JP3834710B2 - 血管新生阻害剤 - Google Patents
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Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、システイン誘導体を有効成分とする血管新生阻害剤に関するものであって、特に網膜疾患等の眼疾患の治療に有用な薬物を提供するものである。
【０００２】
【従来の技術】
血管の恒常性は内皮細胞の有する多様な機能によって保たれている。血管内皮細胞は、１）血液中の栄養物などの必要な成分を組織へ輸送する仲介をし、不必要に多量の成分が通過することを防ぐ作用、２）血液が凝固しないで円滑に循環させる作用、３）血管が離断したときに出血を阻止する作用、および４）血管の緊張を一定に保つ調節作用を有している。
【０００３】
血管内皮細胞に産生されたプロテアーゼによる基底膜の分解、血管内皮細胞の遊走・増殖、血管内皮細胞の管腔形成、基底膜の形成と周辺細胞の取り囲みという段階で血管新生が生じる。血管新生は種々の疾患、特に糖尿病性網膜症、黄斑変性症、網膜静脈閉塞症や網膜動脈閉塞症等の網膜疾患、血管新生緑内障または血管腫などの腫瘍と密接なつながりがある。
【０００４】
一方、本発明の有効成分であるシステイン誘導体（一般式[Ｉ]）は、ＷＯ９１／０８１９９号公報に免疫不全や自己免疫疾患などの治療剤として有用な化合物であることが開示されている。しかしながら、血管新生阻害効果または網膜症の治療効果に関する報告はない。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】
この医薬として有用なシステイン誘導体について、さらに新たな薬理作用を見出すことは非常に興味のある課題である。
【０００６】
【課題を解決するための手段】
本発明者等はシステイン誘導体の新たな薬理作用を見いだすために、血管新生に対するシステイン誘導体の作用を検討した。その結果、システイン誘導体が血管新生阻害作用を有しており、血管新生が関与する疾患、特に、糖尿病性網膜症、黄斑変性症、網膜静脈閉塞症、網膜動脈閉塞症等の網膜疾患、血管新生緑内障および血管腫等の腫瘍の治療剤として有用であることを見出した。
【０００７】
【発明の実施の形態】
本発明は下記一般式[Ｉ]で表わされる化合物またはその塩類（以下、本化合物とする）を有効成分とする血管新生阻害剤および網膜疾患治療剤を提供するものである。
【０００８】
【化２】
【０００９】
［式中、Ｒ1 およびＲ2 は同一かまたは異なって、水素原子、低級アルキル基、低級アルカノイル基、フェニルカルボニル基、フェニル低級アルキル基またはフェニル低級アルコキシカルボニル基を示す。
【００１０】
Ｒ3 およびＲ4 は同一かまたは異なってヒドロキシ基、低級アルコキシ基、アミノ基または低級アルキルアミノ基を示す。
【００１１】
Ａ1 、Ａ2 およびＡ3 は同一かまたは異なって、直鎖または分枝の低級アルキレン基を示す。
【００１２】
ｍは０または１を示す。］
上記で規定した基をさらに詳しく説明すると、低級アルキル基とはメチル、エチル、プロピル、ヘキシル、イソプロピル、ｔ−ブチル等の１〜６個の炭素原子を有する直鎖または分枝のアルキル基を示し、低級アルカノイルとは、アセチル、プロピオニル、ヘキサノイル、イソプロピオニル、ｔ−ブタノイル等の２〜６個の炭素原子を有する直鎖または分枝のアルカノイルを示し、低級アルコキシとは、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ヘキシルオキシ、イソプロポキシ、t-ブトキシ等の１〜６個の炭素原子を有する直鎖または分枝のアルコキシを示す。特に好ましい化合物の具体例として下記式[II]で示されるＮ1 −（６−アミノヘキシル）−Ｎ2 −（２，２−ジメチル−３−メルカプトプロピオニル）−Ｌ−システインアミドまたはその塩類が挙げられる。
【００１３】
【化３】
【００１４】
上記の塩類とは、医薬として許容される有機または無機の酸もしくは塩基との塩類であればよく、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、シュウ酸塩、メタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、亜鉛塩、アンモニウム塩、トリエタノールアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩等が挙げられる。
【００１５】
本化合物には光学異性体が存在し、また場合によってはジアステレオ異性体が存在するが、これらを有効成分とするものも本発明に含まれる。また、本化合物は溶媒和物、例えば水和物の形態をとっていてもよい。
【００１６】
一般式[Ｉ]で表わされるシステイン誘導体の有用性を調べるべく、本化合物の血管新生阻害作用について検討した。詳細については後述の薬理試験の項で示すが、本化合物は、in vivo の血管新生評価モデルである鶏漿尿膜の血管新生に対して強い阻害作用を示すことを見出した。この結果より、本化合物は、血管新生が関与する疾患、特に、糖尿病性網膜症、黄斑変性症、網膜静脈閉塞症、網膜動脈閉塞症等の網膜疾患、血管新生緑内障および血管腫等の腫瘍の治療剤として有用であることが期待される。
【００１７】
本化合物の投与は経口でも非経口でも行うことができる。投与剤型としては、錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、経皮吸収剤、注射剤、点眼剤、眼軟膏等が挙げられ、汎用されている技術を用いて製剤化することができる。
【００１８】
本化合物の投与量は症状、年齢、剤型等によって適宜選択できるが、経口剤であれば通常１日当り０．１〜５０００ｍｇ、好ましくは１〜１０００ｍｇを１回または数回に分けて投与すればよい。
【００１９】
以下に薬理試験の結果を示すが、これは本発明をよりよく理解するためのものであり、本発明の範囲を限定するものではない
【００２０】
【実施例】
［１．受精卵胚漿尿膜法による血管新生阻害効果］
in vivo における血管新生評価モデルとして鶏漿尿膜の血管新生に対する薬物の阻害効果を測定する受精卵胚漿尿膜法がBiochem. Biophys. Res. Commun., 174, 1070-1076 (1991)に報告されている。そこで、上記文献に記載された方法に 準じて、システイン誘導体の血管新生評価モデルに対する効果について検討した。
【００２１】
（投与用ペレットの調整）
１． メチルセルロース（０．１ｇ）を滅菌精製水１０ｍｌに溶解し１％メチルセルロース液とする。
【００２２】
２． 被験化合物をエタノール／滅菌精製水（１／１）で溶解し、２４μｍｏｌ／ｍｌの溶液を調製する。
【００２３】
３． ２４μｍｏｌ／ｍｌの被験化合物溶液をエタノール／滅菌精製水（１／１）で希釈し、１２μｍｏｌ／ｍｌおよび６μｍｏｌ／ｍｌの被験化合物溶液を調製する。
【００２４】
４． 各濃度の被験化合物溶液０．２０ｍｌと１％メチルセルロース液０．２０ｍｌを混合し、被験化合物混合液とする。
【００２５】
５． 各濃度の被験化合物混合液１０μｌを直径３ｍｍのパラフィンフィルム上で約２時間風乾し、被験化合物ペレットを得る。
【００２６】
（実験方法）
受精後３日齢の孵化卵（ホワイトレグホン）を空気相を上にして６穴の培養プレートに３個づつ立て、ＣＯ2 インキュベーター（３７℃、湿度９５％、ＣＯ2 濃度５％）内で２０分培養した。ＣＯ2 インキュベーターから孵化卵を取り出し、クリーンベンチ内で孵化卵の空気相上部の卵殻に約２ｃｍ四方の穴をあけた。殻膜を卵黄膜から剥離した後、卵殻上の穴を培養シャーレで覆い、孵化卵をＣＯ2 インキュベーター内で１日間培養した。その孵化卵の胚漿尿膜上（既存血管の少ないところ）に被験化合物ペレットを胚漿尿膜に接着させるように静置した。この孵化卵をＣＯ2 インキュベーター内で２日間培養した後、１０％イントラリピッド（血管造影剤）約２ｍｌを胚漿尿膜内に注入し、実体顕微鏡（×１０）にてペレット周囲の血管形成を観察した。血管新生が認められない場合を陽性とし、血管新生阻害率を以下の式により算出した。
【００２７】
血管新生阻害率(％)＝(陽性を示した孵化卵数)／(試験に供した孵化卵数)×１００
【００２８】
（結果）
被験化合物としてＮ1 −（６−アミノヘキシル）−Ｎ2 −（２，２−ジメチル−３−メルカプトプロピオニル）−Ｌ−システインアミド・塩酸塩を用いた実験結果を表１に示す。
【００２９】
【表１】
【００３０】
表１に示したように、本化合物は低投与量であっても血管新生を顕著に阻害した。
【００３１】
【発明の効果】
上記の薬理試験の結果から明らかなように、本化合物は優れた血管新生阻害作用を有し、血管新生が関与する疾患、特に、糖尿病性網膜症、黄斑変性症、網膜静脈閉塞症、網膜動脈閉塞症等の網膜疾患、血管新生緑内障および血管腫等の腫瘍の治療剤として有用であることが期待される。
【発明の属する技術分野】
本発明は、システイン誘導体を有効成分とする血管新生阻害剤に関するものであって、特に網膜疾患等の眼疾患の治療に有用な薬物を提供するものである。
【０００２】
【従来の技術】
血管の恒常性は内皮細胞の有する多様な機能によって保たれている。血管内皮細胞は、１）血液中の栄養物などの必要な成分を組織へ輸送する仲介をし、不必要に多量の成分が通過することを防ぐ作用、２）血液が凝固しないで円滑に循環させる作用、３）血管が離断したときに出血を阻止する作用、および４）血管の緊張を一定に保つ調節作用を有している。
【０００３】
血管内皮細胞に産生されたプロテアーゼによる基底膜の分解、血管内皮細胞の遊走・増殖、血管内皮細胞の管腔形成、基底膜の形成と周辺細胞の取り囲みという段階で血管新生が生じる。血管新生は種々の疾患、特に糖尿病性網膜症、黄斑変性症、網膜静脈閉塞症や網膜動脈閉塞症等の網膜疾患、血管新生緑内障または血管腫などの腫瘍と密接なつながりがある。
【０００４】
一方、本発明の有効成分であるシステイン誘導体（一般式[Ｉ]）は、ＷＯ９１／０８１９９号公報に免疫不全や自己免疫疾患などの治療剤として有用な化合物であることが開示されている。しかしながら、血管新生阻害効果または網膜症の治療効果に関する報告はない。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】
この医薬として有用なシステイン誘導体について、さらに新たな薬理作用を見出すことは非常に興味のある課題である。
【０００６】
【課題を解決するための手段】
本発明者等はシステイン誘導体の新たな薬理作用を見いだすために、血管新生に対するシステイン誘導体の作用を検討した。その結果、システイン誘導体が血管新生阻害作用を有しており、血管新生が関与する疾患、特に、糖尿病性網膜症、黄斑変性症、網膜静脈閉塞症、網膜動脈閉塞症等の網膜疾患、血管新生緑内障および血管腫等の腫瘍の治療剤として有用であることを見出した。
【０００７】
【発明の実施の形態】
本発明は下記一般式[Ｉ]で表わされる化合物またはその塩類（以下、本化合物とする）を有効成分とする血管新生阻害剤および網膜疾患治療剤を提供するものである。
【０００８】
【化２】
［式中、Ｒ1 およびＲ2 は同一かまたは異なって、水素原子、低級アルキル基、低級アルカノイル基、フェニルカルボニル基、フェニル低級アルキル基またはフェニル低級アルコキシカルボニル基を示す。
【００１０】
Ｒ3 およびＲ4 は同一かまたは異なってヒドロキシ基、低級アルコキシ基、アミノ基または低級アルキルアミノ基を示す。
【００１１】
Ａ1 、Ａ2 およびＡ3 は同一かまたは異なって、直鎖または分枝の低級アルキレン基を示す。
【００１２】
ｍは０または１を示す。］
上記で規定した基をさらに詳しく説明すると、低級アルキル基とはメチル、エチル、プロピル、ヘキシル、イソプロピル、ｔ−ブチル等の１〜６個の炭素原子を有する直鎖または分枝のアルキル基を示し、低級アルカノイルとは、アセチル、プロピオニル、ヘキサノイル、イソプロピオニル、ｔ−ブタノイル等の２〜６個の炭素原子を有する直鎖または分枝のアルカノイルを示し、低級アルコキシとは、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ヘキシルオキシ、イソプロポキシ、t-ブトキシ等の１〜６個の炭素原子を有する直鎖または分枝のアルコキシを示す。特に好ましい化合物の具体例として下記式[II]で示されるＮ1 −（６−アミノヘキシル）−Ｎ2 −（２，２−ジメチル−３−メルカプトプロピオニル）−Ｌ−システインアミドまたはその塩類が挙げられる。
【００１３】
【化３】
上記の塩類とは、医薬として許容される有機または無機の酸もしくは塩基との塩類であればよく、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、シュウ酸塩、メタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、亜鉛塩、アンモニウム塩、トリエタノールアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩等が挙げられる。
【００１５】
本化合物には光学異性体が存在し、また場合によってはジアステレオ異性体が存在するが、これらを有効成分とするものも本発明に含まれる。また、本化合物は溶媒和物、例えば水和物の形態をとっていてもよい。
【００１６】
一般式[Ｉ]で表わされるシステイン誘導体の有用性を調べるべく、本化合物の血管新生阻害作用について検討した。詳細については後述の薬理試験の項で示すが、本化合物は、in vivo の血管新生評価モデルである鶏漿尿膜の血管新生に対して強い阻害作用を示すことを見出した。この結果より、本化合物は、血管新生が関与する疾患、特に、糖尿病性網膜症、黄斑変性症、網膜静脈閉塞症、網膜動脈閉塞症等の網膜疾患、血管新生緑内障および血管腫等の腫瘍の治療剤として有用であることが期待される。
【００１７】
本化合物の投与は経口でも非経口でも行うことができる。投与剤型としては、錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、経皮吸収剤、注射剤、点眼剤、眼軟膏等が挙げられ、汎用されている技術を用いて製剤化することができる。
【００１８】
本化合物の投与量は症状、年齢、剤型等によって適宜選択できるが、経口剤であれば通常１日当り０．１〜５０００ｍｇ、好ましくは１〜１０００ｍｇを１回または数回に分けて投与すればよい。
【００１９】
以下に薬理試験の結果を示すが、これは本発明をよりよく理解するためのものであり、本発明の範囲を限定するものではない
【００２０】
【実施例】
［１．受精卵胚漿尿膜法による血管新生阻害効果］
in vivo における血管新生評価モデルとして鶏漿尿膜の血管新生に対する薬物の阻害効果を測定する受精卵胚漿尿膜法がBiochem. Biophys. Res. Commun., 174, 1070-1076 (1991)に報告されている。そこで、上記文献に記載された方法に 準じて、システイン誘導体の血管新生評価モデルに対する効果について検討した。
【００２１】
（投与用ペレットの調整）
１． メチルセルロース（０．１ｇ）を滅菌精製水１０ｍｌに溶解し１％メチルセルロース液とする。
【００２２】
２． 被験化合物をエタノール／滅菌精製水（１／１）で溶解し、２４μｍｏｌ／ｍｌの溶液を調製する。
【００２３】
３． ２４μｍｏｌ／ｍｌの被験化合物溶液をエタノール／滅菌精製水（１／１）で希釈し、１２μｍｏｌ／ｍｌおよび６μｍｏｌ／ｍｌの被験化合物溶液を調製する。
【００２４】
４． 各濃度の被験化合物溶液０．２０ｍｌと１％メチルセルロース液０．２０ｍｌを混合し、被験化合物混合液とする。
【００２５】
５． 各濃度の被験化合物混合液１０μｌを直径３ｍｍのパラフィンフィルム上で約２時間風乾し、被験化合物ペレットを得る。
【００２６】
（実験方法）
受精後３日齢の孵化卵（ホワイトレグホン）を空気相を上にして６穴の培養プレートに３個づつ立て、ＣＯ2 インキュベーター（３７℃、湿度９５％、ＣＯ2 濃度５％）内で２０分培養した。ＣＯ2 インキュベーターから孵化卵を取り出し、クリーンベンチ内で孵化卵の空気相上部の卵殻に約２ｃｍ四方の穴をあけた。殻膜を卵黄膜から剥離した後、卵殻上の穴を培養シャーレで覆い、孵化卵をＣＯ2 インキュベーター内で１日間培養した。その孵化卵の胚漿尿膜上（既存血管の少ないところ）に被験化合物ペレットを胚漿尿膜に接着させるように静置した。この孵化卵をＣＯ2 インキュベーター内で２日間培養した後、１０％イントラリピッド（血管造影剤）約２ｍｌを胚漿尿膜内に注入し、実体顕微鏡（×１０）にてペレット周囲の血管形成を観察した。血管新生が認められない場合を陽性とし、血管新生阻害率を以下の式により算出した。
【００２７】
血管新生阻害率(％)＝(陽性を示した孵化卵数)／(試験に供した孵化卵数)×１００
【００２８】
（結果）
被験化合物としてＮ1 −（６−アミノヘキシル）−Ｎ2 −（２，２−ジメチル−３−メルカプトプロピオニル）−Ｌ−システインアミド・塩酸塩を用いた実験結果を表１に示す。
【００２９】
【表１】
表１に示したように、本化合物は低投与量であっても血管新生を顕著に阻害した。
【００３１】
【発明の効果】
上記の薬理試験の結果から明らかなように、本化合物は優れた血管新生阻害作用を有し、血管新生が関与する疾患、特に、糖尿病性網膜症、黄斑変性症、網膜静脈閉塞症、網膜動脈閉塞症等の網膜疾患、血管新生緑内障および血管腫等の腫瘍の治療剤として有用であることが期待される。
Claims (4)
- 下記一般式[Ｉ]で表わされる化合物またはその塩類を有効成分とする血管新生阻害剤。
Ｒ3 およびＲ4 は同一かまたは異なってヒドロキシ基、低級アルコキシ基、アミノ基または低級アルキルアミノ基を示す。
Ａ1 、Ａ2 およびＡ3 は同一かまたは異なって、直鎖または分枝の低級アルキレン基を示す。
ｍは０または１を示す。］ - 血管新生が眼内血管新生である請求項１記載の阻害剤。
- 請求項１記載の一般式[Ｉ]で示される化合物またはその塩類を有効成分とする網膜疾患治療剤。
- Ｎ1 −（６−アミノヘキシル）−Ｎ2 −（２，２−ジメチル−３−メルカプトプロピオニル）−Ｌ−システインアミドまたはその塩類を有効成分とする請求項１記載の血管新生阻害剤または請求項３記載の網膜疾患治療剤。
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|---|---|---|---|
| JP27245799A JP3834710B2 (ja) | 1998-10-02 | 1999-09-27 | 血管新生阻害剤 |
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| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP28065598 | 1998-10-02 | ||
| JP10-280655 | 1998-10-02 | ||
| JP27245799A JP3834710B2 (ja) | 1998-10-02 | 1999-09-27 | 血管新生阻害剤 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2000169388A JP2000169388A (ja) | 2000-06-20 |
| JP3834710B2 true JP3834710B2 (ja) | 2006-10-18 |
Family
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Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP27245799A Expired - Fee Related JP3834710B2 (ja) | 1998-10-02 | 1999-09-27 | 血管新生阻害剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
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Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7208631B2 (en) * | 2003-04-08 | 2007-04-24 | Mitsubishi Gas Chemical Company, Inc. | 2-alkylcysteinamide or salt thereof, process for producing these, and use of these |
-
1999
- 1999-09-27 JP JP27245799A patent/JP3834710B2/ja not_active Expired - Fee Related
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| Publication number | Publication date |
|---|---|
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