ES2569248T3

ES2569248T3 - Tratamiento para la lipodistrofia

Info

Publication number: ES2569248T3
Application number: ES12710562.5T
Authority: ES
Inventors: Dhiraj GAMBHIRE; Rajendrakumar Hariprasad JANI; Bipin Pandey; Kaushik Sata; Himanshu KOTHARI; Pankaj Ramanbhai Patel
Original assignee: Cadila Healthcare Ltd
Current assignee: Zydus Lifesciences Ltd
Priority date: 2011-01-31
Filing date: 2012-01-30
Publication date: 2016-05-09
Anticipated expiration: 2032-01-30
Also published as: CN103354757A; JP2014504610A; CL2013002166A1; EP2670486A1; AU2012212992A1; SMT201600129B; EP3009136A1; US20130338209A1; US9783495B2; CY1117564T1; MX350611B; CN107056671A; AU2012212992B2; WO2012104869A1; SG191772A1; US20170088514A1; HRP20160403T1; JP5956664B2; US10017470B2; US20190100492A1

Abstract

Un compuesto de fórmula (I)**Fórmula** para su uso en el tratamiento de la lipodistrofia, de la lipohipertrofia, de la Iipoatrofia o de las anomalías metabólicas asociadas con la lipodistrofia, en la que 'R' se selecciona de hidroxi, hidroxialquilo, acilo, alcoxi, alquiltio, tioalquilo, ariloxi, ariltio, y M+ representa cationes metálicos adecuados seleccionados de entre Na+, K+, Ca+2, Mg+2, preferentemente Mg+2

Description

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DESCRIPCION

Tratamiento para la lipodistrofia Campo de la invencion

La presente invencion se refiere al desarrollo de un compuesto terapeutico para la prevencion y el tratamiento de la lipodistrofia. En particular, la invencion se refiere al desarrollo de un compuesto terapeutico para la prevencion y el tratamiento de la lipodistrofia en pacientes infectados por el VIH (LDVIH). Espedficamente, la presente invencion tambien proporciona una composicion adecuada util en el tratamiento o la prevencion o el alivio de los smtomas de la lipodistrofia en pacientes infectados por el VIH (LDVIH).

Antecedentes de la invencion

La lipodistrofia es una enfermedad muy desagradable y se ha transformado en un problema sanitario global importante. Es un trastorno del metabolismo de las grasas que provoca una lipohipertrofia, una lipoatrofia y anomalfas metabolicas. Ademas, la lipohipertrofia incluye el aumento de la almohadilla grasa dorsocervical (denominada habitualmente "joroba de bufalo"), la expansion de la circunferencia del cuello en 5-10 cm, apareciendo una hipertrofia en el pecho, una adiposidad en el tronco central resultante de una acumulacion de grasa visceral abdominal, lipomatosis simetrica y asimetrica. Un patron extrano de Iipoacumulacion implica la formacion de tejido de lipomatosis en forma de una banda desde los pechos, lateralmente a las axilas, las almohadillas grasas suprapubicas (lipomas pubicos) y el desarrollo de multiples angiolipomas.

La lipoatrofia incluye un deterioro temporal y una perdida de la grasa subcutanea de las mejillas (almohadilla grasa bucal) que produce un aspecto demacrado con unos surcos nasolabiales prominentes. Tambien desaparece tejido subcutaneo adicional de los brazos, los hombros, los muslos y los gluteos (deterioro periferico), con una prominencia de las venas superficiales en estos sitios.

Las anomalfas metabolicas incluyen un aumento en los niveles de colesterol y de trigliceridos y una reduccion en los niveles de colesterol de las lipoprotemas de alta densidad (HDL), resistencia a la insulina, diabetes sacarina de tipo 2 y acidemia lactica.

La lipodistrofia se asocia muy habitualmente con los pacientes con el VIH que estan siendo tratados con medicamentos antirretrovmcos. Dichos medicamentos pueden incluir inhibidores de la proteasa del VIH-1 (IP), inhibidores nucleosfdicos de la transcriptasa inversa (NRTI), inhibidores no nucleosfdicos de la transcriptasa inversa (NNRTI), inhibidores de la fusion, inhibidores de la entrada-antagonistas del co-receptor CCR5, inhibidores de la transferencia de hebra de la integrasa del VIH, etc. Estos medicamentos mejoran la supervivencia del paciente, pero tambien producen una lipohipertrofia, una lipoatrofia y otras anomalfas metabolicas.

Parece que los inhibidores de la proteasa del VIH-1 (IP) estan fuertemente relacionados con la lipodistrofia en los pacientes infectados por el VIH LDVIH, ya que inhiben la maduracion de las protemas de union al elemento de respuesta a esteroles (SREBP), que afecta al metabolismo intracelular de los acidos grasos y de la glucosa y a la diferenciacion de los adipocitos (Mallon et al, J Infect Dis, 2005). Adicionalmente, los Pl tambien pueden regular por disminucion el receptor activado por el proliferador de los peroxisomas gamma (PPAR y), un importante factor de transcripcion nuclear que se ve afectado por las SREBP y que es necesario para la diferenciacion y la funcion de los adipocitos y para el metabolismo de los acidos grasos.

Otros factores, tales como la duracion de la infeccion por el VIH, la edad y el genero, tambien pueden contribuir al riesgo de desarrollar una LDVIH. La base molecular de la LDVIH sigue siendo desconocida y no hay disponible ninguna terapia espedfica para la LDVIH.

Los inhibidores de la transcriptasa inversa (nRTI) como la estavudina, la didanosina y la zidovudina pueden provocar una toxicidad mitocondrial al inhibir la polimerasa de ADN mitocondrial en los tejidos grasos y en otros, interfiriendo por lo tanto con los complejos de la cadena respiratoria. El resultado es un deterioro en la oxidacion de los acidos grasos y una acumulacion intracelular de trigliceridos y de lactato.

Ademas, tambien se ha observado una lipodistrofia en la infeccion aguda por el VIH, apoyando asimismo un papel vmco directo. Los potenciales factores de riesgo en el hospedador incluyen la edad, el sexo y la raza o la etnia. La lipodistrofia es mas habitual en los pacientes ancianos; la acumulacion de grasa es mas habitual en las mujeres, y la Iipoatrofia en los hombres; y parece que los pacientes de raza negra no hispanos tienen un menor riesgo de lipoatrofia. Un analisis reciente indica un componente genetico en el estudio AIDS Clinical Trials Group (ACTG) 5005s, lo que sugiere bien una predisposicion o bien una proteccion asociada a polimorfismos en el ADN mitocondrial. Hulgan et al, J Infect Dis, 2008 describe que los pacientes homocigoticos para C/C en el locus HFE187 (n = 71) teman una perdida de 0,6 kg y del 12,5 % en la grasa de las extremidades en las semanas 48 hasta 64, diagnosticandose 37 (un 52 %) de los 71 pacientes de lipoatrofia clfnica. Como comparacion, los pacientes

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heterocigoticos en HFE187C/G teman un aumento de 0,2 kg y del 6,1 % en la grasa de las extremidades, teniendo 6 (un 26 %) de los 23 pacientes una lipoatrofia clmica (P < ,05 para todas las comparaciones).

Se han investigado diversas estrategias para reducir la obesidad central, tales como la suspension del tratamiento con los Pl, pero no es eficaz. Los cambios en la dieta, y el ejercicio, han producido mejoras, pero el cumplimiento terapeutico de un regimen que cambia el estilo de vida es diftcil para la mayor parte de los pacientes. Puede aplicarse una liposuccion, particularmente en la acumulacion de grasa dorsocervical, es decir, en la "joroba de bufalo".

A partir de numerosos estudios es evidente que las tiazolidinadionas no muestran ningun cambio en el TAV (Pathogenesis and treatment of lipodystrophy, vol. 16, numero 4, octubre/noviembre de 2004)

La sustitucion de la testosterona a niveles fisiologicos reduce el tejido adiposo visceral (TAV), la grasa total y la grasa abdominal, y mejora la sensibilidad a la insulina y el perfil lipfdico en hombres ancianos no infectados por el VIH con obesidad en la parte superior del cuerpo y unos bajos niveles de testosterona. En un estudio reciente, 88 hombres infectados por el VIH con una obesidad central (circunferencia de la cintura > 100 cm) y unos bajos niveles de testosterona (< 400 ng/dl) experimentaron una administracion aleatoria de testosterona en forma de un gel transdermico a una dosis de 10 g al dfa o de placebo durante 24 semanas (Bhasin et al, J Clin Endocrinol Metab, 2007). El grupo con testosterona presento una reduccion estadfsticamente significativa en la grasa abdominal (1,5 % frente al +4,3 %), en el tejido adiposo subcutaneo abdominal (TAS) (-7,2 % frente al +8,1 %), en la grasa del tronco (-9,9 % frente al +4,6 %)? y en la grasa de las extremidades (-10,1 % frente al +3,1 %); el ultimo hallazgo supone una potencial preocupacion en una poblacion predispuesta a la lipoatrofia. No se observo ninguna diferencia esiadfsticamente significativa en el cambio en el TAV (+0,9 % frente al +2,3 %), y no se observaron diferencias estadfsticamente significativas en los cambios en los niveles de ftpidos, en los niveles de glucosa sangumea en ayunas, en los niveles de insulina ni en la resistencia a la insulina.

Al igual que la testosterona, la hormona de crecimiento (GH) tiene propiedades oxidativas de las grasas y lipolfticas. Una proporcion sustancial de los pacientes con el VIH con obesidad central (aproximadamente el 30 %-40 %) presentan una alteracion en la biologfa de la GH, incluyendo una reduccion en la secrecion masiva de GH, una reduccion en la respuesta a la hormona liberadora de la Gh (GHRH) y a los acidos grasos libres, y un aumento en el tono de la somatostatina, que suprime la GH. Varios estudios recientes han evaluado el tratamiento con GH en pacientes con el VIH con una acumulacion grasa. En 1 estudio, 325 pacientes con el VIH con un aumento en la proporcion entre cintura y cadera y un aumento en las medidas del TAV recibieron.

Sin embargo, las terapias con la hormona de crecimiento (GH) y con la hormona liberadora de la GH (GHRH) muestran unos ciertos resultados prometedores, ya que tienen unas propiedades oxidativas de las grasas y lipolfticas, sin embargo existen limitaciones en su uso. Son terapias parenterales y o bien son caras (rhGH) o bien no han sido aprobadas por la FDA (tesamorrelina). Hasta la fecha, existen pruebas de una reduccion en la duracion de la reduccion en el TAV despues de interrumpir el tratamiento, unos aumentos a corto plazo en la resistencia a la insulina con la rhGH, y pequenas reducciones a corto plazo.

Recientes publicaciones de investigacion han mostrado que el uso de dos clases de farmacos hipolipemiantes, las estatinas y los fibratos, las estrategias de conmutacion con antirretrovfticos y el uso de farmacos sensibilizadores a la insulina presentan un cierto efecto beneficioso sobre la lipodistrofia. Sin embargo, ninguna terapia individual es capaz de alcanzar un criterio de valoracion clrnico deseable para la lipodistrofia asociada al VIH.

Por lo tanto, es deseable el desarrollo de un compuesto que pueda superar los anteriormente analizados inconvenientes asociados con la tecnica anterior, y desarrollar una terapia para la lipodistrofia asociada al VIH.

Los agentes hipolipemiantes que son moduladores del PPAR se han divulgado en el documento WO 91/19702, en el documento wO 94/01420, en el documento WO 94/13650, en el documento WO 95/03038, en el documento WO

95/17394, en el documento WO 96/04260, en el documento WO 96/04261, en el documento WO 96/33998, en el

documento WO 97/25042, en el documento WO 97/36579, en el documento WO 98/28534, en el documento WO

99/08501, en el documento WO 99/16758, en el documento WO 99/19313, WO99/20614, en el documento WO

00/23417, en el documento WO 00/23445, en el documento WO 00/23451, en el documento WO 01/53257.

El documento WO 03009841 desvela compuestos con la siguiente formula general

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Se informa de que estos compuestos son agentes hipolipemiantes. Este documento tambien desvela sales de sodio y de calcio de algunos de los compuestos divulgados en el mismo. Sin embargo, las sales de sodio de los compuestos de la presente invencion fueron diffciles de aislar debido a la rapida degradacion, mientras que la sal de calcio fue mal absorbida, lo que limito su eficacia y la posibilidad de un desarrollo adicional. Ademas, tambien se averiguo que la sal del calcio se degradaba en un almacenamiento a largo plazo. Sorprendentemente, ahora se ha averiguado que ciertos compuestos y sus sales seleccionadas son eficaces en el tratamiento de la lipohipertrofia, de la lipoatrofia y de las anomalfas metabolicas en pacientes con el VIH.

Formas de realizacion de la invencion

En una forma de realizacion la presente invencion proporciona un compuesto de formula (I) adecuado para el tratamiento y la prevencion de la lipodistrofia.

En una forma de realizacion, las afecciones asociadas con la lipodistrofia incluyen los smtomas de la lipohipertrofia, de la lipoatrofia y de otras anomalfas metabolicas.

En otra forma de realizacion, la presente invencion proporciona un compuesto de formula (I) para el tratamiento y la prevencion o el alivio de los smtomas de la lipohipertrofia, de la lipoatrofia y de las anomaifas metabolicas en un paciente con el VIH.

En otra forma de realizacion mas la presente invencion proporciona la administracion del compuesto de formula (I) y de sus sales farmaceuticamente aceptables, solos o junto con otros agentes adecuados, como agentes terapeuticos para el tratamiento y la prevencion, el alivio de los smtomas de la lipodistrofia.

En otra forma de realizacion mas la presente invencion proporciona una composicion adecuada que comprende el compuesto de formula (1) o sus composiciones farmaceuticas adecuadas, adecuados para el tratamiento y la prevencion, el alivio de los smtomas de la lipodistrofia.

En otra forma de realizacion, la presente invencion proporciona ciertas sales farmaceuticas del compuesto de formula (I).

Sumario de la invencion

La presente invencion proporciona un compuesto de formula (1) y sus sales farmaceuticamente aceptables para la prevencion y el tratamiento o el alivio de los smtomas de la lipodistrofia. La presente invencion proporciona un compuesto de formula (I) y sus sales farmaceuticamente aceptables para la prevencion y el tratamiento o el alivio de los smtomas de la lipodistrofia bien causada por una infeccion por el VIH o bien debida al tratamiento con antirretrovmcos. Dichos antirretrovmcos pueden incluir inhibidores de la proteasa del VIH-1 (IP), inhibidores nucleosfdicos de la transcriptasa inversa (NRTI), inhibidores no nucleosfdicos de la transcriptasa inversa (NNRTI), inhibidores de la fusion, inhibidores de la entrada-antagonistas del co-receptor CCR5, inhibidores de la transferencia de hebra de la integrasa del VIH, etc. o una terapia de combinacion que implica uno o mas antirretrovmcos. El compuesto de formula (I) neutraliza la lipohipertrofia, la Iipoatrofia y las anomalfas metabolicas en un paciente con el VIH. Ademas, la presente invencion tambien proporciona una composicion adecuada que comprende un compuesto de formula (I) util en el tratamiento o en la prevencion o el alivio de los smtomas de la lipodistrofia en pacientes infectados por el VIH (LDVIH).

En una forma de realizacion adicional se divulgan ciertas nuevas sales correspondientes al compuesto de formula (I) en las que M representa K o Mg.

Descripcion de la invencion

La presente invencion describe un compuesto de formula (I) que es adecuado para el tratamiento de la lipodistrofia o de la lipodistrofia asociada al VIH.

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en la que 'R' se elige de entre hidroxi, hidroxialquilo, acilo, alcoxi, alquiltio, tioalquilo, ariloxi, ariltio, y M+ representa cationes metalicos adecuados tales como Na+, K+, Ca+2, Mg+2, y similares.

En una forma de realizacion preferida, 'R' representa un grupo tioalquilo, alcoxi o hidroxialquilo; en una forma de realizacion mas preferida, 'R' representa un grupo -SCH3 o -0CH3.

En una forma de realizacion se proporciona una composicion farmaceutica adecuada para el tratamiento de lipodistrofia o de la lipodistrofia asociada al VIH que comprende el compuesto de formula (I). La composicion farmaceutica de la presente invencion comprende el compuesto de formula (I) junto con los excipientes adecuados segun se define a continuacion, para el tratamiento de lipodistrofia o de la lipodistrofia asociada al VIH.

En otra forma de realizacion, la presente invencion proporciona un metodo para el tratamiento de un sujeto que padece lipodistrofia o lipodistrofia asociada al VIH que comprende el tratamiento de un paciente en necesidad de dicha terapia con el compuesto de formula (1) o con composiciones farmaceuticas adecuadas que lo contienen.

En una forma de realizacion adicional la presente invencion proporciona el uso del compuesto de formula (I) o de sus composiciones farmaceuticas adecuadas para el tratamiento de la lipodistrofia o de la lipodistrofia asociada al VIH.

En una forma de realizacion la presente invencion proporciona ciertas nuevas sales del compuesto de formula (la)

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en la que 'R' se elige de entre hidroxi, hidroxialquilo, acilo, alcoxi, alquiltio, tioalquilo, ariloxi, ariItio, y M+ representa cationes metalicos adecuados seleccionados de entre K+, Mg+2.

En una forma de realizacion preferida, 'R' representa un grupo tioalquilo y alcoxi o hidroxialquilo; en una forma de realizacion mas preferida, 'R' representa un grupo -SCH3 o -OCH3.

En otra forma de realizacion preferida, M+ representa Mg+2.

La cantidad eficaz de dicho compuesto de formula (I) se elige entre 1 mg y 500 mg, preferentemente entre 1 mg y 250 mg y mas preferentemente entre 4 mg y 50 mg. El compuesto de formula (I) o sus sales adecuadas se administran por via oral, intravenosa, parenteral, en el sujeto que necesita el tratamiento.

En una forma de realizacion el compuesto de formula (I) es util para el tratamiento o la prevencion o el alivio de los smtomas de la lipodistrofia. En una forma de realizacion preferida el compuesto de formula (I) es util en el tratamiento o en la prevencion o el alivio de los smtomas de la lipodistrofia asociada al VIH. En dicha forma de realizacion, la lipodistrofia es un trastorno del metabolismo de las grasas que provoca una Iipohipertrofia, una Iipoatrofia y anomalfas metabolicas.

En una forma de realizacion el compuesto de formula (I) cura o previene o alivia al menos uno de los smtomas de la lipodistrofia que incluyen, pero no se limitan a, actuar como un agente para reducir y/o controlar los niveles de glucosa sangumea, un agente usado para controlar los niveles de lfpidos, por ejemplo, como un agente usado para reducir el colesterol de control, un antioxidante, un agente supresor del apetito, un agente antiobesidad, un probiotico o un agente antiinflamatorio. En otra forma de realizacion el compuesto de formula (1) cura o previene o alivia al menos uno de los smtomas de la lipodistrofia que incluyen, pero no se limitan a, el nivel de trigliceridos, el nivel de VLDL y el nivel de Apo B en suero. En otra forma de realizacion el compuesto de formula (1) cura o previene la lipodistrofia mejorando al menos una de las afecciones seleccionadas de entre el nivel de HDL, el nivel de Apo A1, el HOMA de la funcion de las celulas beta derivado del peptido c.

En una forma de realizacion la presente invencion tambien proporciona una composicion farmaceutica adecuada de los compuestos de formula (I) o de sus derivados. La composicion farmaceutica de la presente invencion comprende esencialmente:

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- la sustancia farmaceuticamente activa;

- un agente tamponante adecuado;

- un estabilizante adecuado;

- opcionalmente uno o mas excipientes farmaceuticamente aceptables.

Los estabilizantes adecuados usados en la composicion farmaceutica se seleccionan de entre polacrilina de potasio, cloruro de potasio, estearil fumarato de sodio, y preferentemente se seleccionan de entre estearil fumarato de sodio. Los agentes tamponantes adecuados se seleccionan de entre acetato de sodio, solucion de amoniaco, carbonato de amonio, borato de sodio, acido adfpico, glicina, glutamato monosodico, y preferentemente se seleccionan de entre una solucion de amoniaco.

Los excipientes farmaceuticamente aceptables se seleccionan al menos uno de entre portadores, aglutinantes, agentes antioxidantes, agentes disgregantes, agentes humectantes, agentes lubricantes, agentes quelantes, agentes tensioactivos, y similares.

Algunos diluyentes incluyen, pero no se limitan a, lactosa monohidratada, lactosa, polimetacrilatos seleccionados de entre Eudragit, cloruro de potasio, sulfobutil eter b-ciclodextrina, cloruro de sodio, lactosa secada por pulverizacion, y preferentemente sulfobutil eter b-ciclodextrina. Algunos portadores incluyen, pero no se limitan a lactosa, azucar blanco, cloruro de sodio, glucosa, urea, almidon, carbonato de calcio y caolm, celulosa cristalina y acido silfcico. Algunos aglutinantes incluyen, pero no se limitan a, carbomeros seleccionados de entre carbopol, gelano, goma arabiga, aceite vegetal hidrogenado, polimetacrilatos seleccionados de entre eudragit, xantano, lactosa y cema. Algunos agentes antioxidantes incluyen, pero no se limitan a, acido hipofosforoso, formaldetndo de sodio, formaldetndo sulfoxilato de sodio, dioxido de azufre, acido tartarico, timol y metionina. Algunos agentes disgregantes incluyen, pero no se limitan a, sal de bicarbonato, quitina, goma gelana, polacrilina de potasio y docusato de sodio. Algunos agentes humectantes incluyen, pero no se limitan a, glicerina, lactosa, docusato de sodio y glicina, los agentes lubricantes usados incluyen, pero no se limitan a, behenato de glicerina, aceite vegetal de hidrogenado, estearil fumarato de sodio y acido minstico. Algunos agentes quelantes incluyen, pero no se limitan a, maltol y acido pentetico. Algunos agentes tensioactivos incluyen, pero no se limitan a, tensioactivos no ionicos seleccionados de entre alquil poliglucosidos, cocamida DBA, cocamida MBA, cocamida TEA, decil maltosido y octil glucosido; tensioactivos anionicos seleccionados de entre acido araqmdico y acido araquidonico; tensioactivos cationicos seleccionados de entre bromuro de cetil trimetilamonio y cloruro de cetilpiridinio.

En una forma de realizacion la formulacion es util para el tratamiento o la prevencion o el alivio de los smtomas de la lipodistrofia. En una forma de realizacion preferida dicha formulacion es util en el tratamiento o la prevencion o el alivio de los smtomas de la lipodistrofia asociada al VIH.

La lipodistrofia es un trastorno del metabolismo de las grasas que provoca una lipohipertrofia, una lipoatrofia y anomalfas metabolicas. Ademas, la lipohipertrofia incluye el aumento de la almohadilla grasa dorsocervical (denominada habitualmente "joroba de bufalo"), la expansion de la circunferencia del cuello en 5-10 cm, apareciendo una hipertrofia en el pecho, una adiposidad en el tronco central resultante de una acumulacion de grasa visceral abdominal, lipomatosis simetrica y asimetrica. Un patron extrano de Iipoacumulacion implica la formacion de tejido de lipomatosis en forma de una banda desde los pechos, lateralmente a las axilas, las almohadillas grasas suprapubicas (lipomas pubicos) y el desarrollo de multiples angiolipomas.

La lipoatrofia incluye un deterioro temporal y una perdida de la grasa subcutanea de las mejillas (almohadilla grasa bucal) que produce un aspecto demacrado con unos surcos nasolabiales prominentes, desaparece el tejido subcutaneo de los brazos, los hombros, los muslos y los gluteos (deterioro periferico), con una prominencia de las venas superficiales en estos sitios.

Los compuestos de la presente invencion, debido a su efecto beneficioso sobre la lipodistrofia, tendran un efecto beneficioso sobre la redistribucion de la grasa corporal (lipoatrofia o hipertrofia o distribucion anormal), la dislipidemia, la homeostasis de la glucosa, las afecciones proinflamatorias, un impacto sobre la morbilidad y la mortalidad, un impacto sobre la calidad de vida, un impacto sobre los resultados notificados por el paciente como la propia percepcion, etc.

Ademas, los mecanismos precisos subyacentes en este smdrome no son bien comprendidos, varias hipotesis que se basan en estudios in vitro y con seres humanos pueden explicar la patogenia de los cambios. Algunos expertos creen actualmente que los inhibidores de la proteasa del VIH de tipo 1 (HIV-1) (IP) y los inhibidores nucleosfdicos de la transcriptasa inversa (NRTI), especialmente la estavudina y la zidovudina, estan implicados como sigue:

(i) disminucion en la produccion de acido retinoico y en la captacion de trigliceridos: los lP tienen una elevada afinidad por el sitio catalttico de la proteasa del VIH-1, que comparte una homologfa de secuencia del 60 % con 2 protemas implicadas en el metabolismo de los lfpidos, la protema de union al acido retinoico citoplasmatica de tipo 1

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(CRABP-1) y la protema relacionada con el receptor de lipoprotemas de baja densidad (LDLR-RP). La inhibicion de la CRABP-1 deteriora la produccion del acido retinoico, dando lugar a una disminucion en el almacenamiento graso y a la apoptosis de los adipocitos, con la subsiguiente liberacion de lfpidos a la circulacion. La inhibicion de la LDLR- RP da como resultado una hiperlipidemia secundaria a la insuficiente eliminacion hepatica y endotelial de los quilomicrones y de los trigliceridos de la circulacion.

(ii) inhibicion de la polimerasa gamma de ADN mitocondrial (mtADN): los NRTI inhiben la polimerasa gamma mtADN, dando lugar a un agotamiento en el mtADN, a una alteracion en la cadena respiratoria y a una reduccion en la produccion de energfa, lo que a su vez provoca una resistencia a la insulina y una dislipidemia secundaria. Interesantemente, el mtADN solo se agota a unos niveles de oxfgeno normales en adipocitos hipoxicos que no captan los trigliceridos y que son resistentes a los danos inducidos por el mtADN, excepto despues del tratamiento con los NRTI.

(iii) inhibicion del metabolismo de los lfpidos: algunos de los IP, particularmente el ritonavir, inhiben el citocromo P450 3A, una enzima clave en el metabolismo de los lfpidos.

(iv) prevencion del desarrollo de los adipocitos: el saquinavir, el ritonavir y el nelfinavir (todos ellos IP) inhiben directamente el desarrollo de los adipocitos a partir de las celulas madre y aumentan la destruccion metabolica de la grasa en los adipocitos existentes.

En una forma de realizacion el compuesto de formula (I) o una composicion farmaceutica que contiene el compuesto de formula (1) cura o previene o alivia al menos uno de los smtomas de la lipodistrofia incluyendo, pero no se limitan a, actuar como un agente para la reduccion y/o un agente usado para controlar los niveles de glucosa sangumea, un agente usado para controlar los niveles de lfpidos, por ejemplo, como un agente usado para reducir el colesterol de control, un antioxidante, un agente supresor del apetito, un agente antiobesidad, un antibiotico/probiotico o un agente antiinflamatorio. En otra forma de realizacion la composicion farmaceutica cura o previene o alivia al menos uno de los smtomas de la lipodistrofia que incluyen, pero no se limitan a, el nivel de trigliceridos, el nivel de VLDL y el nivel de Apo B en suero. En otra forma de realizacion la composicion farmaceutica cura o previene la lipodistrofia al mejorar al menos una de las afecciones seleccionadas de entre el nivel de HDL, el nivel de Apo A1, el HOMA de la funcion de las celulas beta derivado del peptido c.

En otra forma de realizacion los compuestos segun la Formula (I) pueden usarse solos o en combinacion, por ejemplo, como una terapia complementaria, con al menos otro agente terapeutico. El compuesto de acuerdo con la formula (I) puede ser administrado conjuntamente con un agente terapeutico usado para reducir uno o mas de los smtomas de la lipodistrofia incluyendo, pero no se limita a, un agente usado para controlar los niveles de glucosa sangumea, un agente usado para controlar los niveles de lfpidos, por ejemplo, un agente usado para reducir el colesterol de control, un antioxidante, un agente supresor del apetito, un agente antiobesidad, un antibiotico/probiotico o un agente antiinflamatorio. Dicho tratamiento de combinacion puede ser complementario de una terapia antirretrovmca. En una forma de realizacion preferida el compuesto de formula (I) se administra solo o en combinacion para el tratamiento de la Iipohipertrofia, de la Iipoatrofia y de anomalfas metabolicas en un paciente con el VIH.

El compuesto de la presente invencion, cuando M+ representa K, Mg, puede ser preparado mediante los procesos divulgados en el presente documento, a continuacion, junto con las modificaciones aceptadas conocidas por una persona experta.

Ejemplo 1

Preparacion de etil ester del acido (S)-a-etoxi-4-[2-[-metil-5-[4-(metiltio)fenil]-1H-pirrol-1-il]etoxi] bencenpropanoico

En un matraz seco de fondo redondo de 5 l se recogieron 2,1 l de tolueno en una atmosfera de nitrogeno. A esto se anadieron 366,1 g de (S)-a-2-etoxi-3-(4-hidroxifenil) propionato de etilo a la temperatura ambiente.

La mezcla de reaccion se agito con calentamiento mediante el uso de un aparato Dean-stark, para eliminar el agua azeotropicamente. La mezcla de reaccion se enfrio hasta 50 °C. A esto se anadieron 319 g de carbonato de potasio anhidro y se agito a 90-92 °C durante 1 h. Se enfrio hasta 65 °C y se anadieron 500 g de metansulfonato de 2-(2- metil-5-(4-(metiltio)fenil)-1H-pirrol-1-il) etilo y 22 g de bromuro de tetrabutil amonio. La mezcla de reaccion se calento a 87-92 °C y se agito durante 46 h. Se enfrio hasta 70-75 °C, se anadieron 1,5 l de tolueno, se anadieron 75 g de carbon vegetal y se enfrio hasta la temperatura ambiente. El filtrado se lavo con una solucion alcalina, se lavo con agua, se seco sobre sulfato de sodio y se concentro a vacm para obtener el etil ester del acido (S)-a-etoxi-4-[2-[- metil-5-[4-(metiltio)fenil]-1H-pirrol-1-il]etoxi] bencenpropanoico.

Rendimiento: 650 g, pureza mediante HPLC: 84,10 %; % de rendimiento 76,0 %.

Ejemplo 2

Preparacion de la sal de magnesio del acido (S)-a-etoxi-4-[2-[-metil-5-[4-(metiltio)fenil]-1H-pirrol-1-il]etoxi] bencenpropanoico.

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

En un matraz seco de fondo redondo de 250 ml se recogieron 80 ml de metanol. A esto se anadieron 20 g del ester etflico del acido (S)-a-etoxi-4-[2-[-metil-5-[4-(metiltio)fenil]-1H-pirrol-1-il]etoxi] bencenpropanoico a la temperatura ambiente, en una atmosfera de nitrogeno. A esto se anadieron 1,89 g de hidroxido de sodio disuelto en 20 ml de agua y se agito a la temperatura ambiente durante 3 horas para completar la hidrolisis. El disolvente se elimino a presion reducida. Se anadieron 150 ml de agua para concentrar el material. Las impurezas se eliminaron mediante un lavado con disolvente. A la capa acuosa se anadieron 5 g de acetato de magnesio tetrahidratado (disuelto en 20 ml de agua) y se agito durante 15 min. El material pegajoso se extrajo con diclorometano y posteriormente se anadio n-heptano para precipitar la sal de magnesio del acido (S)-a-etoxi-4-[2-[-metil-5-[4-(metiltio)fenil]-1Hpirrol-il]etoxi] bencenopropanoico. El solido se filtro y se seco.

Rendimiento: 10,3 g; pureza mediante HPLC: 98,32 %; pureza quiral: 97,64 %.

Siguiendo un proceso similar a los descritos en los Ejemplos 1 & 2 se prepararon los siguientes lotes de sal de magnesio del acido )-a-etoxi-4-[2-[-metil-5-[4-(metiltio)fenil]-1H-pirrol-1-il]etoxi] bencenpropanoico.

n.°: n.° de lote Entrada Salida % de rendimiento Pureza mediante HPLC Pureza quiral

1: Ejemplo 3 10 g 5,02 g 61,21 % 98,22 % 98,58 %

2: Ejemplo 4 10 g 4,97 g 60,68 % 97,91 % -

3: Ejemplo 5 15 g 7,34 g 61,94 % 98,20 % -

4: Ejemplo 6 15 g 8,38 g 67,50 % 99,05 %

Se llevo a cabo una reaccion similar mediante el uso de cloruro de magnesio

5: Ejemplo 7 10 g 6,5 g 79,25 % 98,53 % 99,32 %

Se llevo a cabo una reaccion similar mediante el uso de sulfato de magnesio

6: Ejemplo 8 10 g 6,8 g 82,91 % 98,5 %

La presente invencion desvela adicionalmente el uso de dicho compuesto de formula (I) o de sus composiciones farmaceuticas adecuadas para el tratamiento de la lipohipertrofia, de la lipoatrofia y de anomalfas metabolicas en un paciente con el VIH.

Ejemplo 9

Sal de potasio del acido (S)-a-etoxi-4-[2-[-metil-5-[4-(metiltio)fenil]-1H-pirrol-1-il]etoxi] bencenpropanoico.

En un matraz seco de fondo redondo de 250 ml se recogieron 72 ml de acetato de etilo. A esto se anadieron 10 g de la sal de (S)-(-)a-1-feniletilamina del acido (S)-a-etoxi-4-[2-[-metil-5-[4-(metiltio)fenil]-1H-pirrol-1-il]etoxi] bencenpropanoico a la temperatura ambiente y subsiguientemente se anadieron 50 ml de agua y 4,8 ml de acido clortndrico diluido (agua 1:1:35 % de HCI) y se agito a la temperatura ambiente hasta que el solido se disolvio. Se separaron las capas y la capa organica se lavo con agua, se seco sobre sulfato de sodio y el disolvente se elimino. Se obtuvieron 9,2 g de una masa oleosa. A esto se anadieron 50 ml de metanol y se agito en una atmosfera de nitrogeno. A esto se anadieron 1,81 g de t-butoxido de potasio y se agito a la temperatura ambiente durante 15 min. Se elimino el disolvente y se anadio n-hexano. De nuevo se elimino el n-hexano y se anadio metanol. El disolvente se elimino a vacfo. Se obtuvo un material higroscopico. Se seco a vacfo para conseguir la sal de potasio del acido (S)-a-etoxi-4-[2-[-metil-5-[4-(metiltio)fenil]-1H-pirrol-1-il]etoxi] bencenpropanoico.

Rendimiento-7,6 g, (92,77 %), pureza mediante HPLC 98,60 %, pureza quiral 99,56 %

Ejemplo 10

Tttulo del estudio: un estudio prospectivo, multicentrico, sin enmascaramiento, de grupo unico para la evaluacion de la seguridad y la eficacia de 4 mg del compuesto de formula (I) en la hipertrigliceridemia en la lipodistrofia asociada al VIH.

Objetivos: el objetivo de este estudio era evaluar la seguridad y la eficacia de 4 mg del compuesto de formula (I) en la hipertrigliceridemia en la lipodistrofia asociada al VIH.

Metodologfa: este era un estudio prospectivo, multicentrico, sin enmascaramiento, de grupo unico para la evaluacion de la seguridad y la eficacia de 4 mg del compuesto de formula (I) en la hipertrigliceridemia en la lipodistrofia asociada al VIH.

Despues de obtener el consentimiento informado por escrito, en el estudio participaron los sujetos con hipertrigliceridemia en la lipodistrofia asociada al VIH, en tratamiento con HAART durante al menos 18 meses y que cumplen los criterios de inclusion y de exclusion. Los sujetos recibieron 4 mg del compuesto de formula (I) en un comprimido por via oral una vez al dfa durante un periodo de 12 semanas. Durante este programa de 12 semanas se evaluaron los parametros de seguridad en las semanas 2, 6 y 12 y la eficacia se evaluo en las semanas 6 y 12. Numero de pacientes: planificados: 50, analizados: 50

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

Producto ensayado: el compuesto de formula (I)

Dosis de 4 mg

Duracion del tratamiento: 12 semanas Modo de administracion: oral Numero de lote: EMK328

Criterios de evaluacion:

Eficacia:

El criterio de valoracion de la eficacia primario era la evaluacion del porcentaje de cambio en los niveles de TG desde la situacion inicial hasta la semana 6 y la semana 12. El criterio de valoracion de la eficacia secundario era la evaluacion de las LDL, las VLDL, las HDL, el colesterol no HDL, el colesterol total, la Apo A1, la Apo B y el peptido C y la insulina en ayunas para el HOMA beta y el HOMA IR.

Seguridad:

En todas las visitas se realizo un examen clmico y el registro de los acontecimientos adversos (AA). Se registro el electrocardiograma en la visita inicial y en la semana 12. En la visita inicial se realizo una prueba de embarazo en orina.

El examen hematologico inclrna hemoglobina, hematocrito, recuento de globulos rojos sangumeos (RBC), recuento de globulos blancos sangumeos (WBC) con diferencial (neutrofilos, linfocitos, monocitos, eosinofilos y basofilos) y recuento de plaquetas.

Las pruebas de bioqmmica inclman la AST, la ALT, la ALP, la bilirrubina total, las protemas sericas, la albumina total y la globulina, la y-GTT, el BUN, la creatinina en suero, el acido urico en suero, la CPK y el R/M en orina (incluyendo microalbuminuria y cetonuria).

Todos los parametros de laboratorio fueron evaluados en la visita de captacion (semana 0) y en las semanas 2, 6 y 12.

Metodos estadfsticos

Para los criterios de valoracion de la eficacia se evaluo el efecto del tratamiento mediante el uso de un modelo de analisis de la varianza (ANOVA) con factores para la situacion inicial y el tratamiento. Los efectos del tratamiento se estimaron mediante el uso de las medias de mmimos cuadrados (LSM) y de los intervalos de confianza al 95 % (IC) a partir del modelo del ANOVA. La significacion estadfstica se definio como un valor de p bilateral < 0,05. Todos los demas criterios de valoracion secundarios fueron analizados mediante el uso de los apropiados metodos estadfsticos.

Para el analisis de la seguridad se presentaron las tabulaciones de la frecuencia de los examenes ffsicos anormales y de los parametros de laboratorio clmicos anormales en cada visita. Se presento un resumen de la estadfstica de los parametros de laboratorios clmicos y de los signos vitales en cada visita. Se resumio una lista de las medicaciones concomitantes tomadas durante el periodo de estudio.

Los acontecimientos adversos se codificaron mediante el uso del Medical Dictionary for Regulatory Activities (MedDRA) (Version 14). Los acontecimientos adversos y los AAG se resumieron globalmente, segun la clase de organo y sistema (COS) y segun el termino preferido del MedDRA para los acontecimientos adversos surgidos durante el tratamiento (AAST). En las listas se incluyeron todos los AA, incluyendo los que aparecieron antes o despues del tratamiento. Se proporcionaron listas por separado para los AAG y los AA que dieron lugar a un abandono del estudio.

DISENO DEL ESTUDIO

Este era un estudio de seguridad y eficacia para evaluar 4 mg del compuesto de formula (I) en la hipertrigliceridemia en la lipodistrofia asociada al VIH. Este era un estudio preliminar de eficacia exploratorio disenado para la evaluacion preliminar de la seguridad y la eficacia en la poblacion prevista. Los resultados del compuesto de formula (1) a partir de los estudios en fase Il en sujetos con dislipidemia demostraron que 4 mg del compuesto de formula (I) eran bien tolerados y eficaces a una dosis de una vez al dfa. El estudio en fase I demostro que los alimentos afectan significativamente a la absorcion del compuesto de formula (I), por lo que se recomendo que el farmaco se tomara preferentemente en ayunas. Basandose en estas observaciones se seleccionaron 4 mg una vez al dfa en ayunas para el estudio actual.

SELECCION DE LA POBLACION DE ESTUDIO Criterios de inclusion

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

Los sujetos que cumpUan todos los siguientes criterios eran susceptibles de participar en el estudio:

1. Hombres y mujeres con una edad entre 18-65 anos.

2. Diagnostico confirmado de VIH1 y con HAART durante al menos 18 meses.

3. En un regimen estable de ART durante al menos 8 semanas antes de la inclusion en el estudio, y que no se espera cambiar el regimen de ART en los siguientes 3 meses.

4. Sujetos diagnosticados clmicamente como con lipodistrofia por el VIH (al menos 1 caractenstica moderada o grave de la lipodistrofia identificada por el doctor y por el paciente, excepto una obesidad abdominal aislada)

5. Trigliceridos > entre 200 y 500 mg %.

6. Recuento de CD4 > 50/mm3

7. Sujeto que ha proporcionado su consentimiento informado para la participacion en este ensayo.

TRATAMIENTOS

Tratamientos administrados

El estudio tema un unico grupo. Los sujetos recibieron 4 mg del compuesto de formula (I) por via oral una vez al dfa por la manana antes del desayuno, durante un periodo de 12 semanas.

Identidad del (los) producto(s) en investigacion

El compuesto de formula (I) es la sal de magnesio divalente del acido carboxflico en forma de un polvo amorfo de color blanco, que es soluble libremente en dimetilsulfoxido, diclorometano, ligeramente soluble en metanol e insoluble en agua. El farmaco se suministra en forma de comprimidos no recubiertos con 4 mg del principio activo.

Durante el estudio se uso un suministro a partir del lote n° EMK328. El farmaco del estudio fue elaborado y envasado en instalaciones cGMP.

Variable(s) de la eficacia primaria(s)

El criterio de valoracion de la eficacia primario fue la determinacion del cambio porcentual en los niveles de TG desde la situacion inicial hasta la semana 6 y la semana 12.

Variables de eficacia secundarias

El criterio de valoracion de la eficacia secundario fue la determinacion del cambio porcentual en las LDL, las VLDL, el HDL, el colesterol total, el colesterol no HDL (valor medido), la Apo A1 y la Apo B, el peptido C y la insulina en ayunas para los niveles del HOMA beta y del HOMA IR desde la situacion inicial hasta la semana 6 y la semana 12.

METODOS ESTADfSTICOS PLANIFICADOS EN EL PROTOCOLO Y DETERMINACION DEL TAMANO DE MUESTRA

Planes estadfsticos y analtticos

Se resumieron las caractensticas demograficas y de la situacion inicial para el grupo en tratamiento con 4 mg del compuesto de formula (I). Para mediciones continuas tales como la edad, se calcularon la media, la mediana, la desviacion tfpica (DT) y el intervalo. Para las mediciones de categona tales como el genero se computaron las frecuencias.

Analisis de la eficacia:

La variable de eficacia primaria era la reduccion en los TG en la semana 6 y en la semana 12 del periodo de tratamiento en comparacion con la situacion inicial. Se determino el cambio desde la situacion inicial como la diferencia entre las medidas para el periodo de tratamiento (semanas 6/semanas 12) y la situacion inicial.

Para el estudio se llevaron a cabo los analisis de intencion de tratar (ITT) y/o por protocolo (PP). El analisis PP se considero definitivo, mientras que el analisis por ITT se considero de apoyo durante el analisis del ensayo.

RESULTADOS DE LA EFICACIA Y TABULACIONES DE LOS DATOS INDIVIDUALES DE LOS PACIENTES

Analisis de la eficacia

En un sujeto, identificado como EHT004 en el estudio, un varan de 35 anos de edad, se observaron unos niveles anormalmente bajos de HDL (3,95 mg/l) y de LDL (6,25 mg/l) en la visita 1. A pesar de que este sujeto completo el 5 estudio y de que era evaluable para la eficacia, se decidio excluir a este sujeto de los analisis de eficacia. Por lo tanto se analizo un total de 49 sujetos para la eficacia.

Criterios de valoracion primarios

10 El cambio porcentual desde la situacion inicial en los niveles sericos de TG en la semana 6 y en la semana 12 despues de 4 mg del compuesto de formula (I) era estadfsticamente significativo (-40,98 ± 4,89 y -45,11 ± 3,60, respectivamente [valor de p: < 0,0001, cada uno]) (Tabla 1).

Tabla 1: analisis del cambio en los trigliceridos (mg/dl) desde la situacion inicial por visita

Ensayo de laboratorio (unidades): Visita COMPUESTO DE FORMULA (I) 4 mg (N =49)

TG (mg/dl): Visita 1 n 49


: Media ± DT 301,68 ± 86,99


: Mediana 275,45


: Mmimo 200,10


: Maximo 481,42

: Visita 3 (semana 6) n 49


: Media ± DT 172,81 ± 106,30


: Mediana 147,68


: Mmimo 42,61


: Maximo 631,08


: Cambio desde la visita 1 (media de MC ± ET) -128,87 ± 14,96


: Valores de p < 0,0001


: % de cambio desde la visita 1 (media de MC ± ET) -40,98 ± 4,89


: Valores de p < 0,0001

: Visita 4 (semana 12) n 49


: Media ± DT 166,97 ± 89,17


: Mediana 145,91


: Mmimo 46,88


: Maximo 387,69


: Cambio desde la visita 1 (media de MC ± ET) -134,71 ± 10,78


: Valores de p < 0,0001


: % de cambio desde la visita 1 (media de MC ± ET) -45,11 ± 3,60


: Valores de p < 0,0001

Explicacion de las abreviaturas: LSM = medias de mmimos cuadrados; N = numero de sujetos en el grupo de tratamiento; n = numero de sujetos que no tienen valores ausentes en la situacion inicial ni despues de la situacion inicial; DT = desviacion tfpica; ET = error tfpico; TG = trigliceridos. Nota: unos valores de p < 0,05 indican significacion y a partir del modelo del ANOVA

15 Criterios de valoracion secundarios Colesterol HDL:

Se produjo un aumento en los niveles de colesterol HDL despues de la administracion de 4 mg del compuesto de 20 formula (I). El cambio porcentual desde la situacion inicial en el colesterol HDL despues de 4 mg del compuesto de formula (1) en la semana 6 y en la semana 12 era estadfsticamente significativo (29,92 ± 5,73 y 34,56 ± 6,13, respectivamente [valor de p: < 0,0001 cada uno]) (Tabla 2).

Tabla 2: analisis del cambio en el colesterol HDL (mg/dl) desde la situacion inicial por visita

Ensayo de laboratorio (unidades): Visita COMPUESTO DE FORMULA (I) 4 mg (N = 49)

Colesterol HDL (mg/dl): Visita 1 n 49


: Media ± DT 35,27 ± 7,85


: Mediana 34,52


: Mmimo 22,23


: Maximo 49,90

: Visita 3 (semana 6) n 49


: Media ± DT 44,44 ± 14,04


: Mediana 43,36


: Mmimo 20,13


: Maximo 73,50


: Cambio desde la visita 1 (media de MC ± ET) 9,17 ± 1,99


: Valores de p < 0,0001


: % de cambio desde la visita 1 (media de MC ± ET) 29,92 ± 5,73


: Valores de p < 0,0001

: Visita 4 (semana 12) n 49


: Media ± DT 46,14 ± 14,84


: Mediana 47,70


: Mmimo 17,61


: Maximo 82,89


: Cambio desde la visita 1 (media de MC ± ET) 10,87 ± 2,08


: Valores de p < 0,0001


: % de cambio desde la visita 1 (media de MC ± ET) 34,56 ± 6,13


: Valores de p < 0,0001

Explicacion de las abreviaturas: LSM = medias de mmimos cuadrados; N = numero de sujetos en el grupo de tratamiento; n = numero de sujetos que no tienen valores ausentes en la situacion inicial ni despues de la situacion inicial; DT = desviacion tfpica; ET = error tfpico; HDL = lipoprotema de alta densidad. Nota: unos valores de p < 0,05 indican significacion y a partir del modelo del ANOVA

HOMA del peptido C de la resistencia a la insulina:

Se produjo un aumento en la resistencia a la insulina despues del tratamiento con el compuesto de formula (I). El 5 cambio porcentual en el HOMA IR desde la situacion inicial despues de la administracion de 4 mg del compuesto de formula (I) en la semana 6 y en la semana 12 era estadfsticamente significativo (27,87 ± 4,22 y 58,29 ± 5,74 respectivamente [valor de p: < 0,0001 cada uno]) (Tabla 3).

Tabla 3: analisis del cambio en el HOMA de la resistencia a la insulina para el Peptido C desde la situacion inicial por visita

Homa de la resistencia a la insulina para el peptido C: Visita 1 n 49


: Media ± DT 1,59 ± 0,82


: Mediana 1,40


: Mmimo 0,50


: Maximo 3,80

: Visita 3 (semana 6) n 49


: Media ± DT 1,86 ± 0,77


: Mediana 1,70


: Mmimo 0,90


: Maximo 3,60


: Cambio desde la visita 1 (media de MC ± ET) 0,27 ± 0,05


: Valores de p < 0,0001


: % de cambio desde la visita 1 (media de MC ± ET) 27,87 ± 4,22


: Valores de p < 0,0001

: Visita 4 (semana 12) n 49


: Media ± DT 2,15 ± 0,62


: Mediana 2,10


: Mmimo 1,10


: Maximo 3,60


: Cambio desde la visita 1 (media de MC ± ET) 0,56 ± 0,05


: Valores de p < 0,0001


: % de cambio desde la visita 1 (media de MC ± ET) 58,29 ± 5,74


: Valores de p < 0,0001

Explicacion de las abreviaturas: HOMA: modelo de evaluacion de la homeostasis, IR: resistencia a la insulina, LSM = medias de mmimos cuadrados; N = numero de sujetos en el grupo de tratamiento; n = numero de sujetos que no tienen valores ausentes en la situacion inicial ni despues de la situacion inicial; DT = desviacion tfpica; ET = error tfpico Nota: unos valores de p < 0,05 indican significacion y a partir del modelo del ANOVA

Insulina (en ayunas):

Se produjo un aumento en la resistencia a la insulina despues del tratamiento con el compuesto de formula (I). El 5 cambio porcentual en la insulina desde la situacion inicial despues de la administracion de 4 mg del compuesto de formula (I) en la semana 6 y en la semana 12 era estadfsticamente significativo (23,71 ± 3,55 y 47,10 ± 4,21 respectivamente [valor de p: < 0,0001 cada uno]) (Tabla 4).

Tabla 4: analisis del cambio en la insulina (en ayunas) desde la situacion inicial por visita

Insulina (en ayunas) pu/ml: Visita 1 n 49


: Media ± DT 9,21 ± 6,26


: Mediana 7,40


: Mmimo 2,65


: Maximo 28,06

: Visita 3 (semana 6) n 49


: Media ± DT 10,42 ± 5,74


: Mediana 8,35


: Mmimo 2,14


: Maximo 26,82


: Cambio desde la visita 1 (media de MC ± ET) 1,21 ± 0,22


: Valores de p < 0,0001


: % de cambio desde la visita 1 (media de MC ± ET) 23,71 ± 3,55


: Valores de p < 0,0001

: Visita 4 (semana 12) n 49


: Media ± DT 11,40 ± 4,45


: Mediana 10,18


: Mmimo 5,93


: Maximo 24,29


: Cambio desde la visita 1 (media de MC ± ET) 2,20 ± 0,21


: Valores de p < 0,0001


: % de cambio desde la visita 1 (media de MC ± ET) 47,10 ± 4,21


: Valores de p < 0,0001

Explicacion de las abreviaturas: LSM = medias de mmimos cuadrados; N = numero de sujetos en el grupo de tratamiento; n = numero de sujetos que no tienen valores ausentes en la situacion inicial ni despues de la situacion inicial; DT = desviacion tfpica; ET = error tfpico Nota: unos valores de p < 0,05 indican significacion y a partir del modelo del ANOVA

HOMA de la insulina de la funcion de las celulas Beta:

Se produjo un aumento en el HOMA de la funcion de las celulas Beta derivado de la insulina despues del tratamiento 5 con el compuesto de formula (1). El cambio porcentual en el HOMA de la funcion de las celulas 5 Beta derivado de la insulina desde la situacion inicial en la semana 6 y en la semana 12 era estadfsticamente significativo (52,50 ± 14,94 y 45,64 ± 6,22, respectivamente [valor de p: O.oOlO y< 0,0001, respectivamente]) (Tabla 5).

Tabla 5: analisis del cambio en el HOMA de la funcion de las celulas Beta para la insulina desde la situacion inicial por visita

HOMA de la funcion de las celulas Beta para la insulina: Visita 1 n 48


: Media ± DT 107,82 ± 52,85


: Mediana 97,25


: Mmimo 10,20


: Maximo 234,50

: Visita 3 (semana 6) n 49


: Media ± DT 136,41 ± 76,00


: Mediana 116,50


: Mmimo 34,90


: Maximo 348,00


: Cambio desde la visita 1 (media de MC ± ET) 29,55 ± 8,76


: Valores de p 0,0015

: % de cambio % de cambio desde la visita 1 (media de MC ± ET) 52,50 ± 14,94


: Valores de p 0,0010

: Visita 4 (semana 12) n 49


: Media ± DT 137,56 ± 46,11


: Mediana 125,60


: Mmimo 9,80


: Maximo 273,30


: Cambio desde la visita 1 (media de MC ± ET) 30,78 ± 4,25


: Valores de p < 0,0001


: % de cambio desde la visita 1 (media de MC ± _________ET_________ 45,64 ± 6,22

5

10

15

20

25

30

Tabla 5: analisis del cambio en el HOMA de la funcion de las celulas Beta para la insulina desde la situacion inicial

_______________por visita___________

Ensayo de laboratorio _____(unidades)_____

Visita

COMPUESTO DE FORMULA (I) ________4 mg (N = 49)________

Valores de p

< 0,0001

Explicacion de las abreviaturas: HOMA: modelo de evaluacion de la homeostasis, LSM = medias de mmimos cuadrados; N = numero de sujetos en el grupo de tratamiento; n = numero de sujetos que no tienen valores ausentes en la situacion inicial ni despues de la situacion inicial; DT = desviacion tfpica; ET = error tfpico Nota: unos valores de p < 0,05 indican significacion y a partir del modelo del ANOVA____________________

Conclusiones sobre la eficacia

Criterio de valoracion primario:

• Se produjo una reduccion estadfsticamente significativa desde la situacion inicial en los niveles de TG en suero en la semana 6 y en la semana 12 despues de 4 mg del compuesto de formula (I) (cambio porcentual de -40,98 ± 4,89 y-45,11 ± 3,60, respectivamente [valor de p: < 0,0001, cada uno])

Criterios de valoracion secundarios:

• No se produjo un cambio estadfsticamente significativo en los niveles de colesterol no HDL desde inicial despues de la administracion de 4 mg del compuesto de formula (I) en la semana 6 y en la (valores de p: 0,3963 y 0,4646, respectivamente)

• Se produjo un aumento estadfsticamente significativo en los niveles de colesterol en las HDL desde inicial despues de la administracion de 4 mg del compuesto de formula (I) en la semana 6 y en la (cambio porcentual: 29,92 ± 5,73 y 34,56 ± 6,13, respectivamente [valor de p: < 0,0001 cada uno]).

• Se produjo un aumento estadfsticamente significativo en el HOMA de la funcion de las celulas Beta derivado del peptido C desde la situacion inicial despues de la administracion de 4 mg del compuesto de formula (I) en la semana 6 y en la semana 12 (68,25 ± 25,58 y 71,67 ± 16,20, respectivamente [valor de p: 0,0104 y < 0,0001, respectivamente]).

• Se produjo un aumento estadfsticamente significativo en el HOMA de la resistencia a la insulina derivado de la insulina desde la situacion inicial despues del tratamiento con el compuesto de formula (I) en la semana 6 y en la semana 12 (cambio porcentual: 29,10 ± 3,94 y 42,65 ± 3,79, respectivamente [valor de p: < 0,0001 cada uno]).

Por lo tanto, se averiguo que el compuesto de la presente invencion, incluyendo las composiciones farmaceuticas

que lo contienen, era util para el tratamiento de la lipohipertrofia, de la Iipoatrofia y de las anomalfas metabolicas en

pacientes con el VIH.

la situacion semana 12

Claims

5

10

15

20

25

30

35

40

45

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REIVINDICACIONES

1. Un compuesto de formula (I)

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para su uso en el tratamiento de la lipodistrofia, de la lipohipertrofia, de la lipoatrofia o de las anomaKas metabolicas asociadas con la lipodistrofia, en la que 'R' se selecciona de hidroxi, hidroxialquilo, acilo, alcoxi, alquiltio, tioalquilo, ariloxi, ariltio, y M+ representa cationes metalicos adecuados seleccionados de entre Na+, K+, Ca+2, Mg+2, preferentemente Mg+2.
2. El compuesto para su uso segun la reivindicacion 1, en el que 'R' representa un grupo tioalquilo, alcoxi o hidroxialquilo, preferentemente un grupo -SCH3 o -OCH3.
3. El compuesto segun la reivindicacion 1 en el que la lipodistrofia es la lipodistrofia asociada al VIH, preferentemente en el que la lipodistrofia asociada al VIH provoca una lipohipertrofia o una lipoatrofia o una anomalfa metabolica.
4. El compuesto para su uso segun una cualquiera de las reivindicaciones precedentes en el que el compuesto se administra en un intervalo de dosis diaria seleccionado de entre 1 mg y 500 mg administrado en una dosis unica o en multiples dosis divididas, preferentemente en el intervalo de entre 4 mg y 250 mg administrado en una dosis unica o en multiples dosis divididas, especialmente en el intervalo de entre 4 mg y 50 mg.
5. El compuesto segun las reivindicaciones precedentes que se administra junto con otro agente terapeutico adecuado.
6. El compuesto segun cualquiera de las reivindicaciones precedentes que reduce la concentracion de trigliceridos, las lipoprotemas de densidad muy baja, el nivel de Apo B y/o aumenta las lipoprotemas de densidad muy alta, el nivel de Apo A1.
7. Una composicion farmaceutica para el tratamiento de la lipodistrofia, de la lipohipertrofia, de la lipoatrofia o de las anomalfas metabolicas asociadas con la lipodistrofia que comprende

a) el compuesto de formula (I) o su sal del mismo segun la reivindicacion 1;

b) un estabilizante adecuado;

c) un agente tamponante adecuado;

d) opcionalmente, con uno o mas excipientes farmaceuticamente aceptables.
8. La composicion farmaceutica para su uso segun la reivindicacion 7 en la que el estabilizante adecuado se selecciona de polacrilina de potasio, cloruro de potasio y estearil fumarato de sodio, preferentemente estearil fumarato de sodio.
9. La composicion farmaceutica para su uso segun la reivindicacion 7 en la que los agentes tamponantes adecuados se seleccionan de entre acetato de sodio, solucion de amoniaco, carbonato de amonio, borato de sodio, acido adfpico, glicina, glutamato monosodico, preferentemente solucion de amoniaco.
10. La composicion farmaceutica segun la reivindicacion 7 para el tratamiento de la lipodistrofia asociada al VIH en un paciente que necesite dicho tratamiento.
11. La composicion farmaceutica segun la reivindicacion 10 en la que la lipodistrofia asociada al VIH provoca una Iipohipertrofia o una Iipoatrofia o una anomalfa metabolica.
12. La composicion farmaceutica para su uso segun se reivindica en las reivindicaciones 7 a 11 junto con otro agente adecuado seleccionado de entre un agente usado para controlar los niveles de glucosa sangumea, un

agente usado para controlar los niveles de Kpidos, un agente usado para reducir o controlar el colesterol, un antioxidante, un agente supresor del apetito, un agente antiobesidad, un probiotico o un agente antiinflamatorio.

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13. El compuesto de formula (la)

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en la que 'R' se selecciona de hidroxi, hidroxialquilo, acilo, alcoxi, alquiltio, tioalquilo, ariloxi, ariltio, y M+ representa cationes metalicos adecuados seleccionados de entre K+, Mg+2, preferentemente Mg+ .

10 14. El compuesto segun la reivindicacion 13, en el que 'R' representa un grupo tioalquilo, alcoxi o hidroxialquilo,

preferentemente un grupo -SCH3 o -OCH3.
15. Composicion farmaceutica que comprende un compuesto segun la reivindicacion 13 o 14.