CN1046332A

CN1046332A - 新化合物

Info

Publication number: CN1046332A
Application number: CN90102095A
Authority: CN
Inventors: 彼得·约翰·奥汉隆; 格雷厄姆·沃克
Original assignee: Beecham Group PLC
Current assignee: Beecham Group PLC
Priority date: 1989-04-12
Filing date: 1990-04-12
Publication date: 1990-10-24
Also published as: PT93718A; PL284760A1; PH27481A; IE901299L; IL94051A0; AU623242B2; AU5310090A; PL288793A1; EP0399645A2; MA21804A1; GR3014971T3; HU902138D0; NO901630L; ES2064619T3; ATE113946T1; CA2014263A1; EP0399645A3; PL288792A1; PL288794A1; NZ233273A

Abstract

本发明公开了一类新的式(I)的新化合物，这类化合物具有抗细菌和抗支原体的活性。可用各种方法以适宜的单胞菌酸A衍生物为原料制备所述的式(I)化合物。式(I)为

式中R⁰表示任意取代的异唑-5-基，呋喃-2-基或呋喃-3-基。

Description

本发明涉及一类具有抗去原体和抗细菌活性的化合物;涉及这类化合物的制备方法及其作为人和兽药的用途;还涉及用于制备本发明化合物的中间体。

欧洲专利EP-A-O 087 953（Beecham Group P.I.C.）和EP-A-O 123 378（Beecham Group P.I.C.）公开了式（A）化合物，并且可将它们当作摩尼卡酸（monic acid）衍生物，只是其中的羧基被基团HET取代，这些化合物具有抗细菌和抗支原体活性。式（A）为

式中HET代表可任意取代的含有1-4个杂原子的五元杂环基，所述杂原子选自氧、氮、硫。

在EP-A-0 087 953描述的式（A）化合物中，有几个实例是：其中基团HET是被下述基团取代的噁唑环基，所述基团包括取代的苯基，取代的烷基和噻吩基。

本发明令人惊奇地发现：其它类型取代的噁唑基衍生物比EP-A-O 087 953描述的化合物具有更强的生物活性。

因此，本发明公开式（Ⅰ）化合物：

式中R⁰表示式（a），（b）或（c）的一个基团：

式中R¹，R²和R³可相同或不同，它们可分别选自氢，卤素，任意取代的C_1-6烷基，芳基，芳烷基，杂环基，C_1-6烷氧基，羟基，羧基及其盐，C_1-6烷氧羰基，氨甲酰基，单或双-C_1-6烷基氨甲酰基，氨磺酰基，单或双-C_1-6烷基氨磺酰基，氰基，硝基，氨基，单和双-C_1-6烷基氨基，酰氨基，脲基，C_1-6烷氧羰基氨基，C_1-6烷氧亚氨基，2，2，2-三氯乙氧羰基氨基，酰基，C_1-6烷硫基，芳硫基，C_1-6烷基亚磺酰基，芳亚磺酰基，C_1-6烷磺酰基和芳磺酰基。

优选的R⁰是式（a）基团，R¹最好是氢，R²最好是C_1-6烷基;或R⁰是式（b）基团，R¹和R³最好是氢，R²最好是氰基。

R¹和R³最好各自为氢。

本文所用的“芳基”一词包括：例如被多至5个基团，最好多至3个基团任意取代的苯基和萘基，所述基团选自卤素，任意取代的C_1-6烷基，苯基，C_1-6烷氧基，卤代C_1-6烷基，羟基，氨基，单或双-C_1-6烷基氨基，硝基，羧基，C_1-6烷氧羰基，任意取代的C_1-6烷氧羰基，C_1-6烷基，C_1-6烷氧羰基氧基，C_1-6烷基羰基，C_1-6烷硫基，C_1-6烷亚磺酰基，和C_1-6烷磺酰基。

本文所用的“芳烷基”包括其中芳基部分是苯基（该苯基同上述定义的芳基一样可任意被取代）而其中的亚烷基部分含有1-4个碳原子。

本文定义的“杂环基”包括：例如环中含多至4个杂原子的单环或稠环，所述杂原子选自氧，氮和硫，而且杂环可任意被多至3个基团任意取代，所述基取代基选自：卤素，任意取代的C_1-6烷基，C_1-6烷氧基，卤代C_1-6烷基，羟基，氨基，单或双-C_1-6烷氨基，羧基，C_1-6烷羰基，C_1-6烷氧羰基C_1-6烷基，芳基或氧。

适宜的杂环包括环中含4-7个原子，最好含5或6个原子的杂环。

本文所用“卤素”一词意指氟，氯，溴或碘。

适宜于烷基的取代基包括：例如，卤素，羟基，C_1-6烷氧基，羧基和其盐，C_1-6烷氧羰基，氨甲酰基，单或双-C_1-6烷基氨基甲酰基，氨基磺酰基，单和双-C_1-6烷基氨基磺酰基，氨基，单和双C_1-6烷基氨基，C_1-6酰氨基，脲基，C_1-6烷氧羰氨基，2，2，2-三氯乙氧羰基氨基，芳基，杂环基，氧，酰基，2-噻吩甲酰基，C_1-6烷硫基，芳硫基，C_1-6烷基亚磺酰基，芳基亚磺酰基，C_1-6烷磺酰基，芳磺酰基，C_1-6烷氧基亚氨基，羟基亚氨基，肼基，苯甲酰氧基亚氨甲酰基，和2-硫苯甲酰氧基亚氨甲酰基。

式（Ⅰ）化合物可简称为“[1-单胞菌酸（normon）-2-基]杂环”。单胞菌酸基（normonyl）是俗名，其化学名为3-[（2S，3R，4R，5S）-5-[（2S，4S，5S）-2，3-环氧-5-羟基-4-甲基己基]-3，4-二羟基四氢吡喃-2-基]-2-甲基丙-1（E）-烯基，结构如式（Ⅱ）所示：

值得注意的是：在式（Ⅰ）化合物中，R¹，R²或R³可含有一个或多个手性中心，本发明包括可能产生的所有异构体。

本发明中的特定化合物包括：

2-（1-单胞菌酸-2-基）-5-（3-苯基异噁唑-5-基）噁唑;

2-（1-单胞菌酸-2-基）-5-（3-对-甲硫基苯基异噁唑-5-基）噁唑;

2-（1-单胞菌酸-2-基）-5-（3-对-甲磺酰基苯基异噁唑-5-基）噁唑;

2-（1-单胞菌酸-2-基）-5-（3-甲基异噁唑-5-基）噁唑;

5-（3-溴-5-异噁唑基）-2-（1-单胞菌酸-2-基）-噁唑;

2-（1-单胞菌酸-2-基）-5-（3-甲氧基-5-异噁唑基）-噁唑;

2-（1-单胞菌酸-2-基）-5-（3-异丙基-5-异噁唑基）-噁唑;

5-（3-叔丁基-5-异噁唑基）-2-（1-单胞菌酸-2-基）-噁唑;

2-（1-单胞菌酸-2-基）-5-（3-乙氧羰基-5-异噁唑基）-噁唑;

2-（1-单胞菌酸-2-基）-5-（3-甲酰基-5-异噁唑基）-噁唑;

2-（1-单胞菌酸-2-基）-5-（3-羟甲基-5-异噁唑基）-噁唑;

2-（1-单胞菌酸-2-基）-5-（3-吡咯烷-1-基-5-异噁唑基）-噁唑;

5-（2-呋喃基）-2-（1-单胞菌酸-2-基）-噁唑;

5-（5-溴-2-呋喃基）-2-（单胞菌酸-2-基）-噁唑;

5-（3-呋喃基）-2-（1-单胞菌酸-2-基）-噁唑;

5-（5-甲基-2-呋喃基）-2-（1-单胞菌酸-2-基）-噁唑;

5-（5-甲氧羰基-2-呋喃基）-2-（1-单胞菌酸-2-基）-噁唑;

5-（5-羟甲基-2-呋喃基）-2-（1-单胞菌酸-2-基）-噁唑;

5-（5-羧基-2-呋喃基）-2-（1-单胞菌酸-2-基）-噁唑钠盐;

5-（5-羧酰胺基-2-呋喃基）-2-（1-单胞菌酸-2-基）-噁唑;

5-（5-甲氧基甲酰亚氨基-2-呋喃基）-2-（1-单胞菌酸-2-基）-噁唑;

5-（2，5-二甲基-3-呋喃基）-2-（1-单胞菌酸-2-基）-噁唑;

5-（4-氰基-2-呋喃基）-2-（1-单胞菌酸-2-基）-噁唑;

5-（5-氰基-2-呋喃基）-2-（1-单胞菌酸-2-基）-噁唑;

5-（4-甲酰基-2-呋喃基）-2-（1-单胞菌酸-2-基）-噁唑;

5-（2-氰基呋喃-4-基）-2-（1-单胞菌酸-2-基）-噁唑;

5-（2-甲氧基甲酰亚氨基呋喃-4-基）-2-（1-单胞菌酸-2-基）-噁唑;

5-（4-甲基呋喃-2-基）-2-（1-单胞菌酸-2-基）-噁唑;

5-（4-羟甲基呋喃-2-基）-2-（1-单胞菌酸-2-基）-噁唑。

式（Ⅰ）化合物可按类似于EP-A-O 087 953和EP-A-O 123 378中描述的方法制备。

实际上，本发明提供了一种制备式（Ⅰ）化合物的方法，该方法包括将式（Ⅲ）化合物与式（Ⅳ）化合物反应，必要时，可除去羟基上的保护基，并且可将一个式（Ⅰ）化合物转变成另一个式（Ⅰ）化合物，式（Ⅲ）为：

式中Z¹，Z²和Z³可相同或不同，它们分别是氢或羟基保护基;

式（Ⅳ）为：

式中

R^O的定义与式（Ⅰ）中的定义相同;

M是金属阳离子，优选的是碱金属阳离子，最好是Li或Na;

R⁴是能稳定阴离子的基团，该基团可自发地与β-羟基发生消除反应，生成烯烃，它最好是三烷基甲硅基或磷酸二烷基酯基，更好的是三甲基甲硅基或磷酸二乙酯基。

式（Ⅲ）化合物与式（Ⅳ）化合物的反应可在低温至加温条件下（如-80℃至100℃），于有机溶剂（如四氢呋喃，乙醚或二甲亚砜）中进行。

式（Ⅲ）化合物（其中Z¹，Z²和Z³是氢）及其制备方法详见GB1 587 060，其衍生物（其中Z¹，Z²和Z³是羟基保护基）可用惯用方法（如下面描述的方法）制备。当已制备了具有适当羟基保护基的化合物时，该化合物可以在前述反应中直接应用或甚至不用分离即可应用，或也可任意地将其去保护和/或分离。

可用惯用方法如EP-A-O 123 378中描述的方法制得，用反应式Ⅰ表示如下：

（Ⅳa）;R⁴＝PO（OEt）_2·（Ⅳb）;M＝Li，R⁴＝SiMe₃.

在反应式Ⅰ中用的起始原料式（Ⅴ）化合物是2-取代-5-（异噁唑-5-基）-噁唑，2-取代-5-（呋喃-2-基）-噁唑或2-取代-5-（呋喃-3-基）-噁唑，它们的制备可分别采用制备2，5-二取代噁唑和5-取代异噁唑，或2-或3-取代呋喃的方法进行。适宜的方法参见Comprehensive Heterocyclic Chemistry，ed.Katritzky and Rees，6 Chapters 4.18（oxazoles） and 4.16（ieoxazoles）and 4，chapters 3.03 and 3.12（furans）.式（Ⅴ）为：

式中R^O的定义同前，W是氢或卤素。

为了解释上述反应，例如当R⁰是5-异噁唑基时，一个简便的合成方法是以5-乙酰基异噁唑为起始原料，该原料可从市场上购得，也可用易得的起始物采用惯用方法制备。用类似于Organic Synthesis，Coll.Vol.V，909中描述的方法处理5-乙酰基，得式（Ⅵ）的α-氨基酮：

按J.L.La Mattina描述的方法（J.Org.Chem.，1980，45，2261），可利用α-氨基酮的官能团形成噁唑环。

当R⁰是呋喃基时，可采用类似的方法，以乙酰呋喃为起始原料。

制备式（Ⅳa）和（Ⅳb）化合物的适宜的反应条件详见下述文献：

W.S.Wadsworth Jr，Organic Reactions，1977，25，73 and by E.J.Corey and D.L.Boger，Tet.Letters，1978，5;T.H.Chan，，Acc.Chem.Res.1977，10，442 and B.H.Lipshutz and K.W.Hungate，J.Org.Chem.，1981，46，1410

本发明还提供一种制备式（Ⅰ）化合物的方法，该方法包括：将式（Ⅶ）化合物环合，生成式（Ⅰ）化合物，必要时，除去羟基保护基，并可将一种式（Ⅰ）化合物转变成另一种式（Ⅰ）化合物，式（Ⅶ）为：

式中R⁰的定义同式（Ⅰ）中的定义，Z¹，Z²和Z³可相同或不同，它们各自为氢或羟基保护基。

式（Ⅶ）化合物的环合可用氯化剂（如三氯氧磷，光气，亚硫酰氯，或五氯化磷），在叔胺（如三乙胺或吡啶）存在下进行。此反应通常在有机溶剂（如二氯甲烷或四氢呋喃）中于低温至升温（如-80℃至100℃）下持续几小时至几天，最好用光气或三氯氧磷在0℃至20℃反应。

此外，环合反应还可以采用三苯基膦和四氯化碳作为氯化试剂，在叔胺（如三乙胺）存在下于惰性溶剂（如乙腈或乙腈-吡啶）中进行。这一类型反应的描述见文献：H.Vorbruggen and K.Krolikiewicz，Tet.Letters，1981，4471，其优点在于式（Ⅶ）化合物的生成以及进而环合成式（Ⅰ）化合物可直接进行。

式（Ⅶ）化合物的环合也可采用羧酸酐或混合酸酐或酰氯（如三氟乙酸酐或三氯乙酸酐或三氯乙酰氯），采用后者应在吡啶和4-二甲氨基吡啶存在下进行。在此反应中，1-罗檬-2-基羟基被酰化，必须在反应后去除保护基。在溶剂（如水，醇，或其混合物）中，采用K₂CO₃可以除去在环合反应中形成的三卤乙酰基。适宜的除去其它酰基的去保护条件对于专业人员来讲是显而易见的。在用酸酐环合之前，也可先保护1-罗檬-2-基上的羟基，然后用常规方法如下述的方法去保护。

上述的式（Ⅶ）化合物是新化合物，在上述方法中，用作化学中间体。

因此，本发明还提供了如前定义的式（Ⅶ）化合物。

式（Ⅶ）化合物可按EP 0 087 953描述的反应程序制备，用反应式Ⅱ表示如下，在此合成路线中用的式（Ⅵ）化合物可按前述方法制得。

（ⅰ）氯甲酸异丁酯/四氢呋喃/三乙胺，-5℃至20℃，约30分钟。

（ⅱ）三乙胺/-20℃至20℃/1-16小时。

（ⅲ）三苯基膦/四氯化碳/三乙胺。

本发明还提供一种制备式（Ⅰ）化合物的方法，该方法包括用强碱处理式（Ⅷ）化合物，如有必要，然后再除去羟基保护基，式（Ⅷ）为（Ⅷ）：

式中：

Z¹，Z²和Z³可相同或不同，它们各自为氢或羟基保护基，

R⁰的定义同前，

Y是离去基团。

Y代表的适宜基团包括：例如芳磺酰基（如对甲苯磺酰基），烷磺酰基，烷基或芳基亚磺酰基，季铵盐（如三烷基季铵盐），二烷氧基氧膦。

适宜的强碱包括：例如1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯（DBU）和1，5-二氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯（DBN）。

反应最好在溶剂如乙腈中于-20℃至+80℃下进行。

前文定义的式（Ⅷ）化合物是新化合物，在上述方法中用作中间体。

因此，本发明还提供前文定义的式（Ⅷ）化合物。

式（Ⅷ）化合物可按下法制备：在脱水条件下，用式（Ⅹ）化合物或其类似物（其中化合物Ⅹ的醛基被保护）处理式（Ⅸ）化合物。式（Ⅸ）为：

式中Z¹，Z²和Z³可相同或不同，它们分别是氢或羟基保护基，Y的定义同前，

式（Ⅹ）为

式中R^O的定义同前。

适宜的脱水条件与前述的式（Ⅷ）化合物环合成式（Ⅰ）化合物的条件相同。

特别适宜的条件包括在三乙胺存在下采用三苯基膦和四氯化碳或六氯乙烷。

前文定义的式（Ⅸ）化合物是新化合物，在前述方法中用作中间体。

因而，本发明还提供前文定义的式（Ⅸ）化合物。

式（Ⅸ）化合物可看作是呋喃和异噁唑的醛衍生物，它们是已知化合物，既可从商店买到，也可用易得的起始原料采用标准方法制得。

以式（Ⅺ）酰胺为原料，用常用方法可制得式（Ⅸ）化合物：

式中Z¹，Z²和Z³可相同或不同，它们分别是氢或羟基保护基。

例如，可在芳基或烷基磺酸（当Y是芳基或烷基磺酰基时）存在下用甲醛处理式（Ⅺ）酰胺。

此外，还可用N，N，N，N-四甲基甲二胺或N，N-二甲基甲叉基碘化铵（Eschenmoser′s盐）处理式（Ⅺ）酰胺，然后将中间体胺季铵化，接着用芳基或烷基磺酸（当Y是芳基或烷基磺酰基时）处理。

用已知的碳-碳双键异构化的方法，以式（Ⅻ）化合物为原料，也可制备式（Ⅰ）化合物，式（Ⅻ）为：

式中R^O，Z¹，Z²和Z³的定义同前。

适宜的异构化方法参见Sonnet的报道（Tetrahedron，1980，36，557），它们包括光化学法和加成-消除法。

如前所述，用式（Ⅳ）化合物处理式（Ⅲ）化合物可制得式（Ⅻ）化合物。此反应缺乏立体选择性，可生成式（Ⅰ）化合物和式（Ⅻ）化合物，用常规方法如层析可将它们分离。

上文定义的式（Ⅻ）化合物是新化合物，在前述方法中用作中间体。

因而，本发明还提供上文定义的式（Ⅻ）化合物。

通过惯用方法，可将一种式（Ⅰ）化合物转变成另一式（Ⅰ）化合物。例如可将所有R¹，R²和R³或其中之一修饰或转化。R¹，R²和R³修饰包括羧基的成盐和酯化，含酯取代基的酯基转移和去酯化，烷氧羰基的还原，由羧酸盐转变成游离羧基。上述转化的另一实例是将相应的式（Ⅰ）的烷硫基化合物转变成烷亚磺酰基和烷磺酰基化合物。后一转变用常用的氧化剂如过氧羧酸（如间-氯过氧苯甲酸）于适宜溶剂中完成。

本文所用的“羟基保护基”一词意指本专业公知的基团，该基团可以被除去而分子的其余部分不发生裂解。适合的羟基保护基包括下述文献描述的那些基团：Protective Groups in Organic Synthesis，T.W.Greene，Wiley-Intercience，New York，1 981.

单胞菌酸和式（Ⅲ），（Ⅸ），（Ⅺ）和（Ⅻ）化合物的羟基可用常规方法在上述反应过程中的任何阶段加以保护。可通过本专业公知的方法包括酶解法，将羟基保护基除去。

特别适宜的保护基是甲硅烷基，因为这些基团在温和条件下容易除去。采用惯用的下式所示的甲硅烷基化试剂，包括下述卤代甲硅烷和硅氮烷：

式中Me是甲基，tBu是叔丁基，X是卤素，每个基团中的L分别选自氢，C_1-6烷基，C_1-6烷氧基，芳基或芳基C_1-6烷基。

优选的甲硅烷基化试剂是氯代三甲基甲硅烷。特别适宜的保护基是三甲基甲硅烷基，因为它们容易除去。

可用式（ⅩⅢ）化合物与单胞菌酸和式（Ⅲ），（Ⅸ），（Ⅺ）和（Ⅻ）化合物的二元醇羟基形成环状衍生物而使其受到保护，式（ⅩⅢ）为

式中R⁶是氢或C_1-6烷基，R⁶，R⁷和R⁸分别是C_1-6烷基。在环状衍生物中，Z¹和Z²共同形成下述结构：

式中R⁹是C_1-6烷基;

适宜的R⁵是氢，甲基，乙基，正或异丙基，最适宜的是氢;R⁶，R⁷和R⁸适宜是甲基，乙基，正或异丙基，正、异、仲或叔丁基，最适宜的是甲基。

同样，式（Ⅰ）化合物的羟基可在其转变成上述的另一式（Ⅰ）化合物之前加以保护。

在每一种情况下，上述的保护基可通过温和的酸水解，然后进行碱水解，例如，可参见：J.P.Clayton，K.Luk and N.H.Rogers Chemistry of Pseudomonic acid，Part II′J.C.S，Perkin Trans.I，1979，308.

本发明化合物用于动物（包括人）细菌感染的治疗，例如呼吸道感染，耳炎，脑膜炎，人类皮肤和软组织感染，牛乳腺炎及动物（如猪和牛）的呼吸道感染。

本发明化合物具有抗革兰氏阴性和阳性微生物的活性，所述微生物包括：嗜血杆菌例如流感嗜血杆菌Q1;支原体例如粘膜炎和支原体 1502;链球菌例如生脓链球菌CN10肺炎链球菌PU7;葡萄球菌例如牛津金黄色葡萄球菌。

本发明还提供一种人或兽药用组合物，该组合物包括式（Ⅰ）化合物（下面称为药物）及人药或兽药上可接受的载体或赋形剂。

本发明组合物可制成制剂供各种给药途径使用。本发明组合物取决于欲治疗的疾病，组合物可以是片剂，胶囊，粉剂，粒剂，锭剂，液体或胶体制剂，如口腔的，局部的或灭菌的非肠道混悬液。

口服给药的片剂和胶囊可以是单元剂量形式，可含有常用赋形剂如混合剂（例如糖浆，阿拉伯胶，明胶，山梨糖醇，黄蓍胶或聚乙烯吡咯烷酮），填充剂（如乳糖，糖，玉米淀粉，磷酸钙，山梨糖醇或甘氨酸），制片润滑剂（如硬脂酸镁，滑石粉，聚乙二醇或二氧化硅），分散剂（如土豆淀粉），或可接受的润湿剂（如月桂基硫酸钠）。片剂可按制药上公知的方法包衣。口服液体可以是下列形式：例如水或油的混悬液，溶液，乳化液，糖浆或酏剂;也可以是干的固体，使用时用水或其它适合的载体稀释。上述的液体制剂可含有常用的添加剂例如混悬剂（如山梨糖醇，糖浆，甲基纤维素，葡萄糖糖浆，明胶，可食用氢化脂肪），乳化剂（如卵磷酯，山梨醇单油酸酯或阿拉伯胶），非水载体（可包括食用油，如杏仁油，分馏的椰子油;油酯如甘油酯，丙二醇酯或乙醇酯），防腐剂（如对羟基苯甲酸甲酯或丙酯，山梨酸），必要时，还有含常用的芳香剂或调色剂。

就用于皮肤的局部用药而言，可将本发明药物制备成膏剂，洗剂或软膏。本发明药物采用的膏剂或软膏制剂是本专业熟知的常规制剂，与标准的药物和化妆品教课书中描述的相同，例如可参阅由LeonardHillBooks出版的《Harry′s Cosmeticology》一书和英国药典。

栓剂可含有常用的栓基质，如可可脂或其它甘油酯。

就非肠道给药而言，可用本发明药物和灭菌载体制备液体单元剂型。根据载体和使用浓度将药混悬于载体中。最好将辅剂（如局部麻醉剂，防腐剂和缓冲）溶于载体中。为了增加稳定性，在填充入小瓶之后可将本发明组合物冷冻，减压除去水分，然后将冻干的粉未密封于小瓶中。在混悬于灭菌载体之前可将本发明药物用环氧乙烷灭菌。最好在组合物中含有表面活性剂或湿润剂，使本发明药物能均匀地分散。

就耳朵局部使用的制剂而言，可将本发明药物混悬于适宜的液体载体中，该载体的例子包括水，甘油，稀乙醇，丙二醇，聚乙二醇或混合油。

就眼睛的局部使用的制剂而言，可将本发明药物用适宜的水或非水无菌载制成混悬液，所述载体或包括：添加剂（如缓冲剂例如偏亚硫酸氢钠或乙二胺四乙酸二钠），防腐剂，包括杀细菌和杀真菌剂（如苯乙酸汞或苯硝酸汞，洁尔灭或洗必太），增稠剂如羟丙基甲基纤维素。

局部给药用的组合物剂量取决于待治疗面积的大小。就耳和眼的剂量而言，每次剂量一般为10-100mg药物。

用于动物（特别是牛）乳房疾病的乳房内治疗的兽用组合物一般是本发明药物与油性载体的混悬液。

本发明组合物可含有0.1%至99%（重量）的药物，最好含10-60%的药物，这取决于给药的方法。如果组合物是单元剂量的形式，每一单元剂量最好含50-500mg药物。成年人用的治疗剂量最好是每天100mg至3g，例如每天250mg至2g，这要取决于给药的途径和次数。

此外，本发明药物可作为整个膳食摄取的一部分来给药，这样，给药量应少于膳食重量的1%，最好不大于0.5%（重量）。动物膳食可由正常的食物组成。可将本发明药物可加入食物中，也可先制成一个预混合物，然后再与食物混合。将本发明药物给予动物的适宜方法是将其加入动物的饮水中，这样，饮水中药物的适宜浓度是约5-500μg/ml，例如，5200μg/ml。

本发明还提供一种治疗人和动物疾病的方法，该法包括：将有效量的式（Ⅰ）化合物给予需要治疗的人和动物。

此外，上文描述的药用组合物也可用于治疗中。

特别是在治疗方面，本发明提供了治疗人或动物细菌感染，特别是人和动物的呼吸道感染的方法。

下述实施例解释本发明，而不对其范围加以限制。

实施例中采用下列缩写：

DMF N，N-二甲基甲酰胺

DMSO 二甲基亚砜

THF 四氢呋喃

MgSO₄无水硫酸镁

用硅胶作为吸附剂进行层析和闪层析。

HP 2055是DIAION HP 20等级（商标）

苯乙烯-二乙烯苯共聚物树脂。

单胞菌酸A是按照GB1 587 058中描述的方法从假单胞菌酸制得。

2-乙酰甲基-3，4-双（叔丁基二甲基甲硅烷氧基）-5-（5-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-2，3-环氧-4-甲基己基）四氢吡喃（TBDMS保护的酮）

于-20℃下将三氟甲烷磺酸叔丁基二甲基甲硅烷基酯（1.30ml，5.7mmol）加到含有3，4-二羟基-5-（2，3-环氧-5-羟基-4-甲基己基）-四氢吡喃-2-基丙酮（0.36g，1.2mmol），2，6-二甲基吡啶（1.1ml，10mmol）和THF（10ml）的溶液中，在-20℃下30分钟后，加入氯化铵水溶液和乙酸乙酯。将有机相干燥，蒸去溶剂，将残留物层析（硅胶，乙醚/己烷），得标题化合物的甲硅烷基烯醇醚粗品，无色油（0.4g，45%），Vmax（膜）1630cm。

将上述粗产品（0.1g，0.13mmol）于20℃溶于THF（10ml）/5M HCl（1滴）中，在20℃保持10分钟后加入NaHCO₃水溶液和乙酸乙酯，将有机相干燥，蒸发，残余物层析）（硅胶，乙醚/己烷），得标题化合物，无色油（0.04g，37%，总收率12%）;Vmax（膜）

1715cm^-1;δ_H（CDCl₃）1.41（30H，s，^tBu，17-H₃），1.20（3H，d，J 7.0Hz，14-H₃），1.38（1H，d-quintet，J 3.3，7.3Hz，12-H），1.52（1H，dd，J 6.2，16.4Hz，9_a-H），1.72（2H，m，8-H，9_b-H），2.18（3H，s，15-H₃），2.40（1H，dd，J 10.4，15.2Hz，4_ax-H），2.67（3H，m，4eq-H，10-H，11-H），3.40（1H，dd，J 2.1，9.3Hz，6-H），3.54（1H，d，J 22.1Hz，16eq-H），3.88（3H，m，16_ax-H，7-H，13-H），4.11（1H，dt，J 2.4，9.7Hz，5-H）.

2-乙酰甲基-3，4-双（三甲基甲硅烷氧基）-5-（5-三甲基甲硅烷氧基-2，3-环氧-4-甲基己基）四氢吡喃（TMS保护的酮）

将三乙胺（0.6ml，4.3mmol），三甲基甲硅烷基氯化物（0.5ml，4.0mmol）和催化量的4-（N，N-二甲氨基）吡啶加入3，4-二羟基-5-（2，3-环氧-5-羟基-4-甲基己基）-四氢吡喃-2-基丙酮（151mg，0.5mmol）的THF（20ml）溶液中，室温搅拌2小时后将三乙胺盐酸盐滤除，减压浓缩，将得到的油溶于无水乙醚中，过滤，减压除去溶剂，得无色油，不用纯化直接用于下步反应，Vmax（膜）1715cm^-1。

单胞菌酸酰胺（monamide）的通用制备方法

于0℃将三乙胺（1.1当量）和氯代甲酸异丁酯（1当量）加入单胞菌酸A的THF（5ml/mmol）溶液中，同温下0.5小时后加入适宜的铵盐（1当量）和三乙胺（1当量），在0℃搅拌3小时，加入乙酸乙酯，用NaHCO水溶液和盐水洗有机相，用MgSO₄干燥，减压蒸发，残余物用层析纯化（硅胶，用含0-6%甲醇的二氯甲烷洗脱），得纯的单胞菌酸。

用单胞菌酸酰胺制备噁唑的通用方法

将三氯乙酰氯（9当量）加入由单胞菌酸酰胺，4-二甲氨基吡啶（极微的结晶/mmol），吡啶（20当量）和二氯甲烷（10ml/mmol构成的溶液中，0.5h后，用NaHCO₃水溶液洗反应液，然后减压蒸去溶剂，将残余物溶于甲醇（5ml/mmol），冷却至0℃，加入K₂CO₃（3当量），在0℃保持15分钟后食盐水和乙酸乙酯，分出有机层，水层用乙酸乙酯提取，合并有机层，用盐水洗，MgSO₄干燥，减压蒸发，将残余物于硅胶上层析（含0-6%甲醇的二氯甲烷洗脱），得纯的噁唑。

结构式

实施例R

1 Ph

2

3

4 -Me

5 -Br

6 -OMe

7 -Prⁱ

8 -Bu^t

9 -CO₂Et

10 -CHO

11 -CH₂OH

12 -Me

13

结构式

实施例 R

14 H

15 5-Br

17 5-Me

18 5-CO₂Me

19 5-CH₂OH

20 5-CO₂Na

21 5-CONH₂

22 5-C（＝NH）OMe

24 4-CN

25 5-CN

26 4-CHO

29 4-Me

30 4-CH₂OH

Example R^aR^b

16 H H

23 Me Me

27 H CN

28 H C（＝NH）OMe

实施例1

2-（1-单胞菌酸-2-基）-5-（3-苯基异噁唑-5-基）噁唑

a）5-乙酰基-3-苯基异噁唑

将3-丁炔-2-酮（1.6ml，1.4g，20mmol），二氯甲烷（20ml）和次氯酸钠水溶液（1.3M，26ml，34mmol）的混合物冷却至0℃，剧烈搅拌下用冷至0℃的苯甲醛肟（3.2g，26mmol）二氯甲烷（20ml）溶液处理，5分钟后置静分层，分出有机相，并用半饱和食盐水洗，MgSO₄干燥，蒸发，得黄色固体（3.6g，96%），层析该固体，用含50%己烷的二氯甲烷液洗脱，除去二氯甲烷，得5-乙酰基-3-苯基异噁唑，白色固体（2.01g，54%），

m.p.103-105℃（乙醇）;δ_H（CDCl₃）2.75（3H，s，CH₃），7.15（1H，s，Het-H），7.45（3H，m，ArH），7.80（2H，m，ArH）;υ_max（CH₂Cl₂）1705，1600，1580，1435cm^-1.

b）5-溴乙酰基-3-苯基异噁唑

将上述（a）中制备的甲基酮（1.37g，7.3mmol）溶于氯仿（30ml）中，用溴（0.4ml，1.2g，7.7mmol）处理，然后回流0.25h，蒸发后得米色固体（1.37g），于乙醇中重结晶得5-溴乙酰基-3-苯基异噁唑白色结晶（1.2g，62%），

m.p.113-115℃，δ_H（CDCl₃）4.45（2H，s，CH₂Br），7.30（1H，s，Het-H），7.45（3H，m，ArH），7.80（2H，m，ArH）;υ_max（KBr）1720，1705，1600，1580，1440cm^-1.

c）5-氨基乙酰基-3-苯基异噁唑盐酸盐

将上述（b）中制备的溴化物（3.38g，12.7mmol）溶于二氯甲烷（100ml），用六亚甲基四胺（1.96g，14mmol）处理，于室温下搅拌1h，有沉淀生成，将反应混合物放入冰箱1h，过滤，得白色固体（4.43g），将其混悬于浓盐酸/乙醇（10ml/20ml）中，于15℃（室温）下搅拌1.5h，加入10ml水，再搅拌1h，过滤。将滤液放于冰箱过夜，过滤得第二次产品，将其与第一次产品合并，共得5-氨乙酰基-3-苯基异噁唑盐酸盐，白色固体（1.76g，58%），m.p.

180-193℃，δ_H[（CD₃）₂SO]4.50（2H，bs，CH₂CO），7.60（3H，m，ArH），8.00（2H，m，2 x ArH），8.30（1H，s，Het-H）， 8.80（3H，m，NH₃）;υ_max（KBr）3300-3400，2800-3100，1710，1600，1580，1545cm^-1.

空5行 P34

d）N-[2-氧-2-（3-苯基异噁唑-5-基）乙基]单胞菌酸酰胺

用三乙胺（0.7ml，0.5g，4.9mmol）处理单胞菌酸（1.53g，4，45mmol）的THF（120ml）溶液，然后于0℃用氟代甲酸异丁基酯（0.58ml，0.6g，4.45mmol）处理，于0℃保持0.75h后，用三乙胺（0.7ml，0.5g，4.9mmol）处理，然后用上述制备的胺盐酸盐（1.062g，4，45mmol）处理，将反应混合物于0℃搅拌1.5h，用乙酸乙酯和半饱和盐水提取，有机相用MgSO干燥，蒸发，得黄色泡状物（2.4g），将其层析，用含0-6%甲醇的二氯甲烷洗脱，得N-[2-氧-2-（3-苯基异噁唑-5-基）乙基]单胞菌酸酰胺，黄色发泡物（0.67g，29%），Vmax（CHCl₃）3300-3600，

2900，1710，1665 and 1640cm^-1;δ_H（CDCl₃）0.89（3H，d，J 6.7Hz，17-H₃），1.18（3H，d，J 6.3Hz，14-H₃），1.31（1H，m，12-H），1.70（2H，m，9-H₂），1.99（1H，m，8-H），2.17（3H，s，15-H₃），2.25（1H，m，4-H），2.55-2.78（3H，m，4-H，10-，11-H），3.45-3.89（9H，m，16-H₂，5-，6-，7-和13-H，3 x OH），4.75（2H，s，CH₂N），5.85（1H，s，2-H），7.02（1H，s，Het-H），7.44（3H，m，3 x ArH），7.79（2H，m，2 x ArH）;δ_C（CDCl₃）184.8（C-2′），167.6（C-1），165.1，163.2（C-5″， -3″），153.1（C-3），130.8（1 x Ph），129.2（2 x Ph），127.6（1 x Ph），126.9（2 x Ph），119.2（C-2），106.5（C-4″），75.0（C-5），71.3（C-13），70.5（C-7），68.9（C-6），65.3（C-16），61.2（C-11），55.7（C-10），47.0（C-1′），42.8（C-12），42.6（C-4），39.6（C-8），31.7（C-9），20.9（C-14），19.0（C-15），12.8（C-17）;λ_max（EtOH）236nm（ε_m29，150）;and m/z 529（MH⁺），（F.A.B.，）。

e）2-（1-单胞菌酸-2-基）-5-（3-苯基异噁唑-5-基）噁唑

将上述d）制备的单胞菌酸酰胺（330mg，0.65mmol）溶于二氯甲烷（6ml），于0℃用吡啶（1.05ml，1.01g，12.8mmol），催化量的N，N-二甲氨基吡啶和三氯代乙酰氯（0.65ml，1.05g，5.8mmol）处理，0.5h之后，用乙酸乙酯和NaHCO₃水溶液提取，有机相用MgSO₄干燥，蒸发，得褐色油，将其溶于甲醇（12ml）中，于0℃用K₂CO₃（0.3g）处理，0.25h后，用乙酸乙酯和半饱和盐水提取，水相再用乙酸乙酯提取，合并有机相，用MgSO₄干燥，蒸发得深褐色发泡物（0.4g），将其层析（含0-4%甲醇的二氯甲烷洗脱，将一部分纯化的产物再层析一次（含0-4%乙醇的乙酸乙酯洗脱），得标题化合物，淡桔色发泡物，

（128mg，40%），υ_max（CH₂Cl₂）3600，3560，2940，1730，1650，1540， 1460cm^-1;δ_H（CDCl₃），0.92（3H，d，J 6.7Hz，17-H₃），1.29（3H，d，J 7.1Hz，14-H₃），1.34（1H，m，12-H），1.75（2H，m，9-H₂），2.05（1H，m，8-H），2.34（3H，s，15-H₃），2.41（1H，m，4-H），2.71-2.84（3H，m，4-，10- ，11-H），3.50-4.00（6H，m，16-H₂，5-，6-，7-，13-H），5.30（1H，s，2-H），6.78（1H，s，4″-H），7.48（3H，m，3 x PhH），7.60（1H，s，4′-H），7.85（2H，m，2 x PhH）;δ_C（CDCl₃）162.8，162.5，159.7（C-1， -5″， -3″），149.8（C-3），139.0（C-5″），130.4（1 x Ph），129.1（2 x Ph），128.4（C-4′），127.7（1 x Ph），127.0（2 x Ph），112.5（C-2），98.5（C-4″），75.1（C-5），71.5（C-13），70.5（C-7），69.0（C-6），65.5（C-16），61.4（C-11），55.6（C-10），43.0（C-4），42.9（C-12），39.6（C-8），31.7（C-9），20.9（C-14），19.8（C-15），12.8（C-17）;λ_max（EtOH）306nm（ε_m30，500）.（实验值：m/z M⁺，510.23040;C₂₈H₃₄O₇N₂510.2360）.

实施例2

2-（1-单胞菌酸-2-基）-5-（3-对甲硫基苯基异噁唑-5-基）噁唑

a）3-对甲硫基苯基-5-乙酰基异噁唑

于0℃将对-甲硫基苯甲醛肟（3.3g，20mmol）的二氯甲烷（20ml）溶液慢慢加入丁-3-炔-2-酮（1.6ml，20mmol），次氯酸钠水溶液（30ml×1.3M，40mmol）和二氯甲烷（20ml）的混合物中，于0℃保持10分钟后，将有机相分出，用水洗，MgSO₄干燥，蒸发，残余物用色层析纯化（硅胶，二氯甲烷），得3-对甲硫基苯基-5-乙酰基异噁唑，白色棱形结晶

（0.9g，19%）;m.p.135-138℃（CH₃CH₂OH）;υ_max（KBr）1690，1590cm^-1;δ_H（CDCl₃）2.5（3H，s，SMe），2.6（3H，s，CMe），7.2（1H，s，），7.4（2H，d，），7.8（2H，d，）;（实验值：C，61.7;H，4.6;N，6.1%，C₁₂H₁₁NO₂S requires C，61.8;H，4.8;N，6.0%）.

b）3-对甲硫基苯基-5-溴乙酰基异噁唑

将含有上述的酮（0.5g，3mmol）、溴（0.15ml，3mmol），二氯甲烷（5ml）和几滴HCl甲醇液的溶液煮沸几分钟，然后于20℃静置1.5h，蒸发，得3-甲硫基苯基-5-溴乙酰基异噁唑，白色棱形结晶[0.63g，67%;m.p.156-159℃（乙醇中结晶）]，

υ_max（KBr）1710，1600cm^-1，δ_H（CDCl₃）2.5（3H，S，Me），4.5（2H，s，CH₂），7.4（1H，s，het），7.5（2H，d，），7.9（2H，d，）.

c）3-对甲硫基苯基-5-氨乙酰基异噁唑盐酸盐

将含有上述溴代物（0.6g，2.0mmol），六亚甲基四胺（0.3g，2.2mmol）和二氯甲烷（10ml）的溶剂于20℃搅拌1h，过滤，将沉淀与乙醇（2ml）和浓盐酸（1ml）于20℃搅拌2h，冷却至0℃，过滤，得3-对甲硫基苯基-5-氨基乙酰基异噁唑盐酸盐，白色粉末（0.35g，62%）;δH（d-DMSO）2.5（3H，S，Me），4.5（2H，d，CH），7.4（2H，d，aryl），7.9（2H，d，aryl），8.2（1H，S，het），8.5（3H，t，NH）。

d）3-对甲硫基苯基异噁唑-5-基羰基甲基单胞菌酸酰胺

采用前述的通用方法，但应加上述胺盐酸盐的乙醇溶液，将上述的盐（0.5g，1.8mmol）转变成3-对甲硫基苯基异噁唑-5-基羰基甲基单胞菌酸酰胺，极难溶解的黄色胶状物（0.61g，58%），得不到该化合物的满意的Hn.m.r谱。

e）2-（1-单胞菌酸-2-基）-5-（3-对甲硫基苯基异噁唑-5-基）噁唑

用前述的通用方法将上述的酰胺粗品（0.3g，0.54mmol）转变成标题化合物黄色发泡物

（0.11g，37%）;υ_max（KBr）1650，1630，and 1600cm^-1;λ_max（EtOH）303nm（ε_m36，200）;δ_H（CDCl₃-CD₃OD）0.94（3H，d，17-H₃），1.22（3H，d，14-H₃），2.35（3H，s，15-H₃），2.56（3H，s，SMe），6.31（1H，s，2-H），6.72（1H，s，），7.32（2H，d，），7.59（1H，s，），7.77（2H，d，aryl）;δ_C（CDCl₃-CD₃OD）12.5（C-17），15.2（SMe），19.7（C-15），20.6（C-14），31.7（C-9），39.6（C-8），42.6，43.0（C-4，-12），55.6（C-10），61.1（C-11），65.6（C-16），68.6（C-6），70.1（C-7），70.9（C-13），75.0（C-5），98.4（ C-4），112.3（C-2），124.6，126.3，127.2（C-2，3，4，5，6），127.5（ C-5），139.0（C-4），141.9（ C-1），150.2（C-3），159.7，162.3，162.7（C-1， C-3，5）;m/z（ C.I.）557（MH⁺）.

实施例3

2-（1-单胞菌酸-2-基）-5-（3-对甲磺酰基苯基异噁唑-5-基）噁唑

将含有实施例2制备的硫化物（65mg，0.12mmol），NaHCO₃（25mg，0.30mmol），3-氯过氧苯甲酸（51mg，0.25mmol）和甲醇（5ml）的溶液于20℃搅拌1h，然后加入饱和的NaHCO水溶液和乙酸乙酯，分出有机层，用盐水洗，MgSO₄干燥，蒸发，残余物经层析（硅胶，甲醇/二氯甲烷混合物）纯化，得标题化合物，淡黄色片状结晶

（32mg，45%）;m.p.141-144℃（CH₃CH₂OH）;υ_max（KBr）1620，1640cm^-1;λ_max（EtOH）306nm（ε_m25，200）;δ_H（CDCl₃-CD₃OD）0.96（3H，d，17-H₃），1.22（3H，d，14-H₃），2.36（3H，s，15-H₃），3.17（3H，s，SO₂Me），6.33（1H，s，2-H），7.04（1H，s，）7.69（1H，S，），8.1（4H，m，）;δ_C（CDCl₃-CD₃OD）12.5（C-17），19.7（C-15），20.6（C-14），31.7（C-9），39.6（C-8），42.6（C-12），43.0（C-4），44.4（SO₂Me），55.6（C-10），61.1（C-11），65.6（C-16），68.7（C-6），70.1（C-7），71.0（C-13），75.0（C-5），98.4（ C-4），112.2（C-2），127.9，128.1 128.2（ C-5，aryl C-2，3，5，6），133.7（ C-4），139.5（ C-4），14.9（aryl C-1），150.7（C-13），160.6，161.2，162.9（C-1 C-3，5）;m/z（ C.I.）589（MH⁺）.

实施例4

2-（1-单胞菌酸-2-基）-5-（3-甲基异噁唑-5-基）噁唑

a）3-甲基-5-异噁唑基甲醇

于-5℃将氯（12g，0.17mmol）加入乙醛肟（10g，0.17mmol）的盐酸（40ml，1.5M）溶液中，然后加入饱和的硫酸铵水溶液，用乙醚提取反应液，合并提取液，并将其加到剧烈搅拌的由KHCO₃（44g，0.45mmol），丁-2-炔-1-醇（18ml，0.30mmol），乙酸乙酯（600ml）和水（6ml）组成的混合物中，18小时后用水洗反应液，干燥，蒸发，得3-甲基-5-异噁唑基甲醇，黄色油，

δ_H（CDCl₃）2.3（3H，s，Me），4.1（1H，bs，OH），4.8（2H，s，CH₂），and 6.2（1H，s，CH）.

b）3-甲基异噁唑-5-羧酸

将上述制备的醇（6.8g，50mmol）溶于NaOH水溶液（200ml，0.5M）中，用锰酸钾（Ⅶ）水溶液（300ml）处理，1h后，加入稀硫酸和亚硫酸钠水溶液，直至反应液清澈并呈酸性，用乙醚提取，得3-甲基异噁唑-5-羟酸，白色粉末（3.8g，59%）;δH（CDCl₃-C D O）2.4（3H，S，Me），6.9（1H，S，het）。

c）3-甲基异噁唑-5-甲酰氯

将上述的酸（0.45g，3.5mmol）溶于含DMF（5滴）的亚硫酰氯（5ml）中，回流1h，蒸发，得3-甲基异噁唑-5-甲酰氯，褐色油，Vmax（膜）1770cm。

d）3-甲基-5-重氮乙酰基异噁唑

将上述制备的全部酰氯粗品溶于乙醚（5ml），于0℃滴入重氮甲烷（约10mmol）的乙醚（100ml）溶液中，于0℃保温1h后，用氩气将过量的重氮甲烷吹走，蒸发，并用乙醚/己烷研磨，得3-甲基-5-重氮乙酰基异噁唑，米色针状结晶（0.4g，76%）;Vmax（膜）2130，1610cm;δH（CDCl），2.4（3H，S，Me），6.1（1H，S，CH＝N），6.8（1H，S，het）。

e）2-氯甲基-5-（3-甲基-5-异噁唑基）噁唑

将上述制备的重氮酮（0.15g，1mmol）的乙腈（2ml）溶液，于10℃滴入三氟化硼（0.24g，3.6mmol）的氯代乙腈（2ml）溶液中，在20℃反应1h，加入水和乙醚，有机相用盐水洗，MgSO₄干燥，蒸发，残余物用沸腾的己烷提取，蒸发后得2-氯甲基-5-（3-甲基-5-异噁唑基）噁唑，白色棱形结晶（0.16g，80%）;δH（CDCl₃）;2.4（3H，S，Me），4.7（2H，S，CH），6.5（1H，S，异噁唑环氢），7.6（1H，S，噁唑环氢）。

f）二甲基膦甲基-5-（3-甲基-5-异噁唑基）噁唑

将上述制备的氯甲基噁唑（0.10g，0.5mmol）和亚磷酸三乙酯（0.16ml，1.0mmol）于150℃共热30分钟，然后用层析纯化（硅胶，二氯甲烷/甲醇），得二乙基二膦酰甲基-5-（3-甲基-5-异！唑基）噁唑，黄色油（0.12g，80%），δH（CDCl）1.4（6H，t，乙基-CH），3.5（2H，d，J 22 Hz，P-CH），4.3（4H，m，乙基-CH），6.5（1H，S，异噁唑-H），7.5（1H，S，噁唑-H）。

g）于0℃将氢化钠（24mg，50%油分散体，0.5mmol）加入上述制备的磷酸酯（120mg，0.4mmol）的THF（2ml）溶液中，大量通入氢气，于0℃20分钟后，用TMS保护的上述酮（0.5mmol）的THF（5ml）溶液处理得到的黑色溶液，1h后，不用冷却，加入饱和的NaHCO₃水溶液，用乙酸乙酯提取，将提取液用MgSO₄干燥，蒸发，将残余物溶于含THF（20ml）、水（5ml）和5滴浓盐酸的混合物中，在20℃5分钟后，加入和NaHCO₃水溶液和乙酸乙酯，分出有机相，用盐水洗，MgSO₄干燥，蒸发，残余物经层析纯化（硅胶，甲醇/二氯甲烷），得黄色发泡物（0.03g，14%）;

υ_max（film）1630cm^-1;λ_max（EtOH）299nm（ε_m25，000）;δ_H（CDCl₃）0.93（3H，d，17-H₃），1.22（3H，d，14-H₃），2.31，2.33（6H，2s，het-Me，15-H₃），6.27，6.29（2H，s，2-H -H），7.52（1H，s，-H）;δ_H（CDCl₃）11.3（het-Me），12.7（C-17），19.6（C-15），20.8（C-14），31.6（C-9），39.6（C-8），42.8（C-12），42.9（C-4），55.5（C-10），61.3（C-11），65.4（C-16），68.9（C-6），70.4（C-7），71.4（C-13），75.0（C-5），101.1（ C-4），112.5（C-2），127.3（ C-4），139.1（ C-5），149.4（C-3），159.0 160.1，162.3（C-1， C-3，-5）;m/z 448（M⁺，12%），204（100）.

实施例5

5-（3-溴-5-异噁唑基）-2-（1-单胞菌酸-2-基）噁唑

a）3-溴-5-重氮乙酰基异噁唑

将3-溴异噁唑-5-羧酸（3.5g，18mmol），亚硫酰氯（10ml）和DMF（10滴）回流1h，蒸发去溶剂，将残余物溶于二氯甲烷（5ml）中，于0℃下慢慢加入重氮甲烷（约50mmol）的乙醚（150ml）液中，在此温度保持1h后，用氩气吹走过量的重氮甲烷，蒸除溶剂，得3-溴-5-重氮乙酰基异噁唑，从乙醚/己烷中结晶得粉红色粉末（2.3g，58%）;δH（CDCl₃）;6.1（1H，S，-CH＝N），7.0（1H，S，het-H）。

b）5-（3-溴-5-异噁唑基）-2-氯甲基噁唑

于20℃下将上述制备的重氮酮（1.1g，5mmol）的氯乙腈（10ml）溶液慢慢加到三氯化铝（1.4g，11mmol）的氯乙腈（10ml）液中，在20℃10分钟后加入水和乙醚，将有机相干燥并蒸发，得5-（3-溴-5-异噁唑基）-2-氯甲基噁唑，己烷中结晶得白色棱形结晶（1.0g，76%），δH（CDCl）;4.7（2H，S，-CH），6.7（1H，S，异！唑），7.7（1H，S，噁唑）;m/z 262（M，37%）和227（100）。

c）5-（3-溴-5-异噁唑基）-2-二乙基膦酰甲基噁唑

将上述制备的氯化物（1.0g，3.8mmol）与亚磷酸三乙酯（0.6g，4.0mmol）于160℃共热30分钟，然后层析（硅胶，甲醇/二氯甲烷），得5-（3-溴-5-异噁唑基）-2-二乙基膦酰甲基噁唑，黄色油（0.6g，43%），δH（CDCl）;1.3（6H，m，Me），3.5（2H，d，J 22Hz，CH P），4.2（4H，m，CH O），6.7（1H S，异噁唑），7.6（1H，S，噁唑）。

d）5-（3-溴-5-异噁唑基）-2-（1-单胞菌酸-2-基）噁唑

将氢化钠（0.02g，50%油分散体，0.40mmol）加到上述磷酸酯（0.12g，0.33mmol）的DME（2ml）溶液中，30分钟后加入TMS保护的酮（0.52g，1.00mmol）的DME（2ml）溶液，在35℃反应1h后，加入氯化铵水溶液和乙酸乙酯，干燥有机层并蒸发，将残余物溶于THF/0.1M盐酸（4∶1，50ml）中。10分钟后加入乙酸乙酯和NaHCO₃水溶液，用食盐水洗有机层，干燥，蒸发，将残余物层析（硅胶，甲醇/二氯甲烷），得标题化合物，白色发泡物（0.035g，21%）

υ_max（film）1640cm^-1;λ_max（EtOH）303nm（ε_m24，800）;δ_H（CDCl₃）0.95（3H，d，J 7.0Hz，17-H₃），1.22（3H，d，J 7.0Hz，14-H₃），2.31（3H，s，15-H₃），6.31（1H，s，2-H），6.52（1H，s，异噁唑），7.63（1H，s，噁唑）;δ_C（CDCl₃）12.7（C-17），19.7（C-15），20.8（C-14），31.6（C-9），39.6（C-8），42.8（C-12），43.0（C-4），55.5（C-10），61.3（C-11），65.4（C-16），68.9（C-6），70.4（C-7），71.4（C-13），75.0（C-5），103.5（异噁唑-4），112.3（C-2），128.7（ -4），136.7（ -3），140.6（ -5），150.5（C-3），160.9（ -5），162.9（C-1）m/z 512（M⁺，8%） 227（79）.

实施例6

2-（1-单胞菌酸-2-基）-5-（3-甲氧基-5-异噁唑基）噁唑和2-（1-异单胞菌酸-2-基）-5-（3-甲氧基-5-异噁唑基）噁唑

a）5-重氮乙酰基-3-甲氧基异噁唑

将甲氧基异噁唑-5-羧酸（1.5g，10mmol），亚硫酰氯（10ml）和DMF（1滴）回流1h，然后蒸发，将残余物溶于二氯甲烷中，并于0℃下慢慢加入重氮甲烷（约35mmol）的乙醚（100ml）液中，在0℃反应1h后，用氩气带走过量的重氮甲烷，蒸发，得5-重氮乙酰基-3-甲氧基异噁唑，从乙醚/己烷中得淡棕色棱形结晶（1.7g，60%）;δH（CDCl₃-CD₃OD）：3.8（3H，S，CH），6.0（1H，S，-CH＝N），6.3（1H，S，异噁唑）。

b）2-氯甲基-5-（3-甲氧基-5-异噁唑基）噁唑

将上述的重氮酮（1.5g，9mmol）溶于氯乙腈（20ml）中，于20℃慢慢加到三氯化铝（2.7g，20mmol）的氯乙腈（20ml）溶液中，于20℃反应30分钟后加入水和乙醚，将有机层干燥并蒸发，残余物层析（硅胶，乙醚/己烷），得2-氯甲基-5-（3-甲氧基-5-异噁唑基）噁唑，白色粉末（0.7g，37%），δH（CDCl₃）;4.0（3H，S，CH），4.7（2H，S，CH），6.2（1H，S，异噁唑）;7.6（1H，S，噁唑）;m/z 214（M，48%）和179（100）。

c）2-二乙基磷酰甲基-5-（3-甲氧基-5-异噁唑基）噁唑

将上述的氯化物（0.43g，2mmol）与亚磷酸三乙酯（0.32g，2mmol）在160℃共热1h，然后层析（硅胶，甲醇/二氯甲烷），得2-二乙基膦酰甲基-5-（3-甲氧基-5-异噁唑基）噁唑，黄色油（0.56g，89%），δH（CDCl₃）：1.3（6H，m，CCH），3.5（2H，d，J 22Hz，PCH），4.2（7H，m，OCH），6.2（1H 异噁唑），7.5（1H，S，噁唑）。

d）2-（1-单胞菌酸-2-基）-5-（3-甲氧基-5-异噁唑基）-噁唑

于0℃下将氢化钠（0.10g，50%油分散体，2.0mmol）加到上述磷酸酯（0.57g，1.8mmol）的DME（3ml）溶液中，在0℃20分钟后加入TMS保护的酮（1.04g，2.0mmol）的DME（2ml）溶液，于20℃反应1.5h后，加入氯化铵水溶液和乙酸乙酯，将有机层干燥，蒸发，残余物溶于THF/0.1M盐酸（4∶1，100ml）中，10分钟后加入乙酸乙酯和NaHCO₃水溶液，用食盐水洗有机层，干燥，蒸发，将残余物层析（硅胶，甲醇/二氯甲烷），得Z-异构体，白色发泡物

（0.11g，13%）;υ_max（KBr）1660cm^-1;λ_max（EtOH）298nm（ε_m19，600）;δ_H（CDCl₃）0.93（3H，d，J 7.0Hz，17-H₃），1.21（3H，d，J 7.0Hz，14-H₃），2.14（3H，d，J 0.9Hz，15-H₃），4.03（3H，s，OCH₃），6.12（1H，s，

），6.29（1H，s，2-H）， 7.47（1H，s，oxazole）;δ_C（CDCl₃）12.7（C-17），20.6（C-14），27.6（C-15），31.7（C-9），36.2（C-4），38.8（C-8），42.9（C-12），56.0（C-10），57.4（OMe），61.4（C-11），65.5（C-16），67.1（C-6），70.1（C-7），71.3（C-13），76.9（C-5），92.2（ -4），111.7（C-2），126.3（ -4），139.2（ -5），153.4（C-3），159.2（ -5），162.1（C-1）， 172.4（ -3）;m/z 464（M⁺，11%），220（100）;

及E-异构体，白色发泡物

（0.18g，22%）;υ_max（KBr）1660cm^-1;λ_max（EtOH）298nm（ε_m23，500）;δ_H（CDCl₃）0.95（3H，d，J 7.0Hz，17-H₃），1.22（3H，d，J 7.0Hz，14-H₃），2.31（3H，s，15-H₃），4.05（3H，s，OMe），6.07（1H，s，），6.26（1H，s，2-H） 7.51（1H，s，）;δ_C（CDCl₃）12.7（C-17），19.7（C-15），20.8（C-14），31.6（C-9），39.6（C-8），42.8（C-12），43.0（C-4），55.5（C-10），57.3（OMe），61.3（C-11），65.4（C-16），68.9（C-6），70.4（C-7），71.4（C-13），75.0（C-5），91.6（ -4），112.3（C-2），127.4（ -4），139.9（ -5），149.9（C-3），159.8（ -5），162.4（C-1），172.4（ -3）;m/z 464（M⁺，9%），220（100）.

实施例7

2-（1-单胞菌酸-2-基）-5-（3-异丙基-5-异噁唑基）噁唑

a）3-异丙基异噁唑-5-羧酸甲酯

在0℃至10℃（内温）下，将异丁醛肟（8.5g，0.10mmol）的二氯甲烷（100ml）溶液慢慢加到1.3M次氯酸钠水溶液（100ml，0.13mmol），丙炔酸甲酯（8.9ml，0.10mmol）和二氯甲烷（100ml）的混合物中，在此温反应1h后，将有机层干燥，蒸发，得3-异丙基异噁唑-5-羧酸甲酯，兰色油（11.5g，70%）;δH（CDCl₃）：1.3（6H，t，J 7.0Hz，CMe），3.2（1H，sept，J 7.0Hz，CHMe），4.0（3H，S，OMe），6.9（1H，S，异噁唑）。

b）3-异丙基异噁唑-5-羧酸

将上述的酯（11.5g，170mmol）和1M NaOH水溶液（75ml，75mmol）加热至100℃，然后冷却，酸化，用乙醚提取，将提取液干燥，蒸发，得3-异丙基异噁唑-5-羧酸，淡绿色油（10.8g，89%），δH（CDCl）;1.3（6H，d，J 7.0Hz，CHMe）7.0（1H，S，异噁唑）。

c）5-重氮乙酰基-3-异丙基异噁唑

将上述酸（4.8g，31mmol）和亚硫酰氯（15ml）回流1h，然后蒸发，并将残余物于0℃慢慢加到重氮甲烷（约70mmol）的乙醚（200ml）溶液中，在0℃反应1h后，用氩气吹走过量的重氮甲烷，蒸发得5-重氮乙酰基-3-异丙基异噁唑，黄色固体（乙醚/己烷中结晶）（1.7g，32%），δH（CDCl）：1.3（6H，d，J 7.0Hz，Me），3.2（1H，sept，J 7.0Hz，CHMe），6.1（1H，S，-CH＝N）6.9（1H，S，噁唑）。

d）2-氯甲基-5-（3-异丙基-5-异噁唑基）-噁唑

于20℃，将上述重氮酮（0.9g，5mmol）的氯乙腈（5ml）溶液慢慢加到氯化铝（1.6g，12mmol）的氯乙腈（5ml）溶液中，同温下5分钟后加入乙醚和水，将有机层干燥，蒸发，得2-氯甲基-5-（3-异丙基-5-异噁唑基）噁唑，低熔点黄色固体（己烷中结晶）（0.16g，18%）;

δ_H（CDCl₃）1.3（6H，d，J 7.0Hz，Me），3.2（1H，sept，J 8.0Hz，CHMe₂），4.7（2H，s，CH₂），6.5（1H，s ），and 7.6（1H，s，）.

e）2-二乙基膦酰甲基-5-（3-异丙基-5-异噁唑基）-噁唑

将上述氯化物（0.16g，0.9mmol）和亚磷酸三乙酯（0.16ml，1.0mmol）于160℃共热1h，然后冷却，层析（硅胶，甲醇/二氯甲烷），得2-二乙基膦酰甲基-5-（3-异丙基-5-异噁唑基）噁唑，黄色油（0.16g，54%）;

δ_H（CDCl₃）1.4（12H，m，Me），3.2（1H，sept，J 7.0Hz，CHMe₂），3.5（2H，d，J 22Hz，CH₂P），4.2（4H，m，CH₂O），6.5（1H，S，），7.6（1H，S，）.

f）2-（1-单胞菌酸-2-基）-5-（3-异丙基-5-异噁唑基）-噁唑

于0℃下将氢化钠（24mg，55%油分散体，0.55mmol）加到上述磷酸酯（0.16g，0.55mmol）的DME（3ml）溶液中，在0℃反应5分钟后加入TMS保护的酮（0.26g，0.50mmol），在20℃2h后，加入氯化铵水溶液和乙酸乙酯，将有机层干燥，蒸发，残余物溶于THF/0.1M盐酸（4∶1，25ml）中，10分钟后加入乙酸乙酯和NaHCO₃水溶液，用盐水洗有机层，蒸发，残余物层析（硅胶，甲醇/二氯甲烷），得标题化合物，白色发泡物，

（30mg，13%）;υ_max（KBr）1650cm^-1;λ_max（EtOH）300nm（ε_m26，000）;δ_H（CDCl₃）0.95（3H，d，J 7.0Hz，17-H₃），1.22（3H，d，J 7.0Hz，14-H₃），1.32（6H，d，J 7.0Hz，CHMe₂），2.31（3H，s，15-H₃），3.10（1H，sept，J 7.0Hz，CHMe₂），6.26（1H，s，2-H），6.35（1H，s，），and 7.51（1H，s，）;δ_C（CDCl₃）12.8（C-17），19.7（C-15），20.8（C-14），21.7（CHMe₂），26.4（CHMe₂），31.6（C-9），39.6（C-8），42.8（C-12），43.0（C-4），55.5（C-10），61.3（C-11），65.4（C-16），68.9（C-6），709.4（C-7），71.4（C-13），75.5（C-5），98.6（ -4），112.6（C-2），127.2（ -4），139.2（ -5），149.2（C-3），158.9（ -5），162.2（C-1），169.6（ -3）;m/z 476（M⁺，11%） 232（84）（测定值：M⁺476.2517.C₂₅H₃₆N₂O₇M＝476.2523）.

实施例8

5-（3-叔丁基-5-异噁唑基）-2-（1-单胞菌酸-2-基）噁唑

a）3-叔丁基异噁唑-5-羧酸甲酯

在0℃至10℃（内温）下，将新戊醛肟（7.5g，0.074mmol）的二氯甲烷（75ml）溶液慢慢加到充分搅拌的丙炔酸甲酯（6.7ml，75mmol）和次氯酸钠水溶液（75ml）中，在20℃反应1h，将有机层干燥，蒸发，得3-叔丁基异！唑-5-羧酸甲酯，绿色油（9.1g，65%）;δH（CDCl₃）：1.3（9H，S，叔丁基），3.8（3H，S，OMe），6.8（1H，S，het）。

b）3-叔丁基异噁唑基-5-羧酸

将上述酯（9.1g，50mmol）和1M NaOH水溶液（75ml，1M，75mmol）加热至100℃，然后冷却，酸化，用乙醚提取，将提取液干燥，蒸发，得3-叔丁基异噁唑-5-羧酸，白色粉末（7.9g，96%），δH（CDCl₃）;1.4（9H，S，叔丁基），7.10（1H，S，het），11.4（1H，S，OH）。

c）3-叔丁基-5-重氮乙酰基异噁唑

将上述酸（5.1g，30mmol）亚硫酰氯（10ml）和DMF（0.1ml）回流1h，然后蒸发，并将残余物于0℃慢慢加到重氮甲烷（约70mmol）的乙醚（200ml）溶液中，在0℃反应1h后，用氩气吹走过量的重氮甲烷，蒸发得3-叔丁基-5-重氮乙酰基异噁唑，黄色固体（乙醚/己烷中结晶）（3.3g，57%），δH（CDCl₃）：1.4（9H，S，叔丁基），6.1（1H，S，-CH＝N）6.9（1H，S，het）。

d）5-（3-丁基-5-异噁唑基）-2-氯甲基噁唑

将上述重氮酮（1.0g，5mmol）的氯乙腈（5ml）溶液于20℃慢慢加到三氟化硼（1.2g，18mmol）的氯乙腈（10ml）溶液中，5分钟后加入盐酸和乙醚，用盐水洗有机层，干燥，蒸发，得5-（3-叔丁基-5-异噁唑基）-2-氯甲基噁唑，黄色油（0.9g，75%）;δH（CDCl₃）;1.4（9H，S，叔丁基），4.8（2H，S，CH），6.6（1H，S，异噁唑），7.6（1H，S，噁唑）。

e）5-（3-叔丁基-5-异噁唑基）-2-乙基膦酰甲基噁唑

将上述氯化物（0.9g，3.8mmol）与亚磷酸三乙酯（0.8g，5.0mmol）于160℃共热1h，然后冷却，层析（硅胶，甲醇/二氯甲烷），得5-（3-叔丁基-5-异噁唑基）-2-二乙基膦酰甲基噁唑，黄色油（0.9g，70%）;

δ_H（CDCl₃）1.4（15H，m，Me），3.5（2H，d，J 22Hz，CH₂P），4.2（4H，m，CH₂O），6.5（1H，s，），7.6（1H，s，）.

f）5-（3-叔丁基-5-异噁唑基）-2-（1-单胞菌酸-2-基）噁唑

将氢化钠（50mg，50%，1mmol）于20℃加到上述磷酸酯（0.34g，1mmol）的DME（2ml）溶液中，在20℃保持反应10分钟后加入TBDMS保护的酮（0.65g，1mmol）的DME（2ml）溶液。4h后，加入氯化铵水溶液和乙酸乙酯，将有机层干燥，蒸发，将残余物层析（硅胶，乙醚/己烷），得保护的标题化合物（粗品油），将其溶于含有四正丁基氯化铵二水合物（1.6g，5mmol）的THF（20ml）中，在20℃反应16h后，加入乙酸乙酯和水，将有机层干燥，蒸发，残余物经两次层析（硅胶;先甲醇/二氯甲烷，后甲醇/乙酸乙酯），得标题化合物，白色发泡物（80mg，156%），Vmax

（KBr），1650cm^-1;λ_max（EtOH）299nm（ε_m23，700）;δ_H0.95（3H，d，J 7.0Hz，17-H₃），1.23（3H，d，J 7.0Hz，14-H₃），1.47（9H，s，^tBu），6.28（1H，s，H-2），6.39（1H，s，isoxazole），and 7.52（1H，s，oxazole）;δ_C（CDCl₃）12.7（C-17），19.7（C-15），20.6（C-14），29.5（CMe₃），31.6（CMe₃），42.1（C-9），39.6（C-8），42.8（C-12），43.0（C-4），55.4（C-10），61.4（C-11），65.4（C-16），68.9（C-6），70.4（C-7），71.4（C-13），75.0（C-5），98.6（ -4），112.4（C-2），127.1（ -4），139.3（oxazole-5），149.4（C-3），158.7（ -5），162.2（C-1），and 172.4（ -3）;m/z 490（M⁺，8%）and 246（100）（Found;M⁺490.2654.C₂₆H₃₈N₂O₇M＝490.2679）.

实施例9

2-（1-单胞菌酸-2-基）-5-（3-乙氧羰基-5-异噁唑基）噁唑

a）5-羟甲基异噁唑-3-羧酸乙酯

将氯代肟基乙酸乙酯（30g，0.2mmol）的乙酸乙酯（20ml）液于20℃滴加到由炔丙基醇（24ml，0.4mmol），KHCO（60g，0.6mmol），乙酸乙酯（800ml）和水（10ml）组成的混合物中，于20℃反应24h，用水洗反应液，MgSO干燥，蒸发，得标题化合物，黄色油

（23g，61%）;δ_H（CDCl₃）1.4（3H，t，J 7.0Hz，Me），4.5（2H，q，J 7.0Hz，CH₂-Me），5.0（2H，s，CH₂-OH），and 6.8（1H，s，het-H）.

b）3-乙氧羰基异噁唑基-5-羧酸

将上述醇（20.4g，0.12mmol）溶于丙酮（120ml）中，在15℃至20℃（内温）滴入琼斯（Jones）试剂（100ml，铬酸浓度2M，0.20mmol），30分钟后加入盐水和乙醚，用亚硫酸氢钠水溶液和盐水洗有机层，然后用NaHCO₃水溶液提取，将提取液PH调至2，用乙醚提取，合并醚提液，用盐水洗，MgSO₄干燥，蒸发，得标题化合物，白色粉末

（16g，70%）;δ_H（ -d₆）1.4（3H，t，J 7.0Hz，CH₃），4.5（2H，2，J 7.0Hz，CH₂），7.5（1H，s，）.

c）5-重氮乙酰基异噁唑-3-羧酸乙酯

将上述酸（6.0g，30mmol）与亚硫酰氯（10ml）和DMF（0.1ml）回流2h，蒸发，将其于0℃下加入重氮甲烷（约70mmol）的乙醚（200ml）液中，在0℃反应30分钟后蒸发，得标题化合物（含部分氯代酮），针状结晶（乙醚/己烷），

（4.8g，48%）;δ_H（CDCl₃）1.45（3H，t，J 7.0Hz，CH₃），4.52（2H，q，J 7.0Hz，CH₂），6.24（1H，s，het），7.37（2H，s，CHN₂）.

d）2-氯甲基-5-（3-乙氧羰基-5-异噁唑基）噁唑

将上述重氮酮（4.8g，15mmol）的氯乙腈（15ml）溶液于20℃加到三氟化硼（3.3g，50mmol）的氯乙腈（30ml）液中，15分钟后加入盐酸和乙醚，用MgSO₄干燥有机层，蒸发，得一油，将其层析纯化（硅胶，乙醚/己烷），得标题化合物（仍污染有氯代酮）（5.4g，98%）;δH（CDCl₃）1.45（3H，t，J 7.0Hz，CH₃），4.52（2H，q，J 7.0Hz，MeCH₂），4.84（2H，s，CH₂Cl），7.05（1H，s，），7.71（1H，s，）.

e）2-二乙基膦酰甲基-5-（3-乙氧羰基-5-异噁唑基）噁唑

将上述氯甲基噁唑（0.8g，2mmol）与亚磷酸三乙酯于160℃共热1h，然后冷却，层析（硅胶，甲醇/二氯甲烷），得标题化合物，黄色油（0.5g，70%）;δH（CDDl₃）：1.4（6H，m，Me），3.52（2H，D，J 22.0Hz，CH P），4.3（6H，m，CH O），7.01（1H，S，异噁唑），7.69（1H，S，噁唑）。

f）2-（1-单胞菌酸-2-基）-5-（3-乙氧羰基-5-异噁唑基）噁唑

于0℃下将氢化钠（0.10g，50%油分散体，2.0mmol）加到上述磷酸酯（0.57g，1.8mmol）的DME（3ml）溶液中，在0℃反应20分钟后加入TMS保护的酮（1.04g，2.0mmol）的DME（2ml）溶液，在20℃反应1.5h后，加入氯化铵水溶液和乙酸乙酯，将有机层干燥，蒸发，残余物溶于THF/0.1M盐酸（4∶1，100ml）中，10分钟后加入乙酸乙酯和NaHCO₃水溶液，用盐水洗有机层，干燥，蒸发，残余物层析（硅胶，甲醇/二氯甲烷），得标题化合物，白色发泡物，

（0.20g，20%）;υ_max（film）1740 and 1640cm^-1;λ_max（EtOH）306nm（ε_m20，700）;δ_H（CDCl₃）0.95（3H，d，J 7.0Hz，17-H₃），1.22（3H，d，J 7.0Hz，14-H₃），1.46（3H，t，J 7.0Hz，ester CH₃），2.31（3H，s，15-H₃），4.50（2H，q，J 7.0Hz， CH₂），6.31（1H，s，2-H），6.88（1H，s，），and 7.63（1H，s，）;δ_C（CDCl₃）12.7（C-17），14.1（ -CH₃），19.7（C-15），20.8（C-15），20.8（C-14），31.6（C-9），39.6（C-8），42.8（C-12），43.0（C-4），55.5（C-10），61.3（C-11），62.4（ -CH₂），65.5（C-16），68.9（C-6），70.4（C-7），71.3（C-13），75.0（C-5），100.6（ -4），112.2（C-2），120.5（ -4），1348.1（ -5），150.5（C-3），156.7（ CO），159.5（ -5），161.0（C-1），and 162.9（ -3）;m/z 506（M⁺，4%）262（100）.（实测值：M⁺，506.2266.C₂₅H₃₄N₂O₉M＝506.2264）.

实施例10

2-（1-单胞菌酸-2-基）-5-（3-甲酰基-5-异噁唑基）噁唑

用三乙胺（0.28ml，2.0mmol）和氯代三甲基甲硅烷（0.26ml，2.0mmol）在20℃处理2-（1-单胞菌酸-2-基）-5-（3-乙氧羰基-5-异噁唑基）噁唑（0.25g，0.5mmol）（实施例9）的THF（10ml）溶液3h，然后过滤，蒸发。将残余物溶于二氯甲烷（5ml）中，于0℃用二异丁基氢化铝（0.7ml 1.5M甲苯液，1.0mmol）处理15分钟，用甲醇终止反应，蒸发，将残余物溶于THF/水（4∶1，25ml）中，加入盐酸（5M，20滴），5分钟后加入乙酸乙酯，并用NaHCO₃水溶液洗，干燥，蒸发，残余物经层析（硅胶，甲醇/二氯甲烷），得标题化合物

（0.15g，56%）;υ_max（膜）1710cm^-1;λ_max（EtOH）300nm（ε_m26，600）;δ_H（DMSO-d₆）0.83（3H，d，J 7.0Hz，17-H₃），1.15（3H，d，J 7.0Hz，14-H₃），2.32（3H，s，15-H₃），6.25（1H，s，2-H），7.31（1H，s，），8.02（1H，s，），10.13（1H，s，CHO）;δ_C（CDCl₃）12.5（C-17），19.7（C-15），20.6（C-17），31.7（C-9），39.6（C-8），4.6（C-12），43.0（C-4），54.5（C-10），61.1（C-11），65.6（C-16），68.6（C-6），70.2（C-7），70.9（C-13），75.1（C-5），97.2， 112.3（C-2），128.7， 138.9， 151.2（C-3），162.0，162.2，162.4（C-1，），184.2（CHO）;m/z 462（M⁺，17%）218（100）.（测定值;M⁺，462.2011;C₂₃H₃₀N₂O₄M＝462.2002）.

实施例11

2-（1-单胞菌酸-2-基）-5-（3-羟甲基-5-异噁唑基）-噁唑

将硼氢化钠（5mg，0.12mmol）于20℃加入2-（1-单胞菌酸-2-基）-5-（3-甲酰基-5-异！唑基）噁唑（实施例10制备）（23mg，0.045mmol）的甲醇（1ml）溶液中，30分钟后加入3滴乙酸，蒸发，并层析得标题化合物（16mg，74%）;V_max（KBr）：1650cm^-1;λ_max（EtOH）300nm（ε_m23，200）;δ_H（CDCl₃）0.95（3H，d，J 7.0Hz，17-H₃），1.23（3H，d，J 7.0Hz，14-H₃），2.29（3H，s，15-H₃），4.73（2H，s，CH₂OH），6.31（1H，s，2-H），6.61（1H，s，），7.57（1H，s，），δ_C（CDCl₃）12.5（C-17），19.7（C-15），20.7（C-14），31.7（C-9），39.6（C-8），42.6（C-12），4.9（C-4），55.6（C-10），56.2（CH₂OH），65.6（C-16），68.6（C-6），70.2（C-7），71.1（C-13），75.1（C-5），99.5， 112.3（C-2），127.4， 139.0， 150.2（C-3），159.4， 162.6（C-1），164.4，m/z 464（M⁺，9%），and 220（100）.测定值：M⁺，464.2128.C₂₃H₃₂N₂O₈M＝464.2159）.

实施例12

2-（1-单胞菌酸-2-基）-5-（3-甲基异噁唑-5-基）噁唑

a）3-甲基异噁唑-5-甲醛

将3-甲基异噁唑-5-甲醇（2g），活性二氧化锰（3g），苯（20ml）的混合物在迪安-斯达克分水器下回流2h，然后过滤，蒸发，得醛，白色片状物（1.0g，49%）;δH（CDCl₃）：2.5（3H，S，Me），7.0（1H，S，异噁唑），10.1（1H，S，CHO）。

b）三（三甲基甲硅烷基）N-二甲氨基甲基单胞菌酸酰胺

（ⅰ）将单胞菌酸酰胺（1.7g，5mmol），三乙胺（2.8ml，20mmol），氯代三甲基甲硅烷（2.5ml，20mmol）和THF（50ml）的混合物于20℃搅拌2h，然后过滤，蒸发，残余物经层析纯化（硅胶，二氯甲烷/甲醇），得三（三甲基甲硅烷基）单胞菌酸酰胺，无色油。

将上述酰胺溶于含有乙酸（20滴）的N，N，N′，N′-四甲基乙二胺20ml）中，于20℃反应18h后，蒸发，层析（硅胶，甲醇/二氯甲烷，得三（三甲基甲硅烷基）N-（二甲氨基甲基）单胞菌酸酰胺，白色发泡物

（0.5g，20%）;υ_max（film）3300，1660，1640 and 1250cm^-1;δ_H（CDCl₃）0.92（3H，d，J 7.0Hz，17-H₃），1.21（3H，d，J 7.0Hz，14-H₃），2.22（3H，s，15-H₃），2.29（6H，s，NMe₂），4.11（2H，d，J 6.0Hz，1′-H₂），5.62（1H，s，2-H） and 6.0（1H，bt，NH）.

（ⅱ）将Eschenmoser′s盐（N，N-二甲基亚甲基碘化铵，0.4g，2.0mmol）于20℃加到三（三甲基甲硅烷基）单胞菌酸酰胺（1.0g，1.8mmol）的THF（20ml）溶液中，在20℃反应1h后，用NaHCO₃水溶液和乙酸乙酯提取，有机层用MgSO₄干燥，蒸发，残余物经层析纯化（硅胶，甲醇/二氯甲烷），得与上述制备相同的标题化合物。

c）三（三甲基甲硅烷基）N-甲苯磺酰基甲基单胞菌酸酰胺

用碘甲烷（0.6ml，19mmol）于0℃处理上述三（三甲基甲硅烷基）N-二甲氨基甲基单胞菌酸酰胺（1.0g，1.6mmol）的THF（10ml）溶液，60分钟后将唯物蒸发至干，加入DMF（20ml），对甲苯横酸钠（0.5g，2.3mmol）和三乙胺（0.6ml.4.3mmol），18h后加入NaHCO₃水溶液和乙酸乙酯提取，层析（硅胶，甲醇/二氯甲烷），得三（三甲基甲硅烷基）N-（甲苯磺酰甲基）单胞菌酸酰胺，无色油（1.00g，85%）;

85%）;δ_H（CDCl₃）0.91（3H，d，J 7.0Hz，17-H₃），1.23（3H，d，J 7.0Hz，14-H₃），2.02（3H，s，15-H₃），2.42（3H，s，aryl-Me），4.72（2H，d，J 7.0Hz，1′-H₂），5.59（1H，s，2-H），6.10（1H，t，J 7.0Hz，NH），7.28（2H，d，J 8.0Hz，aryl），and 7.75（2H，d，J 8.0Hz，aryl）.

d）2-（1-单胞菌酸-2-基）-5-（3-甲基-5-异噁唑基）噁唑

将四氯化碳（0.15ml，1.5mmol）于20℃加到含有上述三（三甲基甲硅烷基）N-甲苯磺酰甲基单胞菌酸酰胺（90mg，0.12mmol），3-甲基异噁唑-5-甲醛（33mg，0.30mmol），三苯基膦（120mg，0.45mmol），三乙胺（0.09ml，0.60mmol）和乙腈（1ml）的溶液中，在20℃反应2h后，用NaHCO₃水溶液和乙酸乙酯提取，经层析（硅胶，乙醚/己烷），得三（三甲基甲硅烷基）5-（3-甲基-5-异噁唑基）-2-（1-单胞菌酸-2-基）-4-甲苯磺酰基-2-异噁唑啉，白色发泡物

（0.055g，56%）;δ_H（CDCl₃）0.91（3H，d，J 7.0Hz，17-H₃），1.21（3H，d，J 7.0Hz，14-H₃），2.13（3H，s，15-H₃），2.30（3H，s，het-Me），2.43（3H，s，芳-Me），5.36（1H，d，J 5.0Hz，噁唑啉-5H），5.82（1H，s，2-H），6.03（1H，d，J 5.0Hz，噁唑啉-4H），6.21（1H，s，异噁唑-H），7.37（2H，d，J 8.0Hz，芳）and 7.82（2H，d，J 8.0Hz，芳）.

将上述噁唑啉（55mg，0.07mmol），DBU（2滴）和乙腈（1ml）的混合物于20℃搅拌1h，然后用乙酸乙酯/氯化铵水溶液提取，经层析（硅胶，乙醚/己烷）得三（三甲基甲硅烷基）保护的标题化合物，按前述制备方法脱去该保护基，得与实施例4相同的标题化合物（20mg，49%），

实施例13

2-（1-单胞菌酸-2-基）-5-（3-吡咯烷-1-基-5-基异噁唑基）噁唑

a）3-（1-吡咯烷基）异噁唑-5-羧酸

将3-溴异噁唑-5-羧酸（5g，26mmol）和吡咯烷（50ml，600mmol）于80℃回流66h后，慢慢加到5M盐酸（125ml）中，结果PH为2，用乙醚提取产物，分出有机层，用MgSO干燥，蒸发得3-（1-吡咯烷基）异噁唑-5-羧酸，白色棱形结晶（2.31g，49%）;δH（CDCl₃）：2.0（4H，m，CH），3.3（4H，m，N-CH），6.45（1H，S，异噁唑）。

b）3-（1-吡咯烷基）异噁唑-5-甲醛

于0℃充氮下，将三乙胺（1.7ml，12，5mmol）和氯代甲酸异丁酯加入上述酸（2.28g，12.5mmol）的THF溶液中，30分钟后加入N，O-二甲基羟胺（3.66g，37.5mmol）的二氯甲烷（36ml）溶液，在0℃保持1h后加入水，分出有机层，用MgSO干燥，蒸发，将产物（0.9g，4mmol）溶于THF（7ml）中，0℃充氮下加入二异丁基氢化铝的甲苯（14ml，过量）液，并加入30ml甲醇和1M盐酸，用乙酸乙酯提取产物，MgSO干燥，蒸发，残余物层析（硅胶，乙酸乙酯），得标题化合物，无色油（0.214g，33%）;δH（CDCl）：2.0（4H，m，CH），3.3（4H，m，N-CH），6.4（1H，S，异噁唑），9.75（1H，S，醛）

C）3-（1-单胞菌酸-2-基）-5-（3-吡咯烷-1-基-5-异噁唑）噁唑

于20℃将三（三甲基甲硅烷基）N-甲苯磺酰甲基单胞菌酸酰胺（1.513g，2.08mmol），三苯基膦（1.749g，6.66mmol），三乙胺（1.38ml，10mmol）和六氯乙烷（3.95g，16.66mmol）加入上述醛（0.275g，1.66mmol）的乙腈（35ml）溶液中，15分钟后加入NaHCO水溶液和乙酸乙酯，分出有机层，MgSO干燥，蒸发，残余物层析（硅胶，乙酸乙酯/己烷）。将产物溶于3ml乙腈中，于20℃加入4滴DBU，1h后，加入氯化铵水溶液和乙酸乙酯，分出有机层，MgSO₄干燥，蒸发，将4mlTHF，1ml水和2滴5M盐酸加入残留物中，5分钟后加入NaHCO₃水溶液和乙酸乙酯，分出有机层，MgSO₄干燥，蒸发，残留物经层析（硅胶，甲醇/二氯甲烷），得标题化合物，无色油（0.039g，13%）;Vmax（KBr）1655cm^-1;

λ_max（EtOH）299nm（ε_m22，200）;δ_H（CDCl₃）0.94（3H，d，CH₃），1.22（3H，d，CH₃），2.0（4H，m，CH₂），2.21（3H，s，CH₃），3.35（4H，m，N-CH₂），6.0（1H，s，），6.25（1H，s，），7.5（1H，s，）;m/z 503（M⁺，30%）and 259（100）.

实施例14

5-（2-呋喃基）-2-（1-单胞菌酸-2-基）噁唑

a）2-氨乙酰基呋喃盐酸盐

将溴（2.1ml）加到2-乙酰呋喃（5.5g）的乙醚（100ml）液中，当反应液中无溴色之后，用NaHCO₃溶液及盐水洗，MgSO₄干燥，快速减压蒸至油状，将该油溶于25ml二氯甲烷中，室温下与六亚甲基四胺（7g）搅拌1h，滤出产物，用二氯甲烷洗，干燥后再溶于40ml乙醇/20ml浓盐酸中，反应2h后，放于冰箱中冷却，滤出产物，于水中重结晶，得产物（1.7g，21%）;

δ_H（DMSO-d₆）4.3（2H，m，CH₂），6.25（1H，m，4-H），7.63（1H，d，3-H），8.08（1H，m，5-H），and 8.52（3H，br，NH₃）.

b）N-[2-氧-2-（2-呋喃基）乙基]单胞菌酸酰胺

将异丁氧基甲酸和单胞菌酸的混酸酐（5mmol）溶于25ml THF，冷至0℃，加入2-氨乙酰基呋喃盐酸盐（0.808g）的水（5ml）溶液，于室温下搅拌2h，注入100ml水中，用乙酸乙酯提取，用NaHCO₃液及盐水洗有机相，MgSO₄干燥，蒸发得油状物，将其于硅胶上层析，用含0-8%甲醇的二氯甲烷洗脱，得产物，油状物（0.71g，31%）;Vmas（CHCl₃）3420，1680，1663，1637，1572 and 1506cm^-1;λ_max（EtOH）269（ε_m16，324），221nm（15，239）;δ_H（CDCl₃）0.90（3H，d，17-H₃），1.17（3H，d，14-H₃），2.15（3H，s，15-H₃），4.58（2H，d，1′-H₂），5.78（1H，s，2-H），6.51（1H，m，4″-H），6.78（1H，t，NH），7.27（1H，d，3″-H），and 7.59（1H，m，5″-H）.

C）5-（2-呋喃基）-2-（1-单胞菌酸-2-基）噁唑

将三氯乙酰氯（0.22ml，4.5eq.）于0℃加到由单胞菌酸酰胺衍生物（200mg，（b）中制备），20ml二氯甲烷，吡啶（0.22ml，6eq）和DMAP（几个晶粒）组成的混合物中，1h后将溶液蒸发至干，将残余物溶于甲醇（30ml）中，用KCO（0.44g，6eq.）和几滴水处理，室温下搅拌过夜，蒸发至干，将残余物溶于乙酸乙酯，用盐水洗，MgSO₄干燥，蒸除溶剂，将粗产物于硅胶（5g）上层析，用含0-6%甲醇的二氯甲烷液洗脱，得纯产物（30mg，16%）;υ_max（CHCl₃）3400，1652 and 1540cm^-1;λ_max（EtOH）306（ε_m20，238），232nm（7，006）;δ_H（CDCl₃）0.90（3H，d，17-H₃），1.17（3H，d，14-H₃），2.27（3H，s，15-H₃），6.21（1H，m，2-H），6.50（2H，m，5′-H and 4″-H），7.20（1H，m，3″-H），7.41（1H，m，5″-H）.

实施例15

5-（5-溴-2-呋喃基）-2-（单胞菌酸-2-基）噁唑

a）5-溴-2-溴乙酰基呋喃

将-5-溴-2-呋喃甲酸（10g，52mM）和亚硫酰氯加热回流3h，然后减压蒸除过量的亚硫酰氯，减压干燥残余物，得酰氯（10.2g，93%），δH（CDCl）：7.33（1H，d，3-H），6.6（1H，d，4-H）。将得到的呋喃酰氯（8g）溶于50ml二氯甲烷中，于0℃搅拌下将其滴入重氮甲烷（约80mM）的乙醚（250ml）溶液中，在0℃搅拌2h后，小心地加入浓氢溴酸（50ml），在30分钟内升至室温，用乙酸乙酯稀释，分去水相，用盐水洗，MgSO干燥，蒸发，得溴代酮（9.5g，92%）;δH（CDCl₃）：2.4（1H，d，3-H），6.55（1H，d，4-H），4.27（2H，S，CH）。

b）搅拌下将己胺（4.8g，34mM）的二氯甲烷溶液加到5-溴-2-溴乙酰基呋喃（9g，33mM）的二氯甲烷液中，于室温下搅拌1.5h，滤出生成的固体，干燥。将所得固体于50ml甲醇，50ml水和15ml浓盐酸中搅拌24h，蒸发得胺的盐酸盐，乳白色固体，从水中重结晶得4.5g（55%）。

δ_H[（CD₃）₂SO]8.75（brs，NH），7.93（1H，d，3-H），7.12（1H，d，4-H）and 4.4（2H，s，CH₂）.

C）5-（5-溴-2-呋喃基）-2-单胞菌酸-2-基）噁唑

将单胞菌酸（2.85g，8.3mM）转变成异丁氧基混酸酐，再与2-氨基乙酰基-5-溴呋喃盐酸盐（2g，8.3mM）反应，经硅胶层析（用甲醇/二氯甲烷梯度洗脱），得酮酰胺（1.55g，35%）

δ_H（CDCl₃）7.27（1H，d，4′-H），6.93（1H，t，NH），6.53（1H，d，3-H），5.83（1H，s，2-H），4.6（2H，d，CH₂CO），2.15（3H，s，15-H₃），1.2（3H，d，14-H₃）and 0.9（3H，d，17-H₃）.

将上述的酮酰胺（1.4g）环合，经硅胶柱层析（甲醇/二氯甲烷梯度洗脱），得噁唑（550mg，40.6%）;Vmax（膜）

3390，1660cm^-1;λ_max（EtOH）312nm（ε_m18，465）;δ_H（CDCl₃）7.25（1H，s，4′-H），6.53（1H，d，3″-H），6.40（1H，d，4″-H），6.25（1H，s，2-H），2.27（3H，s，15-H₃），1.24（3H，d，14-H₃），0.93（3H，d，15-H₃）;m/z（rel.int.）511（M⁺，10%），366（4），296（8）269（87）（测定值：511.1197.C₂₃H₃₀NO₇Br＝ 511.1206）.

实施例16

5-（3-呋喃基）-2-（1-单胞菌酸-2-基）噁唑

a）3-溴乙酰基呋喃

将3-呋喃甲酰氯（5g，38mM）溶于40ml二氯甲烷中，于0℃搅拌下慢慢加入重氮甲烷（约80mmol）的乙醚（250ml）溶液中，同温下搅拌1.5h，于0℃小心地加入浓氢溴酸（50ml），半小时内升至室温，用水和乙酸乙酯稀释，分出有机层，用NaHCO₃水溶液和水洗涤，MgSO₄干燥，蒸发，得溴代物

（6.25g，86%）;υ_max（film）1680，1560，1410cm^-1;δ_H（CDCl₃）8.2（1H，d，2-H），17.48（1H，t，4-H），6.8（1H，d，5-H），4.23（2H，s，CH₂）.

b）3-氨基乙酰基呋喃盐酸盐

将3-溴乙酰呋喃（5.5g）溶于45ml丙酮和15ml水中，用叠氮化钠（2.08g）处理，将反应混合物搅拌1.5h，用水稀释，乙醚提取，用盐水洗醚提液，MgSO干燥，蒸发，将残余物溶于200ml乙醇和50ml 1M盐酸中，在常压下用10%钯-炭氢化，过滤，蒸发得固体，将其与丙酮研磨得白色固体（2.48g，53%）;δH[（CD₃）₂SO]：8.87（1H，d，2-H），7.9（1H，t，4-H），6.92（1H，d，5-H），4.33（2H，S，CH）。

c）N-[2-（3-呋喃基）-2-氧乙基]单胞菌酸酰胺

将单胞菌酸（3.2g，9.3mM）转变成异丁氧基混酸酐，然后再与3-氨乙酰基呋喃盐酸盐（1.5g，9.3mM）反应，经硅胶层析（甲醇/二氯甲烷洗脱），得单胞菌酸酰胺（2.2g，52%）;Vmax（膜）3390

1690，1660，1630cm^-1;λ_max（EtOH）218nm（ε_m21，988）;δ_H（CDCl₃）8.17（1H，d，2″-H），7.49（1H，t，4″-H），6.81（1H，d，5″-H），6.54（1H，t，NH），5.80（1H，s，2-H），4.57（2H，d，HNCH₂CO），2.21（3H，s，15-H₃），1.23（3H，d，14-H₃），0.94（3H，d，17-H₃）;δ_C（CDCl₃）189.9（C-2′），167.3（C-1），152.3（C-3），147.9（C-2″），144.4（C-5″），124.9（C-3″），119.3（C-2），108.1（C-4″），74.7（C-5），70.7（C-13），70.2（C-7），68.7（C-6），65.1（C-16），60.8（C-11），55.5（C-10），46.8（C-1′），42.5（C-4， C-12），39.5（C-8），

.5（C-9），20.5（C-14），18.7（C-15）and 12.4（C-17）;m/z 451（M⁺，2%），349（4），306（14），227（28），207（86）（测定值：451.2201.C₂₃H₃₃NO₈＝ 451.2206）.

d）5-（呋喃基）-2-（1-单胞菌酸-2-基）噁唑

将N-[2-（3-呋喃）-2-氧乙基]单胞菌酸酰胺（1.8g）环合，经硅胶层析（甲醇/二氯甲烷）后得需要的噁唑（0.625g，36%）

υ_max（膜）3400（br），1705，1500，1380 and 1335cm^-1;λ_max（EtOH）290nm（ε_m14，663）;δ_H（CDCl₃）7.74（1H，s，2″-H），7.47（1H，t，4″-H），7.11（1H，s，4′-H），6.61（1H，d，5″-H），6.24（1H，s，2-H），2.29（3H，s，15-H₃），1.23（3H，d，14-H₃）and 0.93（3H，d，1-H₃）;δ_C（CDCl₃）160.4（C-1），146.7（C-3），143.8（C-2″），143.6（C-5′），138.7（C-5″），122.0（C-4′），114.4（C-3″），112.6（C-2），107.4（C-4″），75.1（C-5），70.9（C-13），70.2（C-7），68.6（C-6），65.3（C-16），61.0（C-11），55.4（C-10），42.5（C-4 and C-12），39.3（C-8），31.5（C-9），20.6（C-14），19.4（C-15），12.5（C-17）;m/z 433（M⁺，14%），361（3），218（15），189（100）（测定值：433.2100.C₂₃H₃₁NO₇＝ 433.2100）.

实施例17

5-（5-甲基-2-呋喃基）-2-（1-单胞菌酸-2-基）噁唑

a）2-氨乙酰基-5-甲基呋喃盐酸盐

将溴（2.1ml）加到2-乙酰基-5-甲基呋喃（6.2g）的乙醚（100ml）溶液中，当反应液中无溴色后，用NaHCO₃和盐水洗，MgSO₄干燥，快速减压蒸馏至油状，将该油溶于25ml二氯甲烷中，加入六亚甲其四胺（7g），于室温下搅拌3h，滤出产物，用二氯甲烷洗，干燥，再溶于40ml甲醇/20ml溶盐酸中，反应1.5h后，用冰浴冷却，滤出产物，水中重结晶，得标题化合物（1.45g，16%）。

b）N-[2-氧-2-（5-甲基-2-呋喃基）]乙基单胞菌酸酰胺

将单胞菌酸的异丁氧基甲酸混酸酐（4mmol）溶于含0.56ml三乙胺的THF（40ml）中，于5℃加入2-氨乙酰基-5-甲基呋喃盐酸盐（0.7g），按通用方法进行反应，分离出单胞菌酸酰胺（1.3g，63%）;Vmax（CHCl）3400，

υ_max（CHCl₃）3400，1660，1630 1500cm^-1;λ_max（EtOH）282（ε_m16，900）and 219nm（16，400）;δ_H（CDCl₃）0.94（3H，d，J 7Hz，17-H₃），1.24（3H，d，J 6.5Hz，14-H₃），2.22（3H，s，15-H₃），2.43（3H，s，5″-Me），4.61（2H，d，J 5Hz，CD₃OD，1′-H₂），5.81（1H，s，2-H），6.20（1H，d，J 4Hz，3″-H），6.62-6.70（1H，t，CD₃OD）-NH-），7.25（1H，d，J 4Hz，4″-H）;δ_C（CDCl₃）12.7（C-17），14.1（ -CH₃），18.9（C-15），20.8（C-14），31.7（C-9），39.5（C-8），42.6（C-4），42.7（C-12），45.3（C-1′），55.6（C-10），61.1（C-11），65.4（C-16），68.8（C-6），70.4（C-7），71.1（C-13），74.9（C-5），109.5（C-4″），119.6（C-3″），120.4（C-2），149.5（C-2″），152.2（C-3），158.8（C-5″），167.4（C-1），183.2（C-2′）;m/z 465（M⁺，20%）221（100%）.

c）5-（5-甲基-2-呋喃基）-2-（1-单胞菌酸-2-基）噁唑

按通用方法将上述的单胞菌酸酰胺（0.63g，（a）中制备）环合，得标题化合物的噁唑

（0.43g，71%）;υ_max（CHCl₃）3400，1650，1580cm^-1;λ_max（EtOH）313nm（ε_m21，600）;δ_H（CD₃OD）0.95（3H，d，J 7Hz，17-H₃），1.20（3H，d，J 6.5Hz，14-H₃），2.28（3H，s，15-H₃），2.35（3H，s，5″-Me），6.15（1H，s 3″-H），6.20（1H，br s 2-H），6.57（1H，d，J 3Hz，4″-H）7.20（1H，s，4′-H）;δ_C（CD₃OD）12.3（C-17），13.4（5″-CH₃），19.7（C-15），20.3（C-14），33.0（C-9），41.6（C-8），43.7（C-12），43.9（C-4），56.9（C-10），61.2（C-11），66.4（C-16），70.0（C-6），70.7（C-7），21.6（C-13），76.4（C-5），108.7（C-4″），109.4（C-3″），122.0（C-4′），143.1（C-2″），144.1（C-3），149.2（C-2′），154.4（C-5″），161.8（C-5′）.

实施例18

5-（5-甲氧羰基-2-呋喃基）-2-（1-单胞菌酸-2-基）噁唑

a）2-乙酰基呋喃-5-羧酸甲酯

将呋喃甲酸甲酯（4.2ml，39mmol）的无水苯（20ml）溶液于5℃充氩气下滴入氯化锡（4.6ml，39mmol）和乙酸酐（15ml，160mmol）混合物中，滴完后移去冰浴，于室温下静置3天，用30%K₂CO₃液小心地中和，用乙酸乙酯提取，提取液用盐水洗，MgSO₄干燥，蒸发，硅胶层析得混有2-乙酰基呋喃-5-甲酸甲酯的2-乙酰基呋喃-5-甲酸甲酯混合物，用冷的Na₂CO₃饱和液反复提取使杂质作为钠螯合物被除去，得到标题化合物，米色固体（约15%产率）;Vmax（CHCl₃）：1715和1690cm^-1;δH（CDCl₃）：2.57（3H，S，CH₃CO），3.97（3H，S，-CO₂CH），7.28（2H，S，芳氢）

b）2-溴乙酰基呋喃-5-甲酸甲酯

将2-乙酰基呋喃-5-甲酸甲酯（1.4g，8.3mmol）的二氯甲烷（25ml）溶液于充氩气下相继用三乙胺（1.74ml，12.5mmol），三氟乙酸（triflate）三甲基甲硅烷基酯（2.35ml，12.2mmol）处理，在室温下反应0.5h，然后用N-溴丁二酰亚胺（1.62g，9.1mmol）处理，于室温下再反应0.75h，分别用水和饱和盐水洗反应液，MgSO₄干燥，蒸发，粗产物经硅胶层析（二氯甲烷洗脱），得标题化合物（1.7g，83%）.m.p.87-88℃;

υ_max（CHCl₃）1730 and 1685cm^-1;δ_H（CDCl₃）3.96（3H，s，-CO₂CH₃）;4.43（2H，s，BrCH₂CO-），7.20-7.55（2H，m，）;m/z 246 and 248（M⁺，3%各 and 153（100%）.

c）2-叠氮乙酰基呋喃-5-甲酸甲酯

将上述α-溴代酮（1.5g，6mmol）溶于12ml丙酮和3.5ml水中，于5℃用叠氮化钠（0.39g，6mmol）处理，在5℃反应0.5h后，在室温下反应1h，用乙醚稀释，盐水洗，MgSO₄干燥，蒸发，经硅胶层析，用二氯甲烷洗脱，得标题化合物（1.2g，96%），

96%），m.p.80-82℃;υ_max（CHCl₃）2110，1730 and 1700cm^-1;δ_H（CDCl₃）3.96（3H，s，-CO₂CH₃），4.54（2H，s，N₃CH₂CO-），7.25-7.50（2H，m，）;m/z 209（M⁺，2%）and 153（100%）.

d）2-氨基乙酰基-5-甲氧羰基呋喃盐酸盐

有2N盐酸（30ml）存在下，用5%钯-炭作为催化剂，将上述的α-叠氮酮（1.1g，5.2mM）于甲醇（60ml）中氢化，15分钟后薄板层析表示反应完全，经处理后得标题化合物（1g，87%）;

（1g，87%）;υ_max（KBr）3700-2200（b），1728，1683cm^-1;δ_H（D₂O）3.93（3H，s，-CH₃），4.55（2H，s，-CH₂），7.39-7.43（1H，d，J 4Hz，4-H），7.52-7.56（2H，d，J 4Hz，3-H）.

e）N-[2-氧-2-（5-甲氧羰基-2-呋喃基）乙基]单胞菌酸酰胺

按前述方法将上述胺盐酸盐（1.0g，4.5mM）与单胞菌酸的异丁氧基甲酸混酸酐反应，分离得标题单酰胺（1.3g，57%）υ_max（CHCl₃）1720，1690，1660，1630cm^-1;λ_max（EtOH）273（ε_m22，000） and 281（sh.）nm（19，200）;δ_H（CD₃OD）0.9-1.02（3H，d，J 7Hz，17-H₃），1.16-1.26（3H，d，J 6Hz，14-H₃），2.18（3H，s，15-H₃），3.92（3H，s，-CO₂CH₃），4.60（2H，s，2′-H₂），5.88（1H，s，2-H），7.30-7.37（1H，d，J 4Hz，3″-H），7.40-7.47（1H，d，J 4Hz，4″-H）;δ_C（CD₃OD）12.3（C-17），19.0（C-15），20.3（C-14），33.0（C-9），41.7（C-8），43.7（C-12 and C-14），46.7（C-1′），52.9（-CO₂CH₃），56.7（C-10），61.2（C-11），66.3（C-16），70.0（C-6），70.7（C-7），71.6（C-13），76.2（C-5），118.9（C-4″），119.8（C-3″），120.5（C-2），147.9（C-2″），153.5（C-3），153.9（CO₂CH₃），159.8（C-5″），169.8（C-1），186.2（C-2′），m/z 509（M⁺，4%）and 82（100%）.

f）5-（5-甲氧羰基-2-呋喃基）-2-（1-单胞菌酸-2-基）-噁唑

用前述方法将上述单胞菌酸酰胺（184mg，0.36mM）环合，得标题的噁唑（120mg，68%）

（120mg，68%）;υ_max（CHCl₃）3400，1720，1655cm^-1;λ_max（EtOH）326（ε_m26，900）and 243nm（5，800）;δ_H（CD₃OD）0.92-0.98（3H，d，J 7Hz，17-H₃），1.17-1.23（3H，d，J 6.5Hz，14-H₃），2.30（3H，s，15-H₃），3.91（3H，s，-CO₂CH₃），6.27（1H，s，2-H），6.83-6.86（1H，d，J 3.5Hz，3″-H），7.31-7.35（1H，d，J 3.5Hz，4″-H），7.54（1H，s，4′-H）;δ_C（CD₃OD）12.3（C-17），19.9（C-15），20.3（C-14），33.0（C-9），41.7（C-8），43.7（C-12），44.0（C-4），52.6（-CO₂CH₃），56.9（C-10），61.3（C-11），66.4（C-16），70.0（C-6），70.7（C-7），71.6（C-13），76.4（C-5），109.6（C-4″），113.1（C-2），120.8（C-4′），126.0（C-3″），142.5（C-2″），145.3（C-3），148.0（C-2′），151.2（C-5″），160.2（-CO₂CH₃），163.0（C-5′）;m/z 491（M⁺，12%） and 247（100%）.

实施例19

5-（5-羟甲基-2-呋喃基）-2-（1-单胞菌酸-2-基）噁唑

将甲氧羰基呋喃衍生物（实例18制备）（0.05g，0.1mmol）混悬于2ml THF中，于5℃充氩气下依次用二乙氨基吡啶（催化量），三乙胺（0.045ml，0.33mmol）和氯代三甲基甲硅烷（0.038ml，0.33mmol）处理，在5℃下搅拌2.5h，过滤，蒸发，将产物溶于5ml无水乙醚中，再过滤，除去溶剂得黄色油，将油溶于2ml二氯甲烷中，充氩气下冷却至5℃，用二异丁基氢化铝（1.5M甲苯液，0.11ml）处理，反应过夜后，在1h内分2次再加入上述的氢化物（0.10ml），然后加入甲醇/二氯甲烷（1∶1，1ml），分解残余的氢化物，蒸发溶剂，将残余物溶于THF/水（4∶1，5ml中，用2滴5M盐酸处理，进行脱保护反应，室温下5分钟后，加入NaHCO₃液调PH至8，用乙酸乙酯和盐水提取，分出有机相，用MgSO₄干燥，过滤，蒸发，残余物层析（5-10%甲醇/二氯甲烷，得标题化合物噁唑，米色发泡物，

（0.025g，54%）;υ_max（CHCl₃）3400 and 1655cm^-1;λ_max（EtOH）234（ε_m6，530）and 310nm（20，665）;δ_H（CD₃OD）0.95（3H，d，J 7.0Hz，17-H₃），1.20（3H，d，J 6.5Hz，14-H₃），2.28（3H，s，15-H₃），4.56（2H，s，-CH₂OH），6.22（1H，s，2-H），6.44（1H，d，J 3.5Hz，3″-H），6.65（1H，d，J 3.5Hz，4″-H），7.29（1H，s，4′-H）;δ_C（CD₃OD）12.3（C-17），19.8（C-15），20.3（C-14），33.0（C-9），41.7（C-8），43.7（C-12），43.9（C-4），56.9（C-10），57.3（-CH₂OH），61.2（C-11），66.4（C-16），70.0（C-6），70.7（C-7），71.6（C-13），76.4（C-5），109.1（C-4″），110.4（C-3″），113.3（C-2），122.9（C-4′），143.8（C-2″），144.4（C-3），149.7（C-2″），156.9（C-5″），162.2（C-5′）;m/z 463（M⁺，24%）and 219（100%）.

实施例20

5-（5-羧基-2-呋喃基）-2-（1-单胞菌酸-2-基）噁唑钠盐

将实施例8制备的呋喃基！唑（0.10g，0.2mmol）溶于原甲酸三甲基酯（1ml），在室温下用对甲苯磺酸结晶处理，5分钟后用乙酸乙酯稀释，用NaHCO₃液和盐水洗，MgSO₄干燥，蒸发得黄色胶。将其溶于1.8ml THF中，并加入1.8ml 1M NaOH液，回流2h后，冷却，调PH至2，再搅拌0.5h，加入盐水，用乙酸乙酯提取，用食盐洗提取液，MgSO₄干燥，蒸发，得乳白色发泡物（0.11g），将该该产物溶于1.8ml甲醇中，于5℃加入KCO（0.153g），搅拌0.5h，用水稀释，调PH至2，用乙酸乙酯提取，用盐水洗提取液，MgSO₄干燥，蒸发，得游离酸（0.07g）。该产物用稀释NaOH液处理，使PH至7，将得到的溶液用HP20SS层析，用含1-10%THF的溶液洗脱，得标题化合物，白色冻干固体（0.045g，45%）;

υ_max（KBr）3400（broad），1650（sh.），1600 1555cm^-1;λ_max（H₂O）320（ε_m25，600），238（6，900） 201nm（1700）;δ_H（D₂O）0.90（3H，d，J 7.0Hz，17-H₃），1.15（3H，d，J 6.5Hz，14-H₃），2.13（3H，s，15-H₃），6.09（1H，s，2-H），6.69（1H，d，J 3.5Hz，3″-H），7.00（1H，d，J 3.5Hz，4″-H） 7.35（1H，s，4′-H）;δ_C（D₂O）24.7（C-17），32.0（C-15），32.4（C-14），44.7（C-9），52.4（C-8），55.3（C-4），55.6（C-12），70.4（C-10），75.1（C-11），78.6（C-16），82.2（C-6），83.2（C-13），83.3（C-7），88.4（C-5），122.5（C-4″），125.7（C-3″），130.0（C-2），136.4（C-4′），155.5（C-3），157.7（C-5″），162.1（C-2′），162.7（C-2″），174.5（C-5′），179.4（-CO₂Na）;m/z（FAB）500（MH⁺，100%） and 522（MNa⁺，20%）.

实施例21

5-（5-酰胺基-2-呋喃基）-2-（1-单胞菌酸-2-基）噁唑

将实施例20制备的呋喃基噁唑转变成游离酸（0.11g），并混悬于15ml二氯甲烷和0.035ml三乙胺中，冷却至5℃，用氯甲酸异丁酯（0.033ml）处理，在5℃反应1.3h后，在反应液中通入2分钟氨气，15分钟后用乙酸乙酯稀释，有机相用水和盐水洗，MgSO₄干燥，蒸发，得粗产物，经柱层析，用含5-15%甲醇的二氯甲烷液洗脱，得标题的！唑（0.05g，45%）;Vmax

（EtOH）239（ε_m5，390）and 325nm（25，100）;δ_H（CD₃OD）0.95（3H，d，J 7.0Hz，17-H₃），1.20（3H，d，J 6.5Hz，14-H₃），2.30（3H，s，15-H₃），6.26（1H，s，2-H），6.82（1H，d，J 3.5Hz，3″-H），7.24（1H，d，J 3.5Hz，4′-H）and 7.40（1H，s，4′-H）;δ_C（CD₃OD）12.3（C-17），19.9（C-15），20.4（C-14），33.0（C-9），41.7（C-8），43.8（C-12），44.0（C-4），56.9（C-10），61.3（C-11），66.4（C-16），70.1（C-6），70.7（C-7），71.7（C-13），76.4（C-5），109.8（C-4″），113.1（C-3″），117.6（C-2），125.6（C-4′），142.7（C-3），146.7（C-5″），148.5（C-2′），150.9（C-2″），162.3（-CONH₂）and 163.1（C-5′）;m/z 476（M⁺，5%） and 43（100%）（实测值：M⁺，476.2166.C₂₄H₃₂N₂O₈M＝476.2159）.

实施例22

5-（5-甲氧基亚胺甲基-2-呋喃基）-2-（1-单胞菌酸-2-基）噁唑

将实施例21制备的呋喃基噁唑（0.045g，0.094mmol），溶于无水THF（1.4ml）中，于5℃一个氩气压下用三乙胺（0.071ml，0.52mmol）和三氯乙酰氯（0.047ml，0.41mmol）处理，反应0.75h后，使之在乙酸乙酯和1M盐酸之间分层，分出有机相，用盐水洗（X2），MgSO₄干燥，蒸发，将残余物溶于2ml甲醇中，充氩气下冷却至5℃，用K₂CO₃（0.064g，0.47mmol）处理，搅拌0.75h，使之在乙酸乙酸和盐水之间分层，有机相用MgSO₄干燥，蒸发，粗产物经硅胶层析（用含10%甲醇的二氯甲烷洗脱），得标题的噁唑，米色发泡物（0.043g，75%）υ_max（CHCl₃）3350 and 1650cm^-1;λ_max（EtOH）242（ε_m5，300），327nm（23，000）;δ_H（CD₃OD）0.93（3H，d，J 7.0Hz，17-H₃），1.20（3H，d，J 6.5Hz，14-H₃），2.30（3H，s，15-H₃），3.89（3H，s，OCH₃），6.25（1H，s，2-H），6.80（1H，d，J 3.5Hz，3″-H），7.00（1H，d，J 3.5Hz，4″-H），and 7.54（1H，s，4′-H）;δ_C（CDCl₃）12.8（C-17），19.7（C-15），21.0（C-14），31.6（C-9），39.3（C-8），42.7（C-4），42.8（C-12），53.2（-OCH₃），55.7（C-10），61.6（C-11），656.4（C-16），68.9（C-6），70.6（C-7），71.4（C-13），75.3（C-5），108.6（C-3″），112.6（C-2），113.1（C-4″），124.3（C-4′），141.3（C-3），144.9（C-5″），145.6（C-2′），148.4（C-2″），160.0（＞C＝NH），161.5（C-5′）;m/z（FAB ）491（MH⁺，100%），513（MNa⁺，7%）.

实施例23

5-（2，5-二甲-3-呋喃基）-2-（1-单胞菌酸-2-基）噁唑

a）3-溴乙酰基-2，5-二甲基呋喃

将3-乙酰基-2，5-二甲基呋喃（1ml，7.5mmol）溶于25ml二氯甲烷中，在5℃一个氩气压力下先后用三甲胺（1.62ml，11.25mmol）和三氟甲基磺酸三甲基甲硅烷基酯（2.25ml，11.25mmol）处理，0.5h后移去冷却浴，用固体N-溴丁二酰亚胺（1.54g，8.6mmol）处理，再反应0.75h后，用水洗反应液，MgSO₄干燥，蒸发，经硅胶层析得淡黄色固体（0.58g，36%），Vmax（CHCl₃）：1670和1575cm;δH[（CDCl₃）：2.25（3H，S），2.50（3H，S），4.13（2H，S）和6.28（1H，S）。

b）3-叠氮乙酰基-2，5-二甲基呋喃

使上述α-溴代酮（0.566g，2.6mmol）在5℃与叠氮化钠（0.17g，2.6mmol）在含水丙酮液中反应0.5h，分离出产物，层析后得乳白色固体（0.43g，92%），m.p.46-48℃;υ_max（CHCl₃）2250，1680 and 1570cm^-1;δ_H（CDCl₃），2.28（3H，s），2.58（3H，s），4.24（2H，s） and 6.22（1H，s）;m/z 179（M⁺，13%）123（100%）.

c）3-氨乙酰基-2，5-二甲基呋喃盐酸盐

将3-叠氮乙酰基-2，5-二甲基呋喃（0.43g，2.4mmol）溶于30ml甲醇中，加入2M盐酸（15ml），在5%钯-炭（50mg）存在下于室温和常压下氢化12分钟，除去催化剂，滤液蒸发得标题化合物，米色无定形固体

（0.36g，79%）;υ_max（KBr）1677，1572 and 1498cm^-1;δ_H（D₂O）2.21（3H，s），2.49（3H，s），4.28（2H，s） and 6.32（1H，s）;m/z 153（M⁺，31%） and 123（100）（实测值：153.0795.C₈H₁₁NO₂M＝153.0790）.

d）N-[2-氧-2-（2，5-二甲基-3-呋喃基）乙基]单胞菌酸酰胺

按常用方法，将3-氨乙酰基-2，5-二甲基呋喃（0.19g，1mmol）与单胞菌酸的异丁氧基甲酸酸酐反应，分离得标题化合物，无色胶状，

u_max（EtOH）216（ε_m20，230）and 270nm（4，380）;δ_H（CD₃OD）0.95（3H，d，J 7.0Hz，17-H₃），1.20（3H，d，J 6.5Hz，14-H₃），2.17（3H，s，15-H₃），2.27（3H，s，5″-CH₃），2.53（3H，s，2″-CH₃），4.39（2H，s，1′-H），5.88（1H，s，2-H） and 6.40（1H，s，4″-H）;δ_C（CD₃OD）10.5（C-17），11.2（C-2″甲基），12.5（C-5″甲基，17.2（C-15），18.5（C-14），31.2（C-9），39.7（C-8），41.9（C-12 and C-4），47.2（C-1′），55.1（C-10），59.4（C-11），64.5（C-16），66.2（C-6），66.9（C-7），69.6（C-13），74.4（C-5），104.1（C-4″），119.0（C-2），119.1（C-3″），150.2（C-3），151.3（C-5″），157.1（C-2″），167.9（C-1）and 190.7（C-2′）;m/z 479（M⁺，32%）and 123（100）（实测值：479.2506.C₂₅H₃₇NO₈M＝479.2519）.

e）5-（2，5-二甲基-3-呋喃基）-2-（1-单胞菌酸-2-基）噁唑

用标准方法将上述的单胞菌酸酰胺（0.18g，0.3mmol）环合，经分离得标题的噁唑化合物，发泡物

（0.1g，65%）;υ_max（CHCl₃）3400，1660 and 1600cm^-1;λ_max（EtOH）298nm（ε_m16，000）;δ_H（CD₃OD）0.95（3H，d，J 7.0Hz，17-H₃），1.18（3H，d，J 6.5Hz，14-H₃），2.25（6H，s，15-H₃and 5″-CH₃），2.46（3H，s，2″-CH₃），6.19（2H，s，2-H 4″-H）and 7.08（1H，s，4′-H）;δ_C（CD₃OD）12.3（C-17），13.2（C-2″甲基），13.3（C-5″甲基），33.0（C-9），41.7（C-8），43.8（C-12），43.9（C-4），56.9（C-10），61.3（C-11），66.4（C-16），70.0（C-6），70.7（C-7），71.7（C-13），76.5（C-5），105.5（C-4″），111.0（C-3″），113.7（C-2），122.4（C-4′），146.9（C-3），148.0（C-2′），148.2（C-2″），152.2（C-5″）161.5（C-5′）;m/z 461（M⁺，11%）217（100）.

实施例24

5-（4-氰基-2-呋喃基）-2-（1-单胞菌酸-2-基）噁唑

a）2-乙酰基-4-糠酸乙酯

按C.Eugster等人的方法[Helv.Chim.Acta.，40，888（1957）]，在三氟化硼合乙醚的存在下，将3-糠酸乙酯（12.4g，88mmol）与乙酸酐反应，经硅胶层析（用2∶1的己烷/乙酸乙酯洗脱），得未反应的原料（3g，25%）和需要的呋喃衍生物，蜡样固体（8g，50%）;Vmax（CHCl₃）（CHCl₃）1720，1680 and 1580cm^-1;δ_H（CDCl₃）1.38（3H，t，J 7.0Hz），2.50（3H，s），4.15-4.38（2H，q，J 7.0Hz），7.54（1H，s）and 8.20（1H，s）;m/z 182（M⁺，67%）137（100%）（实测值：M⁺，182.0583.C₉H₁₀O₄M＝182.0579）.

b）2-乙酰基-4-糠酸

将2-乙酰基-4-糠酸乙酯（5g，27.4mmol）溶于乙醇（34ml）中，加入KOH（2.36g，41.1mmol）的水（16ml）溶液，将得到的深色溶液于60℃加热15分钟，冷却，酸化，用乙酸乙酯提取（X4），合并提取液，用少量食盐水洗，MgSO₄干燥，蒸发，得褐色非晶形固体（3.0g，70%）;δH[（CD₃）₂SO]：2.48（3H，S），7.06（1H，br.），7.55（1H，S），8.27（1H，S）。

c）2-乙酰基-4-氨基甲酰基呋喃

将2-乙酰基-4-糠酸（3.7g，24mmol）混悬于80ml二氯甲烷中，先后用草酰氯（2.1ml，24mmol）和DMF（催化剂）处理，于室温下搅拌0.5h，向反应液中通氩气1h，蒸发，得褐色蜡样固体，Vmax（CHCl₃）：1760和1680cm^-1。将该产物溶于无水THF（150ml）中，冷却至5℃，与氨反应0.5h，然后通入氩气0.5h，用乙酸乙酯和水提取，用食盐水洗有机相，MgSO干燥，蒸发得标题化合物，棕色粉状（2.69g，73%）;Vmax（KBr）1670，1620和1580cm;M 153（100%）。

d）2-乙酰基-4-氰基呋喃

将2-乙酰基-4-氨甲酰基呋喃（1.5g，9.8mmol）混悬于50ml二氯甲烷中，冷却至5℃，用三乙胺（2.73ml，19.6mmol）和三氯乙酰氯（1.21ml，10.8mmol）处理，搅拌0.5h，用二氯甲烷稀释，先后用1M NaOH液，水，1M盐酸及食盐水洗涤，MgSO₄干燥，蒸发，用硅胶层析（用30-100%的乙酸乙酯/己烷梯度洗脱），得标题化合物，乳白色固体，

m.p.92°-93℃（0.9g，68%）;υ_max（CHCl₃）2240 and 1685cm^-1;δ_H（CDCl₃）2.52（3H，s），7.42（1H，s）and 8.20（1H，s）;m/z 135（M⁺，135.0323.C₇H₅NO₂M＝135.0320）.

e）2-溴乙酰基-4-氰基呋喃

将2-乙酰基-4-氰基呋喃（0.7g，5.2mmol）的二氯甲烷（20ml）液于5℃先后用三乙胺（1.09ml，7.8mmol）和三氯甲基磺酸三甲基甲硅烷基酯（1.5ml，7.8mmol）处理，移去冷却浴，静置0.5h，加入N-溴丁二酰亚胺（1.06g，5.9mmol），反应继续进行，0.75h后，用水洗反应液，MgSO₄干燥，蒸发，层析得标题化合物（0.25g，23%）;

23%）;υ_max（CHCl₃）2250，1685 and 1575cm^-1;δ_H（CDCl₃）4.41（2H，s），7.73（1H，s）8.38（1H，s）;m/z 213（M⁺，9%），215（M⁺，9%） 120（100）.

f）N-[2-氧-2-（4-氰基-2-呋喃基）乙基]单胞菌酸酰胺

将六亚甲基四胺（2.45g，1.75mM）加入2-溴乙酰基-4-氰基呋喃（3.75g，17.5mM）的二氯甲烷（35ml）溶液中，于室温下搅拌3h，滤出生成的沉淀，洗涤，干燥得6.2g产物，Vmax（KBr）2245，1705，1573和1499cm^-1。将该产物混悬于15ml甲醇中，加入7.5ml浓盐酸，室温下搅拌1.5h，滤出固体，减压干燥得3.15g（96%）产物;Vmax（KBr）：2250和1694cm，δH（D₂O）：7.70（1H，S），8.50（1H，S）。用标准方法将该α-氨基酮（0.4g）与单胞菌酸酸和异丁氧基甲酸的混酸酐反应，得标题化合物（0.11g，26%）

υ_max（CHCl₃）3400，2240，1720，1660 and 1630cm^-1;υ_max（EtOH）220nm（ε_m15，200）;δ_H（CD₃OD）0.95（3H，d，J 7.0Hz，17-H₃），1.20（3H，d，J 6.5Hz，14-H₃），2.15（3H，s，15-H₃），4.53（2H，s，1′-H），5.87（1H，s，2-H），7.71（1H，s，3″-H）8.54（1H，s，5″-H）;δ_C（CD₃OD）10.7（C-17），17.4（C-15），18.7（C-14），31.4（C-9），40.1（C-8），42.1（C-12 C-4），45.0（C-1′），55.3（C-10），59.6（C-11），64.7（C-16），68.4（C-6），69.1（C-7），70.0（C-13），74.6（C-5），99.5（C-4″），111.1（-CN），117.0（C-3′），118.8（C-2），151.4（C-3），152.1（C-2″），153.4（C-5″），168.2（C-1）183.7（C-2′）;m/z（FAB 477（[M+H]⁺，38%），499（[M+Na]⁺，14%） 200（100%）.

g）5-（4-氰基-2-呋喃基）-2-（1-单胞菌酸-2-基）噁唑

按前述的通用方法，将上述的单胞菌酸酰胺环合，经分离得标题化合物，松脆发泡物（0.038g，44%）;Vmax（CHCl₃）

3400，2250，1650cm^-1;δ_H（CD₃OD）0.95（3H，d，J 7.0Hz，17-H₃），1.20（3H，d，J 6.5Hz，14-H₃），2.29（3H，s，15-H₃），6.25（1H，s，2-H），7.03（1H，s，3″-H），7.48（1H，s，4′-H） 8.38（1H，s，5″-H）;δ_C（CD₃OD）12.3（C-17），19.7（C-15），20.3（C-14），33.0（C-9），41.7（C-8），43.7（C-12），44.0（C-4），56.7（C-10），61.2（C-11），66.4（C-16），70.0（C-6），70.7（C-7），71.6（C-13），76.3（C-5），100.7（C-4″），108.1（C-3″），113.0（C-2），113.4（-CN），125.7（C-4′），141.6（C-3），146.5（C-2′），151.2（C-2″），152.0（C-5″），163.2（C-5′）;m/z 458（M⁺，10%） 214（100）（实测值：458.2009.C₂₄H₃₀N₂O₇458.2053）.

实施例25

5-（5-氰基-2-呋喃基）-2-（1-单胞菌酸-2-基）噁唑

a）2-乙酰基-5-糠酸

将2-乙酰基-5-糠酸甲酯（1g，6mmol）溶于10ml甲醇中，加入KOH（0.5g，8.7mmol）的水（4ml）溶液，于60℃加热30分钟，冷却，酸化，用乙酸乙酯（X2）提取，合并提取液，用少量饱和食盐水洗，MgSO₄干燥，蒸发得褐色无晶形固体（0.92g，99%）;Vmax（KBr）3500-200，1690，1570，1510cm^-1。

b）2-乙酰基-5-氨甲酰基呋喃

将2-乙酰基-5-糠酸（0.92g，6mmol）混悬于20ml二氯甲烷中，先后用草酰氯（0.53ml，6mmol）和DMF（催化剂）处理，于室温下搅拌0.5h，向反应液中通氩气0.5h，蒸发得褐色固体，Vmax（CHCl₃）1750和1690cm，将其溶于无水HTH（25ml）中，冷却至5℃，与氨气反应15分钟，通入氩气15分钟，用乙酸乙酯和水提取，用食盐水洗有机相，MgSO₄干燥，蒸发得标题化合物，米色粉末（0.75g，75%）;Vmax（KBr）3400，1690和1670cm^-1;m/Z 153（M，87.5%）和130（100）。

c）2-乙酰基-5-氰基呋喃

将2-乙酰基-5-氨甲酰基呋喃（0.75g，4.9mmol）混悬于25ml二氯甲烷中，冷却至5℃，用三乙胺（1.36ml，9.8mmol）和三氯乙酰氯（0.61ml，5.4mmol）处理，搅拌0.5h，用二氯甲烷稀释，先后用1M盐酸，水，NaHCO₃水溶液，食盐水洗，MgSO₄干燥，蒸发，经硅胶层析，二氯甲烷洗脱，得标题化合物，低熔点固体（0.5g，75%）;Vmax（CHCl）2240，1690，1570和1490cm^-1;δH（CDCl）2.57（3H，S），7.30（2H，S）。

d）2-溴乙酰基-5-氰基呋喃

将2-乙酰基-5-氰基呋喃（0.47g，3.5mmol）溶于15ml二氯甲烷中，于5℃充氩下先后用三乙胺（0.73ml，5.25mmol）和三氟甲磺酸三甲基甲硅烷基酯（1ml，5.25mmol）处理，移去冷却浴，将反应液放置0.5h，加入N-溴丁二酰亚胺（0.7g，3.85mmol）继续反应，0.5h后用二氯甲烷稀释，用水和食盐水洗，MgSO₄干燥，蒸发，粗产物经硅胶层析纯化（用正己烷/乙酸乙酯3∶1洗脱），得标题化合物，黄色可流动液体，慢慢结晶（0.59g，80%）;Vmax（CHCl₃）2240，1690，1570和1495cm^-1;δH（CDCl₃）4.40（2H，S），7.35（1H，d，J 4.5Hz），7.52（1H，d，J 4.5Hz）。

e）N-[2-氧-2-（5-氰基-2-呋喃基）乙基]单胞菌酸酰胺

将六甲基四按（0.385g，2.75mM）加入2-溴乙酰基-5-氰基呋喃（0.59g，2.75mM）的二氮甲烷（6ml）溶液中，于室温下搅拌3h，滤出生成的结晶，洗涤，干燥得0.93g产物;Vmax（KBr）2230，1690，1565，1500和1460cm^-1。将其混悬于2ml甲醇中，加入1ml浓盐酸，于室温下搅拌1.5h，滤出固体，用甲醇洗，真空干燥得产物（0.38g，74%）;Vmax（KBr）2240，1705，1570，1485，1420cm^-1。

用标准方法将上述得到的α-氨基酮（0.38g）与单胞菌酸的异丁氧基甲酸酐反应，得标题化合物（0.57g，60%）

60%）;υ_max（CHCl₃）3420，2230，1700，1660 and 1630cm^-1;λ_max（EtOH）267（ε_m18，300）and 220nm（14，500）;δ_H（CD₃OD）0.95（3H，d，J 7.0Hz，17-H₃），1.20（3H，d，J 6.5Hz，14-H₃），2.16（3H，s，15-H₃），4.56（2H，s，1′-H），5.88（1H，s，2-H），7.48（2H，s，3″-H 4′-H）;δ_C（CD₃OD）12.3（C-17），19.1（C-15），20.4（C-14），33.0（C-9），41.7（C-8），43.8（C-4 C-12），46.8（C-1′），56.9（C-10），61.3（C-11），66.3（C-16），70.1（C-6），70.8（C-7），71.6（C-13），79.4（C-5），111.5（-CN），118.3（C-4″），120.4（C-2），124.6（C-3″），129.5（C-5″），153.7（C-3），155.0（C-2″），169.9（C-1） 185.4（C-2′）;m/z（FAB）477（[M+H]⁺，38%），499（[M+Na]⁺，10%） 111（100%）.

f）5-（5-氰基-2-呋喃基）-2-（1-单胞菌酸-2-基）噁唑

按通用方法将上述的单胞菌酸酰胺（0.35g，0.73mmol）环合，分离后得标题的噁唑化合物，发泡物（0.14g，41%）;Vmax（CHCl₃）3400，2220，1650，1630，1520 and 1505cm^-1;λ_max（EtOH）322（ε_m29，360）and 240nm（7，460）;δ_H（CD₃OD）0.94（3H，d，J 7.0Hz，17-H₃），1.20（3H，d，J 6.4Hz，14-H₃），2.30（3H，s，15-H₃），6.27（1H，s，2-H），6.89（1H，d，J 3.8Hz，3″-H），7.44（1H，d，J 3.8Hz，4″-H）and 7.58（1H，s，4′-H）;δ_C（CD₃OD）12.3（C-17），19.9（C-15），20.4（C-14），33.0（C-9），41.7（C-8），43.7（C-12），44.0（C-4），56.9（C-10），61.3（C-11），66.4（C-16），70.0（C-6），70.7（C-7），71.6（C-13），76.4（C-5），109.0（C-4″），112.2（-CN），113.0（C-2），125.3（C-3″），126.8（C-5″），126.9（C-4′），141.8（C-3），149.2（C-2′），151.7（C-2″）and 163.5（C-5′）;m/z 458（M⁺，27%）and 214（100）（实测值：M⁺，458.2059.C₂₄H₃₀NO₇M＝458.2053）.

实施例26

5-（4-甲酰基-2-呋喃基）-2-（1-单胞菌酸-2-基）噁唑

将氯代三甲基甲硅烷（0.26ml，2.1mM）加入5-（4-氰基-2-呋喃基）-2-（1-单胞菌酸-2-基）！唑（0.105g，0.23mM）（实施例24产物）的无水THF（10ml）溶液（其中含有催化量的4-二甲氨基吡啶）中，于5℃下搅拌1h，过滤，蒸发，将残余物溶于8ml二氯甲烷中，冷却至-40℃，在充氩下慢慢加入二异丁基氢化铝（1.5M甲苯液，0.30ml，0.45mM）。于-30℃反应1.75h后，再加入二异丁基氢化铝（-.3ml，0.45mM），继续反应0.5h，蒸发溶剂，用乙酸乙酯（10ml）和5ml水处理残余的胶状物，过滤，分出有机相，干燥，蒸发，得一油状物，将其溶于4ml THF和1ml水中，加入2滴5N盐酸，室温下搅拌5分钟，用NaHCO₃溶稀释，乙酸乙酯提取（2×10ml），合并提取液，用食盐水洗，干燥，蒸发，得黄色胶状物，经硅胶层析，用含5-10%甲醇的二氯甲烷洗脱，得标题化合物，白色发泡物（0.048g，48%）;Vmax

（CHCl₃）1690cm^-1;λ_max（CH₃CN）303（ε_m26，900）and 207nm（14，000）;δ_H（CDCl₃）0.95（3H，d，J 7.0Hz，17-H₃），1.22（3H，d，J 6.5Hz，14-H₃），2.31（3H，s，15-H₃），6.27（1H，s，2-H），6.93（1H，s，3″-H），7.36（1H，s，4′-H），8.08（1H，s，5″-H）and 9.96（1H，s，-CHO）;δ_C（CDCl₃）12.7（C-17），19.6（C-15），20.8（C-14），31.7（C-9），39.6（C-8），42.8（C-12），42.9

（C-4），55.6（C-10），61.3（C-11），65.5（C-16），68.9（C-6），70.4（C-7），71.3（C-13），75.2（C-5），103.0（C-5″），112.6（C-2），124.5（C-4′），130.1（C-4″），140.7（C-2″），146.2（C-3），148.6（C-2′），150.8（C-3″），161.6（C-5′）and 184.0（-CHO）;m/z 461（M⁺，11%）and 217（100）.

实施例27

5-（2-氰基呋喃-4-基）-2-（1-单胞菌酸-2-基）噁唑

a）2-溴-4-糠酸乙酯

将3-糠酸乙酯（6.0g，42mM）溶于用氧化铝干燥的氯仿（30ml）中，滴入溴（1.9ml，71mM）的无水氯仿（10ml）液，然后温和地加热回流15h，冷却后用二氯甲烷稀释分别用10%Na₂CO₃液（1×50ml）和水（2×50ml）洗，MgSO₄干燥，蒸发，粗产物经硅胶层析，用20-50%二氯甲烷/己烷洗脱，得标题化合物，无色油（5.5g，60%）;δH（CDCl₃）：1.35（3H，t，J 7.0Hz，CH CH），4.36（2H，q，J 7.0Hz，CH CH），6.74（1H，S，3-H），8.05（1H，S，5-H）。

b）2-溴-4-糠酸

将2-溴-4-糠酸乙酯（4.0g，18.2mM）溶于50ml乙醇中，用NaOH（1.53g，27.3mM）水（50ml）溶液处理，于60℃加热0.5h，蒸发掉乙醇，残余物溶于水（20ml）中，加入50ml乙酸乙酯，酸化至PH1.0，先后用水（X1）和食盐水（X1）洗有机相，MgSO₄干燥，蒸发得标题化合物，白色非晶形固体（3.0g，86%），m.p.55℃;Vmax（CHCl）：3600-2400，1700cm^-1;δH（CDCl₃）：6.78（1H，S，3-H），8.15（1H，S，5-H）。

c）2-溴呋喃-4-N-甲氧基-N-甲氧基-N-甲基酰胺

将2-溴-4-糠酸（1.35g，7.0mM）溶于冷却至5℃的二氯甲烷中，先后用三乙胺（1.07，;7.7mM）和氯甲酸乙酯（0.57ml，7.1mM）处理，于5℃搅拌0.5h后先后用三乙胺（1.39ml，10mM）和N，O-二甲基羟胺盐酸盐（0.7g，7.2mM）处理，放置2h，用二氯甲烷稀释，水洗，MgSO干燥，蒸发，硅胶层析，用2∶1己烷/乙酸乙酯洗脱，得标题化合物，无色油（1.10g，70%），其中含5-10%（nmr测定）不能确定的杂质;Vmax（CHCl₃）：1630cm^-1;δH（CDCl₃）：3.30（3H，S，NCH），3.70（3H，S，OCH），6.75（1H，S，3-H），7.95（1H，S，5-H）。

d）4-乙酰基-2-溴呋喃

在5℃充氩下用甲基碘化镁（3M乙醚液，1.86ml，5.5mM）处理N-甲氧基-N-甲基-2-溴-4-呋喃甲酰胺（1.10g，4.7mM）的无水THF（30ml）溶液，直至无气体溢出为止，用乙酸乙酯提取，食盐水（X1）洗涤，干燥，蒸发，用硅胶层析，2∶1己烷/乙酸乙酯洗脱，得标题化合物（0.40g，45%），乳白色固体，m.p.68-70℃;Vmax（CHCl₃）1680cm^-1;δH（CDCl₃）：2.40（3H，S，CH），6.80（1H，S，3-H），8.08（1H，S，5-H）。

e）4-乙酰基-2-氰基呋喃

将4-乙酰基-2-溴呋喃（0.36g，2.0mM）溶于N-甲基吡咯烷酮（2.5ml）中，加入氰化亚铜（0.18g，2.1mM），于200℃加热2.5h，冷却，剧烈搅拌下用冷的2N盐酸处理，用二氯甲烷提取，分别用水（X1）和食盐水（X1）洗提取液，干燥，浓缩至小量体积，将其涂于硅胶（0.5g）上，用于柱（装12硅胶）层析，用3∶1己烷/乙酸乙酯洗脱，分离得到需要的产物，油状物（0.20g，90%），冷冻时固化;Vmax（CDCl）：2230，1730和1695cm^-1;δH（CDCl₃）：2.48（3H，S，CH），7.53（1H，S，3-H），8.23（1H，S，5-H）。

f）4-溴乙酰基-2-氰基呋喃

将4-乙酰基-2-氰基呋喃（0.50g，3.7mM）溶二氯甲烷（14ml）中，于5℃充氢下依次用三乙胺（0.77ml，5.5mM）和三氟乙酸三甲基甲硅烷基酯（1.07ml，5.5mM）处理，0.5h内升温至室温，用N-溴丁二酰亚胺（0.74g，4.1mM）处理，0.5h后用二氯甲烷稀释，水洗（X2），MgSO₄干燥，蒸发，粗产物用硅胶层析（用2∶1二氯甲烷/己烷洗脱），得标题化合物（0.60g，76%），黄色固体，m.p.72-75℃;Vmax（CHCl₃）2240和1690cm;δH（CDCl₃）：4.25（2H，S，CH），7.60（1H，S，3-H），8.40（1H，S，5-H）。

g）4-叠氮乙酰基-2-氰基呋喃

将4-溴乙酰基-2-氰基呋喃（0.56g，2.6mM）溶于5ml丙酮和1.5ml水的混合物中，于5℃加入叠氮化钠（0.17g，2.6mM），搅拌1h，用乙醚稀释，食盐水（X1）洗，MgSO干燥，蒸发，粗产物经硅胶层析）（用2∶1至3.5∶1的二氯甲烷/己烷梯度洗脱）纯化，得标题化合物（0.36g，80%）;Vmax（CHCl₃）2240，2120，1700cm^-1;δH（CDCl₃）：4.38（2H，S，CH），7.58（1H，S，2-H），8.38（1H，S，5-H）。

h）4-氨基乙酰基-2-氰基呋喃

将4-叠氮乙酰基-2-氰基（0.28g，16.0mM）溶于THF（10ml）中，加入5ml水和3.4ml 1N盐酸，用钯-炭（0.05g）为催化剂，氢化5分钟，通过硅藻土垫过滤除去催化剂，用乙酸乙酯洗滤液，蒸发得需要的产物（0.26g，90%）;Vmax（CHCl）2240和1690cm^-1;δH（CDCl₃）：4.25（2H，S，CH），7.60（1H，S，3-H），8.40（1H，S，5-H）。

i）N-[2-氧-2-（2-氰基呋喃-4-基）乙基]单胞菌酸酰胺

用通用方法，以4-氨乙酰基-2-氰基呋喃（0.36g，2.0mM）为原料，制得了标题化合物（0.28g，29%）

υ_max（KBr）2240，1775，1700，1660 and 1640cm^-1;λ_max（EtOH）227nm（ε_m25，000）;δ_H（CD₃OD）0.45（3H，d，J 7.0Hz，17-H₃），1.21（3H，d，J 6.5Hz，14-H₃），2.15（3H，s，15-H₃），4.48（2H，s，1′-H₂），5.85（1H，s，2-H），7.70（1H，s，3″-H）and 8.67（1H，s，

5″-H）;δ_C（CD₃OD）12.3（C-17），19.0（C-15），20.3（C-14），33.0（C-9），41.7（C-8），43.7（C-4 and C-12），56.7（C-10），61.2（C-11），66.3（C-16），70.0（C-6），70.7（C-7），71.6（C-13），76.2（C-5），111.3（C＝N），120.4（C-3″），121.4（C-2），127.4（C-4″），128.8（C-2″），153.2（C-5″），153.6（C-3），169.8（C-1） and 190.3（C-2′）;m/z（FAB 3-NOBA/Na）499（MNa⁺，11%），176（100）154（100）.

j）N-[2-氧-2-（2-氰基呋喃-4-基）乙基][6，7，13-三（三甲基甲硅烷氧基）]单胞菌酸酰胺

于5℃充氩下，将上述的单胞菌酸酰胺（0.26g，0.55mM）的无水THF溶液先后用催化量的二甲氨基吡啶，三乙胺（0.62ml，4.4mM）和氯代三甲基甲硅烷（0.42ml，3.3mM）处理，搅拌2h，滤除沉淀出来的固体，蒸发滤液，残余物经硅胶柱（15g）层析，用40%乙酸乙酯/己烷洗脱，得标题化合物（0.34g，88%）;δH

（CDCl₃）0.07 to 0.23（27H，m，硅甲基），0.90（3H，d，J 7.0Hz，17-H₃），1.20（3H，d，J 6.5Hz，14-H₃），2.20（3H，s，15-H₃），4.56（2H，d，J 4.7Hz，1′-H₂），5.75（1H，s，2-H），6.25（1H，t，J 4.7Hz，NH），7.48（1H，s，3″-H）8.26（1H，s，5″-H）.

k）5-（2-氰基呋喃-4-基）-2-（1-nor-6.7.13-三三甲基甲硅烷氧基-mon-2-基）噁唑

将上述的三（三甲基甲硅烷基）保护的单胞菌酸酰胺（0.34g，0.48mM）溶于15ml二氯甲烷中，于5℃充氩下，先后用催化量的二甲氨基吡啶，吡啶。（0.12ml，1.44mM）和三氯乙酰氯（0.11ml，0.96mM）处理，1h后用二氯甲烷稀释反应液，用NaHCO₃溶液和盐水洗，MgSO₄干燥，蒸发，残余物经硅胶柱（12g）层析，用3∶1己烷/乙酸乙酯洗脱，得标题化合物（0.12g，37%）

δ_H（CDCl₃）0.09 to 0.20（27H，m，silyl methyl′s），0.90（3H，d，J 7.0Hz，17-H₃），1.20（3H，d，J 6.5Hz，14-H₃），2.28（3H，s，15-H₃），6.23（1H，s，2-H），7.21（1H，s，4′-H），17.30（1H，s，3″-H）and 7.83（1H，s，5″-H）.

l）5-（2-氰基呋喃-4-基）-2-（1-单胞菌酸-2-基）噁唑

将上述的！唑（0.12g，0.18mM）溶于4ml THF和1ml水中，在充氩的搅拌下于室温用5N盐酸（2滴）处理4分钟，用NaHCO₃溶液终止反应，用乙酸乙酯和水提取，有机相用盐水洗，MgSO₄干燥，蒸发，残余物经硅胶柱（2.5g）层析，7.5%甲醇/二氯甲烷洗脱，得标题化合物（0.073g，90%），白色发泡物，Vmax（CHCl₃）：2230，1655cm^-1;

λ_max（EtOH）284nm（ε_m24，300）;δ_H（CD₃OD）0.94（3H，d，J 7.0Hz，17-H₃），1.20（3H，d，J 6.5Hz，14-H₃），2.28（3H，s，15-H₃），6.22（1H，s，2-H），7.33（1H，s，4′-H），7.68（1H，s，3″-H）and 8.23（1H，s，5″-H）;δ_C（CD₃OD）11.3（C-17），18.8（C-15），19.3（C-14），32.0（C-9），40.7（C-8），42.8（C-12），42.9（C-4），55.9（C-10），60.3（C-11），65.4（C-16），69.0（C-6），69.7（C-7），70.7（C-13），75.4（C-5），110.7（C＝N），112.2（C-2），116.8（C-2″），119.5（C-3″），124.1（C-4′），127.6（C-4″），141.8（C-3），144.0（C-5″），149.2（C-2′） 161.8（C-5′）;m/z 458（M⁺，22%）and 214（100%）.（实测值：M⁺，458.2041.C₂₄H₃₀N₂O₇M＝458.2053）.

实施例28

5-（2-甲氧基亚胺甲基呋喃-4-基）-2-（1-单胞菌酸-2-基）-噁唑

将实施例27（ⅰ）中制备的单胞菌酸酰胺（0.094g，0.2mM）用通用方法环合，主要产物是标题化合物（0.045g，46%）[也分离得到实施例27的氰基呋喃基噁唑（0.01g，10%）]，

（0.01g，10%）];υ_max（CHCl₃）1660cm^-1;λ_max（EtOH）240（ε_m15，900） and 286nm（20，900）;δ_H（CD₃OD）0.95（3H，d，J 7.0Hz，17-H₃），1.20（3H，d，J 6.5Hz，14-H₃），2.28（3H，s，15-H₃），3.89（3H，s，OCH₃），6.22（1H，s，2-H），7.20（1H，s，3″-H），7.34（1H，s，4′-H）and 8.08（1H，s，5″-H）;δ_C（CD₃OD）12.3（C-17），19.8（C-15），20.4（C-14），33.0（C-9），41.7（C-8），43.8（C-12），43.9（C-4），53.9（OCH₃），56.9（C-10），61.3（C-11），66.4（C-16），70.1（C-6），70.1（C-7），71.7（C-13），76.4（C-5），110.3（C-3″），113.4（C-2），118.0（C-2″），124.2（C-4′），142.4（C-5″），144.1（C-3），147.6（C-2′），149.6（C-4″），161.3（C＝N）162.5（C-5′）;m/z 490（M⁺，17.5%）and（246，100）.[实测值：M⁺，490.2317.C₂₅H₃₄N₂O₈M⁺＝490.2315].

实施例29

5-（4-甲基呋喃-2-基）-2-（1-单胞菌酸-2-基）-噁唑

a）4-甲基呋喃-2-甲醛缩二乙醇

在-70℃，并搅拌和充氢下，将4-溴呋喃甲醛缩二乙醇（7.4g，30mM）的无水THF（25ml）溶液滴入正丁基锂（31mM）的己烷溶液（1.26M，25ml）中，在-70℃保持0.5h后，加入碘甲烷（2.5ml，40mM），升温至室温反应2.5h，用100ml乙酸乙酯和50ml食盐水提取，分出有相层，用食盐水（Ⅺ）洗，MgSO₄干燥，蒸发，经硅胶（1∶1二氯甲烷/己烷）层析得需要的产物，稻草色液体（4g，69%），其中含有约5-10%（nmr测定）未知杂质;δH（CDCl₃）

inter alia 1.23（6H，t，J 7.5Hz），2.02（3H，s），3.64（4H，q，J 7.5Hz），5.54（1H，s），6.34[1H，s（宽峰），3-H]and 7.23（1H，s（broadened），5-H];m/z 184（M⁺，7%）and 111（100）.

b）4-甲基糠酸

将4-甲基呋喃甲醛缩二乙醇（4g，22mM）溶于乙醚（30ml）中，用16ml 2N盐酸处理，室温下搅拌2h，用乙烷稀释，相继用水，NaHCO₃液和食盐水洗，浓缩得醛产物：δH（Et₂O）inter alia 7.12（1H，S，3-H），7.60（1H，S，5-H），9.66（1H，S，CHO）。将该醛溶于少量乙醚（10ml）中，加入含有硝酸银（7.6g，44mM）水（75ml）溶液和NaOH（7.6g）水（75g）溶液的土溶液中，加入浓氨水（0.88g/ml），直至溶液清澈为止。将该混合物于一带塞的烧瓶中室温下搅拌3.0h，经硅藻土垫过滤，滤液用乙醚稀释，加入30%硫酸调PH至2.0，分出有机层，水层用乙醚提取（X2），合并有机相用食盐水洗（X2），MgSO₄干燥，蒸发得标题化合物固体（2.0g，74%）;

υ_max（CHCl₃）3600-2400，1690 and 1600cm^-1;δ_H（CDCl₃） 2.08（3H，s，CH₃），7.25（1H，s，3-H），7.48（1H，s，5-H）and 9.69（1H，s，交换D₂O，CO₂H）;m/z 126（M⁺，100%）.

c）2-溴乙酰基-4-甲基呋喃

将4-甲基糠酸（2.09g，16.6mM）溶于无水二氯甲烷中，充氩下滴入草酰氯（1.59ml，18.2mM），然后滴入2滴DMF，于室温放置1.5h，蒸发溶剂，并用无水苯共沸蒸馏（X2），将得到的酰氯溶于约20ml二氯甲烷中，于5℃滴入重氮甲烷（约70mM）的乙醚溶液中，放置0.5h，IR测定：Vmax（膜）2100（V.S.），1680和1600cm。加入浓氢溴酸，直至无重氮酮存在为止，用乙醚和水稀释反应液，分出有机相，分别用水、NaHCO₃液和食盐水洗，MgSO₄干燥，蒸发，粗产物经硅胶柱（50g，二氯甲烷）层析，得标题化合物，可流动的油（2.12g，64%），其中含有约15%的氯乙酰基化合物。

υ_max（CHCl₃）1670，1660cm^-1;δ_H（CDCl₃）2.08（3H，s，CH₃），4.28，4.54（2H，2s，CH₂Br CH₂Cl），7.24（1H，s，3-H），7.49[1H，s; ，5-H].

d）2-叠氮乙酰基-4-甲基呋喃

将2-溴乙酰基-4-甲基呋喃。（0.67g，3.3mM）溶于25ml二氯甲烷中，用冰冷却，充氩下加入四甲基胍叠氮化物（0.58g，3.6mM），搅拌1.5h，浓缩，于硅胶柱（20g）上层析，用2∶1己烷/乙酸乙酯洗脱，分离得标题化合物，低熔点淡黄色固体（0.53g，96%）;

υ_max（CHCl₃）2100，1690 and 1600cm^-1;δ_H（CDCl₃）2.10（3H，s，CH₃），4.42（2H，s，CH₂N₃），7.25（1H，s，3-H）7.52[1H，s 5-H].

e）2-氨乙酰基-4-甲基呋喃盐酸盐

将2-叠氮乙酰基-4-甲基呋喃（0.49g，3.0mM）溶于20mlTHF中，加入6ml水和1N盐酸（6ml，6.0mM），用10%钯-炭（0.1g）氢化10分钟，经硅藻土垫过滤，用乙酸乙酯洗滤液，蒸发，得需要的产物（0.5g，95%）;

Vmax（KBr）1680 and 1480cm^-1;δ_H（D₂O）2.05（3H，s，CH₃），4.43（2H，s，CH₂），7.40（1H，s，3-H）and 7.42（1H，s（br.），5-H）;m/z 139（M⁺，95%）and 109（100）.

f）N-[2-氧-2-（4-甲基呋喃-2-基）乙基]单胞菌酸酰胺

用通用方法，以2-氨乙酰基-4-甲基呋喃盐酸盐（0.48g，2.3mM）为原料，制得了标题化合物（0.44g，41%）;Vmax（CHCl₃）1665，1635和1595cm^-1;λ_max（EtOH）222（ε_m17，000）and 278nm（ε_m14，800）;δ_H（CD₃OD）0.95（3H，d，J 7.0Hz，17-H₃），1.20（3H，d，J 6.5Hz，14-H₃），2.10（3H，s， CH₃，2.16（3H，s，15-H₃），4.50（2H，s，1′-H₂），5.88（1H，s，2-H），7.28（1H，s，3″-H），and 7.58（1H，s，5″-H）;δ_C（CD₃OD）9.3（ CH₃），12.2（C-17），19.0（C-15），20.3（C-14），33.0（C-9），41.6（C-8），43.7（C-4 and C-12），46.1（C-1′），56.9（C-10），61.2（C-11），66.3（C-16），70.0（C-6），70.7（C-7），71.6（C-13），76.2（C-5），120.6（C-2），121.3（C-3″），124.4（C-4），145.8（C-5″），152.3（C-3），153.2（C-2），169.8（C-1）and 185.7（C-2′）;m/z 465（M⁺，22%）and 221（100）.（实测值：M⁺465.2362.C₂₄H₃₅NO₈M＝465.2363）.

g）5-（4-甲基呋喃-2-基）-2-（1-单胞菌酸-2-基）-噁唑

用通用方法将上述的单胞菌酸酰胺环合，得标题化合物（0.25g，60%）;

υ_max（CHCl₃）1710，1655 and 1580cm^-1;λ_max（EtOH）233（ε_m7，150）and 310nm（ε_m22，900）;δ_H（CD₃OD）0.95（3H，d，J 7.0Hz，17-H₃），1.20（3H，d，J 6.5H，14-H₃），2.08（3H，s，呋喃CH₃），2.27（3H，s，15-H₃），6.22（1H，s，2-H），6.57（1H，s，3″-H），7.24（1H，s，4′-H）and 7.36（1H，s，5″-H）;δ_C（CD₃OD）9.5（呋喃CH₃），12.2（C-17），19.7（C-15），20.3（C-14），33.0（C-9），4.6（C-8），43.7（C-12），43.9（C-4），56.9（C-10），61.3（C-11），66.4（C-16），70.0（C-6），70.7（C-7），71.6（C-13），76.4（C-5），110.8（C-3″），113.3（C-2），122.7（C-4′），123.3（C-4″），141.1（C-5″），144.0（C-2″），144.7（C-3），149.5（C-2′）162.0（C-5′）;m/z 447（M⁺，24%）203（100）.（实测值：M⁺，447.2254.C₂₄H₃₃NO₇M＝447.2257）.

实施例30

5-（4-羟甲基呋喃-2-基）-2-（1-单胞菌酸-2-基）-噁唑

于室油充氩下，用硼氢化钠（0.031g，0.33mM）处理5-（4-甲酰基呋喃-2-基）-2-（1-单胞菌酸-2-基）噁唑（实施例13制备）（0.065g，0.14mM）的甲醇（5ml）溶液，15分钟后加入2滴冰醋酸终止反应，将反应混合物涂于0.2g硅胶上，于硅胶柱（2g）上层析，含2-10%甲醇的二氯甲烷液洗脱，得标题化合物（0.06g，92%）;

υ_max（CHCl₃）3400 and 1655cm^-1;λ_max（EtOH）308nm（ε_m23，310）;δ_H（CD₃OD）0.95（3h，d，J 7.0Hz，17-H₃），1.20（3H，d，J 6.5Hz，14-H₃），2.27（3H，s，15-H₃），4.51（2H，s，-CH₂OH），6.23（1H，s，2-H），6.73（1H，s，3″-H），7.29（1H，s，4′-H） 7.55（1H，s，5″-H）;δ_C（CD₃OD）12.3（C-17），19.7（C-15），20.3（C-14），33.0（C-9），41.7（C-8），43.7（C-12），43.9（C-4），56.4（-CH₂OH），56.9（C-10），61.3（C-11），66.4（C-16），70.0（C-6），70.7（C-7），71.6（C-13），76.4（C-5），108.5（C-3″），113.3（C-2），123.1（C-4′），129.2（C-4″），141.5（C-5″），143.6（C-2″），145.2（C-3），149.8（C-2′）and 162.2（C-5′）;m/z 463（M⁺，21%） 219（100）.（实测值：M⁺，463.2211.C₂₄H₃₃NO₈M＝463.2206）.

生物学数据

用含5%功克力马血的营养琼脂系列稀释液，体外测定了上述实施例的单胞菌酸衍生物抗各种重要的人类致病菌的活性。于37℃培养18h后测定最小抑菌浓度（MIC），结果列于下表

抗人类细菌的MICS（μg/ml）

抗人细菌的MICs（μg/ml）

Claims

1、制备式(I)化合物的方法，式(I)为

式中R⁰代表下列的(a)，(b)或(c)的基团

式中R¹，R²和R³可相同或不同，它们可分别选自氢，卤素，任意取代的C_1-6烷基，芳基，芳烷基，杂环基，C_1-6烷氧基，羟基，羧基及其盐，C_1-6烷氧羰基，氨甲酰基，单或双-C_1-6烷基氨甲酰基，氨磺酰基，单或双-C_1-6烷基氨磺酰基，氰基，硝基，氨基，单或双-C_1-6烷基氨基，酰氨基，脲基，C_1-6烷氧羰基氨基，C_1-6烷氧亚氨基，2，2，2-三氯乙氧羰基氨基，酰基，C_1-6烷硫基，芳硫基，C_1-6烷基亚磺酰基，芳亚磺酰基，C_1-6烷磺酰基和芳磺酰基；

该制备方法包括将式(III)化合物与式(IV)化合物反应，必要时可时可除去羟基上的保护基，式(III)为

式中Z¹，Z²和Z³可相同或不同，它们分别为氢或羟基保护基；

式(IⅤ)为：

式中R⁰的定义与其在式(I)中的定义相同，

M⁺是金属阳离子，

R⁴是能稳定阴离子的基团，该基团可自动地与β-羟基发生消除反应，生成烯烃。

2、制备权利要求1定义的式（Ⅰ）化合物的方法，该方法包括将式（Ⅶ）化合物环合，必要时除去羟基保护基，式（Ⅶ）为

式中R^O的定义与式（Ⅰ）中的定义相同，Z¹、Z²和Z³可相同或不同，它们分别为氢或羟基保护基。

3、权利要求2中所要求授权的方法，其中环合反应采用氯化试剂，羧酸酐，混酸酐或酰氯进行反应。

4、制备权利要求1定义的式（Ⅰ）化合物的方法，该方法包括用强碱处理式（Ⅷ）化合物，必要时再除去羟基保护基，式（Ⅷ）为

式中Z¹、Z²和Z³可相同或不同，它们分别是氢或羟基保护基，R的定义与权利要求1中的定义相同，Y是离去基团。

5、权利要求4中要求授权的方法，其中Y是芳磺酰基。

6、权利要求4或5中要求授权的方法，其中强碱是1，8-二氮双环[5.4.0]+-7-烯或1，5-二氮双环[4.3.0]壬-5-烯。

7、制备式（Ⅷ）化合物的方法，式（Ⅷ）为

式中Z¹、Z²和Z³可相同或不同，它们分别是羟基保护基，R^O的定义与权利要求1中的定义相同，Y是离去基团;

该方法包括在脱水条件下，用式（Ⅹ）化合物处理式（Ⅸ）化合物，式（Ⅸ）为

式中Z¹、Z²和Z³可相同或不同，它们各自为氢或羟基保护基，Y的定同权利要求10中的定义，式（Ⅹ）为

式中R^O的定义与权利要求1中的定义相同，或是其相应的类似物，其中式（Ⅹ）化合物的醛基被保护。

8、权利要求7中所要求授权的方法，其中脱水条件包括在三乙胺存在下，采用三苯基膦及四氯化碳或六氯乙烷。

9、制备权利要求1定义的式（Ⅰ）化合物的方法，该方法包括在能够使式（Ⅻ）化合物的碳-碳双链异构化的条件下，处理式（Ⅻ）化合物，式（Ⅻ）为

式中R^O的定义与权利要求1中的定义相同，Z¹、Z²和Z³可相同或不同，它们各自为氢或羟基保护基。

10、权利要求1至9中任一权项要求授权的制备式（Ⅰ）化合物的方法，其中R⁰是式（a）的基团，R¹是氢。

11、权利要求1至9中任一权项要求授权的制备式（Ⅰ）化合物的方法，其中R是式（b）的基团，R¹和R³各自为氢。

12、权利要求1至9中任一权项要求授权的制备式（Ⅰ）化合物的方法，其中R¹和R³各自为氢。

13、权利要求1至9中任一权项要求授权的制备下列式（Ⅰ）化合物的方法，这些化合物是