof and antimicrobial compositions containing the same
CH640241A5 (de) Cephalosporinverbindungen, verfahren zur herstellung derselben und solche wirksubstanzen enthaltende therapeutische praeparate.
EP0018155A2 (en) Novel cephalosporin compounds, a process for the preparation thereof, pharmaceutical compositions containing the same and the use thereof as a therapeutic agent against a microorganism
HU188937B (en) Process for producing new 3-cepheme-4-carboxylic acid derivatives
DD240375A5 (de) Verfahren zur herstellung von cephalosporin-antibiotika
GB2088866A (en) New cephalosporins and pharmaceutical compositions containing them
JPS59161389A (ja) ７−カルボキシメトキシフエニルアセトアミドセフエム誘導体，その製造法およびそれからなる抗菌剤