JPH06505019A - 複素環式化合物 - Google Patents

Abstract

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Description

【発明の詳細な説明】 複素環式化合物 本発明は抗菌性を有する複素環式誘導体、それらの製造法、それらを含有する組 成物、およびそれらの薬剤への使用に関する。

したがって、本発明は一般式（Ｉ）の化合物（ここで、Ｒ１は水素原子またはヒ ドロキシル保護基を表し、 Ｒ２は水素原子、カルボキシル保護基、または無機塩基もしくは有機塩基由来の カチオンを表し、Ｒ１はＯ（ＣＨ２）−Ｒｓ基（式中、ｎは２から６の整数であ り、Ｒ４はハロゲン原子またはヒドロキシ基、ＣＩ−３アルコキシ基、Ｃｌ−３ アルキルチオ基、アジド基、シアノ基、ニトロ基または第四級アンモニウム基Ｎ ”Ｒ５Ｒ６Ｒ７Ｘ−（式中、Ｒ，とＲ６は独立してＣ１−、アルキル基を表し％ Ｒ７はＣ１−２アルキル基であり、Ｘ−は薬理学的に許容されるアニオンである ）を表す）を表す）、並びにそれらの代謝的に不安定なエステル、塩、および溶 媒和物を提供する。

式（１）で定義される固定的な立体化学的配置に加えて、分子はさらに８位に不 斉炭素原子を有し、また４位に別の不斉炭素原子を有する。これらの付加的な不 斉中心により生ずるあらゆる立体異性体およびそれらの混合物は、式（１）の化 合物の範囲に含まれることが分かるであろう。

式（１）の化合物は、抗菌剤および／または一般式（１）の範囲内の他のａ効な 化合物の製造に用いられる中間体である。Ｒ８かヒドロキシル保護基を表し、お よび７′またはＲ２がカルボキシル保護基を表す化合物は、一般的に式（１）の 他の化合物の製造に用いられる中間体である。

適当なヒドロキシル保護基Ｒ１およびカルボキシル保護基Ｒ２としては、緩衝条 件下、または非水性条件下で加水分解することにより除去できるものが挙げられ る。

ＯＲ，ｉが保護されたヒドロキシル基である場合、この基がエーテルまたはアシ ルオキシ基であるのか好都合である。特に適当なエーテルの例としては、Ｒ１が トリアルキルシリル、例えばトリメチルシリルまたはｔ−ブチルジメチルシリル のようなヒドロカルビルシリル基であるエーテルが挙げられる。ＯＲ，基がアシ ルオキシ基を表す場合には、適当なＲ１基の例としては、アルカノイル、例えば アセチルやピバロイル；アルケノイル、例えばアリルカルボニル；アロイル、例 えばｐ−ニトロベンゾイル；アルコキシカルボニル、例えばｔ−ブトキシカルボ ニル；ハロアルコキシカルボニル、例えば２，２゜２−トリクロロエトキシカル ボニルまたは１，１．１−トリクロロ−２−メチル−２−プロポキシカルボニル ；アラルキルオキシカルボニル、例えばベンジルオキシカルボニルまたはｐ−ニ トロベンジルオキシカルボニル；およびアルケニルオキシカルボニル、例えばア リルオキシカルボニルか挙げられる。

特に好適なＲ３保護基は、ｔ−ブチルジメチルシリルである。

適当なカルボキシル保護基の例としては、ベンジル、ｐ−ニトロベンジルまたは トリチルのようなアリールメチル基；およびアリルもしくは置換アリル、ｔ−ブ チル、ハロアルキル、例えばトリクロロエチル、またはトリアルキルシリルアル キル、例えばトリメチルシリルエチルのようなアルケニル基が挙げられる。好ま しいＲ２保護基としては、アリールメチル、例えばベンジルまたはアリルが挙げ られる。

抗菌剤として薬剤に使用するのに特に有用な式（１）の化合物は、Ｒ，基が水素 原子を表し、Ｒ２が水素原子もしくは生理学的に許容されるカチオンを表す化合 物、またはそれらの分子内塩である。これらの化合物は、広い範囲のダラム陽性 および陰性、好気性および嫌気性の病原体に対して抗菌性を示す。

Ｒ２が生理学的に許容されるカチオンである場合、適当なカチオンとしては、ア ルカリ金属（例えばナトリウムまたはカリウム）、アルカリ土類金属（例えばカ ルシウム）、アミノ酸（例えばリジンおよびアルギニン）および有機塩基（例え ばプロ力イン、フェニルベンジルアミン、ジベンジルエチレンジアミン、エタノ ールアミン、ジェタノールアミン、およびＮ−メチルグルコサミン）のカチオン が挙げられる。

Ｒ２が生理学的に許容されないカチオンである場合には、このような化合物は、 本発明の他の化合物の製造および／または単離に用いる中間体として有用である 。

Ｒ４がＮ”　Ｒ５Ｒ６Ｒア基を表す場合、基ＣＯ２Ｒ２はアニオンＣＯ’−２で あってもよく、このような分子内塩もまた、本発明の範囲に含まれる。

上記の一般式（Ｉ）には、少なくとも四種の立体異性体とそれらの混合物が含ま れる。それらの異性体は下記式（１ａ　−１ｂ　ｓ　ｌ　ｃおよびｌｄ）で表す ことができる。

くさび形の結合鴫は、結合が紙の面の上にあることを示す。破線の結合＋１１１ １は、結合が紙の面の下にあることを示す。

式１ａおよび１ｂにおける８位の炭素原子についての立体配置を以下β配置とい い、また式ＩＣおよび１ｄにおける８位の炭素原子についての立体配置を以下α 配置という。

式１ｂおよび１ｄにおける４位の炭素原子についての立体配置を以下α配置とい い、また式１ａおよびＩＣにおける４位の炭素原子についての立体配置を以下β 配置という。

一般的に、以下に列記する具体的な化合物においては、８位でのβ配置はＳ異性 体に対応し、また４位でのβ配置はＲ異性体に対応する。また８位でのα配置は Ｒ異性体に対応し、４位でのα配置はＳ異性体に対応する。４位および８位にお けるＲまたはＳ配置は、Ｃａｈｎ、　ＩｎｇｏｌｄとＰｒｅｌｏｇ　（Ｅｘｐｃ ｒｌｃｎｔｉａ　１９５Ｇ、　１２．８１）、の規則に従って決定した。

Ｒａがハロゲン原子を表す場合、この原子は例えば、フッ素原子、塩素原子、臭 素原子またはヨウ素原子であＲ６とＲ６は独立してＣ１−、アルキル基を表し、 したがってこの基は例えば、メチル基、エチル基またはプロピル基である。Ｒ７ は例えば、メチル基またはエチル基である。基Ｘ−は、Ｃｌ−１Ｂｒ−またはＩ −のようなハロゲン化イオンであるのがよい。

式Ｉの化合物の好ましい群は、８位の炭素原子がβ配置にある化合物群である。

この群の中で、４位の炭素原子かα配置にある化合物が特に好ましい。

本発明の化合物のさらに好ましい群は、ｎが２から３の整数である化合物群であ る。この群のうち、Ｒ４がハロゲン、例えばフッ素もしくはヨウ素、ヒドロキシ 基、メトキン基、メチルチオ基、アジトンアノ基、またはトリメチルアンモニウ ム基を表す化合物が特に好ましい。

式（１）の化合物の特に好ましい群は、８位の炭素原子がβ配置にあり、４位の 炭素原子がα配置にあり、Ｒ１が水素原子を表し、Ｒ２が水素原子または生理学 的に許容されるカチオンを表し、ＲｔがＯ（ＣＨ２）　。

Ｒ４基（式中、ｎは２または３であり、Ｒ４はフルオロ、ヨード、アジド、ヒド ロキシ、メトキシ、シアノまたはトリメチルアンモニウムを表し、Ｘはハロゲン 化イオンである）を表す化合物、およびそれらの塩である。

好ましい化合物の具体的なものとしては、（４Ｓ、８Ｓ、９Ｒ，１０Ｓ、１２Ｒ ）−４−（２−ヒドロキシエトキシ）−１０−（１−ヒドロキシエチル）−１１ −オキソ−１−アザトリシクロ（７，２，０，０’・８〕ウンデカ−２−エン− ２−カルボン酸およびその塩（例えばナトリウムまたはカリウム塩）、 （４Ｓ、８Ｓ、９Ｒ，ＩＯＳ、１２Ｒ）−４−（２−メトキシエトキシ）−１０ −（１−ヒドロキシエチル）＝１１−オキソ−１−アザトリシクロ（７，２，０ ，０’・８〕ウンデカ−２−エン−２−カルボン酸およびその塩（例えばカリウ ムまたはナトリウム塩）、（４Ｓ、８Ｓ、９Ｒ，ＩＯＳ、１２Ｒ）−４−（２− アジドエトキシ）−１０−（１−ヒトａキシェチルンー１１−オキソ−１−アザ トリシクロ［７，２，０，０３・８〕ウンデカ−２−エン−２−カルボン酸およ びその塩（Ｎえばカリウムまたはナトリウム塩）、 （４Ｓ、８Ｓ、９Ｒ，１０Ｓ、１２Ｒ）−４（２−ヨードエトキシ）−１０−（ １−ヒドロキシエチル）−１１＝オキソ−１−アザトリシクロ［７，２，０，０ ’・８〕ウンデカ−２−エン−２−カルボン酸およびその塩（例えばカリウムま たはナトリウム塩）、 （４Ｓ、８Ｓ、９Ｒ，１０５，１２Ｒ）−４−（２−（トリメチルアンモニウム ）−エトキシ）　−１０−（１−ヒドロキシエチル）−１１−オキソ−１−アザ トリシクロ（７，２，０，２’・８〕ウンデカ−２−エン−２−カルボン酸塩、 （４Ｓ、８Ｓ、９Ｒ，ＩＯＳ、１２Ｒ）−４（２−フルオロエトキシ）−１０− （１−ヒドロキシエチル）−１１−オキソ−１−アザトリシクロ［７，２，０， ０’・８〕ウンデカ−２−エン−２−カルボン酸およびその塩（例えばカリウム またはナトリウム塩）、 （４Ｓ、８Ｓ、９Ｒ，ＩＯＳ、１２Ｒ）−４（２−シアノエトキシ）−１０−（ １−ヒドロキシエチル）−１１＝オキソ−１−アザトリシクロ（７，２，０，０ ３・８〕ウンデカ−２−エン−２−カルボン酸およびその塩（例えばカリウムま たはナトリウム塩）、 （４Ｓ、８Ｓ、９Ｒ，ＩＯＳ、１２Ｒ）−４（３−ヒドロキシプロポキシ）−１ ０−（１−ヒドロキシエチル）−１１−オキソ−１−アザトリシクロＣ７，２， ０゜０３・８〕ウンデカ−２−エン−２−カルボン酸およびその塩（例えばカリ ウムまたはナトリウム塩）、（４Ｓ、８Ｓ、９Ｒ，１０Ｓ、１２Ｒ）−４（３− アジドプロポキシ）−１０−（１−ヒドロキシエチル）−１１−オキソ−１−ア ザトリシクロ［７，２，０，０３・８〕ウンデカ−２−エン−２−カルボン酸お よびその塩（例えばカリウムまたはナトリウム塩）が挙げられる。

本発明による化合物は、広い範囲の病原体に対してはば広い抗菌作用を示すのみ ならず、あらゆるβ−ラクタマーゼに対して非常に高い抵抗力をもつ。本発明の 化合物はまた、腎デヒドロペプチダーゼに対して比較的安定である。

本発明の化合物が、５ｔａｐｈｙ１ｏｃｏｃｃｕｓ　ａｕｒｅｕｓｓよびＢａｃ ｔｅｒｌｏｄｅｓ　ｆ’ｒａｇｉｌｌｓ属に対して、有効なレベルの作用を示す ことが分かった。

このため本発明の化合物は、病原菌によりヒトおよび動物に生じるさまざまな疾 患の治療に用いることができる。

したがって本発明の他の観点によると、ヒトまたは動物患者における全身的また は局所的な菌感染症の治療または予防に用いられる式（１）の化合物が提供され る。

本発明のさらに別の観点によると、ヒトまたは動物の身体における全身的または 局所的な菌感染症の治療に用いる治療剤の製造のための、式（１）の化合物の使 用が提供される。

本発明のまた別の観点によると、ヒトまたはヒト以外の動物の身体に式（１）の 化合物を有効量投与することからなる、ヒトまたはヒト以外の動物の身体の菌感 染症の治療方法が提供される。

本発明の化合物は、ヒト用または獣医学用の薬剤として好適な方法で投与するた めに、製剤化することができる。したかって本発明には、ヒト用または獣医学用 の薬剤として使用される、本発明の化合物を含有する医薬組成物もその範囲に含 まれる。このような組成物は、一種またはそれ以上の適当なキャリアーまたは賦 形剤の助けをかりて、従来の方法での使用に供することができる。

本発明の組成物には、特に非経口、経口、経頬、直腸内、局所、移植、眼用、算 用または尿生殖器用に処分されたものが含まれる。

本発明による化合物は、注射（例えば、静脈内ポーラス注射または注入によるか 、あるいは筋肉内、経皮または鞘内経路による）により、ヒト用または獣医学用 の薬剤として使用するために製剤化することができ、アンプルまたは他の単位投 与容器に入れて単位投与量形態とするか、あるいは必要ならば防腐剤と共に複数 回投与容器に入れてもよい。注射用の組成物は、油性または水性のビヒクルを用 いた懸濁液、溶液または乳液の形態とすることができ、また懸濁剤、安定化剤、 可溶化剤および／または分散剤のような処方剤を含有することができる。

あるいは、使用前に適当なビヒクル、例えば無菌で発熱物質を含まない水と再構 成できるよう、有効成分を無菌の粉末の形態とすることもできる。

本発明の化合物は、ヒト用または獣医学用に用いるために、経口または経頬投与 に適した形態とすることもできる。例えば、任意の成分として香料や着色剤を用 いて、溶液、ゲル、シロップ、口内洗浄剤または懸濁液の形態とすることができ 、あるいは使用前に水またはその他の適当なビヒクルに溶解させるよう乾燥粉末 としてもよい。

錠剤、カプセル、ロゼンジ、香錠、ピル、ポーラス、粉末、ペースト、顆粒、ブ レット、または既混合製剤のような固体組成物を用いることもできる。経口用の 固体または液体組成物は、当技術分野でよく知られている方法により製造するこ とができる。このような組成物は、固形または液状の、一種またはそれ以上の薬 学的に許容されるキャリアーおよび賦形剤を含有することもできる。

本発明の化合物は、有効成分を薬学的に許容されるキャリアーまたは賦形剤とと もに溶液、懸濁液または分散液とした液状飲薬の形態の獣医学用薬剤として、経 口投与することもできる。

本発明の化合物は、例えばヒト用または獣医学用薬剤に用いられる通常の座薬基 剤を含有する座薬や、例えば通常のペッサリー基剤を含有するペッサリーとする こともできる。

本発明による化合物は、ヒト用および獣医学用薬剤として局所投与するために、 軟膏、クリーム、ゲル、ローション、シャンプー、パウダー（スプレィパウダー を含む）、ペッサリー、タンポン、スプレィ、ディップ、アエロゾル、点滴薬（ 例えば、眼、耳または算用の点滴薬）または滴下薬の形態に処方することができ る。

アエロゾルスプレィは、適当な噴射剤、例えばジクロロジフルオロメタン、トリ クロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素、または他 の適当な気体を使用して、加圧容器から噴出させるのが便利である。

吸入による局所投与用には、噴霧器を用いて本発明による化合物を噴霧し、ヒト 用または獣医学用薬剤として用いてもよい。

局所投与用の医薬組成物は、コルチコステロイドまたは抗菌剤のような他の有効 成分を適宜含有することもできる。

医薬組成物は、有効物質を０．０１から９９％含有することができる。局所投与 用には、例えば、組成物は一般的に有効物質を０．０１〜１０２６、より好まし くは０゜０１〜１％含有する。

全身投与の場合には、ヒトの成人を治療する場合の一日の投与量は５−ＩＱＯｍ ｇ／体重ｋｇ、好ましくは１０−６０ｍｇ／体重ｋｇの範囲であり、この投与量 を、例えば投与経路や患者の状態により、−回から四回に分けて投与することが できる。組成物が投与量単位からなる場合には、それぞれの単位は有効成分を２ ００ｍｇ〜１ｇ含有するのが好ましい。

治療の期間は任意の日数によるよりも、応答の速さにより左右される。

Ｒ４かヒドロキシ基、フルオロ基、アルコキシ基、アルキルチオ基、シアノ基ま たはニトロ基である式（１）の化合物の製造は、式（Ｉ　Ｉ）の化合物（ここで Ｒ４，は前記でＲ４について定義した意味をもつか、またはそれに転換可能な基 であり、ｎは式（１）において定義した通りであり、Ｙは酸素原子またはホスフ ィン基であり、Ｒ１ａ基とＲ２ａ基はＲ，とＲ２について定義したヒドロキシお よびカルボキシル保護基である）を環化し、必要ならばまたは所望ならば、得ら れた化合物をその立体化学的異性体に分離する前または分離に引き続いて、以下 の操作、 （ａ）一つまたはそれ以上の保護基の除去、（ｂ）Ｒ４−基のＲ４基への転換、 （Ｃ）Ｒ２が水素原子またはカルボキシル保護基である化合物の無機塩基または 有機塩基の塩への転換、のうちの一つまたはそれ以上に付すことにより行うこと ができる。

Ｙが酸素である式（Ｉ　Ｉ）の化合物の環化は、有機面リン酸塩の存在下、加熱 することによって行うのが好都合である。この反応は、溶媒または混合溶媒中で 、６〇−２００℃の温度範囲でおこなうのか好ましい。適当な溶媒としては、適 切な沸点をもつ炭化水素、例えばトルエンやキシレンのような芳香族炭化水素が 挙げられる。

適当な有機面リン酸塩としては、非環式または環式の亜リン酸トリアルキル、亜 リン酸トリアリール、および混合した亜リン酸アルキルアリールが挙げられる。

特に有用な有機面リン酸塩は、亜リン酸トリエチルまたは亜リン酸トリメチルの ような亜リン酸トリアルキルである。

Ｙがホスフィン基である式（Ｉ　Ｉ）の化合物の環化は、溶媒中、４０−２００ ℃の温度でおこなうのが好ましい。

適当な溶媒としては、芳香族炭化水素、例えばキシレンまたはトルエン、脂肪族 炭化水素、並びにジクロロメタン、クロロホルムおよびトリクロロエタンのよう な／１０ゲン化炭化水素のような炭化水素が挙げられる。適当なホスフィン基の 例としては、トリアリールホスフィン、例えばトリフェニルホスフィン、および トリアルキルホスフィン、例えばトリーｔ−ブチルホスフィンが挙げられる。

ヒドロキシルおよびカルボキシル保護基であるＲ１．およびＲ２ａ基は、常法に より除去することができ、またどのような順序で除去してもよい。しかしながら 、カルボキシル保護基を除去する前に、ヒドロキシル保護基ＲＩＭを除去するの がより好ましい。保護基のこのような除去は、本発明のもう一つの特色である。

ヒドロキシル保護基は、Ｊ　Ｐ　’ｄ　ＭｃＯｓｉｅにより編集された”Ｐｒｏ ｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓ　１ｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｃｈｅｍｌｓｔｒｙ” 　（ＰｌｅｎｕｓＰｒｅｓｓ、　１９７３）の４６頁から１１９頁に記載されて いるような、周知の標準的な方法により除去することができる。例えば、Ｒ，が 【−ブチルジメチルシリル基である場合、この基は、フッ化テトラブチルアンモ ニウムと酢酸とで処理することにより除去できる。この方法は、テトラヒドロフ ランのような溶媒中でおこなうのが都合よい。同様に、Ｒ，ｍがトリクロロエト キシカルボニル基である場合、この基は、亜鉛と酢酸とで処理することにより除 去できる。

カルボキシル保護基Ｒ２，も、Ｊ　Ｆ　Ｗ　ＭｃＯｍｔｅにより編集された”Ｐ ｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒ ｙ”（Ｐｌｅｎｕｍ　Ｐｒｅｓｓ、　１９７３）の１９２頁から２１０頁に記載 さ、れているような標準的な方法により除去することができる。例えばＲ２ｍが アリールメチル基を表す場合、この基は、水素とパラジウムのような金属触媒と を用いる通常の方法により除去することができる。Ｒ２，がアリル基または置換 されたアリル基を表す場合、この基は、テトラキス（トリフェニルホスフィン） パラジウムの存在下、また任意成分としてトリフェニルホスフィンの存在下、ア リル受容体で処理して除去するのが好ましい。適当なアリル受容体としては、第 三ブチルアミンのような立体障害のあるアミン、モルフォリンまたはチオモルフ オリンのような環状の第二アミン、トリエチルアミンのようたはジメドンのよう な脂肪族または環状脂肪族β−ジカルボニル化合物、および、酢酸、プロピオン 酸、２−エチルヘキサン酸またはそれらのカリウム塩もしくはナトリウム塩のよ うなアルカン酸またはその金属塩が挙げられる。

特に有用なアリル受容体は２−エチルへキサン酸であり、特にそのナトリウム塩 またはカリウム塩である。

反応は、エーテル、例えばジエチルエーテルまたはテトラヒドロフラン、アルカ ノール、例えばエタノール、エステル、例えば酢酸エチル、ハロゲン化炭化水素 、例えば塩化メチレン、またはこれらの混合物のような不活性な溶媒中でおこな うのが好ましい。またこの反応は、０″〜４０℃の温度範囲、特に室温でおこな うのが好都合である。

Ｒ２基が生理学的に許容されるカチオンである本発明の化合物は、Ｒ２が水素で ある本発明の化合物を適当な塩基で処理することにより得られる。この塩は溶液 中で生成させるのが好都合であり、もし必要ならば非溶媒、例えば非極性非プロ トン性溶媒を添加して沈殿させて生成させる。あるいは、ナトリウム塩またはカ リウム塩は、Ｒ２が水素原子を表す式（１）の化合物の溶液を、ジエチルエーテ ルのような非極性溶媒中で、２−エチルヘキサン酸ナトリウムまたはカリウムの 溶液で処理することにより得られる。

Ｒ４がヒドロキシル基を表す式（１）の化合物を得るためには、環化反応を、Ｒ ４，が保護されたヒドロキシル基である式（Ｉ　Ｉ）の中間体を用いて行うのが よい。適当な保護されたヒドロキシル基としては、トリメチルシリルエーテルま たはｔ−ブチルジメチルシリルエーテルのようなトリヒドロカルビルシリルエー テルが挙げられる。このヒドロキシル保護基は、合成中それ以後に続くいかなる 段階においても、例えばヒドロキシル保護基ＲＩ＆の除去と同時に、除去するこ とができる。

式（１）の化合物は、式（１）の他の化合物に転換することができる。したがっ て、Ｒ１がヒドロキシル保護基であり、Ｒ２がカルボキシル保護基であり、Ｒ４ がハロゲン原子である式（１）の化合物は、Ｒ４がヒドロキシル基である式（１ ）の対応する化合物から、常法、例えば、三ハロゲン化リンまたは五ハロゲン化 リンとの反応により得ることができる。あるいは、アルコールは塩基の存在下で ハロゲン化アルキルまたはハロゲン化アリールスルホニルと反応させることがで き、このようにして生成したスルホン酸エステルを、アセトンのような適当な溶 媒中で、適当なアルカリ金属のハロゲン化物、例えばヨウ化ナトリウムで処理す ることにより、必要なハロゲン化物を生成することができる。所望ならば、この 後、常法によりＲ１およびＲ２保護基を除去することができる。

Ｒ２がカルボキシル保護基であり、Ｒ，が水素原子またはヒドロキシル保護基で あり、Ｒ４がトリアルキルアンモニウム基−Ｎ”　Ｒｓ　Ｒ６Ｒ７である式（１ ）の化合物は、Ｒ４がハロゲン原子、例えばヨウ素である対応する化合物を、第 三アミンＮＲ５Ｒ６Ｒ７と反応させることにより得られる。この反応は、アセト ニトリルのような溶媒中でおこなうのが好ましく、加熱してもよい。

この後、所望ならば、カルボキシル保護基を常法により除去してもよい。

Ｒ１およびＲ２がそれぞれヒドロキシルおよびカルボキシル保護基を表し、Ｒ４ がシアノ基を表す式（１）の化合物は、Ｒ４がハロゲン原子、例えばヨウ素を表 す対応する化合物を、適当な溶媒中で、ナトリウムニトリルまたはカリウムニト リルのようなアルカリ金属のニトリルと反応させることにより得られる。この後 、所望ならば、ヒドロキシルおよびカルボキシル保護基であるＲ。

およびＲ２を除去して、Ｒ１が水素原子を表し、Ｒ２が水素原子またはカチオン を表す式ＣＩ）の化合物を得ることができる。

Ｒ１およびＲ２がそれぞれヒドロキシルおよびカルボキシル保護基を表し、Ｒ４ がアジド基を表す式（Ｉ）の化合物は、Ｒ４がヒドロキシを表す対応する化合物 を、トリフェニルホスフィンおよび四臭化炭素の存在下で、アジ化ナトリウムと 反応させることにより得られる。この反応は、ジメチルホルムアミドのような極 性非ブロントン性溶媒中でおこない、温度は一１０″から１０℃とするのが好ま しい。

Ｙ−ｏである式（ＩＩ）（７）化合物は、Ｒｌ−オヨＵ　Ｒｉ　−基が前記と同 様の意味をもつ式（Ｉ　Ｉ　Ｉ）の化合物を、Ｒ２，が前記と同様の意味をもつ 式（ＩＶ）の酸の活性化した誘導体で処理することにより得られる。

酸（ＩＶ）の活性化した誘導体の適当なものとしては、対応する酸ハロゲン化物 、例えば酸塩化物が挙げられる。

酸（ＩＶ）の活性化した誘導体として酸／ＸＸロジン物を使用する場合には、第 三級有機塩基、例えばピリジンまたはトリアルキルアミンのような酸受容体の存 在下、ジクロロメタンのような非プロトン性溶媒中で反応をおこなうのが好まし い。

Ｙがホスフィン基である式（Ｉ　Ｉ）の化合物は、Ｌがハロゲン、例えば塩素の ような離脱基である中間体（Ｖ）（Ｖ） を、塩基の存在下で対応するホスフィン、例えばトリフェニルホスフィンで処理 することにより得られる。この反応は、第三級有機塩基、例えば２，６ルチジン の存在下、ジオキサンのような溶媒中でおこなうのがよい。式（１１）の化合物 は新規化合物であり、したがってこれは本発明の別の観点となる。

式（Ｖ）の化合物は、対応するヒドロキシ誘導体（ＶＫ）から、ヒドロキシル基 を遊離基に転換する常法により得ることができる。

したがって、例えば、Ｌが塩素原子である式（Ｖ）の化合物は、式（Ｖｌ）の化 合物を、ジオキサンまたはテトラヒドロフランのような非プロトン性溶媒中、第 三級有機塩基、例えば２．６−ルチジンの存在下で、塩化チオニルで処理するこ とにより得られる。式（Ｖｌ）の化合物は、式（Ｉ　Ｉ　Ｉ）の化合物と、好ま しくは水和物またはヘミアセタールの形であるグリオキシル酸エステル（Ｖ　Ｉ 　Ｉ　；　ＣＨＯＣ０２Ｒ２−）との反応により得ることができる。この反応は 、トルエンのような非プロトン性溶媒中、活性化したモレキュラーシーブの存在 下でおこなうのが好ましい。式（Ｖｌ）の化合物は、Ｙ−０である式（ＩＩ）の 化合物を還元することにより得られる。

適当な還元剤としては、亜鉛／酢酸が挙げられる。

あるいは、Ｙ−０である式（ＩＩ）の化合物は、例えば二酸化マンガンを用いて 式（ＶＩ）の化合物を酸化することにより得られる。

式（Ｉ　Ｉ　Ｉ）の化合物は、アゼチジノン（ＶＩＩＩ）をケトン（ＩＸ）のエ ノラートイオンで処理することにより得られる。

この反応は低温、例えば−７８℃で、テトラヒドロフランのような溶媒中でおこ なうのが好ましい。

ケトン（ＩＸ）のエノラートイオンは、リチウムビス（トリメチルシリル）アミ ドのような適当な塩基で処理することにより、ｉｎ　５ｉｔｕで発生させるのが 好都合である。

式（Ｉ　Ｉ　Ｉ）の化合物は、Ｒ１，およびＲ４，が前記と同様である式（Ｘ） の化合物を還元することによっても得（Ｘ） 、この還元は、水素と、適当な支持体、例えば炭素またはアルミナ、の上に担持 された金属触媒、例えばパラジウムとを用いて行うことができる。この反応は、 エステル、例えば酢酸エチルのような溶媒中でおこなう。

式（Ｘ）の化合物は、ケトン（ＩＸ）から式（Ｉ　Ｉ　Ｉ）の化合物を得るため の上記の条件を用いて、アゼチジノン（ＶＩＩＩ）とケトン（ＸＩ）とを反応さ せることにより得られる。

式（ＩＩＩ）の化合物は、式（Ｘｌｌｌ）のアルコ−閃ＩＱ （ここでＲ１，およびＲ４，は前記と同様の意味である）を酸化によっても得ら れる。この酸化は、シクロヘキサノールのような二級アルコールをシクロヘキサ ノンのようなケトンに転換するために用いられる、当技術分野で周知の通常の酸 化剤を用いておこなうことができる。したがって、例えば、クロロギ酸ピリジニ ウムまたは塩化オキサリルおよびジメチルスルホ牛シトを用いて酸化をおこなう ことができる。このような反応は、塩化メチレンのような溶媒中でおこなうのが 好ましい。

アルコール（Ｘｌｌｌ）は、不飽和α−βケトン（Ｘ）の還元により得られる。

この還元は、二段階の反応でおこなうのがよい。第一段階では、水素化ホウ素ナ トリウムのような適当な金属の水素化物を用いて、ケトンをアルコールに還元す る。この後、得られた不飽和α−βアルコールを、水素と不飽和α−βケトン（ Ｘ）からケトン（Ｉ　Ｉ　Ｉ）を得るのに用いる上記の金属触媒とを用いて還元 して、必要なアルコール（Ｘ　Ｉ　Ｖ）を得る。

式（Ｘｌｌｌ）のアルコールは、ｐ−トルエンスルホン酸のような酸触媒の存在 下で、対応するエポキシド（Ｘ　Ｉ　Ｖ）と対応するアルコールＨＯ（ＣＨ２） 。Ｒ４ｍとを反応させて得ることができる。

（ＸＩＶ） 上記の式（１）から（ＸＩＶ）のいずれにおいても、不斉炭素原子があり、特定 の立体配置が示されていない場合には、これらの式は可能なあらゆる立体配置を 含む。

実質的に他の立体異性体を含まない、式１ａｑｌｂｓ１ｃおよび１ｄで定義した 式（１）の化合物の特定の立体異性体は、式（ＩＩＩ）の適当な立体異性体から 出発する、上記の一般的な方法によりｉすることができる。

式（Ｉ　Ｉ　Ｉ）の化合物を得るための上記の方法からは、一般的に立体異性体 の混合物が得られる。

式（Ｉ　Ｉ　Ｉ）の化合物の個々の立体異性体は、実施例で述べるように、分別 結晶、またはより詳しくは、例えばシリカカラムを用いたカラムクロマトグラフ ィーのような常法により、互いに分離できる。

式（Ｉ　Ｉ　Ｉ）、（Ｘ）および（ＸＩＩＩ）の化合物は新規化合物であり、こ れらの化合物およびそれらの個々の立体異性体は、本発明のさらに別の面を形成 する。

あるいは、二種またはそれ以上の式（ＩＩＩ）の立体異性体からなる混合物を出 発物質として合成をおこない、必要とする特定の立体異性体を、合成中に別の段 階で常法により単離してもよい。化合物は、分別結晶またはカラムクロマトグラ フィーにより単離できる。

式（１）の化合物またはそのための中間体の合成においては、基Ｒ３中の官能基 を保護する必要がある場合もあるであろう。このような保護および脱保護の方法 は、従来通りであり、本発明の範囲に含まれる。例えば、基Ｒ１がヒドロキシル 基を含む場合には、これらの基を、通常のヒドロキシル保護基を用いて合成中に 保護するのが望ましい。

式（Ｖｌｌｌ）、（ＩＸ）、（ＸＩ）および（Ｘ　Ｉ　Ｖ）の化合物は公知の化 合物であってもよいし、あるいは公知の化合物に用いられる方法と類似の方法に より得てもよい。

本発明をさらに充分理解することができるよう、以下の実施例によって説明する 。

中間体および実施例においては、特にことわりのない限り以下の通りである。

融点（ｍ、ｐ、）はＧａｌｌｅｎｋａｍｐ融点測定器によりｉｔ１定したもので 、補正はおこなっていない。温度の単位はすべて℃である。

赤外線スペクトルは、クロロホルム−ｄ１溶液をＦＴ−ＩＲ装置にかけて測定し た。プロトン磁気共鳴（ＩＨ−ＮＭＲ）スペクトルは、クロロポルム−ｄ、溶液 を用い、３００　Ｍ　Ｈ、ｚで記録した。化学シフトは、内部基準として用いた Ｍｅ４Ｓｉがらのずれ（δ）をｐｐｍ単位で与え、単線（Ｓ）、二重線（ｄ）、 二重線の二重線（ｄｄ）、または多重線（ｍ）である旨を記した。

カラムクロマトグラフィーはシリカゲル（Ｍｅｒｃｋ　ＡＧ。

ＤａｒｍｓＬａｄｔ、　Ｇｅｒｍａｎｙ）上で実施した。

溶液は無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。

「ガソリン」は、沸点が４０−６０℃の石油エーテルをさす。

塩化メチレンは水素化カルシウム上で再蒸留し、テトラヒドロフランはナトリウ ム上で再蒸留し、エチルエーテルはナトリウム上で再蒸留し、キシレンは五酸化 リン上で再蒸留し、そして酢酸エチルは活性化したモレキュラーシーブ上で乾燥 させた。

表および文中では、以下の省略記号を用いた。

ＥＡ−酢酸エチル、ＣＨ−シクロヘキサン、Ｐ−石油エーテル４０−６０℃、Ｔ ＨＦ−テトラヒドロフラン、ＭＣ−塩化メチレン、ＥＥ−エチルエーテル。Ｔｉ ｃはシリカ板上での薄層クロマトグラフィーをさす。

ジメチルンリルオキシ）エチル−４−（（２’　Ｒ）−２゜（６’　Ｒ）−６’ 　（２−メトキシエトキシ）−１−オキｎ−ブチルリチウム（２，５Ｍへキサン 溶液１６ｍ１）を、２，２，６．６−チトラメチルピペリジン（５，６５ｇ）の 乾燥テトラヒドロフラン（５０ｍｌ）溶液に、窒素下、０℃で攪拌しながら滴下 した。０℃で３０分間攪拌した後、混合物を一７８℃に冷却し、２−（２−メト ジェトキシ）シクロヘキサノン（４ｇ）を、反応温度を一７０℃以下に保てるよ うな速度で滴下した。この反応混合物を一７８℃で３０分間攪拌した後、固体の （３Ｓ、４Ｒ）−４−アセトキシ−３−Ｃ（Ｒ）−１−（を−ブチルジメチルシ リルオキシ）エチル〕−２−アゼチジノン（３，３３ｇ）を添加した。均質な溶 液が形成された後、すぐに飽和塩化アンモニウム（１００ｍｌ）を添加して、反 応混合物を急冷した。得られた反応混合物を酢酸エチルで抽出した（３ｘ１００ ｍｌ）。有機抽出液を合わせ、冷却した５％塩酸溶液（１００ｍｌ）と炭酸水素 ナトリウムの飽和溶液（１００ｍｌ）で洗浄し、減圧下で蒸発させたところ、黄 色のオイルが得られた。

これをフラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチルの混合物か らなる９５１５から５０１５０まての濃度勾配をもっ溶離剤）にかけて精製した ところ、標題の化合物の１／１混合物（Ｒｆ−８ｉ　０２　、ＣＨ／ＥＡ　２／ ８）か無色のオイルとして得られた。

１’Ｒ（Ｖｃｍ−’）１７５７　（β−ラクタム）、１７１７（カルボニル） ｌ　Ｈ−ＮＭＲ（６１９ｍ）６．０３　（ｂｓ）、５．８２　（ｂｓ）、４．１ ７　（ｍ）、３．９８　（ｍ）、３．６９　（ｍ）、３．６４−３．３　（ｍ） 、３．３６　（ｓ）。

３．３５　（ｓ）、３．１５　（ｍ）、２．８８　（ｍ）、２゜７４　（ｍ）、 ２．２７　（ｍ）、２．１５−１．９　（ｍ）。

１．６７　（ｍ）、１．２４　（ｄ）、１．２１　（ｄ）、０゜８７　（ｓ）、 ０．０７２　（ｓ）、０．０６１　（ｓ）中間体２ ２−（２−ベンジルオキシエトキシ）−シクロヘキサノン ２−ヒドロキシンクロヘキサノンの二量体（１３，７ｇ）、２−ベンジルオキシ エタノール（２０ｇ）およびｐ−トルエンスルフォン酸（２ｇ）からなる混合物 を、ディーンスターク装置を取り付けた丸底フラスコ中に入れたキシレン（５０ ０ｍｌ）に溶解し、１０時間還流させた。得られた溶液を冷却し、炭酸水素ナト リウムで洗浄しく３／５０ｍｌ）、乾燥させ、減圧下で濃縮した。

その後、得られた粗オイルを、シクロヘキサン／酢酸エチル（６０／４０）を溶 離剤として用いてフラッシュクロマトグラフィーにかけて精製したところ、標題 の化合物２　Ｑ　ｇが得られた（Ｒｆ−０，５）。

Ｉ　Ｒ，ＣＤＣ１ｍ　（ｃｍ−’）：　１７２２　（Ｃ−０）、１６０Ｂ　（Ｃ −Ｃ） ’　ＨＮＭ、３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ　ｓ　、７．　３２（ｍ）、４．　５５　 （ｄｄ）、３．　９２　（ｍ）、３．　８３（ｍ）、３．　６４　（ｍ）、３． 　６０　（ｍ）、２．　４８（ｍ）、２．　２４　（ｍ）、１．　９３　（ｍ） 、１．　８−１゜［（Ｓ）−６°　−（２−ベンジルオキシエトキシ）−１′− オキソシクロヘキシル〕〕アゼチジン−２−オン２．２，６．６−チトラメチル ビベリジン（１２，７ｇ）を、窒素雰囲気下、−７０℃で、テトラヒドロフラン （１５０ｍｌ）に入れたｎ−プチルリチルムの２．５Ｍヘキサン溶液（３３ｍｌ ）に滴下した。この反応混合物を１０℃に加温し、その後−７０℃に再度冷却し て、温度を一７０℃以下に保ちながら中間体３　（１８，７２ｇ）をゆっくり添 加した。添加終了後、溶液をこの温度に１５分間保ち、温度を一７０℃以下に保 ちながら、ＴＨＦ　（２００ｍｌ）に溶解した（３Ｒ，４Ｒ）−４−アセトキシ −３−（（Ｒ）　−１−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２−アゼチジノン （１１，４８ｇ）を３０分かけて添加した。５分後に、塩化アンモニウム（飽和 溶液１００ｍ１）と塩酸（１０％溶ｉｌＮ　２００　ｍ　ｌ　）とからなる混合 液を用いて反応混合物を急冷し、酢酸エチルで抽出した。有機相を塩水で洗浄し 、乾燥させ、減圧下で濃縮し、シクロヘキサン／酢酸エチル（８５／１５から３ ０／７０）を溶離剤として用いてフラッシュクロマトグラフィーにかけて精製し て、標題の化合物（２，２ｇ、Ｒｆ−０，６５）を得た。

ＩＲ，ＩＪＭＡＸ　（ＣＤＣ１３）（Ｃｍ−’）：　３４１８　（ＮＨ）、１７ ５７　（Ｃ−０ラクタム）、１７１８　（Ｃ−０）、１６０３　（Ｃ−０） ’　ＨＮｔｖＩＲ３００ＭＨｚ　（ＣＤＣ１３）７．３２（ｍ）、５．７１　（ ｓ　ブロード）、４．５６　（ｓ十ｍ）、４．１８　（ｍ）、３．９９　（ｍ） 、３．７３　（ｍ）。

３゜６−３．５　（ｍ）、３．１５　（ｍ）、２．８７　（ｄｄ）、２．３０　 （ｍ）、２．１０　（ｍ）、１．８０−１゜５０　（ｍ）、１．１９　（ｄ）、 ０．８６　（ｓ）、０．０（３ｓ、４Ｒ）−３−（（Ｒ）−１−（ｔ−ブチルジ メ１０％Ｐｄ／Ｃ（３００ｍｇ）　、中間体３（Ｉｇ）および酢酸エチル（３０ ｍｌ）を、水素下、１気圧でフラスコ中に入れて６時間攪拌した。この後、この 反応混合物をセライトパッドを通してろ過し、酢酸エチルで数回洗浄して、標題 の化合物を白色の固体として得た（Ｉｇ、Ｒｆ−０，４５、酢酸エチル／シクロ ヘキサン　７／３）Ｉ　Ｒ，ＣＤＣ１３（ｃｍ−１）：　３４２５　（ＮＨ）、 １７４９　（Ｃ−０） ’Ｈ−ＮＭＲ３００ＭＨｚ　ＣＤＣｌ、化学シフト　（ｐｐｍ、ＴＭＳ）：　５ ．８９　（ｓ　ブロード）。

４．１８　（ｍ）、４．１０　（ｔ）、３．８５−３．７２（ｍ）、３．２４　 （ｔ）、２．９２　（ｄｄ）、２．５６−２．４０　（ｍ）、１．０−１．５０ 　（ｍ）、１．２４（ｄ）、０．８８　（ｓ）、０．０８　（ｓ）中間体５ （３Ｓ、４Ｒ）−３−［（Ｒ）−１−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチ ル）−４−［（Ｒ）−２’　−［（Ｓ）　−６’　−（２−ｔ−ブチリジメチル シリルオキシエトキシ）−１゛−オキソシクロへキシル〕〕アゼチジンー２−オ ン 中間体４（Ｉｇ）を、塩化ｔ−ブチルジメチルシリル（２３０ｍｇ）およびイミ ダゾール（１３５ｍｇ）と共に、ジメチルホルムアミド（１５ｍｌ）に溶解した 。この反応混合物を１６時間攪拌した後、水浴を用いて水で急冷して発熱反応を 抑制した。この混合物をジエチルエーテルで抽出し、乾燥させ、減圧下で濃縮し た。これを、シクロヘキサン／酢酸エチル（８／２）を溶離剤として用いてフラ ッシュクロマトグラフィーにかけ、標題の化合物（６５０ｍｇ、Ｒｆ＝０．８） を得た。

！Ｒ，ＣＤＣ！３　（ａｍ−１）：　３４１８　（ＮＨ）、１７６０　（Ｃ−０ ラクタム）、１７１７　（Ｃ−０）’　Ｈ−ＮＭＲ３００ＭＨｚ　ＣＤＣ１３化 学シフト　（ｐｐｍ、　ＴＭＳ）　：　５．　７３　（ｂｓ）　、　４．　１９ （ｍ）、３．９９　（ｍ）、３．７３　（ｍ）、３．４２（ｍ）、３．１２　（ ｍ）、２．８６　（ｍ）、２．２４（ｍ）、２．０６　（ｍ）、１．８０−１． ５０　（ｍ）。

１、２２　（ｄ）　、　０．８８−０．８７　（ｓ十ｇ）　、　０８（４Ｓ、８ Ｓ、９Ｒ，ＩＯ３，１２Ｒ）−４−Ｃ２（トシル）エトキシ）−１０−１−（ｔ −ブチルジメチルシリルオキシ）エチル〕−１１−オキソー１−アザトリジ実施 例８（３００ｒｎｇ）の乾燥ジクロロメタン（１５ｍｌ）溶液に、塩化ｐ−トリ スルホニル（０，２５ｇ）とトリエチルアミン（０，２ｍ１）を添加した。この 混合物を室温で１６時間攪拌した。この溶液を酢酸エチル（１００ｍｌ）で希釈 した後、先ずＮ　ａ　ＨＣ０３の２．５９６水溶液（２ｘ２５ｍｌ）で、次に塩 水で洗浄した。この溶液を乾燥させ、溶剤を蒸発させ、得られた粗オイルを、ジ エチルエーテルとガソリンの１：１混合液を溶離剤として用い、シリカゲル上で クロマトグラフィーにかけて精製した。適当な両分を蒸発させて、標題の化合物 （１３０ｍｇ）を油状物として得た。

ＩＲ，ＣＤＣＩｉ　ＶＭＡＸ　（ｃｍ−’）：１７７６　（Ｃ−０）、１７１７ 　（Ｃ−０）、１６３２　（Ｃ−Ｃ）、１５９９（Ｃ−Ｃ） ’　Ｈ−ＮＭＲｓ　（ＣＤＣ１３）７．７９　（ｄ）。

７．３４　（ｄ）、６．０１−５．８７　（ｍ）、５．４３（ｍ）、５．２５　 （ｍ）、５．０１　（ｔ）、４．８１−４．６１　（ｍ）、４．２６−４．０６ 　（ｍ）、３．５３（ｔ）、３．２４−３．１０　（ｍ）、２．４４　（ｓ）。

１．９７　（ｍ）、１．９−１．５　（ｍ）、１．５−１゜２　（ｍ）、１．２ ２　（ｄ）、０．８９　（ｓ）、０．０９１　（ｓ）、０．０８１　（ｓ） １−トリメチルシリルオキシシクロヘキセン（１ｇ）を、窒素下で塩化メチレン （４００ｍｌ）に溶解した。

この溶液に（３Ｓ、４Ｒ）−４−アセトキシ−３（（Ｒ）−（１−ブチルジメチ ルシリルオキシ）エチル）−２−アゼチジノン（９，２８ｇ）を添加し、混合物 を２３℃で攪拌し、トリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリル（０，６６ ｇ）を添加した。この混合物を窒素下で２時間攪拌した後、水冷した炭酸水素ナ トリウム１％溶液（３００ｍｌ）に注ぎ入れた。ａ様相を分離し、水（３００ｒ ｎｌ）と塩水（３００ｍｌ）で洗浄した。減圧下で溶剤を蒸発させて、標題の化 合物を油状の残渣としく３Ｓ、４Ｒ）　−３−［（Ｒ）−１−（ｔ−ブチルジメ チルシリルオキシ）エチル）−４−（Ｃ（Ｒ）　−１°　−（４−メチルフェニ ルスルホノ）ヒドラゾノコ−シクロヘキシ−２゛　−イル〕〜アゼチジンー２− オン（８ａ）および（３Ｓ、４Ｒ）−３−［（Ｒ）−１−（ｔ−ブチルジメチル シリルオキシ）エチル］　−４−ＣＣ（Ｓ）　−１°　−（４−メチルフェニル スルホノ）ヒドラゾノ〕−中間体７　（１２，１ｇ）の氷酢酸（１２０ｍｌ）溶 液に、室温でトシルヒダシト（６，９ｇ）を添加した。この反応混合物を３時間 攪拌した後、ジクロロメタン（２５０ｍｌ）で希釈し、塩水で洗浄しく２ｘ２５ ０ｍｌ）、その後ｐＨが７になるまで炭酸水素ナトリウムの５％溶液で洗浄した 後、再び塩水で洗浄した（２ｘ１５０ｍり。有機相を乾燥させ、減圧下で溶剤を 蒸発させた。得られた泡状物をジエチルエーテル（６０ｍｌ）と共に室温で２時 間攪拌し、ろ過した後乾燥させて、標題の化合物８ｂを白色の粉末として得た（ ６ｇ；ｍ、ｐ。

１８７−１８９℃；ｔ、１．ｃ、ジエチルエーテルＲｆ−０，１３）。

Ｉ　Ｒ（ＣＤＣ１３）　ＶＭＡＸ　（ｃｍ−’）　３４１６　（Ｎ　Ｈ）、３３ ０４　（ＮＮＨ３Ｏ２）、１７５３　（ラクタム）。

１５５９９（Ｃ−Ｎ、Ｃ−Ｃ）　’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）＋　７．８０　（ ｄ）、７．３８　（ｂｍ）、７．３４（ｄ）、５．６５　（ｂｓ）、４．１５　 （ｍ）、３．５８（ｄｄ）、２．６３　（ｍ）、２．６２　（ｍ）、２．４４（ ｓ）、２．３　（ｍ）、２．０８　（ｍ）、１．９２　（ｍ）、１．７８　（ｄ ）、１．４　（ｍ）、１．２０　（ｍ）。

１．１８５　（ｄ）、０．９　（ｓ）、０．０７７　（ｓ）。

０．０６７　（Ｓ） 標題の化合物８ａと少量の標題の化合物８ｂを含有する（ｔ、１．ｃ、による） 有機相を濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤はジエチルエー テル／石浦エーテル（７：　３）　）で精製して、標題の化合物８ａを白色の粉 末として得た（７．６ｇ；ｍ、ｐ。９５−９６℃；ｔ、ｌ、ｃ、ジエチルエーテ ル　Ｒｆ−０゜３７）。

ＩＲ（ＣＤＣｌｉ　）ＶＭＡＸ　（ｃｍ−’）３４１０　（Ｎ−Ｈ）、３３０６ 　（ＮＮＨ５Ｏ２）、１７５５　（ラクタム）。

１５９９（Ｃ−Ｎ；Ｃ−Ｃ）　’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２）ニア、８１　（ｄ） 、７．４０　（ｍ）、７．３３　（ｄ）、５．６０　（ｂｓ）、４．０９　（ｍ ）、４．００　（ｍ）。

２゜８１　（ｄｄ）、２．５２　（ｍ）、２．４４　（ｓ）。

２、３　（ｍ）　、　２．　０−１．　８　（ロ１　）、　１．　６−１．　４ （ｍ）、１．０４　（ｄ）、０．８７　（ｓ）、０．０６（ｓ）、０．０３　（ ｓ） 中間体８ａ　（１，１２ｇ）の無水テトラヒドロフラン（２０ｍｌ）溶液を、− ４０℃で攪拌しながら、ジイソルロビルアミド溶液（無水ジイソルロピルアミン （１゜３５ｍ１）と、ｎ−ブチルリチウムの１．６Ｍヘキサン溶液（５，７）と から調製したもの）に添加した。反応混合物を一２０’１０℃にゆっくり加温し 、−２０＠１０℃に１時間保った。この反応混合物を、予め冷却した塩酸の５％ 溶液（２０ｍ　ｌ　）に添加し、酢酸エチルで抽出した（２ｘ４０ｍｌ）。有機 相を炭酸水素ナトリウムの５％溶液（２０ｍｌ）と塩水（２０ｍｌ）で洗浄した 後、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発させた。得られた粗生成物をフラッ シュクロマトグラフィーで精製しく／８離剤はジエチルエーテル／石油エーテル （１／１））で、標題の化合物を白色の粉末として得た（０．４５ｇ、ｍ、ｐ、 １０４−０６℃；ｔ、１．ｃ、ジエチルエーテル　Ｒｆ−０，７３）。

ＩＲ（ＣＤＣ１３）ＶＭＡＸ　（ｃｍ−’）３４１６　（Ｎ−Ｈ）、１７５３（ ラクタム）、１６０３　（Ｃ−Ｃ）’　ＨＮＭＲ（ＣＤＣ１３）：　５．８２　 （ｂｓ）。

５．８１　（ｍ）、５．６０　（ｄｄ）、４．１４　（ｍ）。

３．４６　（ｄｄＯ）、２．８５　（ｍ）、２．２４　（ｍ）。

２．００　（ｍ）、１．８５−１．７０　（ｍ）、１．５４（ｍ）、１．２７　 （ｍ）、１．２３　（ｄ）、０．８６（ｓ）、０．０６４　（ｓ）、０．０５４ 　（ｓ）イルゴーアゼチジン−２−オン（１０ａ）および（３Ｓ。

４Ｒ）−３−（（Ｒ）−１，−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル］　 −４−（１’　Ｓ、２°　Ｓ、３’　Ｒ）−１’、２’　−エポキシシクロヘキ シ−３−イルゴーアゼチジン−２−オン（１０ｂ） メタクロロ過安息香酸（３，７６ｇ；純度５５％）のジクロロメタン（５０ｍｌ ）溶液を、０℃で、中間体９（３，１ｇ）の塩化メチレン（５０ｍｌ）溶液に滴 下した。この溶液を室温に温め、３時間攪拌した。この反応混合物を亜硫酸ナト リウムの１０％溶液（５０ｍ　ｌ　）に添加し、炭酸水素ナトリウムの５％溶液 （２ｘ５０ｍｌ）と塩水（５０ｍｌ）で洗浄した。溶液を無水硫酸ナトリウム上 で乾燥させ、溶剤を蒸発させた。粗生成物をラツンユクロマトグラフィーで精製 して（溶離剤は酢酸エチル／シクロヘキサン（３／７））　、標題の化合物１０ ａを白色の粉末として得た（１．５３ｇ　；ｍ、ｐ、１３４’−１３６℃；ｔ、 １．ｃ、ジエチルエーテル０、３）。

Ｉ　Ｒ　（ＣＤＣ　１３　）ＶＭＡＸ　（ｃｍ−’）３４１Ｂ　（Ｎ　Ｈ）、１ ７５７（ラクタム）；　’　Ｈ　ＮＭＲ　（ＣＤＣ　１３　）：５．８５　（ｂ ｍ）、４．２２　（ｍ）、３．７７　（ｄｄ）、３．１６　（ｔ）、３．１２　 （ｍ）、３．０１　（ｍ）。

２、００−１．７　（ｍ）、１．５５　（ｍ）、１．４　（ｍ）、１．２４　（ ｄ）、１．２２　（ｍ）、０．８７　（ｓ）。

屹０６７　（ｓ）。

また標題の化合物１０ｂを白色の粉末として得た（０。

５６ｇ；ｍ．ｐ．９６−９８”　；ｔ，１．ｃ，　ジエチルエーテル　Ｒｆ−０ ．４）。

Ｉ　Ｒ　（ＣＤＣ　１３　）ＶＭＡＸ　（ｃｍ−’）　３４　１４　（Ｎ−Ｈ） 、１７５７　（ラクタム） １°　−オキソシクロヘキシ−６′−イル）−３−　（　（Ｒ）１、３−プロパ ンジオール３５ｍｌとジクロロメタン１０ｍｌとに溶解した中間体１０　（６． ２ｇ）に、ｐ−トルエンスルホン酸（触媒量）を添加し、この溶液を室温で２４ 時間攪拌した。酢酸エチル（１５０ｍｌ）を添加し、有機相を塩水で二回洗浄し く３ｘ３０ｍｌ）　、Ｎａ２ＳＯ．上で乾燥させ、真空中で蒸発させた。残酒を 乾燥ジメチルホルムアミド２５ｍｌに溶解し、窒素雰囲気下、０℃でイミダゾー ル（２．４ｇ）と塩化ｔ−ブチルジメチルシリル５．３２ｇを添加した。この反 応混合物を室温で一晩攪拌した。酢酸エチル（１　００ｍ　ｌ）を添加し、有機 相を５％ＨＣ２　（２ｘ２ｍｌ）で二回、そして塩水（３ｘ３０ｍｌ）で洗浄し 、Ｎ　ａ　２　Ｓ　Ｏ　４上で乾燥させ、真空中で蒸発させた。粗残渣をフラー ツシュクロマトグラフィ−（シクロヘキサン／酢酸エチル、濃度勾配は８：２か ら６：４）で精製したところ、（３Ｓ。

４Ｒ）−３−　（（Ｒ）−１　−　（ｔ−プチルジメチルシリルオキシ）エチル ）−４−［（２°　Ｓ、６’　Ｒ）−２−（３−ヒドロキシプロポキシ）−１° 　−ヒドロキシシクロヘキシ−６°　−イル〕−アゼチノンが得られた。この化 合物を乾燥ＣＨ２Ｃ１２１００ｍ　ｌ　ニ溶解Ｌ、−７８℃で、塩化オキサリル ３．１５ｍ１と乾燥ジメチルスルホキシド５．２ｍｌとからなる混合物に添加し 、その後、トリエチルアミン９．２ｍｌを添加した。この溶液を一２０℃で２時 間攪拌した後、酢酸エチル（１００ｍｌ）を添加し、有機相を５９６ＨＣ１（２ ｘ３０ｍｌ）と塩水（３ｘ３０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真 空中で蒸発させた。粗残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン／ 酢酸エチル、濃度勾配は９５：５から６：４）で精製して標題の化合物（４，９ ）を得た。

ＩＲ（ヌジョール）　ＶＭＡＸ　（Ｃｍ−’）　３４１８　（Ｎ−Ｈ）、１７５ ７　（Ｃ−０）、１７１７　（Ｃ−０）’　ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌｉ　）　：　５ ．　９　（ｂｓ）　。

４．１８　（ｍ）、３．９８　（ｄｄ）、３．７５−３．６２　（ｍ）、３．４ ３　（ｍ）、３．０８　（ｍ）、２．８７（ｄｄ）、２．２８−２．１８　（ｍ ）、２．１８−１゜９２　（ｍ）、１．７６　（Ｑ）、１．７−１．４５　（ｍ ）。

１．２５　（ｄ）、０．８８　（ｓ）、０．０７８　（ｓ）。

０．０６４　（ｓ）、０．０４　（ｓ）中間体１２ （３Ｓ、４Ｒ）−３−［ＩＲ−（ｔ−プチルジメチルシ、リルオキシ）エチル） −４−［６°−（２°　Ｓ−フルオ中間体１０　（５，８ｇ）の２−フルオロエ タノール（１０ｍ　ｌ）溶液に、硝酸アンモニウムセリウム（ＩＶ）（２，４４ ｇ）を添加した。この反応混合物を２時間攪拌した後、真空中で蒸発させた。こ の混合物をジクロロメタン（１００ｍｌ）で希釈し、塩水（５０ｍ　ｌ　）　テ 洗浄した。有機相を乾燥させ、蒸発させたところ、油状の残渣が得られた。これ を、シクロヘキサンと酢酸エチル（１／１）とからなる混合液を溶離剤として用 いてフラッシュクロマトグラフィーにがけて精製して、標題の化合物（１，５ｇ ）を白色の固体として得た。

Ｉ　Ｒ（ＣＤＣ１３）ＶＭＡＸ　（ｃｍ−’）：　３３５０　（ＯＨ）、３４１ ８　（ＮＨ）、１７６１　（Ｃ−０）、１１０３（ＣＦ）；ＨＮＭＲ８（ＣＤＣ １３）：６．２１−６．０８　（ｓａ）、４．５９　（ｔ）、４．４３（ｔ）。

４．１６　（ｍ）、３．８８　（ｔ）、３．８４−３．５２（ｍ）、３．６３　 （ｄｄ）、３゜４９　（ｍ）、２．９５（ｍ）、２．１０　（ｓａ）、１．９　 （ｍ）、１．８−１、　２　（ｍ） 中間体１３ 中間体１０（６ｇ）の３−ヒドロキシプロピオニトリル（５０ｍｌ）溶液に、硝 酸アンモニウムセリウム（ＩＶ）（２，３５ｇ）を添加した。この反応混合物を ３時間攪拌した後、真空中で蒸発させた。この混合物を酢酸エチル（１００ｍｌ ）で希釈し、水（３ｘ５０ｍｌ）と塩水（５０ｍｌ）で洗浄した。有機相を乾燥 させ、蒸発させたところ、油状の残渣が得られた。これを、シクロヘキサンと酢 酸エチル（１／１）とからなる混合液を溶離剤として用いてフラッシュクロマト グラフィーにかけて精製して、標題の化合物（１，５ｇ）を無色の油状物として 得た。

ＩＲＶｈ＋Ａｘ　（Ｃｍ−’）：　３４２０　（ＮＨ）、２２５１（ＣＮ）、１ ７５２　（Ｃ−０）；Ｈ−ＮＭＲｓ　（ＣＤＣＩ、）＋６．０４　（ｓａ）、４ ．１６　（ｍ）、３．８７（ｍ）、３．７３　（ｒｎ）、３．６０　（ｍ）、３ ．６０（ｍ）、３．５１　（ｍ）、２．９６　（ｄｄ）、２．５８（ｔ）、２． １　（ｓａ）、１．９　（ｍ）、１．８　（ｍ）。

１．４　（ｍ）、１．２７　（ｄ）、０．８８　（ｓ）。

０．０８　（ｓ） 中間体１４ 塩化オキサリル（２，２ｍ１）の乾燥ジクロロメタン（５０ｍｌ）溶液を冷却（ −７８℃）したものに、メチルスルホキシド（３，６ｍ１）を滴下した。−７８ ℃で３０分経過後、温度を一６０’Ｃ以下に保ちながら、中間体１３　（１，５ ｇ）の乾燥ジクロロメタン（５０ｍｌ）溶液を添加した。３０分後、トリエチル アミン（１７ｍｌ）を添加した。３０分後、塩化アンモニウムの飽和溶液（５０ ｍｌ）とジクロロメタン（５０ｍｌ）を添加した。有機参目を氷冷した５％塩酸 （２ｘ５０ｍｌ）と塩水（５０ｍｌ）で洗浄した後、乾燥させ、真空中で蒸発さ せた。得られた油状の残渣を、ジエチルエーテルを溶離剤として用いてフラッシ ュクロマトグラフィーにかけて精製し、標題の化合物（０，５２ｇ）を無色の油 状物として得た。

ＩＲ（ＣＤＣ１３）ＶＭＡＸ　（ｃｍ　’）　：　３１５５，３０８４　（ＮＨ ）、２２５３　（ＣＮ）、１７５９　（Ｃ−０−ラクタム）、１７１７　（Ｃ− ０）；Ｈ−ＮＦｖＩＲｓ　（ＣＤＣ１３）　＋５．　７４　（ｓａ）、４．　１ ９　（ｍ）、４．０４　（ｔ）、３．７４　（ｔ）、３．７−３．５　（ｍ）。

３．１６−３．０８　（ｍ）、２．９１　（ｄｄ）、２．６２　（ｍ）、２．２ ８　（ｍ）、２．２−１．９６　（ｍ）。

１．８−１．　５　（ｍ）、１．２２　（ｄ）、０．８７　（ｓ）、０．　０８ 　（ｓ）、０．　０７　（ｓ）実施例１ （４Ｓ、８Ｓ、９Ｒ，１０５，１２Ｒ）−４−（２−メトキシエトキシ）　−１ ０（（１−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル）−１１−オキソ−１− アザトリシクロ（７，２，０，０”）ウンデカ−２−エン−２−カルボン酸アリ ル（１ａ）および（４Ｒ，８Ｒ，９Ｒ。

１０Ｓ、１２Ｒ）−４−（２−メトキシエトキシ）−１０（（１−（ｔ−ブチル ジメチルシリルオキシ）エチ中間体１を無水塩化メチレン（２５ｍｌ）に溶解し た。

無水炭酸カリウム（１，００ｇ）および塩化アリルオキサリル（０，６７ｍ１） を添加し、その後トリエチルアミン（０，６ｍ１）を添加した。この混合物を２ １℃で２時間攪拌した後、塩化アリルオキサリル（０，４ｍ１）とトリエチルア ミン（０，４ｍ１）を添加した。出発物質が消えるまで（３時間）、混合物を攪 拌した。反応混合物をろ過し、減圧下で濃縮し、水と酢酸エチルで抽出した。有 機）口を、冷却したＭＣＩの２９６溶液（５０ｍｌ）と炭酸水素ナトリウムの飽 和溶液（５０ｍｌ）で洗浄した。得られた薄黄色の溶液を乾燥させ、減圧下で蒸 発させたところ、油状物が得られた。これを、フラッシュクロマトグラフィー（ ＣＨ／ＥＡ　９／１）で精製した。

溶剤を除去して残渣（１ｇ）を得た。すぐにこれを蒸留したキシレン（２０ｍｌ ）に溶解し、亜リン酸トリエチル（２，５ｍ１）で処理した。この混合物を５時 間還流させた後冷却し、溶剤を除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ １ａ度勾配が９８／２がら８／２の溶離剤ＣＨ／ＥＡ）で精製して、標題の化合 物１ａ　（１７０ｍｇ）を無色の油状物として得た（Ｒｆ−０，５ＣＩ／ＥＡ８ ．２）。別の溶離液から２５０ｍｇの標題の化合物（１ｂ）を無色のオイルとし て得た（Ｒｆ−０゜４５　ＣＨ／ＥＡ　９８／２）。

標題の化合物（１ａ） ＩＲ，ＶＭＡＸ　（ｃｍ−’）：１７７４　（β−ラクタム）。

１７１（カルボキシル）、１６４９　（二重結合）、１６３４（二重結合） ’　Ｈ−ＮＭＲ（δｐｐｍ）　：　５．　９６　（ｍ）、５．４３　（ｍ）、５ ．２５　（ｍ）、５．０９　（ｔ）、４．７３（ｍ）、４．２０　（ｍ）、３． ６−３．５　（ｍ）−３，３８（ｓ）、３．２３　（ｍ）、３．１８　（ｄｄ） 。

２．１　（ｍ）、１．８５　（ｍ）、１．６２　（ｍ）。

１．３５　（ｍ）、１．２２　（ｄ）、０．８８　（ｓ）。

０、　０７２　（ｓ）、０．　０６７　（ｓ）標題の化合物（１ｂ） ＩＲ，ＶＭＡＸ　（ｃｍ−’）：１７７４　（β−ラクタム）。

１７１７　（カルボキシル）、１６４９（二重結合）ｌ　Ｈ−ＮＭＲ（δｐｐｍ ）：　５．９７　（ｍ）、５．４３　（ｍ）、５．２６　（ｍ）、４．９８　（ ｔ）、４．７３（ｍ）、４．１７　（ｍ）、３．６８　（ｄｄ）、３．６−３． ４　（ｍ）、３．３６　（ｓ）、３．２　（ｍ）、３．１４　（ｄｄ）、２．１ ２　（ｍ）、２．００−１．３　（ｍ）。

１．２４　（ｄ）、０．８８　（ｓ）、０．７２　（ｓ）。

（４Ｓ、８Ｓ、９Ｒ，１０Ｓ、１２Ｒ）−４−（２−メトキシエトキシ）−１０ −（（１−ヒドロキシ）エチル）−１１−オキソ−１−アザトリジクロー［７， ２，０゜０３８］ウンデカ−２−エン−２−カルボン酸アリル実施例１　ａ　（ １７０ｍｇ）を無水テトラヒドロフラン１０ｍ１に溶解した。氷酢酸（０，１７ ｍ１）を添加し、その後フッ化テトラブチルアンモニウムの１Ｍテトラヒドロフ ラン溶液（１，２ｍ　ｌ　）を添加した。得られた混合物を２４時間攪拌し、減 圧下で蒸発させ、水と酢酸エチルで抽出した。有機相を、冷却したＨＣＩの２％ 溶液（３０ｍｌ）と炭酸水素ナトリウムの飽和溶液（３０ｍｌ）で洗浄し、乾燥 させ、減圧下で蒸発させたところ、油状物が得られた。これをクロマトグラフィ ー（濃度勾配が８／２から３／７の溶離剤シクロヘキサン／酢酸エチル）にかけ て、標題の化合物（６０ｍｇ）を得た（Ｒｆ−０，３ＣＨ／ＥＡ　２．８）。

ＩＲ，ＶＭＡＸ　（ｃｍ−’）：　３６１１　（ヒドロキシル）。

１７７２　（β−ラクタム）、１７１　（カルボキシル）。

１６４７（二重結合）、１６４３（二重結合）’　Ｈ−ＮＭＲ（δｐｐｍ）：　 ５．９８　（ｍ）、５．４２　（ｍ）、５．０９　（ｔ）、４．８　（ｍ）、４ ．’６６（ｍ）、４．２３　（ｍ）、３．５　（ｍ）、３．３７　（ｓ）、３． ３　（ｍ）、３．２３　（ｄｄ）、２．１１　（ｍ）。

２．０−１．５５　（ｍＬ、１．５−１．３　（ｍ）。

実施例２　（４０ｍｇ）を無水テトラヒドロフラン（１ｍｌ）に溶解し、２−エ チルヘキサン酸カリウムの０゜５Ｍ酢酸エチル溶液（０，２４ｍ１）を添加し、 その後トリフェニルホスフィン（３ｍｇ）とテトラキストリフェニルホスフィン パラジウム（２ｍｇ）を添加した。得られた混合物を３０分間攪拌した後、エチ ルエーテルと石油エーテル（１／１）からなる混合液（２０ｍｇ）で希釈した。

得られた白色の沈殿物をろ別して石油エーテルで二回洗浄し、その後ろ過して標 題の化合物（３５ｍｇ）を１００℃で分解する白色の固体として得た。

ＩＲ１（ヌジョール）　ＶＭＡＸ　（ｃｍ−’）　：　３４１２　（ヒドロキシ ル）、１７４９−１７３２　（β−ラクタム、ブロード）、１５８９（二重結合 ） ’　ＨＮＭＲ（Ｄ２０．　ｐｐｍ）４．８８　（ｍ）。

４．０７　（ｍ）、４．０１　（ｄｄ）、３．５−３．３（ｍ）、３．２４　（ ｍ＋ｓ）、３．０３　（ｍ）、１．８５　（ｍ）、１．７０　（ｍ）、１．６− １．４　（ｍ）、１゜１８　（ｍ）、１．１　（ｄ） 中間体５　（６５０ｍｇ）　、炭酸カリウム（２５０ｍｇ）および塩化メチレン （１５）をフラスコ中に入れ、窒素雰囲気下で５分間攪拌した。トリエチルアミ ン（０，３ｍ１）と塩化アリルオキサリル（０，３ｍ１）を添加し、３時間後、 これらの反応体をさらにそれぞれ０．２ｍｌ添加した。この混合物をさらに２時 間攪拌し、水で急冷し、塩化メチレンで抽出した。有機相を塩酸（０℃の２％溶 液２．５０ｍ１）と炭酸水素ナトリウム（０℃の５９６溶液２ｘ５０ｍｌ）で洗 浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた油状物を ジレン（２０ｍｇ）に溶解したものにヒドロキノン（２０ｍｇ）と亜リン酸トリ エチル（１，２ｍ　ｌ　）を添加し、混合物を５時間還流させた。反応混合物を 室温で冷却し、減圧下で濃縮した。シクロヘキサン／酢酸エチルを溶離剤として 用いてフラッシュクロマトグラフィーにかけて、標題の化合物を単離した（５０ ０ｍｇ、Ｒｆ−０，８）。

ＩＲ，ＣＤＣｌ３　（ｃｍ−’）：１７６９　（Ｃ−０ラクタム）、１７４４　 （Ｃ−０） ’　ＨＮ　Ｍ　Ｒ３００Ｍ　Ｈｚ　ＣＤ　Ｃｌ　３　化学シフト　（ｐｐｍ、　 ＴＭＳ）　二　７．　７０　（ｍ）　、　７．　５０　（ｍ）、５．９６　（ｍ ）、５．５０−５．３０　（ｍ）、５．０６　（ｔ）、４．８０　（ｍ）、４． １９　（ｍ）、４．１０（ｄｄ）、３．８０−３．７０　（ｍ）、３．４２　（ ｍ）。

３．１８　（ｄｄ）、２．０６　（ｍ）、１．９５−１．２０　（ｍ）、１．２ ２　（ｄ）、０．８８　（ｍ）、０．０６（ｍ） キシ）エチルツー１１−オキソ−トリシクロ［７，２゜Ｑ、Ｑ３．８）ウンデカ −２−エン−２−カルボン酸アリ実施例４　（５００ｍｇ）　、テトラヒドロフ ラン（１０ｍｇ）、氷酢酸（２４ｍｇ）およびフッ化テトラブチルアンモニウム の１Ｍテトラヒドロフラン溶液（５ｍｌ）を、窒素雰囲気下、室温で２４時間混 合した。この反応混合物を水で急冷し、酢酸エチルで抽出した。有機相を、少量 の０℃の２％塩酸／塩水で、また０℃の３％の炭酸水素ナトリウムで洗浄し、乾 燥させ、減圧下で濃縮した。

シクロヘキサン／酢酸エチル（８０／２０から１０／９０）を溶離剤として用い てフラッシュクロマトグラフィーにかけて、標題の化合物を得た（９０ｍｇ、Ｒ ｆ−０゜３）。

ＩＲ，ＣＤＣ１３（ｃｍ−’）：１７７２　（Ｃ＝Ｏラクタム）、１７１６　（ Ｃ−０） ’　ＨＮＭＲ３００ＭＨｚ　（ＣＤＣ１３）化学シフト　（ｐｐｍ、　ＴＭＳ） 　７．　７０−７．　５３　（ｍ）　。

５．９７　（ｍ）、５．４４　（ｍ）、５．２６　（ｍ）。

５．１３　（ｔ）、４．８１　（ｍ）、４．６６　（ｍ）。

４．２４　（ｍ）、４．１９　（ｄｄ）、３．７０　（ｍ）。

３．４７　（ｍ）、３．４７　（ｍ）、３．３１−３．２０（ｍ）、２．２−１ ．２　（ｍ） −（２−アジドエトキシ）−１０−Ｃ１−（ヒドロキシ）エチルツー１１−オキ ソ−トリシクロ［７，２，０，０３８〕ウンデカ−２−エン−２−カルボン酸ア リル実施例５　（８５０ｍｇ）を乾燥ジメチルホルムアミド（１０ｍ　ｌ）に溶 解した溶液に、アジ化ナトリウム（８１４ｍｇ）とトリフェニルホスフィン（６ ７０ｍｇ）を添加し、その後、窒素雰囲気下、５℃で四臭化炭素（８４７ｇ）を １時間かけて少しづつ添加した。この反応混合物を室温で１時間攪拌した。酢酸 エチル（５０ｍｇ）を添加し、有機相を塩水で洗浄しく３ｘ５ｍｌ）、乾燥させ 、真空中で蒸発させた。得られた粗残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シク ロヘキサン／酢酸エチル、濃度勾配は８：２から１＝９）で精製して、標題の化 合物（３００ｍｇ）を得た。

ＩＲ（ヌジョール）ＶＭＡＸ　（ｃｍ−’）：　３６０９　（ＯＨ）、２１０８ 　（Ｎ３　）、１７８０　（Ｃ−０）、１７１７（Ｃ−０） ’　ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩ３　）：　５．９７　（ｍ）。

５．３５　（ｍ）、５．１２　（ｔ）、４．７４　（ｍ）。

４．２３　（ｍ）、４．２０　（ｄｄ）、３．５５　（ｔ）。

３．５　（ｍ）、３．２５　（ｍ十ｄｄ）、２．０−１．４（２−アジドエトキ シ）−１０−（１−（ヒドロキシ）実施例６　（１４７ｍｇ）の乾燥ジメチルホ ルムアミド（２ｍｌ）溶液に、エチルヘキサン酸カリウムの０．５Ｍ酢酸エチル 溶液０．７８ｍ１．　トリフェニルホスフィン（１０ｍｌ）およびＰｄ　（ＰＰ ｈｉ　）４１０ｍｇを添加した。この反応混合物を窒素雰囲気下、室温で１５分 間攪拌した。溶剤を真空中で蒸発させ、得られた残渣をジエチルエーテル（４ｍ ｌ）で処理した。固体の化合物をろ別し、ジエチルエーテルで二回洗浄して、標 題の化合物（１１６ｍｇ）を得た。

ＩＲ（ヌジョール）　ＶＭＡＸ　（ｃｍ−’）　：　２１０６　（Ｎ３　）、１ ７９１　（Ｃ−））、１５９１　（Ｃ−Ｃ，Ｃ−０）’　ＨＮＭＲ（Ｄ２０）： ４．９６　（ｍ）、４．０７（ｍ）、４．０３　（ｄｄ）、３．６−３．２　（ ｍ）、３゜０６　（ｍ）、１．８７　（ｍ）、１．２２　（ｍ）、１．１実施例 ４　（１，１５ｇ）をテトラヒドロフラン（１００ｍｌ）に溶解した後、酢酸（ ０，６ｍ１）を添加し、その後フッ化テトラブチルアンモニウムの１，１Ｍテト ラヒドロフラン溶液（２，８３ｍ１）を添加した。この混合物を室温で４時間攪 拌した後、酢酸エチル（１００ｍｌ）で希釈した。混合物をＮ　ａ　ＨＣ０３の ２．５％水溶液（２ｘ５０ｍｌ）で、その後塩水（２ｘ５０ｍｌ）で洗浄し、有 機相を乾燥させ、蒸発させて粗油状物を得た。これを、ジエチルエーテル／ガソ リン（１／１）を溶離剤として用いてシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけ て精製し、標題の化合物（０，５ｇ）を無色の油状物として得た。

Ｉ　Ｒ，（ＣＥＣ１３）　ＶＭＡＸ　（ｃｍ−’）　：　１７７５　（Ｃ−Ｏ） ’　Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＩ３　）５．９７　（ｍ）、５．４３−５．２６　（ｍ ）、５．１３　（ｔ）、４．７７−４．６９　（ｍ）、４．２４　（ｍ）、４． １９　（ｄｄ）。

３．７３　（ｍ）、３．４９　（ｍ）、３．２　（ｍ＋ｄｄ）。

２．２−１．４　（ｍ）、１．２３　（ｄ）、０．８８　（ｓ）および０．０８ 　（ｓ）ｐｐｍ アザドリンク口［７，２，０，０３８］　］ウンデカー２−中間体６（４００ｍ ｇ）のアセトン（３０ｍｌ）溶液にヨウ化ナトリウム（３００ｍｇ）を添加した 後、混合物を６時間還流させた。溶剤を蒸発させ、ジクロロメタン（１５０ｍｌ ）と水（１５０ｍ　ｌ）とからなる混合物を用いて、残渣を溶解した。有機相を 分離し、活性化した炭素を用いて脱色した。この後、この懸濁液をろ過して過剰 の炭素を除去し、得られた溶液を蒸発させて、標題の化合物（０，３５ｇ）を白 色の泡状物として得た。

ＩＲ，（ＣＤＣＩ３　）ＶＭＡＸ　（ｃｍ−’）：１７７２　（Ｃ−））、１７ １７　（Ｃ−０）、１６４７　（Ｃ−Ｃ）’　Ｈ−ＮＭＲｓ　（ＣＤＣＩ３　） ６．０３　５．８８（ｍ）、５．４４　（ｍ）、５．２７　（ｍ）、５．１４（ ｔ）、４．８４−４．６４　（ｍ）、４．２１　（ｍ）。

４．１５　（ｄｄ）、３．６３　（ｍ）、３．３８−３．２（ｍ）、３．２（ｄ ｄ）、２．１８（ｍ）、２．０９（ｍ）、１．７−１．３　（ｍ）、１．２３　 （ｄ）。

０．８８　（ｓ）、０．０８３　（ｓ）、０．０７７　（ｓ）火 実施例９　（０，２ｇ）をテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）に溶解した後、酢酸 （０，５ｍ１）を添加し、その後フッ化テトラブチルアンモニウムの１．１Ｍテ トラヒＦｏ７ランｍｍ　（１，０２ｍ　ｌ）を添加した。この混合物を室温で２ ５時間攪拌した後、酢酸エチル（１００ｍｌ）を添加した。混合物をＮ　ａ　Ｈ ＣＯ３の２．５％水溶液（２ｘ５０ｍｌ）で、その後塩水（２ｘ５０ｍｌ）で洗 浄し、有機相を乾燥させ、蒸発させて粗油状物を得た。

これを、ジエチルエーテルを溶離剤として用いてシリカゲル上でクロマトグラフ ィーにがけて精製した。適当な両分を蒸発させて標題の化合物（８０ｍ　ｇ　） を得た。！Ｒ，（ＣＤＣＩｉ　）ＶＭＡＸ　（Ｃｍ−’）：　３６６０　（ＯＨ ）、１７７６　（Ｃ−０）、１７２０　（Ｃ−０）、１６３２（Ｃ−Ｃ） ’　ＨＮＭＲｓ　（ＣＤＣ１３）６．０４　５．９０（ｍ）、５．５−５．２５ 　（ｍ）、５．１４　（ｔ）、４゜８８−４．６４　（ｍ）、４．３−４．１８ 　（ｍ）、４゜２１　（ｄｄ）、３．７−３．５４　（ｍ）、３．３８　（ｍ） 、３．３−３２　（ｍ）、２．１　（ｍ）、２．０−１．２エチル）−１１−オ キソ−１−アザトリジクロー〔７゜実施例１０　（３３ｍｇ）の乾燥ジクロロメ タン（２ｍｌ）溶液に、トリフェニルホスフィンの溶液（３，５ｍｇ）、テトラ キス（トリフェニルホスフィン）ツクラジウム（４，６ｍｇ）およびジクロロメ タン（１ｍｌ）中の２−エチルヘキサン酸ナトリウムの０．５Ｍ酢酸エチル溶液 （０，１４２ｍ１）を添加した。この反応混合物を４５分間攪拌した後、窒素気 流を用いて溶液の体積が半分となるまで濃縮した。この後、混合物をジエチルエ ーテルで希釈し、得られた白色の固体沈殿物を遠心分離にかけ、ジエチルエーテ ルで洗浄した（３ｘ４ｍｌ）後、真空中で乾燥させて標題の化合物（８ｍｇ）を 得た。ＩＲ，（ヌジョール）ＶＭＡＸ　（ｃｍ−’）：１７５１　（Ｃ−０）、 １５９７　（Ｃ−Ｃ） ’　ＨＮＭＲ５（Ｄ２０）４．９５　（ｔ）、４．０７（ｍ）、４．０４　（ｄ ｄ）、３．６−３．５　（ｍ）、３゜２６　（ｄｄ）、３．２５−３．１　（ｍ ）、１．９−１゜１　（ｍ）、１．１０　（ｄ） トリジクロー［７，２，０，０３・８〕ウンデカ−２−エしっかり栓をしたフラ スコ中で、トリメチルアミンで飽和した実施例１０　（１３０ｍｇ）の乾燥アセ トニトリル（４ｍｌ）溶液を５５℃で１時間攪拌した。この溶液を蒸発させ、得 られた粗残渣をジクロロメタンで溶解した。この溶液を再度蒸発させて標題の化 合物（１４０ｍｇ）を得た。

Ｉ　Ｒ，（ＣＤＣ１３）ＶＭＡＸ　（Ｃｍ−’）：１８００　（Ｃ−Ｏ）、１７ ４４　（Ｃ−０） ’　Ｈ−ＮＭＲｓ　（ＣＤＣ１３）６．１０　（ｍ）。

５．４０　（ｍ）、５．３０　（ｍ）、５．１６　（ｍ）。

４．９−４．６　（ｍ）、４．４　（ｍ）、４．２５　（ｍ）。

４．０５　（ｍ）、３．９２−３．８　（ｍ）、３．４８（ｓ）、３．３６　（ ｍ）、３．２３　（ｄｄ）、２．７５（ｂｓ）、２．１　（ｍ）、１．９　（ｍ ）、１．１８−１．１４　（ｍ）、１．４−１．２　（ｄ十ｍ）実施例１２　（ ９０ｍｇ）の乾燥ジクロロメタン（８ｍり溶液に、トリフェニルホスフィン溶液 （１２ｍｇ）とテトラキス（トリフェニルホスフィン）ノぐラジウム（１８ｍｇ ）のジクロロメタン（２ｍｌ）溶液を添加した。塩化トリブチリン（５５，３８ ｍｇ）を添加し、得られた混合物をさらに１０分間攪拌した。この後、まず窒素 気流を用いて溶液の体積が半分となるまで濃縮し、その後ジエチルエーテルで希 釈しく３ｘ４ｍｌ）、真空中で乾燥させて標題の化合物（６０ｍｇ）を得た。

ＩＲ，（ヌジョ、−ル）　ＶＭＡＸ　（ｃｍ−’）　：　１７５１　（Ｃ−Ｏ） 、１５９７　（Ｃ−Ｃ） ’　ＨＮＭＲ５（Ｄ２０）４．９３　（ｔ）、４．０８（ｍ）、４．０４　（ｄ ｄ）、３．８−３．５　（ｍ）。

３．５−３．４　（ｍ）、３．３１　（ｄｄ）、３．１−３．０　（ｍ）、３． ０４　（ｓ）、１．８８　（ｍ）。

１．８−１．７　（ｍ）、１．６５−１．３　（ｍ）。

１．２５　（ｍ）、１．１１　（ｄ） 実施例１４ １先と＝灸Σ一旦ｌ−よ立Σ−上又且ムニ±二ヱヱニＡ実施例５　（９０ｍｇ） 　、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（２ｍｇ）、）リフェニルホ スフィン（３ｍｇ）　、および２−エチルヘキサン酸カリウムの０．５Ｍ酢酸エ チル溶液（０，５ｍ１）をテトラヒドロフラン（２，５ｍ１）に溶解し、２０分 間攪拌した。ジエチルエーテルを添加したところ、ワックス状の固体が析出した 。無機物を除去した水（１ｍｌ）を添加し、混合物を四回抽出した。水性溶液を 冷凍乾燥させ、残渣をＨＰＬＣ（Ｉｉｃｈｒｏｓｏｒｂ　Ｃ１８５５，２５ｘ２ ．Ｏｃｍ　、　Ｈ２０／　ＣＨｉ　ＣＮ　９６　／　４　）で精製して、標題の 化合物（５ｍｇ）を得た。

ＩＲ，ＣＤＣｌ３　（ｃｍ−’）　二　３３００−２７００　（ＯＨ）、１７４ ９　（Ｃ−０ラクタム）、１５９１　（Ｃ−０、Ｃ−Ｃ） ’　Ｈ−ＮＭＲ３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ、、化学シフト　（ｐｐｍ、　ＴＭＳ） 　：　４．　９０　（ｔ）　、　４．　０７　（ｍ）、４．０３　（ｄｄ）、３ ．６５−３．３０　（ｍ）、３゜２６　（ｄｄ）、３．０６　（ｍ）、１．８７ 　（ｍ）、１゜８０−１．１０　（ｍ）、１．２０　（ｍ）、１．１０　（ｄ） １１−オキソ−１−アザトリシクロＣ７，２，０，０３８〕ウンデカ−２−エン −２−カルボン酸アリル塩化アリルオキサリル１．８ｍｌを０℃で乾燥ジクロロ メタン３０ｍ１に溶解したものに、窒素雰囲気下、乾燥トリエチルアミン１．８ ６ｍ１を添加した。５分後、乾燥メチレン３０ｍ１に溶解した中間体１１　（４ ，９ｇ）を、１０分かけて滴下した。この反応混合物を３０分間攪拌した後、酢 酸エチル（１００ｍｌ）を添加し、有機相を５％Ｈ（ｌで二回（２×２０ｍ　ｌ ）　、塩水（３×１０ｍｌ）、５％ＮａＨＣＯｉ　（２×２０ｍｌ）　、および 塩水（３×１０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ、ＳＯ４上で乾燥させ、真空中で蒸発させ た。残渣を乾燥Ｏ−キシレン５０ｍ１に溶解し、亜リン酸トリエチル（５，９６ ｍ１）を添加し、その後触媒量のヒドロキノンを添加した。この反応混合物を窒 素雰囲気下で４時間還流させた。溶剤を真空中で蒸発させ、残渣をフラッシュク ロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル、濃度勾配は９８：２から９２ ：８）で精製して、標題の化合物（２，５２ｇ）を得た。

ＩＲ（ヌジョール）ＶＭＡＸ　（ｃｍ　’）：１７７２　（Ｃ−０）、１７１７ 　（Ｃ−０）、１６５０−１６３０　（Ｃ−Ｃ） ’　Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）：６．０２　５．８８（ｍ）、５．４２　（ｍ） 、５．２５　（ｍ）、５．０３（ｔ）、４．８２−４．６２　（ｍ）、４．２１ 　（ｍ）。

４．１２　（ｄｄ）、３．６９　（ｍ）、３．４２　（ｍ）。

３．８４−３．１２　（ｍ）、３．１８　（ｄｄ）、２．１−２．　０　（ｍ） 、１．　９６−１．　７５　（ｍ）、１．　８−１、　７　（ｍ）、１．　７− １．　５５　（ｍ）、１．　５−１、　２２　（ｍ）、１．　２２　（ｄ）、０ ．　８８　（ｓ）。

実施例１５　（２，５２ｇ）を乾燥テトラヒドロフラン１５０　ｍ　ｌに溶解し たものに、室温で、氷酢酸０．９３３ｍ１とフッ化テトラブチルアンモニウムの １．１Ｍテトラヒドロフラン溶液１３．５ｍｌとの溶液を添加した。

この反応混合物を室温で４８時間攪拌した後、酢酸エチル（２５０ｍｌ）を添加 し、有機相を５％ＭＣＩ（２×２０ｍｌ）と塩水（３×１０ｍｌ）で洗浄し、Ｎ ａ２　ＳＯ４上で乾燥させ、真空中で蒸発させて、標題の化合物（０，８３ｇ） を得た。

ＩＲ（ヌジョール）　ＶＭＡＸ　（Ｃｍ−’）　：　３６１４　（ＯＨ）、３５ ２８−３５００　（ＯＨ）、１７７４　（Ｃ−０）。

１７２０　（Ｃ−０）、１６４９−１６３４　（Ｃ−Ｃ）’　Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ Ｃｌ２）：６．０４　５．９　（ｍ）。

５．４３　（ｍ）、５．２７　（ｍ）、５．０９　（ｍ）。

４、　８８−４．　６２　（ｍ）、４．　２２　（ｍ）、４．　２０（ｄｄ）、 ３．　７８　（ｂｔ）、３．　５４　（ｔ）、３．　２４　（ｄｄ）、３．　３ −３．　１９　（ｍ）、２．　４−２．　３（ｂｓ）、２．　１２−２．　０　 （ｍ）、１．　９４−１．　７４　（ｍ）、１．　７−１．　５５　（ｍ）、１ ．　５５−１．　３（ｍ）、１．　３１　（ｍ） 実施例１７ （４Ｓ、８Ｓ、９Ｒ，ＩＯ８，１２Ｒ）−４−（３−アジドプロパノキシ）−１ ０−（１−ヒドロキシエチル）〕−〕１１−オキソー１−アザトリシクロ７．２ ．０．０３８〕−ウンデカ−２−エン−２−カルボン酸アリル実施例１６　（０ ，７２ｇ）を乾燥ジメチルホルムアミド１０ｍ１に溶解したものに、窒素雰囲気 下、０℃で、アジ化ナトリウム０．６６ｇ、）リフェニルホスフィン０．５２ｇ 、および乾燥ジメチルホルムアミド４ｍｌに四臭化炭素０．６６ｇを溶解したも のを１５分かけて添加した。この反応混合物を室温で３０分間攪拌し、酢酸エチ ル（５０ｍｌ）を添加し、有機相を塩水で洗浄しく３ｘｌＯｍｌ）　、Ｎａ２５ ０４上で乾燥させ、真空中で蒸発させた。粗残渣をフラッシュクロマトグラフィ ー（シクロヘキサン／酢酸エチル、濃度勾配は８：２から６：４）で精製して、 標題の化合物（０，５３ｇ）を得た。

ＩＲ（ヌジョール）ＶＭＡＸ　（Ｃｍ−’）：　３６００　（ＯＨ）、２１００ 　（Ｎｉ　）、１７８０　（Ｃｍ０）、１７２０（Ｃ−０）、１６４０　（Ｃ− Ｃ） ’　Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ　）　：　６．　０４　５．　９　（ｍ）、５．　 ４４　（ｍ）、５．　２８　（ｍ）、５．　０６　（ｔ）。

４、　８８−４．　７９　（ｍ）、４．　７２−４．　６４　（ｍ）。

４、　３−４．　２　（ｍ）、４．　１９　（ｄｄ）、３．　４２−３、　３４ 　（ｍ）、３．　２５　（ｄｄ）、３．　３−３．　１６（ｍ）、２．　０５　 （ｍ）、１．　９２−１．　７８　（ｍ）。

１、　７−１．　６　（ｍ）、１．　８８−１．　８　（ｍ）、１゜５４−１． 　３２　（ｍ）、１．　３２　（ｄ）実施例１７　（０，５３ｇ）を乾燥テトラ ヒドロフラン８ｍｌに溶解したものに、窒素雰囲気下、室温で、エチルヘキサン 酸ナトリウムの０．５Ｍ酢酸エチル溶液２．７ｍｌ、　トリフェニルホスフィン ３５．４ｍｇ、およびＰｄ　（ＰＰｈｌ）＜　３４．６ｍｇを添加した。２０分 間後、真空中でテトラヒドロフランを蒸発させ、ジエチルエーテル（８ｍｌ）を 添加して粗残渣を沈殿させた。

この固体化合物をろ別し、ジエチルエーテルで二回洗浄して′標題の化合物（０ ，４２ｇ）を得た。

ＩＲ（ヌジョール）ＶＭＡＸ　（ｃｍ−’）：　２０９７　（Ｎ３　）、１７５ １　（Ｃ−０）、１５９５　（Ｃ−Ｃ）’　ＨＮＭＲ（ＣＤＣ１３）：４．８７ 　（ｍ）、４゜０７　（ｍ）、４．０２　（ｄｄ）、３．４−３．２２　（ｍ） 、３．２５　（ｄｄ）、３．１−２．９４　（ｍ）、１．８５　（ｍ）、１．８ −１．６５　（ｍ）、１．１１　（ｄ）塩化オキサリル（０，８３ｍ１）の乾燥 ジクロロメタン（５０ｍｌ）溶液を冷却（−７８℃）したものに、メチルスルホ キシド（１，３７ｍ１）を滴下した。−７８℃で３０分経過後、中間体１２　（ １，５ｇ）の乾燥ジクロロメタン（５０ｍｌ）溶液を、温度を一６０℃以下に保 ちながら添加した。３０分後、トリエチルアミン（５，４ｍ１）を添加した。３ ０分後、塩化アンモニウムの飽和溶液（５０ｍｌ）とジクロロメタン（５０ｍｌ ）を添加した。有機相を、氷冷した５％塩酸（２ｘ５０ｍｌ）と塩水（５０ｍｌ ）で洗浄した後、乾燥させ、真空中で蒸発させた。油性の残渣を、シクロヘキサ ンと酢酸エチル（６／４）とからなる混合液を溶離剤として用いてフラッシュク ロマトグラフィーにがけて精製したところ、ケトン（１，３７ｇ）が生成した。

これを乾燥ジクロロメタン（５０ｍｌ）に溶解した後、炭酸カリウム（０，５ｇ ）を添加した。１０分後、塩化アリルオキサリル（０，９５ｍ１）とトリエチル アミン（０，８０ｍ１）を添加した。この反応混合物を３時間攪拌した後、セラ イト上でろ過し、ジクロロメタン（５０ｍｌ）で希釈した。有機相を炭酸水素ナ トリウムの飽和溶液（５０ｍｌ）と塩水（５０ｍｌ）で洗浄した後、乾燥させ、 蒸発させたところ褐色の粗油状物が得られた。これを乾燥キシレン（１００ｍｌ ）に溶解し、亜リン酸トリエチル（３，２５ｍ１）と触媒量のヒドロキノンを添 加した。

この混合物を１２０℃で５時間攪拌した後、溶剤を蒸発させ、粗オイルをシクロ ヘキサンと酢酸エチル（９／１）とからなる混合液を溶離剤として用いてフラッ シュクロマトグラフィーにかけて精製して、標題の化合物（０゜７７ｇ）を褐色 のオイルとして得た。

Ｉ　Ｒ（ＣＤＣＩｓ　）　ＶｖＡｘ　（Ｃｍ−’）　：　１７６９　（Ｃ−０− ラクタム）、１７４４　（Ｃ−０）Ｈ−ＮＭＲｓ（ＣＤＣ１３）：５．９６　（ ｍ）、５．３６　（ｍ）、５゜１４　（ｔ）、４．８−４．７　（ｍ）、４．６ ４−４．４７　（ｍ）、４．２３　（ｍ）、４．１６　（ｄｄ）、３．６８　（ ｍ）、３．５８　（ｍ）、３．２８　（ｍ）、３．２２（ｄｄ）、２．　１　（ ｍ）、２．　０　（ｍ）、１．　４　（ｍ）。

１、　２４　（ｄ）、０．　９２　（ｓ）、０．　０９９　（ｓ）実施例１９　 （０，７７ｇ）の乾燥テトラヒドロフラン（５０ｍｌ）溶液に、酢酸（０，７６ ｍ１）とフッ化テトラブチルアンモニウム（ＩＭテトラヒドロフラン溶液９ｍ１ ）を添加した。この混合物を室温で２４時間攪拌し、酢酸エチル（１００ｍｌ） で希釈し、冷却した２％塩酸（２ｘ５０ｍｌ）　、次いで炭酸水素ナトリウムの 飽和溶液（２ｘ５０ｍｌ）で洗浄した。有機相を乾燥させ、蒸発させたところ油 状物が得られた。これを、シクロヘキサンと酢酸エチル（６／４）とからなる混 合液を溶離剤として用いてフラッシュクロマトグラフィーにかけて精製して、標 題の化合物（０，１００ｇ）を黄色の油状物としてｊｒ？た。

Ｉ　Ｒ（ＣＤＣ１３）　ＶＭＡＸ　（ｃｍ−’）　：　１７７６　（Ｃｍ０−ラ クタム）、１７１１　（Ｃ−０）、１６４９　（Ｃ−Ｃ） Ｈ−ＮＭＲｓ　（ＣＤＣ１３）：　５．９５　（ｍ）、５．３５　（ｍ）、５． １２　（ｔ）、４．８　（ｒｎ）、４．６　（ｍ）、４．４　（ｍ）、４゜　２ ３　（ｍ）、４．　１７　（ｍ）。

３、　６５　（ｔ）、３．　５５　（ｔ）、３．　３　（ｍ）。

３、　２４　（ｄｄ）、２．　１　（ｍ）、２．　０　（ｍ）。

１、　４　（ｍ）、１．　３１　（ｄ）遠心分離用チューブに入れた実施例２０ 　（０，１００ｇ）の乾燥テトラヒドロフラン（２ｍｌ）溶液に、攪拌しながら 、窒素下、トリフェニルホスフィン（１６ｍｇ）を添加した。別のチューブに、 テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１６ｍｇ）の乾燥テ トラヒドロフラン（１ｍ　ｌ）溶液を準備した。この溶液に、２−エチルヘキサ ン酸ナトリウム（０，５Ｍ酢酸エチル溶液０．５ｍ１）を添加し、得られた溶液 を、中間体（４）の溶液に手早く添加した。この混合物を２時間攪拌した後、ジ エチルエーテル（５ｍ　ｌ　）と石油エーテル（５ｍ　ｌ）を注意深く添加した 。遠心分離後、固体沈殿物を分離し、ジエチルエーテル（１０ｍ　ｌ　）で洗浄 した。この手順を三回繰り返した。得られた白色の固体を乾燥させて、標題の化 合物（９５ｍｇ）を得た。

Ｉ　Ｒ（ＣＤＣ１３）　ＶＭＡＸ　（Ｃｍ−’）　：　１７８０　（Ｃ−０−ラ クタム）、１７５０　（Ｃ−０）、１６１０　（Ｃ−Ｃ） Ｈ−ＮＭＲｓ　（ＣＤＣ１３）：　４．　９３　（ｔ）、４．　５４　（ｍ）、 ４．　３８　（ｍ）、４．　０８　（ｍ）、４．　０３（ｄｄ）、３．　５７　 （ｍ）、３．４６　（ｍ）、３．　２８（ｄｄ）、３．　０５　（ｍ）、１．　 ９　（ｍ）、１．８　（ｍ）、１．　２　（ｍ）、１．　１１　（ｄ）実施例２ ２ （４Ｓ、８Ｓ、９Ｒ，１０５）−１０−（ＩＲ−（ｔ−ブチルジメチルシリルオ キシ）エチル）　−４−（シアノエトキシ）−１１−オキソ−１−アザトリジク ロー〔中間体１４　（０，５００ｇ）を乾燥ジクロロメタン（３０ｍｌ）に溶解 した後、炭酸カリウム（０，３ｇ）を添加した。１０分後、塩化アリルオキサリ ル（０，３１ｍ　ｌ）とトリエチルアミン（０，３０ｍ１）を添加した。この反 応混合物を３時間攪拌した後、セライト上でろ過し、ジクロロメタン（３０ｍｌ ）で希釈した。有機相を炭酸水素ナトリウムの飽和溶液（３０ｍ　ｌ）と塩水（ ３０ｍｌ）で洗浄した後、乾燥させ、蒸発させたところ褐色の粗油状物が得られ た。これを乾燥キシレン（４０ｍｌ）に溶解し、亜リン酸トリエチル（１，０５ ｍ１）と触媒量のヒドロキノンを添加した。この混合物を１２０℃で５時間攪拌 した後、溶剤を蒸発させ、得られた粗油状物をシクロヘキサンと酢酸エチル（９ ／１）とからなる混合液を溶離剤として用いてフラッシュクロマトグラフィーに かけて精製して、標題の化合物（０，ｌ１ｇ）を褐色の油状物として得た。

ＩＲ（ＣＤＣ１３）ＶＭＡＸ　（ｃｍ−’）：　２２５３　（ＣＮ）、１７７２ 　（Ｃ＝Ｏ−−７クタム）、１７１７　（Ｃ−０）ＨＮＭＲ８（ＣＤＣ１３）： ５．９５　（ｍ）、３．５３　（ｍ）、５．１２　（ｔ）、４．７４　（ｍ）、 ４．２１（ｍ）、４．１６　（ｄｄ）、３．５８　（ｍ）、３．２５（ｍ）、３ ．２　（ｄｄ）、２．５９　（ｍ）、２．１　（ｍ）、１．９（ｍ）、２．０（ ｍ）、１．９（ｍ）、１．２１　（ｄ）、１．２　（ｍ）、０．８７　（ｓ）、 ０．０７２（ｓ） 実施例２２　（０，ｌ１ｇ）の乾燥テトラヒドロフラン（１０ｍ　ｌ）溶液に、 酢酸（０，０８ｍ１）とフッ化テトラブチルアンモニウム（１Ｍテトラヒドロフ ラン溶液０．９５ｍ１）を添加した。この混合物を室温で２４時間攪拌し、酢酸 エチル（５０ｍ　ｌ　）で希釈し、冷却した５％ＨＣＩで洗浄した（２／２５ｍ ｌ）後、炭酸水素ナトリウムの飽和溶液で洗浄した（２／２５ｍｌ）。有機相を 乾燥させ、蒸発させたところ油状物が得られた。これを、シクロヘキサンと酢酸 エチル（６／４から１／１）とからなる濃度勾配のある混合液を溶離剤として用 いてフラッシュクロマトグラフィーにかけて精製し、標題の化合物（０，０５ｇ ）を黄色の油状物として得た。

ＩＲ（ＣＤＣ１３）ＶＭＡＸ　（ｃｍ−’）：　３４７７　（ＯＨ）、２２５３ 　（ＣＮ）、１７７２　（Ｃ−０−ラクタム）。

１７１７　（Ｃ＝Ｏ）；ＨＮＭＲ５（ＣＤＣ１３）：５．９６　（ｍ）、５．３ ６　（ｍ）、５．１３　（ｔ）。

４．７５　（ｍ）、４．２４　（ｍ）、４．２０　（ｄｄ）。

３．５７　（ｔ）、３．３２　（ｍ）、３．２６　（ｄｄ）。

２．５９　（ｍ）、２．１　（ｍ）、２．０　（ｍ）、１．４（ｍ）、１．３１ 　（ｄ） 実施例２４ （４Ｓ、８Ｓ、９Ｒ，ｌ０８）−１０−［ＩＲ−ヒドロキシエチル］　−４−（ シアノエトキシ）−１１−オキソ遠心分離用チューブに入れた実施例２３　（０ ，０５ｇ）の乾燥テトラヒドロフラン（２ｍｌ）溶液に、攪拌しながら、窒素下 、トリフェニルホスフィン（７ｍｇ）を添加した。別の試験チューブに、テトラ キス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（７ｍｇ）の乾燥テトラヒド ロフラン（１ｍ　ｌ）溶液を準備した。この溶液に、２−エチルヘキサン酸ナト リウム（０，５Ｍ酢酸エチル溶液０．２５ｍ１）を添加し、得られた溶液を、中 間体（５）の溶液に手早く添加した。この混合物を２時間攪拌した後、ジエチル エーテル（８ｍｌ）と石油エーテル（２ｍｌ）を注意深く添加した。遠心分離後 、固体沈殿物を分離し、ジエチルエーテル（１０ｍｌ）で洗浄した。

この手順を三回繰り返した。得られた白色の固体を乾燥させて、標題の化合物（ ２７ｍ　ｇ）を得た。

ＩＲ（ＣＤＣＩ３　）ＶＭＡＸ　（ｃｍ−’）：　３４１８　（ＯＨ）、２２５ ３　（ＣＮ）、１７４５　（Ｃ−０−ラクタム）；ＨＮＭＲｓ　（ＣＤＣＩｓ　 ）：　４．９４　（ｔ）、４．０４−４．０７　（ｍ）、３．４９　（ｍ）、３ ．２８　（ｄｄ）、３．１　（ｍ）、２．６（ｍ）、１．９（ｍ）、１．２有効 成分（実施例１３の化合物） バイアルにつき５３８ｍｇ 無菌のバイアルを、無菌の有効成分で充填す−る。バイアルのヘッドスペースを 窒素で置換し、ゴム栓と金属のシール（波形をつけて用いる）でバイアルを閉じ る。この製品は、投与前に注射用の水（１０ｍｌ）または注射用の他の適当な無 菌のビヒクルに溶解して用いる。

本発明の化合物の抗菌作用は、通常の試験方法により容品に定量化できる。例え ば、本発明の化合物の抗菌作用を、標準ミクロタイター液体連続希釈法により定 量化した。この試験方法において、液体培地を、試験微生物のコロニー生成単位 約１０５個で培養し、試験化合物の存在下、３５℃で１８時間培養した。この試 験方法により得られた結果を以下の表に示し、最小生育阻止濃度（Ｍｌｃ）をマ イクログラム／　ｒｎ　＋で表す。

微生物　試験化合物のｔｖｌ　１　Ｃ（μ／　ｍ　１　）Ｓ　ａｕｒｅｕｓ　０ Ｇ３Ｅ　Ｏ，２０，２５０，１２Ｓｆａｅｃａｌｉｓ　８５０Ｅ　４　８　１Ｅ 　ｃｏｌｌ　ＴＥＭＩ　１９１９１Ｅ　１　１　０．５Ｅｃｌｏａｃａｅ　３Ｇ ４７　３２　１　３２Ｃｐｃｒｒｉｇｃｎｓ　６１５Ｅ　Ｏ，０３０，２５≦０ ．ＯＩＢ　ｆｒａｇｉｌｌｓ　２０１７Ｅ　Ｏ，００１０，２試験化合物１は実 施例７の化合物 試験化合物２は実施例１３の化合物 試験化合物３は実施例１１の化合物 本発明の化合物は、治療に有効な量においては本質的国際調査報告 Ｆ＋ｙｍ　ＰｅＴｆｆＳＭＩＯ＋ＮｗＭ＃０１　＠１ｗｅｌ　＋ｆｆ１ｌ　、Ｐ Ｈ１２８（１１／ＩＩ国際調査報告 ＥＰ　９２００４５９ フロントページの続き （８１）指定国　ＥＰ（ＡＴ、ＢＥ、ＣＨ，ＤＥ。

ＤＫ、ＥＳ、ＦＲ，ＧＢ、ＧＲ，ＩＴ、ＬＵ、ＭＣ，ＮＬ、ＳＥ）、０Ａ（ＢＦ 、ＢＪ、ＣＦ、ＣＧ、ＣＩ、ＣＭ、ＧＡ、ＧＮ、ＭＬ、ＭＲ，ＳＮ、ＴＤ、ＴＧ ）、ＡＴ、　ＡＵ、　ＢＢ、　ＢＧ、　ＢＲ，ＣＡ、　ＣＨ，ＣＳ、　ＤＥ。

ＤＫ、　ＥＳ、　ＦＩ、　ＧＢ、　ＨＵ、ＪＰ、　ＫＰ、　ＫＲ，ＬＫ、ＬＵ、 ＭＧ、ＭＮ、ＭＷ、ＮＬ、Ｎｏ、ＰＬ、ＲＯ、ＲＵ、　ＳＤ、　ＳＥ、　ＵＳ （７２）発明者　ロッジ−、チノ イタリー国ヴエローナ、ヴイア、アレッサンドロ、フレミング、２　グラクツ、 ソシエタ、ベル、アツイオー二内 （７２）発明者　カルレッソ、ロベルトイタリー国ヴエローナ、ヴイア、アレッ サンドロ、フレミング、２　グラクツ、ソシエタ、ベル、アツイオー二内 （７２）発明者　タルシア、ジョルジオイタリー国ヴエローナ、ヴイア、アレッ サンドロ、フレミング、２　グラクツ、ソシエタ、ベル、アツイオー二内 （７２）発明者　ペルボニ、アルチデ イタリー国ヴエローナ、ヴイア、アレツサンドロ、フレミング、２　グラクツ、 ソシエタ、ベル、アツイオー二内

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．式（Ｉ）の化合物： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）（ここで、 Ｒ１は水素原子またはヒドロキシル保護基を表し、Ｒ２は水素原子、カルボキシ ル保護基または無機塩基もしくは有機塩基由来のカチオンを表し、Ｒ３はＯ（Ｃ Ｈ２）ｎＲ４基（式中、ｎは２から６の整数であり、Ｒ４はハロゲン原子または ヒドロキシ基、Ｃ１−３アルコキシ基、Ｃ１−３アルキルチオ基、アジド基、シ アノ基、ニトロ基もしくは第四級アンモニウム基Ｎ＋Ｒ５Ｒ６Ｒ７Ｘ−（式中、 Ｒ５とＲ６は独立してＣ１−３アルキル基を表し、Ｒ７はＣ１−２アルキル基で あり、Ｘ−は薬理学的に許容されるアニオンである）を表す）を表す）、並びに それらの代謝的に不安定なエステル、塩、および溶媒和物。 ２．Ｒ１およびＲ２が水素原子を表す、請求項１に記載の化合物、並びにそれら の生理学的に許容される塩（分子内塩を含む）、代謝的に不安定なエステル、お よび溶媒和物。 ３．下記の立体配置をもつ、請求項１または２に記載の化合物。 ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉｂ）（ここでＲ１、Ｒ２およびＲ３は請 求項１または２で定義されたものと同様の意味である） ４．Ｒ４がフルオロ、ヨード、アジド、ヒドロキシ、メトキシ、シアノ、または トリメチルアンモニウムを表す、請求項１〜３いずれか一項に記載の化合物。 ５．ｎが２または３である、請求項１〜４いずれか一項に記載の化合物。 ６．下記の化合物： （４Ｓ，８Ｓ，９Ｒ，１０Ｓ，１２Ｒ）−４−（２−ヒドロキシエトキシ）−１ ０−（１−ヒドロキシエチル）−１１−オキソ−１−アザトリシクロ〔７．２． ０．０３．８〕ウンデカ−２−エン−２−カルボン酸およびその塩（例えばナト リウムまたはカリウム塩）、（４Ｓ，８Ｓ，９Ｒ，１０Ｓ，１２Ｒ）−４−（２ −アジドエトキシ）−１０−（１−ヒドロキシエチル）−１１−オキソ−１−ア ザトリシクロ〔７．２．０．０３．８〕ウンデカ−２−エン−２−カルボン酸お よびその塩（例えばカリウムまたはナトリウム塩）、 （４Ｓ，８Ｓ，９Ｒ，１０Ｓ，１２Ｒ）−４（２−ヨードエトキシ）−１０−（ １−ヒドロキシエチル）−１１−オキソ−１−アザトリシクロ〔７．２．０．０ ３．８〕ウンデカ−２−エン−２−カルボン酸およびその塩（例えばカリウムま たはナトリウム塩）、 （４Ｓ，８Ｓ，９Ｒ，１０Ｓ，１２Ｒ）−４−〔２−（トリメチルアンモニウム ）−エトキシ〕−１０−（１−ヒドロキシエチル）−１１−オキソ−１−アザト リシクロ〔７．２．０．０３．８〕ウンデカ−２−エン−２−カルボキシレート 、 （４Ｓ，８Ｓ，９Ｒ，１０Ｓ，１２Ｒ）−４（２−フルオロエトキシ）−１０− （１−ヒドロキシエチル）−１１−オキソ−１−アザトリシクロ〔７．２．０． ０３．８〕ウンデカ−２−エン−２−カルボン酸およびその塩（例えばカリウム またはナトリウム塩）、 （４Ｓ，８Ｓ，９Ｒ，１０Ｓ，１２Ｒ）−４（２−シアノエトキシ）−１０−（ １−ヒドロキシエチル）−１１−オキソ−１−アザトリシクロ〔７．２．０．０ ３．８〕ウンデカ−２−エン−２−カルボン酸およびその塩（例えばカリウムま たはナトリウム塩）、 （４Ｓ，８Ｓ，９Ｒ，１０Ｓ，１２Ｒ）−４（３−ヒドロキシプロポキシ）−１ ０−（１−ヒドロキシエチル）−１１−オキソ−１−アザトリシクロ〔７．２． ０．０３．８〕ウンデカ−２−エン−２−カルボン酸およびその塩（例えばカリ ウムまたはナトリウム塩）、（４Ｓ，８Ｓ，９Ｒ，１０Ｓ，１２Ｒ）−４（３− アジドプロポキシ）−１０−（１−ヒドロキシエチル）−１１−オキソ−１−ア ザトリシクロ〔７．２．０．０３．８〕ウンデカ−２−エン−２−カルボン酸お よびその塩（例えばカリウムまたはナトリウム塩）。 ７．一般式（ＩＩ）の化合物： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩ）（ここでＲ４ａ基は前記でＲ４につ いて定義した意味をもつか、またはそれに転換可能な基であり、ｎは式（Ｉ）で 定義した通りであり、Ｙは酸素原子またはホスフィン基であり、Ｒ１ａ基とＲ２ ａ基はＲ１とＲ２について定義したヒドロキシおよびカルボキシル保護基である ）を環化し、必要ならばまたは所望ならば、得られた化合物をその立体異性体に 分離する前または分離に引き続いて、以下の操作、 （ａ）一つまたはそれ以上の保護基の除去、（ｂ）Ｒ４ａ基のＲ４基への転換、 （ｃ）Ｒ２が水素原子またはカルボキシル保護基である化合物の、無機塩基また は有機塩基の塩への転換、のうち一つまたはそれ以上に付すことからなる、請求 項１に記載の化合物の製造法。 ８．ヒトまたは動物の患者において、全身的または局所的な菌感染症の治療また は予防に用いられる、請求項２〜６いずれか一項に記載の化合物。 ９．ヒトまたは動物の身体における全身的または局所的な菌感染症の治療または 予防に用いられる治療剤の製造における、請求項２〜６のいずれか一項に記載の 化合物の使用。 １０．請求項２〜６いずれか一項に記載の化合物を有効量投与することからなる 、ヒトまたはヒト以外の動物の身体における菌感染症の治療法。 １１．請求項２〜６いずれか一項に記載の化合物と、一種またはそれ以上の生理 学的に許容されるキャリアーまたは賦形剤とを混合物してなる、医薬組成物。