JP2006507303A5

JP2006507303A5 -

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Publication number: JP2006507303A5
Application number: JP2004550151A
Authority: JP
Filing date: 2003-10-28
Publication date: 2006-09-28

Description

（発明の要旨）
本発明は、インスリン抵抗性症候群、糖尿病、悪液質、高脂血症、脂肪肝疾患、肥満、アテローム性動脈硬化症、または動脈硬化症の処置のための医薬の製造における、下記に示されるような生理活性物質の使用を提供する。本発明はまた、インスリン抵抗性症候群、糖尿病、悪液質、高脂血症、脂肪肝疾患、肥満、アテローム性動脈硬化症、または動脈硬化症を有する哺乳動物被験体を処置する方法を提供し、この方法は、有効量の本発明に従う生理活性物質を上記被験体に投与する工程を包含する。本発明はまた、本発明の生理活性物質および薬学的に受容可能なキャリアを含む、薬学的組成物を提供する。

本発明は、インスリン抵抗性症候群および糖尿病（一次本態性糖尿病（例えば、Ｉ型糖尿病またはＩＩ型糖尿病）および二次非本態性糖尿病の両方）からなる群より選択される状態を有する哺乳動物被験体を処置するための方法を提供し、この方法は、被験体に、上記状態を処置するために有効な量の本明細書中に記載される生理活性物質を投与する工程を包含する。本発明の方法に従って、糖尿病の症状または糖尿病の症状（例えば、アテローム性動脈硬化症、肥満、高血圧、高脂血症、脂肪肝疾患、腎炎、ニューロパシー、網膜症、足の潰瘍形成および白内障（このような症状各々は、糖尿病に関係している））を発症する機会は、減少され得る。本発明は、高脂血症を処置するための方法を提供し、この方法は、上記状態を処置するために有効な量の本明細書中に記載される生理活性物質を上記被験体に投与する工程を包含する。本発明はまた、悪液質を処置するための方法を提供し、この方法は、上記悪液質を処置するために有効な量の本明細書中に記載される生理活性物質を上記被験体に投与する工程を包含する。本発明はまた、肥満を処置するための方法を提供し、この方法は、上記状態を処置するために有効な量の本明細書中に記載される生理活性物質を上記被験体に投与する工程を包含する。本発明はまた、アテローム性動脈硬化症または動脈硬化症から選択される状態を処置するための方法を提供し、この方法は、上記状態を処置するために有効な量の本明細書中に記載される生理活性物質を上記被験体に投与する工程を包含する。本発明の活性物質は、その被験体が、糖尿病またはインスリン抵抗性症候群を有していようが、有していまいが関係なく、高脂血症、脂肪肝疾患、悪液質、肥満、アテローム性動脈硬化症または動脈硬化症を処置するために有効である。上記物質は、従来の任意の全身投与経路によって投与され得る。好ましくは、上記物質は、経口投与される。本発明に従って使用され得る他の投与経路としては、直腸経路、非経口経路、注射（例えば、静脈内注射、皮下注射、筋肉内注射、もしくは腹腔内注射）による経路、または経鼻経路が挙げられる。

本発明の化合物により取り組まれる疾患または障害の多くは、２つの広範なカテゴリーであるインスリン抵抗性症候群および慢性高血糖症の結果に入る。糖尿病の非存在下で生じ得る燃料代謝の調節不全（特に、インスリン抵抗性）（持続性高血糖症）自体は、種々の症状（高脂血症、アテローム性動脈硬化症、肥満、本態性高血圧、脂肪肝疾患（ＮＡＳＨ；非アルコール性脂肪肝炎）が挙げられ、本質的に癌または全身炎症疾患の状況では、悪液質が挙げられる）に関係する。悪液質はまた、Ｉ型糖尿病または後期ＩＩ型糖尿病の状況で生じ得る。組織燃料代謝を改善することにより、本発明の活性物質は、実施例において動物において実証されるように、インスリン抵抗性に関係する疾患および症状を予防または軽減するために有用である。インスリン抵抗性に関係する徴候および症状の集団は、個々の患者中に共存し得るが、多くの場合、インスリン抵抗性により影響される多くの生理系の脆弱性の個々の差異に起因して、唯一つの症状が支配し得る。それにも関わらず、インスリン抵抗性は、多くの疾患状態に対する主要な寄与因子であるので、この細胞および分子的欠損に取り組む薬物は、インスリン抵抗性に起因し得るかまたはインスリン抵抗性により憎悪され得る任意の器官系において、事実上任意の症状を予防または軽減するために有用である。

ヒト被験体および非ヒト哺乳動物被験体の両方が、本発明の処置方法に従って処置され得る。特定の被験体のために本発明の特定の活性物質の至適用量は、当業者により臨床状況において決定され得る。インスリン抵抗性、糖尿病、高脂血症、脂肪肝疾患、悪液質または肥満に関連する障害の処置のためにヒトに経口投与される場合、上記物質は、１ｍｇ〜３０００ｍｇの日用量で一般には投与され、１日当たり１回または２回投与される。より具体的実施形態において、ヒトにおける上記日用量は、１ｍｇ〜４００ｍｇ、または２０ｍｇ〜２００ｍｇであり、１日当たり１回または２回投与される。マウスに対して経口投与する場合、上記物質は、一般的には、日用量において、体重１ｋｇ当たり、１〜３００ｍｇの上記物質を投与される。本発明の活性物質は、糖尿病またはインスリン抵抗性症候群において単一治療として、またはこれらの型の疾患において有用な１つ以上の他の薬物（例えば、インスリン放出因子、食餌インスリン放出因子、ビグアニド、またはインスリン自体）と組み合わせて、使用される。そのようなさらなる薬物は、標準的な臨床実施に従って投与される。いくつかの場合、本発明の物質は、他の種類の薬物の効力を改善し、それにより、より低（従って、より低毒性）用量しか患者に投与せずに満足な治療結果を伴うことを可能にする。代表的な化合物についてのヒトにおける確立された安全かつ有効な用量範囲は、メトホルミン５００〜２５５０ｍｇ／日；グリブリド１．２５〜２０ｍｇ／日；ＧＬＵＣＯＶＡＮＣＥ（メトホルミンとグリブリドとの併用処方物）１．２５〜２０ｍｇ／日グリブリドおよび２５０〜２０００ｍｇ／日メトホルミン；アトルバスタチン１０〜８０ｍｇ／日；ロバスタチン１０〜８０ｍｇ／日；プラバスタチン１０〜４０ｍｇ／日；およびシンバスタチン５〜８０ｍｇ／日；クロフィブレート２０００ｍｇ／日；ゲムフィブロジル１２００〜２４００ｍｇ／日、ロシグリタゾン４〜８ｍｇ／日；ピオグリタゾン１５〜４５ｍｇ／日；アカルボース７５〜３００ｍｇ／日；レパグリニド０．５〜１６ｍｇ／日である。

（Ｉ型糖尿病）：Ｉ型糖尿病を有する患者は、１日当たり１用量〜数用量のインスリンを主に自己投与することによりその疾患を管理し、頻繁に血中グルコースをモニターして、インスリン投与の用量および時期の適切な調節を可能にする。慢性高血糖症は、腎炎、ニューロパシー、網膜症、足の潰瘍形成、および早期死亡などの合併症をもたらす。過度のインスリン投与に起因する高血糖症は、認知機能不全または意識消失を引き起こし得る。Ｉ型糖尿病を有する患者は、１〜４００ｍｇ／日の本発明の活性物質を、単回投与または分割投与のいずれかとして、錠剤形態またはカプセル形態で用いて処置される。認識される効果は、血中グルコースを満足できる範囲に維持するために必要なインスリンの投与の用量または頻度の減少、ならびに高血糖症エピソードの発症および重篤度の減少である。臨床的発症は、血中グルコースおよびグリコシル化ヘモグロビン（数ヶ月間にわたって積分される血糖症コントロールの十分さの指標）の測定によって、ならびに糖尿病の代表的合併症の発生率および重篤度の減少によって、モニターされる。本発明の生理活性物質は、島移植物の抗糖尿病効力を維持するのを補助するために島移植と組み合わせて投与され得る。

（ＩＩ型糖尿病）：ＩＩ型糖尿病（ＮＩＤＤＭ）を有する代表的患者は、食餌および運動のプログラムによって、および薬物（例えば、メトホルミン（ｍｅｔｆｏｒｍｉｎ）、グリブリド（ｇｌｙｂｕｒｉｄｅ）、レパグリニド（ｒｅｐａｇｌｉｎｉｄｅ）、ロシグリタゾン（ｒｏｓｉｇｌｉｔａｚｏｎｅ）またはアカルボース（ａｃａｒｂｏｓｅ）（これらはすべて、いくらかの患者において血糖症コントロールのいくらかの改善を提供するが、どれもが、疾患の進行に起因する副作用または最終的処置の失敗を有さない）を摂取することによって、その糖尿病を管理する。島機能不全は、ＮＩＤＤＭを有する患者において経時的に生じ、患者の大部分においてインスリン注射を必要とする。本発明の活性物質を用いる（さらなる種類の抗糖尿病薬物を伴うかまたは伴わない）毎日の処置は、血糖症コントロールを改善し、島機能不全の速度を減少し、そして糖尿病の代表的症状の発症および重篤度を減少することが、予期される。さらに、本発明の活性物質は、上昇した血清トリグリセリドおよび脂肪酸を減少し、それにより、心血管疾患（糖尿病の患者の主要な死亡原因）の危険を減少する。他のすべての糖尿病治療剤についての場合と同様に、用量最適化は、必要性、臨床効果、および副作用に対する感受性に従って、個々の患者においてなされる。

（高脂血症）：血液中の上昇したトリグリセリドレベルおよび遊離脂肪酸レベルは、その集団のかなりの部分に罹患し、それは、アテローム性動脈硬化症および心筋梗塞についての重要なリスクファクターである。本発明の活性物質は、高脂血症患者における循環中のトリグリセリドおよび遊離脂肪酸を減少するために有用である。高脂血症患者は、しばしばまた、上昇した血中コレステロールレベルも有し、これもまた、心血管疾患の危険を増加させる。コレステロール低下薬物（例えば、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビター（「スタチン」）は、本発明の物質に加えて高脂血症患者に投与され得、必要に応じて、同じ薬学的組成物に組み込まれ得る。

（脂肪肝疾患）：その集団の大部分が、脂肪肝疾患（非アルコール性脂肪肝炎（ＮＡＳＨ）としても公知である）に罹患する。ＮＡＳＨは、しばしば、肥満および糖尿病に関係する。肝臓脂肪症（肝細胞とのトリグリセリド液滴の存在）は、肝臓が慢性炎症（炎症白血球の浸潤として生検サンプルにおいて検出される）を受けやすくし、これは、線維症および肝硬変をもたらし得る。脂肪肝疾患は、一般的に、肝臓特異的酵素（例えば、トランスアミナーゼＡＬＴおよびＡＳＴ）（これらの酵素は、肝細胞損傷の指標である）の血清レベルの上昇の観察によって、ならびに肝臓領域における疲労および疼痛を含む症状の提示によって、検出されるが、決定的診断は、しばしば、生検を必要とする。認識される利益は、肝臓炎症および脂肪含量の減少であり、これは、線維症および肝硬変へのＮＡＳＨの進行を減少、停止または逆転する。

好ましくは、上記組成物は、経口投与用に、例えば、錠剤形態、被覆錠剤形態、糖剤、硬質ゼラチンカプセルもしくは軟質ゼラチンカプセル、溶液、乳濁物または懸濁物の形態で、適合される。一般に、上記経口組成物は、１ｍｇ〜４００ｍｇのそのような物質を含む。被験体は、１日当たり１つまたは２つの錠剤、被覆錠剤、糖剤、またはゼラチンカプセルを飲むことが、簡便である。しかし、上記組成物はまた、他の従来の任意の全身投与手段（直腸投与手段（例えば、坐剤形態）、非経口投与手段（例えば、注射溶液形態）、または経鼻投与手段が挙げられる）による投与のために適合され得る。

上記生理活性化合物は、薬学的組成物の製造のために、薬学的に不活性な、無機もしくは有機のキャリアを用いて処理され得る。ラクトース、コーンスターチもしくはその誘導体、タルク、ステアリン酸もしくはその塩などが、例えば、錠剤、被覆錠剤、糖剤、および硬質ゼラチンカプセルのためのそのようなキャリアとして、使用され得る。軟質ゼラチンカプセルのために適切なキャリアは、例えば、植物油、ロウ、脂肪、半固体ポリオールおよび液体ポリオールなどである。しかし、活性成分の性質に依存して、キャリアは、通常は、軟質ゼラチンカプセルの場合には、軟質ゼラチン自体の場合には、必要ではない。溶液およびシロップの生成のために適切なキャリアは、例えば、水、ポリオール、グリセロール、植物油などである。坐剤のために適切なキャリアは、例えば、天然油または硬化油、ロウ、脂肪、半液体ポリオールもしくは液体ポリオールなどである。

さらに、薬学的組成物は、防腐剤、可溶化剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、甘味剤、着色剤、矯味矯臭剤、浸透圧変更用の塩、緩衝剤、コーティング剤、または抗酸化剤を含み得る。それらはまた、本発明の化合物の効果の基礎となる機構以外の機構を介して作用する、なお他の治療上価値のある物質（特に、抗糖尿病剤または低脂血症剤）を含み得る。単一処方物中で本発明の化合物と有利に合わされ得る物質としては、ビグアニド（例えば、メトホルミン）、インスリン放出物質（例えば、スルホニルウレアインスリン放出物質グリブリドおよび他のスルホニルウレアインスリン放出物質）、コレステロール低下薬物（例えば、「スタチン」ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビター（アトロバスタチン、ロバスタチン、プラバスタチン、およびシンバスタチン）、ＰＰＡＲ−αアゴニスト（例えば、クロフィブレートおよびゲンフィブロジル）、ＰＰＡＲ−γアゴニスト（例えば、チアゾリジンジオン（例えば、ロシグリタゾンおよびピオグリタゾン））、α−グルコシダーゼインヒビター（例えば、アカルボース（これは、デンプン消化を阻害する）、ならびに食餌インスリン放出因子（例えば、レパグリニド）が挙げられるが、これらに限定されない。単一処方物中で本発明の化合物と合わされる補完物質の量は、標準的臨床実施において使用される用量に従う。特定の代表的な化合物について確立された安全かつ有効な用量範囲は、上記に示される。

（実施例Ｂ：致死性インスリン依存性糖尿病を有するマウスの生存改善）
雌Ｂａｌｂ／Ｃマウス（１４週齢）を、ストレプトゾトシン（１７５ｍｇ／ｋｇ腹腔内）単回投与により処理して、重篤なインスリン依存性糖尿病を誘導する。数日間後、マウスを３つの処理群（本発明の化合物、ピオグリタゾン、およびビヒクル）に分割する。マウスを、経口栄養を介して毎日処理し、生存を経時的にモニターする。

（実施例Ｃ：重篤なインスリン依存性糖尿病における死亡率の減少）
雌Ｂａｌｂ／Ｃマウス（実験開始時に１９週齢）に、複数回の高用量ＳＴＺ（５連続日に７５ｍｇ／ｋｇを腹腔内）でチャレンジする。その後、動物を、糖尿病の重篤度について一致させた２つの群（２０マウス／群）に分割する。最終ＳＴＺ投与の４日間後、処理を開始する。一方の群に、ビヒクル（０．４ｍｌの０．７５％ＨＰＭＣを経口投与）を与え、もう一方の群に、本発明の化合物（３０ｍｇ／ｋｇ／日）を経口投与する。３週間後の毎日処理の後、２つの群における累積死亡率を、記録する。

（実施例Ｄ：ＮＯＤマウスにおける自然発生糖尿病の発症率および死亡率の減少）
ＮＯＤ（「非肥満糖尿病」）マウスのかなりの部分が、膵臓島細胞の自然発生自己免疫破壊の結果として、インスリン依存性糖尿病を発症する。２０匹のマウス（６週齢）の２つの群を、経口ビヒクル（水中０．７５％ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）０．４ｍｌ）またはＨＰＭＣ中に懸濁した本発明の化合物（２００ｍｇ／ｋｇ／日）のいずれかで毎日処理する。重篤なインスリン依存性糖尿病の自然発症に起因する死亡率の発生を、数ヶ月間の期間にわたってモニターする。

（実施例Ｅ．ｏｂ／ｏｂ肥満糖尿病マウスにおける高血糖症および高脂血症の減少、ならびに脂肪肝疾患の軽減）
ｏｂ／ｏｂマウスは、レプチン（食欲調節およびエネルギー代謝に関与するタンパク質）の遺伝子に欠損を有し、過食性であり、肥満であり、インスリン抵抗性である。それらのマウスは、高脂血症および脂肪肝を発症する。

雄やせ（ｌｅａｎ）（ｏｂ／＋ヘテロ接合体）および肥満（ｏｂ／ｏｂホモ接合体）Ｃ５７ＢＬ／６マウス（約８週齢）を、ＪａｃｋｓｏｎＬａｂｓ（ＢａｒＨａｒｂｏｒ，ＭＥ）から得、それらを５匹ずつの動物の群にランダムに割り当てて、体重および血中グルコース濃度が群の間で類似するようにする。すべての動物を温度（２３℃）、相対湿度（５０±５％）、および光（７：００〜１９：００）の制御下で維持し、水および実験室飼料（ＦｏｒｍｕｌａｂＤｉｅｔ５００８、ＱｕａｌｉｔｙＬａｂＰｒｏｄｕｃｔｓ，Ｅｌｋｒｉｄｇｅ，ＭＤ）に自由にアクセス可能にする。血中グルコースを、グルコース試験片およびＧｌｕｃｏｍｅｔｅｒＥｌｉｔｅＸＬデバイス（ＢａｙｅｒＣｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）を用いて慣用的に決定する。選択した時点で、血中サンプル（約１００μｌ）を、血清化学分析用に眼窩後方洞を介してヘパリン処理毛細管を用いて得る。血清化学（グルコース、トリグリセリド、コレステロール、ＢＵＮ、クレアチニン、ＡＳＴ、ＡＬＴ、ＳＤＨ、ＣＰＫ、および遊離脂肪酸）分析を、Ｈｉｔａｃｈｉ７１７Ａｎａｌｙｚｅｒにて実施する。血漿インスリンおよび膵臓インスリンを、電気化学発光イムノアッセイ（ＯｒｉｇｅｎＡｎａｌｙｚｅｒ，Ｉｇｅｎ，Ｉｎｃ．，Ｇａｉｔｈｅｒｓｂｕｒｇ，ＭＤ）により測定する。

ｏｂ／ｏｂマウスの群を、下記に示すように処理コホートへと分割し、本発明の化合物（１０ｍｇ、３０ｍｇ、１００ｍｇ、１５０ｇもしくは３００ｍｇ）、ロシグリタゾン（１ｍｇ、３ｍｇ、１０ｍｇもしくは３０ｍｇ）またはピオグリタゾン（３０ｍｇもしくは１００ｍｇ）の一日経口用量を与える。後者の２つの化合物は、非インスリン依存性糖尿病を有するヒト患者の処置において使用されるインスリン感受性薬物であり、これらは、本発明の化合物の効力および安全性のために比較物として使用される。この実験における化合物の用量範囲は、至適未満の用量および潜在的に至適未満の用量の両方を含むように選択される。

ｏｂ／ｏｂマウスは、慢性炎症脂肪肝疾患を発症し、非アルコール性脂肪肝炎（ＮＡＳＨ）（これは、進行性肝硬変および肝臓機能不全をもたらし得る状態である）の動物モデルと見なされる。ＮＡＳＨにおいて、脂肪蓄積は、炎症損傷に対する肝臓の感受性を増加する。患者におけるＮＡＳＨのある特徴的徴候は、ウイルス感染もアルコール症も存在しない状態で、損傷した肝細胞から放出される酵素（例えば、アラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ）、およびソルビトールデヒドロゲナーゼ（ＳＤＨ））の血清レベルの増加である。これらの酵素は、脂肪肝および二次的炎症の結果として、ｏｂ／ｏｂマウスにおいて上昇する。

（実施例Ｆ：糖尿病性マウスにおける本発明の化合物の急性低血糖症効果：実験１））
本発明の化合物は、非インスリン依存性糖尿病を有する動物における急性抗高血糖症活性を示す。

雄ｏｂ／ｏｂ糖尿病性マウスを、各々５匹の動物の群へと無作為化する。体重は、約５０〜５５ｇであり、血中グルコースは、給餌状態において約３００ｍｇ／ｄＬである。０．５％カルボキシメチルセルロースビヒクル中に懸濁した試験物質の単回経口用量を、胃管栄養法によって投与する。血中グルコースを、剃刀を用いて尾静脈に切れ目を入れることにより得られる血液滴において、グルコメーター試験片およびＧｌｕｃｏｍｅｔｅｒＥｌｉｔｅＸＬデバイス（Ｂａｙｅｒ）を使用して、最初の投与後０時間目、０．５時間目、２時間後、４時間目、６時間目、および１８時間目に測定する。経口ビヒクルに対する血中グルコースの１０％減少は、正のスクリーニング結果と見なす。血中グルコース減少は、一般的に、薬物投与後６時間目に最大であると予期される。

（実施例Ｇ：糖尿病性マウスにおける本発明の化合物の急性低血糖症効果：実験２）
本発明の化合物は、非インスリン依存性糖尿病を有する動物において急性抗高血糖症活性を示す。

雄ｏｂ／ｏｂマウス（５０〜５５ｇ；血中グルコース約３００ｍｇ／ｄＬ）を、各々５匹の動物の群へと分割し、０．５％カルボキシメチルセルロースビヒクル中に懸濁した試験薬物の単回経口用量（２５０ｍｇ／ｋｇ）を与える。コントロール群には、経口ビヒクルのみを与える。試験薬物またはビヒクル（コントロール）の経口投与の６時間後、血液サンプルを、尾の静脈から得、グルコース含量を、グルコメーターを用いて決定する。

（実施例Ｈ：ｄｂ／ｄｂマウスにおける本発明の化合物の抗糖尿病性効果）
ｄｂ／ｄｂマウスは、レプチンシグナル伝達の欠損を有し、これは、過食、肥満および糖尿病をもたらす。さらに、比較的頑健な島を有するｏｂ／ｏｂマウスとは異なり、そのインスリン産生膵島細胞は、慢性高血糖症の間に機能不全になり、その結果、それらは、高インスリン血症（末梢インスリン抵抗性に関係する）から低インスリン血症糖尿病に移行する。

雄ｄｂ／ｄｂマウスに、ビヒクル（０．７５％ヒドロキシプロピルメチルセルロース）、本発明の化合物（１５０ｍｇ／ｋｇ）またはピオグリタゾン（１００ｍｇ／ｋｇ）での毎日経口処理を与える。血液サンプルを、血清化学分析用に眼窩後方洞を介してか、または試験片およびグルコメーターを用いるグルコース測定用に尾静脈を介して、得る。この実験において使用されるピオグリタゾンの用量は、ｄｂ／ｄｂマウスの処理のために最大限有効な用量であることが文献において報告された（Ｓｈｉｍａｙａら（２０００）Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ４９：４１１〜７）。；
ｄｂ／ｄｂマウスにおける第２の実験において、本発明の化合物（１５０ｍｇ／ｋｇ）の抗糖尿病活性を、ロシグリタゾン（２０ｍｇ／ｋｇ）の抗糖尿病活性と比較する。８週間後の処理後、血液グルコースおよびトリグリセリドを、測定する。化合物ＢＩまたはロシグリタゾンのいずれかで処理した動物において、ビヒクル処理したコントロールよりも有意に低い。この研究において使用されるロシグリタゾン用量は、後期ｄｂ／ｄｂマウスについての最適用量として刊行文献において報告された（Ｌｅｎｈａｒｄら（１９９９）Ｄｉａｂｅｔｏｌｏｇｉａ４２：５４５〜５４）。群は、各々６〜８匹のマウスからなる。

（実施例Ｉ：ｄｂ／ｄｂマウスにおける本発明の化合物の抗糖尿病効果）
ｄｂ／ｄｂマウスは、レプチンシグナル伝達の欠損を有し、これは、過食、肥満および糖尿病をもたらす。さらに、Ｃ５７ＢＬ／６Ｊバックグラウンドにおけるｏｂ／ｏｂマウスとは異なり、Ｃ５７ＢＬ／ＫＳバックグラウンドにおけるｄｂ／ｄｂマウスは、そのインスリン産生膵島β細胞の機能不全を経験し、抗インスリン血症（末梢インスリン抵抗性に関係する）から低インスリン血症性糖尿病への進行を生じる。

雄肥満（ｄｂ／ｄｂホモ接合体）Ｃ５７ＢＬ／Ｋｓｏｌａマウス（８週齢）を、ＪａｃｋｓｏｎＬａｂｓ（ＢａｒＨａｒｂｏｒ，ＭＥ）から得、５〜７匹の動物の群に無作為に割り当てて、体重（５０〜５５ｇ）および血清グルコースレベル（給餌状態において≧３００ｍｇ／ｄｌ）が、群の間で同様であるようにする。雄のやせた（ｄｂ／＋ヘテロ接合体）マウスは、コホートコントロールとして役立つ。最低７日間が、到着後に適合のために許容される。すべての動物を、制御した温度（２３℃）、相対湿度（５０±５％）、および光（７：００〜１９：００）の下で維持し、標準飼料（ＦｏｒｍｕｌａｂＤｉｅｔ５００８、ＱｕａｌｉｔｙＬａｂＰｒｏｄｕｃｔｓ，Ｅｌｋｒｉｄｇｅ，ＭＤ）および水に自由にアクセスさせる。

（実施例Ｊ：Ｚｕｃｋｅｒ糖尿病性脂肪（ＺＤＦ）ラットにおける本発明の化合物の白内障生成の減弱）
白内障は、加齢および糖尿病に関係する進行性の視力低下および失明の主要原因のうちの１つであり、Ｚｕｃｋｅｒ糖尿病性脂肪（ＺＤＦ）モデルは、ヒト白内障生成と多くの類似性（水晶体における生化学的変化および酸化的ストレスを含む）を有する。しかし、これらのラットは、代表的には、１４週齢〜１６週齢の間に白内障形成を経験する。

Claims

インスリン抵抗性症候群およびＩ型糖尿病とＩＩ型糖尿病とを包含する糖尿病からなる群より選択される状態の処置のため；あるいは糖尿病に関係するアテローム性動脈硬化症、糖尿病に関係する動脈硬化症、糖尿病に関係する肥満、糖尿病に関係する高血圧、糖尿病に関係する高脂血症、糖尿病に関係する脂肪肝疾患、糖尿病に関係する腎症、糖尿病に関係するニューロパシー、糖尿病に関係する網膜症、糖尿病に関係する足潰瘍形成、もしくは糖尿病に関係する白内障の処置またはそれらを発症する機会の減少のため；あるいは高脂血症、悪液質、および肥満からなる群より選択される状態の処置のための、医薬の製造における生理活性物質の使用であって、
該物質は、
４−（４−ベンジルオキシ−３−クロロフェニル）−４−オキソブタン酸；
メチル４−（４−ベンジルオキシ−２−メトキシフェニル）−４−オキソブタノエート；
エチル４−（４−シクロヘキシルメトキシフェニル）−４−オキソブタノエート；
４−（３−クロロ−４−シクロプロピルメトキシフェニル）−４−オキソブタン酸；
エチル３−（４−ベンジルオキシフェニル）−３−オキソプロパノエート；
エチル３−（３−ベンジルオキシフェニル）−３−オキソプロパノエート；
エチル３−（２−ベンジルオキシフェニル）−３−オキソプロパノエート；
メチル３−（３−（２，６−ジクロロベンジルオキシ）フェニル）−３−オキソプロパノエート；
エチル３−（４−（４−クロロベンジルオキシ）フェニル）−３−オキソプロパノエート；
エチル３−（３−（４−メトキシベンジルオキシ）フェニル）−３−オキソプロパノエート；
エチル３−（２−（４−メトキシベンジルオキシ）フェニル）−３−オキソプロパノエート；
エチル３−（２−（２−メトキシベンジルオキシ）フェニル）−３−オキソプロパノエート；
エチル３−（２−（３−メトキシベンジルオキシ）フェニル）−３−オキソプロパノエート；
エチル３−（４−ベンジルオキシ−３−クロロフェニル）−３−オキソプロパノエート；
エチル３−（４−ベンジルオキシ−３−メトキシフェニル）−３−オキソプロパノエート；
エチル３−（３−ベンジルオキシ−４−メトキシフェニル）−３−オキソプロパノエート；および
それらの薬学的に受容可能な塩
からなる群より選択される、使用。
インスリン抵抗性症候群、糖尿病、高脂血症、脂肪肝疾患、悪液質、肥満、アテローム性動脈硬化症、動脈硬化症からなる群より選択される状態の処置において使用するための、経口投与のために適合されている、薬学的組成物であって、
１ｍｇ〜４００ｍｇの生理活性物質を含み、
該生理活性物質は、
４−（４−ベンジルオキシ−３−クロロフェニル）−４−オキソブタン酸；
メチル４−（４−ベンジルオキシ−２−メトキシフェニル）−４−オキソブタノエート；
エチル４−（４−シクロヘキシルメトキシフェニル）−４−オキソブタノエート；
４−（３−クロロ−４−シクロプロピルメトキシフェニル）−４−オキソブタン酸；
エチル３−（４−ベンジルオキシフェニル）−３−オキソプロパノエート；
エチル３−（３−ベンジルオキシフェニル）−３−オキソプロパノエート；
エチル３−（２−ベンジルオキシフェニル）−３−オキソプロパノエート；
メチル３−（３−（２，６−ジクロロベンジルオキシ）フェニル）−３−オキソプロパノエート；
エチル３−（４−（４−クロロベンジルオキシ）フェニル）−３−オキソプロパノエート；
エチル３−（３−（４−メトキシベンジルオキシ）フェニル）−３−オキソプロパノエート；
エチル３−（２−（４−メトキシベンジルオキシ）フェニル）−３−オキソプロパノエート；
エチル３−（２−（２−メトキシベンジルオキシ）フェニル）−３−オキソプロパノエート；
エチル３−（２−（３−メトキシベンジルオキシ）フェニル）−３−オキソプロパノエート；
エチル３−（４−ベンジルオキシ−３−クロロフェニル）−３−オキソプロパノエート；
エチル３−（４−ベンジルオキシ−３−メトキシフェニル）−３−オキソプロパノエート；
エチル３−（３−ベンジルオキシ−４−メトキシフェニル）−３−オキソプロパノエート；および
それらの薬学的に受容可能な塩
からなる群より選択される、組成物。
請求項２に記載の組成物であって、前記物質は、経口投与されるために処方されている、組成物。
請求項２に記載の組成物であって、前記被験体は、ヒトである、組成物。
請求項４に記載の組成物であって、前記物質は、１日当たり１ｍｇ〜４００ｍｇの量で投与されるために処方されている、組成物。
請求項２に記載の組成物であって、前記状態は、インスリン抵抗性症候群またはII型糖尿病である、組成物。
請求項２に記載の組成物であって、前記状態は、１型糖尿病である、組成物。
請求項２に記載の組成物であって、前記処置は、糖尿病の症状または糖尿病の症状の発症機会を減少し、該症状は、糖尿病に関係するアテローム性動脈硬化症、糖尿病に関係する肥満、糖尿病に関係する高血圧、糖尿病に関係する高脂血症、糖尿病に関係する脂肪肝疾患、糖尿病に関係する腎症、糖尿病に関係するニューロパシー、糖尿病に関係する網膜症、糖尿病に関係する足潰瘍形成、および糖尿病に関係する白内障からなる群より選択される、組成物。