PT95185B

PT95185B - Processo para a preparacao de compostos beta-lactamicos

Info

Publication number: PT95185B
Application number: PT95185A
Authority: PT
Inventors: Clive Leslie Branch; Angela Wendy Guest; Richard George Adams
Original assignee: Pfizer
Priority date: 1990-03-26
Filing date: 1990-09-03
Publication date: 1997-09-30
Also published as: EP0521887A1; ZA912180B; PT95185A; JPH05505185A; GB9006728D0; WO1991014692A1

Description

O presente invento diz respeito a um processo para a preparação de derivados da 70-· C 2-< ami no ti azo 1 i 1 e tiadiazoli1/-2-oximinoacetamidolcefaiosporina tendo um substituinte 3-CN-aminopiridiniotiometi1 (substituido íacultstivamente13 qus apresentam actividade antibacteriana e são úteis na terapêutica antibac te··riana. São também descritos processos para a preparação de intermediários para utilização na sua preparação, incluindo u-1amino< substi tuido facu1 tat ivamente)-tiopi r idonas.

Os referidos compostos apresentam a fórmula (1/ ou um seu sal;

(I) em que Y* é oxigénio, enxofre, -SO™, -SG..- ou CH..,; é hidrogémo ou um grupo protector amino: R~ é, por exemplo, (C, , ..,,)slqui ;~ϊ , ·£··£ lo; CO.-.Ff é, por exemplo, carboxi ou anião carboxi lato,' Y'’^: é um grupo com a fórmula

4^Z \ 5 R R i 4 q em o anel è, por exemplo, um grupo piridinio; R' e R“ são, por p

exemplo, nidrogénio; V é azoto ou CH: X é um anião inorgânico ou orgânico; e n é 0 ou í.

referido processo consiste no tratamento de um composto com a fórmula (V);

(V)

7 em qus R' S um grupo separável ; e em gue quaisquer grupos reactivos podem ser protegidos; com um composto tiopiridona com a fórmula (VI):

R⁴

: ι, τ«L*í 1*10 081' C Lí Ι

OS tsl que é convertido no núcleo do grupe* V r es. c c áo.

Este invento relaciona-se cora novos corapostos contendo (-lactam, era particular cora uraa nova classe oe derivados da ceíslosporina, cora a sua preparação e cora a sua utilização. Estes corapostos apresentara propriedades antibacterianas sendo assira utilizáveis no trataraento de infecçfíes bacterianas era seres humanos e nos animais causadas por uraa ampla gama de organismos.

fêra sido referidos derivados da 78-~r2-(2-amino-4-tiszo.....

1i1>-2-oxiirainoacetaraidol-cefalosporina, de entre os quais ha ura subgrupo particular compreendendo na posição 3 ura substituinte -CH^S-Het era que ”Hst” é ura grupo heteroc i c 1 i co substituido facultativamente. EP-A-0 248 645 (Tanabe Seiyaku) apresenta inter ai ia uraa ciasse desses compostos em que Hei é ura anel piridínio (ligado através ds ura átomo de carbono do anel), substituido facultativamente no azoto do piridínio por acilamino e exemplificado por ura derivado N-acetilo, era combinação cora ura substituinte í 2-oxop irrolidi n-3-i13-ox i i ra ino.

Além disso, EP-A-0 153 703 (Meiji Seika Kaisha) apresenta genéricamente · uraa outra ciasse desses corapostos era que Het é ura sistema heterocíclico bicíclico compreendendo ura anel piridínio (ligado através de ura átomo de carbono do anel) fundido cora ura anel carbocíclíco e que pode ser substituído no azoto do piridínio por ura grupo amino, substituido facultativamente por alquilo. Não é contudo proporcionada qualquer sua exempliíicação.

Verificou-se actualmente que ss pode alarqar substancialmente a gama de substituintes que podem ser acomodados no azoto do piridínio, para dar origem a uraa classe de derivados da cefalosporína que possui intensa actividade antibacteriana.

Oonsequentemente, o presente invento proporciona ura composto cora a fórmula (1) ou ura seu sal:

-(Χ)η (I) &ίΐ· gue;

¥^Λ & oxigénio, enxofre, -80-, -30.-,- ou CH_O,‘

R^x é hidrogénio ou um grupo protector amino;

fí*^- é (C, _ ...,)algui 1o, ...Jalgueni lo, <C...,__., ...qalguini lo, -· í á. iSu /4 Λ wm tõw At Cm» *w‘ í' cicloalquilo, (C_r. ,__s)cicioaiguenilo, podendo cada um deles ser

O“~O substituido facultativamente, hidrogénio ou arilo;

C0.-B é carboxi ou anião carboxilato, ou o grupo K é grupo protector carboxi rápidamente removível;

Y⁴ é um grupo com a fórmula

em que a metade Co anel d' ©'N © um grupo piridinxo que é ligado a enxofre por meio de um atomo de carbono do anel e que é substituido facultativamente no átomo cie carbono do anel disponível para substituição até quatro substituintes, dois dos quais podem ser ligados a fim de formarem o residuo d© um anel heterocicIico ou carbocicIico;

Λ í™

R“ e R’·* que podem ser iguais ou diferentes são seleccionados de entre hidrogénio, um grupo R“, rormilo, um grupo -~Curt“, um grupo protector de amino rápidamenlalquilo, CC._. .„>cicloslquí lo,

CC,., lalgueni lo, CC,. ,.,>c ic loalqueni 1o, CC.^ ,_>alquini Io, cada um b~y z-b dos quais pode ser arilo ou heterocic1ilo, substituídos facultativamente, s R' e um grupo “OR’^-’, amino, um grupo ~NHR‘'^J ou um

-CoR' , um grupo ~SO.-_;R'”’, ou um grupo te removível, em que R'~' é CC, ...

t~ ί- &

grupo NR''R‘‘ (cujos dois R~ podem ser iguais ou diferentes); ou

R e R em conjunto com o átomo ds azoto ao qual estão ligados jâ formam um grupo amidina ou heteroc ic I ico,' ou R ' e R em conjunto formam um grupo (C\ ___c )algui 1 ideno, (C.₅_₇)cicloalguilideno, ari 1 (C., __í~)algui 1 ideno ou hetsroari 1 (C^^lalqui 1 ideno, substituido faculiativamente na metade alquilideno ou cicloalquilideno;

Y' é azoto ou CH;

X e um anião inorgânico ou orgânico; e n é 0 ou is com a condição de gue guando; g < i) Cd.-,Η ê carboxi lato, n é 0, e .£ (ii) CO.-,R é carboxi ou o grupo R é um grupo protector carboxi rapidamente removível, então n é í e o anião X está presente na proporção estoiguiométrica apropriada para equilibrar a carga positiva no grupo piridinio.

Exemplos do grupo Y* incluem, por exemplo, grupos com as fórmulas (a), (b), e (c);

V.

sm que;

ns fórmula (a), o anel piridinio está ligado a enxofre por melo 4 de carbono, m è um número· inteiro· de 3 a S, e R e R que podem ser iguais ou diferentes são hidrogénio, ou (Cq )alqui lo substi- fu i do f a c u 1 ta t i vamen te· ;

na fórmula (b), o anel Q“ é tal como foi definido na reivindicação 1 (com a condicão dos dois substituintes em conjunto não formarem um residuo ) - em que m é tal como foi aqui definix m do anteriormente), fí e R' e R que podem ser iguais ou diferentes sâo hidrogénio ou (C, ,„)slquiloj e 1 —&

na fórmula íc), o anel Q é tal como foi definido na reivindica4 cão 1; R ê hidrogénio ou CC, ialqui io substituido facultativaρ, ·^!· mente e R è CC.~. ^icicloalquilo, (C._, .... )alqueni io, (C,.. ,-jcicloal•5™/ 2-& b-3 quenilo, CC.~, lalquini lo, cada um dos quais pode ser arilo ou heteroarilo, substituido facultativamente; p, ou R a R são seleccionados independentemente de entre C.-. ..„)ci_,· cloalquilo, CC.... )alquenilo, (C,. /cicloalquenilo, CC-, .-/alquini™ lo, cada um dos quais pode ser arilo, heterocic1ilo substituídos facultativamente, ou um grupo protector de amino rápidamente removível; ou a Pi q P, d q

R é -CUK ou -SO.-.R e R é hidrogénio, ou R é formilo, -COR, -30,,R^y; ou -COR^1U e R’' é formilo, -COR^tí, -SO..,R, R^y, ou -COR¹⁰, em que R’' é -OR , -NH.~_S, -ÍMHR, -WRR' (cujos dois R' podem ser iguais ou diferentes) ou R^ij', R' é R’^J ou R^A, R'~^J é CC., )alquí· ι ~ ^C:' lo substituído f acul tati vamente, e R“ é ÍC.., _.)c ic loalqui lo .

(Cc..._c,)í:icloaiquenilo, (C.-^^)alquenilo, (C...,__^ )aiquini lo, cada um dos quais pode ser arilo ou heterocic1i1o substituido facultati4 P.

vamente; ou R e R em conjunto com o átomo de azoto ao qual 4 estão ligados formam uma amidma ou grupo heterocíclico; ou R e

R’' em conjunto formam um grupo CC, )alqui 1 ideno, i O formam grupo (C_,_._y)c ic loalqui 1 ideno, ari I (C^ _... lalqui 1 ideno ou hsteroar i 1 (£.,_ ___x. lalqui 1 ideno, substituído f acultati vamente na metade alquili™ deno ou cicloa1qui1ideno.

Será tomado em consideração que os compostos com a fórmula (í? sáo sais quaternários e que a carga positiva no grupo piridinio deve ser sempre equilibrada por meio de um contra anião. 0 contra anião pode estar presente num grupo carregado negativamente no interior ds molécula, tal como o anião carboxiΡ lato CG...R’·' (quando n é CO, ou o contra anião pode estar presente como um anião externo X (quando n é 1).

Será ainda tomado em consideração que podem estar presentes um ou mais centros quirais no composto com a fórmula (1), por exemplo no grupo eterificador de oxima. 0 invento inclui no seu âmbito as formas individuais R e S em cada centro quiral assim como suas misturas.

Grupos (C.; j..._:)alqui lo apropriados incluem grupos alquilo de cadeia linear ou ramificada contendo 1 a 12 átomos de carbono. Grupos alquilo preferidos contém 1 a S átomos de carbono, tais como metilo, ou etilo.

Grupos (C.-,_.j ,-Jalqueni lo apropriados incluem grupos alquenilo de cadeia linear ou rarnif ic&tiâ contendo 2 a 12 átomos de carbono. Grupos alquenilo preferidos contêm 2 a 6 átomos de carbono, tais como propenilo ou butenilo.

Grupos (C^^^lalquinilo apropriados incluem grupos alquinilo de cadeia linear ou ramificada contendo 2 a 12 átomos de carbono. Grupos alquinilo preferidos contém 2 a S átomos de carbono tais como propinilo e butinilo.

Grupos (C_o_₇)c ic loalqui lo apropriados incluem c ic lopro-·· p ilo, c i c1open tilo, e c i c1ohexilo.

Grupos CC_r )cicloalquenilo apropriados incluem ciclopentenilo e ciclohexenílo.

Quando utilizada aqui a expressão •'•'arilo inclui fenilo e naftilo cada um deles substituido facultativamente com até cinco, de preferência até três grupos.

Quando utilizadas aqui as expressões heterocic1ilo e heterocic1ico incluem apropriadamente, a não ser que seja definido de um outro modo, aneis simples e fundidos, aromáticos e nâo aromáticos, contendo apropriadamente até quatro heteroátomos em cada anel seleccionados de entre oxigénio, azoto e enxofre, aneis esses que podem ser não substituidos ou substituidos por, por exemplo, até três grupos. Cada anel heterociclico tem apro-priadamente de 4 a 7, de preferência 5 ou G, átomos no anel. Um sistema de anel heterociclico fundido pode incluir aneis carboci·-clicos e necessita ds incluir apenas um anel heterociclico.

Alguns exemplos de substituintes facultativos em grupos por exemplo alquilo, cicloalquilo, alquenilo, cicloalqusnilo, alquinilo, alquilideno, cicloalqui1ideno, amidina, piridinio, anel ΰ^Λ, arilo ou hstsrocic1ilo, mencionados aqui anteriormente como sendo substituidos facultativamente, incluem a nâo ser que seja definido de outro modo, até três grupos Cos quais podem ser iguais ou diferentes) escolhidos de entrei

Ci) halogénio, ciano, azido, nitro, ftalimido, formilo, carboxi, sais carboxilato, sulfonilo, sais sulfonato, ou oxo;

ií (ii) amino, hidrazino, guanidino, carbamoilo, ou sulfonamido, podendo sm cada um destes grupos um azoto ser posteriormente substituido facultativamente por um ou mais grupos (os quais podem ssr iguais ou diferentes) seleccionados de entre os grupos indicados nos suòpsrágraíos (iv), (v) e (vi);

(iii) hidroxi, oximino, ou mercapto, podendo em cada um destes grupos o hidrogénio ser substituido por um dos grupos indicados nos subparágrafos (iv), Cv) e (vi);

(iv) p &

um grupo R em que FC indica arilo, ou heterocic1iIo;

(v) um grupo fi^ em que R”' indica (C, ._)slquilo, (C._. _)cic!osi~ I ’*£> <** z quilo, (C..,.. lalqueni lo, (C_r. ,.,) cicloalquenilo, ou (C..._t lalquíni··’o Í5”b lo, cada um dos quais pode ser póster ior men te suostituido facul-·(os quais podem ser iguais ou os grupos indicados nos subpaistivamente por até três grupos diferentes) escolhdidos de entre rágrafos (i), (ii), (iii), (iv) e (vi);

e (vi) um grupo R^PCO-, R^POCO-, R^qCO-, R^qOCO-, R^PSO-, R^p80._?-, ra ra ra ra fi 'SO-, ou fi So..- em que fi' e R são tal como são definidos nos subparágrafos (iv) e (v) respectivamente.

(guando usada aqui, a expressão halogénio refere-se a fluoro, cloro, bromo e iodo.

De preferência um substituinte que pode estar presente nesses grupos fi” definidos aqui anierlormente como sendo suostituidos facultativamente é seleccionado de entre carboxilo, carboxi esterif içado, hidroxi, alcoxi, ciano, carbamoilo, carba-moilo substituido em N, ariloxi, aralcoxi, mercapto, alquiltio, ariltio, amino, amino substituido, halogénio, nitro, azido.

s·-

- 12 formilo, acilo, aciloxi, ftalimido, acilamino, a1coxicarbonilamino, aralcoxi-carbonilamino, arilo e het-srociclilo.

Ds preferência um substituinte para um grupo alquilo, cícloalqui lo, alquenilo, cicloalqueniIo, alqui li deno, cicloalquilidsno, alquinilo ou amidina é seleccionado de entre halogénio, ciano, azido, nitro, carboxi = CC., ... lai coxi carboni lo, carbaí-fr moiio, mono- ou di-CC.j lalqui Icarfoamoi lo, sulfono, sulfamoilo, mono- e di-CC. ... lalqui Isul f amoi lo, amino, mono- e di-CC, ...lai™ i —q ϊ -í”· quil ami no, aci lami no, CCla 1 coxi carboni 1 amino, arilo, heterociclilo, hidroxi, CC. ..lalcoxi, aciloxi, oxo, aríicarbonilo, X ^·Ζ· heterociclilcarbonilo, CC. ...lalquiltio, CC., ._ lai canessul f ini io, e

CC. ... la I canessul fun iio. λ —fr

Ds preferência um substituinte para um grupo arilo é seleccionado de entre halogénio, CC. ...laiquilo, fenilo, CC» ..lai.i —q í —q coxi, hidroxiCC» ...laiquilo, mercaptoCC. .-laiquilo, haliCC: ...lai™q l~q l™q quilo, mercapto, hidroxi, amino, mono- ou di-CC. ... lalqui lamino, X ”'w nitro, carboxi, CC.j .-lalcoxicarbonilo, CC» lalcoxxcarboni ICC»

Λ ~fc> X~”

^.-laiquilo, CC»__clalquiicarboniloxi, formilo, e CC., lalqui icav.....

bonilo.

De preferência um substituinte para um grupo heterociclilo, incluindo um grupo piridinio, ou o anel é seleccionado de entre halogénio, grupos CC^-lalqui lo, CC. lai coxi, CC.^^lalcoxiCC. .-laiquilo, haloCC» ...laiquilo, hidroxi, amino, mono- e X X *“’o di-CC. ^lalquilamino, acilamino, carboxi, sais carboxi, ésteres carboxi, carbamoílo, laicoxicarbonilo, ariIoxicarboniIo,

CC. _.-)ulcoxicarbonil<C.,__;-)aIquilo_; arilo, e oxo.

í £ q

Grupos protectores de amino apropriados R“ , R' ou R são os bem conhecidos nesta técnica e que podem ser removidos em condiçdes convencionais sem que se quebre a restante porção d® molécula. Uma discussão compreensiva das vias peias puais os grupos amino podem ser protegidos e métodos para a clivagem dos derivados protegidos resultantes sSo indicados em, por exempo, Protective Sroups in Organic Synthesis por T.W. Greene CWiley-Interscience, New York, 1981). Grupos protectores particularmente apropriados incluem, por exemplo, amidas e carbamatos.

Exemplos desses grupos protectores de amino incluem <C_1mi_>aicsnoiio,’ benzoílo) benzilo substituido facultativamente no anel fenilo por um ou dois substituintes seleccionados de entre CC., )alguiio, CC. ,)alcoxi, trifluorometiIo, halogénio, ou 1 “4 1 “4 nitro; CC, , )alcoxicarbonilo) benziloxxcarboniio ou tritilo i ~A substituido como para benzilo anteriormente) aliloxicarbonilo, tricloroetoxicarboniio ou cloroacetiio.

Grupos apropriados para R’ incluem, por exemplo, hidrogénio, CC, ,-)aiquilo substituído facultatívamente e CC._. .,..)X ~P -J·· / cicloalquilo substituido facultativamente.

De preferência o grupo para R'¹ é metilo, substituido facultativamente por arilo, s substituído ainda facultativamente por carooxi. Um grupo arilo apropriado é 3,4-dihidroxifenilo, substituído facultativamente por carboxi.

Exemplos específicos do grupo· R™ incluem hidrogénio, metilo, 1-carboxi-1-metiletilo, ciclopentilo, etilo, carboxiC3,4-dihidroxifeni1)metiio e Cmetiienedioxi)benziIo, de entre os guaís carboxxC3,4-dxhidroxifeniI)metilo é particularmente prefer ido.

A 5

Grupos apropriados de R' e R incluem, por exemplo, CC, )aiqui lo, CC.-, ..,)cicloalqux lo, CC,., .,)cicloalqux 1 CC, ,-)alqui~ lo, CC.-, ... )aiqusni lo, CC._, .,.)alquini io, cada um dos quais pode ser substituido facultativamente por hidrogénio, heterocic1ilo,

CC., __c)a2guil carbonilo substituido facultativamente, carbamoilo,

CC„ .»laigui I carbamoi Io substituido facultativamente, ari Icarboni™ ¹ a. g lo, e heterocic1iIcarbonilo, ou R* ou R'* podem em conjunto formar 4 um grupo iaipuilideno substituido facultativamsnte ou R ou

R' podem em conjunto com o azoto ao gual estão ligados formar um grupo heterocíc1ico.

Exemplos especificos dos grupos R“* e R’”‘ incluem hidrogénio, metilo, etilo, carboximetiIo, metoxietilo, cianometilo, propargi lo, 4-carboxi-butan-í-i lo, 2-amino-2~Cmetoxi carboni 1 )sii··· lo, ciclopropiImetilo, propilo, ciclopentilo, prop-2-sn-l-ilo, butilo, hexilo, isopropilo, 2-hidroxietilo, piridilo, isoxazoliImetilo, tiazoliImetilo, cloropiridinilo, pirazinilo, imidazol ini-··· lo, benzopirazidinilo, acetilo, benzoilo, 3,4-díhidroxibsnzoilo, 4-nítrobsnzoilo, 4--metoxibenzoilo, 4-carboxibenzoilo, 4-~aminobsnzoilo, 2-furanoilo, 3,4-dihidroxicinamoilo, carbamoilo e N-metil4 .P carbamoilo. Exemplos especificos de R' e R em conjunto formando um grupo CC., ... lalgui I idsno incluem propilideno. i “Ό £ P.

Exemplos específicos dos grupos R' e R em conjunto· com o azoto ao gual estão ligados formando um grupo heterocic1ico substituido facultativamente incluem piperazinilo, triazolilo, pírrolidinilo e piperidiniIo. Valores apropriados para os grupos 4 .<=,

R s R , guando actuam como um grupo protector rápidamente removível incluem amidas e carbamatos, por exemplo t-outoxicarbonilo.

Substituintes apropriados para o grupo piridínio do anel Q incluem CC, .~>alcoxi, por exemplo metoxi e CC, .Jalguilo, por exemplo metilo. No caso sm gus os dois substituintes estão ligados para formar o resíduo do anel carbocíclico, este pode ssr proporc ionado por um grupo CC., lalqui leno substituido facultativamente, por exemplo um grupo propileno tal que V'“ seja 2,3-cieiopentenopir id i ηi o.

Incluídos no âmbito de grupos protectores de csrboxi rápidamente removíveis para R'~* estão, por exemplo, grupos éster incluindo grupos éster hidrolisâveis in vivo íarmacêuticamente aceitáveis.

Os compostos do invento podem existir sm duas ou mais formas tautoméricas, por exemplo as que têm as estruturas par ciais indicadas abaixo:

Os compostos do presente invento podem existir como isómeros sin ou anti, ou podem existir como misturas de isómeros •sin s anti contendo pelo menos 75% de um desses isómeros, ou de preferência pelo menos 90% de um desses isómeros.

Quando aqui utilizadas, as expressões sin e anti referem-se â configuração do grupo OR no que se refere ao grupo carboxamido, sendo a configuração sin Cpor vezes denominada configuração Ξ) indicada do seguinte modo:

CONH

rIhn

Η

• (X).

(II) ; Ο ;-ί em qus Ε“, Ε, Ε', aqui anter íormente 'ί ·”·

X, γ\ r, γ- _ε π são tal cerne foi indicado

Será tomado em consideração que também se situam no âmbito do invento sais derivados protegidos em carboxi, incluindo ésteres hidroiisáveis, de quaisquer grupos carboxi que possam estar presentes como substituintes íacultativaos em compostos com a fórmula (ΐ). São também incluídos no âmbito do invento sais de adição ds ácido de quaisquer grupos amino ou amino substituido que possam estar presentes como substituintes facultativos em compostos com a fórmula <1).

·?

Será tomado em consideração que, no grupo Y“, o anel piridínio pode estar ligado a enxofre por um átomo de carbono que seja β-, ou Γ-, de preferência <x~ ou P-, com maior preferência Γ-, em relação ao azoto do piridínio.

Como se micos do presente cêuticas, será pretende que os compostos antibióticos β-lactáinvento sejam utilizados em composições farmarápidamsnte compreendido que os compostos

IS preferidos corn a fórmula (Σ) são farmacêuticamente aceitáveis, isto é, são compostos com a fórmula (la) ou seus sais farmacêuticamente aceitáveis ou seus ésteres hidrolisáveis in vivo farma™ cêut-i camente aceitáveis:

(Ia) em que R', Ά , Y'₍

Y'^J e n são tal como foram aqui definidos anteriormente (com a condição de que R* ou R'“ não seja um qrupo protector de amino rapidamente removível), o qrupo CO....,R é carboxi ou um anião carboxilato e S é um anião inorgânico ou orgânico farmacêuticamente aceitável presente na proporção estoiquiomèiri™ ca apropriada para equilibrar a carga positiva no anel piridinio do grupo Y'.

Valores apropriados de Z incluem cloreto, brometo, fosfato (isto é 1/3 RO.

e sulfato (isto

). qu&ndo o anião õ um anxão inorgânico/ e sc&iccí.O;

ii.

iodeto, é 1/2 maleato ds hidrogénio, sulfonato de metilo, citrato de dihidrogénio, e fumarato ds hidrogénio guando o anião é um anião orgânico.

Os sais não farmscêuticamente aceitáveis do composto g com a fórmula (Σ) em que R'' é hidrogénio são principalmente utilizados como intermediários na preparação de um composto com a fórmula iii em gue R è hidrogénio ou um seu sal farmacéuticamen™ te aceitável.

Sais de compostos com a fórmula (I) podem ser preparados por permuta de sal de um modo convencional.

De um modo semelhante, os derivados protegidos com carboxi com a fórmula (I), isto é, os compostos com a fórmula <I>

em que Fc é um grupo protector carboxi rapidamente removível, podem ser usados como intermediários na preparação de um composto com a fórmula < I) em que R é hidrogénio, ou um seu sal farmacêuticamente aceitável. Encontram-se incluídos no âmbito de grupos ·”!

protectores carboxi rápidaments removíveis para R grupos éster incluindo grupos éster hidrolisâvsis in vivo farmaceuticamente arei táveis.

A partir do que foi referido anteriormente, será tomado em consideração que nos compostos com a fórmula (lai existe um sub-grupo de compostos com a fórmula (lb);

(Ib) 'ί 2 '“ί em que R' -, Y, V e Y~ são definidos en^ relação â. fórmula (Ia);

cujos compostos com a fórmula (íb) podem também ser descritos como betainas, sendo uma betaina definida como uma espécie não carregada tendo sítios isolados não adjacentes catiónicos e aniónicos, e não possuindo um átomo de hidrogénio ligado ao sítxo catxõnico.

Existe também nos compostos com a fórmula (la) um segundo sub-grupo, os compostos com a fórmula (Ic);

Η

(IC)

—. .'C ·ί· » . j!» em que 4 , y , Y , fórmula <Ia>.

Ξ são definidos no que ss refere ã

Como se pretende que os compostos antibióticos β-lactámicos do presente invento sejam utilizados em composiçSes farmacêuticas, será fácilmente compreendido que eles serão cada um deles proporcionado numa forma substancialrnente pura, por exemplo pelo menos 50% pura, mais spropriadamente pelo menos 75% pura e de preferência pelo menos 35% pura (% são numa base p/p). As preparações impuras dos compostos podem ser usadas para a preparação de formas mais puras usadas nas composiçSes farmacêuticas. Embora a pureza dos compostos intermsdiários do presente invento tenha uma importância menor, será rápidamente compreendido que a forma substancialrnente pura é preferida para os compostos antibióticos β-lactámicos. Os preferência, sempre qus possível, os compostos do presente invento são obtidos sob uma forma cristalína.

Quando alguns dos compostos deste invento são deixados cristalizar, ou são recristalizados, a partir ds solventes orgânicos, o solvente de cristalização pode estar presente no produto cristalino. Este invento inclui no seu âmbito tais solvatos. De um modo semelhante, alguns dos compostos deste invento podem ser cristalizados ou recristalizados a partir ds solventes contendo água. Nesses casos pode ser formada água de hidratação. Este invento inclui no seu âmbito hidratos estoiquiométricos assim como compostos contendo quantidades variáveis ds água que podem ser produzidas por processos tais como liofilizaç ã’o.

Grupos protectores carboxilo rápidamente removíveis apropriados para o grupo -CO.-E;' incluem grupos formadores de derivados éster do ácido carboxílico, incluindo ésteres hidroíisáveis in vivo. 0 derivado é de preferência um derivado que possa ser rapidamente clivado.

Grupos protectores de carboxilo formadores de ésteres são aqueles que podem ser removidos em condições convencionais, q

Esses grupos para R incluem benzilo, pp-metoxi benzi lo, bsnzoi Ime-tilo, p.....nitrobenzilo, 4-piridilmetilo, 2,2,2-tricloroetilo,

2,2,2~tribromoetilo, t-butilo, t-amilo, alilo, difenilmetilo, trifeniImetilo, adamantilo, 2-benziloxifenilo, 4~metiltiofeniIo, tetrahidrofuran-2-ilo, tetrahidropiran-2-ilo, pentaciorofenilo, scetonilo, ®“'toíuenessul f oni Ist i lo, metoximetiIo, um grupo contendo si li lo, estanilo ou fósforo, um radical oxima com a 17 12 fórmula -N-CHR onde R“ é arilo ou hetsrocíclico, ou um radical éster hidrolisável in vivo tal como é definido mais abaixo.

Urn grupo carboxilo pode ser regenerado a partir de qualquer um dos ésteres anteriormente referidos por métodos usuais apropriados para o grupo R particular., por exemplo hidrólise catalisada por ácido ou por base, ou por hidrólise catalisada enzimáticamente, ou por hidrogenólise em condições em que a restante porção da molécula é substancialmente não afecta™ oa.

Exemplos de grupos éster hidrolisávsis in vivo farma™ cêuticamente aceitáveis apropriados incluem os que se desintegram rápidamente no organismo humano para dar origsm ao ácido afim ou ao seu sal. Grupos éster apropriados deste tipo incluem as fórmulas parciais (i), <I1), Ciií) e <iv):

R^a

-CO₂CH-O.CO.R^b

R^d (i)

-C02^_R^c-N

R^e

-CO₂CH₂-OR^f (ϋ) (iii)

R^a

I

-CO-CHOCO 2

I

S—Y -CO-CHNH.

(iv) em qus R^e é hidroqénio, <C, .-ialquilo, ou fenilo; R s

CC._, ..,ic i c loalqui 1o, metilo p“ !

<C„ .-ialquilo, <C, .-ialcoxi, fenilo, benzilo, , -j-, | (C i c i c 1 o a 1 qu i I o, (C„ .. iaiqui 1 (C.., -icicloalquilo, i”P ·.:·/ í-sminoCC.

-ialquilo, ou 1~<C, .-alqui 1 i~amino<C, .-ialquilo) ou Ra ,..b —ρ 1 ™p 1 ~p. e n: em conjunto formam um grupo 1,2-fenileno substituido fscultativamente por um ou dois grupos metoxi; R^C é CC, iaiqui leno substituido facuϊtativamente com um grupo metilo ou etilo e R“ e R são independentemente <C, ialquilo; R^! representa ÍC„ ...ialquilo;

1-ρ í-p e hidrogénio ou fenilo substituido facultativamente por até três grupos seleccionados de entre halogénio, CC, ...1-alquiIo, ou

A 'Z*

Exemplos de grupos éster hidrolisáveis in vivo farias·cêuticamente aceitáveis apropriados incluem, por exemplo, grupos aciloxialquilo tais como acetoximetilo, pivaloiloximetilo, «-acetoxieti lo, ®~pi valoi loxi eti lo, Í-C c i c lohexi 1 carbon i loxi )proP“i™ilo, e Cí-aminoeti1Icarboniloximet!lo; grupos alcoxicarboni™· loxialguilo, tais como etoxicarboniloximetilo e «-etoxicarboni1oxietilo; dialquilaminoalquilo especialmente grupos di-alquilo inferior amino alquilo tais como dimetilaminometilo, dimstilamínostilo, dietilaminometilo ou dietilaminoetilo; grupos lactona tais como ftalitíilo e dimetoxiftalidilo; e ésteres ligados a um segundo antibiótico β-lactâmico ou a um inibidor da ís-lactamase.

Um outro grupo éster hidrolisável in vivo farmacêuticamente aceitável apropriado é o que tem a fórmula;

co₂ch₂

em que R⁴”’ é hidrogénio, CC,lalquilo ou fenilo.

Sais farmacéuticamente aceitáveis apropriados do grupo carboxi do composto com a fórmula Cl) incluem sais metálicos, por exemplo alumínio, saís de metal alcalino tal como sódio ou potássio, sais de metal alcalino terroso tal como cálcio ou magnésio; e sais de amónio ou de amónio substituido, por exemplo os ds a1qu i1 o inferi or aminas tais c omo t r i e t i1am i na, hi d r ox i —a1 — quilo inferior aminas tais como 2-hidroxietilamina, bis-(2-hidroxisti1l-amina ou tris-(2-hidroxietil>-amina, cicloalquilaminas tais como diciclohexilamina, ou com procaina, dibenzilamina, N,N-d i benz i I e t i Iened i am ina, 1 —s f enam i na, N~meti1 mo r f o1ino, N-eti Ipiperidina, N-benzi 1-3--f ene ti lamina, dehidroabieti lamina,

J

NjN -bisdehidro-abietilamina, etilenediamina ou tf-metiIglucosamina; ou amino ácidos básicos tais como lisina, arginina, ou bases do tipo piridina tais como piridina, colidina ou quinolina; ou outras aminas que têm sido usadas para formar sais com penicilinas e cefalosporinas conhecidas. Outros sais úteis incluem o sal ds litio e o sai de prata.

Classes especificas de compostos que pertencem a compostos com as fórmulas (I), (la), (lb), (lc) E (II) tal como foram aqui anteriormente definidas sáo aqueles compostos em que Y^A é enxofre ou sulfóxido.

Compostos específicos deste invento incluem os seus sais e ésteres hidrolisâveis in vivo farmacêuticamente aceitáveis que se seguem;

f6R,7Rl·-7“Γ2”<2-Amiπo-4-tiazoli1)-2-(2)-(metoxi imino)acetamidoj3-íl-ídimetiismínoipiridinio-4-tiometi11-cef-3-em~4-craboxilato;

C6R,7R3-7-L2-(2-Amíηο-4-tiazoii1)-2-(2>~(metoxi iminolacetamidoj3-tl-(metilamino)piridinio-4~tiometi1Icef-3~em-4“carboxilato;

CSR, 7R3“7“C2~(2~Amino~4-tiazol i 1 )-2-(2)-( i-carboxi-í-msti letoxi iraino)acetaraido3-3-C í-írastilaraino)pi ridinio-4-tioraeti 13cef-3-era-4“ -carboxxlato;

ESP, 7R3-3~-( í-Arainopi ridinio-4-tioraeti 1 )-7-C2-(2-araino-4-tiazol i 1) -2- ( 2) - (ras tox i i ra i no)acetara i do 3 c e f ~3~em~-4-c a r box i 1 a to;

E6R,7R3-C2-(2-Araino-4-tiazolί1)-2-(2)-(raetoxi iraino)-acetaraido3-3™Cl-(carboxiraetilamino)pir idinio~4~tioraeti13cef-3-sm-4-carboxilato;

C6R,7R3“7~C2-(2“Araino-4“tiazoli1)-2-<2)~<metoxi iraino)acstaraido33-C i-(st i 1 arai no )pi r idinio-4-t ioraet i 1 3-cef-3-era-4-carboxi lato;

C6R, 7R3-C2-(2-Amino~4--tiazo! i 1 )~2-)2)-ímstoxi iraino)acetaraido3-3C1-CA-(2-hidroxieti1Ipiperazin-l-i13pi ridinio-4-tiorastiI3cer-3g?ra—4—carboxi lato;

C6R,7R3-7-(2-(2-Araino-4-tiazo1i1)-2-(2)-(c i clooentiloxi iraino)acfitara i do 3-3-C1-(rae t i1ara ino)p i r i d i n io-4-1 i oras t i13 c e f-3-era-4-c a r boxilato;

C6R,7R3-7-C2-Araino-4-tiazoli1)-2-(23-<hidroxi imino)acetaraido3-3C i-ímstilaraino)piridinio-4-tioraeti13cef-3-era-carboxilato;

CSR,7R3-7-C2-(2-Araino“4-tiazoli1)-2~(23-(raetoxi imino)acetamído33-C i--(4“-carboxibutan~í~i 1 laminopir idinio-4-tiometi 1 3cef-3-sm-4carboxilato;

CSR;7R3-7-C2-(2-Araino-4-tiazoli1)-2-(2)-(etoxi imino) acetaraido3-3— C í-íraetilaraino)piridinio-4-tioraeti13cef-3-era~4-carboxilato;

l 6R ι 7R 3 -3- C1 - C ( 23> -2-Am i no-2~ < me tox i c a r bon 11) e t x 3. am x no 2 p 1 r i d i n i o --4-1-1 orne til 3“7-í2-(2-amino-4”tiazoi i 1 )-2-(2)-(metoxi imino)acetami do 2 c e f -3-em-4- car box i 1 a to 1

E6R,7R3-7-L2-(2“Amino-4-tiazoli1)-2-(2)-(metoxi imino)acetsmido3~ 3-1 l-( c ic iopropiImeiilamino)pi r idinio-4-tiometi 1 2ceí-3-em~4--carboxi lato:

CSR, 7E2-3-C i-Aminopi r idinio-4-tiometi 1 >-7~-E2-amino-4-iiazol i 1 >-2 - ( 2 ) ·- (me tox i i m i no )a c e tam i do 3 c e f -3-em~4-c a r box i 1 a to;

ESR, 7R3-7~C2~Amino”4~tiazol i 1 )-2-(2)-(metoxi imino)acstamido3-3L 1---( i sopropi 1 idineaminolpi r idin io-4- ti orne ti 1 3cef-3-em”4-carboxi 1 ato) loR, 7R3~-7£2-<2“Amino“4-tiazoX i 1 )-2-(2)-(metoxi imino)acetamido33-í í-(propilamino>pir idinio-4-tiometi13cef-3-em-4-carboxilato;

lõR,7R3-7-í2-(2-Amino-4-tiazoI i1)-2-(2)--(metoxi imino)acstamido33-l l--( c i c lopenti lamino )pi r idin io-4- ti orne ti 1 2cef-3-em-4-carboxi la to;

E6R,7R3-7-E2-Í2-Amino-4-tiazoli1)-2-(2)-(metoxi imino)acetsmido33-l l(prop-2-en--í~i 1 )aminopir idinio-4-tiometi 1 3cef-3-em-4-carboxilato;

CéR,7R3-7-í2-(2“Amino-4”tiazoi i1)-2-(2)-(metoxi imino)acetamido33-í i-butilaminopiridinio-4-tiometi13cef-3”em-4-carboxilato;

Í6R;7R3-7-L2-(2-Amino-4-tiazoli1)-2-(2) (metoxi imino)acetamido3

-3-tl-(hexilamino)pir idinio-4-tiometii 3cef-3-em-4-carboxilato;

1SR, '7R3-7-12-C 2-Amino-4-t iasrol i 1 3-2-(2 3-(metoxi imino)acetamido3~ 3™Π-Cí-isopropi13aminopiridinio-4-tiometiI3cef~3.....sm-4-carboxilato ;

1SR, 7R3-7-I2~C2~Amino~4-tiazol ϊ 1 )-2-(2)-(metoxi imino)acetamido32-i. 1-1C2-hidroxieti 1 3amino3pir idínio-4-tiometi I 3cef-3-em-4”Cârbo~ xilato;

16R_; 7R3~7-12-C2-Amíηο-4-tiasol i 1 3-2-C23-!CR, S3-carboxi (3,4-díhi· droxi feni1)metiloxi imino3acetamido3-3~l1-Cmetilamino)piridinio-4tíometiI3cef-3”em-4-câPboxilato;

1SR,7R3-7-12“C2“Amino-4“tiazoi iI3-2-C23-lCS3-carboxiC3,4-dihidroxí feni1)metiloxi ímino3acetamido3-3-l í-<meiilamino)piridinio-4~tio metil3cef-3-em-4-carboxilato;

16R,7R3-7-12-C2-Amino-4-tiazoli13-2-C23-C(R)-carboxi(3,4-dihidrox i f sni I3 met i 1 ox i i m i no 3 ac stam 1 do 3 -3- C1 - < met i 1 am i no3ρ i r id i n io-4-1 io meti 13cef-3-em-4-carboxilato;

1SR,7R3-3-C1-Aminopi r idinio-4-tiometi13-7-12C2“amino“4“tiaso1i 13™ -2-(2)-1CR_;33-carboxi <3,4-dinidroxifeni13metiloxiimino3acetamido3 c e f-3-em~4™ c a r box i 1 a to;

16R,7R3-3-11-Aminopi ridinio-4-tiomsti1 3-7-12-( 2-amino-4“f iasol i 13 -2-C2 3-1 CS 3-carboxi(3,4-dihidroxifeni1)metiloxi iminolacetamido3c er-3-em-4-c a r boxilato;

16R;7R3-3~1Í-Aminopi ridínio-4-tiometi1j-7-12-C2-amíno-4-ííasoli13 -2-C2 3-1(R)-carboxi C3,4-dihidroxifenil3metiloxii aúno3acetamido3™ c e f-3-sm-4-c a r box i i a to;

(SR, 7R3-3-C l-Amino-2,3-c ic lopentenopiridinio-4-tiomeii 1 )-7-(2-(2-am i «0-4- iiszolil) -2- C 2) ™ (me tox i i m i no) a c e iam i do 3 c e f -3-em-4- cas- boxi laio.!

íGR,7R3-7-E2-C2-Amino-4“iiazo2 i 1 )-2-(2)™(meioxi imino)aceiamido33-(l~C2-piridilamino)piridinio-4-tiomstiX 3cef-3-em-4-carboxi lato;

EGR, 7R3-7-E2-(2-Amino-4-tiazol i 1)--2~(2>~Cmeioxi imino)aceiamido33-L1-(3,5-d i me i i 1 i soxazo1-4-ί1)me iiiam i nop i r i d i n i o-4-i i orne ii Χίε ef-3-em-4-carboxilato;

EGR,7R3~7-C2-C2-Amino-4-iiazoiiI )-2-<2)-Cmeioxi imino)-aceiamido3--3-E Í-CÍM-Í 3,4™dihidroxibenzoi X )N-meti lamino-3pi r ídinio-4-t iometí 1 3cef-3™sm™4-carboxiIsto;

EGR, 7R3-7-E2-C2-Amino-4-iiazol i 1 )-2-(2)-(hidroxi imino)-acetamido3 -3-E1-CN-C3,4-dihidroxifoenzoi13-N-metilaminolpi r idinio-4-tiometil3eef-3-sm™4™earboxilato]

EGR, 7R3-7-C2-Í2-Amino~4~iiazoXiX)-2-(2)-(í-carboxi-í-metiXetoxi imino)acetamido3-3-(1-EW-C3,4-dihidroxibenzoi1)-N-msti iaminoípirιοί nio-4-tioms ti I3cef-3-em-4-carboxilato;

EGR,7R3-7-E2-Í2-Amino-4~iiazoIi1)-2-(2)-(i-carboxi-l-meti ietoxi imino)acetamido3-3-E X-CN-benzoiI-N-metilamino)pi ridinio-4-tiometi 13esf-3-em-4-carboxilato;

EGR_;7R3-7-E2-(2-Amino-4-tiazoli1)-2-(2)-(m®toxi i ou no)-acetamido3-3-E i-ÍÍM-benzoi l-IM-meti lamino)pir idinio-4-tiometi 1 3cef-3~em-4-carboxilato:

ESR, 7R3~7“E2-C2“Amino-4-iiaxoI 1.1 )-2-(2)-(metoxi imino>acetamido3™ 3- £ í - £ W- (3,4-d i h i d rox i c i namo i 1) -í)hms t i 1 am i no 3 ρi r i d i n i o™4-1 i ometi 13cef-3-em-4-carboxilato;

E6R, 7R3-3-C l-GM-ftceti 1-W-meti 1amino)pi ridinio-4-tiometi 1 3-7-Γ2-<2-amino~4~iiazol i 1 )-2--(2)“imetoxi imino}caiamido3cef-3~em~4--car~ boxilato ;

£SR, 7R3-7-£2-(2-Amino-4~iiazol i 1 3-2-(2)-(metoxi imino)~aceismido3™ -3-£ Í-£N-meti l-iM-(4-ni trobenzoi 1 3amino3pi ridinio-4-tiometi13-cef-S-em-A-carboxi lato.!

£SR,7R3-7-£2-(2-Amino-4-tiazoli1)-2~(2)-(mstoxi imino)-acstamido3-3--E l·-· £ iM-(4-me toxi benzo i 1 3-iM-meti laminoipir idinío-4-tiometi 1 3csf3-sm-4-carboxilato;

EõRj 7R3-7-£2~(2-Amino-4-iiazoli1)~2~(2>™(meioxi ímino)-acetamido3-3- E i - E N~ (2- f uro ί 13 -N-ms t i I am i no 3piridini o-4-1 i orne t i13 cef -3-am™4-carboxilato;

£SR, 7R3-7-E2”(2-Amino-4-tiazoi i 1 )-2-(23-(metoxi imino)-acetamido3-3-<i-ureidopiridinio-4-tiometi13ceí-3~em-4“carboxilato;

ESR,7R3-7-E2-(2—Amino—4-tiazoli13-2-(2)-(metoxiimino3~aceiamitío3-3-E í~(1,3-dimetilureido)piridinio-4-tiometi13 cef-3-em-4-carboxilato;

ESR_;7R3-7-E2-(2~Amino-4-iiazoIi1)-2-(23-(meioxi imino)-aceiamido3-3-Eí-(1-metilursidolpi r idinio-4-tiorneii13cef-3-em-4-carboxilato;

£SR,7R3~7-E2-(2-Amino-4-iiazoIi1>-2“<2>“<meioxi imino)acstamido33-£ í-(2-oxopírrolidin-í-i13pir idinio-4-iiomsii13 cef-3—sm-4-carboESR,7R3-7-l2“(2-Amino-4“tiazoii1)-2~(2)~<meioxi imino)-acetamido3

-3- ί 1 · í2-oxop i pe r i d i n.....1 -· ϊ 1)p i r i d i n i o-4-1 i orne t i13 c e f -3-em.....4™· c a r b© xilato;

EbR, 7 R 3-7-L 2--(2-Ami no-4-ti azo 1 i 1 )-2-(2)-(meioxi iminolacetamídoj3-L l-cN-(4-carboxibenzoi 1 )-N-meti laminolpir idinio-4-tiometi1 3csf -3-em-4-carbox i 1 a to;

E 6R , 7R1 -3- Π - E N™ (4-Am i nobenzo i 1) -N-m© t i1am i no 3 p i r i d i η í o-4-1 i orne t i I 3-7---(2-( 2-am ino~4~ii azo 1 i 1 )-2--(2)-(mstoxi imino)-acetamido3cef-3-em-4-c ar boxi lato;

i.&R_t 7R3-7-E2-(S-Amino-í , 2,4-tiadiazol-3-i 1 )-2-(2)-(mstoxi imino)aceiamido3~3~Ll-ímetilamino)piridinio-4--tiometi13cef-3-em~4-carboxilato;

ESR,7R3-7-E2-(2~Amino-4~íiazolil)-2-(2)-(3,4-(msiilenedi oxi)benzi loxi ímino3ac©tamido3-3-El-(meti lamino)piridinio-4-tiometi1)cef 3-em~-4-carboxi lato;

EbR, 7R3-3-Cl~Amino-5-meioxi-2-(meioximeti 1 )pi ? idini o~4~ ti ornei i 13 -7-c2-(2-am i no-4-i i azo111)-2-(2)-( me tox i i m i no)a c e tam i do 3-c s f-3--em-4-carboxilato;

EbR, 7R3-3-( 1· •Amino-3-metoxi-2--meti ipir idinio-4-tiometi 1 )-7-(2-(2 -•amino-4-tiazol i 1 )-2-(2)-(mstoxi imino)acelamido3~ceí ~-3-em-4-csr~ boxilato;

ESR,7R3-7-C2-(2“Amino-4-tiazoli1)-2-(2)-(meioxi imino)sceiamido33-E1-E í2-metoxieti1)amino3piridinio-4-tiometi13cef-3-em-4-carbo xilato;

yy íSR, 7R3-7~t2-(2~AminO-4-tiazol i 1 >-2-(2)~(metoxi imino>scetamido3™ 3-í' 1 —( 1,2,4-tr iazoI-4-i Dpi r idinio-4-tiomet i 1 3c©f-3—©m-4-carboxi isto)

EôR, 7F(3-7-E2-(2-Amino-4“tiazol i 1 )~2-(2)~(metoxi imino)acetamido33-íl-í (6~c loropiridin-2-iI)amino3piridinio-4-tiomsti13csf-3-em-4 -carboxi isto;

í6R, 7R3-7-£2-(2”Amino-4™tiazol i 1 )-2-(2)--(metoxi imino)acetamido33-í 1-(p i rssineam i no)p i r i dinio-4-1 i ornet i13-cef-3-em~4~carboxílato

Í6R,7R3™7-í2-(2”Amino~4-tiazoli1)™2-(2)-(metoxi imino)acstamido33-íl-í(2-meti1-4-tiaso1i1)metilaminolpiridinio-4-tiometi13cef-3•-carboxi lato)

Í3R,7R3-7-t2™(2-Amino-4-tiazoli1)-2-(2)-(m©toxi imino)acetamido33~í l-í (2-imidazol in-2-i 1 )amino3pir idinío-4-tiometi 1 3cef-3-©m-4-carboxilato) £6«, 7F?3-7-í2-(2-Amino-4-tiazoÍ i 1 )-2-(2)~(metoxi iminolacetamídol3™í1.....(f talazin-l-i1)pi r idinio-4-tiometi13cef-3-em-4-carboxilato)

E6R, 7R3-7-í2-(2-Amino-~4-tiazoI i I )--2-(2)-(metoxi imino)acetamidol3-íl-í(c ianometi1)amino3pir idinio-4-tiometi13csf-3-em-4-carboxilato)

E6R, 7R3-7-E2-Í2-Amino-4-íiazol i 1 )-2-(2)-(metoxi iminolacstamidol3-ί1-pr op-2-i η-1-iIam i no)p i r i d i n i o-4-1 i orne t i 13 c © í-3.....em-4™ carboxi lato)

ESR, 7R3-7-f2-Amino-4-tiazol i 1 )-2--(2)-(metoxi imino)acetamido3-3tl-(metilamino)pir idinio-4-tiometi13ceí-3™em~4-carboxiIaio-1-óxi do) e

CSR,7R3-3-Í í-Amino-2,β-dimetiIpir idinic-4-tiometi1)-7-t2-<2-ami_no-4~ i azo 1 i 1 > -2-- <Z) ~ (me t ox 1 i mi no) ac e t am i do 3 c e f -3-em-4- car box ila™ to.

bs compostos antibióticos de acordo com o invento podem ser formulados para administração de qualquer modo conveniente para utilização em medicina humana ou vetsrinária, de acordo com técnicas e processo conhecidos per se na técnica em relação com outros antibióticos, e o invento inclui assim no seu âmbito uma composição farmacêutica compreendendo um composto antibiótico de acordo com o presente invento tal como, por exemplo um composto farmacêuticamente aceitável com a fórmula Cl) ou um seu sal ou éster hidrolisável in vivo anteriormente referidos juntamente com um veículo ou excipiente farmacêuticamente aceitável. As composições podem ser formuladas para administração por qualquer via apropriada, tal como via oral ou parentêrica, ou por aplicação tópica. Normalmentea administração será feita pela via parenterica. As composições podem apresentar-se sob a forma de comprimidos, cápsulas, pós, grânulos, pastilhas, cremes, ou preparações liquidas, tais como soluções ou suspensões parentéricas estéreis. Os comprimidos e as cápsulas para administração oral podem apresentar-se sob a forma de unidade de dosagem, e podem conter excipisntes convsncionais tais como agentes ds ligação, por exemplo xarope, acácia, gelatina, sorbitol, tragacanto, ou polivinllpirrolidona; agentes de enchimento, por exemplo lactose, açúcar, amido de milho, fosfato de cálcio, sorbitol ou glicina; lubrificantss para a formação de comprimidos, por exemplo estearato de magnésio, talco, polietileno glicol ou sílica; agentes de desintegração, por exemplo amido de batata; ou agentes de humidificação aceitáveis tais como sulfato laurilo de sódio. Os comprimidos podem ser revestidos de acordo com métodos bem conhecidos na prática farmacêutica normal. As preparações líquidas orais podem apresentar-se sob a forma de, por exemplo, suspensões aquosas ou oleosas, soluçSes, emulsões, xaropes ou elixires, ou podem ser apresentadas sob a forma de um produto seco para gelatina, celulose gel estearato de reconstituição com água ou outro veículo apropriaoo antes da utilização. Essas preparaçSes líquidas podem conter aditivos convencionais tais como agentes de suspensão, por exemplo sorbitol , celulose metílica, xarope de glucose, hidroxieti1ica, celulose carboximetí1ica, alumínio ou gorduras comestíveis hídrogenadas; agentes de emulsificação, por exemplo lecitina, monoolaato de sorbitan, ou acácia: veículos não aquosos (os quais podem incluir óleos comestíveis), por exemplo óleo de amêndoa, ésteres oleosos, glicerina, propileno glicol, ou álcool etílico: preservativos, por exemplo g-hidroxibenzoato de metilo ou propilo ou ácido sórbico; e, se desejado, agentes de aromatização ou de coloração convencionais. Os supositórios devem conter base convencional para supositórios, por exemplo manteiga de cacau ou outro glicerido.

Para administração parentérica, formas de unidade de dosagem fluidas são preparadas utilizando o composto e um veículo estéril, sendo preferida a água. 0 composto, dependendo do veículo e da concentração usados, podem ser ou suspensos ou dissolvidos no veículo. Ao prepararar soluções o composto pode ser dissolvido em água para injecção e esterilizado por filtração antes da sua introdução num frasco ou ampola apropriados e selagem. Vantajosamente, agentes tais como anestésico local, agentes preservativo e tampão podem ser dissolvidos no veículo. Para aumentar a estabilidade, a composição pode ser congelada após introdução no recipiente sendo a água removida sob vácuo. u pó liofilizado seco á então selado no frasco podendo ser fornecido um frasco acompanhante de água para injecção a fim de reconstituir o liquido antes da utilização. As suspensões parentêricas são preparadas substancialmente do mesmo modo exceptuando o facto do composto ser suspenso no veiculo em vez de ser dissolvido e a esterilização não poder ser realizada por filtração. 0 composto pode ser esterilizado por exposição a óxido de etileno antes da suspensão no veiculo estéril. Vantajosamente, um surfactante ou um agente de humidificação é incluido na composição a fim de facilitar a distribuição uniforme do composto.

A composição pode conter de 0,17 a 99,5% em peso, de preferência 10-50% em peso, do material activo, dependendo do método de administração. Quando as composições compreendem unidades de dosagem, cada unidade irá conter de preferência 50-500 mg do ingrediente activo. A dosagem guando utilizada para tratamento de um ser humano adulto variará de preferência, entre 100 mg s 12 g por dia para um doente adulto médio (peso corporal 70 kg), por exemplo 1.500 mg por dia, dependendo da via. e da frequência de administração. Essas dosagens correspondem a aproximadamente 1,5 a 170 mg/kg por dia. A dosagem apropriada varia de 1 a 5 g por dia.

A dosagem diária é fornecida apropriadamente administrando um composto do invento várias vezes num período de 24 horas. Tipicamente, 250 mg são administrados 4 vezes por d:· a embora, na prática, a dosagem e a frequência da administração que são mais apropriadas para um determinado indivíduo variarão com a idade, peso e resposta dos doentes, e haverá ocasiões nas quais o médico irá escolher uma dosagem mais elevada ou mais baixa e uma frequência de administração diferente. Esses regimes de dosagem situam-se no âmbito deste invento.

mão são indicados efeitos tóxicos quando um composto farmacêuticamente aceitável do invento com a fórmula (I) ou um seu sal ou áster hidroiisâvel in vivo é administrado na gama de dosagens mencionada anteriormente.

Os compostos antibióticos de acordo com o presente invento podem constituir o único agente terapêutico nas composições do invento ou pode-se utilizar uma combinação com outros antibióticos e/ou inibidores da fô-lactamase.

Vantajosamente a composição também compreende um composto com a fórmula (111) ou um seu sal ou éster;

H

ch₂a

H (III) em gue A ê hidroxilo; hidroxilo substituido; tiol; um grupo com .14 „14 em gue fórmula SO.-.F<

.£

R é (C<)alguilo; tiol substituido; di-sufcstituido (hidrocarbiio); mono- ou triazolilo substituido facuitativamente; ou um grupo tetrazolilo substituido facultativamente tal como foi descrito em EP-A-0 053 833 (por Seecham Group plc).

amino; amino mono- ou d i-ac i1am i no; um grupo

Uma outra composição vantajosa compreende um composto antibiótico farmacêuticamente aceitável com a fórmula (I) ou um seu sal ou éster hidro!isâvel in yivo e um veículo ou excipiente farmaceuticamente aceitável juntamente com um inibidor da β-lactama.se com a fórmula (IV) ou um seu sal ou éster hidrolisável in vivo farmacêuticamente aceitável;

em que B é hidrogénio, halogénio ou um grupo com a fórmula;

_R15

R

1 A em que Ft¹' e são iguais ou diferentes e cada um deles ê hidrogénio, (Cx lalcoxicarboni lo, ou carboxi ou um seu sal í - o farmacêuticamente aceitável.

Outros inibidores apropriados da B-lactamase incluem penems S-alqui1ideno tal como foram descritos em EP-ft-0 04i 768 e

ΕΡ-Α--Ό 154 132 (por Bescham Group plc).

Outros inibidores da 3-lactama.se apropriados incluem ãcido 68-bromopenicilânico e seus sais e ésteres hidrolisáveis in v 1 vo e ãcido 68--1 odopeni c i lânico e seus sais e ésteres hidrolisâveis in vivo.

Essas composicSes deste invento compreendendo um inibidor da 3-lactamase são formuladas de um modo convencional.

presente invento também inclui um método para o tratamento de infecções bacter lanas em seres humanos s animais método esse que compreende a administração de uma quantidade c-erapêuticaments eficaz de um composto antibiótico do presente invento com a fórmula Cia) ou de um seu sal ou éster hidrolisável .1X1 Υίχο.

Num outro aspecto, o presente invento também proporciona a utilização de um composto com a fórmula Cia) ou de um seu sai ou éster hidrolisável in vivo farmacêutícamente aceitável para a produção de um medicamento para o tratamento de infecção bac ter iana.

Os compostos antibióticos farmacêuticamente aceitáveis do presente invento com a fórmula Cia) ou seus sais ou este res hidrolisáveis in vivo são activos contra uma ampla gama de bactérias Qram-positivas e Qram-positivas, e podem ser usados para tratar uma ampla gama de infecçSes bacterianas incluindo as que surgem em doentes com o sistema imunitário comprometido.

Entre muitas outras utilizações, os compostos farmacéuticsments aceitáveis do invento com a fórmula Cia) ou seus sais ou ésteres hidrolisáveisin vivo são importantes no tratamento de infecções da árvore respiratória e do tracto urinário em seres

Zj. *_βί humanos e podem também ser utilizados no tratamento da mastits do gado.

Uma vantagem particular dos compostos sntibacterianamente activos deste invento é constituída peia sua estabilidade em relação aos enzimas β-lactamase sendo assim eficazes contra organismos produtores de β-lactamase.

presente invento proporciona ainda um processo para a preparação de um composto com a fórmula (!) processo esse gue compreende o tratamento ds um composto com a fórmula (V):

(V) ί 2 'í sm que R”, R , R“, V e Y são tal como foram aqui anteriormente referidos, e fC & um grupo separável; e em gue quaisquer grupos reactivos podem ser protegidos;

com um composto tiopiridona com a fórmula (VI);

em gue o núcleo;

aqui a seguir referido como anel Q é tal que é convertido no núcleo do grupo Y (tal como foi aqui anteriormente definido) in situ durante a evolução da reacção,¹4 5 e K e E são tal como foram aqui anteriormente definidos;

com a condição de que quando E' é um grupo aciloxi “C0_oE deve apresentar-se sob a forma de ácido livre ou de um seu sal;

e em seguida se necessário realização de um ou mais dos passos que se seguem:

ii conversão de cada um ou oe qualquer um dos grupos fí _; fí , * ft ·? Δ ft fí e fí num grupo diferente fí“, fí, fí' e fí”;

ii) remoção de quaisquer grupos protectores; ou iii) conversão do produto num sai.

Mo fim do processo descrito aqui anteriormente e noutro processo para a preparaçao do composto com a fórmula <I) descrito aqui mais abaixo pode ser necessário remover grupos protectores. A desproteeção pode ser realizada por meio de qualquer método conveniente conhecido nesta técnica que não dê origem a reacções secundárias indesejáveis que ocorram com uma intensidade apreciável .

Grupos separáveis apropriados incluem halo tal como cloro, bromo ou iodo ou um grupo aciloxi tal como, por exemplo, o grupo acetoxi. Grupos preferidos para R^? são cloro e iodo.

Esta reacção é desejávelmente conduzida num solvente. Por exemplo, pode-se utilizar água, ou solventes orgânicos inertes em relação aos compostos de partida, tais como dimetilf onsaisida, dimeti 1 acetamida, dioxano, acetona, dic lorornetano,

1,2-dicIoroetano, acetonitrilo, dimetiIsulfóxido ou tetrahidrofurano, ou suas misturas. A temperatura e o tempo da reacção dependem, entre outros factores, dos compostos de partida e do solvente a ser utilizado mas geralmente a reacção é realizada a uma temperatura seleccionada entre valores de 0 e ÍOO°C durante um periodo de tempo seleccionado entre alguns minutos e vários dias.

— 48 ”· ., - \ ι 7 os compostos com a fórmula <V> em que R’ é aciloxi podem ser preparados por analogia com processos descritos por Sucourt R., et al, Tetrahedron, 1978, 34, 2233.

.. ₇

Os compostos com a formula CV1 em que R' ô halo podem ser preparados a partir de materiais de partida rápidamente disponíveis por metodologia convencional, por exemplo, por acoplamento de compostos com a fórmula Í1X) e fórmula (XI), tal 17 com ê aqui a seguir definido, em que R é halo.

Os compostos preferidos com a fórmula (V) incluem sais q e ésteres em que R é tal foi aqui anteriormente definido e em ·particular em que R“ é difeniImetilo, p-metoxibensiIo ou trimetilsililo.

Os compostos com a fórmula (VI) podem ser preparados por tratamento da tiopiranona correspondente com um derivado hidrazina com a fórmula (VII);

H.JMNR⁴R° (VII)

Zf. P.

em que κ ’ e R sâo tal como foram aqui anter iormente defimdos, por analogia com o processo descrito por Ibrahím El-Sayad El-Kholy et. al, , J- Het, Chem., 1974, Π, 487.

Alternativamente, compostos com a fórmula (VI) podem ser obtidos tratando a correspondente piridona com, por exemplo, reagente de Lawesson ou pentassulfeto de fósforo, de acordo com processos convencionais. As piridonas apropriadas podem ser preparadas de acordo com a metodologia de Freeman st al. J. Amsr. Chem. Soc., 1947, 69., 868.

\

Encontram-se incluídos nos compostos com a fórmula CVÍ) sub-grupos de compostos com as fórmulas (Via) e CVIb);

(Via)

_yN

4^ \δ R R (VIb) em que R ' e R são tal como foram aqui anteriormsnte definidos s em qus o anel 4- ou 2-tiopiridona pode ser substituído facultativamente no carbono do anel disponível para substituição por até quatro substituintes, dos quais dois podem estar ligados para formarem o resíduo de um anel heterocíclico ou carbocíclico.

Será tomado sm consideração que no processo aqui anetriormente descrito existe um processo especifico em que no composto com a fórmula Cv>, Y⁴ é enxofre, -SO- ou -SO..,-.

Os compostos com a fórmula (!) podem também ser apropriadamente preparados por reacção de um composto com a fórmula (vlll) ou de um seu sal;

H₂S Y ·(*) Π (VIII) em que definidos, E

V™ e n são tal como foram aqui anteriormente é hidrogénio ou um grupo bloqueador carboxilo rapidamente removível e o grupo 73-amino é substituido facultativamente com um grupo que permite que se dê a acilação; e quaisquer grupos reactivos podem ser protegidos;

com um derivado de acilação em N de um ácido com a fórmula CIX);

Y⁵ - C - CO2H

N l₂

OR² (IX)

,.,12 , em que E e tal como foi aqui anter iormente definido e Y'' ê um grupo com a fórmula!

ou um grupo que seja nele convertivel, e R tal como foi aqui anteriormente definido; e em que quaisquer grupos reactivos podem ser protegidos; e em seguida, se necessário, realização de um ou mais dos passos que se seguem;

Ci) remoção de qualquer grupo protector, incluindo um grupo R^J' protector de amino;

Cii) conversão do grupo R num grupo R'“;

Ciii) conversão do produto num sal;

iiv/ conversão de um grupo que seja convertivel em Y” em Y“, ou /1 Fl

i. v) conversão de cada um ou de qualquer um dos grupos R' e R” 4 ^c.

num grupo diferente R^ e R'” .

Srupos apropriados que permitem que se dê a acilação e que se encontram facultativamente presentes no grupo amino do material de partida com a fórmula CVIII) incluem grupos sililo, estanilo e fósforo, por exemplo grupos trialquiIsi1ilo tais como grupos trimetiIsi1iIo, trialquiisstanho tais como grupos tri-n™ -butilestanho, fósforo com a fórmula -RR^A'“'R^A ~ em que R^iW é um grupo alquilo, haloalquilo, arilo, aralquilo, alcoxi, haloalcoxi.

ariloxi, aralquiloxi ou dialquilamino, R““ é igual a R'' ou e 11 q naiogénio ou R“ © R~“ sm conjunto formam um anel; sendo esses grupos de fósforo apropriados ~P<OC..._!H_r -P(C^H_c.)..,,

Um grupo que pode ser introduzido facultativamente in situ antes da acilação no grupo amino no composto com a fórmula (Vlíl) é trimetiIsi1ilo.

ê utilizado no processo anterior um derivado de acilação sm N reactivo apropriado.

Derivados tíe acilaçáo sm N apropriados incluem um haleto ácido, de preferência o cloreto ou o brometo ácido.

A acilaçSo com um haleto ácido pode ser realizada na presença de um agente ds ligação, por exemplo uma amina terciária (tal como piridina ou dimetilani1ina), crivos moleculares, ou uma base inorgânica (tal como carbonato de cálcio ou bicarbonato de sódio) ou um derivado si li lado de acetamida Ctal como trimetiIsi™ lilacetamida ou iM;0pbis(trimetilsililacstamida)3 ou um oxirano, que liga haleto ds hidrogénio libertado na reacção de acilação. 0 oxirano é de preferência um óxido de (C^)-í,2-alquileno, tal como óxido de etileno ou óxido de propileno. A reacção de acilação usando um haleto ácido pode ser realizada a uma temperatura varianoo entre -50°C e -f-SO°C, de preferência entre ™20^sC e -i-20^cC, em meio aquoso ou não aquoso tal como água, acetona, tetrahidrofurano, acetato de etilo, dimetilacetsmida, dimetilformamida, acetonitrilo, diclorometano, 1,2-dicloroetano, ou suas misturas. Aiternativamente, a reacção pode ser realizada numa emulsão instável de solvente não miscivel com a água, especialmente um éster aiifático ou cetona, tal como cetona metil isobutílica ou acetato de butilo. Solventes preferidos incluem tetrahidrofurano, e hidrocarbonetos clorinados anidros, especialmente diclorometano .

Os haietos ácidos podem ser preparados fazendo reagir o ácido (IX) ou um seu sal ou derivado apropriado com um agente de halogenação (por exemplo clorinação ou brominação) tal como pentacloreto ds fósforo, oxicloreto de fósforo, cloreto ds tionilo, cloreto de oxalilo, ou fosgénio.

Outros derivados apropriados do ácido (IX) gue podem ssr utilizados no processo anterior incluem ésteres lábeis tais como ésteres ds sililo. ésteres de sililo apropriados incluem, por exemplo, ésteres iriíC., ...)alguil sililo, especialmente o ί ·*&· éster trimetilsililo.

Outros derivados ds acilação sm N apropriados do ácido (IX) incluem anidridos simétricos e misturados. Anidridos misturados apropriados são anidrioos alcoxifórmicos, ou anidridos com, por exemplo, monoésterss de ácido carbónico, ácidos trimetil acético, ácido tioacético, ácido difenilacético, ácido benzoieo, ácidos de fósforo (tais como ácidos fosfórico, fosforoso, e fosfónico) ou ácidos sulfónicos aromáticos ou alifáticos (tais como ácido p-toluenessulfónico ou ácido metanessulfônico). De preferência o derivado de acilação em N do ácido (IX) é um anidrido misturado com ácido metanessulfônico.

Quando se utiliza um anidrido simétrico, a reacção pode ser realizada na presença de 2,6-Iutidina como catalisador.

Quando se utiliza um anidrido misturado o derivado de acilação em N é de preferência preparado na presença de uma base orgânica tal como trietilamina e/ou N, N-di isopropi leti lamina num solvente apropriado tal como DMF ou dicIorometano a uma ' temperatura entre -SO°C e 100°C. AIternativsmenie, o derivado de acilação em N pode ser preparado a partir de um sal de metal alcalino do ácido com a fórmula (LX), tal como sal de sódio, num solvente apropriado tal como DMF a uma temperatura entre -SO^C e a temperatura ambiente. 0 derivado de acilação em N do ácido com a fórmula (IX) assim derivado pode então ser reagido com um composto com a fórmula (vlll). A reacção de acilação pode ser convenientemente realizada a uma temperatura entre -50°C e -!-50⁰C num solvente apropriado tal como água, acetonitrilo, DfiF ou diclorometano. A reacção pode ser r&sil iz&ds· na presença de uma base apropriada tal como tristilamina, carbonato de hidrogénio e sódio, piridina ou N,Npdiisopropiletilamina.

Outros derivados de acilação em N do ácido CIX) são o azeto ácido, ou ésteres activados tais como ésteres com cianometanol, £-nitroíenol, 2,4-dinitrofsnol, tiofenol, halofenois, incluindo pentsclorofenol, monometoxifenol, N-hidroxi succinimida, N-hidroxifoenzotriazole, ou 8-hidroxiquinoIinaj ou amidas tais como N-aciIsacarinas, N-ac i 1 tiazol idin-2-tiona ou N-aci1ftalimidasj ou um iminoéster alquilideno preparado por reacção do ácido (IX) com uma oxima.

Outros derivados de acilação em W do ácido com a fórmula C1X) são tioésteres com a fórmula (X):

•i Ο em que Ε , Ft s Y’' dos e a metade;

são tal como foram aqui anteriormente defini/ \

representa um anel heteroc£c1ico com 5 ou 6 membros, o qual pode conter, para além do átomo de azoto, um ou dois outros hefsroáto·™ mos, seleccionados de entre oxigénio, azoto e enxofre e que pode ser substituido ou fundido com um anel benzeno o qual pode ele próprio ser substituido.

Agentes de acilação tioéster preferidos derivados do ácido com a fórmula (IX) são os tioésteres CXa) ou <Xb>;

II 3

R¹HN

Si N //

C-C

II Λ.

OR (Xa >

//

Ν'

R¹H

! Ϋ3 s^Y c-c

II \

N S

V // '-<s (Xt

V.

í 2 8 em que R , R e Y“ sSo tal como foram definidos aqui anteriormenCompostos com a fórmula CXa) e CXb) podem ser preparados por tratamento do ácido C1X) com dissulfureto de 2,2 -dípiridilo ou dissulfureto de 2,2 -dibenzotiazoli lo respectivamente, na presença de trifeni1fosfina, de um modo análogo ao das vias descritas em EP-A-0 037 3S0 (por Biochemie SmbH). Convenientemente, em compostos com a fórmula CXa) e CXb), R~ pode ser hidrogénio .

Outros derivados de acilação em N do ácido (IX) incluem os intermediários reactivos formados por reacção in situ com um agente de condensação tal como uma carbodiimida, por exemplo, *

N,N --dieti Ι--, di-n-propi1- ou diisopropiIcarbodiimida, Ν,ΐΜ --dii ~ciclohexiicarbodiimida, ou N-etii-N -C3-(dimeti laminolpropi 13-carbodiimida; um composto carbonilo apropriado, por exemplo, ! t

N,N -carboniIdiimidasole ou N,N -carboniIditriazole; um sai isoxazolinio, por exemplo, N-eti1-5-feni1isoxazolinio-3-sulfonato ou pe rc1o ra to de N-t-but i1-5-meti1isoxazo1i n io: ou uma N-a1c ox icarbonil 2-alcoxi-l,2-dihidroguinolina, tal como N-etoxicarboni1 2-etoxi-l,2-dihidroguinolina. Outros agentes de condensação inc liem ácidos de Lewis Cpor exemplo SSr . C..H.~),’ ou um agente de condensação de ácido fosfórico tal como cianeto de dieti1fosforΙΙο.A reacção de condensação é realizada de preferência num meio ds reacção orgânico, por exemplo, diclorometano, dimeti1formamida, acetonitrilo, álcool, benzeno, dioxano ou tetrahidrofurano.

Mm outro método para formar o derivado de N-acilação do ácido (IX) consiste em tratar o ácido com a fórmula (IX) com uma solução ou suspensão préformada pela adição de um haieto de carbonilo, de preferência cloreto de oxalilo, de preferência cloreto de oxalilo, ou um haieto de fosforilo tal como oxicloreto de fósforo, a um solvente hidrocarboneto! halogenado, de preferência diclorometano, contendo uma amida terciária de acilo inferior, de preferência N,N-dimetilformamida. 0 derivado de acilação em N do ácido (IX) assim derivado pode então ser levado a reagir com um composto com a fórmula (VIU). A reacção de acilação pode ser convenientemente realizada a de -40° a *30^sC, se desejado na presença de um agente de ligação a ácido tal trimetiisi1ilacetamida ou N,fr-bisítrimetiIsi1ί1 catalisador tal como 4-dimetilaminopiridina pode também facultativamente ser adicionado. Mm solvente preferido para a reacção de acilação anterior é diclorometano.

c orno piridina, acetamida). Mm

\........>

Um grupo protector de amino preferido R¹ no intermediário com a fórmula (IX) e tritilo, cujo grupo íV pode ser removido apropriadamsnte do produto com a fórmula (I) por tratamento com ácido fórmico ou ácido trifluoroacético.

Compostos com a fórmula (IX) podem ser preparados por vias análogas ás indicadas em <38 2 025 338 A e por íakasugi et al. , J. ftntibioticsC1383.1 36, 846 et seq e ainda modificações descritas em EP-A-0 210 815 (Seecham Sroup plc).

Compostos com a fórmula (VIÍl) são intermediârios novos e úteis na preparação de compostos com a fórmula Cl).

Çonsequentemente, um outro aspecto do invento proporciona compostos com a fórmula (VII1) tal como aqui anteriormente def inido.

Cs compostos com a fórmula (VIII) aqui indicados que sâo, inter alia, intermediârios para os compostos com a fórmula (Σ) tal como foi aqui anteriormente definido podem ser preparados por reacção de um composto com a fórmula (XI> ou de um seu sal de adição de ácidoí

Η

(XI)

17 1 sm qus W , r , e V são tal como foram aqui anteriormente definidos, e o grupo 78-amino s protegido facultativamente com um grupo protector ds amino) com um composto com a. fórmula CV1) tal como foi aqui anteriormente definido) com a condi cão de que quando R ' ê um grupo aciloxi, o grupo Cu,..R’-' deve apresentar-se sob a forma de um ácido livre ou de um seu sai) s em seguida ss necessário realização ds um ou mais dos passos que ss seguem í

i) conversão de cada um ou de qualquer um dos grupos R*⁴ e R 4 P num grupo R e R diferente.

ii) remoção de qualquer grupo protector) ou “”í V iii) conversão do grupo R num grupo R.

Os compostos com a fórmula (V), tal como foram aqui anteriormente definidos, podem ser preparados por reacção de um composto com a fórmula (XI) tal como foi aqui anteriormente definido ou de um seu derivado em que o grupo 73™amíno é substituído com um grupo que permite que se dê a acilação; e quaisquer grupos reactivos podem ser protegidos; com um derivado de acilação em N de um ácido com a fórmula (IX), tal como foi aqui anteriormente definido e em seguida, se necessário, realização de um ou mais dos passos que se seguem:

(i) remoção de qualquer grupo protector,

7 1 7 < i i .í substi tuição de um grupo R”' por um outro grupo R~'; ou (iii) conversão de um grupo que é converti vel em Y'' em Y’‘.

Compostos com a fórmula (XI) são bem conhecidos e encontram-se rapidamente disponíveis.

Os compostos com a fórmula (1) sm que Y~ é enxofre, -SO- ou —SO.-,— podem ser inter-convertidos por métodos conhecidos nesta técnica.

As tiopiridonas com a fórmula (VI), tai como foi aqui anteriormente definido, em particular, tiopiridonas com a fórmula (vlc):

χ

R⁵ (VIC) ;1 ft g» que R' e fí sâo tal como foram aqui anteriormente definidos e x e 0 ou um número inteiro de 3 a 5, slo intsrmediários úteis nos processos para a preparação de compostos com as fórmulas (!) e (VIU) tal como foi aqui anteriormente descrito.

Consequentemente, um outro aspecto do invento proporciona compostos com a fórmula (VI), tal como foi aqui anteriormente definido, excluindo;

í-am i no(sufos ti tuido facultati vamente) -2,5-dimetil-4-1 i op i r i donas;

-am i no < subs t i tu i do facultati vamen te) -3,5-d i f en i 1 -4-1 i op i r i donas e i-amino(sufosti tuido f scul tati varoente )-3-( hidroxi ou metoxi)-2~met i1-4-1 i op i r i donas.

um sub-grupo preferido de compostos com a fórmula (VI), s constituído por compostos com a fórmula (Vlc), tal como foi aqui anteriormente definido.

apropriados de compostos para a fórmula (VI)

” < M&t i l^uiino)““4““tiopl pidona J x L iM” s t- P'Lí Έ· X 1OX x C P bOH x x z ”1*4'íYíS? t· X 1 á;^!.ίϊί X ΠΟ J “λΙ“ V. x Op 1 Γ 1 OOnís ί x *· .*»/ J. Ííírâ V X x iiÃfíl X j IC¹ z *™4* X· X L/p X P X CíC’F*£íc< j ι “' k ?.· Lz'.j 'íi- x λ ox x c a. pòon x 1 arn i no ϊ χί. χ, x op i p x oona ί x“ÍN~( t£iL-ítí loxxcsrboni 1 )Η’Ψ~( l«~-hufci loxic&rboni 1 fnet*x 1 z‘afí*íXno3“4™· -•íxopíp idona;

t'*BLí t-i1 oxx c apbon i I) -N-*·© t x Ϊ aro i no 3—4·'· t· i op i p i dona;

x 3 '™4“ ο x ορ ι r i ccns J

X X ·ν·ν .3 “‘.,-^-· / »_·* íl»'_·ΐ ζ· X I L.’.·'·. X G, ΰ?. ΐ' ΐ X x aíu X tiL.* z ***** ,£«***** ’_.*XUàíHtfó v X X í !* J. ***** X 1 3 *****4***** v x L.'P X *

P X o o ns ·.

í-CN-i í“Sutx xoxi carboni 1 c i c lopropí 1 rasai i 1 )anu ηο3“·4·ίχορχ r ido·«. 2 l f l—íN—í t-Suti loxicarboni 1 )—N—(prop—2—en—i—i 1 lamino3-4-tiopi ridona, —Am 1 no-4- t i ορ i r i dona;

í - (P r ορ i 1 am i no) -4 --1 i op i r i dona

X--(:^-( t-Sut i loxicarboni 1) - IM- (c i c lopent i 1)amino 3--4-1 iopi r idona j í — ίN—but i 1 — N~í t—but i 1 oxi carboni 1lamino 3 —4—t i opí r i dona,

1-CM-C t-Butiloxicarboni1 )-N-bexilamino3-4-tiopir idona;

— £N—· < t-Buti loxi carboni 1 )-N-< í-isopropi 1 )amino 3-4-tiopi ridons;

í- £ÍM-C t-Suti loxicarboni 1 )-N-<2~hidroxiati 1 )smino3--4-tiopir idona;

1-<2-F’iridi lamino )--4--ti opi pidona;

-<3,5-0imeti1isoxazol-4-i1)metilamino-4-tiopi pidona;

1.....(N-Acstil-N-metilamino)~4™tiopi ridona;

- £ N-ris til -~N- < 4-n i trobenzo i 1 )am i no 3 -4--1 i op i r i dona;

EN-Câ-hstoxi benzo i 1 )~íM~meii lamino 3-4--ti opi ri dona;

-£ÍM- C 2-Furo i 1) -íM-me t ί I am i no 3 -4™ t i op i r i dona;

i-£hí-£3, 4-bis< 4-Metoxi benzi loxi )benzoi 1 3-W-metiIamino3-4-tiopiridona;

1-< N-SenzoiI-N-met ilamino)-4-t i op i ridona;

-· £ N- £ 3,4.....b is C 4-í'4etox i benz i 1 οχ í ) c i namo i 13-N-me t i lam i no3 -4-1 i opi ri dona;

l-Ureido-4-tiopi ridona;

1-<1,3-D i me t i1ure i do 3-4-1 i op i r idona;

—C Í-Metilureido)-4-tiopiridona;

l-<2-3xopi irrolidin-l-iI)-4-ixopiridona;

ί—Οχορ i pe r i d i η— 1 — i 1) —4— t i op i r i dona .·

-Buf i loxi c«i!‘ooni lamino) w í~ A A [CT

ImexoxicarooniIbenso11)-·ΐΜ meti xammoJ 4 xdopirxoo í v DiíWxicarboni/.aminolosnzos 1 J *hí mex-i lamino/ 4 χ·ιοριr l-( t—Buti loxicarboni lamino3~5~metoxi-2-(metoximeti 1 3-4-tiopi rido— na;

1—EN—( t-Buti loxi carboni 1 3—N—(2—metoxieti ϊ 3amino3—4—tiopi pidona

1-(1,2,4- í’r iasol-4-ϊ 1 )~4~tiopi r idona ,* • 1< 6-C1o r op i r i d i n-2-i13 am i no 3-4-1 i op i r i dona;

1-C p i razi nesm i no3-4-1 i op i r i dona j i ,-_arfo_oni χ3-N-(2~-meti 1-4-tiasol i I 3 meti Iamíno3•CN-C t-Buti loxs .· i op i r i dona .1 — C (2~· I m i daso 1 i n—2— i ϊ3 am í no 3 —4—t i op i r i dona ,

1-CFtal is in-l~i lamino )-4-1- iopi r idorb — t W™< t—But i loxi carboni 1)—N— C c ianometi 13ami no3—4—ti i“í.’·!—{.x·—Bux*i loxicapooni 1 /—N xprop—x in— / — ι1 lamino/— «<—pirloona, s seus ana.·. ogos correspondentes sem um grupo prox-ecx-or oe sm tais como, por exemplo, t-butoxicarboniIo, um grupo protector de hidroxi, tal como por exemplo, 4-metoxibenziloxi, ou um grupo protector de carboxi, tal como, por exemplo, 4-difsniImetoxi.

Os compostos com as fórmulas (Ia), (Ib), e (Ic) podem ser preparados por processos semelhantes aos descritos aqui anteriormente como apropriados para a preparação de um composto com a fórmula (1), exceptuando o facto ds cada processo para a preparação dos compostos com as fórmulas (Ia), (Ib) ou (Ic) compreender ainda, se necessário, o passo da conversão do produto num sal farmacêuticamente aceitável ou num éster hidrolisável in vivo farmacêuticamente aceitável.

A conversão de betainas com a fórmula (Ib) em sais com a fórmula (Ic) e vice versa pode ser realizada rápidamente por métodos convencionais. Por exemplo saís com a fórmula (Ic) podem ser preparados a partir de betainas com a fórmula (Ib) por tratamento com um ácido mineral diluido tal como ácido clorídrico ou ácido sulfúrico.

Os sais quaternários com a fórmula (1c) podem também ser preparados por permuta de sal de um modo convencional, por exemplo por meio de uma resina permutadora de iSes.

os compostos antibióticos do presente invento são activos contra uma ampla gama de organismos Sram-negativos e Gram-positivos incluindo E.coli tais como, por exemplo ESS, JÍ4, Jf$25 e MCTC 10418; Pseudomonas Spp tais como Ps. aeruginosa por exemplo 10662 e Dalgleish; Serral^juarcenscens 0832; KlebsieHa.

âtio^nes A; gnter^acter cloaoae_NU. Fhmlrabills tal como, por exemplo CS77 e 883; P, morganii; P. rettgeri; 8.subtil is; Staph. aureus tal como, por exemplo Oxford and Russell; N.catarrhalis 1802.

Os Exemplos que se seguem ilustram a preparação ; ofíípos tos pr ient-e invem-o.

ESEEARâCâO-l a > Í7Clê.yjM^^i neca. í^iilâLE _de_t^butilo

N-ffeti IhicUazina <1,6 mi) 0,03 mol) em diclorometano <20 ml) foi tratada com dicarbonato de di-t-butilo <6,6 g) 0,030 mol) em diclorometano <25 ml) gota a gota, s agitada durante 90 minutos. A mistura foi decantada a partir de um resíduo viscoso e evaporada até um volume mínimo duas vezes a partir de dicloromeUno e uma vez a partir de diclorometano/tolueno para dar origem ao composto do título <4 g, 97%)) £H CCDCl...,) 1,47 <9H, s) e 3,03 C3H, s).

í-Metiihidrazinecarboxilato de t-butilo <0,5 g) 3,4 mmol) e 4-tiopirona <0,34 g) 3 mmol) em etanol <20 ml) foram submetidos a refluxo durante 24 horas. A solução foi evaporada até à secura e o produto foi purificado por cromatografia sobre gel de silica fazendo-se a eluicão com misturas de hexano e acetato de etilo para dar origem ao composto do título <0,55 g,

76%)) SH CCDCl..,) 1,47 C9H, s), 3,37 C3H, s), 7,19 e 7,32 C4H, ·-· q _.í -í

ABg, J 7Hz); > CEtOH) 356 nm CE 29050 dm mol cm “) CEnconrnax trados.^{* 1} M, 240.0945, C., H. .-W.-.0.-.S requere M, 240,0923).

1 À O .£ z.

c ) 2.zÍJaêÍÍ.i^llníUrá::ti op ir ..idona — CN— Ct-3utiloxi carboni1)-N-metilami no3-4-1iopi r idona Cl g, 4,16 mmol) em diclorometano <40 ml) foi tratada com ácido trifluoroacético <5 ml) e agitada durante 2 1/2 horas . Quando a reacção ficou completa a mistura foi evaporada até â secura e o resíduo foi dissolvido em acetato de etilo. 0 produto foi extraído em água e mantido com um pH 6,3 com bicarbonato de sódio. A água foi evaporada até um volume pequeno sendo então o produto absorvido em gel de silica por evaporação.

prz>du.í-c< foi então purificado por cromatograf ia sobre gel de silica fazendo-se a eluicão com misturas de etanol em diclorometano para dar origem ao composto do titulo (0,4 g, 67%) nu (KBr) 1685, 1605, 1523 e 1103 cm⁵; SH (CuCI,,) 2,35 <3K, d, J, Sí-iz), 5,46 (1H, q, J 8Hz), e 7,34 (4H, s); M‘ 140.

mEaraclo_2

Izíaijaêinamwolz^^

4.....Tiopiranona (0,112 g, 1,0 mmol) em u,N-dimetiIformamida (2 ml) foi tratada com N,hfí-dimetiIhidrazina (0,76 ml, 10 mmol) e agitada durante 3 horas á temperatura ambiente. 0 solvente foi evaporado sob pressão reduzida e o residuo foi cromatografado sobre gel de silica fazendo-se a eluição com diclorometano e misturas de diclorometano e etanol para dar origem ao composto do titulo (0,069 g, 45%); $ (CDCl.,,) 7,55 (4H, s), 2,38 (6H, s); M*

154.

£Sg£âSâm_â l-(t-Butiloxi carbonilamlno)-4-tiopi ridona t-ButiIcarbazato (0,13 g, 1,0 mmol) e 4-tiopirsnons (0,11 g, 1,0 mmol) foram aquecidos sob refluxo em etanol durante 2 horas. A mistura foi deixada arrefecer, diluída com acetona, sendo então evaporada sob pressão reduzida. A cromatografia sobre gel de sílica 60 fazendo-se a eluição com etanol,diclorometano (1;19) deu origem ao composto do título contendo vestígios de t-butiIcarfoazato não reagido (0,49 g); nu (KBr) 1745, 1611, e max ,

ISOScm⁴; SH (CDCl.^) 1,51 (9H, s), e 7,33 (4H, s); tf 226.

£g££aíSâ£S0-4 x^z£:XBuinoi<ÍÊLSí±^ ázilSEiridona

s) IzlfczSui tlsxiçârfaanilsÍH.

4-Piranona (1 g, 10,4 mmol) s t-butiIcarbazato (1,32 g, 10 mmol) foram aguecidos sob refluxo em etanol durante 48 horas. 0 solvente foi gradualmente deixado destilar a partir da mistura e o resíduo foi cromatografado sobre gel de sílica 60, fazendo-se a eluiçáo com etanol, diclorometano (1:19) para dar origem ao composto do título (1,16 g, 50%); nuç.,.. (KBr) 1723, 1630, e ISSO cm”¹; SH 1,54 (9H, s), 6,47 (2H, d), e 7,60 (2H, d); M⁺ 210.

d > izIífcíXfLuhHoXça ™

1-( t-Buiiloxicarbonilamino)-4~piridona (0,057 g, 0,25 mmol) em N,N-dimeti1formamida (5 ml) foi tratada sucessivamente com carbonato de potássio (0,035 g, 0,25 mmol) e bromoacetato de t-butilo (0,04 ml, 0,25 mmol). A mistura da reacção foi agitada durante 0,5 hora, evaporada sob pressão reduzida e cromatografada sobre gel de silica 60 fazendo-se a eluição com etanol, diclorometano (1;19) para dar origem ao composto do título contendo vestígios do solvente (0,09 g); nu (CH^Cl.-,) .1740, 1735 (sH), max z z

1635, e ISSOcm·¹; SH (CDCL...,) 1,47 (9H, s), 1,51 (SH, s), 4,33 ·-’ + (2H, s), 6,37 (2H, d), e 7,70 <2H, d); M 324.

fc.

¢--) IzXbtÁlzButiiox i£.â£fo2nii2::d±X 2 h^u tjjj2;íi2sJ3M.iiz.

metil)am i no j-4-t i op i r i dona

C produto ds 4(b) (0,03 g, 0,25 mmol) em tolueno (5 ml) foi tratado com Reagente de Lawesson (0,057 g, 0,14 mmol). A mistura foi aquecida a 80°C durante 5 minutos, deixada arrefecer, sendo então crornatografada sobre gel de sílica GO fazendo-se a eiuição com etanol, misturas de diclorometano para dar origem ao composto do título (0,081 g, 95%) ; nu í CH.~_tC I._,) 1740, ISIS, e max

1115cm^_i,’ SH (CDCl.-_;) 1,43 (SH, s), 1,72 (3H, s), 4,41 (2H, s), e 7,42 (4SÍ, s),' rf 340.

asasacia-s a ) Izí WzUzgut ÁÍ22<Í£â í-(t-8utiloxicarbonilamino)-4-piridona (0,23 g, 1,1 mmol) em N,N-dimeti1formamida (5 ml) foi tratada com carbonato ds potássio (0,14 g, 1,0 mmol) seguindo-se iodeto ds etilo (0,08 ml, 1,0 mmol). A mistura foi agitada durante 1 hora, evaporada sob pressão reduzida e cromatografada sobre gel de silica G0, fazendo-se a eluição com etanol, diclorometano (1119) para dar origem ao composto do titulo (0,124 g, 49%) j 5Ή (CDC 3..,) 1,21 (3H, t, J 7Hz), 1,45 (9H, s), 3,82 (2H, q, J 7Hz>, 6,44 (2H, d, J 8Hz>, e 7,41 (2H, d, J 8Hz),’ ?f 238.

fo > izlií ΰ produto de a) foi reagido de um modo semelhante ao descrito na Preparação 4(c) para dar origem ao composto do titulo; nu (CH.^Cl,,) 1725, 1620, e ISgScm'¹; 6Ή (C0C1,,) 1,23 max z. z o (3H, t, J 7Hz), 1,48 C9H, s), 3,95 (2H, m), 7,0 - 7,7 <4H, m); rf 254.

£B£EêBê£S£LS l4:í±LL2z±íidll2£Íi^ í-Amino-4-(2-hidroxietil)piperazina (0,145 g, 1,0 mmole) em etanol (S ml) foi tratada com 4-tiopiranona (0,112, 1,0 mmole) e aquecida sob refluxo e sob argão durante 6,0 horas. 0 solvente foi evaporado sob pressão reduzida e o resíduo foi cromatografado sobre gel de silica 60 (<230 Mesh ASTM) fazendo-se a eiuíçâo com etanol, diclorometano (1:4) para dar origem ao composto do titulo (0,09 g, 38%).

OSâJ3âCSS..2

4rlíS£ÍEjjà2Ds δ > 1.Z4 Jfci tzsutil r C^nli^ZuZÍ. £Ã£lc>Pixx2 ilmetilJr.

âaiiJKUzázsiLl d*n®.

l-(t-Butiloxicarbonilamino)-4-piridona (0,23 g, 1,0 mmol) em M,M-dimeti1formamida (5 mi) foi tratada sucessivamente com carbonato de potássio (0,14 g, 1,0 mmol) e brometo de ciclopropiImetiio (0,1 g, 1,0 mmol). A mistura da reacção foi agitada durante 3 horas e evaporada sob pressão reduzida. A purificação sobre gel de silica 60 fazendo-se a eluição com etanol, diclorometano íl;í9) deu origem ao composto do titulo (0,22 g, 76%);

nu (KBr) 1708, 1649, 1629, e 1583 cm¹; £H (CQC1,,) 0,18 (2H, max o q, J SHz), 0,59 (2!-ί, m), 0,38-1,04 Í1K, m) 1,45 (9H, s), 3,54 <2H, d, _:J 7Hz), 6,40 <2H, d, J 6Hz), e 7,30 <2H, d, J 6Hz),* M⁺

264.

fc‘ > Wj±2Lfc^ÍU22<Í£sjxxHlÍI2zi±J^Í4LÍ2Ê.no£h JjnetLLL·.

laMnair4-UorÍEIdona.

produto da Preparação 8<a) <0,22 g, 0,8 mmol) em tolueno <5 ml) foi tratado com reagente de Lawesson <0,17 g, 0,4 mmol) e aquecido a 80°C durante 1 hora. A mistura foi deixada arrefecer e foi cromatografada sobre gel de silica 60 fazendo-se a eluição com etanol, misturas de diclorometano para dar origem ao composto do titulo <0,073 g, 35%); £H (CuCl.-,) 0,13 <2H, q, J 5,SHz), 0,60 <2H, q, J 5,5 Hz), 0,88 <1H, t, J 5,5Hz), 1,23 <3H, s), 3,62 <2H, d, J 7Hz), e 7,2-7,8 <4H, m); q⁺ 280.

£geeARA£S0~9

Í7lj±L<t2^1Íioxl£ãí±í211ÍI^^ tiSElridiona.

áZEÍZi^Dâ.

<i) l-<t-Butiioxicarboniiamino)-4-piridona <0,21 g, 1.0 mmol) em

1,2-dimetoxietano <10 ml) foi tratada sucessivamente com dispersão de hidreto de sódio a 50% em óleo <0,048 g, 1,0 mmol) e brometo de ciclopropilo <1,0 ml, 12,5 mmol). Depois de ter sido agitada durante 48 horas, a mistura foi evaporada sob pressão reduzida. A purificação sobre gel de silica 60 fazendo-se a eluição com etanol, diclorometano <1;9) deu origem ao composto do titulo <0,042 g, 17%); SH <CDC1.,> 1,37 <3H, s), 4,24 <2H, d, J

3Hz), 5,0-5,3 <3H, m), 6,35 <2H, m), e 7,26 <2H, m); M* 250.

(:i. χ ) l-( t~Butx loxicarboni iamino)-4-pi ridona (0,42 g, 2,0 mmol) em N,Npdimeti2formamida foi tratada com carbonato ds potássio (0,3 g, 2,2 mmol) e brometo de ciclopropilo (1,0 ml, 12,5 mmol). A mistura foi agitada durante 12 dias, sendo então evaporada sob pressão reduzida e cromatogrsfada sobre gel de sílica SO fazendo™ -•se a elui cão com etanol, diclorometano (1 ;3> para dar origem ao composto do titulo (0,046 g, 3%).

4“.túsPll..idons.

produto da Preparação 9(a) (0,199 g, 0,48 mmol) em tolueno (5 ml) com reagente de Lawesson (0,194 g, 0,48 mmol) foi aguecido a 80°C durante 2 horas, sendo então deixado arrefecer e cromatografado em gel de sílica SO fazendo-se a eluiçáo com etanol, dicIorometano (1:50) para dar origem ao composto do titulo (0,089 g, 70%); nu (KBr) 1711, e ISIS ci»'¹; SH CCDCU) max o'

1,46 <9H, s), 4,26 C2H, d, J 7Hz), 5,10-5,40 (2H, m), 5,26-5,77 Í1H, m), 7,03 (2H, d, J 6Hz), e 7,39 (2H, d, J 6Hz)j rf 256.

£B££âBâ£go_lo

I-Ct™Butiloxicarbonilamino)-4-tiopiridona (0,155 g, 0,69 mmol) foi tratada com ãcido trifluoroacético (2,0 ml, 26 mmol) e agitada durante 5 minutos. A mistura da reacção foi diluída com tolueno (1 ml) e evaporada até à secura sob pressão reduzida. 0 resíduo foi dissolvido em água e ajustado para pH 6,5 por adição de solução aquosa de carbonato de sódio e hidrogénio, ft solução foi lavada com éter dietílico e evaporada sob pressão reduzida. G produto crú foi purificado por cromatografia sobre gel de sílica 60 fazendo-se a eluição com misturas de etanol diclorometano para dar origem ao composto do titulo; nu______ (KBr)

Híts³.?·.

1684 s 1624 cis'¹; 8H (CDC1.., + CD....OD) 7,41 C2H, d, J 7Hz), e 7,50 (2H, d, J 7Hz); íl* 126.

1::2Ρ£2Ρ2ΐ£ΐ”ί.Ώ2±ζ4~ίύ:£ί.£ΐος^.

a) i:dLbtiiz:Sutii oxics ? booij^ l-(t-E5utiloxicarbonilamino)-4-piridona (0,1 g, 0,047 mmol) em h. tr-dimeii 1 formamida (2 mi) foi tratada sucessi vamente com carbonato de potássio (0,064 g, 0,047 mmol) e iodopropano (0,081 g, 0,047 mmol). A mistura da reacção foi agitada à temperatura ambiente durante 3 horas e evaporada sob pressão reduzida. Purificação sobre gel de sílica 60 fazendo-se a eluição com etanol, diclorometano (1;3) deu origem ao composto do título (0,083 g, 82%); £H CCDCU.) 0,38 <3K, t, J 7Hz), 1,45 OH, s),

1,53-1,63 Í2H, m), 3,62 (2H, t, £ 7,SHz), 6,35 (2H, d, J 8Hz), s 7,21 (2H, d, J 8Kz); M* 252.

EÍLlá£Qâ produto da preparação 11(a) (0,038 g, 0,39 mmol) em tolueno (10 ml) foi tratado com reagente de La^esson (0,15 g, 0,37 mmol) e aquecido a 80°C durante 0,5 hora. A mistura foi oeixada arrefecer e foi cromatografada sobre gel de sílica 60 fazendo-se a eluição com misturas de etanol, diclorometano para dar origem ao composto do titulo (0,05 g, 48%); SH (CDC1...,) 0,36 ·“« (3H, t, J 7Hz), 1,45 OH, s), 1,5-1,65 Í2H, m), 3,64 (2H, t, J 7Hz>, 7,03 (2H, d, J 7Hz), e 7,40 (2H, d, J 7Hz); rf 268.

c ’> 1-CN-Propi1amino3-4-tiopiridona □ produto da Preparação 1Kb) <0., 2 g, 0,75 mmol) foi dissolvido em ácido trifluoroacético <3 ml), a mistura da reacção foi agitada durante 10 minutos, adicionou-se tolueno <10 ml) e a mistura foi evaporada sob pressão reduzida. Mais dois volumes <10 ml) de tolueno foram adicionados e evaporados sob pressão reduzida. Adicionou-se água <10 mi) e o pH foi ajustado para 7,2 usando carbonato aquoso de hidrogénio e sódio. 0 produto foi extraído para diclorometano e seco sobre sulfato de magnésio, filtrado e evaporado sob pressão reduzida. Purificação sobre gel de silica 30 fazendo-se a eluição com etanol, diclorometano <1;3) deu origem ao composto do titulo <0,074 g, 53%); £H (COCl.-O 1,0 <3K, t, J 7Hz), 1,5-1,5 <2H, m), 3,03 <2H, t, J 7Hz), e 7,23-7,38 <4H, m); η’’ 158.

£SèEARA£áO_lZ

4-piridona l-<t-Butiloxicarbonilamino)-4-piridona <0,2 g, 0,34 mmol) em W,N-dimeti1formamida <4 ml ) foi tratada sucessivamente com carbonato de potássio <0,128 g, 0,34 mmol) e l~iodociclopentano <0,184 g, 0,94 mmol). A mistura da reaccão foi agitada â temperatura ambiente durante 3 horas e evaporada sob pressão reduzida. A purificação sobre gel de silica 50 fazendo-se a eluição com etanol, diclorometano <í;9) deu origem ao composto do titulo <0,103 g, 41%) SH <CDC1_O), 1,45 <SH, s), 1,5-2,07 <8H, m),

4,5--4,62 (1H, m), 6,4 C2H, d, J 8Hz) e 7,2 <2H, d, J 8Hz); if 278.

b ) WP£cj iXTsni i no 3áziiogijdjgona produto da Preparado 12(a) (0,104 g, 0,37 mmol) em tolueno (10 ml) foi tratado com reagente de Lawesson (0,15 g, 0,37 mmol) e aguecido a 80*0 durante 0,5 hora sob Argão. A mistura foi deixada arrefecer e foi eromatografada sobre gel ds silica 60 fazendo-se a eluição com misturas de etanol, diclorometano para dar origem ao composto do titulo (0,042 g, 37%); SH (CDCl,.,) inter alia 1,45 (3H, s), 1,5-2,25 (8H, m), 4,5-4,65 (1H,

m), 7,25 e 7,6 <4H, 2 s); M* 284.

PREPARAÇÃO 13 tlepiridona a ) lz.L iibi ÍZ^yiS2<Í£â£bonin ézPÍ.L.Ídona l-<t-Butiloxicarfoonilsmino)-4-piridona (0,2 g, 0,34 mmol) em N,N dimeti1formamida (3 mi) foi tratada sucessivsments com carbonato de potássio <0,31 g, 0,35 mmol) e brometo de alilo (0,114 g, 0,94 mmoI). hora e evaporada sob

A mistura da reacção foi agitada durante 1 pressão reduzida. A purificação em gel de sílica 60 fazendo-se a eluição com etanol, diclorometano (1:3) deu origem ao composto do titulo (0,185 g, 78%); idêntico ao produto na Preparação 9(a).

ν > Ãzii±:Á.kJ3i£tyj2x^^

O produto da Preparação ÍSCa) <0,185 g, 0,74 mmol) em tolueno <15 ml) foi tratado com reagente de Lawesson <0,225 g, 0,56 mmol) e aquecido a SO^SC durante 0,5 hora. A mistura foi deixada arrefecer e foi cromatograíada sobre gel de sílica 60 fazendo-se a eluição com misturas ds etanol, diclorometano para dar origem ao composto do titulo <0,09 g, 46%); idêntico ao produto da Preparação 9<b).

ÊBgzâsasãaai ® taí±2I3Í12êM l-<t-Butiloxicarbonilamino)-4-piridona <0,1 g, 0,47 mmol) em N,N dimeti1formamida <2 ml) foi tratada sucessivamente com carbonato de potássio <0,66 g, 0,47 mmol) s 1-bromobutsno <0,065 g, 0,47 mmol). Esta mistura foi agitada durante 4 horas sendo então evaporada sob pressão reduzida. A purificação sobre gel de sílica 50 fazendo-se a eluição com etanol, diçlorometano < 1;9) deu origem ao composto do titulo <0,088 g, 70%); £H iCDCL»,) 0,96 <3H, t, J 7Hz), 1,3-1,64 <4H, m), 1,45 OH, s), 3,66 <2H, t, J 7Hz), 6,32 <2H, d, J 7Hz), 7,21 <2H, d, J 7Hz): M* 266.

b ) IzXNzBá111-YFOtzbutil oxiZZjj2onjLL>ZZÍ^2lz5ZÍ..i o0 produto da Preparação 14<a) <0,038 g, 0,33 mmol) em tolueno <10 ml) foi tratado com reagente de Lawesson <0,13 g,

0,32 mmol) e aquecido a 30^cC durante 0,5 hora. A mistura foi deixada arrefecer e foi cromatografada sobre gel de silica SO fazendo-se a eluição com etanol, diclorometano <1;33 par® dar origem ao composto do titulo (0,053 g, 57%); SH CCDCl.-,) 0,35 C3H, t, J 7Hz) 1,25-1,53 (4H, m), 1,45 C3H, s), 3,57 C2H, t, J 7,5Hz), 7,02 (2H, d, J 7,5Hz), e7,40 (2H, d, J 7,SHz3; M* 232.

JS

1-Ct-Sutiloxicsrooni1 amino 3-4-pipidona (0,2 g, 0,34 mmol) em N,N dimeti1formamida (4 ml 3 foi tratada sucsssivamente com carbonato ds potássio (0,132 g, 0,35 mmol) e X-brcmohexano (0,2(33 g, 1,22 mmol). A mistura foi agitada durante 13 horas sendo então evaporada sob pressão reduzida. A purificacSo sobre gel de silica 50 fazendo-se a eluição com etanol, diclorometano (1:33 3H CCDC1..,) 0,83 C3H, t, J6Hz), 1,21-1,75 C17K, m), 3,55 Í2H, t, J 7,5Hz), 5,35 C2H, d, J SHz), e 7,21 C2H, d, J 8Kz),‘ rf 234.

b 3 ÍZÍN=±fc^lídlQxl£®£bcoi.i.l.2rMzbex.i eirid.2nâ produto da Preparação 15(a3 (0,23 g, 0,35 mmol3 sm tolueno (1(3 ml 3 foi tratado com reagente ds Lâwesson (0,38 g, 0,34 mmol3 s aquecido a ΘΟ’Ό durante 35 minutos. A mistura foi deixada arrefecer e foi cromatograíada sobre gel de silica 50 fazendo-se a eluição com etanol, diclorometano (1;33 para dar origem ao composto (0,173 g, 567 3; SH (COC1._,3 0,33 C3H, t, J

6Κζ), 1,23-1,70 C8H, m>, 1,45 C3H, s), 3,67 C2H, t, J 7,5Hz), 7,02 C2H, d, J 7Hz), e 7,4 C2H, d, J 7Hz) rf 310.

£SÊE^Sâ£S0..l6 lznfcll£^íjJj5xi£âí&pniX2^^

EÍuidona a > IdLfcLLdâLitUo&ie^^

E1E2Ó2US.

l-<t-Butiloxicarboni1 amino)-4-piridona (0,2 g, 0,34 mmol) em N,N dimetilformamida <4 ml) foi tratada sucessivamente com carbonato de potássio (0,132 g, 0,35 mmol) e 2-bromopropano (0,152 g, 1,22 mmol). A mistura foi agitada durante 24 horas sendo então evaporada sob pressão reduzida. A purificação sobre gel tí© silica 60 fazendo-se a eluição com etanol, diclorometano (1;3) deu origem ao composto do titulo (0,116 g. 43%); á'H (CDCU.) :í

1,21 C6H, d, J 7Hz), 1,44 (9H, s), 4,61 ClH, t, J 7Hz), 6,33 C2H, d, J 3Hz) © 7,15 <2H, d, J 8Hz); ff 252.

ilaEinifíans produto da Preparação 16(a) (0,116 g, 0,46 mmol) em tolueno (10 ml) foi tratado com reagente de Laussson (0,124 g,

0,31 mmol) e aquecido a 80°C durante 35 minutos. A mistura foi deixada arrefecer e foi cromatografada sobre gel de silica 60 fazendo-se a eluição com etanol, diclorometano (1:3) para dar origem ao composto do titulo <0 = 05 g. 41%); Stt CC0C1...,) 1,22 <6H, ·- d, J 7Hz), 1,45 C9H, s), 4,55 ClH, t, _:J 7Hz), 6,36 C2H, d, J

7Hz), e 7,38 C2H, d, J 7Hz) h’’’ 268.

a > fckfc-SíiUl idrasloa

2-Hidroxietiihidrazina (0,228 g, 3,0 mmol) em diclorometano <10 ml) foi tratada com di-t-butiIdicarbonato (0,85 g, 3,0 mmol). A mistura da reacção foi agitada durante 0,75 horas sendo então evaporada sob pressão reduzida. A purificação sobre gel de sílica 60 fazendo-se a eluição com etanol, diclorometano (1:9) deu origem ao composto do titulo (0,413 g, 78&); SH (CDC1..,) 1,48 <9H, s), 3,58 C2H, t, J 4,5Hz>, 3,83 <2H, t, J4,5Kz), e 3,3-4,0 <1H, brs).

b) l=.yfcí.t-g»t_: i.ioxi„c,a, Ugj2.Í..l.W±:.<g7h 1 d r οχ 1 etjllajainoljrlz:.

U2£ÍLÍ.£S2a

N~<t-Butiloxicarboni1)-M“(2-hidroxieti1)hidrazina (0,413 g, 2,37 mmol) em etanol <10 ml) foi tratada com 4-tiopiranona (0,16 g, 1,43 mmol). A mistura foi agitada a 60°C durante 13 horas, sendo então deixada arrefecer e evaporada sob pressão reduzida. A purificação sobre gei de sílica 60 fazendo-se a eluição com etanol, diclorometano (1:8) deu origem ao composto do titulo (0,351 g, 91%); SH (CDC1.-0, 1,47 (9H, s), 3,30-3,95 (SH, m), e 7,32 <4H, d, J 5Hz); M* 270.

Ereeâ£â£l2_lâ (^iJj^.ÍÍmÍB2±^<^X£Í.in^.la2záz.àÍâS2lÍL2s£é^.o„e_Âcido.

2^ί£2θΣ£&1ζί^Σ^Ϊ3£®1ϋΧ^ ifiii,n£lz.2”<2zi^^ a > §ãL^z<±2zMi§inta _________£SlzZz.<3z„±^jsçe toxjz.

íeniX)™2zílj^ímÍ^.e2d:la£MÍ£S.^™Sal §zkilz»naê&ntaSÃA&!nto ríí.yd.ÍS£ÍdooxiXacétÍ£^.

ífíS3-2-<3,4-diacetoxifenil )-2™(f talimidooxi ) acetato de difeniImetilo (3,8 g, 5,55 mmol) foi dissolvido em diclorometano (100 ml), tratado com ácido trifluoroacêtico (10 ml) e agitado durante 2 horas. A mistura foi diluida com tolueno <50 ml) e evaporada até â secura soh pressão reduzida. 0 resíduo foi triturado sob hexano (2x200 ml) sendo então dissolvido em acetona (30 mi). A solução resultante foi tratada com R-<+)-«-meti1benzi lamina (0,34 ml, 5,53 mmol) e, apôs 30 minutos o sólido foi recolhido por filtração e lavado com acetona para dar origem a sal R-(+)-«-metiIbenzilamina de ácido £S3-2-<3,4~diacetoxiíeniX)-2-(ftalimidooxi) acético (1,05 g, 50%); + 139° (c 0,05 em

EtuH); 5H (COCl^) 1,48 (3H, d, J 6Hz>, 2,19 (3H, s), 2,23 (3H,

s), 4,25 (XH, g, J 5Hz), 5,75 C1H, s), 7,00—7,50 (5Ή, m), e /,6O—/,/0 (4H, s).

filtrado anterior foi evaporado sob pressão reduzida e dividido entre ácido clorídrico diiuido e acetato de etilo. A camada de acetato de etilo foi seca (HgSO.,) s evaporada até á 4 secura sob pressão reduzida. 0 resíduo foi dissolvido em acetona (15 ml) e tratado com S-(-)-«-metiIbenzilamina (0,53 ml, 5,3 mmol). Apôs 30 minutos o sólido foi recolhido por filtração e lavado com acetona para dar origem a sal S-C-)-íX-meti Ibenzi 1 amina de ácido tRl-2-C3,4-diacetoxifeni1)-2-<ftalimidooxi) acético (1,07 g, 67%); C«3,/^x -184° (ç 0,04 em EtOH): £H CCDCl..,) 1,50 CSH, d, J SHz), 2,21 CSH, s), 2,24 C3H, s), 4,23 C1H, q, J 6Hz), .5,78 C1H, s), 7,05-7,50 CSH, m), e 7,70 C4H, s).

b) ISjz^CSuJzSiâcstoxKen^^ m ldooxij_L.

«£Mâte_^diIenilmetno

Sal R-C + )-a-metiIbenzilamina de ácido C83-“2-<3,4-diace~ toxifeniI)-2-Cftalimidooxi)acético <1,31 g, 2,45 mmol) foi dividido entre ácido clorídrico diluido e acetato de etilo. A camada de acetato de etilo foi seca e tratada com um excesso de difeniIdiazometano. A solução foi evaporada sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia sobre gel de silica 50, fazendo-se a eluição com misturas de hexano e acetato de etilo, para dar origem ao composto do titulo Cl,4 g, 38%); SH CCDCl.-,), 2,21 C6H, s), 6,00 C1H, s), 6,87 C1H, s), 7,00-7,60 •Z*

C23H, m), e 7,65—7,75 C4H, m).

c > áãid*._2z±<Z.h^SlzCS^AzdiacetoxlfenjJ„Kdjd^Ulfflêld^ âSÁllÇO

E83-2-C3,4-diacetoxifeni1)-2-<ftalimidooxiiacetato de difeniimetilo <1,36 g, 2,35 mmol) foi dissolvido em diclorometano <25 ml) s arrefecido atê -60°C. Esta solução foi tratada com metiIhidrazina <0,125 ml, 2,35 mmol) e a temperatura foi deixada subir lentamente até -f-5^cC. A mistura foi então agitada á temperatura ambiente durante 1 hora. 0 sólido foi removido por filtração e o filtrado foi evaporado até á secura sob pressão reduzida. 0 resíduo foi dissolvido em metanol <40 ml) e tratado com ãcido 2-C2-tritilamino-4-tiazoIi1)glioxilico <0,95 g, 2,3 mmol). Apôs 2 horas, a mistura da reacção foi evaporada até à secura sob pressão reduzida. A cromatografia em gel de sílica SO, fazendo-se a eluição com misturas de diclorometano e etanol deu origem ao composto do titulo <1,15 g, 58%): 5Ή CCDC1...) 2,27 <3H, s), 2,29

·.;

<3H, s), 6,00 <1H, s), 6,76 <1H, s), 6,85 <1H, s), s 6,90-7,40 <29H, m).

d > â2.id£.... 2zIXZ2zIzlzXdiscs í oxlter^ £J^oonÍL2jnetitoiJmiiriolr22:.<2z.tjiitllam.i.no-4-.t.i.azolll):“ s£Êtico

Este foi preparado a partir de sai íS3-<-)-c<-mstiibenzilamina de ácido ÍR3-2-C3,4-diacetoxifeni1)-2~<ítalimidooxi)acstico <1,20 g, 2,28mmol) tal como foi descrito na Preparação 18 <b> e Cc) <0,91 g, 47%), SR <CDC1._,), 2,27 <3K, s), 2,29 <3H, s), 6,01 <1H, s), 6,79 CÍH, s), 6,85 <1H, s), e 6,90-7,40 <29H, m).

eâêÊâSMSui

Pi ridona a > a£iranona

2,3-Ciclopenteno-4-piranona <0,56 g, 4,12 mmol) <S. Jager, Justus Liebigs Ann. Chem., 1976, 1689-1712) em tolueno <30 ml) foi aguecida a 80^ôC com reagente de Lawesson <1,67 g, 4,13 mmol) sob argão e foi agitada durante 40 minutos, sendo então deixada arrefecer e cromatografada sobre gel de sílica 60 fazendo-se a eluição com diclorometano para dar origem ao composto do título <0,506 g, 81%); 8H C<CB_o>^C03 2,0-2,16 <2H, m), 2,7-2,81 <2H, m), 2,81-3,0 <2H, m), 7,00 <1H, d, JS,34), ® 7,83 <ÍH, d, J 5,33): m?' 153.

b ? w -iz«UjA.2r2,_S2£ÍÊÍ2&êniimOzAz tiopiridona

2,3-Ciclopenteno-4-tíopirsnons (0,125 g, 0,82 mmol) em etanol (8 mi) foi tratada com t-buti1carbazato (0,108 g, 0,82 mmol) e aquecida sob refluxo sob Argão durante 4 dias. 0 solvente foi evaporado sob pressão reduzida e o residuo foi cromaíogrsíado sobre gel de silica S0 fazendo-se a eluição com etanol, díclorometano (1;3> para dar origem ao composto do titulo (0,083 g, 38%); 6Ή CCDCl^) 1,4-1,63 (SH, m), 2,05-2,20 (2H, m), 2,68-3,08

ÊRE£âSâ£S2_2Q

1-.(.2-,° i r idilam i no) -4-t iopi r i dona

4-Tiopiranona (0,112 g, 1 mmol) e 2-hidrazinopiridina (0,109 g, 1 mmol) em etanol (5 ml) foram aquecidas sob refluxo durante 7 horas, arrefecidas, evaporadas até á secura e o resíduo foi cromatografado para proporcionar o composto do titulo (0,035

£K (CDCl.., + (80.-,)..,80)

7,6Hz), 7,33 e 7,42 1H, d, J 4,6 Hz), s

Síi:Eôfiâ£âQ„.2Í

a> Izij±ZÍÍzButi loxicarbon i_lJz±±£3^dime tiXz isS^aZsIzá-i.L^etjJ.jaminslr^Eixj^Ilâ.

1~<i-Buti1 οχ i c a r bor. i 2 am i no 3 ~4—ρ i r i dona < 0 ·, 105 g, 0,5 mmol) em íM, ht-dimeti 1 formamida <2,5 ml) contendo 4-clorometi1-3,5™

-dimsti1isoxazole <0,072 g, 0,5 mmol3 foi tratada com carbonato de potássio em põ <0,07 g, 0,5 mmol). A reacção foi agitada durante 2 horas, diluids com dicloromeiano <20 mi) s lavada com ãgua <x23, solução salina, seca <Na._,S0,3 e evaporada. 0 resíduo Z -3foi cromatografado para proporcionar o composto do título <0,142 g, 30%); nu <K8r) 1718, 1545, 1528 e ISSScm*; SH <CDC1,...> 1,47 max j <9H, s), 2,18 <3H, s), 2,20 <3H, s), 4,52 <2H, s), 5,23 <2H, d, J 7,8Hz> e 5,36 <2H, d, J 7,8Hz); M⁺ 323.

b3 l-EN-C t-Sutiloxicarboni13-H-í < 3,5-dimeti1isoxazo1-4-iI3 me til)am i no J-4-1 i op i r i dona

A uma solução do produto da preparação 21<a) <0,133 g,

0,42 mmol) em tolueno seco <5 ml) a 80°C adicionou-se reagente de

Lawesson <0,084 g, 0,21 mmol). A mistura foi agitada durante 20 minutos, arrefecida e a solução foi decantada e cromatografada sobre gel de silica para proporcionar o produto do título <0,30 g, 54%); nu <K8r) 1728 e ÍSlScm”¹; 6Ή <CDC1._,3 1=47 <3H, s), fn&X o

2,13 Í3K, s>, 2,13 <3H, s), 4,63 C2H, s.h 6,76 <2H, d, J 7,4Hz), e 7,31 <2H, d, J 7,4 Hz); ff 335.

c ) 1-(3,5-Dimeti1 isoxazol -4-il) me t i1am i no-4-t i op i r i dona

Ao produto da preparação 21(b) (0,083 g, 0,35 mmol) em diclorometano (5,2 ml) adicionou-se acido trifluoroacético (0,57 ml, 10,5 mmol) e a mistura foi agitada durante 3 horas. A solução foi evaporada até se obter um pequeno volume e foi adicionada gota a gota a éter agitado vigorosamente (SO ml). 0 precipitado foi separado por filtração, lavado com éter e seco in vacuo para proporcionar o produto do titulo <0,033 g, 37%),‘ nu (KSr) 1611 .> max © ISSOcm·'·: SH (CDC 1.., + (CD..)._?SO) 2,13 <3H, s), 2,24 <3H, s),

3,35 (2H, s), 7,31 (2H, d, J 7Hz), e 7,33 (2H, d, J 7Hz); f 235.

£âÍ£ARACS0„,22

ΙςΪΜξ Acm.ld±:me t. i, ,1 am i.no.).r-4-: t i op.i.r.l dona l-ÍMetilamino)-4~tiopiridona (0,21 g, 1,5 mmol) em diclorometsno (20 ml) foi tratada com trietilamina (0,21 ml, 1,5 mmol) e em seguida com anidrido acético <0,15 ml, 1,5 mmol) e agitada durante 5 minutos. 3 produto foi obtido por purificação sobre gel de silica 50 fazendo-se a eluição com 2% de etanol em diclorometano <0,17 g, 62%) j nu <CH,.,C 1) 1700 e ISlScm”; SH max ζ z (C0C1,,) 2,02 <3H, s), 3,40 (3H, s), 7,08 <2H, d, J 7,5Hz), e 7,41 c» — <2H, d, J 7,5Hz),’ ff 182.

í-fíeti lamino-4-tiopi r idona (0,05 g, 0,35 mmol) em dicIorometano (2 ml) foi tratada com trietilamina (0,05 ml, 0,35 ( 0,056 g, 0,36 mmo1) durante 0,5 hora. A eluição com misturas composto do título 7,8 (2H, brs), 7,95 289.

mmol) ssguindo“se cloreto de p-nitrobenzoilo dissolvido em diclorometano (5 ml) e agitado purificação em gel de sílica SO fazendo-se a ds metanol e dicIorometano deu origem ao (0,092 mg, 89%); SH C(CD.-,)..,803 3,36 C3H, s), -·' ·* ₄..

(2H, s), 7,99 (2H, s), e 8,35 (2H, brs); ri

PREPARAÇÃO 24 kli±z<4daête><Àbs^

A reacção de 1-metiIamino-4-tiopiridona (0,078 g, 0,56 mmol), trietilamina (0,056 g, 0,56 mmol) e cloreto de p-anisoilo (0,095 g, 0,56 mmol) em tetrahidrofurano (25 ml) durante 0,5 hora seguindo-se purificação» sobre gel de sílica 60 fazendo-se a eluição com misturas de metanol e diclorometano deu origem ao composto do titulo (0,148 g, 96%); nu...... (CHCI,.,) 1670 e 1615cm

Γίϊ·-ΐ.···. ·...*

SH (CDC1.-Õ 3,49 (3H, s), 3,80 (3H, s), 6,86 (2H, d, J 8Hz), 7,11 e 7,3 (4H, 2d, J 7Hz), e 7,44 (2H, d, J 8Hz); H* 274.

£Biá£âfiâCÃO.....25

ArLuzXSrFVroilizfe

Reacção de 1-metilamino-4-tiopiridona (0,090 g, 0,54 mmol), trietilamina (0,09 ml, 0,64 mmol) e cloreto de 2-furoilo (0,034 g, 0,64 mmol) em dicIorometano (15 ml) durante 0,5 hora seguindo-se purificação sobre gel de sílica 50 fazendo-se a eluição com misturas de metanol, dicIorometano deu origem ao composto do titulo (0,138 g, 92%); nu (CHCI,,) 1660 e lolScm”¹;

max o

SH (CDCl^/CD^OD) 3,55 (3H, s), 6,46 (ÍH, dd, J 2 e 4Hz), 6,90 (1H, d, J 4Hz), 7,29 (2H, s), 7,38 (2H, s), e 7,45 (ÍH, brs); M* sj]iÍr;:zl=4sÍÍOEliLÍóona.

a > 4zJlê xx benzii_3L

3SHZC to.

«eido 3,4-dihidrobenzoico (3,03 g, 0,02 mol) foi dissolvido síí! N,N-dimeti1formamida (SO ml) e tratado com cloreto de 4-meioxibenzi Io (10 ml, 0,07 mol) e carbonato de potássio (10 g, 0,07 mol). A mistura foi aquecida até 60^ΰ3 durante 6 horas sendo então agitada durante a noite. A mistura foi dividida entre água e acetato de etilo. A fase orgânica foi lavada exaustivamente com água sendo então o produto purificado sobre gei ds silica S0 fazendo-se a ©luição com misturas de acetato de etilo e haxano para dar origem ao composto do titulo (6,43 g, 63%).

b > é£ÀÉ£..

3,4-bis(4-f1stoxibenziloxi)benzoato de 4-metoxibenzi Io (6,43 g, 0,013 mol) foi suspenso em etanol e tratado com solução aquosa de hidróxido ds sódio (7,6 ml, 0,016 mol). A mistura foi aquecida até SO°C durante 4 horas. A mistura foi evaporada até um pequeno volume sendo então dividida entre ãgua e acetato de etilo. A camada aquosa foi lavada de novo com acetato de etilo sendo então acidificada e extraída para acetato de etilo. à medida que a solução de acetato de etilo era concentrada o produto precipitou a partir da solução e foi separado por filtração para dar origem ao composto do titulo (4,36 g, 37%).

Ζ JzWeiaxibgnzIloxilbensoinHit metiIhidrazina.

Ácido 3,4-bis-<4-mstoxibenziloxi)benzoico <0,732 g, 2,0 mmol) foi dissolvido em diclorometano <20 ml) e tratado com N, hfpdi isopropi leti lamina <0,35 mi, 2,0 mmol). A solução foi arrefecida até -40°C e tratada com cloreto de metanessuifonilo <0,15 mi, 2,0 mmol). A mistura foi deixada aquecer até á temperatura ambiente durante 10 minutos sendo então arrefecida de novo até --40°C a adicionada a uma solução de metiIhidrazina <0,215 mi, 4 mmol) em diclorometano <10 ml) a -40°C. A mistura foi deixada aquecer até á temperatura ambiente durante 1,5 horas sendo então evaporada até á secura sob pressão reduzida. 0 resíduo foi dissolvido sm acetato de etilo o qual foi lavado com água s solução salina. A evaporação do solvente deu origem ao composto do titulo <0,823 g, 34%); £H <COC1.^) 3,08 <3K, s), 3,74 <6H, s), 4,25 <2H, brs), 5,03 <4H, s), e 6,70-7,40 C11H, m).

ó) W ÍM

Íâstdlamino3z±i^^ (Μ— Γ 3,4-b is-<4~Me toxi benzi loxi ) benzo i 1 J-hFmeti Ihidrazina <0,80 g, 1,3 mmol) foi aquecida sob refluxo em etanol <50 ml) com 4-tiopirsnons <0,224 g, 2,0 mmol) durante 48 horas. Apos evaporação sob pressão reduzida, a purificação sobre gel d© silica 60

oeu origsm ao composto .1555, 1612, e 1513 c m ;	do titulo <0,404 g;	43%); nu <K8r) max s), 3,88 < 5H, s),
áH	< COC1) 3,40 < 3b,
5,02 < 2b, s), 5,07 < 2H,	s),	6,30-7,30 <7H,	m), 6,85 < 2H, d, J

3Hz), s 7,30 <2H, d, J 3Hz); rf 515.

eBMSâ£ãa.2z a > ^SjsnzoilH\H]ja.:tllh.i.dr.azina.

Het1Ihidrazina <0,212 ml, 4,0 mmol.) foi dissolvida em diclorometano <10 ml) & foi tratada gota a gota com cloreto de benzoilo <0,232 ml, 2,0 mmol) em diclorometano <5 ml). Após agitação durante 0,5 hora a. solução foi evaporada até â secura. 0 residuo foi dividido entre água e acetato de etilo. A fase orgânica foi seca e evaporada sob pressão reduzida para dar origem ao composto do titulo <0,20 g, 65%); 6H CCDCl..,) 3,13 <3H,

s), 4,5 <2H, brs), e 7,30 <5H, s).

b > ÍZ<2:fe>Ie2ÍiZ±lZL2·tilâfíllDQ.).z4-tiop ir 1 dona^.

N-Senzoi1-N-metiIhidrazina <0,20 g, 1,3 mmol) em etanol <10 ml) foi aquecida sob refluxo durante 28 horas com 4-tiopiranona <0,15 g, 1,3 mmol). 0 solvente foi evaporado e o produto foi purificado por cromatografia sobre gel de silica fazendo-se a eluição com misturas de acetato de etilo e hexano para dar origem ao composto do titulo <0,114 g, 36%); 8H <CDC1.„.) 3,50 <3H, s), •2‘

7,05 <2H, d, J SHz), 7,12 <2H, d, J SHz), e 7,43 <SH, s).

E;fi£EâSâ£ãa„..2â

ESinolz4rLÍ2BÍ.lLÍd2.0.s.

a -¹ Í±z.£3^£d^<4zl1M^lbga^J^dJ^ÍD^h;U.jrjlz.

S=a.lUjjldE.aSÍpa composto do titulo foi obtido pelo método da Preparação 26 usando ácido 3,4-dihidroxicinâmico sm vez de 3,4-dihidroxifcenzoico; £H (CDC1 .£} 3 = 25 <3H, s), 3,86 <6H, s), 3,96 <2H, brs), 5,06 <4H, s), s 6,65—6,80 <18H, m).

ó > izOL£3 Λ±±isí±$etoxi bensli2xl>£jí3ai«2iil^

N-<3_; 4-bis(4-Mstoxibenzi loxi )c i namoi 1 3-N-meti Ihidrazina (0,225 g, 0,54 mmol) em etanol (15 mi) contendo 4-tiopiranona (0,056 g, 0,48 mmol) foi aquecida sob refluxo durante 96 horas. A purificado sobre gel de silica 60 fazendo-se a eluição com misturas de acetato de etilo e hexano deu origem ao composto do titulo (0,86 g, 35%); &H <CDCl._t;) 3,36 <3H, s), 3,74 (6H, s), 4,98 <2H, s), 5,02 <2H, s), 5,94 <1H, d, J ISHz), 6,75-7,45 <15H, m), e 7,63 <ÍH, d, J ÍSHz).

LÊÊ£ARâ£Sâ....29

4-Tiopiranona <0,265 g, 2,37 mmol), clorohidreto de semicarbszida <0,265 g, 2,37 mmol), a trietilamina <0,4 ml, 5,4 mmol) em etanol <20 ml), foram aquecidas sob refluxo durante 24 horas sendo então arrefecidas. 0 precipitado branco foi separado por filtração, lavado com etanol sendo então seco in vacuo para dar origem ao composto do título (0,224 g, 60%); á’H L' í CO,,,).~_t3O3, 6,62 (2H, brs), 7,13 (2H, d, J 9Hz), e 7,SI (2H, d, J 9Hz).

aiessâcsQ-jo izilxâ=&ime£xiyr^

4-Tiopiranona (0,267 g, 2,33 mmol) e 1,3-dimetiIsemicarbazida (0,245 g, 2,33 mmol) foram aquecidas sob refluxo em etanol (10 mi) durante 45 horas. A mistura foi evaporada e o resíduo foi purificado sobre gel de sílica 60 fazendo-se a eluição com misturas de diclorometano, metanol para dar origem ao composto do titulo sob a forma de um sólido branco (0,333 g, 71%); m/s (F.A.B., tiogiicerol) Ν' 197.

eBE£ASA£SO_Ji

4-Tiopiranona (0,143 g, 1,23 mmol) e 2-metiIsemicarbazida (0,114 g, 1,28 mmol) foram aquecidos sob refluxo em etanol (10 ml) durante 48 horas. A mistura da reacção foi evaporada e o resíduo foi purificado sobre gel de sílica 60 fazendo-se a eluição com acetona para dar origem ao composto do título sob a forma de um sólido branco /0,031 g, 13%); £?H ((00...,),.,303 3,27 (3H,

s), 6,74 (2H, s. perm. com 0.-,0), 7,13 (2H, d, -J 6Hz), e 7,69 (2H, 2 d, J 6Hz).

ÊÊEEARâeiQ.,32

l-ftmino-2-oxopirrolidina <0,184 g, 2 mmol) e 4-íiopiranona <0,224 g, 2 mmol3 foram aquecidas sob refluxo em etanol <2S ml) s sob argão durante 24 horas. Os produtos voláteis foram removidos sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado sobre gel de sílica 80 fazendo-se a eluição com diclorometano e depois com misturas de acetato de etilo e hexano, para dar origem ao

composto l612cm	do	titulo	<0,227 g.	58% 3; nu max	<C^h2C1₂3	1725 e
SH	<CDCI_q3	2,16-2,70	<4H, m), 3,87	< 2H, t,	J 7Hz),
7,10-7,50	<4H,	m 3< Εn c on f r ados ;	134,0512. <	;_gi-i₁₀iM₂uy	requere

n, 134.0514).

£XS£àLi.£l£....33

AZLkY^OíoçPiPe.ridinrlzil^L^.iof^iddoDa.

í-'Amino~2~oxopíperidina <0,228 g, 2 mmol) e 4-tiopiranona <0,23 g, 2 mmol) em etanol <25 ml) foram aquecidos sob refluxo durante 3,5 horas. Os elementos voláteis foram removidos sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado sobre gel de sílica 80, fazendo-se a eluição com diclorometano e em seguida com acetato de etilo, para dar origem ao composto do título <0,248 g, 68%); nu <CH„C1..,3 1630, 1610 e lllScm”'¹; ÔH <CDC1..,3 max v ·.·

1,30-2,30 <4H, m), 2,53 <2H, t, J 7Hz), 3,8 <2H, t, J 7Hz), e 7,15-7,40 <4H, m); CEncontrados; M * , 208.0663. C requere

M, 208,0670).

PREPARAÇÃO 34 áElÍj3EllLÍdails.

Acido 4-<Difeni 1 mstoxi car bon i 1 )benzoico <0, 161 g, 0,5 mmol) foi dissolvido em diclorometano seco <20 ml) e tratado com cloreto de oxalilo <0, 1 ml, 1,15 mmol) e N,hr-dimeti 1 formamida <0,01 ml). Apôs 1 hora, a mistura da reacção foi evaporada até à secura sob pressão reduzida. 0 resíduo foi dissolvido de novo em oicioronistano seco <10 ml) e adicionado a uma solução de l-ímetilamino)-4.....tiopiridona <0,07 g, 0,5 mmol) e trietilamina <0,0505 g, 0,5 mmol) em acetonitrilo <10 ml). Após 15 minutos á temperatura ambiente, os elementos voláteis foram removidos sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado sobre gel de silica 60, fazendo-se a eluição com diclorometano e em seguida com acetato ds etilo, para dar origem ao composto do titulo <0,135 g, 81%);

nu (KBr) 1715, 1677 e 16i5cm~^A; SH E (CD.-,) .-.80 3 5,44 <3H, s), max 3 z

7,05 (IP, s), 7,24-7,59 (16H, m), e 7,96 <2H, d, J 7Hz)J (Encontrados; M' 454,1358. Ο,-^Η,-,^Ν..,0.-,8 requere M 454,1351).

EBê£ARA£g<i^5

1-E4-Ít-Butiloxicarboni1amino)benzoi13-1-metiIhidrazins (0,205 g, 0,77 mmol) e 4-tiopiranona <0,087 g, 0,73 mmol) foram aquecidas sob refluxo em etanol (20 ml) durante 16 horas, sendo então a mistura deixada repousar à temperatura ambiente durante 90 horas. 8s elementos voláteis foram removidos sob pressão reduzida s o resíduo foi purificado sobre gel de sílica 60, fazendo-se a eluição com diclorometano e em seguida com misturas ds acetato de etilo e hexano, para dar origem ao composto do titulo <0 = 09 g, 32%)j nu (KBr), 1725, 1570 e IS^cm¹ CCDCU * max ·.:·

00..,00) 1,51 (9.H, s), 3,52 <3H, s), 7,35-7,50 <8H, m), s 8,48 Í1H,

4.

ors, perm.) (Encontrados: H > 359,1311. ¢-,.,14..,.^1.,0..,8 requere h, lo 1 λ o o

359,1304) .

efíe£âfíâ£Ifi.JÊ.

Z±:.£sU±2>iÍ J -Blo_l2deto_de ±28©tei&ânzno

Í6R, 7R3-7-Amino-3”< c Iorometi 1 )csí~3-em~carboxi lato clorohidreto de 4-metoxibenzi lo <2,4 g, 6 mmol) foi dividido entre carbonato aquoso de sódio e hidrogénio e acetato de etilo, diluídos. A fase orgânica foi lavada com solução salina e evaporada até à secura sob pressão reduzida. 0 resíduo foi dissolvido em acetonitrilo <20 mi) s tratado com iodeto de sódio <0,75 g, 5 mmol). Após 5 minutos adicionou-se l-<metilamino)-4-tiopiridona <0,7 g, S mmol) e a mistura foi agitada durante 1,5 horas. A mistura foi fili-rsda para éter dietílico agitado vigorosamente <500 ml) e o produto foi recolhido por filtração <2,2 g, 72%); nu (KBr) 1772, 1718, 1618, e ISlScm¹; SK (COCl..,) 3,07 <3H, d, J 6Hz), 3,49 e 3,73 (2H, A8q, J 18Hz), 3,81 (3H, s)', 4,29 e 4,45 (2H, A8q, J 13Hz>, 4,79 (1H, d, J 5Hz), 4,97 (ÍH, d, J 5Hz), 5,20 e 5,28 C2H, ABq, J 12Hz), 6,87 (2H, d, J 8,5 Hz), 7,36 (2H, d, J 8,5Hz), 7,73 C2H, d, J 7Hz), 8,51 (ÍH, q, J SKz, perm.3 s 8,89 <2H, d, J 7Hz); m/z (F.A.6., tíogiicerol) M‘ 473.

Ácido 2--(2-~Tr i ti lami no-4-tiszol i 1 )gl ioxi ϊ i co (1,61 g,

3,63 mmol) foi suspenso sm metanol (SO ml) e tratado com 3,4-<meiiIsnsdioxi)fosnziloxiamina (0,66 g, 3,33 mmol). Após 2 horas, os elementos voláteis foram removidos sob pressão reduzida e o residuo foi dividido entre acetato de etilo <50 ml) e solução aquosa de carbonato de hidrogénio e sódio (50 ml). As fases foram separadas, a fase aquosa foi lavada com acetato de etilo <50 ml) e acidificada com ácido clorídrico SN na presença de acetato de etilo (So ml). As fases foram separadas e a fase orgância foi lavada com água <20 ml), solução salina saturada (20 ml), seca sobre sulfato ds magnésio anidro e evaporada até â secura sob pressão reduzida para dar origem ao composto do titulo (2,01 g,

32%); nu (KBr) 1731cm'~'^lj 8H C(CD.-.)...003 5,04 <2H, brs), 6,34 max z

*.2H, s), 6.,/3-6,95 <4H, m), e 7,18—7,50 (15H, m),' m/z (F.A.8., álcool 3-nitrobenz£Iico/acetato de sódioIMNa* 586.

£XÊES£S£ão_33 tólilz±ziio&i£id2nâ.

5-Mstoxi-2-(metoximeti 1)~4~piranona (3,24 g, 19 mmol) (K. Heyns and G. Vogelsang, Chem. Ger . 1354, 87, 1377) em tolueno (60 mi) foi aquecida até 80°C com reagente de Lawssson (4,23 g, 10 mmol) durante 2 horas. Após arrefecimento a mistura da reacção foi cromatografada sobre gel de sílica 60 fazendo-se a eluição com misturas de tolueno/acetato de etilo para dar origem ao composto do titulo (3,54 g, 100%); nu (CH....CI...0 3050, 2950, max ζ z

2330, 1525, e 1560cm”“; 6Ή (CDCl.^) 3,4 <3H, s), 3,3 (3H, s), 4,2 (2H, s), 7,3 (IH, s), 7,4 (ÍH, s); rf 135.

b > ,U.k.kll3 ZÀL12.X Uâ)ibonll^kiol^

Uma solução do produto da Preparação 33(a) (500 mg, 0,27 mmol) e t-outiIcarbazato (350 mg, 0,27 mmol) em etanol (10 ml) foi aquecida sob refluxo durante 13 horas. 0 solvente foi evaporado sob pressão reduzida e o resíduo foi cromatografado sobre gei de sílica 50 fazendo-se a eluição com 5% de etanol em diclorometano para dar origem ao composto do titulo <400 mg, 50%) sob a forma de uma espuma castanha; nu . (CH..Xl.Ç) 3350, 3050,

2570, 1745, e 1605cm ; éH (CDC1..,) 1,45 <9H, s), 3,35 <3H, s), 3,75 <3H, s), 4,25 <2H, s), 5,3 (IH, s), 7,4 (ÍH, s); h 300.

ESEPARA£âG_39

Ízll-Bujmoxic.5rtioni & ) 3“ite 10i<lUzaUnUzMi:âii2Q5.

Adicionou-se dimetiIsulfato (3,3 ml, 5,05 g, 0,04 mmol) a uma solução de maltol (5,0 g, 0,04 mmol) em 10% de hidróxido de potássio aquoso (22,5 ml). Apôs agitação durante 5 horas a mistura da reacção foi extraída para CH._,C1_O <c3). 0 extracto orgânico foi seco (HgSO.) e concentrado sob pressão reduzida. 0 resíduo foi cromatografado sobre gei de sílica 50 fazendo-se a eluição com 50% de acetato de etilo em hexano para dar origem ao composto do titulo <2,05 g, 37%) sob a forma de um óleo amarelo claro; nu,.. (película) 3030, 1520, e 1530cm¹ J SH (CDCl,,) 2 = 3 •iítóX <3H, s>, 3,3 (3H, s), 5,3 ÍÍH, d, JSHz), 7,5 ÍÍH, d, J SHz).

b) 3₌Fje^x^^ produto da Preparação 33(a) (2,05 g, 14,6 mmol) em tolueno (30 ml 3 foi aquecido a 30°C com reagente de Lâwesson (3,25 g, 3,0 mmol3 durante 1,5 horas. Após arrefscimento a mistura da reacção foi cromatograíada sobre gel de silica 60 fazendo-se a eluição com misturas de toIusno/SLer para dar origem ao composto do titulo (2,07 g, 31%) sob a forma de uma espuma castanha; nu (CH_,CX_3 3030, 1750, 1620, e ÍSSOcm : á‘H (CDC1..3

HícA.w. ·.<

2,3 <3H, s), 3,3 (3Ή, s), 7,1 CÍH, d, J SHz3, 7,35 C1H, d, J

SHz),* H* 155.

- > lz&k^»inpKÍ£ãJi±gnllaSl^^

4z.lÍ£SlX2.dona.

Uma solução do produto da Preparação 33Cb3 (2,03 g, 13 mmol) e t-butiIcarbazato (1,72 g, 13 mmol) em etanol (30 ml) foi aquecida sob refluxo durante 54 horas. Adicionou-se então mais t-butiIcarbazato à mistura da reacção e o refluxo foi mantido ourante mais 35 horas antes de deixar a reacção repousar a temperatura ambiente durante 40 horas. 3 solvente foi evaporado sob pressão reduzida e o residuo foi cromatografado sobre gel de silica 60 fazendo-se a eluição com misturas de diclorometano/eta™ noi para dar origem ao composto do titulo (2,65 g) sob a forma de uma espuma amarela; nu (CH..,C1,..3 1740. e 1505cm “. max z z

£8g£A£A£âO_4ô

i-<t-ButiIoxicarboniIamino)~4-tiopiridons (0,24 g, 1,05 mmol) em u,N-dimeti1formamida (5 ml) foi tratada com carbonato de potássio <0,13 g, 1,0 mmol) e éter bromoetil metilico (0,2 ml, 2,1 mmol). A mistura foi agitada durante 2 horas, sendo então evaporada sob pressão reduzida. A purificação sobre gel ds silica 60 fazendo-se a eluiçSo com misturas de etanol, diclorometano deu origem ao composto do titulo (0,023 g, 9%)) SH (CDCl....,) 1,45 <9H,

s), 3,35 <3H, s), 3,52 <2H, t, J SHz), 3,37 <2H, t, J SKz), 7,17 (2H, d, J 7Hz), e 7,40 <2H, d, J 7Hz).

£ÊÍ£ARAÇS0.41 l-<1,2,4-TriazoI-4-iI)-4-piridona (A. Sultan Afridi,

A. R. Ka tr itsky, and C.A. Ramsden, J, Chem. Soc., Perkin___Trans.1,

1977, 1429 ) (0,12 g, 0,74 mmol) em tolueno (4 ml) foi tratada com reagente de Lawesson <0,27 g, 0,67 mmol) e aquecida a 80°C durante 5 horas. 0 solvente foi então evaporado sob pressão reduzida e o residuo foi diluido com 1,2-dimetoxietano. Depois de agitação â temperatura ambiente durante 2 horas formou-se um precipitado côr de laranja na mistura da reacção. Este foi removido por filtração e foi seco para dar origem ao composto do título <0,052 g, 33%); SH (CF.-_sCO.-_tD) 3,17 <2H, d, J 6,5Hz), 3,37 <2H, d, J 6,SHz), e 9,71 <2H, s); [f 178.

PREPARAÇÃO 42 izkíâzCloropjjLj^^

5-Cioro-2“hidrazinopiridina <0,143 g, 1,0 mmol) e 4-tiopiranona (0,112 g, 1,0 mmol) foram aquecidas em conjunto sob refluxo em etanol (15 ml). Após 13 horas a solução foi deixada arrefecer e foi evaporada ate à secura sob pressão reduzida, A purificação do resíduo sobre gel de sílica 60 fazendo-se a sluição com misturas de etanol, diclorometano deu origem ao composto do título (0,031 g, 13%); SÍ-KCDCI.^ + 00.-,00) 6,43 <1H, d, J 3Hz), 6,97 (1H, d, J 8Hz), 7,44 (2H, d, J 7Hz), 7,53 <2H, d, J 7Hz), e 7,60 <1H, t, J SKz); íf 237.

PREPARAÇÃO 43 « > H1. zlnopirazi iia

Uma mistura de cloropirazina (1,0 g, 11,56 mmol) e hidrato de hidrazina (3,0 g, 33,7 mmol) foi submetida a refluxo ourante 1 hora para se obter uma solução amarela brilhante. A solução foi então arrefecida e mantida a 4°C durante 13 horas. 0 precipitado foi filtrado, lavado com hexano <20 ml) s seco in vacuo para dar origem ao composto do título (0,24 g, 16%); SH íCDCl.-,) 3,35 (2H, s), 6,01 (ÍH, s), 7,31-7,33 (ÍH, m), 8,02-8,04 (ÍH, m), s 8,21 (ÍH, s); M* 110.

fo > .1 iElls£.Í,í®am i noW^fcioErKdona

Hidrazino pirazina <0,24 g, 2,26 mmol) em etanol (10 mi) foi tratada com 4-tiopiranona (0,2 g, 1,78 mmol). A mistura foi submetida a refluxo durante 6 horas, arrefecida e evaporada sob pressão reduzida. A purificação sobre gel de silica 60 fazendo-se a eluição com diclorometano etanol <9; 1') deu origem ao composto do titulo <0,024 g, 5%); h‘ 204.

£BEEâBâ£ãS.^4

Sstilj^dnoJ^^i,oHjj:idona.

l-<t-8utiloxicarbonilamino)-4-piridona <0,1 g, 0,47 mmol) em N,N-dímeti1formamida <2 ml) foi tratada sucessivamente com clorohidreto de 4-<clorometi1)-2~meti1tiazole <0,07 g, 0,47 mmol) e carbonato de potássio <0,131 g, 0,95 mmol). A mistura foi agitada á temperatura ambiente durante 18 horas, seguindo-se evaporação até á secura sob pressão reduzida. A purificação sobre gel ds sílica 60 fazendo-se a eluição com diclorometano e etanol <9íl) deu origem ao composto do título <0,064 g, 42%); í'K <CDCI..,> x o

1,45 <9H, s), 2,71 <3H, s), 4,86 <2H, s), 6,26 <2K, d, J SHz),

7,00 <1H, s), e 7,20 <2H, d, J SHz); MH* 322.

» > iz£i±l 1 zbu t ilgxic a rbonj,

S2lí..L2nieLiIâ^^ produto da Preparação 44<a) <0,064 g, 0,2 mmol) em tolueno <S ml) foi tratado com reagente de Lawesson e a mistura foi agitada a SO^C durante 40 minutos. A mistura foi então arrefecida e purificada sobre gel de silica 60 fazendo-se a eluição com diclorometano e etanol <9;l) para dar origem ao composto do titulo <0,041 g, 61%); M' 337.

EfíE£âfíQ£âO-.4â

Bromohidreto d© 2-hidrazino-2-imidazol ina <0,181 g, 1,0 mmol) em etanol <10 mi) foi tratado com trietilamina <0,1 g, 1,0 mmol) e 4-tiopiranona <0,112 g, 1,0 mmol). A mistura da reacção foi aquecida sob refluxo durante 7 horas e agitada à temperatura ambiente durante 18 horas. A mistura foi então evaporada até à secura sob pressão reduzida. A purificação sobre gel ds sílica 60 fazendo-se a eluição com misturas de diclorometano e etanol deu origem ao composto do título <0,03 g, 15%); £.H L < CD..,) ,._tC0 3 . 3,59 •3 <4H, s), S,02 CÍH, br s)_? S_;33 (1H, for s), 7,17 C2H, d, J 7Hz), e 7,26 <2K, d, J 7Hz); M⁺ 194.

PREPARAÇÃO 46

1ζ.·Ζΐ22.1^ί.Π:ΐ1ζίΐ2^ύΐ12.^4^^£Έί.Γ.ίχΧΗΜ

Clorohidreto de	hidralazina	< 0, 19:5 g,	í,	, 0 mmol)	em
etanol <10 ml) foi tratada	com trietilamina <0,1	ml,	iι0 mmo1)	e
4-txopiranona <0,112 g,	1,0 mmo1). A	mistura	da	reacção	foi
submetida a refluxo durante 5 horas,	segu i ndo-se	agitação	à

temperatura ambiente durante mais 72 horas. A mistura foi svapo.....

rada ate à secura sob pressão reduzida. A purificação sobre gel de sílica 60 fazendo-se a eluição com misturas de diclorometano e etanol oeu origem ao composto do título <0,055 g, 22%); £>K 7,32 C2H, d, J 7Hz), 7,64 <2H, d, J 7Hz), 7,77-7,90 <3H, m), 8,25 CÍH, s), e 8,42 <1H, d, J 8Hz); ff 254.

P:BiEâBA£Sfi.„.lZ tÍj2£Í.LÍdons «> 1 ~INzI1zêmííã2í<içâEfesaiÃ.Lzít:,ÍLi^2ffiHÍllL·:.

sâlÍJjSj.z4z£ÍLÍá2Jjã.

l-(t-Butiloxicarbonilamino)-4-piridona (0,1 g, 0,47 mmol) em N,N-dimeti1formamida (2 ml) foi tratada sucessivamente com carbonato de potássio (0,064 g, 0,47 mmol) e bromoacetonitrílo (0,066 g, 0,47 mmol). A mistura da reacção foi agitada â temperatura ambiente durante 2 horas, filtrada e evaporada sob pressão reduzida. A purificação sobre gel de silica 60 fazendo-se a eluição com etanol, diclorometano <1;3) deu origem ao composto do titulo (0,106 g, 90%); é'H (CDCL.-,) 1,43 (3H, s), 4,63 Í2H, s), 6,37 <2H, d, J SHz), e 7,32 Í2H, d, J 3Hz); ff 243.

h '> 1 “ mSh!díG£Ínto produto da Preparação 47(a) (0,1 g, 0,4 mmol) em tolueno (10 ml) foi tratado com reagente de Lawesson (0,16 mg, 0,37 mmol) e tratado a S0°C durante 40 minutos. A mistura foi deixada arrefecer e foi purificada sobre gel de silica 60 fazendo-se a eluição com misturas de etanol diclorometano para dar . origem ao composto do titulo (0,053 g, 60%); 5H (C0C1..,) 1,60 (9H,

s), 4,6 (2H, s), 7,1 (2H, d, J 7,5Hz), e 7,30 <2K, d, J 7,6Hz),’ ξ'Γ 265.

EB££ASâ£ãfi_48 ® ) iz£rhlilziMÍil2&i£JLCbonjJJH±:.C i nzlzJJ2z sEÍD2.1z4zEÍ2Í.d213â.

l-Ct-Butiloxicarbonilamino)~4-piridona <0,1 g, 0,47 mmol) em N,H-dimeti1formamida <2 ml) foi tratada sucessivamente com carbonato de potássio <0,0064 g, 0,47 mmol) e brometo de propargilo <0,056 g, 0,47 mmol). A mistura da reacção foi agitada á temperatura ambiente durante 2 horas e evaporada sob pressão reduzida. A purificação sobre gel de sílica 60 fazendo-se a eluição com diclorometano deu origem ao composto do titulo <0,093 3, 73%); #H CCDCl,,) 1,47 C9H, s), 2,43 C1H, t, J 2Hz), 4,45 C2H, d, J 2Hz), 6,35 C2H, d, J SHz), e 7,35 C2H, d, J 8Hz); M 243.

b) izC hfcÇ tçBuyjoiilcajJ^on^ am i no1-A-1 i op i r i dona produto da Preparação 48Ca) <0,032 g, 0,33 mol) em tolueno <10 ml) foi tratado com reagente de Lavxesson <0,133 g, 0,33 mmol) e aquecido a 80°C durante 0,5 hora. A mistura foi deixada arrefecer e foi cromatografada sobre gel de silica 60 fazendo-se a eluição com diclorometano para dar origem ao composto do titulo <0,048 g, 55%); SH CCDCl..,), 1,48 C9H, s), 2,46 C1H, t, J 2,4Hz), 4,47 C2H, d, J 2,4Hz), 7,15 C2H, d, J 7,5 Hz) e 7,39 C2H, d, J 7,5Hz); MH' 265.

EBgeâSASgojâ *> 2S_ZDims,U IjzázllSEiS®Ώ£ϊ^

2, S--D imeti 1-4-p ir anona (0,25 g, 2,0 mmol) em tolueno (10 ml) foi tratada com reagente de Lawesson (0,22 g, 1,1 mmol) e aquecida a 100⁰C durante 3 horas. Adicionou-se uma outra porção de reagente de Lawesson (0,22 g, 1,1 mmol) e a mistura foi aquecida a 100°C durante 0,75 hora. A mistura foi deixada arrsfscer, sendo então purificada sobre gel de silica 60 fazendo-se a eluição com etanol e dicloromstano <í;9) para dar origem ao composto do titulo (0,23 g, 98%).

b) IzíizBwt iloxicarbonU ami rw)-2,. Szdimstdlzâz^ioz.

elEldona

2,6-Dimeti1-4-tiopiranona (0,14 g, 1,0 mmol) e t“butil.....

carbazato (0,26 g, 2,0 mmol) foram aquecidos em conjunto sob refluxo em etanol durante 48 horas. Adicionou-se uma pequena porção de acetona à mistura a qual foi então evaporada atê à secura sob pressão -'sduz:idsi. A purificação do resíduo sobre gel de sílica 60 fazendo-se a eluição com etanol e diclorometano (l;50) deu origem ao composto do titulo /0,089 g, 35%); nu (C1U.C1,,) 1735 e í&lScm¹; ÕH (CDCU) 1,50 (SH, s), 2,24 (6H,

Z Z z:

e 7,01 (2H, s); h 254.

max s),

ÁMno22ÍeiL^lÍ£®L^

Ks.yj,.lz£sfc^ s ' £ 6R iZRizâzLizi&bsêSilâfiiiniaj^^

ZzIgzÇZWmetoxijjnino^zSzí^

LsíZlZZÊlllZ^isLlXlêlín^^

E6R, 7R3-3-< lodometi l )-7™C2-(Z)-(metoxi ímino)-2-(2~trit11 amino-4- tiazol i 1 )acetamido3-cef -3-em-4~carboxi lato de 4-metoxibsnzilo <0,13 g, 0,15 mmol) em diclorometano (5 ml) foi tratado com l-Cdimeti Iamino)--4-~tiopi r idona (30 mg, 0,13 mmol) em diclorometano (2 ml). Após 30 minutos o solvente foi removido por •evaporação e o produto foi purificado por cromatografia sobre gel de silica fazendo-se a eluição com misturas de diclorometano e etanol dando origem ao composto do titulo com um rendimento de

75%:nu (diclorometano) 1780, 1720, 1580, 1505, ISOScm ^Λ: m/z max (FA8 tioglicerol) ff 312.

ã ? KáS.i2S.lz2zí 2zÇ2zAminozâ, - 2 ia S2lÍ.12z2:z<X>Z eÍLlíU.ilÍ2;ziziÍ£D<^ £5R, 7R3-3-11--ÍDimeti lamino)pir idinio-4-tiometi 13-7-(2.....(2)-(metoxi imino)-2-(2-tritilamino-4-txazoli I )--acetamido3csí-3.....

-em.....4-carboxilato iodeto de 4-metoxibenzi1o (100 mg, 0,10 mmol) em diclorometano (5 ml) foi tratado com ácido trifluoroacêtico (0,53 ml) durante 30 minutos sendo então diiuido com tolueno. 0 solvente foi evaporado e o residuo foi misturado em água com oicarbonato de sódio para se obter pH 7. A purificação em HF2033 seguida por 1iofiIização deu origem ao compostos desejado em <34

102 mg, 57%); nu,._ (KBr) 1760, 1670, 1610cm ¹ ,* 8 ÍD...G3 2,97 (6H, s),

3,41 e 3,70 (2H, ABq, J 17,6Hz), 3,92 (3H, s), 4,10 s 4,39 <2H,

ASq, J 13,7Hz), 5,13 (1H, d, J 4,6Kz), 5,72 (1H, d, J 4,6Hz>,

6,95 (ÍH, s), 7,80 e 8,65 (4H, ASq, J 7,2Hz); m/z (FAB íioglicerol/Tiodietileno glicol) MH' 550.

£XIHÊLS...2 ££fk7B3z7z£2r<2=Aaiií^^

Elhid.lnisr 4- t igmetil J. c g f ~3r emr4z.c.a r box listo (í) < s ) χcarbo.Q2l₂±tms ti i.cç;aÍ02.>.Z eXuáXai2z±±iofaêtlI3z^^ de^nefcs&i&enzil© l6R, 7R3”-3-lC1 orometi 1 3-7--(2-(2)·-(metoxi imino)-2-(2™tr itilamino-4-tiszoIi1)acetamido3-csf-3-em-4™carboxilato de 4-mstoxibsrszilo (0,16 g, 0,2 mmol) em di c Iorometano (10 ml) foi tratado c om 1-l(N™t-bu t i1ox i c a r bon11)-N—me t i1am i no 3-4-1 i op i r í dona (0,05 g, 0,2 mmol) durante 24 horas sendo então tratado com iodeto de sódio (0,075 g, 0,5 mmol) em acetona (volume mínimo). Após mais 1 hora o produto foi purificado por cromatografia sobre gel de sílica fazendo-se a eluição com misturas de etanol e diclorometano dando origem ao composto do titulo (0,18 g, 0,16 mmol) com um rendimento de 78%.

b > ,LêBj.2R.Iz.Zzk 2 <2zjân< 1 noz±zliazolil Iz-ãzí Ziz l;»j£ta>dÍ])U.iI^a£j5laniÍ^^

E5R, 7R3-3-E1 -£ < W-t-butoxi carboni 1 )-N-meti lamino3pí ridinio-4-tiome=ti 13-7™E2~<2)-<metoxi i mi no )-2--( 2-tr i ti lamino-4-tiazo1i1>acstamido3cef-3-em-4~cârboxilato iodato ds 4-mstoxibsnzi1o <0,10 g, 0,033 mmol) foi tratado com ácido trifluoroacético <1 ml) durante 10 minutos. A mistura foi evaporada até á secura e o resíduo foi triturado com éter <3 x 30 mi). 0 produto foi dissolvido em água com bicarbonato de sódio para se obter pH 7. O produto foi purificado por cromatografia sobre Diaion HP20SS fazendo-se a eluição com misturas de tetrahidrofurano e água. As fracções contendo o produto foram combinadas e secas por congelação para dar origem ao produto do título <0,024 g, 0,045 mmol) com um rendxmento de 50%; nu <K3r) 1763, 1665, 1616, s ,j lit ex .·*·.

1532cm~''; 3(0..,0) 3,01 <3H, s), 3,43 s 3,71 <2H, ASq, J 13Hz),

3,36 <3H, s), 4,11 e 4,40 <2H, ABq, J 14Hz), 5,14 <ÍH, d, J

4,5Hz), 5,74 <ÍH, d, J 4,SHz), 6,96 <1H, s), 7,73 e 8,50 <4H,

ABq, J 7,SHz); m/z <FAB tiogiicsrol) HW* 536.

i á ? <a) eêBxZSlzZzl2z£Z2ziisêioxiimxnoi.LSLkáÍziri.l.nsni.nbz.

ii£& ® £ s£ Ξ. 3=emzâzca™*^ ±unBÍGx..i.j2snz.Íio

E6R,7R3-3-ÍClorometi13-7-E2-<23-<metoxi imino)-2-C2-triti iamino-4-tiazoi i1)acetamido3-cef-3-em-4-carboxilato de 4-metoxibenzilo <0,735 g, 1 mmol) em diclorometano <20 ml) foi tratado com í-<metilamino)-4--tiopiridona <0,14 g, 1 mmol) e em seguida com iodeto de sódio <0,3 g, 2 mmol) sm acetona (volume mínimo). A reacção ficou completa apôs 5 horas. 0 produto foi purificado por cromatografia sobre gel de sílica fazendo-se a eluição com

104 misturas ds diclorometano e metanol para dar origem ao composto

0,45 mmol) com um rendimento de 45%.

8<CDC1.».) do titulo <0,52 g.

3,	0 <3H, s),	3,5 -	3,7
4,	6 < 2H, m),	5,02	<1H,
e	3 Hz), 6,5:	2 <1H,	s) ;
s	7,7 e 8,74	<4H,	A8q,

<2H, m), 3,73 <3H, s), 3,38 <3H, s), 4,2 d, JSHz), 5,17 <2H, s), 5,32 <1H, dd, J 5 5,8 <2H, ABq, J 8Hz), 7,2 - 7,6 <13H, m),

J ?Hz).

< b> £^EiZSlzZzI 2d2zAmínoz4 ázlÍ2fâêÍÍIl£ÊÍZ^Z^Z±Z^j±S2<Í.iato

L6R, 7R3-7-L2-(2)-(metoxi i mi no )-2--( 2-tr i ti lamino-4-t iazolil )acetamido3~3~< l~<meti laminolpi r idí nio-4-tiometi 1 Jcef-3-em··-4-carboxiIsto iodeto de 4-metoxibsnzilo <0,5 g, 0,44 mmol) em oiclorometano <20 ml) foi tratado com ácido trifluoroacstico <1,5 ml). A mistura foi evaporada até á secura e o resíduo foi triturado com éter <3 x 30 mi). 0 produto foi dissolvido em água com bicarbonato de sódio para se obter pH 7. 0 produto foi purificado por cromatografia sobre Oiaion HP20SS fazendo-se a eluição com misturas de tetrahidrofurano e água. Fracções contendo o produto foram combinadas e secas por congelação para dar origem ao composto do titulo <32 mg, 0,17 mmol) com um rendimento tíe 33%. 0 material foi idêntico ao preparado no Exemplo 2<i) anteriormente referido.

âzilomejuiicj^ ® > £áSiZB2zZz£^z<Ã2z<2ztz«utlteÍ£à^^ mãyiÊl2>õij«ÍDa2z2z^^ ç^fr^rem=^z£ãJ^QKÍIa^........iodeto.......de.....4-me tox i benz i 1 o

CôR, 7R3--7-E2-<2)-< 1-t-But i 1 oxi carboni I-l-meti Ietoxi imi™ no)--2--(2·tr i ti lamino-4-tiazol i 1 )acstamido3~3~c lorometiIcef-3-em-4-carboxilato de 4~metoxibenzi lo <0,032 g, 0,1 mmol) em diclorometano <4 ml) foi tratado com Í-Cmetilamino)-4-tiopiridona <0,014 g, 0,1 mmol) e iodeto ds sódio <20 mg) em acetona <vol. min.) durante S horas. A mistura foi lavada com água s evaporada até â secura para dar origem ao composto do título <120 mg) o qual foi utilizado sem purificação posterior.

d > £ lfí.c.Zfíaz2z.£2z<2z Amiu2z4zi.i «SSlÁÃzZâz < Z2z< 2ζ.£ ®£22><ίζ.

X^íMilet^yminolacej^

4zlbi‘Hstai2=f~^^

E6R,7R3-7-C2™<2)™< l-i-butiloxlcarboni I-l-meti Ietoxi imino)-2-<2-tri tilamino-4-tiazoli1)aceiamido3-3-í i-<meiilamino)pirídinio-4-tiometi 13ceí-3~em~4-carboxilato iodeto de 4-metoxíbenziIo <0,12 g) foi tratado com ácido trifluoroacético <1 ml) durante 2 horas, adicionaram-se mais 2 ml e a mistura foi agitada durante mais 30 minutos. A mistura foi evaporada até á secura e triturada com ster <2 x 20 ml). 0 produto sólido foi dissolvido em água com bicarbonato de sódio até se obter pH 7, filtrado e purificado por cromatografia sobre Diaion HP20SS fazendo-se a eluição com

105 misturas de tetrahidrofurano em água. 0 composto do titulo <0,013 g3 foi obtido com um rendimento total de 21%; nu <KBr3 1753,

s 3 , 1,45 < 3H, s 3, 3,00

4,15 e 4,35 < 2H, A8g ,· J s3, 7,81 <2H, d, J 7Hz), e 8,50 <2H, d, J 7Hz)J m/z cerol) MH' 630.

3, 6,94 <1H, <FAB tiogli£XÊfí£Lô_4

5zá31z4zcar£ío;_;d.Iato

S > Ο^ΣΒ.Ιξ£ςΟζΙζΣ^.Μ «ÍSLágiti orne t Η>:.

“T^E^CXWmetojoLimino^ :±êr££âteliãÈLXl2^^

E 6ft, 7R 3 -3-- < c 1 o r orne t i 13 -7- £ 2- < 3! 3 - < me tox i i m i no 3 --2- < 2-1 r i ti iamino--4-iiazol ί 13acetamido3cef-3--em-4--carboxi lato de 4-metoxíbenzilo <0,10 g, 0,12 mmol3 em dicloromeiano <5 ml 3 foi tratado com l-<t-butiloxicarbonilamino3-4“tiopiridona <0,058 g, 0,25 mmole) em dicloromeiano <3 ml 3. A mistura da reacção foi agitada durante 3 horas, evaporada sob pressão reduzida © cromatografada sobre gel de sílica 60 fazendo-se a eluição com misturas de etanol, dicloromeiano para dar origem ao composto do titulo <0,091 g, 68% 3; nu max

68% 3; nu <K3r3 1785, 1719, 1675, e 1612cm *; SH

m/z (F.A.S., álcool 3-~nitrobenzí 1 ico., acetato de sódio) M Na 1006.

b > lêâiZaZzâ^íizâiBto XÉiiiiszázt^ <.2r^HÍ.íwc^rJ/iãZQl.ll...)r.2ziZ)-.<ms.toxl.im.ino0.acsj^,jxfelr.

£MzSz®Jr^Z£âI±2SÍlat2.

produto do Exemplo 4 <a) <0,031 g, 0,03 mmol3 foi tratado com ácido trifluoroacético <1 ml 3 e agitado durante 10 minutos. A mistura foi diluida com tolueno e evaporada até á secura. A purificação sobre resina Oiaion HR20SS deu origem ao composto do título <0,017 g, 37%); nu <KBr) 1763, 1670, e max

16ílcm“^x; £H <D._?0) 3,43 e 3,72 <2H, ABg, 0 17,5Hz), 3,34 <3H, s), 4,13 e 4,41 <2H, ABq, J 14Hz), 5,15 <1H, d, J 4,5Hz), 5,73 C1H, d, J 4,5Hz),6,36 <1H, s), 7,73 <2H, d, J 7Hz), e 8,33 <2H, d, J 7fiz); m/z <F.A.B., tioglicerol) NH' 522.

EXENPLQ 5

82êlÍLl£e£zS=^^ butnc£X.icaj^onjJmelLLlgmÍnol=£lridi^^ a c^tamidoj.çef-3zgmr4-carboxi. lato.......iodeto„,,de.

â2:jH©teiteêmls.

C6R,7R3-3-< clorometi1)-7-C2”<23-<metoxiimino)-2-<2-triti lamíno~-4“tiazol i 1 lace tam ido 3 cef -S-em-Á-carboxi lato de 4-metoxi··· benzilo <0,10 g, 0,12 mmol) em acetonitrilo <5 ml) foi tratado com

108 í~£IM-< t-butiloxicarbonil )-íM-< t-butiloxicarboni Imeti I) am i no 1-4- tí~opiridona <0,60 g, 0,18 mmol) em acetonitrilo <2 ml). A mistura da reacção foi agitada durante 2 horas, adicionou.....se iodeto de sódio <0,15 g, 0,10 mmol) e a mistura foi agitada durante mais 1 hora. Após evaporação do solvente sob pressão reduzida a mistura foi cromatografada sobre gel de silica 60 fazendo-se a eluição com 6% ds etanol em diclorometano para dar origem ao composto do titulo <0,096 g, 73%); nu <K8r) 1785, 1735, 1681, e lólScm'”¹; •SH (CDCl 3 1,52( WH, m), 3,56 e 3,79 <2H, ABq, J 13Hz), 3,81 (3H, s), 4,06 <3H, s), 4,25 -· 4,60 <2H, m), 4,77 <2H, s), 5,09 <ÍH, d, J SHz), 5,23 (2H, s), 5,92 <1H, d, J 5Hz3, 6,72 <1H, s), 6,89 (2H, d, J 9Hz), 7,31 <Í9H, m), 7,87 (2H, m), 8,78 <2H, d, J 7Hz); m/z (F.A.B., tioglicerol) M' 1098.

* > 1.6RTRl·;izílzAminozâzt iâSSlLUzlC ZizííS® Í£iLÍ.2 produto do Exemplo 5<a) <0,09 g, 0,08 mmol) foi tratado com ácido trifluoroacético <1 ml) e agitado durante 0,5 hora. A mistura foi evaporada sob pressão reduzida, diluída com tolueno e evaporada ate à secura. A purificação sobre resina

Díaion HP20S8 fazendo-se a eluição com misturas de égua, acetona deu origem ao composto do titulo <0,014 g, 32%); nu <KSr) max

1769, 1669, e ISlScm”¹; SH (D.W) 3,44 e 3,72 <2H, ABq, J 17,5Hz), 3,99 (3H, s), 4,02 <2H, s), 4,12 e 4,40 (2H, ABq, _:J 13,SHz), 5,16 (1H, d, J SHz 3, 5,76 <1H, d, J SHz), 7,04 (1H, s3, 7,77 <2H, d, J 7Wz3, e 8,57 <2H, d, J 7Hz); m/z (F.A.B., tioglicerol) MH* 580.

=Zs.:taÍÊkd.r3rJJ,zI^ £e£zâz^!az£à£itoii^^ s > I££ cZElzâzLL^ £ÃJ?JcLtníScz4HLion^^ ®01.ίΐ42=4ζίί&2^Π.^^ ds„„.4rmiisxibenzilo

E5R, 7Rl-3-( c íorometi 1 )-7-E2-(23-(metoxi imino3-2-(2-triti Iamino-4-tiazol i 1 3acetamidojcef-3-em-4-carboxi lato de 4-metoxibenzilo (0,10 g, 0,12 mmol) em acetonitrilo (5 ml) foi tratado com xodeto de sódio (0,02 g, 0,13 mmol) seguindo-se 1-C(N-t-butiloxicarbonil3-N-etilaminoj-4-tiopiridona (0,05 g, 0,24 mmol). A mistura da rsaccao foi agitada durante 0,5 hora, sendo então evaporada até á secura sob pressão reduzida. 0 resíduo foi cromatografado sobre gel de silica 50 fazendo-ss a eluição com 5% de etanol em diclorometano para dar origem ao composto do titulo

(0,119 g, 35% 3 nu C max max

no õ > ísr^ tr nZzLZrlSzAoii n©2 i.z .iM.u22HAÊÍâDlÍbon«

O produto do Exemplo 6<a) <0,11 9, 0,1 mmol) foi tratado com ácido trifluoroacético (1 ml) e agitado durante 7 minutos. A mistura da reaccão foi evaporada sob pressão reduzida, diluida com tolueno e evaporada. A purificação sobre Oiaion

KR2088 fazendo-se a eluição com misturas de água, acetona deu origem ao composto do título (0,033 9, 60%); nu (KBr) 1766, .» FO««X

1670, e 16í8cm~^A; &n (D._?0) 1,13 (3H, t, J 7Hz), 3,33 (2H, g, J 7Hz), 3,45 e 3,73 (2H, ABq, J 17,SHz), 3,83 (3H, s), 4,16 e 4,44 (2Ή, ABg, J 13,5Hz), 5,16 (ÍH, d, J 4,5Hz), 5,77 (ÍH, d, J 4,SHz), 6,98 (1H, s), 7,84 (2H, d, J 7Hz) e 8,53 (2H, d, J 7Hz); m/z (F.A.B., tíogiicerol) MH' 550.

®> láÊxTElzãzIIzJ^L·^^ issiêtnisj^erazinnn BXEÍdInio^rLL2J^

HLiyjafilÍn2z±±í®S2ÍÍi2â£eíâRlÍátolc®^^

Í2áeto.Je...J_zmsboxi^nM

L“6R,7R 3-3-(c1o rorne til)-7-E 2-(2)~(me tox i i m i no)-2-(2-1 ritilamino-4-tiazoli1lacetamidoIcei-3~em~4-carboxilato ds 4-metoxibenzílo (0,245 g, 0,31 mmole) em acetonitrilo <6 ml) foi tratado com 1-l4-(2-hidroxieti1)píperazin-i-i1>-4-tiopiridona <0,074, 0,3 mmole). A mistura da reacção foi agitada durante 0,5 hora, adicionou-se iodeto de sódio <0,046, 0,3 mmole) e a mistura ca

- 111 reacção foi agitada durante mais 1,25 horas. Após evaporação do solvente sob pressão reduzida a mistura foi cromatografada sobre gel de silica 60 fazendo-se a eluição com 20% de etanol em diclorometano para dar origem ao composto do titulo; nu max (CHCl.^) 1785; 1720, 1680, e leiOcm¹; SH CCD.₅OD> 2,84 <2H, m),

3,1 <4H, s), 3,5 — 3,8 <8H, m) 3,8 (3H, s), 4,04 (3H, s), 4,35 e 4,54 C2H, A8q, J 13Hz), 5,1 CÍH, d, J SHz), 5,21 (2H, A8q, J 12Hz), 5,3 CÍH, d, J SHz), 6,7 (1H, s), 6,88 e 7,32 <4K, 2d, J SHz), 7,28 (15H, s), e 7,3 s 8,3 <4H, 2d, J 7Hz); M* 337.

b) .LSR.,,7í;y.- £D±2iAjMl2222L:ÁlsZ£ÍllI )z2.z<. ZWjyyetoxiz produto do Exemplo 7<a) (0,25 g, 0,25 mmol) em diclorometano (11 ml) foi tratado com ácido trifluoroacético (1,17 ml) e agitado â temperatura ambiente durante 0,5 hora. A mistura foi evaporada sob pressão reduzida, diluida com tolueno e evaporada ate á secura. Adicionou-se água (5 ml) sendo então o pK ajustado para 7 usando bicarbonato de sódio aquoso, realizando-se a purificação usando resina Oiaion HP20SS e fazendo-se a eluição com misturas de água, acetona o que deu origem ao composto do titulo (0,084 g, 53%); nu (KBr) 1764, 1663, 1611, e ISSScm”¹; max •SH ([).-.0) 2,68 <2H, m), 2,66 <4H, m), 3,31 <4H, m), 3,44 e 3,7

C2H, ABq, J 17,SHz), 3,71 (2H, m), 3,94 (3H, s), 4,13 e 4,4 <2H, A8g, J 14Hz>, 5,14 <1H, d, J SHz), 5,73 (1H, d, J SHz), 6,37 <1H, s), 7,83 e 8,69 <4H, 2d, J 7Hz); m/z (F.A.B., tioglicerol) MH’

635.

ί ι ο r idini o-4= > k£LL2£QzZzk2:L<5±âG eâSl.U24;.lÍBlÍ;122a^ áz£®E.te.U«da

Ácido 2-<2~amino-4-tiazoíi 1 )-2-(2)--(c ic lopenti loxi imíno)acético <2,57 g, 10 mmol) foi dissolvido em N,N;-dimeti 1 formamida (20 ml) com if N-diisopropiletilamina (1,74 ml, 10 mmol) e arrefecido até 30^eC. A mistura foi tratada com cloreto de metansssulfoni1o (0,78 ml, 10 mmol) e deixada aquecer até 0^eC durante 10 minutos e arrefecida de novo até -SO^C. í6R,7R3-7-Amino-3-(clorometi1)cef“3-em™4-carboxilato clorohidreto de 4-metoxibsnzilo (4,05 g, 10 mmol) foi dissolvido em N,N-dimeti1formamida com N,N-diisopropiletilamina <3,50 ml, 20 mmol) e adicionado à solução arrefecida do ácido activado. A mistura foi deixada aquecer até á temperatura ambiente e agitada durante 2 horas. A mistura foi dividida entre acetato de etilo (250 ml) e água. A camada aquosa foi depois extraida com outra porção ds acetato de etilo e então estas duas fases orgânicas foram lavadas ssqusncialmente com água (200 mi x 2), ácido cítrico diiuido (100 ml x 2), água, bicarbonato de hidroqénio e sódio e solução salina. As fases orgânicas foram então combinadas, secas sobre M«30, e 4 evaporadas para dar origem ao composto do titulo (4,2 g, 53%);

nu maj'	(K8r) 17tíS,	1723, 1575,	161	2 e ISíScm ^A; &H	CCOCU)	1,5-2,0
(8H,	m), 3,50 e 3	,70 (2H, A8q	1 !	18Hz), 3,82 <3H,	s),	4,40	e 4,60
(2H,	A8q, J 12Hz)	, 4,38 ClH,	m),	5,05 (1H, d, J	SHz)	5,23	e 5,27
( 2H,	A8q, J 12Hz)	, 5,96 (1H,	dd,	J 3 e SHz) 6,1-	6,4	<2H,	amplo),

113

5,91 e 7,35 <4H, 2d, J 8Hz), 7,07 (IH, s) e 7,33 (ÍH, d, J 3Hz); m/z (FAg, tioglicerol) NH’ 605.

b ·' .líBzZBIlZzí^ >j2lãj^io£sD±ilz

SíHhãE4zçai±s>á^^

Í6R, 7R3-7-t2-<2-amino-4-tiazol i 1 )-2-(2)-(c ic lopenti lo™ xí imino)acetamido3-3-(clorometi 1 )cef-3-em-4“carboxi lato de

-metoxibenzi lo (0,15 g, 0,25 mmol) foi dissolvido em acetonitrilo (5 ml) e tratado com iodeto de sódio (0,045 g, 0,3 mmol) e em seguida apôs 10 minutos com i-(metilamino)~4-tiopiridona (0,04 g, 0,29 mmol). Precipitou-se gradualmente uma goma a partir da solução adicionando-se assim um outro volume de acetonitrilo (5 ml). Após 70 minutos a mistura foi evaporada até á secura e o produto foi purificado por cromatografia sobre sílica fazendo-se a eluição com misturas de metanol, diclorometano. As fracções contendo o produto foram combinadas e evaporadas para dar origem ao composto do título (0,13 g, 62%); SH (CDC1.-, + 60.-,00) 1,5-2,0 (SH, m), 3,07 (3H, s), 3,33 (3H, s), 4,22 e 4,50 <2H, ASg, J

11Hz), 4,3-4,3 (ÍH, m) 5,11 (IH, d, J 5Hz), 5,20 e 5,30 <2K, ASg, J 12Hz), 5,90 CÍH, d, J SHz), 6,82 UH, s), 5,3 (2H, A8g, J SHz), 7,75 e 8,65 <4H, 2d, J 7Hz).

C ? cs&uZSlzZzXSzC 2zAi&in2zâzti âsa.UihzÂzíZlziAlU.íZz.

£ântiÍG£LLÍ&Í!222ã£efcãffiÍ!^^

Í6R, 7R3-7”£2~<2“Amino~4-tiazol i 1 )-2-(2)-( c iclopentiloxí imino)acetamido3-3-1l-(metilamino)pi ridinio-4-tíometi13cef-3-em-4-carboxilato iodeto de 4-metoxibenzilo <0,13 g, 0,16 mmol) foi dissolvido em diclorometano (10 ml) com ácido trifluoroacético (0,35 ml). A mistura foi agitada até a reacção ficar completa

114

aos 50 minutos. A mistura foi evaporada duas vezes a partir ds diclorometano sendo então o resíduo triturado com éter. 0 prKàutx foi dissolvido em ãgua com pH 8 sendo então purificado por c romatograf ia sobre KF’2088. As fracçSes contendo o produto foram combinadas., evaporadas até um volume pequeno e secas por congelado para dar origem ao composto do titulo <0,01íg, 12%); nu

O2q£LX...2.

Í:LÚ42Ía.G.Mí;'Í.u2j

X^.ZJkiz3zÍLlgi22£Mi.nrZz£2~ lissslinzlziZZ;:;^^ ác ido 2-<2-tr i tilami no-4-tiazo1i1)-2-(2)-(tr i tiloxi imino)-acético (0,087 g, 0,1 mmol) foi dissolvido em dicIorometano (5,7 mi) e tratado com ίΜ,ϊΜ-di isopropi leti lamina (0,017 mi, 0,1 mmol) e cloreto de metanessu!foniio (0,008 ml, 0,1 mmol). Apôs 10 minutos à temperatura ambiente os infravermelhos revelaram apenas uma activação parcial e assim foram adicionadas outras quantidades de M,N-diisopropiletilamina (0,0174 ml) e cloreto de metane-sulfonxio (0,0077 mi). Após mais 10 minutos os infravermelngos revelaram que a reacção se encontrava completa. EôR,7R3-7-amino••-3-(c iorometi 1 )cef-S-em-4-carboxi lato clorohidreto de 4-metoxibenzilo (0,081 g, 0,2 mmol) foi dissolvido em diciorometano (5

115 mlí contendo N,N-diisopropiIetilamina <0,07 ml, 0,4 mmol), adicionado â solução de ácido activada e agitado durante 1,5 horas. A solução foi diluida com acetato de etilo sendo então lavada com agua, ácido cítrico diluido, água, e solução salina. A solução foi seca sobre HgSO, s evaporada. 0 produto foi purificado por cromatografia sobre gel de sílica fazendo-se a eluição com misturas de hexano, acetato de etilo par,a dar origem ao composto do titulo <0,055 g, 55%): SH <CDC1.._;) 3,22 e 3,56 <2H, A8g, J 18Hz), 3,78 <3K, s), 4,35 e 4,53 <2H, ABg, J 12Hz), 5,00 <1H, d, J 5Hz), 5,22 <2H, s), 6,00 <1H, dd, J 9 e 5Hz), 6,40 <1H, s),

6,87 <2H, d, J 8Hz), e 7,0-7,6 <32H, m).

£2:L<.2-trXiUsm^^

LõR,7R3“3-<clorometi1)-7-(2-<2-tritilamino-4-tiazoli1)™2“<2).....< tri tiloxi imino)acetamido3cef-3-em-4-carboxilato de

4-metoxibenzilo <0,055 g, 0,054 mmol) foi dissolvido em acetonitrilo <3 mi) e tratado com iodeto de sódio <0,01 g, 0,06 mmol) e em seguida com l-<metiiamino)-4-tiopiridona <0,008 g, 0,06 mmol). Após agitação durante 1,5 horas a solução foi adicionada gota a gota a éter <40 ml). 0 produto foi separado por filtração e lavado com éter, em seguida com água, e seco in vacuo <0,046 g, 68%); SH CCDCl.^) 3,04 <3H, d, J 6Hz), 3,34 e 3,57 <2H, ABg, J 18Hz), 3,82 <3H, s), 4,20 e 4,44 <2H, A8g, 0 13Hz), 5,07 <1H, d, J 5Hz), 5,22 e 5,30 <2H, ABg, J 11,5Hz), 6,04 <1H, dd, J 9 e SHz), 6,43 <1H, s), 6,72 <1H, s, perm), 6,91 e 7,38 <4H, 2d, J 8,5Hz), 7,05 <1H, d, J 9Hz, perm), 7,2-7,38 <30H, m), 7,61 <2H, d, J 7Hz), 8,65 <1H, g, J 6Hz), e 8,75 <2H, d, J 7Hz); m/z (F.A.B., 3 álcool nitrobenzilico/acetato de sódio) n' 1125.

ne c ·^; ÍSR, 7Ρ3-7-1.2-<2-Amino 4-tiazoli l )-2-(2)-(hidroxii m i no)ac etam ido 3-3-Cí-ζmetilami no) p i r i d i n i 1 -4-1 i omgt ij. 3 c s f g-3-eovr4rc arbox i .1 a to material do Exemplo 9<b) <0,044 g, 0,0035 mmol) foi dissolvido sm ácido trifluoroacét!co <1 mi) com sonicação durante 3 minutos sendo então filtrado através de kieselguhr para éter <40 ml). A camada de kieselguhr foi lavada com diclorometano <3 x 1 ml). G produto precipitado foi filtrado e em seguida purificado por cromatografia sobre HP20SS fazendo-se a eluição com misturas de água, tetrabidrofurano. As fracções contendo o produto foram combinadas, evaporadas atê um volume pequeno e secas por congelação para dar origem ao composto do titulo <0,009 g, 50%); nu\ <KBr), 1764, 1660 <sb), 1617 e ISSScm”¹; 6Ή <0í2^{U/ :,5}'^{W S/;}

3,43 e 3,71 <2H, ABq, J 17,5 Hz), 4,11 e 4,41 <2H, ABq, J 13,5Hz), 5,15 <2H, d, J SHz), 5,77 <1H, d, JSHz), 6,32 <1H, s),

7,73 <2H, d, J 7Hz), e 3,50 <2H, d, J 7Hz); m/z (F.A.B., tioglicerol) mH 522.

EXEMPULIO

«> ÇêBjtTSizZzÇ tiazolXilacstj^údoIgÇlzn^^

E6R,7R3-3-<Ciorometi1 )~7™E2™<Z)-<metoxi im ino )-2-( 2-tr itilamino-4-tiazoli1)acetamido3cef-3-em-4-carboxilato de 4-metoxibenzilo <0,1 g, 0,13 mmol) foi reagido com l-<2-oxopiperidin--l— i1)-4-tiopíridona <0,0244 g, 0,13 mmol) e iodeto de sódio <0,127 g, 0,1 mmol) em acetonitrilo <5 ml) tal como foi descrito no

ÍÍ7 Exemplo 14ía). 0 produto foi obtido após cromatografia sobre gel de silica &Q, fazendo-se a eluição com diclorometano, acetato de etilo e finalmente misturas de metanol em diclorometano, sob a forma ds uma espuma amarela (0,078 g, 56%); nu (CH....C 1..,) 1780,

1680, e 1610cm; ÕH <CDC1.~,) 1,80-2,20 (4H, m),2,35-2,75 (2H, m), 2,90-3,30 (2H, m), 3,50-4,20 (8H, m), 4,30-4,65 (2H, m), 4,90-5,30 (3H, m), 6,43 (1H, s), 6,70-7,40 (19H, m), 7,80-8,10 (2H, m), e 3,70.....9,15 (2H, m); m/z (F.A.3., tioglicerol) mH‘ 966.

d > IÊÊL·JSlzZzISzAsainozÀzli ajSelUJhLZzlgWi^tpjgi.El£l!ÍÍm.Íz::4:iiiom^^.....Sódio produto do Exemplo tOía) (0,078 g, 0,07 mmol) foi desprotegido com ácido trifluoroacetico (0,0488 g, 4,3 mmol) em diclorometano (5 ml) â temperatura ambiente tal como foi descrito no Exemplo 8(c). A cromatografia do produto crú em resina Diaion HF20S8, fazendo-se a eluição com misturas de tetrahidrofurano em água, deu origem ao produto do titulo (0,0079 g, 17%); nu_n ííí (K3r) 1762, 1664 e 1617cm”^A; SH L-p * (CD.„,).„_SCO3 1,39-1,66 Í4H, .ώ o ?·;), 2,08-2,19 (2H, m), 3,25 (2H, t, J 7 Hz), 3,40 e 3,67 (2H, A8g, J 18Kz), 3,92 (3H, s), 4,11 e 4,36 (2H, ABg, J 14Hz), 5,12 (IR, d, J5Hz), 5,71 (1H, d, J SHz), 6,93 (IR, s), 7,76 Í2H, d, J, 7Hz), 8,48 (2H, d, J 7Hz); m/z (F.A.8., tioglicerol) ifT 644.

i 1;

ί5Βζ.ΖΒ1;ζΖζ£2Χ2ΧΜ]^^ lasLtamidolXizn^ £©£z^Z»LáZ£àJ^2XÍlâÍa s > kêfízZfiJ .z2z2<min:ZzXLlzíjx ;L±u.t i±2>ã£2Xíxoil Xt.

[*einaj^nolRÍrldinioz4rlw isá©&a ja§LJzs^

16R, 7R3“7~Amino~3(clorometí 1 )csf ”3~em~4-carboxi lato clorohidreto de 4-metoxibenzi lo (0,405 g, 1 mmol) foi dividido entre acetato de etilo (50 ml) s carbonato aquoso saturado de hidrogénio e sódio (25 ml). As fases foram separadas e a fase orgânica foi lavada com água, solução salina saturada, seca (HgSO.,) e evaporada até á secura sob pressão reduzida. 0 residuo

Zf.

foi dissolvido em acetonitrilo (10 ml) e tratado com i-CN-ít-butiloxicarboni1)-N-meti lamino3-4-tiopiridona (0,24 g, 1 mmol) e iodeto de sódio (0,15 g, 1 mmol). Após 1 hora os elementos voláteis foram removidos sob pressão reduzida e o residuo foi crornatografado sobre gel de silica 60, fazendo-se a eluição com diclorometano, acetato de etilo e em seguida misturas de metanol em diclorometano, para dar origem ao composto do titulo (0,617 g,

30%); nu (KBr) 1772, 1718 e ISMenf¹ j 0Ή (CDC 1.-.) 1,54 (3H, «), max -!

1,72 (2H, brs, perm), 3,43 e 3,37 (2H, m), 3,69 Í3H, s), 3,81 (3H, s), 4,46 e 4,53 (2H, ABq, J 13 Hz), 4,73 (IH, d, J 5Hz), 5,01 (IH, d, J 5Hz), 5,20 e 5,23 (2H, ABq, J 12Hz), 6,88 (2H, d, 13Hz), 7,37 (2H, d, J 9Hz), 8,11 (2H, d, J 7Hz), e 8,61 (2H, d, J 7Hz); m/z (F.A.8., álcool 3-nitrobenzilico)H’ 573.

b ·⁵ f 5R,7R j -·3- ί1-C N-< t-bu t i 1 ox Í£âLbon D.2lr.

gÁil.iá23iio:LÊzliaB^

ÉztiazjginXaçgt^m ido3 cMz3~sm~4-ç arbox i la to de......4-metoxibenzi lo

Ácido 2-<2)„<Etoxi imino)-2-<2-tri ti1amino-4-tiazo1i1 )~ acético <0,431 g, 0,94 mmol) foi dissolvido em N,iM-dimeti 1 formamida seca <5 ml? sob argão e a solução foi arrefecida até -AO^eC. Foram adicionados N,N-diisopropiletilamina <0,122g, 0,34 mmol) e em seguida cloreto de metanessulfonilo <0,108 g, 0,34 mmol? e a mistura foi agitada a -20°C durante 0,5 hora. A mistura foi arrefecida até ~40^cC e tratada com uma solução de C6R,7R3-7-amiηο-3-L l-EM-< t-buti loxi carbon i 1 >-íM~meii 1 ami no 3pi ridi nio-4-tiometi I Icef -3-em-4-carboxi lato iodeto de 4-metoxibenzi Io <0,5 g, 0,86 mmol? e piridina <0,074 g, 0,34 mmol? em diclorometano seco <10 ml?. A mistura resultante foi deixada voltar à temperatura ambiente sendo então agitada durante 1 hora antes de ser diluida com diclorometano <50 ml). Esta mistura foi lavada com água <Sx>, evaporada até â secura sob pressão reduzida. A cromatografia sobre gel de silica 50, fazendo-se a eluição com diclorometano, acetato de etilo & em seguida misturas de metanol em diclorometano, deu origem ao comoosto do titulo <0,526 g, 54%?; nu <C.H....C 1? 1785, 1725 br, max ζ z

1670 e 1615cm“; SH <CDC1.„,) 1,34 <3H, t, J 7Hz), 1,52 <3H, s?,

3.55 e 3,87 <2H, ABg, J 13Hz), 3,63 <3H, s), 3,81 <3H, s), 4,36 <2H, g, J 7Hz), 4,52 e 4,58 <2H, A8g, J 13Hz), 5,12 <1H, d, J •5Hz), 5,23 e 5,27 <2H, ABg, J 12Hz), 5,38 <1H, dd, J 5 e 3Hz), 6,72 <1H, s), 6,81 <1H, d, J SHz, psrm), 6,88 <2H, d, J 9Hz), 6,33 <1H, brs, perm), 7,21-7,40 <17H, m), 8,09 <2H, d, J 7Hz), e

8.56 <2H, d, J7Hz); m/z <F.A.B., tioglicerol) M* 1012.

solução salina saturada, seca (MgSO,) 4

120 mmol) foi origem ao

1762, 1670, s

3,02 < 3H, s i, c > ISR Α2Ή1ζ7ζί2ζ12^ΰρο2ΐίζΜ5^ί11··).ζ22ΐ2.).-<.Μοχϊζ· imino3acetamido3-3-cl-<metilamino)piridinio-4-tioffisfciilcMzâzsnizázcsjJ^xilato produto do Exemplo 1Kb) <0,52 g, 0,45 desprotegido tal como no Exemplo 2<i,b) para dar g, 32%):

composto do titulo <0,081 iPÍScm”^{* 1}; ©H ED...0 + <CD^),.,C03 1,27 <3H, t, J 7Hz) nu (Ktír) max

3,45 e 3,71 <2H, ABq, J 18Hz), 4,13 e 4,42 <2H, A8q, J 14Hz),

4,23 <2H, q, J 7Hz), 5,16 <ÍH, d, J 5Hz), 5,77 <1H, d, J 5Hz),

6,34 <1H, s), 7,31 <2H, d, J 7Hz), e 3,53 <2H, d, J 7Hz),' (F.A.S., tioglicerol) HH* 550.

mz:

£Xfí^L^_12 àJêâiZSlzâzIlzXXSSAzSzAminozg^ln^ âJ«ína3£iriáXni2z±JLia2eyj>2zí^^ ®' Íâá2Elz3zIlzIÍ2S)zázÇÍzfeulÍla?<iZ.2^J3gD..Í.laniÍ..n2.1Z·

SzlB^toxicgrbgnnigitllafflinoJjEL^^ xUMj3S2z2zl2ztMUJa^^ âAetamidolcsfzSzenizjizc^^ áz^etexibenzilo i- t < 3S) -3- < t-3u t i I ox i c a r bon i I sm i no) -2-oxoaze t i d i π-1 .....i 13---4-ti op ir idona <0,075 g, 0,26 mmol) foi dissolvida numa mistura de tetrahidrofurano <2 ml), H,ív-dimeti1formamida <2 mi) e acetona <2 ml) com aquecimento e a solução foi tratada com uma solução de Í6.R,7R3-3~<clorometi1)-7-í2-<2)-<mstoxiimino)-2-(2-tr i tiIamino-4-tiazoli1)acetamido3cef-3-em-4-carboxilato de

4.....metoxibenzilo <0,207 g, 0,26 mmol) e iodeto de sódio <0,033 g,

0,26 mmol) sm acetona <5 mi). Após 1,5 horas, os produtos

121 nu„„... < CK,..,C 13 1775, 1690 br, e 1610cm aí £?..«*·. u.‘L voláteis foram removidos sob pressão reduzida sadicionando-ss éter dietílico CSC ml 3 ao resíduo. Q precipitado foi recolhido por filtração, lavado com éter dietílico e seco ao ar. 0 sólido seco foi redissolvido em diclorometano seco e o composto do titulo foi obtido por cromatografia sobre gel ds silica 50, fazendo-se a eluição com dicloromeiano, acetato de etilo e em seguida com misturas de metanol em diclorometano <0,0514 g, 16%);

é'H <C0C1...3 1,44 <9H,

s), 4,42-4,49 <1H, m>, 4,27 e d, J 5Hz3, 5,23 s 5,27 <2H, perm.3, 5,94 <1H, dd, J 5 e 8 s3, 3,45-3,87 <ÍOH, m), 4,07 C3H,

4,49 <2H, ABq, J 13Hz3, 5,09 <1H,

A3g, J 12Hz 3, 5,60 <1Η, d, J SHz, hz), 6,8i <1H, s), 6,81 <1H, d, J SHz, perm.3, 6,90 <2H, d, J

8Kz3, 7,00 <1H, s), 7,21-7,40 C17H, m), 7,59 <2H, d, J 7Hz3, 8,78 <1H, brm, perm.3, e 8,90 <2H, d, J 7Hz): m/z (F.A.8., tioglicero!3 MH* 1086.

b) £5£.=2Β. 2zâznzI<2S32áz AminozSzoxi£â£bonli2z.

êlÍiaSLÍn2â£ÍllÉÍni2Z±^ carboxilato produto do Exemplo 12<a) <0,05 g, 0,04 desprotegido tal como no Exemplo 2<i,b> para dar mmol3 foi origem ao e

composto do título <0,0128 g, 49%3J nu <KSr3 1758 br, 1669, ·; max

I617cm SH 1D...0 + <CD.-..3...C03 3,39—3,84 <SH, m), 3,69 <3H, s3,

3,94 <3H, s3, 5,14 <1H, d, J 5Hz3, 5,74 <1H, d, J SHz), 6,96 <ÍH, s3, 7,80 <2H, d, J6Mz3, e 8,52 <2H, d, J 6Hz>M»/z <F.A.8. , iioglicsrol3, MH’ 623.

Ãa.ÍÍl£íz2.£S.le£lÍ£^^ gíiMgzá-t.i.ome 1 iUc. e.fr3-emr.4r ç s r box i 1 a to «> £*8..;.2B^^ xlçarbQailHM-ícic ej^EiliaefcniaiRinsJfflHj^ £Q í ZíZ^gjzárcaJlboxil a to......iodeto.......de... 4 - me t ox i benz11o

C6R, 7R 1--3-( c Íorometi 1 3-7-1 2-(2 3-(metoxi imi no 3-2-( 2-tr itilamino-4-tiazoli13acetamido3cef-3-em-4-carboxilato de 4-metoxibenzilo ((3,1(3 g, 0,12 mmol 3 em diclorometano (5 ml 3 foi trotado com 1-(44--( t-buti loxi car boni 1 3-14-( c i c lopropi Ime ti 1 3amino3-4-t iopíridona (0,07 g, 0,25 mmol3 e iodeto de sódio <0,02 g, 0,13 mmol3, a mistura foi agitada durante 3 horas, sendo então evaporada sob pressão reduzida. A purificação sobre gel de silica 50 fazendo-se a eluição com misturas de etanol, diclorometano deu origem ao composto do titulo <0,038 g, 68%); nu (K8r) 1782, 1726, 1677, max e íSiScm¹,' 5H (C0Ci_o3 0,21 <2H, g, J SHz), 0,62 <2H, g, J 7,SHz), 0,83-1,15 <1H, ro), 1,52 (3H, s), 3,57 CÍH, d, J 19Hz), 3,75-3,87 (6H, m), 4,07 (3H, s), 4,56 e 4,65 <2H, A3g, J 12Hz),

5,03 (ÍH, d, J SHz), 5,13 e 5,25 <2H, ASg, J 12Hz3, 5,35 CÍH, 2d, J 3 e J SHz), 6,71 (ÍH, s), 6,83 (2H, d), 6,30-7,50 (17H, ro),

8,21 <2H, d, J 7Hz), e 8,55 (2H, d, J 7Hz); ro/z (F.A.B., álcool

3.....nitrooenzi1ico) n* 1038.

123

i.:l^.Q£2.âA.Ê.feâOLi^^2ΣXLLAZL£i£lJ2EΏ2EXlO^X.ÀΞΰlϊD22.E.iJLi.Σ diniozí=±mg-tll^^ produto do Exemplo 13ía) <0,03 g, 0,077 mmol) foi trotado com ácido trifluoroacético <1,0 ml, 13 mmol). A mistura oa reacção foi agitada durante 10 minutos sendo então diluída com tolueno <2 ml) e evaporada sob pressão reduzida. A purificação sobre resina Dision HP20SS fszendo~-se a eluição com misturas ds acetona, água deu origem ao composto do título <0,026 g, 58%);

nu (KBr) 1765, 1670, e IdlScm'¹ ί ÔH (D.-.0) 0,37 <2H, m), 0,44 max z (2H, m), 0,77-0,93 (1H, m), 3,10 (2H, d, J 7Hz), 3,42 e 3,70 <2H, ASq, J 17,5Hz), 3,94 <3H, s), 4,11 e 4,40 <2H, ASq, J 14Hz), 5,13 (ÍH, d, J SHz), 5,72 (ÍH, d, J 5Hz), 6,37 (1H, s), 7,73 <2H, d), e 8,50 <2H, d, J 7Hz); m/z (F.A.B., tiogliceroi) MH* 576.

OÊHPjul_.,l4

IsB^XBlzSzjUzâsiinGEiridinwz^^^ £ã£do?<i.lato * > £êâ.í. 2Slr3s<,.Ã22).mln£Le.i rid i (metox i i m i no)-2-(2-1 r i t i1am i no-4- t i azo111)a c e tam i do1E6R,7R3-3-(Clorometi1)-7-(2-(2)-(metoxi i mmo )-2-( 2-tritiIsmino-4-tiazoli1)acetamido3cef-3-em-4~carboxilato de 4-mstoxibsnzilo (0,20 g, 0,25 mmol) em acetonitrilo (10 mi) foi tratado com i~smíno-4~tiopiridona (0,16 g, 1,27 mmol) e iodeto de sódio (0,038 g, 0,25 mmol). A mistura foi agitada durante 2,5 horas, filtrada através de celite e evaporada até à secura sob pressão reduzida. A purificação sobre gel de sílica 60 fazendo-se a

124 eluição com etanol, diclorometano <1:93 deu origem ao composto do titulo <0,179 g, 64%): nu <KBr) 1791, 1719, 1676, 1680, e max

1611 cm'¹; Ô'H <CDC1„,3, 3,53 e 3,72 <2H, ABq, J 18Hz), 3,77 <3H,

s), 4,02 <3H, s), 4,20 e 4,45 <2H, ABq, J 12,5Hz), 5,08 <1H, d, J 5Hz), 5,18 e 5,24 <2H, ABq, J 12Hz), 5,35 <1H, dd, J 5 e 9Hz) 6,60 <1H, s), 6,85 <2H, d, 0 8,SHz), 7,00-7,45 <18H, m), 7,53 <2H, s), 7,61 <2H, d, J 7Hz), e 8,63 <2H, d, £ 7Hz3i m/z (F.A.B., tioglicerol) H‘ 884.

b > kSfkZRIzâzIiz^lIlloaEirΧίίίΠίΕζΙζΙίΕΕΙζΕίίίζΖζΙΙΟΣ

£.s.í.zigSt::4z£.arboxilMa.

produto do Exemplo 14<a) <0,238 g, 0,24 mmol) em diclorometano <10 ml) foi tratado com ácido trifluoroacético <0,55 ml, 7,0 mmol). A mistura foi agitada durante 1 hora, diluída com tolueno <2 ml) s evaporada até â secura sob pressão reduzida. 0 residuo foi dissolvido no volume mínimo de acetonitrilo e adicionado gota a gota a éter dietílico <30 ml) agitado vigorosamente. 0 precipitado foi filtrado, seco, e purificada sobre resina KP20SS fazendo-se a eluição com misturas de água, tetrahidrofurano para dar origem ao composto do titulo <0,045 g, 37%). 0 produto obtido foi idêntico ao descrito no Exemplo 4<b).

EMÊJBPL0J5.

t^filÍdo3z2zJLk±lso£rSEÍlÍfe

E6R,7Rj-3-< Í-Aminopi ridinio~4-tiorneti 1>~7-E2-<2-amino-4-tiazo1i13-2<2)-<metoxi iminolscetamídolcef-3-em~4-carboxílato

125 (0,02 g, 0,038 mmol) em acetona, (0,5 ml), e água <0,5 ml) foi agitado durante 24 horas, evaporado sob pressão reduzida a fim de remover a acetona sendo então seco por congelação para dar origem ao composto do título (0,018 g, 88%); nu (KBr) 1759/ 1670, e max l612cm~^A; SH (D.-.0) 1,33 <3H, s), 2,31 (3H, s), 3,45 e 3,73 <2H,

A8g, J 17,SHz), 3,96 <3H, s), 4,13 e 4,43 (2H, A8g, J 13,5Hz), 5,16 (1H, d, J SHz), 5,75 (ÍH, d, J 5Hz), 7,00 <1H, s), 7,85 <2H, d, J 7Hz), e 8,26 <2H, d, J 7Hz); m/z (F.A.B., tioglicerol) ΗΙ·Γ 562.

E6R, 7R3-3-(cloromsti I-7L2-(2)-(metoxi imino)-2~(2-tr iti lamino-4- tiazol i 1 )acet-amido3cef-3-em-4-carboxi lato de 4-metoxibenzilo (0,34 g, 0,43 mmol) em acetonitrilo (15 ml) foi tratado com i-(propi lamino )-~4~tiopi r idona (0,074 g, 0,044 mmol) e iodeto de sódio (0,064 g, 0,43 mmol). A mistura foi agitada durante 35 minutos, filtrada sendo então evaporada sob pressão reduzida. A purificação sobre gel de silica 60 fazendo-se a eluição com misturas de etanol, diclorometano deu origem ao composto do título (0,38 g, 37%); SH (CDCi_o) 1,02 <3H, t, J 7Hz), 1,68-1,75 <2H, m), 3,25 (2H, g, J 7Hz), 3,52 e 3,82 <2H, A8g, J 18Hz), 3,80 <3H, s), 4,08 <3H, s), 4,29 e 4,53 <2H, A3g, J 13Hz), 5,03 (IH, o, J SHz), 5,23 <2H, ABq, J 12Hz), 5,94 (1H, 2d, J SHz e SHz),

6,71 (IH, s), 5,80 (1H, d, J SHz), 7,02 (XH, s), 5,30 e 7,35 (4H,

126

2d, J SHz), 7,25-7,40 <15H, m), 7,72 <2H, d, J 7Hz), 8,82-8,38 (ÍH, m), e 8,80 (2H, d, J 7Hz),' m/z (F.A.8., tioglicerol) MH' 325.

b>

iELi^âlacêtj^i.idoizM produto do Exemplo 16(a> (0,38 g, 0,41 mmol) foi dissolvido em diclorometano (20 ml), tratado coíb ácido trif lucroacético e agitado à temperatura ambiente durante 0,5 hora. A diluição com tolueno (5 ml), evaporado sob pressão reduzida e purificação sobre resina Oiaion HP208S deu origem ao composto do titulo (0,078 g, 34%); nu.... (KBr) 1768, 1671, e 1617cm”b SM

(0.-,0) 0,3 (3H, t, J 7Hz), 1,5 (2H,	3, J	7Hz),	3,2	(2H, t, J	7Hz),
3,42 e 3,71 (2H, ABg, J 17,5 Hz),	3,36	(3H,	s),	4,1 e 4,4	(2H,
A3g, J 14Hz), 5,13 C1K, d, J SHz),	5,72	(1H,	d, -J	SHz), 7,0	(1H,
s), 7,78 C2H, d, J 7Hz), e 8,48	(2H,	d, J 7Hz)	; m/z (F.	.A.B.,

tioglicerol) MH’ 564.

EXEMPLO 17 ioiiQe.Zâç^jaidoMzn^^ .y 2£(ê.kíl^ a > LáÉLTP3z^íl2i£j±i£k±tíí^ 1£«ί±ί21ΐ1^^ td^AÍiaRUJ22z±±Ía2blinã£eÍa^

E6R,7R 3-3-(c1orornet i1)-7-E 2-(2)-(me toxi i m ino)-2~(2-1 r itilamino-4-tiazoli1)acetamidolcef“3-em™4-carboxilato ds

4-metoxibenzi lo <0,1 3, 0,126 mmol3 sm acetonitrilo <5 mi 3 foi tratado com i —ffM—< f-buti loxi carboni 1)-N-< c i c lopsnti 13 ami no 3-4-tiopiridona <0,038 g, 0,126 mmol) e iodeto de sódio <0,018 g, 0,126 mmol). A mistura foi agitada durante 0,6 hora, filtrada sendo então evaporada sob pressão reduzida. A purificado sobre gel de silica 60 fazendo-se a eluição com etanol, diclorometano CUS) deu origem ao composto do titulo <0,126 g, 35%); nu max <CK.,C1.,> 1780, 1720, s 160ScmS 6Ή (CDC1.,3 1,52 OH, s), 1,58.....1,80 <2H, m), 1,62 <4H, s), 2,05-2,20 <2H, m), 3,57 s 3,35 <2H,

A8g, J ISKz), 3,81 <3H, s), 4,07 <3H, s), 4,05-4,72 <1H, m), 5,08 <1H, d, _;J SHz 3, 5,13-5,30 <2H, m), 5,36 <1H, 2d, J 5 e 3Hz), 6,72 <1H, s 3, 6,30 e 7,36 <4H, 2d, J 3Hz), 7,01 <1H, s), 7,24-7,36 <Í7H, m), e 8,31 <2H, d, J 8Hz); m/z (F.A.8., tioglicerol) MH* 1052.

b > I ôRxTRlzZzX1 Szâa i nazázii produto do Exemplo 17<a) <0,12 g, 0,114 mmol3 foi tratado com ácido trifluoroacético <1 ml) e agitado durante 2 minutos, sendo adicionado tolueno <5 ml) s sendo a mistura evsporaos sob pressão reduzida. A purificação sobre resina Diaion

HP20SS deu origem ao composto do titulo <0,013 g, 13%); nu ₄ SíàX <KBr) 1761, 1726, 1675, e IGlScm™¹5Ή <0._?03 1,35-1,36 <SH, m), 3,42 e 3,71 <2H, ABg, J 17,SHz), 3,34 <3H, s), 4,11 s 4,40 <2H,

ASg, J 14 Hz), 4,70-4,33 <1H, m), 5,15 <1H, d, J SHz), 5,73 <1H, d, J 4,70-4,93 <1H, m), 5,15 <ÍH, d, JSHz), 5,73 <1H, d, JSHz),

6,37 <1H, s), 7,73 <2H, d, J 7Hz), e 8,48 <2H, d, J 7Hz)J m/z <F.A.B., tioglicerol) MH* 530.

fc©U12£eíz3zÊSS^^

s) £ ôgxTRlzâznr^zíizfeyMls^iLâiifemli^^^ il2â«nií2olzZz£2zCZ2z<J2êteUjm fi>zoXii)c^tsmiçtolcM.z^^

C6R, 7R3-3-( c Iorometi I )--7-52--(2)--(metoxi imino)-2-(2-tr itilamino-4tiazol i 1 )acetamidojcef~3-sm-4-carooxi lato de 4-metoxibenzilo (0,12 g, 0,15 mmol) em acetonitrilo (5 ml) foi tratado com 1 — CN— < t-buti loxicarboni 1 )-hi-(prop~2-~en-í-i 1 )amino3tíopir idona (0,045 g, 0,17 mmol) e iodeto de sódio (0,022 g, 0,148 mmol). A mxstura foi agitada durante 0,5 hora sendo então evaporada sob pressão reduzida. A purificação sobre gel de sílica 60 fazendo-se a eluição com misturas ds etanol, diclorometano (Í;IS) deu origem ao composto do título (0,13 g, 84%); SH CCDCl..,) 1,53 e 1,62 <3H, 2s), 3,55 s 3,30 (2H, ABq, J 18 Hz), 3,81 (3H, s), 4,07 (3H, s), 4,40-4,68 (2H, m), 5,00-5,48 <4H, m), 5,32-6,00 (2H, m), 6,70-6,80 C2H, m), 6,87 (2H, d, J 8Hz), 7,20 (ÍH, s), 7,25-7,43 (17H, m), 8,14 (2H, d, J 7Kz>, e 8,43 (2H, d, J 7Hz); m/z (F.A.B., tíogiicerol) rf 1024.

ó ) £áS^ZfílzZzÇSzX Mm i jaaz±itls2olU2z2z^^

ÍSlinolacetamidolzSzXWErsEzizgnzl^^ ázÍXsaaM.ll£.síz3z^=ázsSrb2i<lI.âÍ2.

produto do Exemplo 18(a) (0,13 g, 0,127 mmol) foi tratado com ácido trifluoroacético (2 ml). A mistura da reacção foi agitada durante 3 minutos, adicionou-se tolueno (5 mi) s então a mistura foi evaporada sob pressão reduzida. A purificação

123 sobre resina Diaion BP20S8 deu origem ao composto do título

SH (0...,0) 3,44 , s), 4,12 e , d, J 5Hz) ,

7Hz), e 8;46 (2H,

SXEH£LS_lâ

ÍSfijaZSlzZrí^Z^

3) lêêL 7Sh3zIkíík^ sMo2£Í£ÍdlQÍ2^^ e tam Ído2çe£;<>_:sm-4~

E6R, 7R3-3-(c iorometi 1 )-7-(2- (2)-(metoxi imino)-2-(2-tr iti iamino-4-tiazol i 1 )acetamido3cef-3~em~4-carboxi lato de 4-metoxi· benziio (0,1 g, 0,126 mmol) em acetonitrilo (10 ml) foi tratado com 1-EH-buti 1-H™( t-buti Ioxicarboni 1 )amino3-4-tiopiridona (0,04 g, 0,14 mmol) s iodeto de sódio (0,018 g, 0,12 mmol). A mistura foi agitada durante 0,5 hora sendo então evaporada sob pressão reduzida. A purificação sobre gel de sílica 60 fazendo-se a eluição com etanol, diclorometano (1;3) deu origem ao composto do título (0,11 g, 34%); SH (CDCl,,) 0,31-1,10 (3H, m), 1,23-1,67

6,72 (ÍH, s), 6,75 (1H, d, J 3Hz), 6,83 (2H, s), 7,24-7,43 CÍ7H, m), 3,22 e 3,45 C4H, 2d, tiogiicerol) M' 1040.

<2H, ASg, J 12,5Hz), 5,36 CÍH, q, J 5Hz), d, J 9Hz), 7,02 (ÍH, J 7Hz), m/z CF.A.8.,

130 ^b > .L^.ZBlzZzl.2zl2-Am i.. nog4f ti azo.li 1) -2·-· < 2)-< me tox i ÍSlÍnQ>açgÍâffLÍ^gJ^ apÍLÍ d i n i o-,4-1 i ometil3cef-3-em-4-carboxilato produto do Exemplo 19<a) <0,105 g, 0,1 mmol) foi tratado com ácido trifluoroacético <2 ml). A mistura da reacção foi agitada durante 3 minutos, adicionou-ss tolueno e a mistura foi evaporada sob pressão reduzida. A purificação sobre resina Diaion HP20S8 deu origem ao composto do título <0,017 g, 29%);

nu <K6r).. 1761 max

1,21-1,53 <4H, m) 13Hz), 3,93 < 3H,

SX©i£LO_2Ô ã£etâffiÍáolz2zíizXÍ2©xÍlaí^^ s2Z;4z.£S££21<Ílât2.

â.EÍD2z£zÍ.Ís^IÍL2ii£Jzís^^ ífe....JÍZ2íãj422ÍÍ.^.aS.n2.

í6R,7Rj--3-(cloromeiil) -7-C 2-<2)-< metox ii mi no) -2- < 2-1 r i tilamino-4-tiazoli1)acetamido3cef-3-em-4~carboxilato de 4-metoxibenzilo <0,1 g, 0,126 mmol) sm acetonitrilo <10 ml) foi tratado com l-uM-< t-butiloxicarboniI )-m-hexi lamino3-4-tiopir idona <0,05 g, 0,16 mmol) e iodeto ds sódio <0,1 g, 0,12 mmol). A mistura foi agitada durante 35 minutos e evaporada até um volume pequeno. Este foi então adicionado a éter dietílico <30 ml) enquanto ss

131 agitava vigorosamente. 0 precipitado foi separado por filtração e seco in vacuo <0,09 g, 90%) < CH,._;iC I...,) 1780, 1720, © 1505; ôH u}«z a’!. y.

(CDCi.-,) 0,83--0,93 <3H, m), 1,25--1,74 <17H. m), 3,58 e 3,83 <2H =

ASg, J 19Hz), 3,81 <3H, s), 3,98 <2H, t, J 7Hz), 4,08 <3H, s),

4,55 e 4,64 <2H, ABg, J 12Hz), 5,10 <1H, d, J SHz), 5,23 <2H, d, J 1,5Hz), 5,96 CíH, 2d, J 5 e SHz), 6,73 <1H, br.s), 6,90 CÍH, or.s), 5,89 <2H, d, J SHz), 7,23-7,40 <17H, m), 8,18 <2H, d, J 7Hz), e 3,41 <2H, d, J 7Hz); m/z <F.A.B., tiogiicerol) MH’ 1068.

b > ÍÊ&iZSl ~ Zzl 2zíZzMiO2z±±iasai!lizâzíZIzí»êÃ s&iz

MLasiâeetaíU^ produto do Exemplo 20<a) <0,30 g, 0,84 mmol) foi tratado com ácido trifluoroacético <2 ml). A mistura da reacção foi agitada durante 10 minutos, adieionando-se então tolueno <10 ml) e a mistura foi evaporada sob pressão reduzida. A purificação sobre resina Oiaion HP208S deu origem ao composto do título <0,023 g, 45%); nu <K8r) 1754, 1674, e í61Scm^X,’ 6H (D...G) 0,80 max z <3H, t, J7Hz), 1,16-1,57 <8H, m), 3,25 <2H, t, J 7Hz), 3,41 e 3,69 <2H, ABg, J 18Hz), 3,93 <3H, s), 4,12 e 4,40 <2H, A3g, J 14Hz), 5,12 <1H, d, J SHz), 5,71 <1H, d, J SHz), 6,94 <1H, s),

7,79 <2H, d, J 7Hz), e 8,49 <2H, d, J 7Hz); m/z <F.A.S., csrol) MH' 606.

t i og1i&XEM£LÇL21 «> l^zZâ2z2zLlzXí£z£^^ &Í£ÁdjjxtSz4zÍÍomsj^l^^ ãililiazázMa^Uilscj^^

4r;metoj<i benzilo.

Γ6Ε, 7E3-3-Í c lorometi 1 )-7-L2-(Z)--(metoxi imino)-2-(2-tr i ti 1amino-4tiazo1i1)acetamidojcef-3-em-4-carboxilato os

4.....mstoxibenzilo <0,14 g, 0,176 mmol) em acetonitrilo (10 ml) foi tratado com l-CiM-í t-buti loxicarboni 1 )-íM-( 1-isopropi 1 )aminoj-4-tiopiridons (0,05 g, O,136 mmol) e iodeto de sódio (0,026 g, O,17 mmol). A mistura foi agitada durante 35 minutos, filtrada e evaporada até um volume mais pequeno sob pressão reduzida. Isto foi então adicionado gota a gota a uma solução agitada de éter dietílico (40 ml) e o precipitado foi separado por filtração. SH (COC1..0 interal ia 1,32 (SH, d, _;J 7Hz), 1,51 (3H, s), 3,53 e 3,87 (2H, A8q, J 13Hz), 3,80 (3H, s), 3,75-3,86 Í1H, m), 4,06 (3H, s), 4,53-4,82 (3H, m), 5,08 Í1H, d, J5Kz), 5,21 (2H, d, J SHz), 5,35 (1H, 2d, J 5 e SHz), 6,63 (1H, s), 6,88 (2H, d, J SHz), 7,20-7,45 (1SH, m), e 8,30 (2H, d, J 7Hz).

b) £ 6E. lZRIzZzaSiISH: Am i nozázilã^^ ΰ produto do Exemplo 21(a) foi tratado com ácido trifluoroscético (2 ml). A mistura da reaccio foi agitada durante

133 10 minutos, adicionou-se tolueno C2 ml) e a mistura foi lentamente filtrada através de Celite para uma solução agitada de éter dietílico <40 ml). 0 produto precipitado foi filtrado e seco in vac uo <0,078 g, 79%); nu <K8r) 1782, 1675, e 1623cm ; ÍH max <D,.O) 1,08 CSH, d, J SHz), 3,45 e 3,74 <2H, ABq, J 18Hz), 3,54

X.

ClH, t, JSHz), 4,01 C3H, s), 4,30-4,50 C3H, m), 5,15 ClH, d, J 5Hz), 5,73 CÍH, d, JSHz), 7,09 ClH, s), 7,73 C2H, d, J 7Hz), e 8,47 <2H, d, J 7Hz), m/z CF.A.B., tioglicerol) MH’ 554.

εΧΕΜΒ=0-22

EÍU.dln.ÍS±^ h i droxi st i1)am i no 3 p i r i d i n i o-4-1 i ornet i11-7-£2-(2)<metoxi imino)-2-<2-triti lamino-4--tlazol 11 )acetamidol·l6R,733-3-CcIorornet i1) - 7-£ 2-< 2)-< metox i i m i no)-2-C 2-1 r itilamino-4-tiazoli1)acetsmido3cef-3-em-4-carboxilato de 4-metoxibsnzilo <0,14 g, 0,178 mmol) em acetonitrilo <10 mi) foi tratado c om 1 - ί N- < t-bu t i I ox i car bon i 1) -N- < 2-h i d r ox i e t i1)am i no 3 -4-1 i op i r i ···· dona <0,05 g, 0,185 mmol) e iodeto de sódio <0,025 g, 0,17 mmol). A mistura foi agitada durante 35 minutos, filtrada e evaporada até um volume mais pequeno sob pressão reduzida. A solução foi adicionada gota a gota a éter dietílico <40 ml), e o precipitado foi separado por filtração para dar origem ao composto do título <0,155 g, 86%); &K (CDCl.-,) 1,45-1,60 <3H, m), 3,55-3,55 <IH, m), 5,76—3,95 <7H, m), 4,08 <3H, s), 4,41 e 4,61 <2H, A8q, J 12Hz),

5,15 ClH, d, J 5Hz), 5,20 e 5,28 C2H, A8q, J 12Hz), 5,33 C1Η, q, J SHz), 6,74 <1H, s), 6,89 e 7,36 C4H, 2d, J 8Hz), 7,25—7,35

134 <1SH, m), 7,30 e 3,52 <4H, 2d, -J 7Hz),‘ m/z CF.A.B., tioglicerol3 tf' 1023.

b > I SSj.ZfílzãízIZz £2-Am ino_r 4rii azo 1 ilIzázlSXr íra^toxi.

ÍÊÍ&32M®lã£i£&22zãdIlz<^^ ézltaê&inçêíz^^ produto do Exemplo 22<a) <0,151 g, 1,47 mmol3 foi tratado com ácido trifluoroacético <2 ml). A mistura da reacção foi agitada durante 10 minutos, adicionou-se tolueno <10 ml) e a mistura foi evaporada sob pressão reduzida. A purificação sobre resina Diaion HP20SS deu origem ao composto do titulo <0,022 g,

27%); nu...... (KBr) 1771, 1570, e 1619cm~tf £H <D..,03 3,35-3,50 <3H,

m), 3,60-3,73 <3H, m), 3,35 <3H, s), 4,12 e 4,41 <2H, ABq, J 14Kz), 5,12 <1H, d, J SHz), 5,72 <1H, d, J SHz), 7,00 <1H, s), 7,78 e 3,53 <4H, 2d, J 7Kz); m/z (F.A.B., tioglicerol) MH* 566.

HXBl£t_:3..„23 £2XÍÍsnU2s2êUÃ2XÍXSSlnb2â£etâS>Ãá2^

Ácido 2-C(23-CR,33<3,4-Diacetoxifeni13(difeni1metiloxicarboniI3mstiloxi imino3-2-<2-tr i ti iamino-4-tiazoli13acético <0,3 g, 0,35 mmol) foi dissolvido em diclorometano <15 ml) e tratado com N,N-diisopropiletilamina <0,25 mi, 1,43 mmol). Cloreto de metanessuifoniio <0,11 ml, 1,40 mmol) foi adicionado gota a gota á solução agitada. Após 1 hora, a mistura foi tratada gota a gota

135 com uma solução de C6R, 7R3-7--aníino-3-(clorometi 1 )cef -3—em-4—carboxi lato clorohidreto de 4-metoxibenzilo (0,85 g, 2,1 mmol) a N,N-díisopropileti lamina (0,72 ml, 4,2 mmol) em diclorometano (20 ml). A mistura foi agitada durante 1,5 horas e evaporada atê à secura. 0 residuo foi dividido entre acetato de etilo e água e a fase orgânica foi lavada com acido cítrico diluído e solução salina, sendo entSo seca e evaporada sob pressão reduzida. 0 resiouo foi purificado sobre gel de silica 50, fazendo-se a eiuição com misturas de hexano, acetato de etilo, para dar origem ao composto do titulo (0,85 g, 72%); £K (CDCl,._t + D...0) 2,23, 2,26, 2,63 e 2,30 (cada 3H, 4s), 3,15 e 3,33 (2H, A8g, J 18Hz), 3,33 ©

b> £58A.Z&3rZz:Á2s(.g.).,Lf 8,.33-(3., 4-diaçetgxi.f.eni.. 1)

A bj.Leu..U jjlg.li.teLga-lbon Π.) mgt 1.I ox i l mÍ.hQ..3-2- (2- tr. í .t.i 1 amlngzáztiazolilTaçetamidgir^r^ íiztiometniAelz^.!^^ m©toxibenzilo

E6R,7R3-3-Í clorometi1)-7-12-(2)-L LR,83-(3,4-diacetoxífeni1XdifeniImetiloxicarboni1Imetiloxi imino3-2-(2-tritilamino-4-•tiazolil )acetamido3cef-3-em-4-~carboxi lato de 4-metoxibenzilo (0,2 g, 0,17 mmol) foi dissolvido em acetonitrilo (10 ml) e tratado com iodeto de sódio (0,025 g, 0,17 mmol). Após 5 minutos adicionou.....se í-(metilamino)-4-tiopiridona (0,025 g, 0,18 mmol) e a mistura foi adicionada gota a gota a éter dietilíco agitado (70 mi). 0 sólido foi recolhido por filtração, lavado com éter seco e água e seco sob pressão reduzida sobre KOH durante a noite (0,15

136 g, 55%)j nu (KBr) 1775, 1724, 1584, 1517, e 1513cnf^Χί éH

Γί'ίώΧ (COCI.... · 0,.,0) 2,21 j 2,26, 2,29 e 2,31 (cada 3H, 4s), 3,00 s 3,02 içada 3H, 2s), 3,15 e 3,25 <2H, ABq, J 15Hz), 3,25 (2H, s), 3, Si (5H, s), 4,22 e 4,38 C2H, ABq, J 13Hz), 4,25 e 4,38 (2H, Aog, J 13Hz), 4,33 (IH, d, J SHz), 5,00 (IH, d, J SHz), 5,16 & 5,27 <2H, ABq, J 12Hz>, 5,18 e 5,28 (2H, ASq, J 12Hz), 5,75 (IH, d, J SHz), 5,81 <1H, d, J SHz), 5,01 (IH, s), 6,10 <1H, s), 6,76 <2H, s), 6,8-7,4 (66H, m), 7,52 (2H, d, J SHz), 7,57 (2H, d, J SHz), © 3,72 <4H, d, _;J 8Hz); m/z (F.A.B., tiogl í cerol )MH⁴ 1300.

C > IWZSlzZzkíZzí 2zâ«iÍnoz±iÍâS2ÃlUz2z <Z2zI£B.í..s.I“ £â£S£i<Íi.àÍS.....Sâ.„sÊbÍ.2 fSR,7R3-7-C2-(2)EER,33-(3,4-díacetoxifenil)(difenilmeti loxi carboni 1 )meti loxi imino3-2-(2~tr i ti lamino-4-tiazol i 1 )acetamidoJ-3-Cl-( meti lamino)pir idinio-4-tiometi13caí-3-em-4-csrboxilato iodeto de 4-metoxibenziio (0,15 g, 0,105 mmol) foi dissolvido em diclorometano (10 ml) e tratado com ácido trifluoroacético <0,5 ml, 6,5 mmol). A mistura foi agitada durante 1 hora s evaporada até á secura sob pressão reduzida. G resíduo foi triturado com éter dietílico <3 x 20 ml) sendo então dissolvido em agua com carbonato de hidrogénio e sódio aquoso diluido até pH 7. 8 produto foi purificado sobre resina Qiaion HP20SS, fazendo™ -se a eluição com água e com misturas de água e tetranidrofurano. As fracções contendo o produto foram combinadas e secas por congelação para dar origem ao composto do titulo <0,03 g, 36%); nu..... (KBr) 1764, 1670, 1617, 1528, e ISOlcm”¹; éH <D,.,0) 2,29 fíííií.·'·. Ã.

s), 2,31 (6H, s), 2,99 <6H, s), 3,24 e 3,51 C2H, ASq, J 19Hz), 3,24 e 3,53 (2H, ASq, J 19Hz), 4,14 e 4,35 (2H, ASq, J 14Hz), 4,14 e 4,37 <2H, ASq, J 14Hz), 5,02 (ÍH, d, J SHz), 5,03 (ÍH, d, J SHz), 5,54 <2K, s), 5,64 (IH, d, J SHz), 5,68 (IH, d, J

137 -

b > £êE. iZSlzZzÇ2z< 2zAminoz4ziisse Π.1^£2<Ζ22Ϊ£Ε^5.ΐ£ a r boxçi<.Si4;:XHh|d^xifeniX Imetlloxliminoi^

Ρΐΐί2^ΐί2Ώ4::Μ20Χ2ΐ^^

CSR, 7R3-7~E2-<2~Amino-4~tiazol i 1 )-2-<2)-E ER, 33-carboxi<3,4-discetoxifeni1 )metiloxi iminolacetamido3-3~íl-<metilamino)piridinio-4- tiometi13cef“3-em-4-carboxilato de sódio <0,023 s, 0,03 mmol) foi dissolvido em água <5 ml) e metanol <5 ml) e tratado com hidróxido de sódio diluido até pH 3,4. Após 5 minutos a mistura foi neutralizada com ácido clorídrico O,1M e o solvente foi removido sob pressão reduzida . 0 produto foi purificado sobre resina Diaion KP20SS, fazendo-se a eluição com misturas de água e tetrabidrofurano. As fracções contendo o produto foram combinadas e secas por congelação para dar origem ao composto do £K (D..))) ;

< 2H, ABq, <2H, ABq, < 2H, s), i m) ; 6 ; 33 titulo <0 < F . A . 8 . ,

£6*α2ΒΙζΖζ£2ζϊ2ζ£μ^ «£MãMd2.h^z^^ £j§ízâzÊS£±^â£^^ ΰ composto do titulo foi preparado a partir de ácido

2-1(2)-(8 3-13,4--diaceioxifeni 13(difeni Imeti loxicarboni 13meti loxiimino3-2-<2-iritilamino-4-tiazoii13acético usando o método descrito no Exemplo 23; nu (K8r3 1782, 1660 sb = 1617. 1S28 e . max

ISSzcm™; SH (2S0 MHz D._?0? 3.01 <3H, s), 3,16 e 3,49 <2H, «Bg, J = 18Nz3, 4,16 e 4,30 <2H, ASq, J = 14Hz), 5,01 (IH, d, J = SHz), 5,38 (IH, «3, 5,62 (IH, d, J = %Hz3, 6,80 - 6,37 <4H, m), 7,80 (2H, d, J ~ /Hz), 8,48 (2H, d, J = 7Hz); m/z (F.A.8., iioglicsrol) mrf 710.

ÊMMlO-25.

(.3 < 4zdlh i droxifeni13met i 1 oxii m ino lacetam i do 3-3- í 1 ÍÍ1ÊU1^Í222ÊÍEÍÍÍÍIXÍ2Z±^^ de sódio composto do titulo foi preparado a partir de ácido

2-í <23-<R)~<3,4-diacetoxi feni13(di feniImetiloxicarboni13metiloxiiminoj-2-(2“tritiIamino-4-tiazoiil3acético usando o método descrito no Exemplo 23, (0,037 g, 18%): nu (KBr) 1762, 1650 max (sb), 2617, e ÍS27cm~; 3H (D.-.03 2,99 (3H, s), 3,13 e 3,45 (2H,

Afôq, J 17,6Hz?, 4,11 e 4,35 <2H, ABq, J 14Hz>, 4,96 <1H, d, J

5Hz), 5,36 (ÍH, s), 5,59 <1H, d, J 5 Hz), 6,79 (IH, o, J SHz),

6,86 (IH, dd, J8e 1,5Hz), 6,95 <1H, s), 6,97 CÍH, d, J l,5Hz>,

139

7,77 <2H, d, J 7Hz), e 8,46 <2H, d, J 7Hz)J m/z CF.A.8., tioglicerol) MK' 710.

£êíLZfyzáz£ÍzAmin2EiEiáÍnÍoz±^ ±í;.Ujs ;^tLhÊzí composto do titulo é preparado tal como foi descrito no Exemplo 23 exceptuando o facto de l--amino~4~ tiopiridona ter subs t itu i do 1 - < me t i 1 am i no 3-4-1 i op ir i dona.

£M£Lâ-2Z

LêS22H2zâzlIz<Açetnamjj2o>ÊÍ^^

ISzÇgzâJHinsz^Etiazojj^^ ‘ll&i2ál^xi£eninm§tilo&i^^ ±LlÍometiUzZi£2zÇ2zâiaÍQ2z^^

ÇâfbsMIâte......di_sódio

E6R,7R3-3-Í1-Aminopiridinio-4-tiometi13-7-E2-C2-amino-4-tiazo1i13-2-C23-E(83-carooxi <3.4-díhidroxifeni13mstiloxi imino! acetamido jcef-3~em~4-carboxi lato de sódio foi preparado a parti Γόε ác ido 2-E(23-(8)-(3,4-diacetoxi fenilKdi feni1metoxicarboni13meti loxi imino3-2-(2-triíi 1 ami no-4-1 iazol i 1 3a. cético e 1-amino-4-tiopiridona usando o método descrito no Exemplo 23, (0,013 g,

7% 3: nu CKBr) 1762, 1603, e 1523cm“ⁱ; 8H (D....83 3,11 s 3,47 max 2 <2H, ABq, J 18Hz), 4,10 e 4,30 <2H, ABq, J 14Hz), 4,93 CÍH, d, J 4.5Hz), 6,36 (ÍH, s), 5,62 (ÍH, d, J 4,SHz), 6,82 CÍH, d, J SHz3, 6,89 (1H, dd, J 8 e XHz), 6,97 (1H, s), 6,98 CÍH, d, J 1Hz), 7,74

140 <2H, d, J SHz), s 8,37 <2H, d, J SHz); m/z <F.A.B., tioglicerol) mH' 636.Foi também Isolado por cromatograf la t6R,7R3~3-n~<acet x1am x no Ipxrxdxnx 0-4--1 x orne t i 13-7-L 2- < 2-am x no-1 i azo 1x1) -2- < Ξ) -L <S)-carboxi<3,4-dihidroxi feni1 3metiloxiimino3acetamido3cef-3-sm-4-carboxilato ds sódio <0,0467 g),‘ 26%); nu <KBr) 1762 e max

16Í2c7~7 &H <D,..,0) 1.33 <3H, s), 3,10 e 3,62 <2H, ABq, J SHz),

6,33 CÍH, s), 5,66 <1H, d, J SHz), 6,82 - 6,36 <3H, m), 7,02 CÍH, s), 7,70 <2H, d, J 7Hz) e 8,13 <2H, d, J7Hz); m/z <F.A.B., tioglicerol) HiMa* 760 e MH* 738.

O21ÊUX..2S £6âjLZEIzSzLlr^!Ín2£Í£ÍdinÍ2z±^ á=.yss22ÁÃ2z2zíZ2zí£E2^ mgtx1ox x i m i nQlacg tam 1do 3 c e f -3-em-~4-~ ca r box x 1 a to ..de.

sódio composto do título é preparado a partir de ácido 2-<2)“<<R)~<3,4-diacetoxifeni1> <di feniImeti1-oxxcarboni1)met iloxxxmino3-2-<2-trxtxlamino~4~tiazolx1lacético e de 1-amino-4-tiopxrxdona usando o método descrito no Exemplo 23.

- 141 ·-

ÊXEM£L0_2â

d.in.i.gz.4 ríloz.

r±3Ui2z2h&L12zaflijja.gz±zM^^

^.<^011.2.0 ta a ) £S£lZ BlcScLící ízÊy. tatataitaiLtat cjcl2gêQÍ_Íêno£Í3iidinigzAzlÍoffiêlÍ^^

Í£ligg.3z2;z<2rta^

C6R, 7R1-3-( c Íorometi 13-7-£2-(23-(metoxi imi no 3-2-(2-triti lamino-4-tiazol i 1 3acetamidojcef-3-sm”-4-carboxi lato ds 4-metoxibenzilo <0,125 g, 0,157 mmol3 sm acetonitrilo (10 ml 3 foi tratado com iodeto de sódio (0,(324 g, 0,15 mmol) seíguindo-se l-( t-buti-loxicarbonilamino 3-2,3™ciclopenteno-4-tiopiridona (0,033 g, 0,3 mmol). A mistura da reacção foi agitada durante 3 horas, sendo então evaporada até um volume baixo e adicionada a éter dietílico (40 ml). Após agitação durante 20 minutos o precipitado foi filtrado para dar origem ao composto do titulo <0,126 g, 73%); SH (CDCI.^3 1,54 (SH, s), 2,35 <2H, t, J 7,SHz), 2,36 <2H, t, J

7,35 Hz), 3,36-3,46 <2H, m), 3,45 e 3,70 <2H, ABq, J íOHz), 3,32 C3H, s), 4,03 <3H, s), 4,26 e 4,43 (2H, A3g, J 12,5Hz), 5,09 <1H, d, J SHz), 5,19 e 5,29 (2H, A3g, J 12Hz), 5,34 CÍH, g, J SHz),

6,73 <1H, s), 6,30 e 7,22 <4H, 2d, J 8,SHz), 7,30 (ÍSH, s), 7,50 s 3,14 <2H, 2d, J 7Hz),' m/z (F.A.S., tioglicerol/AcOH) M' 1024.

produto do Exemplo 29<a) (0,12 g, 0,12 mmol) foi tratado com ácido trifluoroacético <2 ml) e agitado á temperatura

142 amoisnte durante 5 minutos. A mistura foi diluida com tolueno <5 ml) e evaporada até à secura. 0 resíduo foi duluido duas vezes com tolueno e evaporado até à secura sob pressão reduzida. A purificação sobre resina Diaion HP20SS fazendo-se a eluição com misturas de água, tetrahídrofurano deu origem ao composto do titulo <0,023 g, 45%) 4; nu <KBr) 1757, 1670, 1603, e * max iSxScm''; 5H <D._?0) 2,26 <2H, t, J 7,5Hz), 2,36 <2H, t, J 7,5Hz), 3,26 <2H, t, J 7,5Hz), 3,44 e 3,71 <2H, ASg, J 17,5Hz), 3,35 <3H, s), 4,15 e 4,33 <2H, ABg, J 14Hz>, 5,13 <1H, d, J 4,5Hz), 5,72 <1H, d, J4,SHz), 6,36 <1H, s), 7,55 <1H, d,, J 7Hz), e 8,13 <1H, o, J 7Hz); m/z (F.A.8., tioglicerol) MH⁺ 562.

C 6R, 7R j --3- < c 1 o r orne 111> ~ 7~ £ 2-< 2 >-< me tox i i m i no) -2- < 2-1 r í tilamino-4-tiazo!i1)acetamido3cef-3-em-4-carboxilato de 4-metoxibenzilo <0,105 g, 0,13 mmol) foi adicionado a uma solução de i-<2.....piridilamino)-4-tiopiridona <0,027 g, 0,13 mmol) em acetonitrilo <4,7 ml) e H, hH-dimsti 1 f ormamida <0,3 ml) seguindo-se iodeto de sódio <0,02 g, 0,13 mmol) em acetonitrilo <0,4 ml). Após 4,5 horas, a mistura da reacção foi filtrada, concentrada até um pegueno volume e adicionada a éter agitado vigorosamente <50 ml). 0 precipitado resultante foi separado por filtração, lavado com éter e seco in vácuo para dar origem ao produto do titulo <0,037

g. 70%); nu <CK._,C1,.,) 3400, 1784, 1713 s 1677cm'H SH <CDC1,,) max 2 2 o inter alia 3,52 e 3,78 <2H, ABq, J 21Hz), 3,77 (3H, s), 4,08 (3H, s/, 4,31 e 4,51 C2H, A8q, J 13Hz), 5,09 (IH, d, J 4,4Hz), 5,20 e 5,23 <2H, ABq, J 11,4Hz), 5,35 (IH, dd, J 4,4 e 8,SHz), 6,72 (IH, s), 6,88 C2H, d, J 8,6 Hz), 7,31 (17H, m), 7,71 <3H, m), 8,03 (XH, m), e 8,54 <2H, d, J6,4Hz); m/z (F.A.B., tioglicerol-ácido acético) (MH-HI)⁴ 361.

õ) çêBxZSi::ZzÊ

EiLi£kii;L£::.^ produto do Exemplo 30(a) (0,0087 g, 0,08 mmol) foi suspenso sm diclorometano (7 ml) e adieionou-se ácido trifluoroacético (0,37 ml, 4,8 mmol). Apôs agitação durante 2 horas, a reaccáo foi diluida com tolueno (5 ml) e a reacção foi diluída com tolueno (5 ml) e a solução foi evaporada até á secura. Adieionou-se tolueno (5 ml) e a mistura foi reevaporada; isto foi repetido. Após secagem in vacuo durante 10 minutos, o residuo foi triturado com éter, sendo então dissolvido em água até pH 7 e purificado sobre resina Diaion HP208S para proporcionar o produto do titulo (0,02 g, 42%); nu (KBr) 1768= 1670 e 1617cm^A: 5H max (0.,0) 3,44 © 3,73 (2H, ABq, J 17,7Hz), 3,93 (3H, s), 4,14 a ’ 4,43

A.

(2H, ABq, J 13,SHz), 5,15 (IH, d, J4,7Hz), 5,74 (IH, d, J

4,7Kz), 6,7 (IH, m), 6,3 (IH, m), 6,96 (IH, s), 7,63 <1H, m),

7,86 <2H, d, J 6,4 Hz sobrepôe-se a ÍK,s), e 8,43 <2H, d, J

6,4Kz),^! m/z (F.A.B., Tioglicerol-acético) π 533.

£Xfi1£LQ_3í

Ϊ£>ί^ΖΓαζΖζΙ2Σ<2ζ«η^^

MiualâEÊisfiiimzâznz^ íâãinSffiinSEiHjáiní^^ «> CâHilÈlzâzXlzílA SzSjJSÊii lig2íSâ22iz±iiJ2z.

E6R, 7Rj--3--< c lorometi 13”7-E2~<23-metoxi imino3~-2~<2~tr iti 1.....amino-4-tiazol i I3acetamido3cef“3~sm~4--carboxi lato de 4.....metoxibenzilo <0,09 g, 0,11 mmol) foi reagido com í-™í3,S~dimstiIisoxazol--4i 13meti lamíno-4-tiopi r idona <0,023 g, 0,11 mmol) e iodeto de sódio <0,02 g, 0,11 mmol) durante 3,5 horas tal como foi descrito no Exemplo 30<a), para dar origem ao produto do titulo <0,122 g, 88%); nu <K6r) 1783, 1718, 1662, e 1617cm.....b iiH max , cCDCU + <CD.._;t3,.,383 2,16 <3H, s), 2,28 <3H, s), 3,63 <2H, AA 3,

3,31 <3H, s), 3,33 33H, s), 4,12 e 4,63 <2H, Afcíq, J. 13,2Hz), 4,24 <2H, ti, J AHz), 5,03 <1H, d, J 4,3Hz), 5,13 e 5,26 <2H, ABg, J

11,8Hz), 5,87 <1H, dd, J 4,9 e 8,4Hz), 6,76 <1H, s), 6,83 82H, o, J 8,6Hz), 7,2 - 7,4 <17H, m), 7,55 <1H, br s, perm.) 7,84 <2H, d, J7Hz), 8,30 <1H, d, J 8,6Hz), 8,70 <ÍH, t, J 4Hz, pstm.3, e 8,76 <2H, d, J 7Hz, perm.3; m/z <F.A.B., íioglicerol) MK' 333.

146

b > líS. JulI

XUffiêíjdãsdmlrlá^^

ZsEboxi..lato d proouto do Exemplo 31 (a) (0,11 g, 0,038 mmol) foi «desprotegido usando ácido trif luoroacético tal como foi descrito no Exemplo 30(b) a fim de proporcionar o produto do título <0,014 g, 23% i; nu ., (Kõr) 3391, 1788, 1889, 1619 e 1532cm £H (Dí,../))

2,07	<3K, s),	2,08 (3H,	s), 3,	46 e
<3H,	s), 4,21	(2H, s),	4,27	(28,
5,73	(ÍH, d.	J 4,7 Hz)	, 6,36	( 1H,
3,34	(2H, d,	J 7,1Hz);	m/z <F.	A. 8.
ãAEM£jj9,„.32

3,66 <2H, ABq, J 17,7Hz), 3,33 AA'), 6,14 (IH, d, J 4,7Hz), s), 7,83 C2H, d, J 7,1Hz), e tíogiicerol) MH * 631.

k^^7R3zZzI^.£2-ftmlno2^tlazolil2Z^k2 Wm^ti^liminon.

EÃJj^irnozlztiotó ⁵' E8R, 7R3-3-L l~í-N~ £3,4-bis< 4-metoxi benzi loxi )k2zIZ.)7ÍíB™^^ ±;:tós<ibenzno

E6R,7R3-3-(iodometi1)-7-E2-(2)-(metoxi ímino)-2-(2-trítiiamino-4- tiazoliI)acetamido3cef-3-em-4-carboxilato de 4-metoxibsnzilo (0,089 g, 0,1 mmol) foi dissolvido em diclorometano (10 mi) s tratado com 1-CN-C3,4-bis(4-metoxibenzoi loxi Ibenzoi 13.....Nmetilaminoj-4-tiopiridona (0,06 g, 0,1 mmol). Ouando a reacção ficou completa a mistura foi evaporada até à secura sob pressão reduzida para dar origem ao composto do título; tíH (CDC1..,) *·

Οί,-,Ο) 3,47 e 3,75 (2H,

s), 3,77 (3H, s), 3,30 A8g, J 13Hz), 5,07 <1H, 5,18 e 5,27 C2H, A8q, J

A8g, J 18,5Hz), 3,75 (3H, s), 3,75

83H, s), 4,04 C3H, s), 4,35 e 4,50 d, J SHz), 5,12 <2H, s), 5,18 <2H,

12Hz), 5,83 (ÍH, d, J SHz), 5,70 (ÍH

C3H, C2H, 5 ) ,

S) ,

m), 7,85 <2H, d,

J 5,SHz), e 8,77 C2H, d, J fo ) UsfiL (.gzAnú ltó.2íd,ÍDd^

3zÊav:4_zcarbdxilato

Í6R, 7R1-3~líM™í3,4-bis(4-metoxibenzi loxi )benzoi 1 3-N-sseti iamino!-7-L2-(2)-(meioxi imino)-2-(2-tri ti lamino-4-tiazol i 1 )sce· iam ido Icei- 3-em-4-carboxilato iodeto de 4-metoxibenzi lo (0,12 5,

1,0 mmol) em dic lorometano (10 mi) foi tratado con) ácido trifluoroacático (0,8 ml, 10,3 mmol) e agitado durante 1,6 horas. A purificação sobre resina Oiaion HP20SS fazendo-se a eluição com misturas de água, tetrahidrofurano (0,033 g, 43%); nu (KBr) ,™ -s ^max

1787, 1553, 1616, e 1.528cm “; £H (D.~,0) 3,35 e S_;&^:3 (2H, ABq, J 17,SHz), 3,64 C3H, s), 3,84 (3H, s), 4,20 e 4,38 (2H, ABq, J 14Hz), 5,05 (1H, d, J 4,SHz), 5,66 (ÍH, d, J 4,5Hz), 6,81 (1H, d, J 7Hz), 6,82 (1H, s), 7,01 (1H, s), 7,02 (ÍH, d, J 7Hz), 7,34 C2H, o, J 7Hz), e 8,67 (2H, d, J 7Hz); m/z (F.A.B., tioglicerol) mH* 572.

147 £ί£^ΖΒ2ζΖι£2ι:<2£Α&1ΐ^ sá£jztamido,:h:8^ ggiÍnole.Ír,idÍ.nio.i4r.t..iomgti.i.lçef-3-em.-4-car.boxiiato a > LêfL.Ζδ1ι^£1ζΠ±ι^ 2<ib2 .nslteii fesnzsinzhtEuã.U..^

Οζΐί.^11^ίη2ι^11-^ΖθΙ22-.^2^.<Ζ->ιιί;^Γΐ1.ί1οχ1.1^..ίη:^λ§£2ΐ«.ω1αο..;ί£68 s 7Rl-3-(. iodometi1 )~7~£2-<2-tr i ti iamino-4-tiazol ii)-2-(2)-( tr i ti loxi imino)acetamido3cef-3-em-4-carboxi lato <0,10 g,

0,1 mmol) foi reagido com 1-CN-C3,4-bis-<4-metoxibenziloxi)benzoil3-N;-metilamino3~4™tiopiridona <0,05 g, 0,1 mmol) peio método descrito no Exemplo 32<a). A purificação sobre gel de sílica fazendo-se a eluição com misturas de acetato de etilo e etanol deu origem ao composto do titulo <0,056 g, 34%) j nu <CH.-.C 1.....) max .·,:: z

1735, 1720, 1685, 1615, e ISlScm”¹.

fe > C6R,7R 3 -7- íl 2- < 2-Am i no-4-1 i azo 1 i 1) -2- < Z)IllifelSSliSlinslâcetamXd^^ feen2SÍXhd±3«ÊÍÍlã£^^

Í2lsfili:4i£arboxilato £ SR,7R 3-3™ C1-£ N-L 3,4-bi s < 4~ms tox ibenz i1ox i)benzo i13-N-met iIsminoJpi ridinio-4-tiometi13-7-C2-<2-<2-tritilamino-4-tiazo™ 1i1)-2-(2)- < tritiloxi ímino)sc©tamido3ceí-3-sm-4-carboxilato iodeto de 4-metoxibenzilo <0,056 g, 0,035 mmol) foi tratado com ácido trifluoroacético <0,5 ml, 19 mmol) durante 1 hora. A mistura da reacção foi evaporada até è secura sob pressão reduzida. 0 resíduo foi triturado com éter dietílico <3 x 20 ml) antes ds ser dissolvido em água mantido a pH 7 peia adição de carbonato

148 ds hidrogénio e sódio. A purificação sobre resina Qiaion HS^::,208S fazendo-se a eluição com misturas de água, tetrahidrofurano deu 1765, ABg,

J 17Hz), 3,74 <3H, s), 4,27 e 4,46 <2H, A8g, J 14Hz), 5,17 <1H, d, J 4,SHz), 5,80 <1H, d, J 4,5Hz), 6,80 C1H, d, J 8Hz), 6,32 origem ao composto do titulo <0,0066 g, 28%); nu (KBr), _, max

1665, 1616, e 1530cm ~; ÔH L...0 + (CD..,),_,C01 2_S44 e 3,70 <2H, z o z (ÍH, s), 7,06 CÍH, s), 7,03 (1H, d, J 8Hz), 8,00 (2H, d, J 7Hz), © 8,74 <2H, d, J 7Hz), m/z (F.A.8., tiogliceroi, ácido acético) mj-f 658.

*®ÍÍieÊoxii£ioo>a£etag^^^

S£ÍL>Z±dagÀÍlãmino2EÍj^^ £arbc^il.ato.„ds_sódio ® > I i^Z.B±z£zkZz<

^I1z.0)LI3i4:^Xs<^êí·^ κΙΐίΜίΩ,ϋΖΖχΖ^Ρ^Μ,Π^^ ázJ-í®.texite.nzll2.

E6R, 7R3-7-E2-(2) E l-< t-buti loxi carboni 1 )-l-meti letoxii m i no 3-2-(2-tritilam i no-4-1 i azo1-i1)ac e tam i do 3-3-(c1or orne t iI> c © í.....

-8-em-4-carboxilato de 4-metoxi benzi Io <0,032 g, 0,1 mmol) em dic Iorometano (5 ml) foi tratado com l~EN--E3,4-bis(4-metoxibenzi-·· loxi)benzoi 1 3-N-metilamino3-4--tiopiridona <0,052 g, 0,1 mmol). Após 1 hora sdicionou~se iodeto de sódio (0,03 g, 0,2 mmol) e a mistura da reacção foi agitada durante a noite. A purificação sobre gel de sílica, fazendo-~se a eluição com misturas de acetato de etilo e etanol deu origem ao composto do titulo (0,113 g, 74%); ÔH ÍC0C1,,) 1,42 (3H, s), 1,53 Í3H, s), 1,63 <3H, s), 3,41 e

3,71	(2H,	ABq, J 18Hz), 3,76 (3H, s),	3,77	(3H, s),	3,78	C 8H, s) ,
3,31	<3H,	s), 4,41 <2H, s), 5,06 UH,	d,	J SHz), 5	, 14	(2H, s ) ,
5,21	ί 2H,	s), 5,16 e 5,30 (2H, ABq, J	11,SHz), 5,38	(ÍH,	dd, J S
e SHz), 6_;	,72 (ÍH, s), 6,80-7,50 C30H,	m ),	7,34 (2H	, d.	J 7Hz),

3,20 <1H, d, J 3Hz), e 8,86 (2K, d, J 7Hz); m/z (P.A.B., álcool

3-nitrobenzí1ico, acetato de sodio) MH 1403.

fo ) £5Ρ,,./Έ 3 - 7-Ε 2^χ2_Σ Am i no^dt i azoii 1 d 2- ( 2) - (.Xz^s r box x

í.:u<ÍH.y.iefcox±h^ ±2»®1Π.2“ΐΐΏ£ΐΡΧΕί£ί.Ι^^

C6R,7Rj~7“Í2“(2)“L 1-Ct-butiIoxicarboni1)-l-metiletoxiimino3-2-(2-tr itilami no-4-tiazo1i1)acstamído3-3-EÍ-EN-E3,4-bisC4-metoxíbenzi loxi )benzoi 1l-jM-EB,4--bisC4-metoxihenzí loxi )benzoi 13-N-metiiaminolpiridínío-4-tiometi13ceí-3-em~4-carboxilato iodeto de 4--mstoxi benzi lo (0,113 g, 0,08 mmol) foi tratado com ácido trifluoroacético (6 ml) durante 40 minutos, adicionou-se tolueno, e a mistura foi evaporada até á secura. 0 resíduo foi triturado com éter dietílico (2 x 30 ml) sendo então dissolvido em água e carbonato ds hidrogénio s sódio com pH 7,0. 0 composto do titulo foi obtido apôs purificação sobre resina Diaion KP20S3 fazendo-se a eluiçêo com misturas de água e tetrahidrofurano (0,03 g, 43%);

nu (KBr) 1764, 1660sh, 1616, e 1532cm^A ί SH (0...,0) 1,43 C3H, max 2

s), 1,46 C3H, s), 3,43 e 3,65 (2H, ABq, J 18Hz), 3,63 (3H, s),

4,22 e 4,41 (2H, ABq, J 13 Hz), 5,15 (ÍH, d, J 4,SHz), 5,76 (ÍH, d, J 4,SHz), 6,78 CiH, d, J SHz), 6,32 CIH, s), 7,03 CÍH, s), 7,05 (1H, d, J 3Hz), 7,32 (2H, br s), e 8,67 C2H, br s); m/z (P.A.S., tiogiicerol, ãcido acético) MH’ 765.

íêâiZB 2zZzX2zX 2zâffii í«êlíXedto£Íimino2lçetãi^^ £H«âIUâ<W2£2z.

S.Í.LÍ£U.IlÍ2zÍrU.2B]®tÍÃl£H.MTênL;4g^;^^nato„.jde„^ódio s > £6R,2,Rj “BlÍItÍ i.IÚ.2-.

4r.M.omstn2-7-E2-<.Z.)~lí.z.^ (6R, 7Ρ3~7™£2-<2)--Γl-< t-buti loxicarboni 1 )--l-meti Ietoxiimino3-2-(2-tr i ti lamino-4-t iazol i 1 )acetam ido 3-3-C iodometi 1 )cef-3--sm-4-carboxilato ds 4-metoxibenzi lo (0,11 g, 0,12 mmol) em diclorometano (10 ml) foi tratado com l-Chh-benzoil-N-metilamino)™ -4-tíopiridona (0,03 g, 0,14 mmol) durante 1 hora. 0 solvente foi evaporado sob pressão reduzida, A purificação sobre gel de sílica 60 fazendo-se a eluição com misturas de acetato da etilo e etanol deu origem ao composto do título (0,033g, 25%).

b > íSfi.i.ZB4“Z=±2;:;.aminozâz (SR,7R3-7-E2-(2)-(l-(t-butiloxicarboni1)--Í-meti letoxi™ i m ino 3-2-(2-1 r i t i1am i no-4-1 iazo1i1)ac e tam i tío 3-3-Lí-(N~benzoi1 N-metiisminolpiridinio-4-tiometi13cef-3-em-4-carboxilato iodeto de 4-metoxíbenzilo (0,033 g, 0,03 mmol) foi tratado com ácido trifluoroacético (2 ml) durante 0,5 hora. A mistura foi diluída com tolueno e a mistura foi evaporada até á secura. 0 resíduo foi triturado com éter dietílico <3 x 15 ml) sendo então dissolvido em água sendo mantido com pH 7 pela adição de carbonato de hidrogénio e sódio. A purificação sobre resina Diaion KrzuSS — 151 ~· origem ao composto do título <0,03. g, 43%); nu.. . (KSr), ,j Fíí &<.···.

1671, 1617, e 1532cm *,' ÕH CD.-p + (CD.„,).-,C01 1,50 (3H, s), z o .·.?:.

fazendo-se a eluição com misturas de água e tetrahidrofurano deu 1765, 1,52 ( 8H, s ) , 3,60 e 3,75 ( 2H ,· A8'g, 3 17, SHz ) , 3,77 ( SH ,· s ) , 4,3-6 e

4,5ô<2H, ABg, 3 14Hz), 5,21 (1H, d, 3 SHz), 5,82 (1H, d, 3. SHz), 6,36 C1H, s), 7,58-7,80 (SH, m), 8,03 Í2H, d, 3 7Hz), e 3,34 (2H, d, 3 7Hz).

£.68.,.7E3rzn£2rí2rAin.1 nor4nti.azo 11U..-2-<Z3.-.<metox i im..i.no.).r.

açsíamido J-3~..Ll-(.H-benzol l-H--met i l ami no )pí r idi nlo-4IhAmiaUIlcM

3) £HjF ffletdj^inol£lrldin^ ±:±Í3imXI2S£Msmj^^

4-metoxi benzilo

E6E, 78.1-3-( iodometi 1 )-7-í2~(Z)-(metoxi imino)2-(2~tritilamino-4-tiazoli1)aeetamido3cef-3-em-4-carboxilato de

4-metoxibenzílo (0,21 g, 0,24 mmol) foi dissolvido em diclorometano (15 ml) s tratado com 1-~ (N-benzo i 1-N-meti 1 )-4-tiopiridona (O,06 g, (),24 mmol) e agitado durante 1,5 horas. A purificação sobre gel de sílica 60 fazendo-se a eluiçáo com misturas de acetato de etilo, etanol deu origem ao composto do titulo (0,106 g, 38%).

152 b > J= SS.aZSí;:2z12z£2=âoiingte i£M2MÍ33ln2lâ.£@te

Í6R, 7R3-3-L 1-(N-benzoi 1-íM-meti lamino 3pi rídinio~4”tiome.....

ti 3. 3-7-12-- (2 3-(metoxi imino 3-2-(2-tr i ti lamino-4-tiazoi i 1 3acetamí~ do3csf-3-sm-4-carboxilato iodeto de 4-metoxibenzilo (0,105 g, 0,03 mmol) em diclorometano (10 ml 3 foi tratado com ácido trifluoroacético (1 ml, 13 mmol) durante 1 hora. A mistura foi diluída com tolueno e evaporada sob pressão reduzida. 0 residuo foi triturado com éter dietílico <3 x 20 ml 3 e dissolvido em água sendo mantido com p.H 7 pela adição de carbonato de hidrogénio e sódio. A purificação sobre resina Diaion HP20SS deu origem ao

153 ·

EXEH£L_:3.„,3X rçeiilaón&lEiLidiQis^^ xilâto s > kêB.£...ZfíJ.zjfcIlzIi±dI3^4zi) i aLázffiãteífesusil 2i<i2z £ί]Μ&Π±2^^ «ÇsIjÍSliboJxeíz^ã^^ ázíSs&K&ibsmlo

Í5R, 7R3-3-< xodometx 1 )-7-x2-<2)-<metoxi imxno)-2™<2~triti lamino-4- tiazol i 1 )scetamido3cef“3~em-4-csrboxi Isto de 4-metoxibenzilo <0,058 g, 0,055 mmol) em diclorometano <5 ml) foi tratado com í~L’N-L'3,4-bis<4-metoxibenzi loxi xcinamoi i 3-N-meti lamino 3-4-tiopiridona <0,035 g, 0,057 mmol) e agitado durante 0,5 hora. A purificação sobre gel de silica 50 fazendo-se a eluição com misturas de acetato de etilo, etanol deu origem ao composto do titulo <0,04 g, 44%).

b ' L5R, 7R3-7~C2-<2-Amino-4-tiazol i 1 )-2-<£)-<metoXI imino)acetamidol-3-E l-CIM-<3,4-dihidroxic inamoi 1 )·«±S®tiiamij3al£ÍLÍdinisz4^^

E5R, 7R3-3-Í Í-Li4~C3,4-bis<4~metoxibenzi loxi )c inamoi 13-Npme t i 1 am i no 3 ρ i r i d i n i o-4-1 i orne t i 1 3 -7- E 2- < 2) - < me tox i i m x no) -2- < 2.....

-tri ti lamino..... 4-tiazoli1)acetamido3cef-3-em™4-carooxilato xodeto de 4-metoxibenzi 1o <0,04 g, 0,03 mmol) em diclorometano <5 ml) foi tratado com ácido trxfluoroacétxco <0,3 ml, 3,3 mmol) e agitado durante i hora. 0 resíduo foi triturado com éter

154 dietílico <2 χ 20 ml) e dissolvido em agua mantendo-se o pH 7 pela adido de carbonato de hidrogénio e sódio. A purificado sobre resina Diaion HP20SS fazendo-se a eluição com misturas ds água, tetrahidrofurano deu origem ao composto do titulo <0,002 g,

10%);	ί SH CD.-.O) 3,45 e	3,73 <2H,	ASq, J 18Hz), 3,74 CSH,	s),	3,33
CSH,	s), 4,23 e 4,44	<2H, ABg,	J 14Hz), 5,15 < ÍH, d, J	SHz 3 ,	5,73
ClH,	d, J 5Hz), 5,70	ClH, d,	J 15Hz), 6,70-7,10 <3H,	m),	6,37
ClH,	s), 7,65 ClH, d,	J 15Hz),	7,37 <2H, d, J 7Hz), e	8,60	<2H,
7 J	7Hz).

mi.LU.2z7zI2z^

ÍM222scst^fdo2c^^

S) L ÊÊL 7R3 zâzliZÍu.ZâUzMI róríuzai Ism inoljUjJJjjiioz, áziiffl^jdlUrZzL^ iTtdgdíil/scMsnn^.......iodeto_de

4r£íSto?<ibenzi.io.

E6R,7R3-3-< clorometiI>~7-£2-<2 3“<metoxi imino)-2~<2-triti Iamino-4tiazol i 1 )acetamido3cef-3~em-4-carfooxi lato de 4-metoxibenzilo <0,22 g, 0,27 mmol) em diclorometano <20 ml) foi tratado com l-CH-aceti1-N-metilamino)-4-tiopiridona <0,05 g, 0,27 mmol) e iodeto de sódio <0,03 g, 0,5 mmol) em acetona <vol. min.) durante 5 horas. A purificação sobre gel ds silica Sõ fazendo-se a eluição com misturas ds acetato de etilo, etanol deu origem ao composto do titulo <0,22 g, 75%).

155 .Ljaêioxjiminb^

C6F?, 7R3-3-C l-<N-aceti 1-N-meti lamino)pi r idinio-4-t iometi 1 3-7~C2-< 2 )-<metoxi imino3--2-(2~tr i ti ismino-4-tiazol ί 1 3acetami™ dolcef-3-em- 4-carboxilato iodeto de 4-metoxibenzi lo <0,1 g, 0,09 mmol) em diclorometano <10 ml) foi tratado com acido trifluoroacético <0,5 mi, 5,5 mmol3 e agitado durante í hora. A mistura > foi evaporada até à secura sob pressão reduzida e o resíduo foi triturado com éter dietílico <2 x 20 ml). 0 produto foi dissolvido em agua mantendo-se o pH 7 pela adição de carbonato de hidro.....

génio s sódio s purificado sobre resina Diaion HP20SS fazendo-se a eluição com misturas de égua, tetrahidrofurano para dar origem ao composto do titulo <0,035 g, 56%); nu <K3r) 1753, 1671, _ ·ι max

1617, s 1533cm Ό SH <D_o03 2,35 <3K, s), 3,45 e 3,73 <2H, ABq, J l8Hz), 3,70 <3H, s), 3,95 <3H, s), 4,21 e 4,44 <2H, ABq, J 14Hz), 5,17 <ÍH, d, J 4,5Hz), 5,75 <1H, d, J 7Hz): m/z (F.A.S., tioglicsrol) AH' 573.

EXSHPLO 33

s) < SkLZfi ±zli®s2iinâ£siâi«ldalz3zílz£Nziaetiiz±^ ™ QUllblElr liin i 0^4 -1^^ tíâ.....â23!lldxibenzi.io.

Uma mistura de C6R,7R3-3-<clorometi13-7-í2~<23~<metoxiX ÍH X I !·./

156

-2-( 2-tr i t i lamino-4tiazol i 1) st e tam i do 3 ceí-3-em-4-carboxi lato de 4-metoxibenzilo (0,20 g, 0,25 mmol) s de l-tíM“metil“N™(4-nitrobenzoiI)aminoj-4-tiopiridona (0,073 g, 0,25 mmol) em diclorometano (10 ml) foi tratada com iodeto ds sódio (0,076 g, 0,5 mmol) numa pequena porção de acetona. Após 0,25 hora adicionou-se éter dietílico (50 ml) e o precipitado foi então separado por filtração e lavado, primeiro com éter, e em seguida com água. 0 resíduo foi seco sob vãcuo para dar origem ao composto do título (0,26 g,

66%) J SH (CDCl.._t 4- D._,0) 3,53 e 3,30 (2H, ABq, ·.-· x

16Hz), sobrepondo~se 3,75 (3H, ASq, J 12Hz), ASq, J I2Hz), Shz ),7,1-8Hz), 8,30 (2i

s) e	3,00	(3H
5,12	ί IH,	d,
5,87	(IH,	d,
',4 (17H,	m),
í, d,	J 8H	z),

, s), 4,01 (3H, s), 4,33 e

J 4Hz) sobrepondo-se 5,15 e J 4Hz), 6,55 (ÍH, s), 6,87 7,9 (2H, d, J 7Hz), 8,13 e 3,07 (2H, d, J 7Hz).

4,55	(2H,
5,25	(2H,
(2H,	d,	2
Í2H,	d,	J

»> IêBx2£±:.Zzil2;2Amj^^ Íi»Í2£>g£etamiÔ2l^ ã&isalairidiniozâzt^^ produto do Exemplo 33(a) (0,20 g, 0,16 mmol) foi dissolvido sm 5% de ácido trifluoroacêtico em diclorometano (10 ml) durante 0,75 hora. A mistura foi evaporada sob pressão reduzida e o resíduo foi extraído com água neutralizando até pH 7 com carbonato de hidrogénio e sódio. Os extractos aquosos foram purificados sobre resina Diaion HP20S8, fazendo-se a eluição com misturas de água e tetrahidrofurano. As fracções contendo o produto foram combinadas e secas por congelação para dar origem ao composto do titulo (0,053 g, 46%); nu (K8r) 1769= 1676, e .j max

1617cm'~'^!·: SH CD.-.0 + (CD.-.).-.C01 3,63 (3H, s), 4,04 (3H, s), 4,46 e Z Z» Z

4,47 (2H, ABq, J 14Hz), 5,25 (IH, d, J SHz), 5,86 (ÍH, d, J SHz), 6,37 (IH, s), 8,05 (2H, d, J 7Hz), 8,24 (2H, d, J 7Hz), 8,46 (2H, d, J SHz), e 8,96 (2H, d, J 7Hz),‘ m/z (F.A.8., tioglicerol) HH' 685.

EXEMPLO 40

s.^íã£lLifeI:2Ê^

R.i.íldL?llS::á2±Í2·^^ a ) £Êfi.A..ZfíÍT3z IklhfcXázfije toxi^nssiIh±hj”=liÃ2.

®J2Ín2lEÍ£ÍSÍQÍ2z4zll2£^

Ζ=ί2-Η:1±.Π3”·Χιΐ£™4ζ^^

2Mfeoxi,l<^^

Uma mistura ds Í6R,7Rl-3-<clorometi1)-7~L2-<2)-<metoxiimi no )--2-( 2-tr i ti lamino-4-tiazol i 1 )acetsmido3cef-3-em-4“carboxilato ds 4-metoxibsnzilo (0,107 g, 0,13 mmol) e l~EN-<4-mstoxihsnzoil).....hh-meti lamino3-4-tiopiridona (0,074 g, 0,26 mmol) sm acetonitrílo <15 ml) foi tratada com iodsto ds sódio <0,02 g, 0,13 mmol) numa pequena porção de acetona. A mistura foi agitada durante 1 hora, sendo então purificada sobre gel de sílica 60 fazendo-se a eluição com misturas de diclorometano e metanol para dar origem ao composto do título <0,121 g, 34%) SH (CDC1..,) 3,53 e 3,31 <2H, ABq, J SHz), 3,73 <3H, s), 3,36 <3H, s), 3,30 <3H, s),

4,06 <3H, s), 4,45 s 4,55 <2H ABq, J 12Hz), 5,11 <1H, d, J vHz), 5,18 e 5,23 <2H, «Bg, J 12Hz), 5,31 <1H, dd, J 4 e 3Hz>, 6,70 <1H, s), 6,83 <2H, d, J SHz), 7,00 <2H, d, J 3Kz>, 7,26 - 7,33 <ÍSH, m), 7,35 <2H, d, J SHz), 7,73 <2H, d, J SHz), 7,95 <2H, d, _;J 7Hz), e 7,73 <2H, d, J 7Hz)j m/z (F.A.8., tioglicerol) HH' 1032.

158 ό ) Ε SR,7R 3-7-L 2-(2-Ami no-4-t i azo1il)-2 < Z)tó..UsDlÍ.nel&Í.LWr^ produto do Exemplo 40(a) (0,11 g, 0-035 mmol) foi dissolvido em 5% de ácido trifluoroacético em diclorometano <10 ml) durante 1 hora e foi então evaporado soo pressão reduzida. 0 resíduo foi extraído com água fazendo-se a neutralizsçSo para pH com carbonato de hidrogénio e sódio e os extractos foram purificados sobre resina Diaion HP2QSS, fazendo-se a eluição com misturas de água e tstrahidrofurano. As fracções contendo o produto foram combinadas e secas por congelação para dar origem ao composto do titulo <0,044 g, 52%); nu (KSr) 1752, 1572, s max

ISI Sem “; íH [D.„,0 -?· (00....,).-,601 3,52 s 3,7S <2H, ABq, J iSKz), 3,34 ·-· z '— <3H, s), 3,93 <3H, s), 3,99 <3H, s), 4,54 e 4,50 <2H, ABq, J 14Hz), 5,22 (IH, d, J 4Hz), 5,34 (IH, d, J 4Hz), 6,9 (IH, s), 7,12 <2H, d, J SHz), 7,77 <2H, d, J SHz), 8,25 (2H, d, J 7Hz), e

3,94 <2K, d, J 7Hz); m/z (F.A.3., tioglieerol) MH⁺ 670.

gXeMPL0 41 elLÍálnÍ2Z±±Í2l2ÊÍiy^Mz3zSI^^ s > £6Ri..ΜΜ.ΣΠΞίί£Ξί2^ ss.i:E2?<liâÍ2......Á2áM2.-.IÈL„^^

Uma mistura ds CSR,7R]-3-<eloromstil)-7“L2“<2)“<metoxiimino )-2-(2-tr i ti1amino-4-tiazoli1)acetamidoleef-3~em-4-carboxi•s cq lato ds 4--130 toxi benzi lo <0,185 g, 0,23 mmol) e 1-CN~<2-furoi13-Η-mstilamino3-4-tiopiridona <0,055 g, 0,23 mmol) sm acetonitrilo <10 ml) foi tratada com iodeto de sódio <0,035 g, 0,23 mmol) dissolvida numa pequena porcSo de acetona. A mistura foi então purificada sobre gel de silica 50 fazendo-se a eluição com misturas ds dicloromeiano e mstanal para dar origem ao composto do titulo (0,113 g, 61%) nu (KBr) 1777, 1713, 1671, e

.. ma.x

1612cm~^X J SH (CDCl,., + D.-.03 3,50 s 3,89 <2H, ABq, J 21Kz), 3,78 <3H, s3, 4,04 <3H, s), 4,05 (3H, s), 4,58 (2H, br s), 5,14 (1Η, d, J SHz), 5,19 e 5,28 <2H, A8g, J 12Hz), 6,93 (ÍH, d, J SHz), 6,59 <1H, dd, J 1,5 e 3,5Hz), 6,7 (IH, s), 6,87 <2H, d, J 9Hz), 7,25 - 7,4 <1SH, m), sobrepondo-se 7,35 (2H, d, J 9Hz), 7,39 <1H, d, J 3,5 Hz), 7,60 (IH, d, J 3,5 Hz), 8,04 <2H, d, J 7Hz), e 8,57 <2H, d, J 7Kz); m/z (F.A.8., tioglicsrol) H* 992.

b > C.SR > 7^ 3 -7- £ 2- ( 2-Am i no-4-1 i azo 1 i 13 -2- < 2 3 £3 produto do Exemplo 41<a) <0,105 g, 0,13 mmol) foi dissolvido sm 5% de ácido trifluoroacêtico em dicloromeiano <20 ml) durante 0,75 nora. A mistura foi evaporada s o residuo foi lavado com éter dietílico sendo sm seguida extraído com água, fazendo-se a neutralizaçáo até pH 7 com carbonato de hidrogénio e sódio. Os extractos aquosos foram purificados sobre resina Diaion HP20SS fazendo-se a eluição com misturas de água, tetrahidrofurano. As fracções contendo o produto foram combinadas e secas por congelação para dar origem ao composto do titulo <<3,076 g, 100%);

nu (KBr) 1777, 1719, 1671, e 1612cm““ : áH £0.-.0 + (80,.,3,.803 max 3 z

3.67 e 3,91 <2H, ABq, J 17Hz), 4,07 (3H, s), 4,13 (3H, s), 4,56 e

4.67 (2H, d, J 12Hz>, 5,36 <1H, d, JSHz), 5,95 <ÍH, d, J SHz), 6,84 (IH, dd, J 1,5 s 3,SHz), 7,05 (ÍH, s), s 7,45 (ÍH, d, J 7Hz).

160 £iSi2SJ±ZzX2zí2zA»iQOz£±iãS®^ c&rtailãiS.

S > .L6fíj.2.S.lX=Í.X.< Ξ2Χ £izLe2< ÍÍ£ÍD2lz2X.2r t.EÍ..ÍÍl.sm.iD2z· l=.tis^..Ul2aj^^ âzSIÊteibêDsno

Γ6Ε, 7R3-3~(c lorometi 1 3-7-í2-(23-(metoxi imino)-2-(2-tri.....

ti lam:ino-4~tiazol i 1 3acetamido3cef-3-em--4“carboxí lato de 4-metoxibsrszilo (0,50S 3, 0,63 mmol) sm acetonitrilo (S ml 3 foi tratado com 1.....ureido-4-tiopiridona (0,10 g, 0,63 mmol) s iodeto ds sódio (0,10 g, 0,67 mmol) sm N,N-dimetilformamida (2 ml 3 durante 2 horas. A mistura foi adicionada a éter dietílico (60 ml 3 sendo então o precipitado separado por filtração, lavado com éter e em seguida com água e finalmente seco in vacuo para dar origem ao composto do titulo (0,51 g, 76%); nu (KBr) 1730, 1720, 1660, e ™ ·ί max

1620cm % SH i (CD..,)..,303 3,72 (3H, ·«’ áí.

s), 3,80 (3H, s), 4,36 (2H, brs), 5,21 (3H, m), 5,66 (IH, dd, J 3Hz e 2Kz), 6,71 (IH, s), 6,37 (2H, d, J SHz), 7,04 (2H, s), 7,34 (Í7H, m), 7,94 (2H, d, J 7Hz), 3,77 (2H, d, 0 7Hz), 3,87 (IH, s) e 9,60 (IH, d, J SHz),

-ím/z (F.A.B., álcool 3-nitrobenzíIico, acetato de sódio) nHha

950.

b 3 £ 6 R,. 7R3 z£X 2X1122 izliâZgllizZaZÍÃX < πχΐίο xí;l i3Ú..tesg.ãisSiid2.2;te.íl23áiis.iXEl.r..Í£H.x.ezázi.xm2.:y..l>..:::.

gMzXg;arár£a£b2>dl3sto.

produto do Exemplo 42(a) foi tratado tal como no Exemplo 41(b) para dar origem ao composto do titulo (43%); nu max s 3.72 <2H, ABg, J (KBr) 1760, 1660, e leiScm^-1,’ £H (0...,03 3,43 17,SHz), 3,95 OH, s), 4,04 e 4,39 <2H, ABg, J 13,SHz), S,14 <1H, d, J 4,SHz), S,74 <1H, d, J 4,SHz), 7,00 <1H, s), 7,64 <2H, d, J 7Hz), e 8,14 <2H, d, J 7Hz); m/z (F.A.B., tioglicerol) MH' 673.

l3iÍDo2s£jatamldo.3₌3zIlrL<..1....3-di.»ietnur.eldo.)..pljli..dini.o-4-.

lÍ2£2êMil£êízSzêfSZ^^

®) ISS^Tftl zâzí±zXli3zdi!2etilc^ ^ςΙϊ^ΒηΜΧΙςΖςΙ^ ±Ly^sslii2â£êiâmjáo2cÊÍz3i2iaz±^&i±^^ ms.i,Ã2.

A uma solução ds E6R, 7R3-3-< c lorometi 1 3-7~£2-<2)· •(metoxi imino)-2-<2-tr i tilamino-4-tiazoli13acetamido3cef-3~sm~4-carboxilato de 4-metoxibenzilo <0,20 g, 0,25 mmol) em acetonitrilo <3 ml) adicionou-se uma solução de l-< 1,3-dimetilureido)-4-tiopiri·dona <0,060 g, 0,30 mmol3 e iodeto de sódio <0,038 g, 0,25 mmol3 em acetonitrilo <2,5 ml) e acetona <2,5 ml). Após 2 horas a mistura da reacção foi vertida para éter dietílico <50 ml) e o precipitado foi separado por filtração, lavado com éter e água sendo então seco in vacuo. 0 composto do título doí obtido sob a forma de um sólido amarelo <0,163 g, 58%), nu .. (KBr), 1780,

Pííêx

1685<b), e ISlScm*; ÔH £(60.,).,8032,68 OH, d, J 4Hz), 3,43 <3H, s), 3,73 <3H, s), 3,80 <3H, s), sobrepondo-ss 3,Si s 3,77 <2H, ABg, J 13Hz>, 4,37 <2H, brs), 5,20 <1H, d, J SHz), 5,21 <2H, s), 5,72 <ÍH, dd, J 5, SHz), 6,71 <1H, s), 6,88 <2H, d, J SHz),

7,23-7,42 <17H, m), 8,07 <2H, d, J 7Hz), 8,87 <1H, s), 8,39 <2H, d, J 7Hz), e 3,53 <1H, d, J 8Hz)J m/z (F.A.B., tioglicerol) n' 355.

b > .LêBzZRlzZz£fe<

EÍLÍáÍELÍo=±:±Í^ produto do Exemplo 43<a) foi tratado tal como no Exemplo 41<b) para dar origem ao composto do titulo <S5%); nu ϊ.Kb‘r) 1765, 1670, e 161 Sem ' S'H < 0...,0) 2, ©3 <8H, s), 3,56 s 3,84 <2H, Abg, J 18Hz), 3,60 <3H, s), 4,06 <3H, s), 4,32 e 4,54 <2H, ASg, J 14Hz), 5,28 <1H, d, J SHz), 5,86 <1H, d, J SHz), 7,03 <1Η, s), 8,03 <2H, d, J 7Hz), e 8,68 <2H, J 7Hz); m/z <F.A.8., tioglicerol ) MH’ 533.

kê£i2IUz2zi2=í 2zâminoz±iUã^^ i m ino)ac e tam i do1-3-í1-ζ1-me t i1u r e i do)p i r i d i n i o-4&Í2!8©lÍXlçef^^ ) £ ^zZfílzZrklzíZ ãDnno-4_Zíiazo.U.l^^ fe... izmet£xibenzn o

Uma mistura de r6R,7Rj-3-<clorometii)-7-t2-<Z)-<metoxiimino)-2-<2“tr i ti 1amino-4-tiazo1i1lacetamidoleef-3~sm~4-earboxilato de 4-metoxibenzilo <0,015 g, 0,13 mmol), l-<metilureido)-4-tiopiridona <0,028 g, 0,16 mmol) e iodeto de sódio <0,028 g, 0,183 mmol) em acetonitrilo <5 ml) foi agitada durante 2 horas sendo então vertida para éter dietílico <40 mi). 0 precipitado foi separado por filtração, lavado com éter e água, sendo então seco in vacuo. 0 composto do título foi obtido sob a forma de um sólido amarelo claro <0,105 g, 64%); nu <!<8r) 1780, 1705, .ι ί! Ϊ

1635, s iolScm¹; 6H £ < CO... )..,801 3,50 <8H, s), 3,55 <3H, s), 3,51

Z e 3,.56 (2H, ABq, J 18Hz), 3,80 <3H, s), 4,87 <2H, brs), 5,20 (1K, d, J SHz), 5,21 <2H, s), 5,71 (1H, dd, J 5, 8Hz). 6,65 Í1H, s), 6,83 C2H, d, J SHz3, 7,14 C2H, s), 7,23-7,36 <15H, m), 8,05 (2H, d, J 7Hz), 8,30 (ÍH, s), 3,96 C2H, d, _:J 7Hz), e 9,54 <ÍH, d, J 8Hz); m/z (r.A.B., tioglicerol) H' 941.

bÍD,Í£::±lLM^ o produto do Exemplo 44ía) foi tratado tal como no Exemplo 41<b) para dar origem ao composto do titulo (44%)· nu ·! íiíraX (KBr) 1755, 1570, e 1615cm δ'Η (D.~.0) 3,52 (8H, s), 3,44 e 3,72 (2H, ABq, J 17Hz), 3,94 (SH, s), 4,13 e 4,43 (2H, ABq, J 14Hz), 5,16 Í1H, d, J SHz), 5,75 (ÍH, d, J 5Hz), 6,97 (ÍH, s), 7,90 (2H, d, J 7Hz), s 3,51 (2H, d, J 7Hz); m/z (F.A.B., tioglicerol) HH’ 579.

.....ái

3 £ÊSxZSJ±ZzJ^Z<Z2z<R!Êtá^ í 91Ϊ Jsmi noz.

ZzÍÍêe2Í.Í12.9AâÍ.s.AÍa2.1z.^ eÍLMÍjlÍ,2zíztÍAlffi^^^ ézisetoxitosila

E6R, 7R3-3-(c lorometi 13-7~E2-(Z)-(metoxi imino)~2~(2~tr i·ti 1 am ino--4-~ ti azo 1 i 1 3acetamido3cef3~-em~-4~csrboxi lato de 4-metoxi™ benzilo (0,1 g, 0,13 mmol3 foi dissolvido em acetonitrilo (2 ml 3 e tratado com i~(2-oxopirrolidín-l-i13-4-tíopiridona (0,0244 g,

164 0=13 mmol) e em seguida com iodeto de sódio (0,0133 g, 0,13 mmol). Após 1 hora, a mistura da reacção foi purificada sobre gel de sílica 60 fazendo-se a eluição com diclorometano, acetato de etilo e finsimenie misturas de metanol em dic1orometano, para dar origem ao composto do titulo (0,102 g, 76%); nu (KBr) 1731, __max

1725, 1677 e 1616cm ^A; 0Ή (CDCl.-,) 2,33 (2H, t, J 7Hz), 2,73 (2H, t, J 7Hz), 2,33 e 3,33 <2H, ABq, J 18Hz), 3,30 (3H, s), 4,06 (3H,

s), 4,32 (2H, t, J 7Hz), 4,34 e 4,64 (2H, ABq, J 12Hz), 5,10 (ÍH, d, J SHz), 5,26 e 5,40 <2H, ABq, J 12Hz), 5,31 <1H, dd, J 5 e SHz), 6,72 (ÍH, brs), 6,37 (2H, d, J SHz), 7,22-7,40 (17H, m),

7,94 (2H, d, J 7Hz), e 8,36 (2H, d, J 7Hz); m/z (P.A.8., tioglicerol), H' 352.

b) Lêfí.^7a7z2ddd 2_zm eirldirdo-^zM^ produto do Exemplo 45(a) (0,1 g, 0,033 mmol) foi suspenso em diclorometano seco (5 ml) e tratado com ãcido trifluoroacético (0,317 g, 2,8 mmol). Após 40 minutos, os elementos voláteis foram removidos sob pressão reduzida e o residuo foi suspenso em água (10 ml) e acetona (5 ml). 0 pH foi ajustado para

7,5 com carbonato de hidrogénio e sódio aquoso saturado e a mistura foi lavada com acetato de etilo e éter dietílico antes de ser concentrada sob pressão reduzida e seca por congelação. A purificação do material seco por congelação sobre resina Oiaion

KP20S8, fazendo-se a eluiçáo com misturas de tetrahidrofurano em égua, deu origem ao composto do titulo (0,02 g, 37%); nu (Kbr) max

1761, 1670 e 1617cm“”,· SH (D,.p) 2,21-2,37 (2H, m), 2,64 <2H, t, J

8Hz), 3,43 e 3,71 (2H, A8q, J 18Hz), 3,93 (3H, s), 4,04 (2H, t, J

8Kz), 4,20 s 4,43 (2H, ABq, J 14Hz), 5,15 C1H, d, J SHz), 5,74

CÍH, d, J SHz), 6,95 (ÍH, s), 7,34 (2H, d, J 7Hz), e 3,54 (2H, d, J 7Hz); m/z (F.A.B., tioglicerol). MH’ 590.

165 kêíLTSlzZzíãiijàzâfíi^ áztiomcL^

a) kSHJiíâl· 7U Ir^tliâMinaz ±;.Mâ^n2)aceijgLmJj^

4zi.i£Sigíiil£Su,z3z&^^ tSR, 7R3-3-< c Iorometi 1 )--7-£2-(2)-(metoxi ímino)-2-<2-friti lamino-4™tiazol i 1 )acetamidojcef-3-em-4-carboxi lato de 4-metoxibsnzilo (0,1 g, 0,13 mmol) foi reagido com 1-(2-oxopiperidin-í-í 1 )-4--tíopir idona (0,0244 g, 0,13 mmol) e iodeto de sódio (0=127 g, 0,1 mmol) em acetonitrilo (5 ml) tal como foi descrito no

Exemplo 45(a). 0 produto foi obtido sob a forma ds uma espuma amarela após purificação sobre gel de sílica 60, fazendo-se a eluição com diclorometano, acetato de etilo e finalmsnte misturas oe metanol em dic lorometano (0,073 g, 55%); nu <CH.~.C 1...) 1780, max z z

1650 e ISlOcm™'·; ÔH (CDCl.-,) 1=80 - 2,20 (4H, m), 2,35-2,75 (2H,

m), 2,30-3,30 (2H, m), 3,50—4,20 88H, m), 4,30—4,55 (2H, m), 4,30-5,30 <3H, m), 5,70-5,35 <ÍH, m), 6,43 (ÍH, s), 6,70-7,40 (13H, m), 7,80-8,10 (2H, m), e 8,70-3,15 (2H, m); m/z (F.A.S., tíogiicerol) MH' 366.

d -^f kêâi2SlzZz£2z<2zAmin^^ azol,Uz2z< S/z <metgxlifflino2açefcafflid^

ÊiLitfiQiozâztiSffiefcni^^ o produto do exemplo 46(a) (0,078 g, 0=07 mmol) foi desprotegido com ácido trifluoroacético (0,488 g, 4,3 mmol) em diclorometano (5 ml) tal como foi descrito no Exemplo 4S(b). A cromatografia do produto crú sobre resina Oiaion HP208S,

155 fazendo-ss a eluição com misturas de tetrahidrof urano e água ,· deu origem ao produto do título <0,022 g, 51%); nu (KBr) 1752,

8,55 (ÍH, d, J 7Hz).

ÊMimtaáZ kta2BlS0:i£ta.2zAfii.yK)r4=lÍgZol.Íl_2z2-kZ0.rime.to;<Í2;.

i&linolãcetgmiidtata^ tailSlEllÍdi.tazází.Íl^Íta.£etaZHjtaz£statasto

Sal,,,„de..,5Ódi.o «> &eg_J2Slzâz£lzl^zX±^lêXijJi2etoxta i±^sÍllâM23£ÍLÍâÍnÍ2z4zíÍon^

2h-tall±LÍlâfiltezázlÍâS2ÃÍI>aÇ©lsmÍáol£ef^ £ SR, 7R 3 -3™ < c 1 o r orne t i 13 -7- £ 2- < 2 3 - < me t ox i i m i no 3 -2™ C 2-1 r i tilamino-4-tiazoI i 1)acetamido3cef-3~em-4-carboxi lato de 4-metoxibsnzilo <0,158 g, 0,2 mmol). í-CN-(4-difeniImetoxicarboniIbenzoi 1 3-N~mstilaminoí-4-tiopiridona (0,098 g, 0,2 mmol) e iodeto de sódio (0,03 g, 0,2 mmol) em acetonitrilo <5 ml) e N,Npdimeti1formamida (5 ml 3 foram agitados durante 1 hora. Os elementos voláteis foram removidos sob pressão reduzida e o resíduo foi redissolvido sm diclorometano (25 ml). Esta solução foi lavada (5x) com água, solução salina saturada, seca e evaporada até á secura sob pressão reduzida. A purificação sobre gel de silica 5(3, fazendo-ss a eluição com diclorometano, acetato de etilo e em seguida metanol em diclorometano <1:133 deu origem ao iodeto (0,(3922 q, 34%); nu (KBr) 1781. 1713, 1553 s ISIScm”¹; 3H max (C0C1..J 3,51 <1H, d, J 13Hz), 3,79 (3H, s), 3,88 <3H, s), 4,OS

2* <3H, s), 4,40 e 4,53 <2H, ASq, J 13Hz), 5,12 (ÍH, d, 0 SHz), 5,20 e 5,28 C2H, ASq, J 12Hz), 5,33 <1H, dd, J 5 © 9Hz), 5,70 <1H, s), 6,88 <2H, d, J 8Hz), 7,03 <1H, brs, permutável), 7,13 CíH, s), 7,17-7,50 C27H, m), 7,90 <2H, d, J 7Hz), 7,38 C2H, d, J 7Hz), 8,01 <1H, d, J SHz), 8,28 <2H, d, J 7Hz), e 3,00 <2H, d, J 7Hz); m/z (F.A.S., tiogliceroi) n* 1212.

Eluição posterior deu origem ao cloreto <0,0614 g, 25%); m/z (F.A.S., tiogliceroi) M 1212. 0 cloreto teve a possibilidade de ser convertido em iodeto com iodeto de sódio em acetona.

b ) DSkZfiJ z2z£XzíXzAminozázXl^^ £BI±oxíI.ato..sjU_.dsJãó^.

Os produtos do Exemplo 47<a), iodeto <0,0322 g, 0,063 mmol) s cloreto <0,0514 g, 0,049 mmol) foram combinados © desprotegidos tal como foi descrito no Exemplo 45<b) e o composto do titulo foi obtido após purificação sobre resina Qiaion HP20SS <0,042 g, 50%); nu <KBr) 1753= 1670 e 1617cm”⁴; ÔH <Q._,0) 3,42 max z <ÍH, d, J 18Hz), 3,69 <3H, s), 3,94 <3H, s), 4,24 e 4,40 <2H,

ASq, J 13Hz), 5,17 <1H, d, J 5Hz), 5,75 <1H, d, J 5Hz), 6,36 <1H, s), 7,68 <2H, d, J 8Hz), 7,86-8,07 <4H, m), e 8,73 C2H, d, J

7Hz) .

168 <Β2ί£2ίΠ«ώ322&2^^

s) £ 8£kZfí2zâ=li=íj±i^^

MssiJJzfaiÊiilafliinai^^ iéÊríãsC^íiioiin*^ s£stâ!lÍ22.Í£H.t2^ áz;»l®to;<ibenzno, ΰ composto do título foi preparado a partir de £68,783-3-C clorometi1)-7~C2-(2)-(metoxi imino3-2-(2-tritilamino-4-tiazo1i13acetamido3ceí-3-em-4™carboxilato de 4-metoxibenzilo (0,138 g, 0,25 mmol 3, 1 -£iM™í4-(t-butoxicsrbonilamino3benzoi 1 l-tb-meti 1 amino 3-4-tiopi r idona (0,03 g, 0,25 mmol) e iodeto de sddio (0,038 g, 0,25 mmol3 em acetonitrilo (10 ml) tal como foi descrito no

Exemplo 4S(a) (0,21 g, 67%); nu (KBr) 1785, 1719, 1677 e max

2Sí2cm~⁴;£H (CD.^003 1,53 (SH, s), 3,74 <3H, s), 3,76 C3H, s), 3,35 (3H, s), 5,17 (1H, d, J 5Hz), 5,24 C2H, brs), 5,73 <1H, d, J 5Hz), 6,77 (JH, s), 6,86 <2H, d, J SHz3, 7,23-7,41 (Í7H, m), 7,60 (2Hj d, J SHz3, 7,70 <2H, d, J 9Hz), 8,00 <2H, d, J 7Hz), e 8,88 <2H, d, J 7Hz)j m/z (F.A.B., tiogiicerol) N' 1117.

fe ) IS&iZ&L·:3zIÍz£Èfcí±^!»ÍQ2te^

E4r2felnio₌4^Mso}«^ (ZzzÍBêtoxiiRãnaiaçstàSliáaiÇÊÍ^^ produto do Exemplo 48ía) (0,2 g, 0,16 mmol) foi tratado com ácido trifluoroacético (2 ml) durante 10 minutos e em seguida diluido com tolueno e evaporado até á secura sob pressão reduzida. 0 resíduo foi triturado com éter sendo então dissolvido

163 em água contendo carbonato de hidrogénio e sódio até pH 7,0. A purificação sobre resina Diaion HP20SS fazendo-se a eluição com misturas de tetrahidrof urano, água deu origem ao composto do

EWLOJS < Jli.4zdi h údr^Olj^^ íaãtli®íftino2£iLiái^

Sê.....sádío.

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£SUÍ21<ÍLí^b:2nn2lSS.^^^ tLSZoiiUacsta^^ tismet„ijJceI^z^z4-£^±iS^IM2.Uje^to„..de

42:jiigtoxi.benziio

Ácido 2-C(2)-(31-(3,4-diacetoxifeni1/(difenilmetiIoxicarboni1/meti loxi iminol-2-C 2-tr i tilamino-4-tiazoli1/acético C0,©45 g, 1 mmol) foi dissolvido em N, Npdimeti 1 formamida CS ml/ sob argão © arrefecido até O-S^CC. Adicionou-se N,N-diisopropi1etiiamina (0,123 g, 1 mmol) e a mistura foi arrefecida até -40°C. Adicionou-se cloreto de metansssulfoni1o (0,114 g, 1 mmol) e a mistura foi deixada aquecer até -20^cC e agitada a -20°C durante 0,5 hora. A mistura da reacção foi arrefecida de novo até -40°C © tratada com uma solução de C5R,7R3~7~amino-3-Ei-<metilsmino/piridinio-4-tiometi1lceí-3-em™4™csrhoxilato iodeto de 4-metoxibenzilo <0,6 g, 1 mmol) e piridina (0,073 g, 1 mmol) em diclorometano

170 seco (10 ml). 0 arrefecimento foi removido e a mistura foi deixada voltar à temperatura ambiente. Após í hora, a mistura da reacção foi diluida com dicIorometano (SO ml) e lavao® com ãgua (6 x 20 ml), solução salina saturada, seca sobre sulfato de magnésio e evaporada até à secura sob pressão reduzida. 0 resíduo foi dissolvido em acetona (10 ml) e tratado com iodeto de sódxo (0,IS g, 1 mmol). Após 0,5 hora, a mistura da reacção foi filtrada através de Celite e evaporada até á secura sob pressão reduzxoa. ΰ resíduo foi purificado sobre gel de sílica 60, fazendo-se a eiuição com misturas de metanol, diclorometano para dar origem ao composto do titulo (0.271 g. 19%): nu (KBr) 1774= 1730, 1670 e ., max

1616cmk SHL(CD_O),.,303 2,23-2,23 (6H, br), 3,00 <3H, d, J 6Hz), 3,71 (3H, s), 4,27 C2H, br s), 5,12 CIH, d, J SHz), S,20 Í2H, br s), 5,55 (ÍH, dd, J Se SHz), 5,87 <1H, s), 6,73-6,89 <4H, ra), 7,14-7,48 C30H, m), 7,88 (2H, d, J 7Hz), 8,11-8,20 Í1H, g, J 6Hz perm.), 8,76 C2H, d, J 7Hz), 8,96 (ÍH, br s, perm.), 3,62 C1H, d, J SHz, perm.)j m/z (F.A.8., tiogiicerol) MH' 1300.

fo) çsâiZBizZzí. Amij2oz±±iâssiil2z2z < ZlzISâlz £:::£i::<meU,i^

Í6R,7R3-7“l2-C2)“Í(8)-(3,4-diacetoxi feni1)(di fsni1meti 1oxi carboni1)metiloxi imino3-2-(2-tr i ti 1amϊno-4-iiazoli1lacetamido3-3-í1.....(metilamino)pir idinio-4-txometi13cef-3-em-4-carboxilato iodeto de 4-metoxibenzilo (0,25 g, 0,18 mmol) foi dissolvido em dicIorometano (16 ml) s tratado com ãcido trifluoroacético (0,806 g, 7,3 mmol). Após 1 hora, os elementos voláteis foram removidos sob pressão reduzida, o resíduo foi tratado com tolueno (2 ml) e rs-evaporado até à secura sob pressão reduzida. 0 resíduo foi triturado sob éter dietílico e o sólido resultante foi recolhido

171 por filtração e lavado com éter dietílico. Este sólido foi dissolvido em metanol (5 mi) © o pH foi ajustado para IO, 5 pela adição de carbonato de hidrogénio e sódio aquoso, saturado. Após IO minutos, a mistura da reacção foi concentrada até um volume pequeno sob pressão reduzida e seca por congelação. 0 produto foi purificado sobre resina Diaion GP20SS, fazendo-se a eluição com misturas de tetrahidrofurano em água, para dar origem, após secagem por congelação, ao composto do título <0,03 g, 24%). Este material foi idêntico em todos os aspectos ao material obtido no Exemplo 24.

gXEK£LO_50

4zllgmgti.l2cef^3-emrArv^rboxilato......de......sódio âzJasio?dMS.Íie.

Ac ido 2-(2)-(Metoxi imino )-2-(5-tri tilamino-l,2,4-tiadiazoI-3-i1lacético (0,222 g, O,5 mmol) foi dissolvido em Ν,Ν-tíi.....

meti 1 formamida <5 mi) sob argão e tratado com N, íM-di isopropi 1.....

etilamina (0,0S5 g, 0,5 mmol). A mistura foi arrefecida até -40^sC e tratada com cloreto ds metanessulíonilo (0,057 g, 0,5 mmol). A temperatura foi deixada subir até -20°C e a mistura foi agitada a -20°C durante 0,5 hora. A mistura da reacção foi arrefecida de novo até -40*0 e tratada com uma solução de ÍSR,7P3-7-amino~3~£1™

-ÍN.....(t-buti loxi carboni 1 )ÍM~meti Isminolpi ridinio-4-tiometi 1 lcef-3-em-4-carboxilato de 4-metoxibenzi lo <0,35 g, 0,5 mmol) e .ί. ζ 2 piridina (0,04 g, 0,5 mmol) em diclorometano seco (10 ml). 0 arrefscimsnto foi removido e a mistura foi agitada ã temperatura ambiente durante 1 hora. Adieionou-se diclorometano (50 ml) e a mistura foi lavada com água (6 x 20 ml), solução salina saturada, seca sobre sulfato de magnésio e evaporada até â secura sob pressão reduzida. 0 resíduo foi dissolvido em acetona (10 mi) e tratado com iodeto ds sódio (0,075 g, 0,5 mmol). A mistura foi agitada á temperatura ambiente durante 0,5 hora sendo então evaporada até á secura sob pressão reduzida. 0 composto do titulo foi obtido por cromatografia sobre gel de sílica 50 fazendo-se a eluição com misturas de etanol em diclorometano, (0,333 g, 53%); nu (KBr) 1731, 1725 e ISBÔcm”¹í?H (CDC1,.,) 1,52 (9H, s),

3,52-3,88 (2H, m), 3,68 (3H, s), 3,81 (3H, s), 4,13 (3H, s), 4,43 e 4,58 Í2H, ABq, J 13Hz), 5,11 CÍH, d, J 5Hz), 5,20 e 5,26 (2H,

ASg, J 10Hz), 5,37 CÍH, dd, J 5 e 10Hz), 6,81-6,32 (3H, m), 7,15-7,51 (17H, m), 8,08 (2H, d, J 7Hz), e 8,68 (2H, d, J 7Hz); m/z (F.A.8., álcool 3-nitrobenzí1ieo/aestato de sódio) KH' 339.

fo> t SR: 7R 3-7-C2-(5-Am i no-1,2,4-1 iad íazo1-3-i1) 6 produto do Exemplo SOÍa) (0,3 g, 0,27 mmol) foi desprotegido tal como no Exemplo 2 (i,b) para dar origem ao composto do título (0,048 g, 34%); nu (KBr) 1762, 1670 e max ί6ί7ει»~^χ; δΉ (0..,8 + ÍCD..),„_tC8) 3,16 (3H, s), 3,53 e 3,73 C2H, ASg, z o z

J 18Hz), 4,13 C3H, s), 4,31 © 4,53 C2H, ABq, J 14Hz), 5,23 (ÍH, d, J SHz), 5,30 CÍH, d, J SHz), 8,00 (2H, d, J 7Hz), e 8,71 (2H, d, J 7Hz); mzz (F.A.8., tiogiiceroi) HH' 537.

173

OEHP1XLA1.

gn.êdio>a>bj^

Ε1,£ίόιηί2ζί=Χ1βΠίΐ1ί.1>£ΜΞ3Σ»2Χ£«Ι^22<ϊυ£Χ2.

a ? £6£χ7£2ζ3ι£1ζ±Β)®ί2ΐ3^^

2Χ.2ζΙΖ..).^23^.ΰί^ϋ^

Í£Ílí2aminoz±±ia2olXna£^ £2Efe22Í23t.2.....„^^ produto da Prepara,âo 36 (0,375 g, 0,5 mmol) foi sei lado com o produto da Preparação 37 (0,352 g, 0,5 mmol) pelo método descrito no Exemplo 43(a). 0 produto foi purificado por cromatografia sobre gel de silica 60, fazendo-se a eluição com misturas ds etanol em diclorometano (0,186 g, 26%); nu (KBr) ., max

1775, 1713 e !675cm ; SH (CDC1_O) 3,07 (3H, d, J 6Hz), 3,41 e

3,5S (2H, Afôq, J 18Hz), 3,81 (3H, s), 4,27 e 4,47 (2H, A8q, J

13Hz), 5,00 (IH, d, J 5Hz), 5,05-5,28 (4H, m), S,86-(1H, dd, J 5 e SHz), 5,34 (2H, s), 6,65-7,44 (2SH, m), 7,70 (2H, d, J 7Hz),

8,77 (3H, d, J 7Hz); m/z (F.A.8., tioglicerol) H‘ 1018.

* > UazolUlzâ/íelzkâ., Jz produto do Exemplo Si(a) (0,176 g, 0,15 mmol) foi desprotegido tal como foi descrito no Exemplo 2(ii) (b) para dar origem ao composto do titulo (0,03 g, 30%); nu (KBr) 1755 a _ϋ Γϋ<Η'.ί<

1670cm~^A; SH 1' (CD.... )...803 2,93 (3H, br s), 3,20-3,50 (2H, m), 4,33 z*‘ z’ s 4,53 (2H, ABq, J 14Hz), 5,01 (3H, m), 5,57 (IH, dd, J 5 e SHz), 6,00 Í2H, s), 6,71 (ÍH, s), 6,80-6,97 (3H, m), 7,23 (2H, br, perm.), 3,52 e 3,31 (cada 2H, d, J 7Hz), 3,60 (IH, d, J 8Hz,

174 perm.), 8,45-3,70 <1H, br perm.),¹ m/z <F.A.B., tiogiicerol/ácido acético) MH' 656.

&XÊ&0-S2 íêSjLZíyzãzIizíta^^ dinijg^^zjUjSBgiillzZzI^ £mHÍ2>dÍnúno)ace^^ a > £êfí..í..2fíJr âzIXzíizÈiídLUÃSxic aj^onH,aflú no.2™&Z.

£sto:^-2-<mete^ ££±smÍDS7±±Ía^jU„>2zíZ)zIffieteÍÍHÚno,)^cefc mÍQd.Ic.gLf.r^smr^^adobx.UAtQ..Iodeto.....ds

4zfl?êto?;dÊ«nz.ÍIo

Orna solução ds E6R,7Rj-3-<clorometi1)-7-E2-<2~amino“4-tiazol i I )-2™<2)™<metoxi imino)acetamido3cef ™3-em-4~carboxi lato de

4-msto.x ibenzi lo <0,184 3, 0,33 mmol) em acetonitrilo <5 mi) foi tratada com iodeto de sódio <0,05 g, 0,33 mmol) e o produto da

Preparação 33 <0,10 g, 0,33 mmol). Após agitação à temperatura ambiente durante 2,5 horas o solvente foi removido sob pressão reduzida s o resíduo foi cromatografado sobre gel de sílica 60 fazendo-se a eluição com 5% de etanol em diclorometano para dar origem ao composto do titulo <0,144 g, 45%) sob a forma de uma espuma castanho claro; nu <K8r> 3300, 2330, 1730, 1720, 1680, rnax e 16i0cm~^x; 3H ICDCi.., + D.J3) inter alia 1,53 <9H, s), 3,46 <3H, „? Λ.

), 3,81 < 3H, s), 3,38 < 3H, s), 4,05 < 3H, s), 4,68 < 2H, m), 5,11 <1H, d, J 4,SHz), 5,24 <2H, m), 6,01 <1H, d, J 4,SHz), 6,77 <1H, 3), 6,33 <2H, d, J8,6Hz), 7,33 <2H, d, J8,SHz), 7,60 <1H, s), e 3,17 <1H, s); m/z <F.A.B. tiogliceroi) M* 816.

Sz&Slz&astaxinnmlãÇefcâ!^^ produto do Exemplo 52<a) <0,134 g, 0,14 mmol) foi tratado com ácido trifluoroacético <1 ml) e a mistura da reacção foi agitada durante 1 hora com arrefecimento com banho de gelo. A mistura foi então diluida com tolueno e concentrada sob pressão reduzida. 0 resíduo foi coberto com água e o pH foi ajustado para pH 6 usando solução saturada de carbonato de hidrogénio e sódio.

A mistura foi então lavada com acetato de etilo e a fase aquosa foi concentrada sob pressão reduzida. 0 resíduo foi purificado sobre uma resina Diaion HP20SS fazendo-se a eluição com misturas ds água, tetrahidrofurano para dar origem ao composto do título <0,017 g, 20%) sob a forma de um sólido seco por congelação;

nu <K5r) 1760, 1670 e loOOcm¹ ί 5H <Q..,D) 3,43 <1H, d, J max

17,6Hz), 3,44 <3H, s), 3,63 <1H, d, J. 13,SHz), 3,35 <3H, s), 3,39 <3H, s), 4,11 <1H, d, J 13,SHz), 4,34 <1H, d, J 13,SHz), 5,14 <1H, d, J 4,6Hz), 5,73 <1H, d, J 4,6Hz), 6,36 <1H, s), 7,73 <1H, s), e 3,22 <1H, s); m/z <F.A.B. tioglicerol) HH' 536.

176 -

OÊHPLfi...„.S3 flfôlU±zZzI2zl2zSfíLÍi32z±=MâS2llIlz2zlZ^^

1;»1Ώάχ3£Β^ s > £áSx2SJrâz£lzílzfeyiUsóiâítoiiiâS^

2z:ffi£.UlEÍ£ÍSÍ2ÍSZ±^

2zí&2=Xjtóoxlii«ij3o)a£êtâSd^ ^,£dgtS.„Js,„.,^msioxÍtoSÍ±a.

Uma solução de £6R, 7R3-3-C c loromsti 1 )-7-'C2“<2--amino-4-iiszol i 1 3“2<23~<meioxi iminolacetamidolcef-3-em-4-csrboxi lato de 4-mstoxibsnzi lo (0,150 g, 0,27 mmol 3 em acstonitrilo (5 ml), foi tratada com iodeto de sódio (0,04 g, 0,27 mmol) e o produto da Preparação 33 (0,147 g, 0,54 mmol). Após agitação ã temperatura amoients durante 1,5 horas o solvente foi removido sob pressão foi cromatografado sobre gel de sílica 60 com misturas de etanol diclorometano para dar origem ao composto do titulo (0,116 g, 47%) sob a forma de 1720, 1680, e reduzida s o resíduo fazendo-se a eluição uma espuma castanha; nu (KBr) 3350, 1780, ·; ' max

1610cm ; SK (CDC1..,) inter alia 1,50 e 1,53 <3H, 2 x s), 2,56 e

O

2,61 <3H, 2 x s), 3,45 <2H, d, J 17,3Hz), 3,64 C3H, s), 3,34 <3H, s), 3,70-3,34 <2H, m), 4,03 C3H, s), 5,17 CÍH, d, J 4,7Hz),

5,20-5,33 <2H, m), 6,04 <ÍH, dd, J 3,6 e 4,7Hz), 6,63 <0,7H, s),

6,63 (0,3H, s), 6,91 <2H, d, J 8,7Hz), 7 / 27--7 _s'37 (3H, m), 6:,02 <0,7H, d, J 6,3Hz), 8,14 <0,3H, d, J 6,6Hz); m/z (F.A.B. tioglicerol) M' 786.

..... 27/ -

b toxiz2zmeUlÊiriz όΐΏ.1.ό74₌ίί,«ί.ί llrZvL 2z( 2zam.j. no-4-i iazo1il3 -2- ( Z) .tetoxHmino^^^

O produto do Exemplo 53<a) (0,103 g, 0,11 mmol) foi tratado com ácido trifluoroacêtico s a mistura da reacção foi agitada com arrefecimento pelo gelo durante 1,5 horas. A mistura foi então diluída com tolueno e concentrada sob pressão reouzida. 3 resíduo foi coberto com água e o pH foi ajustado para pH 6 usando solução saturada de carbonato de hidrogénio e sódio. A mistura foi então lavada com acetato de etilo e a fase aquosa foi concentrada sob pressão reduzida. 0 resíduo foi purificado por meio de resina Diaion HP20SS, fazendo-se a eluição com misturas ds água, tetrahidrofurano, para dar origem ao composto do titulo (0,027 g, 42%) sob a forma de um sólido seco por congelação;

1760, 1670, 1600, e ISSOcm

6H (D.,,03 2,64

JÍ nu (KBr) 3310. max (3H, s), 3,45 (IH, d, J 17,7 Hz), 3,73 (IH, d, J 17,6Hz), 3,88 <3H, s?, 3,56 (3H, s), 4,06 (ÍH, d, J 13,6Hz), 4,37 (IH, d, J

13,6Hz), 5,15 (IH, d, J4,7Hz>, 5,75 (ÍH, d, J4,6Hz), 6,98 (IH, s 3, 7,60 (IH, d, J 7,1Hz), s 8,32 (ÍH, d, J 7,0Hz); m/z (F.A.8.

t-iogi icerol 3 H 566.

εΧέ&Ο-Μ é£ido j£IL2f0zZzI2zíÍzãffi2níoz2^^

Í6P,7P3-7-£2-(2-Amíηο-4-tiazoli13-2-(2)-(metoxi imino3ac e tam i do-3- L 1 - (me t i 1 am i no 3 p i r i d i n i o-4-1 i orne t i 1 3 c e f -3-enr-4- c a r boxi Jato (0,1 g, 0,19 mmol) foi dissolvido em ácido clorídrico 2N (0,5 ml) sendo então a solução adicionada gota a gota a isopropanol <26 mi 3 agi tado vigorosaments. Após arrefscimento até 0°C

178 durante 20 minutos o precipitado foi separado por filtração, lavado com isopropanol frio, e seco in vacuo para proporcionar o produto do titulo <0,073 g, 64%); nu <K8r) 1776, 1710, 1671,

RSâX

1623 e 1540cm “; 6Ή (0...,0) 3,01 <3H, s), 3,49 e 3,74 <2H, ABq, J

17,8Hz), 4,02 <3H, s), 4,18 e 4,41 <2H, ASg, J 13,6Hz), 5,17 <1H, d, J 4,SHz), 5,74 <ÍH, d, J 4,5Hz), 7,11 C1H, s), 7,73 <2H, d, J 7,2Hz3, e 8,52 < 2H, d, J 7,2Hz3.

E6R, 7R3-3™< l-Aminopiridinio-4-tiomsti 13-7-C2-<2amíno-4-t i azo1i13-2~ < 2 3-< me tox i1m i no 3 ac e tam 1do 3 c e í --3-em~4 ~ car foox i 1 a to <0,05 g, 0,09 mmol) foi convertido no produto do titulo <0,03 g;

53%) usando o método descrito no Exemplo 54; nu <K8r) 1774, max

1710, 1670,1628, e 1540cm”'; 6Ή <D,.,8) 3,48 e 3,74 <2H, ABg, J 17,7Hz), 4,02 <3H, s), 4,18 e 4,41 <2H, ABq, J 13,6Hz), 5,16 <1H, d, J4,7Kz), 5,74 <1H, d, J4,7Kz), 7,11 <1H, s), 7,74 <2H, d, J 7,1Hz), e 8,40 <2H, d, J 7,1Hz).

E6R,7R3~7-r2-<2-Amino-4-tiazoi i13-2-<2)“<mstoxi imino)sestas i do 3 -3- r 1~ < me t i I am i no 3 p i r i d ί n i o-4-1 i orne t i 1 3 c e f -3-em-4- car box i lato (0,1 g, 0,19 mmol) foi convertido no produto do título (0,128 g, 100%) usando o método descrito no Exemplo 54, substituindo ácido clorídrico por ácido sulfúrico; nu (KBr) 1773, 1716, 1670, 1623 e 1541 cm “j 6Ή (D..,03 3,01 83H, s), 3,51 s 3,76 ,·Λ (2H, ASg, J 17,8Hz), 4,03 (3H, s), 4,28 e 4,41 (2H, ABg, J

13,SHz), 5,19 (IH, d, J 4,6Hz), 5,75 (IH, d, J 4,6Hz), 7,12 (IH, s), 7,79 (2H, d, J 7,2Hz) e 8,53 (2H, d, J 7,2Kz).

gxWteãZ

â.í.n.iíi:24zÍ:..i.eiA;2.:Li22..terX2íitexxte<itei2.

a 3 i6£a 7R 3 :^z±íz<±±u&ÍISXÍ^J±2H^^ úg...4zjagtg2:lhenz 1.1 o

16R,7R 3-3-(c1oromet i13-7-12-(Z 3-(metoxi imino 3-2-(2-1 r itiIsmino-4-iiazoii13acetamido3-ceí-3-em.....4-carboxilato de 4-mstoxibsnzilo (0,08 g, 0,1 mmol) em acetonitrilo (5 ml 3 foi tratado com iodeto de sódio (0,015 g, 0,1 mmol) e l-tN-(t-butiloxicarboni 1)-N-(2-metoxieti13amino3-4-tiopíridona (0,028 g, 0,1 mmol). A mistura foi agitada durante 3 horas, sendo então filtrada através de celite e sendo o filtrado adicionado a éter dietílico agitado vigorosamente. 0 precipitado foi separado por filtração e seco para dar origem ao composto do titulo (0,054 g, 46%); nu (KBr3 _ , max

1784, 1727, 1677, s 1615cm ‘ ,· *H ÍCDCI.-, + CD.-.CD3 1,52 Í3H, s),

P

3,38 (3H, s), 3,60 (IH, d, J 17Hz), coberto parcialmente por 3,61 (2H, t, J SHz), 3,81 (3H, s), cobrindo parcialmente 3,82 (IH, d, J 17Hz), 4,06 (3H, s), 4,19 (2H, t, J SHz), 4,47 e 4,60 <2H, ABg, J 12Hz), 5,09 (IH, d, J SHz), 5,23 (2H, e), 5,92 (IH, d, J SHz),

6,71 Í1H, s), 6,89 <2H, d, J 8,6 4Hz), 7,81 (17H, m), 7,99 <2K, d, J 7Hz), e 8,60 C2H, d, J 7Hs),‘ m/z (F.A.B.. tioglieerol) M'

1042.

* > kê£z.2fi.IzZzl2zA

ICQMoíÍÍIMQóIso^^ iso produto do Exemplo 57(a) (0,05 tratado com ácido trifluoroacético (1 ml) e minutos. A mistura foi diluida com tolueno <1 mi) evaporada até á secura sob pressão reduzida. 0 diluido com água <5 mi) e neutralizado com carbonato de nio e sódio aquoso até pH 6,5. A purificação sobre resina HP20SS fazendo-se a eluição com misturas de água, no deu origem ao composto do título (0,015 g, 60%);

max

3,31 <3H, s), 3,44 e 3,71 (2H, m), 3,95 (3H, d, J g, 0,04 mmo1) foi agitado durante 5 sendo então resíduo foi hidrogé0 i a i on t-e t r ah i dr o f uranu (KBr )

1763, 1663, e ISl/em”¹; éH (0.-,0) ABq, J 18,SHz), 3,47 (2H, m), 3,63 4,40 <2H, ABq, J 14Hz), 5,15 (ÍH, 4,SHz), 6,97 (IH, s), 7,30 <2H, d, m/z (F.A.S., tiogiieerol) M‘ 580.

<2H,

s), 4,14 e 4,5Hz), 5,74 (ÍH, d, J

J SHz), e 8,51 (2H, d, J SHz);

ij£âi»29.â£etâ^id2J.z3:zLlríizZí.JzX.rija^zZrinaixidiiihS áztwmMXIlM b ' £XBzZâhiz£2-£Z.h:ÍQHÍsz;iXB.Di2zzZz£Zz:Lí(.LLila.©.i.02z.

4z.iiâSeLn2ê£=.;byi^

4-tiometi24cgf-3-em-4-carboxiiato iodeto de 4-metoxibenzi lo

C6R, 7R3-3-< c iorometi 1 )-7-(2-(2)--(metoxi imino)-2-<2-trΙΟΙ lamino-4-tiazol i 1 íacetamidolcef~3-em-4-carboxilato ds 4-metoxibsnzilo (0,15 g, 0,13 mmol) sm acetonitrilo (5 ml) foi tratado sucessivamente com iodeto de sódio (0,53 g, 0,2S mmol) e 1-(1,2,4“triazol“4“i2)-4-tiopiridona (0,05 g, 0,23 mmol). Adicionou-se N,H-dimeti1formamida (1 mi) para dar origem a uma solução transparente. A mistura foi agitada durante 2 horas, sendo então filtrada atravós de celite e sendo o filtrado adicionado a éter dietílico <50 ml) agitado vigorosamsnte. 3 precipitado foi separado por filtração, seco e purificado sobre gel ds sílica 50 fazendo-se a eluição com etanol, diciorometano <1;S) para dar origem ao composto do titulo <0,156 g, 73%); nu (KBr) 1773, max

2718, 2570 e 1614cm”ⁱ: ÔH <CDC1.~_S * CD.JOD) 3,61 e 3,80 <2H, A8g, J d?

18Kz>, 3,31 <3H, s), 4,03 <3H, s), 4,47 © 4,62 <2H, A8g, J 12Kz>, 5,14 <1H, d, J 6Hz), 5,24 <2H, s), 5,88 <1H, d, JSHz), 6,63 <1H, s), 6,88 <2H, d), 7,32 <17H, m), 8,02 <2H, d, J 7Hz), 3,32 <2H, d, J 7Hz), s 3,25 <2H, s); m/z (F.A.8., álcool 3-nitrobenzi1ico) ll* 336.

182 -

b > ISB^gizZzÇgzÇ 2zAmina^^ lastoxiiyny^

E.izlbinioziz.y.ometil.Xcef-S^e^àscaj^qxiiate produto do Exemplo S8(a) (0,07 g, 0,07 mmol) foi tratado com ácido trifluoroacetico (2 ml) © agitado durante 10 minutos. Adicionou-ss tolueno (2 ml) e a mistura foi evaporada até á secura sob pressão reduzida. 0 residuo foi redissolvido numa mistura de acetonitrilo e água. Após remoção do solvente orgânico sob pressão reduzida a mistura foi purificada sobre resina Oiaion HP20SS para dar origem ao composto do titulo (0,0035 gj 3%),* nu (KBr) 1762, 1670, e 16I6cm £H (D..»,0) 3,57 max e 3,85 ί 2H, ASg, J 17,SHz>, 4,0S (3H, s ) , 4,42 e 4,SS (2H, ABq, J 13,5Hz), 5,80 Í1H, d, J 4,SHz), 5,85 (ÍH, d, J 4,SHz), 7,08 (1H=

s), 8,13 (2H, d, J 7Hz), 8,81 (2H, d, J 7Hz), e 9,27 (2H, s); m/z (F.A.B., tioglicerol, ácido acético) MH⁺ 574.

EXEMPLO 59 £ÊíkZH3zZzí2z<2zâ8ÍÍn2z^^

E.iLidÁIli^Z^ZÍ.i^Millcy^zeíasárc^Lioy.la.to = > ΙίδχΖΕ^^ζ£1ζΙ<βζχ1οΕ2£ΐ^Ibinzázillâfliijaslz.

£.ÍLÍdiQ.i2zázi.i2^^ iSztri.t.ilaguj^y-t.yzoIilMcet^úyi^f^^g^y:

Í6R, 7RJ-3-Í c lorometi 1)-7-12--(2)--(metoxi imino)-2-(2-ir itilamíno-4-tiazoli1)aceismidoJceí-3-em-4-carboxílato de 4-mstoxibsnzilo (0,20 g, 0,25 mmol) em diclorometano (5 ml) foi tratado sucess i vamente com 1-í(6-c1orop i r i d i n-2-i1)am i no1™4-1 i op i r i dona (0,07 g, 0,29 mmol) e iodeto de sódio (0,0038 g, 0,25 mmol). A

183 mistura foi agitada durante 2,5 horas, sendo então filtrada através ds celite s sendo o filtrado adicionado a éter dietílico <50 ml) agitado vigorosamente. 0 precipitado foi separdo por filtração para dar origem ao composto do titulo <0,227 g, 80% 3 j nu <K8r3 1784, 1719, 1651, e Í618cm“ ; ò'H (CDCl..., + CD...8u3 3,58 max 3 o e 3,77 <23. A5g, J 17Hz), 3,76 <3H, s), 4,00 <3H, s3, 4,39 e 4,52 <2H, ABq, J 12,5Hz), 5,15 <1H, d, J SHz), 5,22 e 5,28 <2H, ABq, J 12,5Hz3, 5,81 <1H, d, J SHz), 6,71 (ÍH, s3, 5,86 (2H, d, J

8,SHz), 5,33 (ÍH, d, J 8Hz), 7,08 <ÍH, d, J 7Hz), e 8,43 <2H, d, J 7Hz); m/z (F.A.B., tioglicerol) H' 995.

<.ajgl2taata.3§.íta^(Í^.3taj;..AZn.fa.lqro£ir.idin22-íl3.«Ο3..ίΰ22.Εΐ£ΐ£ί^ζ4Σΐΐ£δ1^1ΐ2.^23=.^ΐΣί2£.2.1±^ϋ.3ΐ2.

em (1 ( í produto do Exemplo S3<a) <0,22 g, 0,20 mmol3 diclorometano <20 ml) foi tratado com ácido trifluoroacético ml, 13 mmol) s agitado durante 2 horas. Adicionou-se tolueno ml) e a mistura foi evaporada até á secura sob pressão reduzida. 0 residuo foi redissolvido em acetonitrilo e água, sendo então neutralizado com carbonato de hidrogénio e sódio aquoso até pH 7,0. 8 solvente orgânico foi removido sob pressão reduzida. A purificação da mistura aquosa sobre resina Diaion HF20S3 fazendo-se Si eluição com mistura da água, tetrahidrof urano deu origem so

64% 3nu (KBr) 1764, 1670, max composto do título <0,08 g

1622cm¹; SH (D.-..0 * 55,,50,.,0) 3,58 e 3,77 (2H, ABq, J 18Hz), 4,01 λ·;. c* jí <3H, s), 4,43 e 4,53 <2H, ABq, J 14Hz), 5,21 <1H, d, J 4,5Hz),

5,71 (ÍH, d, J 4,5 Hz), 6,82 (1H, d, J 8Hz3, 7,07 (ÍH, d, J 8Hz), 7,10 CÍH, s), 7,72 (ÍH, t, JSHz), 7,90 (2H, d, J 7Hz), s 8,52 (2H, d, J 7Hz),‘ m/z (F.A.S., tioglicerol) MH* 633.

êXÊ&SLiO lfflÍn&2açe&aroi^a2z^zL^^ «> £ SR íZBlzZzIZZZzâíâ^^ £&stoxHniln2^^

Fd2LÍíOJlÍ2Z±LLM

C6R,7R3-3-C clorometi1)-7-C2-<2)-<metoxiimino)-2-í2-tritilamino-4-tiazoli1 lacetsmidolcef-3-em-4~carboxilato de 4-metoxi™ bsnziío <0,095 g, 0,12 mmol) sm acetonitrilo <5 mi) foi tratado com l--<pirazine amino)-4-tiopiridona <0,024 g, 0,12 mmol) e iodeto de sódio <0_;018 g, O,12 mmol). A mistura foi agitada á temperatura ambiente durante 4 horas seguindo-se filtração e adição gota a gota a éter dietílico 340 ml). 0 precipitado foi filtrado e seco in vac uo para dar origem ao composto do título <0,054 g, 47%)j SH 3,60 e 3,73 <2H, ABq, J 18Hz), 3,31 <3H, s), 4:iS <3H, s), 4,40 e 4,81 <2H, ABq, J ÍSHz), 5,14 <1H, d, J SHz), 5,24 e 5,95 <2H, ABq, J 12Hz), 5,96 e 6,0 <1H, dd, J SHz), 6,81 <1H, s), 6,32 <2H, d, J 8,SHz), 7,25-7,45 C17H, m), 7,86 <2H, d, J 6,5Hz), 8,06 <1H, s), 8,32 <ÍH, s), 8,55 <2H, d, J 6,SHz), e

3,33 <lh, s); m/z (R.A.S., tioglicerol) MH' 962.

b ) íS£^Z£lzZz£2zíZzAminoz^^

SlslÍ.£2ází.Í£01^11l£=£Z3zêffizá2£âíS£^Ãâ.£2.

produto do Exemplo 60<a) <0,05 g. O,05 mmol) foi tratado com ácido trifluoroacst!co <1 ml). A mistura foi agitada

a temperatura ambiente durante 5 minutos, adieipnou-se tolueno (10 ml) e a mistura foi evaporada até â secura sob pressão reduzida. A purificação sobre resina Diaion HP208S deu origem ao composto do titulo (0,012 g, 39%); nu (K3r)1766, 1670, 1620, s

- ίίϊΐ’. .···.

1530cm'“’·: SH (D.-.0) 3,48 e 3,76 Í2H, ABq, J 18Hz), 3,96 (3H, s),

4,21 e 4,48 (2H, ABq, J 13,SHz), 5,19 (1H, d, J 4,SHz), 5,77 (1H, d, J 4,SHz), 7,0 (ÍH, s), 7,95 (2H, d, £ 7Hz), 8,08 (1H, s), 3,19 (1H, d, J 7Hz), 8,34 (1H, s), © 8,53 (2H, d, J 7Hz).

Od4£L8_61

I8â.uZ£2zZ::::£2zl.^^

6ielÍlz±zllâS2llL>l«eÍU3amin^^

Zz£2zX^lzÍjaêí^xiii«jJ2o2zgzí2zfe^ «£jâ:Lâ”lÍd£U£M^ msísxibenzils.

E6P,7P3-3-(clorometi13-7- £2-(2)--( me toxi imino)-2-(2-tritiIamino-4-tiazo1i1)acetamido3cef-3-em~4-carboxilato de 4-metoxibenzilo (0,095 g, 0,12 mmol3 em acetonitrilo (10 ml) foi tratado com 1-£N~(t-butiloxicarboni13-M-Í2-meti1-4-tiazolί13metilaminol-4-tiopiridona (0,04 g, 0,12 mmol3 e iodeto de sódio (0,019 g, 0,13 mmol). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante

3,5 horas, sendo então filtrada e evaporada sob pressão reduzioa até se obter um volume mais pequeno e adicionada gota a gota a éter dietílico (40 ml). 0 precipitado foi filtrado até dar origem ao composto do titulo (0,109 g, 83%3: SH 1,59 (9H, s), 2,72 (3H, s), 3,53 e 3,86 (2H, ABq, J ÍS,5Hz), 3,81 (3H, s), 4,07 (3H, s),

4,44 e 4,55 (2H, ABq, J 12Hz), 5,10 (1H, d, J 5Hz), 5,24 (4H, d,

186 J 8Hz), 5,94 e 5,98 (1H, dd, J SHz3, 6,72 (ÍH, s), 6,89 (2H, d, J

6,SHz), 7,01 (ÍH, s), 7,25-7,38 (17H, m), 7,93 C2H, d, J 7Hz), e

8,68 (2H, d, J 7Hz); m/z (F.A.B., tiogiicerol) NH' 1095.

b > £8ΕλΖ£1ςΖςι£2ζ<2:21οιΧ i a zo 1 „H).zZziZlz.

(ffistgxnffiinglaçgtami»^^

Diz.M.Iâ£ÍGS2£X.L^ £ÍI«.É2.

produto do Exemplo 61 Ca) (0,104 g, 0,09 mmol) foi tratado com ácido trifluoroacético (1 ml). A mistura foi agitaoa durante 5 minutos, adicionou-se tolueno <10 ml) e a mistura foi evaporada até á secura sob pressão reduzida. A purificação sobre resina Diaion HP20SS deu origem ao composto do título <0,029 g,

50/3: nu (KBr 3 1767, 1668, 1619, e 1530cm”'f 8H ÍD,,0 + max 2 (ClC3.XO3 2,69 <3H, s), 3,47 e 3,73 <2H, A8g, J 17,5Hz), 3,99 •Z* .·£· (3H, s), 4,26 e 4,46 <2H, A8g, J 14Hz), 4,54 (2H, s), 5,19 (1H, d, J 4,5Hz), 5,73 <1H, d, J 4,5Hz), 6,37 (ÍH, s), 7,27 (1H, s),

7,86 <2H, d, J 7Hz), e 8,41 C2H, d, 0 7Hz); m/z (F.A.8., tioglxcerol) HH' 633.

exil3£LO_62 diniogÃ-tiomet^ > iêSilâlzázIizI^ 12â2iií22j£±aáiz.

Í2.íM*2^^ (68, 781--3--( c lorometi 1 )-7-r2-(2)-<mstoxi ímino)-2-(2-tritilamino-4-tiazo1iI)acetamidolcef-3-em-4-carboxilato ds 4-metoxibenzilo (0,1 s, 0,126 mmol) em H,N-tíimeti 1formamida <1 mi) e acetonitrilo (5 mi) foi tratado com 1-L(2-imidazoiin-2-i2iaminol.....4™íiopiridona (0,03 g, 0,15 mmol) s iodeto de sódio (0,013 g,

0,13 mmol). A mistura foi agitada durante 3,5 horas sendo então filtrada. 0 filtrado foi evaporado até se obter um volume mais pequeno e foi adicionado a éter dietílico (40 ml) agitado. 3 precipitado foi separado por filtração e seco in vácuo para dar origem ao composto do título (0,073 g, 55%)) SH (C0Cl_o) 3,55 <4H, s), 3,65-3,31 (2H, m), 3,31 <3H, s), 4,08 <3H, s), 4,36 e 4,42 <2K, ASg, 3 13,5Hz), 5,20 e 5,31 <2H, ABq, 3 11,7Hz), 5,21 <2H, d, 3 SHz), 5,33 <1H, dd, 3 SHz), 6,75 (1H, br s), 6,89 <2H, d, 3 8,5Hz), 7,03 (1H, br s), 7,24-7,35 (15H, m), 7,38 (2H, d, 3 8,SHz), 7,64 <2H, d, 3 7Hz), e 7,38 <2H, d, 3 7Hz); m/z (F.A.8., tioglicerol) M’ 352.

188 b > i^ZSIsZz^ .<jnsÍoxÍÍ01Ín*2s.£s^^

9ίυ.Ώ&ΜΪ.Εί4ί™^^ produto do Exemplo 62<a) <0,078 g, 0,08 mmol) foi tratado com ácido trifluoroscético (1 mi), ft mistura foi agitada durante 5 minutos, adieionando-se então tolueno (5 ml) e sendo a mistura evaporada sob pressão reduzida. A purificação sobre resina Diaion Hp20SS deu origem ao composto do titulo <0,035 g,

(F.A.8., tioglicerol) MH’ 530.

tÍSímt:U..n^ a > £ÊSxZ&3 siXã.u2:^zMâZ£W..22^^

ΒΐΕ.Μί.ΰί£=±:.1ί2Π^

ESN, 7R3-3-C c lorometi 1 )-7-E2-(2)-metoxi i mi no )--2--( 2-tr itilamino-4- tiazoli1)acetamido3-cef-3-em-4-carfooxilato de 4-metoxibenzilo (0,14 g, 0,17 mmol) em acetonitrilo <10 ml) foi tratado com 1 —(ftalazin-l-i1-amino)-4™tiopiridona (0,05 g, 0,13 mmol) s iodeto de sódio (0,027 g, 0,18 mmol). A mistura foi agitada durante 3 horas, sendo então filtrada. 0 filtrado foi evaporado até se obter um volume mais pequeno e foi adicionado gota a gota d ” 183 a éter dietílico <40 ml) com agitação. 0 precipitado foi deixado a agitar durante mais 10 minutos, foi recuperado e seco in vacuo para dar origem ao composto do título <0,143 g, 87%); SH (CDC1.-,)

3,6 e 3,77	<2H, ABq, J 18Hz), í	?,72	<3H, s),	4,06	(3H, s), 4	,27	e
4,66 <2K,	ASq, J 13,SHz), 5,17	e S	,31 (2H,	ABq,	J 11,SHz),	5,	30
(2H, s), S	,3 (ÍH, q, J SHz),	6,33	UH, br	s),	6,33 <2H,	d;	2

8, SHz), 7,27-7,30 (18H, m), 7,37 (2H, d, J 8, SHz), 7,71 <2K, d, J 7Hz), 7,77-7,30 (2H, m), 8,01 (2H, d, J 7Hz), 8,30 UH, s), e

8,41 UH, d, J7Kz); m/z CF.A.8., tiogiicerol) QH* 1012.

fo > X£í;kZB.k;Z2k2zí 2zâsd .norár produto do Exemplo S3<a) <0,14 g, 0,14 mmol) foi tratado com ãcido trifluoroacético (1 mi) sm diciorometano <20 ml). A mistura foi agitada durante 2 horas, adieionou-se tolueno (5 ml) e a mistura foi evaporada até à secura sob pressão reduzida. A purificação sobre resina Diaion HP20SS deu origem ao composto do titulo <0,038 g, 43%); nu (KBr) 1767, 1670, 1611, ._ ·; max e I533cm S (D.-.0) 3,60 e 3,86 <2H, ABq, J 17,SHz)_} 4,04 <3H, s), 4,35 e 4,53 (2H, ABq, J 13,5Hz), 5,27 UH, d, J 4,SHz), 5,86 UH, d, J 4,5Hz), 7,0 (ÍH, s), 8,02-3,08 <3H, m), 3,13 (2H, d, J 7Hz), 8,52 (2H, m), e 8,61 <2H, d, J 7Hz),‘ m/z (F.A.3., tioglicsrol) QH* 650.

190 £XEMêL0_64 érkiojmsiiii^ a > £ SSxZBlr wMUzltólSlEiLláí^^

2ζ£Ζζ1ΐΐ1111=,ΟΙ3032ζ4^ '<U.ât£..A2«^

Í6R, 7Rj-3-(cIorometi I )™7“E2™(2)~(metoxi ímino)-2-(2-triti lamino-4-tiazol i 1 )acetamido3cef-8-em-4-carboxi isto ds 4-metoxi™ benzilo <0,14 g, 0,17 mmol) sm acetonitrilo (10 mi) foi tratado com 1-Lhí“( t-buti loxicarboni 1 )-N-( c ianometi 1 )amino)-4-tiopi r idona (0,05 g, 0,19 mmol) e iodeto de sódio (0,025 g, 0,17 mmol). A mistura foi agitada durante 2 horas, filtrada e em seguida evaporada sob pressão reduzida até se obter um volume mais pequeno. A solução foi adicionada gota a gota a éter dietílico <40 ml) com agitação e foi deixada a agitar durante mais 20 minutos. 0 produto foi isolado por filtração e seco in vacuo (0,I22g, 63%); SH (CDCl.^) 1,58 (9H, s), 3,56 e 3,79 (2H, A8q, J

17Hz), 3,31 Í3H, s), 4,06 (3H, s), 4,35 e 4,57 (2H, A8q, J 12Hz),

5,13 (1H, d, JSHz), 5,24 (2H, ABq, J 10Hz), 5,46 <2H, s), 5,92 (lH, q, J 5Hz), 6,70 (1H, s), 6,89 e 7,36 (4H, 2d, J 8,5Hz), 7,29 (I5H, s), 7,95 Í2H, d, J 7Hz), e 8,80 (2H, d, J 7Hz)J m/z (F.A.8., tíogiicerol) MH’ 1023.

b ) £^_SizZzi2zC2zAm ing^ztiazo ΙχΙ. )_z2₌.< 2 ífflâfcaxn&ingJ&çgWiá^^

EfelfeM2;2é.Z.y.2iafefe^ produto do Exemplo 64<a) <0,122 g, 0,12 mmol) foi tratado com ácido trífluoroacêtico <2 ml). A mistura da reacção foi agitada durante 5 minutos, adicionou-se tolueno <5 ml) e a mistura foi evaporada sob pressão reduzida. A purificação sobre resina Diaion KP208S deu origem ao composto do titulo <0,025 g, “1

1-528cm

3,72 <2H, ABg, J 13,SHz), 4,39 <2H, s), S,IS CÍH, d, J 4,SHz), -5,74 <1H, d, J 4,SHz), 6,37 <1H, s), 7,85 <2H, d, J 7Hz), e 8,58

38%); nu <K8r) 1767, 1663, 1617. max ; SH <D.-,0) 3,43 e <2H, d, _;J 7Hz); m/z CF.A.B., tioglicerol) MH 561.

EXEMPLO 65 ££^κρ.:?“7Κ2-<2^

ÍXKÃÍ2émixioj££r^ £âzkS?<Íl.2.to,,..de^_:m^toxlben^.lo

E6P, 7P3-3-C c lorometi 1 >~7~£2-<2>-<mstoxi imino)-2-<2~tri~ ti 1amino-4”tiazo1i1lacetamido1cef-3-em-4“carboxilato de 4-metoxibenzilo <0,125 g, 0,18 mmol) em acetonitrilo <10 ml) foi tratado com l-CM-C t-butiloxi carboni1)-N-<prop-2~in~i1)amíno34-tiopir idona <0,046 g, 0,17 mmol) e iodeto de sódio <0,024 g, 0,16 mmol). A mistura foi agitada durante 35 minutos, sendo entáo filtrada e evaporada sob pressão reduzida até se obter um volume mais pequeno. ft solução foi adicionada gota a gota a éter dietílico

92 (40 ml) com agitação s foi deixada a agitar durante maia 20 minutos. 0 produto foi isolado por filtração & seco in vacuo (0,103 g, 64%); SR (CDDl.y, 1,55 (9Ή, s), 3,54 e 3,87 (2H, ABq, J 28Hz), 3,81 <3H, s), 4,07 (3H, s), 4,48 © 4,62 (2H, ABq, J 22Hz), 4,31 (2H, d, J 2Hz), 5,1 (ÍH, d, J 5Hz), 5,23 <2H, s), 5,36 Í1K, q, XSHz), 6,72 (ÍH, s), 6,77 (ÍH, d, J SHz), 6,83 (2H, d, 0

8,08 e 8,70 (4H, 2d, J 7Hz)J m/z (F.A.S., tiogiiceroi) MH* 1022.

fo >

EÍLÍdinio_:±^ ΰ produto do Exemplo 6S(a) (0,103 g, 0,1 mmol) foi tratado com ácido trifluoroacético (2 ml). A mistura da reacção foi agitada durante 5 minutos, adicionou-se tolueno <10 ml) e a mistura foi evaporada sob pressão reduzida. A purificação sobre resina Diaion HP20S3 deu origem ao composto do titulo (0,033;

55%); nu (KBr? 1779, 1675, 1623, e 1527cm“^X I 5H (0..,0) 2,78 max z (1H, s), 3,49 e 3,75 <2H, ABq, J 17,SHz), 4,02 (3H, s), 4,03 <2H, s), 4,23 e 4,43 (2H, ABq, J 13,SHz), 5,18 <1H, d, J 4,SHz), 5,75 (ÍH, d, J 4,SHz), 7,11 (ÍH, s) e 7,82 e 8,55 <4H, 2d, J 6,5Hz);

m/z (F.A.B., tiogiiceroi) MH* 560.

£X£M£L066 k6&;.2Blr7-L2;zAmino4rtia^^

A uma solução de Í6R, 781-7--(2-(2-amino-4-1iazol i 1 >-~2-(2)--(metoxi imino)acetamido3133

3-íl-<metilamino)piridinio-4™tiometi1Icef-3-em-4-carboxilato <0,058 g, 0,11 mmol) em água <4 ml) e metanol <2 ml) a 0^;,C foi adicionado ãcido peracetico <0,2 ml, de uma solução 3,3% v/v em ácido acético, 0,11 mmol). Após 20 minutos adicionou-se mais perácido <0,04 ml) s a reacção foi agitada durante mais 1 hora.

Após neutralização até pH 7 com solução saturada de carbonato de hidrogénio ε sódio, o volume foi reduzido in vacuo e a solução aquosa foi vertida para resina KP20S8. A eluição com tetrahidrofurano aquoso proporcionou o produto do título <0,045 g, 75%);

nu <KSr) 1777, 1670, 1616 e 1527cm¹; &K <D..,3) 3,03 CSH. s). rnax 2

3,53 e 3,$6 <2H, A3q, J 18,2Hz), 3,39 <3H, s), 4,15 e 4,54 <2H,

Aôq, J 14Hz), 4,34 <1H, d, J 4Hz), 5,96 <1H, d, J 4Hz), 6,99 <1H, s), 7,81 <2H, d, J 7,1Hz), e 8,53 <2H, d, J 7,1Hz); m/z <F.A.S., tiogliceroi) MH' 552.

£X£f;PL3.....67 *stii2::i:£2z;i2bLmetXlÊÍrjd2.nio^^

Eí.êrdo.xi.iaXo^iodeto^ds^X^met^ibengdXo.

j E6R,7R3-3-< clorometi 1)-7-í2~<2)™<metoxi imino)-2-(2.....

-tritilamino- 4-tiazoli1)acetamido3cef-3-em-4-carboxilato de 4-metoxibenzi lo <0,10 g, 0,12 mmol) em acetonitrilo <5 mi) foi tratado com iodeto de sódio <0,02 g, 0,13 mmol) e l-<t-butiloxi™ carbonil).....2,S-dímeti1-4-tiopiridona <0,026 g, 0,12 mmol). A mistura foi agitada durante 2 horas, sendo evaporada até â secura sob pressão reduzida. 0 resíduo foi purificsoo sobre gel de

134 silica 60 fazendo-se a eluição com etanol e diclorometano (1:20)

para dar	origem ao	composto	do titulo (0,051 g.	33%);	nu max
(Cn.. ,C 1..,) z z	1785, 1720,	1680, e	16í0cm ~	; H (CDCl...,) z	2,54 < 3H,	s),
2,65 < 6H	,· s) ,· 3,55 e	3,64 (2H,	ABq, 3	17,5Hz), 3,81	<3H, s),	3,36
(3H, s),	4,14 e 4,51	<2H, ABq,	2 13Hz)	, 5,08 ( 1H ,· d	, J SHz),	5,22
e 5,27 <	2H, ABq, J 12Hz), 5,30	<!H, d,	J SHz), 6,63	(ÍH, s).	6,91
( 2H, m),	7,31 (18H,	m ) , 7,48	(XH, m);	m/z (F.A.B.,	álcool	3™n i -

trobenzi1ico, acetato de sódio) MNa' 1034.

b) niezir tio{^n2zZz£2z<2raMnQrA~tiazQl i 1 )2-(Z)-(metoxii m i no)a c e tam i do1c e f-3-em-4-c a r box i1a to produto do Exemplo 67(a) (0,061 g, 0,045 mmol) foi tratado com ácido trifluoroacêtico (1 ml) e agitado durante 10 minutos. Adicionou-se tolueno (1 ml) á mistura a qual foi então evaporada até á secura sob pressão reduzida. A purificação do residuo sobre resina Diaion HP20SS fazendo-se a eluição com misturas de acetona, água deu origem ao composto do título <0,003

3, 3	5%);
<6H,	s),
( 2H,	ABq
(IH,	S) ,

max (KBr) 1762, 1660 sh, e 1617cm

5H (0..,0) :,66 <6H, s), 3,42 e 3,73 <2H, ABq, 3 18Hz), 3,96 (3H, s), 4,03 e 4,48 <2H, ABq, J 14Hz), 5,12 (IH, d, J SHz), 5,74 (IH, d, J SHz), 6,33 (IH, s), e 7,50 <2H, s),‘ m/z (F.A.6., tioglicerol) mH ‘ 550.

Claims

3,=í. - Processo para a preparação de um composto com a fórmula (I) ou de um seu sal:

•(X)n (I)

Y'¹ é oxigénio, enxofre, -SO-, -50.-,-- ou CH-;

z z

R' é hidrogénio ou um grupo protector amino;

FC é CC, ...-.lalquilo, CC.-. „ .-.lalqueni lo, CC.-, ., ...lalquini lo, CC.... .....

í —íZ z'~.í.z z^-iZ :·— / cicloalquilo, (Cj-__c,)cicloalquenilo, podendo cada um deles ser substituído íscultativamente, hidrogénio ou arilo;

3 9

CO,...,R'“ é carboxi ou anião carboxilato, ou o grupo R” é grupo protector de carboxi facilmente removível;

e um grupo com a fórmula

196 - em que a porção (o anel

Θ N ι é um grupo piridinio que é ligado a enxofre por meio ds um átomo de carbono do anel e que é substituido facultativamente no ãtomo ds carbono do anel disponível para substituição até quatro substituintes, dois dos quais podem ser ligados a fim ds formarem o resíduo ds um anel heterocicl ico ou carbocícl íco,‘ ώ

R‘ s R que podem ser iguais ou diferentes sâo seieccionaoos de entre hidrogénio, um grupo R’“', formilo, um grupo -COR'''; um grupo

-•COR¹ , um grupo -Sd.-.R’^-’, ou um grupo protector de amino facilmente removível, em que R’”’ é (C„ ...lalquilo, CC,., „,3c ic loalqui lo, CC.., ...3 · i O“ Z o alqueni Io, (Cf.,.., Icicloalquenilo, 3 alquini lo, cada um dos

ÇU3ÍS pode ser arilo ou heteroc i c 1 i Io, substituídos f acul tati vamsnts, e R' é um grupo -OR*', amino, um grupo -NHR'' ou um grupo •™NR''R'·’ (cujos dois R podem ser iguais ou diferentes); ou R e R’^-' em conjunto com o átomo de azoto ao qual estão ligados formam um grupo amidina ou heteroc í c I ico; ou R^!’ e R’' em conjunto formam um grupo CC, ..3alqui 1 idsno, CC.., _3cicloalquilidsno, ariiCC., ,..)alquix-6 í—P lídeno ou heteroar i 1 CC., .~3alqui lideno, substituido facultativai ”“O mente na porção alquilidsno ou cicloalqui1ideno;

<' ... -j gy

Y''’ é azoto ou CH;

X & um anião inorgânico ou orgânico; e n é 0 ou 1, com a condi cão de que quando;

< x 3 Cd,4<' è carboxxlato, n è U, e

i. ...

(ii) CO.-B” é carboxi ou o grupo R'~ é um grupo protector de carboxi facilmente removível, então n é 1 e o anião X está presente na proporção estequiométrica apropriada para equilibrar¹a carga positiva no grupo piridínio;

caracterizado por compreender;

<a) tratamento de um composto com a fórmula (V);

(V) sm que R”, R, R’⁴, Y^A e Y‘' são tal como foram aqui anter iormente definidos, e R^x' é um grupo separável; e em que quaisquer grupos reactivos podem ser protegidos;

com um composto tiopiritíona com a fórmula (VI);

13S (VI)

R⁴ R⁵ em que ο núcleo;

à tal que é convertido no núcleo do grupo Y' <tal como foi definido anteriormente) in si tu no decurso da reacção;

•Λ fi e fi e fi” são ΐ-ai como foram aqui anteriormente definidos;

17 ·-:

com a condição de que quando fi é um grupo aciloxi -60...,fi se apresente sob a forma de um ácido livre ou ds um seu sal; s sm seguida se necessário realizando um ou mais dos passos que se seguem:

zi

i) conversão de cada ou de qualquer um dos grupos R”_f fi” , fi ' e fi'”' num grupo fi^-5, fi’^-', R e fi’' diferentes;

ii) remoção de quaisquer grupos protectores; ou iii) conversão do produto num sal; ou (b) reacção de um composto com a fórmula <V11Í) ou de um seu saí ;

(VIII) •ί ··?

em que X, V, Y~ e π são tal como foram aqui antes^-·xormsnt-e definidos, R s hidrogénio ou um grupo bloqueados^-1 ds carboxilo facilmente removível e o grupo 78-amino é substituido facultativamsnte com um grupo que permita a realização da aciIscsoj e qua isques^-* grupos reactivos podem ses^-1 protegidos) com um derivado de Wacilação de um ácido com a fórmula <1X3;

Ϊ⁵ - C - co₂H

N

0R2 (IX) em que Y é tal como foi aqui antsriorments definido e Y’“ a um grupo com a fórmula;

R¹hn

200 ou um grupo que seja nele convertivel, s R¹ ©- tal como foi aqui anteriormente definido; e em que quaisquer grupos reactivos podem ser protegidos; e em seguida, se necessário, realização de um ou mais dos passos que se seguem;

(i> remoção de qualquer grupo protector, incluindo um grupo protector de amino Ff ;

*:·ι* · i ( i i 3 conversão do grupo R num grupo R';

(iii3 conversão do produto num sal;

(iv) conversão de um grupo que seja converti vel de 'ί'' em Y', ou λ q (v) conversão de qualquer um dos grupos R’ e R' num

4 5 grupo diferente R e R .
2â. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar um composto com a fórmula (la) ou um seu sal farmaceuticamente aceitável ou um seu éster hidrolisável in vivo farmaceuticamente aceitável;

20 ί (Ia) ? Ι Ο ss que ft“, Y~, V~, Y e n sâo tai coso foram definioos na rei vi nΔ 5 cicâçso 1 <com a condição cs h* ‘ ou K” nâo ser um grupo protector oe amino facilmente removível), anião carboxilato e 2 é um anião tícamente aceitável presente na príada para equilibrar a carga ,,2 grupo r .

o grupo C0.-.R é carooxi ou um inorgânico ou orgânico farmaceu™ proporção estequi ométr ica apro™ positiva do anel píridínío do
3ã. - Processo, ds acordo com a reivindicação í, caracterizado por se preparar um composto com a fórmula Clb);

(Ib)

202 ,, j ,, .-, sm que R“, Y', ¥~, e Y“ são tal como foram definidos a respeito da fórmula (la).
4s. -- Processo, de acordo com a reivindicação i, caracterizado por se preparar um composto com a fórmula <1c3;

(ic)

,.2, Y1 _v2 sm que í-í , f , to da fórmula (la)

Y³, e 2 são tal como foram definidos a respeiSs. - Processo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar um composto com a fórmula (113;

(II) >*03 em qus Rⁱ, R^:, R’“', X, Y*, Y~~, Y“' e n são tal como foram definidos a respeito da fórmula CI).
6â. - Rrocesso de acordo com qualquer uma das reivindi2 cações i a b, caracterizado por o grupo Y' ser um grupo com a fórmula (a), <b) ou <c);

© N I _ZN
7 \ 5 R R © N I ,N

7 ^x 5 R R (a) (b) (c) em que;

na fórmula (a), o anel piridínio está ligado a enxofre por melo 4 P, oe carbono, m a um número inteiro de 3 a S, s R' e R“ que podem ser iguais ou diferentes são hidrogénio, ou (C., ...lalquilo subsi tituído facultativamente;

na fórmula Cb), o anel Q” é tal como foi definido na reivindicacão l (com a condição dos do formarem um resíduo - em x m do anteríormente), © R* e R'' que podem ser iguais (C, ... )alquílo; e na tormuia i c), o anel Q é tal 4 ção í,’ R' e hidrogénio ou (C._f_₍© R^b é <C.._;>7) mente s substituintes em conjunto não que m é tal como foi aqui definíou diferentes são hidrogénio ou como foi definido na reivindicaalquilo substituido facultativaicloalquilo, (C.., .-)alqueni lo,

2—0

204

CC_. )c i c loa 1 quem lo, <C.-, .... lalquini lo, cada um dos quais pode ssr P'P P arilo ou heteroarilo, substituido facu1tativamente;

ou fí e R são seleccionados independentemente de entre C.-, ...../ci.....

o™ _z cloalquilo, (C..., .. )alqueni lo, <C_r. ..,)c ic loalqueni lo, (C.., -/alquinilo, cada um dos quais pode ser arilo, heterociclilo substituidos fscultativamente, ou um grupo protector ds amino facilmente removível; ou fí“ é •“'COR¹'' ou ~SO...,R“' e R‘~‘ é hidrogénio, ou R“ é formilo, -COR¹',

-SO,.,R^y, ou -COR^ÍU e R⁶ é formilo, -COR*, -SO^R⁵’, R*, ou -C0R^1U, “· p q q q q q em qus K“ e -UR-, -NH.-,, -NHR, -NRR Ccujos dois R podem ser iguais ou diferentes) ou R''', R^J é R^iv ou R'’'¹, f/'' ê (C, )slqui11 ~ io suosc.ituido facultativamente, e R é CC..,_.^/c icloalqui lo,

O ’ / <C„. ,.,/cic loalqueni 1o, <C.., ... )alqueni lo, (C.., .-/alquinilo, cada um dos quais pode ser arilo ou heterocic1ilo substituido facultati™ 4 P vamente,’ ou R' e R em conjunto com o átomo de azoto ao qual 4 estão ligados formam uma amidina ou grupo heterocic1ico; ou R’ s

R’ em conjunto formam um grupo Cif /alqui 1 ideno, .₇>c i c loslquilideno, ariKC, .-/alqui lideno ou heteroar i 1 <C„ .„/alqui 1 ideno = i-p i™P substituido facultativamente na metade alquilideno ou cicloalquí1ideno.

7ã. - Processo de acordo com qualquer uma das reivindi2 cações 1 a 6, caracterizado por R ser hidrogénio, <0.,.../alquilo substituido f acul tati vamente ou <C,., .Uc ic loalqui Io substituido p— / facultativamente.

©si. - Processo de acordo com a reivindicação 7, caracterizado por R” ser metilo, substi ΐ-uido facuítativamente por arilo, e ainda substituido facultativamente por carboxi.

3é. - Processo de acordo com a reivindicação 8, caracterizado por o grupo arilo ser 3,4-di-hidroxifenilo, substituido facultativamente por carboxi.

2(35 íOs. - Processo de acordo com a reivindicação 7, caracterizado por R“ ser seleccionado de entre hidrogénio, metilo, l-carboxi-l-meti1-etilo, ciclopentilo, etilo, carboxiC3,4-di-hidroxifeniI3metilo, e Cmstilenodioxi3benzilo.

ílã. - Processo de acordo com qualquer uma das reivin4 P meações 1 a 10, caracterizado por R e R” serem cada um deles seleccionado de entre CC., ..3alquilo, CC. ...3 c i c loalqui lo, CC. ...3.“Σ’*·/ .”ί““ / cic loalqui I CC., ._3alquilo, CC... .. 3alqueni Io, CC.., ...3alquini Io = a -q .2—q .2— / pooendo cada um deles ser hidrogénio, heterocic1ilo, substituido facul tati vamente, CC.,_^3aIquilcarboní lo substituido facul tat i vamente, carbamoílo, CC., ... 3alqui 1 carbamoi lo substituido facultatii“‘=· ₄ vamente, ariIcarbonilo e heterocic1iIcarboniIo, ou R' ou R'' sm conjunto formarem um grupo CC., .. 3alqui 1 ideno substituido facultati vamente, ou R“* ou R’”' em conjunto com o azoto ao qual estão ligados formarem um grupo heterocíclico.
12â. - Processo ,4 -.5 carac ter izado por R¹' e R entre hidrogénio, metilo de acordo com a reivindicação 11, serem cada um deles seleccionado de etilo, carboximetilo, metoxíetilo, cianomstilo, propargilo, 4-carboxi-butan-I-ilo, 2-amino-2-CmetoxiearboniX3etiXo, ciclopropiImetiIo, propilo, ciclopentilo, prop-2-en-l-ilo, butilo, hexilo, isopropilo, 2-hidroxietiIo, piridilo, isoxazoliimetiIo, tiazolxImetilo, cloropiridínilo, piraziniIo, imidazolinilo, benzopirazidinilo, acetilo, benzoílo,

3,4-di-hidroxibenzoilo, 4-ni trobenzoilo, 4-metoxibenzoilo,

4-csrboxibenzoilo, 4-aminobenzoilo, 2-íuranoílo» 3,4-di-hidroxícinsmoilo, carbamoílo, N-metiIcarbamoxlo e t-butioxícarbonilo ou

4 .P os grupos R e R em conjunto com o azoto ao qual eles estão ligados formarem um grupo piperaziniIo, triazolilo, pirrolidinxlo

4 .p e pxpsrxoxnxlo substituído facultativamente, ou ft' e R sm conjunto formarem um grupo isopropi1ideno.
13â. - Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 12, caracterizado por os substituintes para o grupo piridinio do anel Q serem <C„ ...lalcoxi ou (C, ... lalquilo, ou dois l-ρ l-o substituintes serem ligados para formar um grupo (C,lalguileno sues ti tu i do f ac u1 ta t i vamen te.
14s. - Processo de scordo com qualquer uma das reivínoícaçfíes 1 a 13, caracterizado por, no grupo Y, o anel piridinio ser ligado a enxofre por um átomo de carbono do anel o qual ê ou Γ- em ralado ao azoto do piridinio.
15«. - Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado por se prepararem compostos seleccionados de entrs os seguintes, e seus sais e esteres hidrolisâveis in vivo farmacêuticamente aceitáveis;

£ SR, 7R 3 - 7- l 2- ( 2-Am i no-4-t i azo1i1)-2-(2)-< me tox i-i m i no)ac e tam i do 3 -3-n-Cdimetilaminolpi ridinio-4-tiometi1j-cef-3-em-4-carboxilato) £ SR,7R 3-7-í 2-<2-Am i no-4™ t i azo1i1)-2-(2)-C metox i-imi no lace tam i do 3--•3™E i-Cmeti laminolpi r idínio-4-ti ometi I3cef-3-em~4-carboxi lato;

LSR,7R3-7-C2-C 2-Amino-4-tiazo1i1)-2-(2)-(1-carboxi™!-metiletoxí-i m i no)a c e tam i do 3-3-L1-(me t i1am i no)pi r i din io-4-t iornet i 1 3 c s f-3-em•-4-carboxi lato;

E6R,7R3-3-C1-Aminopiridinio-4-tiometi1>-7-£2-< 2-amino~4™tiazo1i1)-2-< 2)-< me tox i-i m i no)ac e tam i do Jc e f-3-em-4-c a rboxi1a to)

Γ SR,7R 3-£2-(2-Am i no-4-1i azo1i1)-2-(2).....(me toxi-i m i no)-ace tam i do 3-3 ~t!-(carboximeti lamino)pir idinio-4-tiorneti 13ceí™3-sm~4~carboxilato;

207 (SR, 7R3~7~(2~<2-Amino-4”iiazoi i 1 3~2(Z3-<metoxi-imino3scetamido3-3-í í-(eti lamino3pi r xd£nio-4-tiomsti 13-cef -3~em-4-carboxx lato;

( SR, 7 R 3 - ( 2~ ( 2-Am i no-4- 11 azo 1x13 -2- 3 Z 3 - ( me tox i - i m i no 3 a cetam ido 3 -3-(l-(4-C2-hidroxxetx13pipsrszin™í-i13piridínio-4-tiometi13cef-3-em-4-carboxx lato) (SR,7R3-7-(2-C2™Amino-4-tiazoix13-2-(23-( ciclooentíxoxx-xmino 3 acetam1do 3-3™(I-( me 111am1no 3 ρ1r i d ίn i o-4-1 i ornet i13 cs f-3-em~4-ca r box1X a l’U ;

(SR, 7R3~7-(2™Amino-4-~ixazol i 13-2-(2>~Cbxdroxi-imino3acst®mxdo3-3™

-(l-ímstxiamxno3pxridínio-4-tiometi13cef-3-em-carboxilato;

( SR, 7R 3 -7- L 2- ( 2-Am i no-4-1 i azo 1x13 -2- ( 2 3 - (me tox x - x m x no 3 a c e tam i do 3 -3-(1-(4.....carboxibutan-l-i13aminopiridinio-4-tiometi13cef-3-em-4-carboxi isto i SR,7R 3--7- ( 2- ( 2-Am í no-4-1 x azo 1 x 1 3-2- C 2 3 ~ C stoxx-i m i no 3 ac s tsm i do 3 -3.....

-(l-(meti iamino3piridinio-4-tíomsti13cef-3-sm-4-carooxilato;

(SR, 7R3-3-Í í-( <2S3-2~-Amino-2<metoxicarboni 13eti lamxno3px r xdínxo-4.....tiometi 1 3-7-Í2-C 2-smi no-4--tx azo 1 i 13“2~<23-<mstoxi-imino3acsta™ m i oo 3 c © í -3-em-4- c a r box x 1 a to (SR,7R 3-7-( 2- (2-Am x no-4-1 x azo1x13-2-¢23-(me tox x-x m i no 3 a c s tam x do 3-3- ί 1 - Ccxclopropximetxlamx no 3 p x r x d i n i o-4-1 i orne t x 13 c e f -3~em-4- c a r boxxlato;

(SR, 783-3-( l~Amxnopx ridíni0-4“tiometi 13-7-(2“smxno-4~txazol i 13-2-(23-(me tox i - x m i no 3 a c e tam x do 3 c e f-3-em-4-car box i1a to;

208 “·

Ε 88,78 j --7-- γ 2-Am i no-4-t i azo 111)-2-(2)-( me tox i - i m i no3 a c e tam i do 3 -3-Π™(1sopropi1idxnamino)piridínio-4-tiometi13cef-3™em-4~carboxiI a to ;

E 68 í781-7-£2-(2-Am ino-4-i iazo111)-2-(2)-(me tox i-im i no)a ce iami do1-3-L i-(propilamino3pir idínio-4.....tiorneti 13 cef-3“em-4™carboxilato;

£ 68,783-7-E 2-(2-Am i no-4-1 i azo1i1)-2-(2)-(metox i-i m ino)ac etam i do 3-3-L í-(·.: ic lopenti lamino 3pi r idínio-4-tiomeii 1 3cef-3-sm-4-c®rooxi“ lato;

E 68,78 3-7-L 2-(2-Am i no-4-1i azo211)-2-(23-(me tox i - i m i no3 ac e iam i do 3-3-CX-(prop-2-en™l™i1laminopiridínio-4-tiomsti13csf.....3-em-4-carboxilato;

£68,783-7.....£ 2-(2-Am i no-4-1 i azo1 i 13-2-(2 3-(me tox i-i m í no)a c e tam i do 3-3-L 1--buii laminopi r idínio-4-tiomsti 1 3cef-3-em-4-carboxi lato;

£ 68,7R 3-7-£2-(2-Am i no-4-1 i azo1i13-2~(2 3-(me tox i-i mino 3 ac ε tam i do 3 -3-Lí-(hexilaminoipir idínio-4-tiometi13cef-3-em-4-carboxilato;

£ 68,78 3 -7- £ 2-· (2-Am i no-4-1 í azo Iii) -2- (2 3 - (me tox í - i m i no) ac e tam i do 3 -3-Ll-(1-isopropi.13aminopi rídínio-4-tiometi13cef-3-em-4-carboxilato;

E 68,78 3 -7- £ 2- (2.....Am i no-4-1 i azo 1 i 13 -2- (2 3 - (me tox i - i m i no 3 a c e tam i do 3 £-£ i~£(2™hidroxieti13amino3pir idínio-4-tiorneti 13cef-3-em-4™carboxilato;

£68,7R3--7-E2-(2”Amino-4-tiazol i 1 3-2-Í23-E (8, S)-~carboxi (3,4-di-bi.....

droxifeni1)metiloxi-imino3aceiamido3-3-L i-(metilamino)piridínio-4-1 i orne t i 2 3 c e f-3-em-4~c a r box i2ato;

(SR, 7R3-7-(2-(2-Amino-4-tiazol i 1 )--2-(2)-( (S)-carboxi (3,4-di-hidro x i fen i13met i1ox i-imino3ac etamido 3-3-(1-(m©ti1am xno3 p ir idi n io-4-tiometi13cef-3-em-4-carboxilato;

(SR, 7Rj-7-(2-(2“Amíno-4-tiazoli13-2-(23-((R)-carboxi(3,4-di-hidro xi feni1)metiloxi-iminolaceiamido3-3-1i-Cmetilamino)pi r idinío-4-tiometi13cef-3-em-4-carboxilato;

(SR,7R3-3-Ci-ftminopiridinio-4-tiometx13-7-(2(2-amino-4-tiazoli13--2-(2)-( (R, S)-carboxi (3,4-di-hidroxifeni 1)metiIoxi-imino3acetamido 3 c s f-3-em.....4-c arbox i1ato;

(SR,7R3-3-Í1-Aminopiridinio-4-tiometi13-7-(2-(2-amino-4-tiazo1iI)-2-(2)-((S)-carboxi <3,4-di-hidroxi feni1)metiloxi-imino3acetam do 3 c ef-3-em-4-car box i 1 a t o;

(SR,7R3-3-(1-Aminopir idinio-4-tiometi13-7-(2-(2-amino-4-tiazo™

1i1)-2-(2)-((R)-carboxi(3,4-di-hidroxi f eni1)meti ioxi-imino3acetam i do 3 c ef-3-em-4-c a r box i1a to;

Í6R,7R3-3-C1-Amí no-2,3-ciclopentenopí ridinio-4-tiometi 3 3-7.....(2.....(2.....am x no-4-t i azo1x13-2-(2 3-(me tox í-x m x no3 a c e tam í do 3 c e f-3-em-4-c a r bo xilato;

(SR,7R 3-7-(2-(2-Am i no-4-1 i azolil)-2-(2)-(me tox i-x m i no3 ac e tam i do 3-3-(1-(2.....pir idilamino)pir idinio-4-tiomsti13cef™3-sm-4-carboxilato ;

(SR,7R 3-7-(2-(2-Am x no-4-1 i azolil)-2-(2)-(metox i-i m i no)ac etam i do 3-3- ( 1 - í 3.. 5-d i me t i 1 i soxazo 1 -4- i 1) me t i 1 am i nop i r x d í n i o-4-1 i orne t i 1 3 -cef ™3-em-4-car box i 1 a to;

210

ESR, 7R 3 --7-ί 2~- ( 2-Am i no-4-t i azo1i13-2-< 2 3-< me tox i-i m i no 3 -ac eiam i do 3

3.....E 1 - (íM;-· (3; 4-di -h i dr ox i benzo i 13 íM-m e t i 1 a m i no 3 p i r i d ί n i o-4- t i oífí&~ ϊ-i 13cef-3~em·-A-carboxi lato;

E SR, 7R 3 -7- E 2- (2-Am i no-4- t i azo 1 i 13 -2™ (2 3 - ( h i cí r ox i --· Imi no 3 -ace t ami do 3 --3- Ε 1 - E íM- (3,4-d i-h i dr ox i benzo i I 3 -N-ms til am i no 3 p i r i d ί n i o-4™ t i ometi 1 3cef-3-sm-4-carboxi lato;

ESR, 7R3-7-E2-(2-Amino-4~tiazoli13-2-(23-(1-carboxi-l-metiletoxi- i m i no 3ac e tam i do 3 -3- Ε1 - Ε N- (3,4-d i -h i dr ox i benzo i 13 -N-me t i1am i no 3 Pir idinio-4-tiomeii 1 3 cef-3-em-4-carboxi lato

ESR,7R3-7-E2™(2-Amino-4-tiazoli13-2-(2)-(1-carboxi-i-metiletoxi- imino)ace tam i do 3 -3- Ε1 - (N-benzo i 1 -N-me t i1am i no 3 p i r i d £ n io-4-1 i orneti 13cef-3-em-4-carboxilato;

E SR,7R 3 -7- E 2- ( 2-Am i no-4-1 i s.-.o 1i13-2-(2 3-(me tox i-i m i no 3-a c e tam ido3-3-E 1 - (iM-benzo i 1-N-meti lamino3pir id£nio-4~t iometi 1 3cef-S-em-A-carboxilato;

E SR, 7R 3 -7- E 2- ( 2- Am i no-4-t i azo 1 i 13 -2- (2 ) - (me tox i - i m i no) a c e tan) i do 3 -3-E 1-lN-(3,4-di-hidroxic inamoi 13-iM-meti laminolpi r idinio-4-tiometi Ϊ3cef-3--em-4-carboxilato;

ESR, 7R3-3-E 1-(ÍM-Aceii 1-N-meti laminolpi ridinio—4-tiometi 1 3-/-E2™ (2·-am i no-4-1 i azo 1 i 13 -2- (2) - (me tox i - i m i no 3 c a tam i do 3 ce f -3™em-4-carboxilato;

E SR,7R 3-7-E 2-(2-Am i no-4-1 i azo1ί13-2-(2 3-(me tox i-i m i no 3-a c e tam ido 3

-3- Ε 1 '-· E hí.....me til.....ÍM- (4-n i t r obenzo i 13 am i no 3 p i r i d £ n i o-4-1 i orne t i 13 - cef -3-sm-A-carboxilato;

- 21 ί

Ε SR, 7R 3 -7- Ε 2-- C 2-Am i no-4-t i azo I i 13 -2- < 23 - < me tox i - i m 1 no3 -ac e tam i do 3

-3- E l - Ε N- < 4.....me tox i benzo i 13 -N-me t i1am i no 3 ρ i r i d ί n i o-4-1 i ome tillcef-3-em-4-carboxiiato;

ESR, 7R3-7-E2-<2-Amino-4~tiazol i 1 3~2”(23-Cmetoxi--imino3-acetamido3 -3- E i - Ε N™ <2- f u r o i 13 -N-me t i 1 am i no 3 p i r i d £ n i o-4- tiomeliljcsí “-3~em-4~ -carboxilato;

E SR,7R 3-7-E 2-(2-Am i no-4-1 i azo1i13-2-C 2 3-< metox i-i m x no3-acetamí do 3 -3~C i-ureidopiridinio-4-tiometi13cef-3-em-4-carfooxilato;

ESP,7R3-7-E2-(2-Amino-4“tiazoli13-2“(Z3-Cmetoxi™imino3-acstamido 3 -8·- C1 - < 1,3-d i me t i1u r e i do 3 p i r i d ί n i o-4-1 i ome t ί13 c e f -3~em-4“ car boxi lato;

E SR,7R 3-7-E 2-< 2-Ami no-4-t i azo1i13-2-< 2 3-ζ me tox i-i m i no3-a ce tam ido3.....3-E i-E1.....meti lureido3pi r idínio-4-tiometi13cef-3-em-4-carboxilato;

E SR,7R 3-7.....E 2-< 2-Am i no-4-1 i azo1i1)-2-C 2 3-C me tox i-i m i no)acetam i do 3-3-E i-(2-oxopi rrolidin-í-i13piridínio-4-tiomeli13csf~3-sm-4-carboxilato;

ESP,7R3.....7-E2-C2~Amíno-4-tiazoi i13-2”(23-Emetoxi-imino3-acetamido3

-3-Eí-E2-oxopiperidin-í-i13piridínio-4-tiometi13cef ~3--em-4-carbo.....

xilato;

E SR,7R 3-7-C 2-(2-Am ino-4-1 i azo1i13-2-< 2 3-E me tox i-i m i no3a c e tam i do J-3-E í-EN™E4-carboxibenzoi1l-N-metiiamino3piridinío-4-tiomefci13c e f-3-em-4-carooxilato;

212 £6R, 783-3-£ l“£íM~(4-Aminobenzoi l 3-N-meti laminolpir’i'dínio-4-tiometi 13.....7-£2~(2~&mi no-4-tiazoI i 1 )-2-(23-(metoxi.....imino)-acetamido3c e y-3.....em-4-c a rbox i1a to;

(6R,7R j-7-t2-(S--Amino-í,2,4-tiadiazol--3-iI3-2-(2)-(metoxi-imino) • xc tam i do 3 -3- £ 1-(me t i1 am i no) p i r i d £ n i o-4-1 i orne t i 1 3 cef ™3™em~4- car boxilato;

£6R,7x3-7™l2-C2-Amino-4-tiazoii1)-2-(2)-(3,4-ímetilenodioxi3 ben.....

zi loxi-imino3acetamido3-3-£ í-(mstilamino)piridinio-4-tiometi1)cef”3-sm-4~c a r box iIato;

(6R, 7R3~3'-£l-Amino“5-metoxi™2'-(metoximeti I )pir id£nio-4-tiometi I 3 -7-£ 2-C 2-ami no-4-1 i azo1i13-2-< Z 3 - C me tox i-i m ino3 a c e tam i do 3-c e f-3-em-4-carfooxílato;

£68,7x‘3-3-( í-Ãmino-3-metoxi-2-metilpiridínio-4-tiometi1)-7-(2-(2

-am i no-4-1x azo111)-2-(2)-(metox i-i m i no)ac e tam ido 3-c ef-3-em-4.....car boxilato;

E SR,7R3-7-E2-(2-Am i no-4-1 i azo1i13-2-(2 3-(me tox i-im i no 3ac etami do 3 ™3™£1-í(2-metoxieti13amino3pi r idínio-4-tiometi13cef-3-em-4-carbo xilato;

£6x,7x 3-7-£2-(2-ftm i no-4-1i azo1i13-2-(2)-í me tox í-i m ino 3 a c e tam i do 3 -3-í1-(1,2,4-tr iazoi-4-i13pi r idinio-4-tiometi13cef-3-em-4-carboxilato;

(68,7x3 -7- £ 2- (2-Am i no-4-· t í azo lil) -2- (23-( me tox i - i m i no 3 ac e tam i do 3

-3.....í1-£(6-cloropiridin-2-i13amino3pi r idínio-4-tiometi.13cef-3-em4

-carboxilato;

213

L6R; 7Rj-7-£2-(2~Amino~4-tiazol ί 1 3-2-C23“-Cmetoxi-imino3acetamido3-3- £ ί - ί ρ ί raz I neam ί ηο 3 ρ i r i d i n i o~4-t i orne t i 13 ·-· c ef -3-sm-4-z a r box i 1 a™ to;

£ 6R, 7R3-7-£2-< 2-Amino-4-t iazo 1 i 13-2-(2 3-C metoxi -imi no 3 ac etam 1 do 3-3-£i-Cí2-meti1-4-tiazo1i13metilaminoipi rxdínxo~4-tiometi13 cef-3· •em-4-carboxí lato;

£ 6R _s 7R j-7- £ 2- (2™Am i no-4-1 i azo I i 13 -2- (2 3 - <me tox i - i m i no 3 ac e tam i do 3 •~3-~£ l~£<2~imídazoX χη-2-χ 13amíno3pir idínio-4-tiometi 1 3cef-3-em~4-carboxilato;

£ pR,7R 3-7-£ 2-< 2-Am i no-4-i i azoIiI3-2-(2 3-< me tox i - i m i no 3 a c s tam i do3-3™£ i-(ftalazin-l-i1)piridínio-4-tiometi13ceí-3-em-4-carboxilato;

£ 6R,7R 3-7-£ 2-<2-Am i no-4-1 i azoIi13-2-C 2 3-(me tox i-i m i no 3 ac etam i do 3•-3-£ l-£ < c ianometi 13amino3pi r idí nio-4-t iometi 13csf-3-em-4-carooxi lato;

£pR,7R3-7-£2”<2-Amino-4~tiazoIi13-2-<23~<mstoxi-imino 3acetamido3-3-£ 1-prop-2-i n~1-iIam i no 3p i r i d ίn io-4-1 iorne t i13 c e f-3-em-4-ca rboxi ia to;

£6R,7R3~7-£2-Amino-4-tiazoli1)-2-(2)~(metoxi-imino3acstamido3-3.....£ í-<metilamino3piridínio-4-tiometi13cef-3-em-4-carboxilato-1-óxido; s £SR,7R3-3-C í-Amino-2,P-dimetiIpiridínio-4-tiometi13-7-£2-<2-amino-4-1 i azo 1 i 13 -2- < 2 3 - C me tox i - i m i no 3 a c & tam i do 3 c e f -3-em-4- car box i - lato.

ípâ. - Processo tal como foi reivindicado sm qualquer · 7 uma oas reivindicações anteriores em que R”' e cloro ou xodo.

~ 214
17â. - Processo para a preparação de uma composição farmacêutica, caracterizado por compreender a mistura de um composto farffiãceui.icamente aceitável tal como foi definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 15 com um excipisnte ou veiculo farmaceuticamente aceitável.

ISã. - Processo de acordo com a reivindicação 17_;caracterizado por compreender ainda a mistura de um inibidor de 8-íac tamase.

19S. - Processo para a preparação de um composto com fórmula (VÍID ou um sètrsal: H Η_?Ν ^:H2^S / -<X>„ CO₂F

a (VIII)

1 '?

em que X, Y”', Y“‘ e n são tal como foram definidos na reivindicação 1, R é hidrogénio ou um grupo bloqueador de carboxilo facilmente removível e o grupo 78-amino é suostituido facultativamente com um grupo gue permite que se dé a acilação; e quaisquer grupos reactivos podem ser protegidos;

caracterizado por compreender a reacção de um composto com a fórmula <X1) ou de um seu sal de adição de ácido;

·$ £*·,

216 com a condição ds que quando ê um grupo aciloxi, o grupo * “l

CO-R apresenta-se sob a forma de um ácido livre ou de um seu sal;

e em seguida ss necessário realização ds um ou mais dos passos que se seguem;

i) conversão de cada ou de qualquer um dos grupos R^ e R'~‘ num

Λ F.

grupo diferente R' e R”;

ii) remoção de qualquer grupo protector; ou w

is.·,) conversão do grupo R num grupo R.
20d. - Processo para a preparação de um composto com a fórmula <V1);

(VI) em que o núcleo;

é tal que έ convertido no núcleo do grupo Υ*' (tal como foi definido na reivindicação 13 in situ durante o decurso da reaccSo;

.S. 6 e H' e R“ são tal como foram definidos na reivíndicscão 1;

exc luindo

1 -am i no ( subs t i tu ido facultati vsments 3 -2,6-d i me t i 1 -4-1 i op i r i donas (-(amino substi tuido f acultativsmente3-3,5~di feni1-4-1iopi r idonas · e í-amino(substi tuido facuItativamente)-3-(hidroxi ou mstoxi)--2~met i1-4-1 i op i r i donas caractérizado por compreender;

(a) o tratamento ds uma tiopiranona correspondente com um derivado hidrazina com a fórmula (VII3;

K_?NNR*R^S (VI13 δ r~.

em que R ' e R são tai como foram definidos na reivindicação 1; ou (b) o tratamento de uma piridona correspondente com reagente de Lawesson ou pentassulfureto de fósforo.
21ã. - Processo de acordo com a reivindicação 20, caracterizado por se preparar um composto com a fórmula (VIc);

218

S

X (Vic) como foram definidos na reivindicação 1 e é 0 ou um número inteiro de 3 a 5.
22ã. “ Processo de acordo com a reivindicação 20 ou com a reivindicação 21, caracterizado por se preparar um composto com a fórmula (VI) seleccionado de entre:

1 ··- (Ne t i1 am i no) -4” t i op i r i dona ;

1—ÍN—(t—3uti loxi carboni 1 )-N-meíi 1 amino3-4-tiopí r idona;

1 --· < D i ma t i1am i no)-4-1 i op i r i dona;

l-(t-Butiloxi carboni1amino)-4-tiopi ridona;

l-EN-Ct.....3utiloxicarboni1l-N-C t-butiloxicarboniImeti1)amino3-4-tiopíridona;

1-tN-Ct-Butiloxicarboni1)-N-eti lamino3-4-tiopi ridona;

i-L4-C2-Hidroxieti 1 >piperazin~l~i 1 3-4-tiopiridona;

1-t(38)-3-< t-Butiloxi carbonilamino)-2~oxoazetidin~Í-iI3-4-tiopir idona;

219 ί - Ε ·:Μ— (t-8u t i1ox i c a rbon i13 -N- < e i εloprop i1 met i 1) am i no 3 -4-1 i op i r í dona ;

l-EN-lt-Butiloxicarboni13-N-<prop-2-en~í-i13amino1-4-tiopiridona;

1-Am ino-4-t i op i r i dona;

1-CPropi lamino)-4-tiopi pidona;

1™EN“< t-Buti loxicarboni 1 3-N-(c ic lopenti 13amino3-4-iiopiridona;

í-iN-buti 1-N-í t-buti loxicarboni 13amíno1-4-tiopi ridona;

i-EN-C t-Butiloxicarboni13-N-hexilamino3-4-tiopiridona;

j-EN-í t-Butiloxicarboni13-N-C i-isopropi13aminol-4-tiopiridona;

i-EN-C t-Buti loxicarboni 1 3-N-<2-hidroxieti 13amino.1-4-tiopir idona;

1-(2-P i r id i1am i no 3-4-1 iop i r idona;

í-C 3,S-D i met i1i soxazo1-4™ i13 me t i1am i no-4-1 i op i r i dona;

1-< N-Acet ί1-N-met i1am i no 3-4-1i opi r i dona;

i-EN-netx i-iM-<4-ni trobenzoi 13amino3~4-tiopir idona;

ί EN-<4-hetoxibenzoi13-N-meti Iaminol-4-tiopi ridona;

í-EN-C2-Furoi13-N-metilamino3-4-iiopiridona;

Í-ÍN-C3,4-bisí4-Metoxibenziloxi 3benzoiI3-N-metilamino3-4-tiopi pidona ;

220

1 ·~ < N-8snzo i I -N-me t i 1 am í no) -4-t1 op i r 1 dona;

1-ÍN-L3,4-bis(4-Metoxibenzi loxi )c inamoi 13™N~meti lamino3-4-tiopiri dona ;

1-Ur e i do-4-t iop i r idona;

1-C1,3-0imetilureido)~4~tiopir idona;

Í-C1-Meti Iureido3-4-tiopi ridona;

X -<2-ΰχορi irrolidin-l-i1)-4-1iopiridona;

í-C 2-0xop í per i di n-í-i1)-4-1 i opi r í dona;

1-C t-fâutíloxicarbon!lamino)-2_!3-c iclopenteno-4-tiopiridona;

X~tN™C4“í)ifeniImetoxi carbon!1benzo!1l-N-metilamino3-4-tiopir idona;

1-ÍN-Í4-Ci-But oxícarbon!lamino)benzo!13-N-metilamino3-4-tiopi ridona;

1-C t-Buti loxicarboni lamino)-S~metoxi-2-<metoxim©ti 1 )-4--tiopi r idona;

Í-lW-<t-Butiloxicarboni1)-N-<2-metoxieti1)amino3-4-tiopiridona;

1-C1,2,4-Triazol-4-iI3-4-tiopiridona;

1-C C 6-C1o r op i r i d i n-2-i1)am i no 3-4-1 i op i r i dona;

1-C P i raz i nam i no)-4-1 iop i r idona;

a.....lím-í lo;

k‘— 1 m oazo i i n—2— x x ? am χ no 3 — t ι op x r x oona i

1 (rta1 ϊ z i n—1 — i1am i no3“4—t χ ορ x rí dona.!

l-íN-< t-Butx loxx carboni 1 3-N-( c xanometx 1 > ami no 3-4-1 iopi r idona;

x—t·—buc·x xoxicarDoni x /—N—xprop—ζ— xn~χ—χ 1 /amino3·—·® pxr xdona .· e seus análogos corresponcientes não possuindo um grupo protector ds amino, um grupo protector de hidroxi, ou um grupo protector ds carboxi.