JP2006524252A - 代謝障害の処置のための化合物 - Google Patents

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Abstract

種々の代謝障害（例えば、インスリン抵抗性症候群、糖尿病、高脂血症、脂肪肝疾患、悪液質、肥満、アテローム性動脈硬化および動脈硬化）の処置に有用な因子が、開示される。式（Ｉ）において、ｎは、１または２であり；ｍは、２または３であり；ｑは、０または１であり；ｔは、０または１であり；Ｒ２は、１〜３個の炭素原子を有するアルキルであり；Ｒ３は、水素、ハロ、１〜３個の炭素原子を有するアルキル、または１〜３個の炭素原子を有するアルコキシであり；Ａは、フェニルであって、このフェニルは、非置換であるかまたは：ハロ、１〜２個の炭素原子を有するアルキル、ペルフルオロメチル、１〜２個の炭素原子を有するアルコキシ、およびペルフルオロメトキシから選択される１個もしくは２個の基で置換されたフェニル；あるいは３〜６個の環炭素原子を有するシクロアルキルである。

Description

（発明の背景）
糖尿病は、病的状態および死亡の主要な原因である。慢性的に上昇した血糖は、体が衰弱する合併症：腎症（多くの場合、透析または腎移植を必要とする）；末梢神経障害；盲目を引き起こす網膜症；足（足首から上の部分）および足（足首から下の部分）の潰瘍（切断を生じる）；脂肪肝疾患（肝硬変を進行することもある）を引き起こし、そして冠状動脈疾患および心筋梗塞を生じやすい。
糖尿病の二つの主な型が存在する。Ｉ型、すなわちインスリン依存性糖尿病（ＩＤＤＭ）は、膵島のインスリン産生β細胞の自己免疫破壊に起因する。この疾患の発症は通常、小児期または青年期である。処置は、主に毎日の複数回のインスリンの注射からなり、合わせてインスリン用量の調節を導くために頻繁に血糖値を試験する。なぜならば、過剰なインスリンが、低血糖症を引き起こし、結果として脳および他の機能の障害を引き起こし得るからである。ＩＩ型、すなわち非インスリン依存性糖尿病（ＮＩＤＤＭ）は代表的に、成人に発症する。ＮＩＤＤＭは、脂肪組織、筋肉、および肝臓のようなブドウ糖利用組織のインスリンの作用に対する抵抗性に関する。始めに、この膵島細胞β細胞は、過剰なインスリンの分泌によって補填される。結果として生じる島細胞の損傷は、代償不全および慢性的な高血糖を生じる。逆に、適度な島細胞の不全は、末梢のインスリン耐性に先行するか、または一致し得る。ＮＩＤＤＭの処置に有用である薬物には以下の複数の種類が存在する。１）インスリン・リリーサーであって、これは、インスリン放出を直接的に刺激し、低血糖症の危険性を有する；２）食事のインスリン・リリーサーであって、これは、ブドウ糖誘導型インスリンの分泌を可能とし、各食事の前に摂取しなければならない；３）メトフォルミン（ｍｅｔｆｏｒｍｉｎ）を含むビグアニドであって、これは、肝性糖新生（糖尿病において逆に上昇される）を小さくする；４）インスリン・センシタイザーであって、例えば、チアゾリジンジオン（ｔｈｉａｚｏｌｉｄｉｎｅｄｉｏｎｅ）は、ロシグリタゾンおよびピオグリタゾンを誘導し、これは、インスリンに対する末梢の応答を改善するが、体重の増加、浮腫、および時々肝臓毒性といったような副作用を有する；５）インスリン注射であって、これは時々、慢性的な過剰刺激のもと島細胞が損失した場合、ＮＩＤＤＭの後期において必要とされる。インスリン耐性はまた、著しい高血糖を伴わず生じ得、一般にアテローム性動脈硬化、肥満、高脂血症、および本質的な高血圧に関係する。この異常のクラスターは、「代謝症候群（ｍｅｔａｂｏｌｉｃ ｓｙｎｄｒｏｍｅ）」または「インスリン抵抗性症候群」からなる。インスリン耐性はまた、脂肪肝に関連し、これは、慢性的な炎症（ＮＡＳＨ；「非アルコール性脂肪肝炎」）、線維症、および肝硬変を進行し得る。累積的に、インスリン抵抗性症候群（糖尿病を含むがこれに限定されない）は、４０歳を超えた人々の病的状態および死亡の多数の主要な原因を構成する。
上記のような薬物の存在にかかわらず、糖尿病は、主要なおよび増大する公衆衛生上の問題であり続ける。糖尿病の後期合併症に、国民医療の財源の大部分を費やす。既存の薬物よりも副作用の少ないまたはより緩やかな副作用を有するインスリン耐性の主な不全および島細胞の不全に効果的に対応する新規の経口的に活性な治療剤に対する要求が存在する。
現在、脂肪肝疾患に対する安全かつ効果的な処置は存在しない。従って、このような処置が、上記の状態の処置に価値を有する。
ＷＯ ０２／１００３４１（Ｗｅｌｌｓｔａｔ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ Ｃｏｒｐ．）は、４−［３−（２，６ジメチルベンジルオキシ）フェニル）−３−ブトエン酸を開示する。ＷＯ ０２／１００３４１は、以下の式Ｉ（ここでｍは、２または３である）の範囲内の任意の化合物を開示しない。
（発明の要旨）
本発明は、以下に記載されるような生物学的に活性な因子を提供する。本発明は、インスリン抵抗性症候群、糖尿病、悪液質、高脂血症、脂肪肝疾患、肥満、アテローム性動脈硬化または動脈硬化の処置のための医薬の製造における以下に記載される生物学的に活性な因子の使用を提供する。本発明は、インスリン抵抗性症候群、糖尿病、悪液質、高脂血症、脂肪肝疾患、肥満、アテローム性動脈硬化または動脈硬化の哺乳類の被験体を処置する方法を提供する。この方法は、有効量の以下に記載される生物学的に活性な因子をこの被験体に投与する工程を包含する。本発明は、以下に記載される生物学的に活性な因子および薬学的に受容可能なキャリアーを含む薬学的組成物を提供する。
本発明による生物学的に活性な因子は、以下の式Ｉの化合物である：
Figure 2006524252
 ここで、ｎは、１または２であり；ｍは、２または３であり；ｑは、０または１であり；ｔは、０または１であり；Ｒ２は、１〜３個の炭素原子を有するアルキルであり；Ｒ３は、水素、ハロ、１〜３個の炭素原子を有するアルキル、または１〜３個の炭素原子を有するアルコキシであり；Ａは、フェニルであって、このフェニルが、非置換であるか、またはハロ、１もしくは２個の炭素原子を有するアルキル、ペルフルオロメチル、１もしくは２個の炭素原子を有するアルコキシ、およびペルフルオロメトキシから選択される１個もしくは２個の基で置換されるフェニルであるが、；あるいは３〜６個の環炭素原子を有するシクロアルキルであって、ここでこのシクロアルキルは、非置換であるか、または１個または２個の環炭素は、メチルまたはエチルで独立にモノ置換され；あるいはＮ、ＳおよびＯから選択される１個もしくは２個の環へテロ原子を有する５員もしくは６員のヘテロ原子環であって、このヘテロ原子環は、環炭素によって式Ｉの化合物の残りと共有結合し；そしてＲ１は、水素または１〜２個の炭素原子を有するアルキルである。あるいは、Ｒ１が、水素である場合、この生物学的に活性な因子は、式Ｉの化合物の薬学的に受容可能な塩であり得る。
上に記載されるこの生物学的に活性な因子は、以下に記載される一以上の生物学的活性アッセイにおける活性を有し、ヒト糖尿病およびインスリン抵抗性症候群の動物モデルを確立する。従って、このような因子は、糖尿病およびインスリン抵抗性症候群の処置に有用である。試験した全ての例示される化合物は、試験された生物学的活性アッセイの少なくとも一つにおいて活性を示した。
（発明の詳細な説明）
（定義）
本明細書中で使用される場合、用語「アルキル」は、直鎖または分枝鎖のアルキル基を意味する。特定の数の炭素原子を有する場合に同定されるアルキル基は、特異的な数の炭素を有する任意のアルキル基を意味する。例えば、３個の炭素原子を有するアルキルは、プロピルまたはイソプロピルであり得、そして４個の炭素原子を有するアルキルは、ｎ−ブチル、１−メチルプロピル、２−メチルプロピルまたはｔ−ブチルであり得る。
本明細書中で使用される場合、用語「ハロ」は、一以上のフッ素、塩素、臭素、およびヨウ素をいう。
本明細書中で使用される場合、ペルフルオロメチルまたはペルフルオロメトキシにおける場合、用語「ペルフルオロ」は、全ての水素原子の代わりにフッ素原子を有する問題の基を意味する。
本明細書中で使用される場合、「Ａｃ」は、ＣＨ３Ｃ（Ｏ）−基をいう。
特定の化合物は、それらの化学名または以下に示される２文字の符号によって本明細書中に参照される。化合物ＣＯおよびＣＰは、上に示される式Ｉの範囲内に含まれる。
ＣＯ ５−［３−（２，６−ジメチルベンジルオキシ）−フェニル］−ペント−４−エン酸エチルエステル
ＣＰ ６−［３−（２，６−ジメチルベンジルオキシ）−フェニル］−ヘキシ−５−エン酸エチルエステル
本明細書中で使用される場合、過渡的な用語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」は、開放型（ｏｐｅｎ−ｅｎｄｅｄ）である。特許請求の範囲で使用するこの用語は、このような特許請求の範囲で列挙される要素に加えて複数の要素を含む。
（本発明の化合物）
上に記載される因子、使用方法または薬学的組成物の実施形態において、ｎは、１であり；ｑは、０であり；ｔは、０であり；Ｒ３は、水素であり；そしてＡは、フェニルであって、このフェニルが、非置換であるか、またはハロ、１〜２個の炭素原子を有するアルキル、ペルフルオロメチル、１個もしくは２個の炭素原子を有するアルコキシ、およびペルフルオロメトキシから選択される１個もしくは２個の基で置換されるフェニルである。より詳細な実施形態において、Ａは、２，６ジメチルフェニルである。このような化合物の例としては、化合物ＣＯおよびＣＰが挙げられる。
本発明の生物学的に活性な因子の好ましい実施形態において、この因子は、実質的に純粋な形態（少なくとも９８％）である。
（反応スキーム）
本発明の生物学的に活性な因子は、以下の反応スキームにより生成され得る。
式Ｉの化合物、ここでｍは、２または３であり、ｑは、０であり；ｔは、０または１であり、そしてｎは、１または２であり、Ｒ３は、水素、ハロ、１〜３個の炭素原子を有するアルコキシまたは１〜３個の炭素原子を有するアルキルであり、そしてＲ１は、水素または１〜２個の炭素原子を有するアルキル、すなわち、以下の式の化合物：
Figure 2006524252
 ここでＡは上に記載され、上記化合物は、スキーム１の反応を介して調製され得る。
スキーム１の反応スキームにおいて、Ａ、ｔ、ｎ、およびＲ３は、上記のとおりである。Ｒ４は、１〜２個の炭素原子を有するアルキル基であり、ｐは、３または４であり、そしてｓは、２または３である。Ｙは、ハロゲン化合物または脱離基である。式ＩＩの化合物は、トリフェニルホスフィンおよびジエチルアゾジカルボキシレートまたはジイソプロピルアゾジカルボキシレートを用いてＩＩとＩＩＩの光延反応による工程（ａ）の反応を介して式Ｖの化合物へ変換される。この反応は、適切な溶媒（例えば、テトラヒドロフラン）で実施される。光延反応で用いられる従来の任意の条件が、工程（ａ）の反応を実施するために用いられ得る。
式Ｖの化合物はまた、適切な塩基（例えば、炭酸カリウム、水素化ナトリウム、トリエチルアミン、ピリジンなど）を用いることによって工程（ｂ）の反応を介する式ＩＩの化合物と式ＩＶの化合物とのエーテル化またはアルキル化によって調製され得る。式ＩＶの化合物において、Ｙとしては、メシロキシ、トシロキシ、塩素、臭素、ヨウ素などが挙げられるが、これらに限定されない。ハライドまたは脱離基を用いてヒドロキシル基をアルキル化するための任意の従来の条件が、工程（ｂ）の反応を実施するために用いられ得る。工程（ｂ）の反応は、式ＩＶの化合物が、容易に利用可能である場合、工程（ａ）よりも好ましい。
式Ｖの化合物は、式Ｖの化合物と式ＶＩの化合物との処理によってＷｉｔｔｉｇ反応を用いて工程（ｃ）の反応を介して式ＶＩＩの化合物へと変換される。アルデヒドをトリアリールホスフィンヒドロハライドと反応させる任意の従来方法は、工程（ｃ）の反応を実施するために用いられ得る。Ｗｉｔｔｉｇ反応における任意の従来的な条件は、工程（ｃ）の反応を実施するために用いられ得る。この生成物は、例えば、抽出、蒸発、クロマトグラフィー、および再結晶化のような技術によって単離、精製され得る。
式ＶＩＩの化合物は、式Ｉの化合物であり、ここでＲ１は、１〜２個の炭素原子を有するアルキルである。
式ＶＩＩの化合物は、エステルの加水分解によって工程（ｄ）の反応を介して式ＶＩＩＩの化合物へと変換され得る。エステルの加水分解の任意の従来方法は、式Ｉの化合物を生成し、ここでＲ１は、Ｈである。
（反応スキーム１）
Figure 2006524252
 式Ｉの化合物（すなわち、以下の式：
Figure 2006524252
 の化合物であって、ここでＡは上に記載される）は、スキーム２の反応を介して調製され得、ここで、ｍは、２または３であり、ｑは、１であり、ｔは、０または１であり、そしてｎは、１または２であり、Ｒ３は、水素、ハロ、１〜３個の炭素原子を有するアルコキシまたは１〜３個の炭素原子を有するアルキルであり、そしてＲ１は、水素または１〜２個の炭素原子を有するアルキルである。
スキーム２の反応スキームにおいて、Ａ、ｔ、ｎ、Ｒ３およびＲ２は、上記のとおりである。Ｒ４は、１〜２個の炭素原子を有するアルキル基であり、ｐは、３または４であり、ｓは、２または３であり、そしてＹは、塩素、または臭素である。式ＩＸの化合物は、メシル化され、工程（ｅ）の反応を介して式Ｘの化合物を供給し得る。ヒドロキシル基のメシル化反応を実施するための任意の従来の条件が、工程（ｅ）を実施するために用いられ得る。式Ｘの化合物は次いで、式ＸＩの化合物とともに過熱され、式ＸＩＩの化合物を生成する。アミノアルコールを生成するための任意の従来的な条件が、工程（ｆ）の反応を実施するために用いられ得る。
式ＸＩＩの化合物において、アルコールは、塩化チオニル、臭素、三臭化リンなどで式ＸＩＩの化合物を処理することにより、塩素または臭素によって、置換され得、式ＸＩＩＩの化合物を生成し得る。塩素、または臭素でアルコールを置換する任意の従来方法が、工程（ｇ）の反応を実施するために用いられ得る。
式ＸＩＩＩの化合物は、炭酸カリウム、水素化ナトリウム、トリエチルアミンなどのような適切な塩基の存在下において、工程（ｈ）の反応を介して式ＩＩの化合物と反応され得る。この反応は、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフランなどのような従来の溶媒中で実施され、式ＸＩＶの類似化合物を生成する。塩基（好ましい塩基は炭酸カリウムである）の存在下においてヒドロキシル基のエーテル化の任意の従来方法が、工程（ｈ）の反応を実施するために用いられ得る。
式ＸＩＶの化合物は、式ＶＩの化合物で式ＸＩＶの化合物を処理することによって、Ｗｉｔｔｉｇ反応を用いて工程（ｉ）の反応を介して式ＸＶの化合物へと変換され得る。アルデヒドとトリアリールホスフィンヒドロハライドとを反応させる任意の従来方法が、工程（ｉ）の反応を実施するために用いられ得る。Ｗｉｔｔｉｇ反応における任意の従来的な条件が、工程（ｉ）の反応を実施するために用いられ得る。この生成物は、抽出、蒸発、クロマトグラフィー、および再結晶化のような技術によって単離、精製され得る。
式ＸＶの化合物は、Ｒ１が、１〜２個の炭素原子有するアルキルである式Ｉの化合物である。
式ＸＶの化合物は、エステルの加水分解によって工程（ｊ）の反応を介して式ＸＶＩの化合物へと変換され得る。エステルの加水分解の任意の従来法は、Ｒ１が、Ｈである式Ｉの化合物を生成する。
（反応スキーム２）
Figure 2006524252
 式ＩＩの化合物Ｉ（すなわち以下の式：
Figure 2006524252
 の化合物）は、スキーム３の反応を介して調製され得、ここでＲ３は、水素、ハロ、１〜３個の炭素原子を有するアルコキシまたは１〜３個の炭素原子を有するアルキルである。
スキーム３の反応スキームにおいて、Ｒ４は、１〜２個の炭素原子を有するアルキル基であり、そしてＰは、保護基である。式ＸＶＩＩの化合物は、Ｔ．Ｇｒｅｅｎｅによる「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」に記載されるような適切な保護基および脱保護基を利用することによってヒドロキシ基を保護し、次いでエステル基を脱保護することによって工程（ｋ）の反応を介して式ＸＶＩＩＩの化合物へと変換され得る。式ＸＶＩＩＩの化合物は、アルコールへ酸を還元することによって工程（ｌ）の反応を介して式ＸＩＸの化合物へと変換され得る。この反応は、従来の還元剤（例えば、水素化リチウムアルミニウムのような水素化アルカリ金属）を用いて実施され得る。この反応は、適切な溶媒（例えば、テトラヒドロフラン）中で実施され得る。このような還元反応における任意の従来の条件が、工程（ｌ）の反応を実施するために用いられ得る。式ＸＩＸの化合物は、アルデヒドへのアルコールの酸化によって、工程（ｍ）の反応を介して式ＸＸの化合物へと変換され得る。この反応は、適切な酸化剤（例えば、塩化クロム酸ピリジニウム、Ｓｗｅｒｎ酸化条件（Ｊ．Ｏ．Ｃ．２００１，６６，７９０７−７９０９）下で２，４，６−トリクロロ［１，３，５］−トリアジン（塩化シアヌル、ＴＣＴ）など）によって活性化されるジメチルスルホキシド、を用いることによって実施され得る。このような酸化反応における任意の従来の条件が、工程（ｍ）の反応を実施するために用いられ得る。式ＸＸの化合物において、ヒドロキシ基が、Ｔ．Ｇｒｅｅｎｅによる「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」に記載される脱保護試薬のような適切な脱保護試薬を利用することによって工程（ｎ）の反応を介して脱保護されて、式ＩＩの化合物を生じ得る。
（反応スキーム３）
Figure 2006524252
 式ＶＩの化合物（すなわち、式：
Ｐｈ３Ｐ＋−（ＣＨ２）ｐＣＯ２Ｒ４｝Ｂｒ−
の化合物）は、スキーム４の反応を介して調製され得、ここで、Ｒ４は、１個〜２個の炭素原子を有するアルキル基であり、そしてｐは、３または４である。
スキーム４の反応スキームにおいて、Ｒ４およびｐは、上記のとおりである。式ＸＸＩの化合物は、反応工程（ｏ）を介して式ＸＸＩＩの化合物と反応し、式ＶＩの化合物をもたらす。トリフェニルホスフィンとハロゲン化水素との反応において通常使用される任意の条件が、工程（ｏ）の反応を実施するために利用され得る。
（反応スキーム４）
Figure 2006524252
 式ＩＩＩの化合物（すなわち、式：
Ａ（ＣＨ２）ｔ＋ｎ−ＯＨ
の化合物であり、ここで、Ａは、上に記載される）は、スキーム５の反応を介して調製され得、ここで、ｔは、０または１であり、そしてｎは、１または２である。
スキーム５の反応において、Ａは、上に記載され、そしてＹは、脱離基である。式ＸＸＩＩＩの化合物は、工程（ｐ）の反応を介して、還元されて式ＸＸＩＶの化合物になり得る。上記反応は、通常の還元剤（例えば、アルカリ金属ハライド（例えば、リチウムアルミニウムハライド））を利用して実施される。上記反応は、適切な溶媒（例えば、テトラヒドロフラン）中で実施される。このような還元反応における任意の通常の条件が、工程（ｐ）の反応を実施するために利用され得る。式ＸＸＩＶの化合物は、ｔが０であり、そしてｎが１である式ＩＩＩの化合物である。
式ＸＸＩＶの化合物は、ヒドロキシル基を、ブロモまたはクロロであるハロゲンであることが好ましいハロゲン基に置換することにより、式ＸＸＶの化合物に変換され得る。適切なハロゲン化試薬としては、塩化チオニル、臭素、三臭化リン、四塩化臭素などが挙げられるが、これらに限定されない。このようなハロゲン化反応における任意の通常の条件が、工程（ｑ）の反応を実施するために利用され得る。式ＸＸＶの化合物は、ｔが０であり、ｎが１である式ＩＶの化合物である。
式ＸＸＶの化合物は、シアン化アルキル金属（例えば、シアン化ナトリウムまたはシアン化カリウム）とのＸＸＶの反応により、式ＸＸＶＩの化合物に変換され得る。上記反応は、適切な溶媒（例えば、ジメチルスルホキシド）中で実施され得る。ニトリルの調製において通常使用される任意の条件が、工程（ｒ）の反応を実施するために利用され得る。
式ＸＸＶＩの化合物は、酸加水分解または塩基加水分解により、工程（ｓ）の反応を介して式ＸＸＶＩＩの化合物に変換され得る。この反応の実施において、一般的に、塩基性加水分解（例えば、水酸化ナトリウム水溶液）を利用することが好ましい。ニトリルの加水分解において通常使用される任意の条件が、工程（ｓ）の反応を実施するために利用され得る。
式ＸＸＶＩＩの化合物は、工程（ｔ）の反応を介して、還元されて式ＸＸＶＩＩＩの化合物を生じ得る。この反応は、工程（ｐ）の反応において本明細書中で上に記載したのと同じ様式で、実施され得る。式ＸＸＶＩＩＩの化合物は、ｔが１であり、かつｎが１である式ＩＩＩの化合物である。
式ＸＸＶＩＩＩの化合物は、工程（ｑ）の反応に関して本明細書中で上に記載したのと同じ様式で、工程（ｕ）の反応を介して、式ＸＸＩＸの化合物に変換され得る。式ＸＸＩＸの化合物は、ｔが１であり、かつｎが１である式ＩＶの化合物である。
式ＸＸＩＸの化合物は、適切な塩基（例えば、水素化ナトリウム）を利用して、マロン酸ジメチルと反応し、式ＸＸＸの化合物を生じ得る。上記反応は、適切な溶媒（例えば、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフランなど）中で実施される。このようなアルキル化反応における任意の通常の条件が、工程（ｖ）の反応を実施するために利用され得る。
式ＸＸＸの化合物は、工程（ｗ）の反応を介して、酸または塩基により加水分解されて式ＸＸＸＩの化合物を生じ得る。
式ＸＸＸＩの化合物は、工程（ｐ）の反応に関して本明細書中で上に記載したのと同じ様式で、工程（ｘ）の反応を介して、式ＸＸＸＩＩの化合物に変換され得る。式ＸＸＸＩＩの化合物は、ｔが１であり、かつｎが２である式ＩＩＩの化合物である。
式ＸＸＸＩＩの化合物は、工程（ｑ）の反応に関して本明細書中で上に記載したのと同じ様式で、工程（ｙ）の反応を介して、式ＸＸＸＩＩＩの化合物に変換され得る。式ＸＸＸＩＩＩの化合物は、ｔが１であり、かつｎが２である式ＩＶの化合物である。
（反応スキーム５）
Figure 2006524252
 式ＸＶＩＩの化合物（すなわち、式：
Figure 2006524252
 の化合物）は、スキーム６の反応を介して調製され得、ここで、Ｒ４は、１個〜２個の炭素原子を有するアルキル基であり、そしてＲ３はハロ、１個〜３個の炭素原子を有するアルコキシまたは１個〜３個の炭素原子を有するアルキルである。
スキーム６の反応において、Ｒ１は、Ｈである。Ｒ３およびＲ４は、上記のとおりである。
式ＸＸＸＩＶの化合物は、式ＸＸＸＩＶの化合物のメタノールまたはエタノールによるエステル化により、工程（ｚ）の反応を介して、式ＸＶＩＩの化合物に変換され得る。上記反応は、触媒（例えば、Ｈ２ＳＯ４、ＴｓＯＨなど）を使用するか、または脱水剤（例えば、ジクロロヘキシルカルボジイミドなど）を使用するかのいずれかにより、実施され得る。このようなエステル化反応における任意の通常の条件が、工程（ｚ）の反応を実施するために使用され得る。
（反応スキーム６）
Figure 2006524252
 式ＸＸＸＩＶの化合物（すなわち、式：
Figure 2006524252
 の化合物）は、市販されるか、または以下のような文献に記載される方法に従って調製され得、ここで、Ｒ１は、Ｈであり、そしてＲ３は、ハロである：
１．３−ＢｒまたはＦ−２−ＯＨＣ６Ｈ３ＣＯ２Ｈ
Ｃａｎａｄｉａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（２００１），７９（１１）１５４１−１５４５
２．４−Ｂｒ−２−ＯＨＣ６Ｈ３ＣＯ２Ｈ
ＷＯ９９１６７４７またはＪＰ０４１５４７７３
３．２−Ｂｒ−６−ＯＨＣ６Ｈ３ＣＯ２Ｈ
ＪＰ４７０３９１０１
４．２−Ｂｒ−３−ＯＨＣ６Ｈ３ＣＯ２Ｈ
ＷＯ９６２８４２３
５．４−Ｂｒ−３−ＯＨＣ６Ｈ３ＣＯ２Ｈ
ＷＯ２００１００２３８８
６．３−Ｂｒ−５−ＯＨＣ６Ｈ３ＣＯ２Ｈ
Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｌａｂｅｌｌｅｄ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ ａｎｄ Ｒａｄｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ（１９９２），３１（３），１７５−８２
７．２−Ｂｒ−５−ＯＨＣ６Ｈ３ＣＯ２Ｈおよび３−Ｃｌ−４−ＯＨＣ６Ｈ３ＣＯ２Ｈ
ＷＯ９４０５１５３およびＵＳ５５１９１３３
８．２−Ｂｒ−４−ＯＨＣ６Ｈ３ＣＯ２Ｈおよび３−Ｂｒ−４−ＯＨＣ６Ｈ３ＣＯ２Ｈ
ＷＯ２００２２０１８３２３
９．２−Ｃｌ−６−ＯＨＣ６Ｈ３ＣＯ２Ｈ
ＪＰ０６２９３７００
１０．２−Ｃｌ−３−ＯＨＣ６Ｈ３ＣＯ２Ｈ
Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｉｎｄｉａｎａ Ａｃａｄｅｍｙ ｏｆ Ｓｃｉｅｎｃｅ（１９８３），Ｖｏｌｕｍｅ ｄａｔｅ １９８２，９２，１４５−５１
１１．３−Ｃｌ−５−ＯＨＣ６Ｈ３ＣＯ２Ｈ
ＷＯ２００２０００６３３およびＷＯ２００２０４４１４５
１２．２−Ｃｌ−５−ＯＨＣ６Ｈ３ＣＯ２Ｈ
ＷＯ９７４５４００
１３．５−Ｉ−２−ＯＨＣ６Ｈ３ＣＯ２Ｈおよび３−Ｉ，２−ＯＨＣ６Ｈ３ＣＯ２Ｈ
Ｚ．Ｃｈｅｍ．（１９７６），１６（８），３１９−３２０
１４．４−Ｉ−２−ＯＨＣ６Ｈ３ＣＯ２Ｈ
Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，Ｓｙｎｏｐｓｅｓ（１９９４），（１１），４０５
１５．６−Ｉ−２−ＯＨＣ６Ｈ３ＣＯ２Ｈ
ＵＳ４９３２９９９
１６．２−Ｉ−３−ＯＨＣ６Ｈ３ＣＯ２Ｈおよび４−Ｉ−３−ＯＨＣ６Ｈ３ＣＯ２Ｈ
ＷＯ９９１２９２８
１７．５−Ｉ−３−ＯＨＣ６Ｈ３ＣＯ２Ｈ
Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．（１９７３），１６（６），６８４−７
１８．２−Ｉ−４−ＯＨＣ６Ｈ３ＣＯ２Ｈ
Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ ｏｆ Ｃｚｅｃｈｏｓｌｏｖａｋ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ，（１９９１），５６（２），４５９−７７
１９．３−Ｉ−４−ＯＨＣ６Ｈ３ＣＯ２
Ｊ．Ｏ．Ｃ（１９９０），５５（１８），５２８７−９１．
式ＸＸＸＩＶの化合物（ここで、Ｒ１はＨであり、Ｒ３は１個〜３個の炭素原子を有するアルコキシである）、すなわち、以下の式：
Figure 2006524252
 の化合物は、スキーム８の反応によって合成され得る。
スキーム８の反応において、Ｒ１およびＲ３は上記の通りであり、Ｒ４は、１個〜２個の炭素原子を有するアルキル基である。式ＸＸＸＶの化合物は、アルデヒドを第１級アルコールに還元することによって、式ＸＸＸＶＩの化合物に変換され得る。この反応を実施する際に、還元剤として水素化ホウ素ナトリウムを使用することが好ましいが、これに限定されない。そのような還元反応における任意の適切な条件は、工程（ａ’）の反応を実施するために利用され得る。
式ＸＸＸＶＩの化合物は、１，１，３，３−テトライソプロピルジシロキサンを使用して１−３ジオールを保護することによる工程（ｂ’）の反応によって、式ＸＸＸＶＩＩの化合物に変換され得る。この保護基についての適切な条件は、Ｔ．Ｇｒｅｅｎｅによるｔｈｅ Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓに記載され得る。
式ＸＸＸＶＩＩの化合物は、臭化ベンジルを使用してフェノール基を保護することによる工程（ｃ’）の反応によって、式ＸＸＸＶＩＩＩの化合物に変換され得る。この保護基についての適切な条件は、Ｔ．Ｇｒｅｅｎｅによるｔｈｅ Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓに記載され得る。
式ＸＸＸＶＩＩＩの化合物は、工程（ｄ’）の反応によってフッ化テトラブチルアンモニウムを使用する脱保護によって、式ＸＸＸＩＸの化合物に変換され得る。脱保護についての適切な条件は、Ｔ．Ｇｒｅｅｎｅによるｔｈｅ Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓに記載され得る。
式ＸＸＸＩＸの化合物は、酸化による工程（ｅ’）の反応によって、式ＸＬの化合物に変換され得る。第１級アルコールを酸に変換する任意の従来の酸化基（例えば酸化クロムなど）が、工程（ｅ’）の反応を実施するために利用され得る。
式ＸＬの化合物は、メタノールまたはエタノールを用いる式ＸＬの化合物のエステル化によって、式ＸＬＩの化合物に変換され得る。その反応は、触媒（例えば、Ｈ２ＳＯ４、ＴｓＯＨなど）または脱水剤（例えば、ジシクロヘキシルカルボジイミドなど）のいずれかを使用することによって実施され得る。そのようなエステル化反応における任意の従来の条件は、工程（ｆ’）の反応を実施するために利用され得る。
式ＸＬＩの化合物は、適切な塩基（例えば、炭酸カリウム、水素化ナトリウムなど）を使用することによってハロゲン化メチルまたはハロゲン化エチルまたはハロゲン化プロピルを用いて式ＸＬＩの化合物をエーテル化あるいはアルキル化することによって、式ＸＬＩＩの化合物に変換され得る。その反応は、従来の溶媒（例えば、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド）において実施される。その反応は、一般に、０℃〜４０℃の温度で実施される。そのようなアルキル化反応における任意の適切な条件は、工程（ｇ’）の反応を実施するために利用され得る。
式ＸＬＩＩの化合物は、エステル基およびベンジル基の脱保護による工程（ｈ’）の反応によって、式ＸＬＩＩＩの化合物に変換され得る。適切な脱保護試薬は、Ｔ．Ｇｒｅｅｎｅによるｔｈｅ Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓに記載され得る。
Figure 2006524252
 式ＸＸＸＩＶの化合物（ここで、Ｒ１はＨであり、そして、Ｒ３は１個〜３個の炭素原子を有するアルコキシである）、すなわち、以下の式：
Figure 2006524252
 の化合物は、市販されているか、または以下：
Figure 2006524252
 の文献に記載された方法に従って調製され得るかのいずれかである。
式ＸＸＸＩＶの化合物（ここで、Ｒ１はＨであり、Ｒ３は１個〜３個の炭素原子を有するアルキルである）、すなわち、以下の式：
Figure 2006524252
 の化合物は、市販されているか、または以下：
Figure 2006524252
Figure 2006524252
 の文献に記載された方法に従って調製され得るかのいずれかである。
（処置方法における使用）
本発明は、インスリン抵抗性症候群および糖尿病（一次性の本態性糖尿病（例えば、Ｉ型糖尿病またはＩＩ型糖尿病）および二次的な非本態性糖尿病）からなる群から選択される状態を有する哺乳動物被験体を処置するための方法を提供し、その方法は、その状態を処置するために有効な本明細書中で記載された一定量の生物学的に活性な薬剤を、その被験体に投与する工程を包含する。本発明の方法に従って、糖尿病の症状または糖尿病の症状を発達させる可能性（例えば、アテローム性動脈硬化症、肥満症、高血圧症、高脂血症、脂肪肝疾患、腎症、神経障害、網膜症、足腫瘍形成および白内障、糖尿病に関連する各々のそのような症状）が、減少され得る。本発明はまた、高脂血症を処置するための方法を提供し、その方法は、その状態を処置するために有効な本明細書中で記載された一定量の生物学的に活性な薬剤を、その被験体に投与する工程を包含する。実施例に示すように、化合物は、高脂血症の動物における血清トリグリセリドおよび遊離脂肪酸を減少させる。本発明はまた、悪液質を処置するための方法を提供し、その方法は、悪液質を処置するために有効な本明細書中で記載された一定量の生物学的に活性な薬剤を、その被験体に投与する工程を包含する。本発明はまた、肥満症を処置するための方法を提供し、その方法は、その状態を処置するために有効な本明細書中で記載された一定量の生物学的に活性な薬剤を、その被験体に投与する工程を包含する。本発明はまた、アテローム性動脈硬化症または動脈硬化症から選択される状態を処置するための方法を提供し、その方法は、その状態を処置するために有効な本明細書中で記載された一定量の生物学的に活性な薬剤を、その被験体に投与する工程を包含する。本発明の活性な薬剤は、被験体が糖尿病またはインスリン抵抗性症候群であろうとなかろうと、高脂血症、脂肪肝疾患、悪液質、肥満症、アテローム性動脈硬化症または動脈硬化症を処置するために効果的である。その薬剤は、任意の従来の全身投与の経路によって投与され得る。好ましくは、その薬剤は経口投与される。従って、経口投与で処方されるための医薬が好ましい。本発明に従って使用され得る他の投与の経路としては、直腸、非経口、注射（例えば、静脈内注射、皮下注射、筋肉内注射または腹腔内注射）、または鼻が挙げられる。
本発明の処置の用途および方法の各々のさらなる実施形態は、上記の生物学的に活性な薬剤のいずれか１つの実施形態を投与する工程を包含する。不必要な重複性を避けるために、各々のそのような薬剤および薬剤の群は繰り返されないが、あたかもそれらが繰り返されるかのように、それらは処置の用途および方法に関して本明細書中に組み込まれる。
本発明の化合物によって処置される多くの疾患または障害は、２つの広義のカテゴリー：インスリン抵抗性症候群および慢性的な高血糖の結果、に分類される。燃料代謝の調節不全、特にインスリン抵抗性は、それ自体が糖尿病の非存在下（持続性の高血糖）で起こり得、高脂血症、アテローム性動脈硬化症、肥満症、本態性高血圧症、脂肪肝疾患（ＮＡＳＨ；非アルコール性脂肪性肝炎）、および、特に癌または全身炎症性疾患、悪液質との関連を含む、種々の症状に関連する。悪液質はまた、Ｉ型糖尿病または後期ＩＩ型糖尿病との関連で起こり得る。組織の燃料代謝を改善することによって、本発明の活性な薬剤は、実施例の動物で例示したように、インスリン抵抗性に関連する疾患および症状を予防または改善することに有用である。インスリン抵抗性に関連する一団の徴候および症状は、個々の患者に共存し得るが、多くの場合１つの症状のみがインスリン抵抗性によって影響される多くの生理学的系の脆弱性における個々の相違に起因して優位を占め得る。それにもかかわらず、インスリン抵抗性は多くの疾患状態に対する主要な誘因であるので、この細胞欠損および分子欠損を処置する薬物は、インスリン抵抗性に起因し得るか、またはインスリン抵抗性により悪化し得る任意の器官系における実質的にいかなる症状の予防または改善に有用である。
インスリン抵抗性および同時に起こる膵島による不十分なインスリン生産が十分に重篤である場合、慢性的な高血糖が起こり、ＩＩ型真性糖尿病（ＮＩＤＤＭ）の発症と定義される。上記に示したインスリン抵抗性に関する代謝異常に加えて、高血糖に対する疾患の二次的症状もまた、ＮＩＤＤＭを有する患者に起こる。これらとしては、腎症、末梢神経障害、網膜症、微小血管疾患、四肢の腫瘍形成、およびタンパク質の非酵素的なグリコシル化の結果（例えば、コラーゲンおよび他の結合組織への損傷）が挙げられる。高血糖の減衰は、発症およびこれらの疾患の結果の重篤度の割合を減少させる。実施例に示されるように、本発明の活性な薬剤および組成物は、糖尿病における高血糖を減少させるために役立つので、それらは、慢性的な高血糖の合併症の予防および改善に有用である。
ヒト被験体および非ヒト哺乳動物被験体の両方は、本発明の処置方法に従って処置され得る。特定の被験体のための本発明の適量の特定の活性な薬剤は、熟練した臨床医によって臨床的な状況において決定され得る。インスリン抵抗性、糖尿病、高脂血症、脂肪肝疾患、悪液質または肥満症に関する障害の処置のためのヒトへの経口投与の場合については、薬剤は一般に、１日量で１ｍｇ〜４００ｍｇ投与され、１日につき１回または２回投与される。マウスへの経口投与の場合には、薬剤は一般に、１日量で体重１キログラムにつき１ｍｇ〜３００ｍｇの薬剤を投与される。本発明の活性な薬剤は、糖尿病またはインスリン抵抗性症候群における単独療法として、あるいはこれらの疾患の型における有用性を有する１つ以上の他の薬物（例えば、インスリン放出剤、食事のインスリンリリーサー、ビグアナイド剤、またはインスリンそれ自体）と組み合わせて使用される。そのようなさらなる薬物は、標準的な臨床実務に従って投与される。いくつかの場合において、本発明の薬剤は、他の種類の薬物の効力を改善し、そのような薬剤のより低い（およびそのために毒性が少ない）用量が十分な治療結果を伴って患者に投与されることを可能にする。代表的な化合物について、ヒトにおいて確立した安全かつ有効な用量範囲は、１日あたりメトホルミン５００ｍｇ〜２５５０ｍｇ；１日あたりグリブリド１．２５ｍｇ〜２０ｍｇ；ＧＬＵＣＯＶＡＮＣＥ（メトホルミンとグリブリドとの組み合わせ処方物）１日あたりグリブリド１．２５ｍｇ〜２０ｍｇおよび１日あたりメトホルミン２５０ｍｇ〜２０００ｍｇ；１日あたりアトルバスタチン１０ｍｇ〜８０ｍｇ；１日あたりロバスタチン１０ｍｇ〜８０ｍｇ；１日あたりプラバスタチン１０ｍｇ〜４０ｍｇ；および１日あたりシンバスタチン５ｍｇ〜８０ｍｇ；１日あたりクロフィブレート２０００ｍｇ；１日あたりゲムフィブロジル１２００ｍｇ〜２４００ｍｇ、１日あたりロシグリタゾン４ｍｇ〜８ｍｇ；１日あたりピオグリタゾン１５ｍｇ〜４５ｍｇ；１日あたりアカルボース７５ｍｇ〜３００ｍｇ；１日あたりレパグリニド０．５ｍｇ〜１６ｍｇである。
Ｉ型真性糖尿病：Ｉ型糖尿病を有する患者は、１日あたりインスリンの１用量〜数回用量の自己投与によってその患者の疾患を主に管理し、インスリン投与容量およびインスリン投与のタイミングの適切な調整を可能にするために頻繁に血糖をモニタリングする。慢性的な高血糖は、合併症（例えば、腎症、神経障害、網膜症、足潰瘍形成、および早死に；認知機能障害または意識消失を引き起こし得る過剰なインスリン投薬に起因する低血糖）を導く。Ｉ型糖尿病を有する患者は、単回投与または分割投与として錠剤形態あるいはカプセル形態のいずれかにおいて、１日あたり１ｍｇ〜４００ｍｇの本発明の活性な薬剤を用いて処置される。予想される効果は、十分な範囲の血糖を維持するために必要とされるインスリン投与の用量または頻度における減少、ならびに低血糖の発作の減少された発生率および重篤度である。臨床転帰は、血糖およびグリコシル化ヘモグロビン（数ヶ月間にわたって一体化された糖血症のコントロールの適性の指標）の測定、ならびに糖尿病の代表的な合併症の減少された発生率および重篤度によってモニタリングされる。本発明の生物学的に活性な薬剤は、島移植の抗糖尿病の効力を維持するのを助けるために島移植と併せて投与され得る。
ＩＩ型真性糖尿病：ＩＩ型糖尿病（ＮＩＤＤＭ）を有する代表的な患者は、食事および運動の計画、ならびに薬剤投与（例えば、メトホルミン、グリブリド、レパグリニド、ロシグリタゾン、またはアカルボース、それらの全ては、いくらかの患者における糖血症のコントロールにおいていくらかの改善を提供するが、しかしそれらの全ては疾患進行に起因する副作用または最終的な処置の失敗がないわけではない）を受けることによってその患者の疾患を管理する。島不全は、ＮＩＤＤＭを有する患者に長い時間をかけて起こり、大部分の患者においてインスリン注射を必要とする。本発明の活性な薬剤を用いる（さらなる種類の抗糖尿病薬を用いるかまたは用いない）毎日の処置は、血糖コントロールを改善し、島不全の割合を減少させ、そして代表的な糖尿病の症状の発生率および重篤度を減少させることが予想される。さらに、本発明の活性な薬剤は、増加した血清トリグリセリドおよび脂肪酸を減少させ、それによって心疾患の危険度、糖尿病患者の主要な死因を減少させる。糖尿病についての全ての他の治療薬の場合、用量最適化は、必要性、臨床効果、および副作用に対する感受性に従って、個々の患者に行われる。
高脂血症：血中の増加したトリグリセリドおよび遊離脂肪酸のレベルは、実質的に一部分の集団に影響し、アテローム性動脈硬化および心筋梗塞についての重要な危険因子である。本発明の活性な薬剤は、高脂血症の患者における循環するトリグリセリドおよび遊離脂肪酸を減少させるために有用である。高脂血症の患者はまた、しばしば、増加した血液コレステロールのレベルも有し、それはまた、心疾患の危険度も増加させる。コレステロールを低減させる薬剤（例えば、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビター（「スタチン」））は、本発明の薬剤に加えて高脂血症の患者に投与され得、必要に応じて、同じ薬学的組成物の中に組み込まれる。
脂肪肝疾患：実質的に一部の集団は、脂肪肝疾患に影響され、また、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）として公知である；ＮＡＳＨは、しばしば、肥満症および糖尿病に関連する。肝臓脂肪症（肝細胞を有するトリグリセリドの液滴の存在）は、肝臓を慢性的な炎症（炎症性の白血球の侵入として生検サンプルにおいて検出された）にかかりやすくし、それは、線維症および肝硬変を導く。脂肪肝疾患は、一般に、肝臓特異的酵素（例えば、トランスアミナーゼＡＬＴおよびＡＳＴ）の増加した血清レベルの観測によって検出され、確定診断はしばしば生検を必要とするが、肝細胞障害の指標、ならびに肝臓の領域の疲労および痛みを含む症状の提示として役立つ。予想される利点は、肝炎および脂肪含有量の減少であり、その結果、線維症および肝硬変へのＮＡＳＨの進行の減衰、停止、または転換が起こる。
（薬学的組成物）
本発明は、本明細書において記載されるような生物学的活性因子および薬学的に受容可能なキャリアを含む薬学的組成物を提供する。本発明の薬学的組成物の更なる実施形態は、上述の生物学的に活性な因子の実施形態のいずれか一つを包含する。不必要な冗長性を避ける目的で、このような薬剤の各々およびこのような薬剤の群を、繰り返し述べることをしないが、これらの薬剤の各々およびこのような薬剤の群が繰り返し述べられたがごとく、これらは薬学的組成物の記載に援用される。
好ましくは、上述の組成物は、経口投与に対して適合され、これらの組成物は、例えば、錠剤、被覆した錠剤、糖衣錠、硬質ゼラチンカプセルまたは軟質ゲラチンカプセル、乳濁液または懸濁液の形態である。一般的に、この経口投与は、１ｍｇ〜４００ｍｇのこのような薬剤を含む。これは、その被験体が１日につき１以上の、錠剤、被覆した錠剤、糖衣錠、またはゼラチンカプセルを飲み込むのに都合がよい。しかし、この組成物はまた、全身投与における他の従来型手段のいずれかによる投与に適合され得る。この全身投与としては、経直腸なもの（例えば、座薬の形態）、非経口なもの（例えば、注射溶液の形態）または経鼻的なものが挙げられる。この生物学的に活性な化合物は、薬学的組成物の製造のために、薬学的に不活性な、無機キャリアもしくは有機キャリアで加工処理される。ラクトース、コーンスターチ、もしくはそれらの誘導体、タルク、ステアリン酸もしくはそれらの塩などが、例えば、錠剤、被覆された錠剤、糖衣錠および硬質ゼラチンカプセルのためのキャリアとして使用され得る。軟質ゼラチンカプセルに対する適切なキャリアは、例えば、サラダ油、ロウ、脂肪、半固体ポリオールおよび液体ポリオールなどである。しかし、その活性成分の特性に依存して、軟質ゼラチン自体以外の軟質ゼラチンカプセルの場合において、通常は、キャリアは、必要とされない。溶液およびシロップの産生のための適切なキャリアは、例えば、水、ポリオール、グリセロール、サラダ油などである。坐薬のための適切なキャリアは、例えば、天然油または硬化油、ロウ、脂肪、半固体ポリオールまたは液体ポリオールなどである。
さらに、薬学的組成物は、保存剤、安定剤、湿潤化剤、乳化剤、甘味料、着色料、矯味矯臭剤（ｆｌａｖｏｒａｎｔ）、浸透圧を変えるための塩、緩衝液、コーティング剤または抗酸化剤を含み得る。これらはまた、なお他の治療的に価値のある物質、特に、本発明の化合物の効果の基礎を成す機構以外の機構により作用する抗糖尿病剤または抗高脂血症剤を含み得る。単一の処方物内で本発明の化合物と都合よく組み合わせられ得る薬剤としては、以下が挙げられるがこれらに限定されない：ビグアナイド（例えば、メトホルミン）、インスリン放出剤（ｒｅｌｅａｓｉｎｇ ａｇｅｎｔ）（例えば、スルホニルウレアインスリンリリーサーであるグリブリドおよび他のスルホニルウレアインスリンリリーサー）、コレステロール低下薬（例えば、「スタチン」、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビター（例えば、アトルバスタチン、ロバスタチン、プラバスタチンおよびシンバスタチン））、ＰＰＡＲ−αアゴニスト（例えば、クロフィブラートおよびゲムフィブロジル）、ＰＰＡＲ−γアゴニスト（例えば、チアゾリジンジオン（例えば、ロシグリタゾン（ｒｏｓｉｇｌｉｔａｚｏｎｅ）およびピオグリタゾン）、α−グルコシダーゼインヒビター（例えば、アカルボース（デンプンの消化を阻害する））および食事のインスリンリリーサー（ｐｒａｎｄｉａｌ ｉｎｓｕｌｉｎ ｒｅｌｅａｓｅｒ）（例えば、レパグリニド（ｒｅｐａｇｌｉｎｉｄｅ））。単一の処方物内で本発明の化合物と組合せられる相補的な薬剤の量は、標準的な臨床実務において使用される用量を踏まえる。特定の代表的な化合物についての確立された安全かつ有効な用量範囲は、上に示される。
本発明は、本明細書中に記載される本発明を例示するが、これらには限定されない、以下の実施例を参照することにより、より理解される。
（化学合成実施例）
（実施例１：５−［３−（２，６−ジメチルベンジルオキシ）−フェニル］−ペント−４−エン酸エチルエステル）
Figure 2006524252
 工程Ａ：５−［３−（２，６−ジメチルベンジルオキシ）−フェニル］−ペント−４−エン酸エチルエステルの調製：
ジメチルスルホキシド（４５ｍｌ）中のトリフェニルエチルブチレートホスホニウムブロミド（１０．０６ｇ，２２ｍｍｏｌ）および水素化ナトリウム（．５８１ｇ，２４．２ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素下で３０分間撹拌した。この反応混合物を、２６．７℃まで加熱し、３分間にわたって、ジメチルスルホキシド（１５ｍｌ）中に希釈した３−（２，６−ジメチルベンジルオキシ）ベンズアルデヒド（３．８９ｇ，１６．２ｍｍｏｌ）を滴下した。この反応混合物を、５０℃にて３時間撹拌した。ジメチルスルホキシド（１０ｍｌ）中のトリフェニルエチルブチレートホスホニウムブロミド（３．２０ｇ，７０ｍｍｏｌ）および水素化ナトリウム（０．１８５ｇ）の混合物を、窒素下で３０分間撹拌した。この混合物を、室温にて、一度に、上記の反応混合物に添加した。この反応混合物を５０℃にて２時間撹拌し、室温まで冷却し、氷（５０ｇ）および水（５０ｍｌ）の混合物に注いだ。水性混合物を、酢酸エチルで抽出した（３×１２５ｍｌ）。この合わせた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、１２．５ｇの褐色の油状物を得た。この油状物を、３０ｍｌのヘキサン：酢酸エチル（９５：５）に溶解し、Ｂｉｏｔａｇｅ ７５Ｓシリカゲルカラム上のクロマトグラフィーに供し、４．９ｇの黄色の油状物を生じた。この黄色の油状物を、ヘキサン：クロロフロム（１：１）〜ヘキサン：酢酸エチル（９：１）で溶出する、別のシリカゲルカラムクロマトグラフィーに供して、３．４０ｇ（６２％）の微かに黄色の油状生成物を得、この油状生成物は、静置すると、固まった。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．２（ｔ，３Ｈ）；２．４−２．７（ｍ，１０Ｈ）；４．１（ｑ，２Ｈ）；５．１（ｓ，２Ｈ）；５．６−６．２（ｍ，１Ｈ）；６．５（ｔ，１Ｈ）；６．８（ｍ，７Ｈ）。
（実施例２：６−［３−（２，６−ジメチルベンジルオキシ）−フェニル］−ヘキサ−５−エン酸エチルエステル）
Figure 2006524252
 工程Ａ：トリフェニルエチル吉草酸塩ホスホニウムブロミドの調製：
撹拌子、熱電対および還流凝縮器を備え付けた、窒素入口を有する１００ｍｌの三つ首フラスコ内で、トルエン（２５ｍｌ）中にトリフェニルホスフィン（１１．８０ｇ，４５ｍｍｏｌ）を溶解させ、エチル−５−ブロモ吉草酸塩（１２．５４ｇ，６０ｍｍｏｌ）をこの溶液に添加し、そして、この反応混合物を、２時間還流させ、次いで、室温まで冷却した。トルエンを油状の固形物からデカントで捨て、この残留物を、ヘキサン（１００ｍｌ）中でスラリーにした。ヘキサン（３×１００ｍｌ）をこの油状残留物から３回デカントで捨て、油状残留物を、Ｋｕｇｅｌｒｏｈｒ装置で、４０℃、０．１トールにて３０分間加熱して、１９．０ｇ（８９．６％）の表題化合物を得た。
工程Ｂ：６−［３−（２，６−ジメチルベンジルオキシ）−フェニル］−ヘキサ−５−エン酸エチルエステル：
ジメチルスルホキシド（４０ｍｌ）中のトリフェニルエチル吉草酸塩ホスホニウムブロミド（工程Ａ、１３．２９ｇ，２８．２ｍｍｏｌ）および水素化ナトリウム（．７４５ｇ，３１．０ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素下で３０分間撹拌した。この反応混合物を２６．７℃まで加熱し、４分間にわたって、ジメチルスルホキシド（２０ｍｌ）中に希釈した３−（２，６−ジメチルベンジルオキシ）ベンズアルデヒド（５．００ｇ，２０．８ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を、５０℃にて３時間撹拌した。ジメチルスルホキシド（１５ｍｌ）中のトリフェニルエチル吉草酸塩ホスホニウムブロミド（工程Ａ、５．５６ｇ，１１８ｍｍｏｌ）および水素化ナトリウム（０．３１２ｇ）の混合物を、窒素下で３０分間撹拌した。この混合物を、室温にて、一度に、上記の反応混合物に添加した。この反応混合物を、５０℃にて６時間撹拌し、室温まで冷却し、氷（６０ｇ）および水（６０ｍｌ）の混合物に注いだ。水性混合物を、酢酸エチルで抽出した（３×１５０ｍｌ）。合わせた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、１４．３ｇの褐色の油状物を得た。この油状物を、３０ｍｌのヘキサン：酢酸エチル（９５：５）に溶解し、Ｂｉｏｔａｇｅ ７５Ｓシリカゲルカラム上のクロマトグラフィーに供し、５．８ｇの黄色の油状物を生じた。この黄色の油状物を、ヘキサン：クロロフロム（１：１）〜ヘキサン：酢酸エチル（９：１）で溶出する、別のシリカゲルカラムクロマトグラフィーに供して、３．７４ｇ（５１％）の暗黄色の油状物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．２（ｔ，３Ｈ）；１．８（ｍ，２Ｈ）；２．２−２．４（ｍ，１０Ｈ）；４．２（ｑ，２Ｈ）；５．１（ｓ，２Ｈ）；５．６−６．２（ｍ，１Ｈ）；６．４（ｔ，１Ｈ）；６．９−７．３（ｍ，７Ｈ）。
（生物学的活性の実施例）
以下の生物学的活性の実施例の全てのために、それぞれ、化学合成実施例１および２に従って、化合物ＣＯおよびＣＰを生成した。
（実施例３：ｄｂ／ｄｂマウスにおける、本発明の化合物の抗糖尿病効果）
ｄｂ／ｄｂマウスは、レプチンのシグナル伝達に欠損を有し、高脂血症、肥満および糖尿病を生じる。さらに、Ｃ５７ＢＬ／６Ｊバックグラウンドのｏｂ／ｏｂマウスとは異なり、Ｃ５７ＢＬＫＳバックグラウンドのｄｂ／ｄｂマウスは、インスリンを産生する膵島細胞を欠失しており、高インスリン血症（末梢のインスリン耐性に関連する）から低インスリン性糖尿病への進行を生じる。
雄性糖尿病（ｄｂ／ｄｂホモ接合性）Ｃ５７ＢＬ／Ｋｓｏｌａマウス（約８週齢）を、Ｊａｃｋｓｏｎ Ｌａｂ（Ｂａｒ Ｈａｒｂｏｒ，ＭＥ）から入手し、体重（４０〜４５ｇ）および血清グルコースレベル（食事状態で＞３００ｍｇ／ｄｌ）が群間で同じになるように、ランダムに、５〜７匹の動物の群に割り当てた；雄性の痩せた（ｄｂ／＋ヘテロ接合性）マウスを、コホート対照（ｃｏｈｏｒｔ ｃｏｎｔｒｏｌ）として扱った。最低７日で、到着後の順応が可能となった。全ての動物を、制御された温度（２３℃）、相対湿度（５０±５℃）および光（７：００〜１９：００）の下に維持し、標準的な食餌（Ｆｏｒｍｕｌａｂ Ｄｉｅｔ ５００８，Ｑｕａｌｉｔｙ Ｌａｂ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ，Ｅｌｋｒｉｄｇｅ，ＭＤ）および水へのアクセスを自由にさせた。
処置コホート（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｃｏｈｏｒｔ）には、４週間にわたって毎日、ビヒクル、化合物ＣＯ（１００ｍｇ／ｋｇ）または化合物ＣＰ（１００ｍｇ／ｋｇ）の経口投薬した。処置期間の終わりに、１００μｌの静脈血を、血清化学分析のために、後眼窩静脈から、ヘパリン処理した毛細管内に引いた。
毎日の経口投薬の４週間後に、化合物ＣＯおよび化合物ＣＰの両方が、血中グルコースの有意な減少を誘発した（表Ｉ）。両方の化合物はまた、ビヒクル処置したｄｂ／ｄｂマウスと比較して、血清トリグリセリドおよび遊離脂肪酸が減少した（表ＩＩ）。
Figure 2006524252
Figure 2006524252

Claims (23)

  1. インスリン抵抗性症候群ならびにＩ型糖尿病およびＩＩ型糖尿病を含む糖尿病からなる群から選択される状態を処置するための医薬；あるいは、アテローム性動脈硬化症、動脈硬化症、肥満、高血圧症、高脂血症、脂肪肝疾患、腎症、神経病、網膜症、足の潰瘍または糖尿病関連の白内障を処置または発症の可能性を減ずるための医薬；あるいは高脂血症、悪液質、および肥満からなる群から選択される状態を処置するための医薬の製造における生物学的に活性な因子の使用であって、
    ここで該因子は、以下の式の化合物であるか、Ｒ１が、水素である場合、該化合物の薬学的に受容可能な塩あって：
    Figure 2006524252
     ここで、
    ｎは、１または２であり；
    ｍは、２または３であり；
    ｑは、０または１であり；
    ｔは、０または１であり；
    Ｒ２は、１〜３個の炭素原子を有するアルキルであり；
    Ｒ３は、水素、ハロ、１〜３個の炭素原子を有するアルキル、または１〜３個の炭素原子を有するアルコキシであり；
    Ａは、フェニルであって、該フェニルは、非置換であるかもしくはハロ、１または２個の炭素原子を有するアルキル、ペルフルオロメチル、１または２個の炭素原子を有するアルコキシ、およびペルフルオロメトキシから選択される１または２個の基で置換された、フェニル；または、
    ３〜６個の環炭素原子を有するシクロアルキルであって、ここで該シクロアルキルは、非置換であるかまたは、１個もしくは２個の環炭素は、メチルもしくはエチルで独立にモノ置換された、シクロアルキル；または、
    Ｎ、ＳおよびＯから選択される１個もしくは２個の環へテロ原子を有する５員もしくは６員のヘテロ芳香族環であって、該ヘテロ芳香族環は、環炭素によって式Ｉの化合物の残りと共有結合する、ヘテロ芳香族環であり；ならびに、
    Ｒ１は、水素または１〜２個の炭素原子を有するアルキルである、使用。
  2. 請求項１に記載の使用であって、ここでｎは、１であり；ｑは、０であり；ｔは、０であり；Ｒ３は、水素であり；そしてＡは、フェニルであって、該フェニルが、非置換であるか、もしくはハロ、１〜２個の炭素原子を有するアルキル、ペルフルオロメチル、１〜２個の炭素原子を有するアルコキシ、およびペルフルオロメトキシから選択される１個もしくは２個の基で置換される、使用。
  3. 請求項２に記載の使用であって、ここでＡは、２，６−ジメチルフェニルである、使用。
  4. 請求項３に記載の使用であって、ここで前記生物学的に活性な因子は、５−［３−（２，６−ジメチルベンジルオキシ）−フェニル］−ペント−４−エン酸エチルエステル；および６−［３−（２，６−ジメチルベンジルオキシ）−フェニル］−ヘキシ−５−エン酸エチルエステルからなる群から選択される、使用。
  5. 請求項１〜４のいずれか１項に記載の使用であって、ここで前記医薬が、経口投与のために処方される、使用。
  6. インスリン抵抗性症候群、糖尿病、高脂血症、脂肪肝疾患、悪液質、肥満、アテローム性動脈硬化および動脈硬化からなる群選択される状態の哺乳動物の被験体を処置するための方法であって、該方法は、該被験体にある量の生物学的に活性な因子を投与する工程を包含し、
    ここで該因子は、以下の式の化合物であるか、あるいはＲ１が、水素である場合、該化合物の薬学的に受容可能な塩あって：
    Figure 2006524252
     ここで、
    ｎは、１または２であり；
    ｍは、２または３であり；
    ｑは、０または１であり；
    ｔは、０または１であり；
    Ｒ２は、１〜３個の炭素原子を有するアルキルであり；
    Ｒ３は、水素、ハロ、１〜３個の炭素原子を有するアルキル、または１〜３個の炭素原子を有するアルコキシであり；
    Ａは、フェニルであって、該フェニルは、非置換であるかもしくはハロ、１または２個の炭素原子を有するアルキル、ペルフルオロメチル、１または２個の炭素原子を有するアルコキシ、およびペルフルオロメトキシから選択される１または２個の基で置換された、フェニル；または、
    ３〜６個の環炭素原子を有するシクロアルキルであって、ここで該シクロアルキルは、非置換であるかまたは、１個もしくは２個の環炭素は、メチルもしくはエチルで独立にモノ置換された、シクロアルキル；または、
    Ｎ、ＳおよびＯから選択される１個もしくは２個の環へテロ原子を有する５員もしくは６員のヘテロ芳香族であって、該ヘテロ芳香族は、環炭素によって式Ｉの化合物の残りと共有結合する、ヘテロ芳香族であり；ならびに、
    Ｒ１は、水素または１もしくは２個の炭素原子を有するアルキルである、方法。
  7. 請求項６に記載の方法であって、ここでｎは、１であり；ｑは、０であり；ｔは、０であり；Ｒ３は、水素であり；そしてＡは、フェニルであって、該フェニルが、非置換であるか、またはハロ、１もしくは２個の炭素原子を有するアルキル、ペルフルオロメチル、１もしくは２個の炭素原子を有するアルコキシ、およびペルフルオロメトキシから選択される１個もしくは２個の基で置換される、方法。
  8. 請求項７に記載の方法であって、ここでＡは、２，６−ジメチルフェニルである、方法。
  9. 請求項８に記載の方法であって、ここで前記生物学的に活性な因子が、５−［３−（２，６−ジメチルベンジルオキシ）−フェニル］−ペント−４−エン酸エチルエステルおよび６−［３−（２，６−ジメチルベンジルオキシ）−フェニル］−ヘキシ−５−エン酸エチルエステルからなる群から選択される、方法。
  10. 請求項６〜９のいずれか１項に記載の方法であって、ここで前記被験体が、ヒトである、方法。
  11. 請求項１０に記載の方法であって、ここで前記因子は、１日あたり１ｍｇ〜４００ｍｇの量で経口的に投与される、方法。
  12. 請求項６〜１１のいずれか１項に記載の方法であって、ここで前記状態が、インスリン抵抗性症候群またはＩＩ型糖尿病である、方法。
  13. 請求項６〜１２のいずれか１項に記載の方法であって、ここで前記処置は、糖尿病の症状または糖尿病の症状の発症の可能性を減じ、ここで該症状が、アテローム性動脈硬化、肥満、高血圧、高脂血症、脂肪肝疾患、腎症、神経病、網膜症、足の潰瘍および糖尿病関連の白内障からなる群から選択される、方法。
  14. インスリン抵抗性症候群、糖尿病、高脂血症、脂肪肝疾患、悪液質、肥満、アテローム性動脈硬化、動脈硬化からなる群から選択される状態の処置に使用するための薬学的組成物であって、該薬学的組成物は、経口投与のために適合され、薬学的に受容可能なキャリアーおよび１ｍｇ〜４００ｍｇの生物学的に活性な因子を含有し、ここで該因子は、以下の式の化合物であるか、あるいはＲ１が、水素である場合、該化合物の薬学的に受容可能な塩あって：
    Figure 2006524252
     ここで、
    ｎは、１または２であり；
    ｍは、２または３であり；
    ｑは、０または１であり；
    ｔは、０または１であり；
    Ｒ２は、１〜３個の炭素原子を有するアルキルであり；
    Ｒ３は、水素、ハロ、１〜３個の炭素原子を有するアルキル、または１〜３個の炭素原子を有するアルコキシであり；
    Ａは、フェニルであって、該フェニルは、非置換であるかもしくはハロ、１または２個の炭素原子を有するアルキル、ペルフルオロメチル、１または２個の炭素原子を有するアルコキシ、およびペルフルオロメトキシから選択される１または２個の基で置換された、フェニル；または、
    ３〜６個の環炭素原子を有するシクロアルキルであって、ここで該シクロアルキルは、非置換であるかまたは、１個もしくは２個の環炭素は、メチルもしくはエチルで独立にモノ置換された、シクロアルキル；または、
    Ｎ、ＳおよびＯから選択される１個もしくは２個の環へテロ原子を有する５員もしくは６員のヘテロ芳香族環であって、該ヘテロ芳香は、環炭素によって式Ｉの化合物の残りと共有結合する、ヘテロ芳香族であり；ならびに、
    Ｒ１は、水素または１〜２個の炭素原子を有するアルキルである、薬学的組成物。
  15. 請求項１４に記載の薬学的組成物であって、ここでｎは、１であり；ｑは、０であり；ｔは、０であり；Ｒ３は、水素であり；そしてＡは、フェニルであって、該フェニルが、非置換であるか、またはハロ、１〜２個の炭素原子を有するアルキル、ペルフルオロメチル、１〜２個の炭素原子を有するアルコキシ、およびペルフルオロメトキシから選択される１個もしくは２個の基で置換される、薬学的組成物。
  16. 請求項１５に記載の薬学的組成物であって、ここでＡは、２，６−ジメチルフェニルである、薬学的組成物。
  17. 請求項１６に記載の薬学的組成物であって、ここで前記生物学的に活性な因子が、５−［３−（２，６−ジメチルベンジルオキシ）−フェニル］−ペント−４−エン酸エチルエステルおよび６−［３−（２，６−ジメチルベンジルオキシ）−フェニル］−ヘキシ−５−エン酸エチルエステルからなる群から選択される、薬学的組成物。
  18. 経口投薬形態の請求項１４〜１７のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
  19. 生物学的に活性な因子であって、ここで該因子は、以下の式の化合物であるか、あるいはＲ１が、水素である場合、該化合物の薬学的に受容可能な塩あって：
    Figure 2006524252
     ここで、
    ｎは、１または２であり；
    ｍは、２または３であり；
    ｑは、０または１であり；
    ｔは、０または１であり；
    Ｒ２は、１〜３個の炭素原子を有するアルキルであり；
    Ｒ３は、水素、ハロ、１〜３個の炭素原子を有するアルキル、または１〜３個の炭素原子を有するアルコキシであり；
    Ａは、フェニルであって、該フェニルは、非置換であるかもしくはハロ、１〜２個の炭素原子を有するアルキル、ペルフルオロメチル、１〜２個の炭素原子を有するアルコキシ、およびペルフルオロメトキシから選択される１または２個の基で置換された、フェニル；または、
    ３〜６個の環炭素原子を有するシクロアルキルであって、ここで該シクロアルキルは、非置換であるかまたは、１個もしくは２個の環炭素は、メチルもしくはエチルで独立にモノ置換された、シクロアルキル；または、
    ３〜６個の環炭素原子を有するシクロアルキルであって、ここで該シクロアルキルは、非置換であるかまたは、１個もしくは２個の環炭素は、メチルもしくはエチルで独立にモノ置換された、シクロアルキル；または、
    Ｎ、ＳおよびＯから選択される１個もしくは２個の環へテロ原子を有する５員もしくは６員のヘテロ芳香族環であって、該ヘテロ芳香族環は、環炭素によって式Ｉの化合物の残りと共有結合する、ヘテロ芳香族環であり；ならびに、
    Ｒ１は、水素または１〜２個の炭素原子を有するアルキルである、生物学的に活性な因子。
  20. 請求項１９に記載の生物学的に活性な因子であって、ここでｎは、１であり；ｑは、０であり；ｔは、０であり；Ｒ３は、水素であり；そしてＡは、フェニルであって、該フェニルが、非置換であるか、またはハロ、１もしくは２個の炭素原子を有するアルキル、ペルフルオロメチル、１もしくは２個の炭素原子を有するアルコキシ、およびペルフルオロメトキシから選択される１個もしくは２個の基で置換される、生物学的に活性な因子。
  21. 請求項１９に記載の生物学的に活性な因子であって、ここでＡは、２，６−ジメチルフェニルである、生物学的に活性な因子。
  22. 請求項２１に記載の生物学的に活性な因子であって、５−［３−（２，６−ジメチルベンジルオキシ）−フェニル］−ペント−４−エン酸エチルエステルおよび６−［３−（２，６−ジメチルベンジルオキシ）−フェニル］−ヘキシ−５−エン酸エチルエステルからなる群から選択される、生物学的に活性な因子。
  23. 実質的に上に記載されるような発明。
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