EA025421B1 - Лечение липодистрофии - Google Patents

Лечение липодистрофии Download PDF

Info

Publication number
EA025421B1
EA025421B1 EA201391108A EA201391108A EA025421B1 EA 025421 B1 EA025421 B1 EA 025421B1 EA 201391108 A EA201391108 A EA 201391108A EA 201391108 A EA201391108 A EA 201391108A EA 025421 B1 EA025421 B1 EA 025421B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
lipodystrophy
hiv
compound
formula
treatment
Prior art date
Application number
EA201391108A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201391108A1 (ru
Inventor
Дхирай Гамбхир
Раджендракумар Харипрасад Джани
Бипин Пандей
Каушик Сата
Химаншу Котхари
Панкадж Раманбхаи Пател
Original Assignee
Кадила Хелзкэр Лимитед
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Кадила Хелзкэр Лимитед filed Critical Кадила Хелзкэр Лимитед
Publication of EA201391108A1 publication Critical patent/EA201391108A1/ru
Publication of EA025421B1 publication Critical patent/EA025421B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/32—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/33—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/333—Radicals substituted by oxygen or sulfur atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/32—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/33—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2009—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Crystals, And After-Treatments Of Crystals (AREA)
  • Ceramic Products (AREA)
  • Inorganic Compounds Of Heavy Metals (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

Изобретение предлагает терапевтическое соединение формулы (I) и их фармацевтически приемлемые соли для предотвращения и лечения липодистрофии, вызванной в результате инфекции ВИЧ, или для комбинированной терапии ингибиторами протеазы (PI) ВИЧ-1 и/или нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы (NRTI) путем нейтрализации липогипертрофии, липоатрофии и нарушений обмена веществ у инфицированного ВИЧ пациента:где R выбран из гидроксильной, гидроксиалкильной, ацильной, алкоксильной, алкилтиольной, тиоалкильной, арилоксильной, арилтиольной групп и Mпредставляет собой подходящий катион металла, являющийся Mg.

Description

Настоящее изобретение относится к разработке терапевтического соединения для предотвращения и лечения липодистрофии. Более конкретно, настоящее изобретение относится к разработке терапевтического соединения для предотвращения и лечения липодистрофии у инфицированных ВИЧ пациентов (ЛДВИЧ). В частности, настоящее изобретение дополнительно предлагает подходящую композицию, используемую для лечения, предотвращения или уменьшения симптомов липодистрофии у инфицированных ВИЧ пациентов (ЛДВИЧ).
Уровень техники, к которой относится изобретение
Липодистрофия, представляющая собой очень опасное заболевание, превратилась в основную глобальную проблему здравоохранения. Она представляет собой расстройство жирового обмена, которое вызывает липогипертрофию, липоатрофию и нарушения обмена веществ. Кроме того, липогипертрофия включает увеличение дорсоцервикального (между спиной и шеей) скопления жировой ткани (в просторечии называется горб буйвола), увеличение окружности шеи на 5-10 см, гипертрофию, проявляющуюся в области груди, ожирение середины туловища в результате скопления внутреннего жира в брюшной полости, симметричный и асимметричный липоматоз. В редких случаях скопление жира включает образование подобной поясу жировой ткани симметрично от молочных желез, по бокам к подмышечным впадинам, надлобковые жировые скопления (лобковые липомы) и развитие множественных ангиолипом.
Липоатрофия включает временное расходование и потерю подкожного жира на щеках (щечного жирового скопления), создавая истощенный внешний вид с выдающимися носогубными складками. Кроме того, подкожную ткань теряют руки, плечи, бедра и ягодицы (периферическое похудение), и при этом выступают поверхностные вены на этих местах.
Нарушения обмена веществ включают повышение уровней холестерина и триглицеридов и снижение уровней липопротеинов высокой плотности (НОЬ), холестерина, инсулиновой резистентности, сахарного диабета второго типа и содержания молочной кислоты в крови.
Липодистрофия очень часто встречается у инфицированных ВИЧ пациентов, которые принимают противоретровирусные лекарственные средства. Такие лекарственные средства могут включать ингибиторы протеазы (ΡΙ) ВИЧ-1, нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (ΝΡΤΙ), ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (ΝΝΚΤΙ), ингибиторы слияния, ингибиторы проникновения - антагонисты хемокинового корецептора ССК5, ингибиторы переноса молекулярной цепочки интегразы ВИЧ и т.д. Эти лекарственные средства увеличивают продолжительность жизни пациентов, но также вызывают липогипертрофию, липоатрофию и другие нарушения обмена веществ.
Ингибиторы протеазы (ΡΙ) ВИЧ-1 проявляют наиболее сильную связь с липодистрофией у инфицированных ВИЧ пациентов (ЛДВИЧ), поскольку они ингибируют созревание связывающих регулирующие стерол элементы белков (8ΚΕΒΡ), которые влияют на внутриклеточный обмен жирных кислот и глюкозы и на дифференциацию адипоцитов (Ма11оп с1 а1., 1. 1пГсс1. Όίδ., 2005). Кроме того, ингибиторы протеазы также снижают уровень активируемого пролифератором пероксисом рецептора-гамма (ΡΡΛΚ- γ), важного ядерного транскрипционного фактора, на который влияют 8ΚΕΒΡ и который необходим для дифференциации и функционирования адипоцитов и обмена жирных кислот.
Другие факторы, такие как продолжительность инфекции ВИЧ, возраст и пол, могут также вносить свой вклад в развитие ЛДВИЧ. Молекулярная основа ЛДВИЧ по-прежнему остается неизвестной, и для ЛДВИЧ не существует никакого специфического лечения.
Ингибиторы обратной транскриптазы (ΝΚΤΙ), такие как ставудин, диданозин и зидовудин, могут вызывать митохондриальную токсичность путем ингибирования митохондриальной ДНК полимеразы-γ в жировой и других тканях и, таким образом, вмешательства в респираторные цепные комплексы. В результате этого нарушается окисление жирных кислот и внутриклеточное накопление триглицеридов и лактата.
Кроме того, липодистрофия также наблюдается в случае острой инфекции ВИЧ, что также поддерживает непосредственное действие вирусов. Потенциальные факторы риска пациента включают возраст, пол и расовое или этническое происхождение. Липодистрофия чаще наблюдается у пожилых пациентов; накопление жира чаще встречается у женщин, а липоатрофия у мужчин; и чернокожие пациенты нелатиноамериканского происхождения, по-видимому, в меньшей степени подвержены риску липоатрофии. Генетический компонент продемонстрировала недавно в своем анализе Группа клинических исследований СПИД (АСТО), которая провела исследование 50058, наводящее на мысль о предрасположенности или защите, связанной с полиморфизмами митохондриальной ДНК.
Согласно описанию Ни1дап с1 а1. (1. НтГссС Όίδ., 2008) гомозиготные пациенты (п=71), имеющие С/С в локусе 187 НТЕ, проявляли потерю жира конечностей в количестве 0,6 кг (12,5%) в период от 48 до 64 недели, в то время как у 37 (52%) из 71 пациента была диагностирована клиническая липоатрофия. Для сравнения, гетерозиготные пациенты, имеющие С/О в локусе 187 НРЕ, проявляли увеличение жира конечностей в количестве 0,2 кг (6,1%), причем у шести (26%) из 23 пациентов была диагностирована клиническая липоатрофия (Р<0,05 для всех сравнений).
- 1 025421
Был исследован ряд стратегий по уменьшению центрального ожирения, таких как прекращение введения ингибиторов протеазы, но это оказалось неэффективным. Изменения диеты и физические упражнения приводили к улучшению, но соблюдение режима и изменение образа жизни является затруднительным для большинства пациентов. Можно применять и липосакцию, в частности, чтобы удалять дорсоцервикальное скопление жира, так называемый горб буйвола.
Из результатов нескольких исследований очевидно, что тиазолидиндионы не показывают никакого изменения внутренней жировой ткани (УАТ), см. Ра!йодепе515 апД ТгеаОпеШ о£ ЫроДукБгорЬу (Патогенез и лечение липодистрофии), т. 17, выпуск 4, октябрь/ноябрь 2004 г.
Доведение тестостерона до физиологических уровней сокращает УАТ, суммарное количество жира и брюшного жира, а также улучшает чувствительность к инсулину и липидный профиль у пожилых не инфицированных ВИЧ мужчин, имеющих ожирение верхней части тела и пониженный уровень тестостерона. В недавнем рандомизированном исследовании 88 инфицированных ВИЧ с центральным ожирением (окружность талии превышала 100 см) и низким уровнем тестостерона (ниже 400 нг/дл) получали тестостерон в форме трансдермального геля в суточной дозе 10 г или плацебо для 24 недель (Вйакш е1 а1., Б. С1ш. ЕиДосгшоБ МеБаЬ., 2007). Получавшая тестостерон группа показывала статистически значимое уменьшение брюшного жира (-1,5% против +4,3%), брюшной подкожной жировой ткани (§АТ) (-7,2% против +8,1%), жира туловища (-9,9% против +4,6%), жира конечностей (-10,1% против +3,1%); последний результат представляет собой потенциальный повод для беспокойства среди населения, предрасположенного к липоатрофии. Не наблюдалось никакого статистически значимого различия в изменении УАТ (+0,9% против +2,3%), и никакие статистически значимые различия не показывали уровни липидов, уровни глюкозы в крови натощак, уровни инсулина и инсулиновую резистентность.
Аналогично тестостерону, гормон роста (СИ) способен окислять жиры и обладает липолитическими свойствами. Существенная доля инфицированных ВИЧ пациентов с центральным ожирением (приблизительно 30-40%) демонстрирует биологическое нарушение СН, в том числе уменьшение массы секреции СН, снижение реакции на высвобождающий СН гормон (СНРН) и уровня свободных жирных кислот, а также повышение уровня соматостатина, который подавляет СН. В ряде недавних исследований оценивалось введение СН инфицированным ВИЧ пациентам с накоплением жира. В одном исследовании у 325 инфицированных ВИЧ пациентов наблюдали увеличенное соотношение окружности талии и бедер и повышенные уровни УАТ.
Хотя введение гормона роста (СН) и высвобождающего СН гормона продемонстрировало некоторые перспективные результаты вследствие их липолитических свойств и способности окисления жира, для их применения, однако, существуют ограничения. Их введение представляет собой парентеральную терапию и является дорогостоящим (рекомбинантный гормон роста человека РНСН) или не разрешенным РИА (тезаморелин). Таким образом, до настоящего времени наблюдается сниженная продолжительность уменьшения УАТ после прекращения лечения, кратковременное повышение инсулиновой резистентности в случае КПСН и небольшие краткосрочные уменьшения массы жира.
Публикации недавних исследований продемонстрировали, что применение двух снижающих уровень липидов классов лекарственных средств (статинов и фибратов), антиретровирусные стратегии включения и использование чувствительных к инсулину лекарственных средств производят некоторый положительный эффект в случае липодистрофии. Однако никакое одиночное лечение не оказалось способным к достижению желательного клинического результата в отношении связанной с ВИЧ липодистрофии.
Таким образом, оказывается желательным получение соединения, которое способно преодолеть обсуждаемые выше недостатки предшествующего уровня техники и развитие терапии связанной с ВИЧ липодистрофии.
Гиполипидемические средства, такие как модуляторы РРАК, описаны в международных патентных заявках АО 91/19702, АО 94/01420, АО 94/13650, АО 95/03038, АО 95/17394, АО 96/04260, АО 96/04261, АО 96/33998, АО 97/25042, АО 97/36579, АО 98/28534, АО 99/08501, АО 99/16758, АО 99/19313, АО99/20614, АО 00/23417, АО 00/23445, АО 00/23451, АО 01/53257.
Международная патентная публикация АО 03009841 описывает соединения следующей общей формулы:
Согласно сообщению эти соединения представляют собой гиполипидемические средства. Данный документ также описывает натриевые и кальциевые соли некоторых из рассматриваемых в нем соединений.
Однако натриевые соли соединений согласно настоящему изобретению было трудно выделить вследствие их быстрого разложения, в то время как кальциевая соль показывала неудовлетворительное
- 2 025421 поглощение, которое ограничивало ее эффективность и возможность дальнейшей разработки. Кроме того, оказалось, что кальциевая соль разлагается при длительном хранении. В настоящее время неожиданном обнаружено, что определенные соединения и их выбранные соли проявляют эффективность в лечении липогипертрофии, липоатрофии и нарушений обмена веществ у инфицированных ВИЧ пациентов.
Сущность изобретения
Настоящее изобретение предлагает способ лечения липодистрофии, который включает введение нуждающемуся в этом пациенту соединения формулы (I)
где К выбран из гидроксильной, гидроксиалкильной, ацильной, алкоксильной, алкилтиольной, тиоалкильной, арилоксильной, арилтиольной групп;
М+ представляет собой подходящий катион металла, являющийся Мд24.
Предпочтительно К представляет собой тиоалкильную, алкоксильную или гидроксиалкильную группу, в частности группу -§СН3 или -ОСН3.
В одном из вариантов осуществления липодистрофия представляет собой связанную с ВИЧ липодистрофию. При этом связанная с ВИЧ липодистрофия вызывает липогипертрофию, липоатрофию или нарушение обмена веществ.
Изобретение также относится к фармацевтической композиции для лечения липодистрофии, включающей:
a) соединение формулы (I) или его соль;
b) подходящий стабилизатор, выбранный из полиакрилина калия, хлорида калия и стеарилфумарата натрия;
c) подходящее буферное вещество, выбранное из ацетата натрия, раствора аммиака, карбоната аммония, бората натрия, адипиновой кислоты, глицина, однозамещенного глутамата натрия; и
ά) необязательно, с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми вспомогательными веществами.
Вышеприведенная фармацевтическая композиция может находиться в сочетании с еще одним подходящим лекарственным средством, выбранным из используемого для регулирования уровня глюкозы в крови средства, используемого для регулирования уровня липидов средства, используемого для снижения или регулирования уровня холестерина средства, антиоксиданта, подавляющего аппетит средства, средства против ожирения, пробиотика или противовоспалительного средства.
Далее, изобретение относится к способу лечения связанной с ВИЧ липодистрофии у нуждающегося в таком лечении пациента, включающему введение такому пациенту фармацевтической композиции :ло изобретению.
Кроме того, изобретение включает применение фармацевтической композиции по изобретению в изготовлении лекарственного средства для лечения связанной с ВИЧ липодистрофии.
Дополнительно, изобретение относится к применению фармацевтической композиции по изобретению в качестве лекарственного средства для лечения липогипертрофии, липоатрофии или нарушения обмена веществ.
Изобретение также включает соединение формулы (1а)
где К выбран из гидроксильной, гидроксиалкильной, ацильной, алкоксильной, алкилтиольной, тиоалкильной, арилоксильной, арилтиольной групп;
М+ представляет собой подходящие катионы металлов, выбранные из К+ и Мд24.
- 3 025421
Предпочтительно К представляет собой тиоалкильную, алкоксильную или гидроксиалкильную группу, в частности К представляет собой группу -§СН3 или -ОСН3; предпочтительно М+ представляет собой Мд2'.
Описание изобретения
Настоящее изобретение описывает соединение формулы (I), которое является подходящим для лечения липодистрофии или связанной с ВИЧ липодистрофии:
где К выбран из гидроксильной, гидроксиалкильной, ацильной, алкоксильной, алкилтиольной, тиоалкильной, арилоксильной, арилтиольной групп;
М+ представляет собой подходящие катионы металлов, выбранные из Να'. К'. Са2+, Мд2' и т.п.
В предпочтительном варианте осуществления К представляет собой тиоалкильную, алкоксильную или гидроксиалкильную группу; в еще более предпочтительном варианте осуществления К представляет собой группу -§СН3 или -ОСН3.
В варианте осуществления предложена подходящая фармацевтическая композиция для лечения липодистрофии или связанной с ВИЧ липодистрофии, включающая соединение формулы (I). Фармацевтическая композиция согласно настоящему изобретению включает соединение формулы (I) вместе с подходящими вспомогательными веществами, которые определены далее, для лечения липодистрофии или связанной с ВИЧ липодистрофии.
В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение предлагает способ лечения пациента, страдающего от липодистрофии или связанной с ВИЧ липодистрофии, причем данный способ включает введение нуждающемуся в таком лечении пациенту соединения формулы (I) или содержащих его подходящих фармацевтических композиций.
В следующем варианте осуществления настоящее изобретение предлагает использование соединения формулы (I) или содержащих его подходящих фармацевтических композиций для лечения липодистрофии или связанной с ВИЧ липодистрофии.
В варианте осуществления настоящее изобретение предлагает определенные новые соли соединения формулы (1а)
где К выбран из гидроксильной, гидроксиалкильной, ацильной, алкоксильной, алкилтиольной, тиоалкильной, арилоксильной, арилтиольной групп;
М+ представляет собой подходящие катионы металлов, выбранные из К' и Мд2'.
В предпочтительном варианте осуществления К представляет собой тиоалкильную, алкоксильную или гидроксиалкильную группу; в еще более предпочтительном варианте осуществления К представляет собой группу -§СН3 или -ОСН3.
В еще одном предпочтительном варианте осуществления М' представляет собой Мд2'.
Эффективное количество указанного соединения формулы (I) составляет от 1 до 500 мг, предпочтительно от 1 до 250 мг и предпочтительнее от 4 до 50 мг. Соединение формулы (I) или его подходящие соли вводят перорально, внутривенно или парентерально пациенту, который нуждается в таком лечении.
В варианте осуществления соединение формулы (I) используют для лечения, или предотвращения, или уменьшения симптомов липодистрофии. В предпочтительном варианте осуществления соединение формулы (I) используют для лечения, предотвращения или уменьшения симптомов связанной с ВИЧ липодистрофии. В таком варианте осуществления липодистрофия представляет собой расстройство жирового обмена, которое вызывает липогипертрофию, липоатрофию и нарушение обмена веществ.
В варианте осуществления соединение формулы (I), предназначенное для лечения или предотвращения или уменьшения по меньшей мере одного из симптомов липодистрофии, в том числе, но не огра- 4 025421 ничиваясь этим, действует как средство для снижения и/или регулирования уровня глюкозы в крови, средство, используемое для регулирования уровня липидов, например, как средство, используемое для снижения и регулирования уровня холестерина, антиоксидант, подавляющее аппетит средство, средство против ожирения, пробиотик или противовоспалительное средство. В еще одном варианте осуществления соединение формулы (I), предназначенное для лечения или предотвращения или уменьшения по меньшей мере одного из симптомов липодистрофии, в том числе, но не ограничиваясь этим, регулирует уровень триглицеридов, уровень липопротеинов очень низкой плотности (УЬПЬ) и уровень аполипротеина В в сыворотке крови. В еще одном варианте осуществления соединение формулы (I) осуществляет лечение или предотвращение липодистрофии путем улучшения по меньшей мере одного из показателей, выбранных из уровня липопротеинов высокой плотности (НОЬ), уровня аполипротеина А1, НОМА функции бета-клеток для С-пептида.
В варианте осуществления настоящее изобретение также предлагает подходящую фармацевтическую композицию, содержащую соединения формулы (I) или их производные. Фармацевтическая композиция согласно настоящему изобретению в основном включает фармацевтически активное вещество; подходящее буферное вещество; подходящий стабилизатор;
необязательно, с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми вспомогательными веществами.
В качестве подходящих стабилизаторов, используемых в фармацевтической композиции, выбирают полиакрилин калия, хлорид калия, стеарилфумарат натрия, причем предпочтительно выбирают стеарилфумарат натрия. В качестве подходящего буферного вещества выбирают ацетат натрия, раствор аммиака, карбонат аммония, борат натрия, адипиновую кислоту, глицин, однозамещенный глутамат натрия, причем предпочтительно выбирают раствор аммиака.
В качестве фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ выбирают по меньшей мере одно из таких веществ, как носители, связующие материалы, антиоксиданты, диспергаторы, смачивающие вещества, смазочные материалы, хелатообразующие вещества, поверхностно-активные вещества и т.п.
Разбавители включают, но не ограничиваются этим, моногидрат лактозы, лактозу, полиметакрилаты, в качестве которых выбирают эудрагит, хлорид калия, сульфобутилэфир-в-циклодекстрин, хлорид натрия, высушенную распылением лактозу и предпочтительно сульфобутилэфир-в-циклодекстрин. Носители включают, но не ограничиваются этим, лактозу, белый сахар, хлорид натрия, глюкозу, мочевину, крахмал, карбонат кальция, каолин, кристаллическую целлюлозу и кремниевую кислоту. Связующие материалы включают, но не ограничиваются этим, карбомеры, в качестве которых выбирают карбопол, геллан, гуммиарабик, гидрированное растительное масло, полиметакрилаты, в качестве которых выбирают эудрагит, ксантан, лактозу и цеин. Антиоксиданты включают, но не ограничиваются этим, фосфорноватистую кислоту, натриевое производное формальдегида, формальдегидсульфоксилат натрия, диоксид серы, винную кислоту, тимол и метионин. Диспергаторы включают, но не ограничиваются этим, бикарбонатные соли, хитин, геллановую камедь, полиакрилин калия и докузат натрия. Смачивающие вещества включают, но не ограничиваются этим, глицерин, лактозу, докузат натрия и глицин. Используемые смазочные материалы включают, но не ограничиваются этим, глицеринбензоат, гидрированное растительное масло, стеарилфумарат натрия и миристиновую кислоту. Хелатообразующие вещества включают, но не ограничиваются этим, мальтол и диэтилентриаминпентауксусную кислоту. Поверхностноактивные вещества включают, но не ограничиваются этим, неионные поверхностно-активные вещества, в качестве которых выбирают алкилполиглюкозиды, кокамид диэтаноламина (ΌΕΑ), кокамид монобутиламина (МВА), кокамид триэтаноламина (ТЕА), децилмальтозид и октилглюкозид; анионные поверхностно-активные вещества, выбранные из арахиновой кислоты и арахидоновой кислоты; катионные поверхностно-активные вещества, выбранные из бромида цетилтриметиламмония и хлорида цетилпиридиния.
В варианте осуществления композиция является полезной для лечения, предотвращения или уменьшения симптомов липодистрофии. В предпочтительном варианте осуществления указанная композиция является полезной для лечения, предотвращения или уменьшения симптомов связанной с ВИЧ липодистрофии.
Липодистрофия представляет собой расстройство жирового обмена, которое вызывает липогипертрофию, липоатрофию и нарушения обмена веществ. Кроме того, липогипертрофия включает увеличение дорсоцервикального (между спиной и шеей) скопления жировой ткани (в просторечии называется горб буйвола), увеличение окружности шеи на 5-10 см, гипертрофию, проявляющуюся в области груди, ожирение середины туловища в результате скопления внутреннего жира в брюшной полости, симметричный и асимметричный липоматоз. В редких случаях скопление жира включает образование подобной поясу жировой ткани симметрично от молочных желез, по бокам к подмышечным впадинам, надлобковые жировые скопления (лобковые липомы) и развитие множественных ангиолипом.
- 5 025421
Липоатрофия включает временное расходование и потерю подкожного жира на щеках (щечного жирового скопления), создавая истощенный внешний вид с выдающимися носогубными складками. Кроме того, подкожную ткань теряют руки, плечи, бедра и ягодицы (периферическое похудение), и при этом выступают поверхностные вены на этих местах.
Нарушения обмена веществ включают повышение уровней холестерина и триглицеридов и снижение уровней липопротеинов высокой плотности (НИЬ), холестерина, инсулиновой резистентности, сахарного диабета второго типа и содержания молочной кислоты в крови.
Благодаря своему полезному эффекту при липодистрофии, соединения согласно настоящему изобретению производят положительное воздействие, когда возникают перераспределения жира в организме (липоатрофия, гипертрофия или нарушенное распределение), дислипидемия, гомеостаз глюкозы, способствующие воспалению состояния, а также влияют на заболеваемость и смертность, качество жизни, выражаемое пациентом отношение, такое как субъективное восприятие, и т.д.
Кроме того, не очень хорошо понятны точные механизмы, определяющие данный синдром, и несколько гипотез, основанных на исследовании в лабораторных условиях и в условиях организма человека, могут объяснять патогенез изменений. В настоящее время некоторые специалисты полагают, что ингибиторы протеазы (ΡΙ) ВИЧ типа 1 (ВИЧ-1) и нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (ΝΚΤΙ), в частности ставудин и зидовудин, осуществляют следующие функции:
(ί) снижение образования ретиноевой кислоты и расходования триглицеридов: ингибиторы протеазы обладают высоким сродством к каталитическому центру протеазы ВИЧ-1, которая составляет 60% гомологии последовательностей с двумя белками, принимающими участие в липидном обмене, такими как связывающий ретиноевую цитоплазматический белок типа 1 (СКАВР-1) и связанный с рецепторами липопротеина низкой плотности белок (ЕИЬК-КР). Ингибирование СКАВР-1 снижает образование ретиноевой кислоты, приводя к уменьшению накопления жира и апоптозу адипоцитов с последующим высвобождением липидов в систему кровообращения. Ингибирование ЕИЬК-КР приводит к гиперлипидемии, вторичной к нарушению печеночного и эндотелиального удаления хиломикронов и триглицеридов из системы кровообращения;
(й) ингибирование гамма-полимеразы митохондриальной ДНК (мтДНК): нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы ингибируют гамма-полимеразу мтДНК, приводя к истощению мтДНК, дисфункции респираторной цепи и уменьшенному производству энергии, что, в свою очередь, вызывает инсулиновую резистентность и вторичную дислипидемиию. Интересно, что истощение мтДНК происходит только при нормальных уровнях кислорода: при недостатке кислорода адипоциты не принимают триглицериды и проявляют устойчивость к вызываемым мтДНК нарушениям, за исключением случаев введения ΝΚΤΙ;
(ίίί) ингибирование липидного обмена: некоторые ингибиторы протеазы, в частности ритонавир, ингибируют цитохром Р4503А, основной фермент в липидном обмене;
(ίν) предотвращение развития адипоцитов: саквинавир, ритонавир и нелфинавир (все ΡΙ) непосредственно ингибируют развитие адипоцитов из стволовых клеток и усиливают метаболическое разложение жира в существующих адипоцитах.
В варианте осуществления соединение формулы (Ι) или фармацевтическая композиция, содержащая соединение формулы (Ι), осуществляет лечение, предотвращение или уменьшение по меньшей мере одного из симптомов липодистрофии, функционируя в том числе, но не ограничиваясь этим, в качестве средства для снижения и/или средства, используемого для регулирования уровня глюкозы в крови, средства, используемого для регулирования уровня липидов, например в качестве средства, используемого для снижения и регулирования уровня холестерина, как антиоксидант, подавляющее аппетит средство, средство против ожирения, антибиотик/пробиотик или противовоспалительное средство. В еще одном варианте осуществления фармацевтическая композиция осуществляет лечение, предотвращение или уменьшение по меньшей мере одного из симптомов липодистрофии, включая, но не ограничиваясь этим, уровень триглицеридов, уровень УЬИЬ и уровень аполипротеина В в сыворотке. В еще одном варианте осуществления фармацевтическая композиция осуществляет лечение или предотвращение липодистрофии путем улучшения по меньшей мере одного из показателей, выбранных из уровня липопротеинов высокой плотности (НИЬ), уровня аполипротеина А1, НОМА функции бета-клеток для С-пептида.
В еще одном варианте осуществления соединения, соответствующие формуле (Ι), можно использовать индивидуально или в сочетании, например в качестве вспомогательной терапии по меньшей мере с еще одним лекарственным средством. Соединение, соответствующее формуле (Ι), вводить совместно с лекарственным средством, используемым для уменьшения одного или нескольких из симптомов липодистрофии, включая, но не ограничиваясь этим, средство, используемое для регулирования уровня глюкозы в крови, средство, используемое для регулирования уровня липидов, например средство, используемое для регулирования уровня холестерина, антиоксидант, подавляющее аппетит средство, средство против ожирения антибиотик/пробиотик или противовоспалительное средство. Такое комбинированное лечение может быть вспомогательным по отношению к антиретровирусной терапии. В предпочтительном варианте осуществления соединение формулы (Ι) вводят индивидуально или в качестве комбинированного лечения липогипертрофии, липоатрофии и нарушений обмена веществ инфицированному ВИЧ
- 6 025421 пациенту.
Соединение согласно настоящему изобретению, в котором М представляет собой калий или магний, можно синтезировать, используя способы, представленные ниже в настоящем документе, с соответствующими модификациями, которые известны специалисту в данной области техники.
Пример 1.
Получение этилового эфира (8)-а-этокси-4-[2-[метил-5-[4-(метилтио)фенил]-1Н-пиррол-1ил] этокси] бензолпропановой кислоты.
В сухую круглодонную колбу объемом 5 л помещали 2,1 л толуола в атмосфере азота. К нему добавляли 366,1 г этилового эфира (8)-а-2-этокси-3-(4-гидроксифенил)пропионовой кислоты при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при нагревании, используя устройство Дина-Старка (Эеап-81агк) для азеотропного отделения воды. Реакционную смесь охлаждали до 50°С. В нее добавляли 319 г безводного карбоната калия и перемешивали при 90-92°С в течение 1 ч. Охлаждали до 65°С и добавляли 500 г 2-(2-метил-5-(4-(метилтио)фенил)-1Н-пиррол-1-ил)этилметансульфоната и 22 г бромида тетрабутиламмония. Реакционную смесь нагревали до 87-92°С и перемешивали в течение 46 ч. Охлаждали до 70-75°С, добавляли 1,5 л толуола, очищали, используя 75 г активированного угля, и охлаждали до комнатной температуры. Фильтрат промывали щелочным раствором, промывали водой, сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме, получая этиловый эфир (8)-а-этокси-4-[2-[метил-5-[4(метилтио)фенил]-1Н-пиррол-1-ил]этокси]бензолпропановой кислоты.
Выход: 650 г, чистота по НРЬС: 84,10%; процентный выход: 76,0%.
Пример 2.
Получение магниевой соли (8)-а-этокси-4-[2-[метил-5-[4-(метилтио)фенил]-1Н-пиррол-1ил]этокси]бензолпропановой кислоты.
В сухую круглодонную колбу объемом 250 мл помещали 80 мл метанола. К нему добавляли 20 г этилового эфира (8)-а-этокси-4-[2-[метил-5-[4-(метилтио)фенил]-1Н-пиррол-1-ил]этокси]бензолпропановой кислоты при комнатной температуре в атмосфере азота. В смесь добавляли 1,89 г гидроксида натрия, растворенного в 20 мл воды, и перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч для завершения гидролиза. Растворитель удаляли при пониженном давлении. В концентрированный материал добавляли 150 мл воды. Примеси удаляли промыванием растворителем. В водный слой добавляли 5 г тетрагидрата ацетата магния, растворенного в 20 мл воды, и перемешивали в течение 15 мин. Клейкий материал экстрагировали дихлорметаном и затем добавляли н-гептан для осаждения магниевой соли (8)-а-этокси-4-[2-[метил-5-[4-(метилтио)фенил]-1Н-пиррол-1-ил]этокси]бензолпропановой кислоты.
Твердое вещество отфильтровывали и сушили.
Выход: 10,3 г; чистота по НРЬС: 98,32%; хиральная чистота: 97,64%.
Осуществляя процесс, аналогичный процессам, описанным в примерах 1 и 2, получали следующие партии магниевой соли (8)-а-этокси-4-[2-[метил-5-[4-(метилтио)фенил]-1Н-пиррол-1ил] этокси] бензолпропановой кислоты.
№ Номер партии Количество исходного материала Количество продукта Процентный выход Чистота по НРЬС Хиральная чистота
1 Пример 3 10 г 5, 02 г 61,21% 98,22% 98,58%
2 Пример 4 10 г 4, 97 г 60,68% 97,91%
3 Пример 5 15 г 7,34 г 61,94% 98,20%
4 Пример 6 15 г 8,38 г 67,50% 99,05%
Аналогичная реакция, проведенная с использованием хлорида магния
5 Пример 7 10 г 6, 5 г 79,25% 98,53% 99,32%
Аналогичная реакция, проведенная с использованием сульфата магния
6 Пример 8 10 г 6, 8 г 82,91% 98, 5%
- 7 025421
Настоящее изобретение далее описывает использование указанного соединения формулы (I) или содержащих его подходящих фармацевтических композиций для лечения липогипертрофии, липоатрофии и нарушений обмена веществ у инфицированного ВИЧ пациента.
Пример 9.
Калиевая соль (8)-а-этокси-4-[2-[метил-5-[4-(метилтио)фенил]-1Н-пиррол-1-ил]этокси]бензолпропановой кислоты.
В сухую круглодонную колбу 250 мл помещали объемом 72 мл этилацетата. К нему добавляли 10 г соли (8)-а-1-фенилэтиламина (8)-а-этокси-4-[2-[метил-5-[4-(метилтио)фенил]-1Н-пиррол-1ил]этокси]бензолпропановой кислоты при комнатной температуре и после этого добавляли 50 мл воды и 4,8 мл разбавленной хлористо-водородной кислоты (1 часть воды на 1 часть 35% НС1) и перемешивали при комнатной температуре до тех пор, пока твердое вещество не растворялось. Слои разделяли и органический слой промывали водой, сушили над сульфатом натрия и удаляли растворитель. Получали 9,2 г маслянистой массы. В нее добавляли 50 мл метанола и перемешивали в атмосфере азота. В смесь добавляли 1,81 г трет-бутоксида калия и перемешивали при комнатной температуре в течение 15 мин. Растворитель удаляли и добавляли н-гексан. Затем н-гексан удаляли и добавляли метанол. Растворитель удаляли в вакууме. Получали гигроскопичный материал. Его сушили в вакууме и получали калиевую соль (8)-а-этокси-4-[2-[метил-5-[4-(метилтио)фенил]-1Н-пиррол-1-ил]этокси]бензолпропановой кислоты.
Выход: 7,6 г (92,77%), чистота по НРЬС: 98,60%, хиральная чистота: 99,56%.
Пример 10.
Название исследования: проспективное многоцентровое открытое не сравнительное исследование для оценки безопасности и эффективности 4 мг соединения формулы (I) при гипертриглицеридемии в случае связанной с ВИЧ липодистрофии.
Задачи: задача данного исследования заключалась в том, чтобы оценить безопасность и эффективность 4 мг соединения формулы (I) при гипертриглицеридемии в случае связанной с ВИЧ липодистрофии.
Методология: осуществление проспективного многоцентрового открытого не сравнительного исследования для оценки безопасности и эффективности 4 мг соединения формулы (I) при гипертриглицеридемии в случае связанной с ВИЧ липодистрофии.
После получения информированного письменного согласия пациенты с гипертриглицеридемией при связанной с ВИЧ липодистрофией, которые находились на лечении методом НАЛИТ в течение по меньшей мере 18 месяцев и удовлетворяли критериям включения и исключения, были приняты для исследования. Пациенты получали перорально по одной таблетке, содержащей 4 мг соединения формулы (I), один раз в сутки в течение 12-недельного периода. В ходе этой 12-недельной программы параметры безопасности оценивали на неделе 2, 6 и 12 и эффективность оценивали на неделе 6 и 12.
Число пациентов: планировали 50, исследовали 50.
Исследуемый продукт: соединение формулы (I).
Доза: 4 мг.
Продолжительность лечения: 12 недель.
Способ введения: пероральный.
Номер партии: ЕМК328.
Критерии оценки: эффективность.
Основной результат в отношении эффективности заключался в том, чтобы оценить процентное изменение уровней триглицеридов (ТО) относительно исходного уровня на неделе 6 и неделе 12. Вторичный результат в отношении эффективности заключался в том, чтобы оценить ЕИЕ, УЕИЬ, НИЬ, не содержащий НИЬ холестерин, суммарный холестерин, аполипротеин А1, аполипротеин В и С-пептид и инсулин натощак для НОМА функции бета-клеток и НОМА инсулиновой резистентности (ТВ).
Безопасность.
Клиническое исследование и регистрацию нежелательных явлений (АЕ) осуществляли при всех посещениях.
Электрокардиограмму снимали при посещении для начального обследования и на неделе 12. Определение беременности по анализу мочи осуществляли при посещении для начального обследования.
При анализе крови определяли гемоглобин, гематокрит, эритроциты (ВВС), лейкоциты (\УВС) с дифференциацией (нейтрофилы, лимфоциты, моноциты, эозинофилы и базофилы), а также тромбоциты.
При биохимическом анализе определяли аспартатаминотрансферазу (А8Т), аланинаминотрансферазу (АЬТ), щелочную фосфатазу (АЬР), суммарный билирубин, сывороточные белки, суммарный альбумин и глобулин, гамма-глутамилтрансферазу (γ-ОТТ), азот мочевины крови (ΒϋΝ), сывороточный креатинин, сывороточную мочевую кислоту, креатинфосфокиназу (СРК), а также проводили стандартный и микробиологический анализ (В/М) мочи, включая микроальбуминурию и кетонурию.
Все лабораторные исследования проводили при начальном посещении (неделя 0) и на неделе 2, 6 и
12.
- 8 025421
Статистические методы.
Что касается результатов в отношении эффективности, эффекты лечения оценивали, используя модель вариационного анализа (ΑΝΟνΑ) с коэффициентами для исходного уровня и лечения. Эффекты лечения определяли, используя метод наименьших квадратов (Ь8М) и 95% доверительные интервалы (С1) из модели ΑΝΟνΛ. Статистическую значимость определяли как двустороннее р-значение ниже 0,05. Все остальные вторичные результаты анализировали, используя соответствующие статистические методы.
Для анализа безопасности при каждом посещении составляли таблицы отклонений при медицинском исследовании и отклоняющихся от нормальных результатов клинических лабораторных анализов. Краткую статистику в отношении результатов клинических лабораторных анализов и основных показатели состояния организма составляли для каждого посещения.
Составляли список сопутствующих лекарственных средств, принимаемых в течение периода исследования.
Нежелательные явления кодировали, используя медицинский словарь нормативной деятельности (МебЭКА) (версия 14). Нежелательные явления (АЕ) и серьезные нежелательные явления (8АЕ) представлены в целом, по системным классам органов (8ОС) и по предпочтительным условиям лечения возникающих нежелательных явлений (ТЕАЕ) согласно МебЭКА. В данные списки включены все нежелательные явления, в том числе явления, которые возникают до или после лечения. Отдельные списки составляли для 8АЕ и АЕ, которые приводили к исключению из исследования.
План исследования.
В данном исследовании оценивали безопасность и эффективность введения 4 мг соединения формулы (I) при гипертриглицеридемии в случае связанной с ВИЧ липодистрофии. Проверка обоснованности концепции исследования представляла собой оценку безопасности и эффективности для целевой группы исследуемых. Результаты соединения формулы (I) для исследований фазы II пациентов с дислипидемией продемонстрировали, что однократная суточная доза, составляющая 4 мг соединения формулы (I), хорошо переносится и является эффективной. Исследование фазы I продемонстрировало, что питание существенно влияет на абсорбцию соединения формулы (I); таким образом, лекарственное средство было рекомендовано для предпочтительного приема в состоянии натощак. На основании данных наблюдений для настоящего исследования была выбрана однократная суточная доза, составляющая 4 мг и принимаемая в состоянии натощак.
Выбор группы исследуемых.
Критерии включения.
Для участия в исследовании выбирали пациентов, которые удовлетворяли всем следующим критериям:
1. Мужчины и женщины в возрасте от 18 до 65 лет.
2. Подтвержденный диагноз ВИЧ 1 и нахождение на лечении НААКТ в течение по меньшей мере 18 месяцев.
3. Нахождение в устойчивом режиме антиретровирусного лечения в течение по меньшей мере 8 недель перед включением в исследование и предполагаемое отсутствие изменений режима антиретровирусного лечения в течение следующих 3 месяцев.
4. У пациентов клинически диагностирована связанная с ВИЧ липодистрофия (по меньшей мере один признак умеренной или серьезной липодистрофии, определенный врачом и пациентом, за исключением брюшного ожирения).
5. Содержание триглицеридов от 200 до 500 мг%.
6. Количество ΟΌ4, превышающее 50 на 1 мм3.
7. Пациентом дано информированное согласие на участие в данном исследовании.
Лечение.
Принимаемые лекарственные средства.
Данное исследование было не сравнительным. Пациенты получали перорально однократную суточную дозу, составляющую 4 мг соединения формулы (I), по утрам перед завтраком в течение 12-недельного периода.
Описание исследуемого продукта (продуктов).
Соединение формулы (I) представляет собой соль двухвалентного магния и карбоновой кислоты в форме белого аморфного порошка, который легко растворяется в диметилсульфоксиде и дихлорметане, плохо растворяется в метаноле и не растворяется в воде. Лекарственное средство вводили в форме таблеток без оболочки, содержавших по 4 мг активного ингредиента.
В ходе исследования использовали таблетки из партии № ЕМК328. Исследуемое лекарственное средство изготавливали и упаковывали на предприятии в соответствии с действующими правилами организации производства и контроля качества лекарственных средств (еОМР).
Первичный показатель эффективности.
Первичный результат исследования эффективности представлял собой определение процентного изменения уровней ТО относительно исходного уровня на неделе 6 и неделе 12.
- 9 025421
Вторичные показатели эффективности.
Вторичный эффективность результат представлял собой определение процентного изменения уровней ЬПЬ, УЬПЬ, НЭЬ, суммарного холестерина, не содержащего НЭЬ холестерина (измеренное значение), аполипротеина А1, аполипротеина В, С-пептид и инсулина натощак, а также НОМА функции бетаклеток и НОМА инсулиновой резистентности (1К) относительно исходного уровня на неделе 6 и неделе 12.
Статистические методы, планирование протокола и определение размера образцов.
Статистические и аналитические планы.
Демографические данные и характеристики исходного уровня кратко представлены для не сравнительного исследования лечения с введением 4 мг соединения формулы (I). Для непрерывных параметров, таких как возраст, в таблицах представлены такие данные, как возраст, среднее значение, медианное значение, среднеквадратическое отклонение (8Ό) и интервал. Для дискретных параметров, таких как пол, вычисляли соответствующие частоты.
Анализ эффективности.
Первичный результат исследования эффективности представлял собой снижение уровня триглицеридов (ТС) на неделе 6 и неделе 12 периода лечения по сравнению с исходным уровнем. Изменение относительно исходного уровня определяли как разность между средними значениями на неделе 6 и неделе 12 периода лечения и исходным уровнем.
Что касается результатов в отношении эффективности, эффекты лечения оценивали, используя модель вариационного анализа (ΑΝΟνΑ) с коэффициентами для исходного уровня и лечения. Эффекты лечения определяли, используя метод наименьших квадратов (Ь§М) и 95% доверительные интервалы (С1) из модели ΑΝΟνΑ. Статистическую значимость определяли как двустороннее р-значение ниже 0,05. Все остальные вторичные результаты анализировали, используя соответствующие статистические методы.
В ходе исследования осуществляли анализ пациентов с намерением лечения (ЭТТ) и/или анализ в соответствии с протоколом. Результаты анализа РР считали определяющими, в то время как результаты анализа 1ТТ считали вспомогательными в процессе анализа исследования.
Результаты оценки эффективности и таблицы с индивидуальными данными пациентов.
Анализ эффективности.
Один пациент, определенный в исследовании как ЕНТ004, был 35-летним мужчиной, имевшим аномально низкие уровни НЭЬ (3,95 мг/л) и БИБ (6,25 мг/л) при первом посещении. Хотя этот пациент полностью прошел исследование и подлежал включению в оценку эффективности, было принято решение исключить данного пациента из анализа эффективности. Таким образом, в анализе эффективности учитывали всего 49 пациентов.
Первичные результаты.
Процентное изменение относительно исходного уровня уровней сывороточных триглицеридов на неделе 6 и неделе 12 после приема 4 мг соединения формулы (I) 4 мг было статистически значимым и составляло -40,98±4,89 и -45,11±3,60 соответственно; р-значение в каждом случае составляло ниже 0,0001 (табл. 1).
- 10 025421
Анализ изменения уровня триглицеридов (мг/дл) относительно исходного уровня при посещении
Таблица 1
Лабораторный анализ (единицы измерения) Посещение Соединение формулы (I) 4 мг (N=49)
Триглицериды (мг/дл) Посещение 1 η 49
Среднее значение ± ЗЭ 301,68186,99
Медианное значение 275,45
Минимальное значение 200,10
Максимальное значение 481,42
Посещение 3 (неделя 6) η 49
Среднее значение ± зэ 172,811106,30
Медианное значение 147,68
Минимальное 42, 61
- 11 025421
значение
Максимальное значение 631,08
Изменение по сравнению с первым посещением (ЪЗМ ± ΞΕ) -128,87+14,96
р-значения <0,0001
Процентное изменение по сравнению с первым посещением (ЪЗМ ± ЗЕ) -40,98+4,89
р-значения <0,0001
Посещение 4 (неделя 12) η 49
Среднее значение ± ЗЭ 166, 97 + 89, 17
Медианное значение 145,91
Минимальное значение 46, 88
Максимальное значение 387,69
Изменение по сравнению с первым посещением (ЪЗМ ± ЗЕ) -134,71+10,78
р-значения <0,0001
Процентное изменение по -45,11+3,60
сравнению с первым посещением (ЪЗМ ± ЗЕ)
р-значения <0,0001
ЬЗМ = средние значения, полученные методом наименьших квадратов;
N = число пациентов в получающей лечение группе;
η = число пациентов, имеющих непропущенные значения исходного уровня и после исходного уровня;
8Б = среднеквадратическое отклонение;
8Е = среднеквадратическая ошибка;
ТС- = триглицериды.
Примечание: р-значения ниже 0,05 показывают значимость и взяты из модели ΑΝΟΥΛ.
- 12 025421
Вторичные результаты.
Содержащий НОЬ холестерин.
Наблюдали повышение уровней содержащего НИЬ холестерина после введения 4 мг соединения формулы (I). Процентное изменение относительно исходного уровня содержащего НИЬ холестерин после приема 4 мг соединения формулы (I) на неделе 6 и неделе 12 было статистически значимым, составляя 29,92±5,73 и 34,56±6,13 соответственно; р-значение в обоих случаях составляло 0,0001 (табл. 2).
Таблица 2
Анализ изменения уровней содержащего НИЬ холестерина (мг/дл) относительно исходного уровня при посещении
Лабораторный анализ (единицы измерения) Посещение Соединение формулы (I) 4 мг (N=49)
Содержащий ΗϋΣ холестерин (мг/дл) Посещение 1 η 49
Среднее значение + 5ϋ 35,27±7,85
Медианное значение 34/ 52
Минимальное значение 22/23
Максимальное значение 49, 90
Посещение 3 (неделя 6) η 49
Среднее значение ± 8Ώ 44/44±14/04
Медианное значение 43,36
Минимальное значение 20, 13
Максимальное значение 73,50
Изменение по сравнению с первым посещением (ЪЗМ ± ЗЕ) 9,17±1,99
р-значения <0,0001
Процентное изменение по сравнению с первым посещением (ЪЗМ ± ЗЕ) 29,92±5,73
р-значения <0,0001
Посещение 4 (неделя 12) η 49
Среднее значение ± 46, 14+14,84
Медианное значение 47,70
Минимальное значение 17, 61
- 13 025421
Максималь но е значение 82, 89
Изменение по сравнению с первым посещением (ЬЗМ ± ЗЕ) 10,87±2,08
р-значения <0,0001
Процентное изменение по сравнению с первым посещением (ЬЗМ ± ЗЕ) 34,56±6,13
р-значения <0,0001
ЬЗМ = средние значения, полученные методом наименьших квадратов;
N = число пациентов в получающей лечение группе;
η = число пациентов, имеющих непропущенные значения исходного уровня и после исходного уровня;
ЗБ = среднеквадратическое отклонение;
8Е = среднеквадратическая ошибка;
НБЬ = липопротеин высокой плотности.
Примечание: р-значения ниже 0,05 показывают значимость и взяты из модели ΑΝΟΥΆ.
НОМА инсулиновой резистентности для С-пептида.
Наблюдали повышение уровней инсулиновой резистентности после введения соединения формулы (I). Процентное изменение НОМА инсулиновой резистентности (ГК) относительно исходного уровня после введения 4 мг соединения формулы (I) на неделе 6 и неделе 12 было статистически значимым, составляя 27,87±4,22 и 58,29±5,74 соответственно; р-значение в обоих случаях составляло 0,0001 (табл. 3).
- 14 025421
Таблица 3
Анализ изменения НОМА инсулиновой резистентности для С-пептида относительно исходного уровня при посещении
Лабораторный анализ (единицы измерения) Посещение Соединение формулы (I) 4 мг (N=49)
НОМА инсулиновой резистентности для С-пептида Посещение 1 η 49
Среднее значение ± ЗБ 1,59+0,82
Медианное значение 1, 40
Минимальное значение 0, 50
Максимальное значение 3, 80
Посещение 3 (неделя 6) η 49
Среднее значение ± ЗБ 1,86±0,77
Медианное значение 1,70
Минималь но е значение 0, 90
Максимальное значение 3, 60
Изменение по сравнению с первым посещением (ЬЗМ ± 5Е) 0,27±0,05
р-значения <0,0001
Процентное 27,87±4,22
- 15 025421
изменение по сравнению с первым посещением (ЬЗМ + ЗЕ)
р-значения <0,0001
Посещение 4 (неделя 12) η 49
Среднее значение ± 31' 2,15+0,62
Медианное значение 2, 10
Минимальное значение 1, 10
Максимальное значение 3, 60
Изменение по сравнению с первым посещением (ЬЗМ ± ЗЕ) 0,56+0,05
р-значения <0,0001
Процентное изменение по сравнению с первьпч посещением (ЬЗМ ± ЗЕ) 58,29±5,74
р-значения <0,0001
НОМА = оценка гомеостатической модели;
ΙΚ = инсулиновая резистентность;
ЬЗМ = средние значения, полученные методом наименьших квадратов;
N = число пациентов в получающей лечение группе;
= число пациентов, имеющих непропущенные значения исходного уровня и после исходного уровня;
ЗБ = среднеквадратическое отклонение;
8Е = среднеквадратическая ошибка;
НБЬ = липопротеин высокой плотности.
Примечание: р-значения ниже 0,05 показывают значимость и взяты из модели ΑΝΟνΑ.
Инсулин (натощак).
Наблюдали повышение инсулиновой резистентности после введения соединения формулы (I). Процентное изменение инсулина относительно исходного уровня после введения 4 мг соединения формулы (I) на неделе 6 и неделе 12 было статистически значимым, составляя 23,7±3,55 и 47,10±4,21 соответственно; р-значение в обоих случаях составляло 0,0001 (табл. 4).
- 16 025421
Анализ изменения инсулина (натощак) относительно исходного уровня при посещении
Таблица 4
Лабораторный анализ (единицы измерения) Посещение Соединение формулы (I) 4 мг (N=49)
НОМА инсулиновой резистентности для С-пептида Посещение 1 п 49
Среднее значение ± 50 9, 21±6, 26
Медианное значение 7,40
Минимальное значение 2, 65
Максимальное значение 28, 06
Посещение 3 (неделя 6) η 49
Среднее значение + 50 10,42±5,74
Медианное 8,35
- 17 025421
значение
Минимальное значение 2, 14
Максимальное значение 26, 82
Изменение по сравнению с первым посещением (ЬЗМ + ЗЕ) 1,2110,22
р-значения <0, 0001
Процентное изменение по сравнению с первым посещением (ЬЗМ ± ЗЕ) 23,71+3,55
р-значения <0, 0001
Посещение 4 (неделя 12) η 49
Среднее значение ± 50 11,40+4,45
Медианное значение 10, 18
Минимальное значение 5, 93
Максимальное значение 24,29
Изменение по сравнению с первым посещением (ЬЗМ + ЗЕ) 2,20+0, 21
р-значения <0,0001
Процентное изменение по сравнению с первым посещением (ЬЗМ ± ЗЕ) 47, 10+4,21
р-значения <0,0001
ЬЗМ = средние значения, полученные методом наименьших квадратов;
N = число пациентов в получающей лечение группе;
η = число пациентов, имеющих непропущенные значения исходного уровня и после исходного уровня;
ЗБ = среднеквадратическое отклонение;
8Е = среднеквадратическая ошибка;
НБЬ = липопротеин высокой плотности.
Примечание: р-значения ниже 0,05 показывают значимость и взяты из модели ΑΝΟΥΑ.
- 18 025421
НОМА по функции бета-клеток для инсулина.
Наблюдали повышение НОМА функции бета-клеток для инсулина после введения соединения формулы (I). Процентное изменение НОМА функции бета-клеток для инсулина относительно исходного уровня на неделе 6 и неделе 12 было статистически значимым, составляя 52,50±14,94 и 45,64±6,22 соответственно; р-значение составляло 0,0010 и менее 0,0001 соответственно (табл. 5).
Таблица 5
Анализ изменения НОМА функции бета-клеток для инсулина относительно исходного уровня при посещении
Лабораторный анализ (единицы измерения) Посещение Соединение формулы (I) 4 мг (N=49)
НОМА инсулиновой резистентности для С-пептида Посещение 1 η 48
Среднее значение ± 5П 107,82+52,85
Медианное 97,25
значение
Минимальное значение 10,20
Максимальное значение 234,50
Посещение 3 (неделя 6) η 49
Среднее значение + 3Ώ 136,41+76,00
Медианное значение 116,50
Минимальное значение 34, 90
Максимальное значение 348,00
Изменение по сравнению с первым посещением (ЬЗМ ± 5Е) 29,55+8,76
р-значения 0,0015
Процентное изменение по сравнению с первым посещением (ЪЗМ ± ЗЕ) 52,50+14,94
р-значения 0,0010
Посещение 4 (неделя 12) η 49
Среднее значение ± 3ϋ 137,56+46,11
Медианное 125,60
- 19 025421
значение
Минимальное значение 9, 80
Максимальное значение 273,30
Изменение по сравнению с первым посещением (Ъ5М ± ЗЕ) 30/78+4/25
р-значения <0,0001
Процентное изменение по сравнению с первым посещением (ЬЗМ ± ЗЕ) 45/64±6/22
р-значения <0/0001
ЬЗМ = средние значения, полученные методом наименьших квадратов;
N = число пациентов в получающей лечение группе; η = число пациентов, имеющих непропущенные значения исходного уровня и после исходного уровня;
ЗБ = среднеквадратическое отклонение;
8Е = среднеквадратическая ошибка;
НБЬ = липопротеин высокой плотности.
Примечание: р-значения ниже 0,05 показывают значимость и взяты из модели ΑΝΟνΑ.
Выводы относительно эффективности.
Первичный результат.
Присутствовало статистически значимое снижение уровней ТО относительно исходного уровня после введения 4 мг соединения формулы (I) на неделе 6 и неделе 12 (процентное изменение составляло -40,98±4,89 и -45,11±3,60 соответственно; р-значение в обоих случаях составляло менее 0,0001).
Вторичные результаты.
Отсутствовало статистически значимое изменение уровней не содержащего НБЬ холестерина относительно исходного уровня после введения 4 мг соединения формулы (I) на неделе 6 и неделе 12 (р-значения составляли 0,3963 и 0,4646 соответственно).
Присутствовало статистически значимое повышение уровней содержащего НБЬ холестерина относительно исходного уровня после введения 4 мг соединения формулы (I) на неделе 6 и неделе 12 (процентное изменение составляло 29,92±5,73 и 34,56±6,13 соответственно; р-значение в обоих случаях составляло менее 0,0001).
Присутствовало статистически значимое увеличение НОМА функции бета-клеток для С-пептида относительно исходного уровня после введения 4 мг соединения формулы (I) на неделе 6 и неделе 12 (68,25±25,58 и 71,67±16,20 соответственно; р-значения составляли 0,0104 и 0,0001 соответственно).
Присутствовало статистически значимое увеличение НОМА инсулиновой резистентности для инсулина относительно исходного уровня после введения соединения формулы (I) на неделе 6 и неделе 12 (процентное изменение: 29,10±3,94 и 42,65±3,79 соответственно; р-значение в обоих случаях составляло менее 0,0001).
Таким образом, соединение согласно настоящему изобретению, а также содержащие ее фармацевтические композиции оказались полезными для лечения липогипертрофии, липоатрофии и нарушений обмена веществ у инфицированных ВИЧ пациентов.

Claims (15)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Способ лечения липодистрофии, который включает введение нуждающемуся в этом пациенту соединения формулы (I) где К выбран из гидроксильной, гидроксиалкильной, ацильной, алкоксильной, алкилтиольной, тиоалкильной, арилоксильной, арилтиольной групп;
    М+ представляет собой подходящий катион металла, являющийся М§2+.
  2. 2. Способ по п.1, в котором К представляет собой тиоалкильную, алкоксильную или гидроксиалкильную группу.
  3. 3. Способ по п.1, в котором К представляет собой группу -8СН3 или -ОСН3.
  4. 4. Способ по п.1, в котором липодистрофия представляет собой связанную с ВИЧ липодистрофию.
  5. 5. Способ по любому из предшествующих пунктов, в котором связанная с ВИЧ липодистрофия вызывает липогипертрофию, липоатрофию или нарушение обмена веществ.
  6. 6. Фармацевтическая композиция для лечения липодистрофии, включающая:
    a) соединение формулы (I) или его соль по п.1;
    b) подходящий стабилизатор, выбранный из полиакрилина калия, хлорида калия и стеарилфумарата натрия;
    c) подходящее буферное вещество, выбранное из ацетата натрия, раствора аммиака, карбоната аммония, бората натрия, адипиновой кислоты, глицина, однозамещенного глутамата натрия; и
    С) необязательно, с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми вспомогательными веществами.
  7. 7. Фармацевтическая композиция по п.6 в сочетании с еще одним подходящим лекарственным средством, выбранным из используемого для регулирования уровня глюкозы в крови средства, используемого для регулирования уровня липидов средства, используемого для снижения или регулирования уровня холестерина средства, антиоксиданта, подавляющего аппетит средства, средства против ожирения, пробиотика или противовоспалительного средства.
  8. 8. Способ лечения связанной с ВИЧ липодистрофии у нуждающегося в таком лечении пациента, включающий введение такому пациенту фармацевтической композиции по п.6.
  9. 9. Способ по п.8, в котором связанная с ВИЧ липодистрофия вызывает липогипертрофию, липоатрофию или нарушение обмена веществ.
  10. 10. Применение фармацевтической композиции по п.6 в изготовлении лекарственного средства для лечения связанной с ВИЧ липодистрофии.
  11. 11. Применение фармацевтической композиции по п.6 в качестве лекарственного средства для лечения липогипертрофии, липоатрофии или нарушения обмена веществ.
  12. 12. Соединение формулы (1а) где К выбран из гидроксильной, гидроксиалкильной, ацильной, алкоксильной, алкилтиольной, тиоалкильной, арилоксильной, арилтиольной групп;
    М+ представляет собой подходящие катионы металлов, выбранные из К+ и М§2+.
  13. 13. Соединение по п.12, в котором К представляет собой тиоалкильную, алкоксильную или гидроксиалкильную группу.
  14. 14. Соединение по п.12, в котором К представляет собой группу -8СН3 или -ОСН3.
  15. 15. Соединение по п.12, в котором М+ представляет собой М§2+.
EA201391108A 2011-01-31 2012-01-30 Лечение липодистрофии EA025421B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IN257MU2011 2011-01-31
PCT/IN2012/000069 WO2012104869A1 (en) 2011-01-31 2012-01-30 Treatment for lipodystrophy

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201391108A1 EA201391108A1 (ru) 2013-12-30
EA025421B1 true EA025421B1 (ru) 2016-12-30

Family

ID=54192841

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201391108A EA025421B1 (ru) 2011-01-31 2012-01-30 Лечение липодистрофии

Country Status (29)

Country Link
US (3) US10017470B2 (ru)
EP (2) EP3009136A1 (ru)
JP (2) JP2014504610A (ru)
KR (3) KR20130128451A (ru)
CN (2) CN103354757A (ru)
AP (1) AP3920A (ru)
AU (2) AU2012212992B2 (ru)
BR (1) BR112013019352A2 (ru)
CA (1) CA2825456C (ru)
CL (1) CL2013002166A1 (ru)
CO (1) CO6781497A2 (ru)
CY (1) CY1117564T1 (ru)
DK (1) DK2670486T3 (ru)
EA (1) EA025421B1 (ru)
ES (1) ES2569248T3 (ru)
HR (1) HRP20160403T1 (ru)
HU (1) HUE027512T2 (ru)
IL (2) IL227266B (ru)
ME (1) ME02392B (ru)
MX (1) MX350611B (ru)
MY (1) MY191100A (ru)
NZ (1) NZ612804A (ru)
PL (1) PL2670486T3 (ru)
RS (1) RS54735B1 (ru)
SG (1) SG191772A1 (ru)
SI (1) SI2670486T1 (ru)
SM (1) SMT201600129B (ru)
UA (1) UA110813C2 (ru)
WO (1) WO2012104869A1 (ru)

Families Citing this family (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MY191100A (en) 2011-01-31 2022-05-30 Cadila Healthcare Ltd Treatment for lipodystrophy
US9171343B1 (en) 2012-09-11 2015-10-27 Aseko, Inc. Means and method for improved glycemic control for diabetic patients
US9897565B1 (en) 2012-09-11 2018-02-20 Aseko, Inc. System and method for optimizing insulin dosages for diabetic subjects
WO2014174524A1 (en) * 2013-04-22 2014-10-30 Cadila Healthcare Limited A novel composition for nonalcoholic fatty liver disease (nafld)
EP3004053B1 (en) * 2013-05-30 2021-03-24 Cadila Healthcare Limited A process for preparation of pyrroles having hypolipidemic hypocholesteremic activities
TW201513857A (zh) * 2013-07-05 2015-04-16 Cadila Healthcare Ltd 協同性組成物
IN2013MU02470A (ru) 2013-07-25 2015-06-26 Cadila Healthcare Ltd
US9951009B2 (en) * 2013-08-29 2018-04-24 Cadila Healthcare Limited Polymorphic form of pyrrole derivative and intermediate thereof
WO2015033357A2 (en) 2013-09-06 2015-03-12 Cadila Healthcare Limited An improved process for the preparation of pyrrole derivatives
US9486580B2 (en) 2014-01-31 2016-11-08 Aseko, Inc. Insulin management
US9898585B2 (en) 2014-01-31 2018-02-20 Aseko, Inc. Method and system for insulin management
WO2016069475A1 (en) 2014-10-27 2016-05-06 Aseko, Inc. Subcutaneous outpatient management
US11081226B2 (en) 2014-10-27 2021-08-03 Aseko, Inc. Method and controller for administering recommended insulin dosages to a patient
RU2737719C2 (ru) * 2015-02-27 2020-12-02 Ионис Фармасьютикалз, Инк. Модулирование экспрессии аполипопротеина с-iii (аросiii) у пациентов с липодистрофией
JP6858751B2 (ja) 2015-08-20 2021-04-14 アセコー インコーポレイテッド 糖尿病管理療法アドバイザ
WO2017064635A2 (en) 2015-10-14 2017-04-20 Cadila Healthcare Limited Pyrrole compound, compositions and process for preparation thereof
WO2017089980A1 (en) 2015-11-26 2017-06-01 Cadila Healthcare Limited Dual ppar modulators for the treatment of diabetic retinopathy and diabetic eye diseases
WO2017089979A1 (en) 2015-11-26 2017-06-01 Cadila Healthcare Limited Dual ppar modulators for the treatment of diabetic nephropathy and related diseases
JP6840853B2 (ja) 2016-12-09 2021-03-10 カディラ・ヘルスケア・リミテッド 原発性胆汁性胆管炎の治療
US20220071954A1 (en) 2018-12-18 2022-03-10 Cadila Healthcare Limited Saroglitazar for the treatment of hepatocellular carcinoma

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2003009841A1 (en) * 2001-07-26 2003-02-06 Cadila Healthcare Limited Novel pyrroles having hypolipidemic hypocholesteremic activities, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them and their use in medicine

Family Cites Families (40)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4231938A (en) 1979-06-15 1980-11-04 Merck & Co., Inc. Hypocholesteremic fermentation products and process of preparation
US4444784A (en) 1980-08-05 1984-04-24 Merck & Co., Inc. Antihypercholesterolemic compounds
MX7065E (es) 1980-06-06 1987-04-10 Sankyo Co Un procedimiento microbiologico para preparar derivados de ml-236b
US5354772A (en) 1982-11-22 1994-10-11 Sandoz Pharm. Corp. Indole analogs of mevalonolactone and derivatives thereof
FI94339C (fi) 1989-07-21 1995-08-25 Warner Lambert Co Menetelmä farmaseuttisesti käyttökelpoisen /R-(R*,R*)/-2-(4-fluorifenyyli)- , -dihydroksi-5-(1-metyylietyyli)-3-fenyyli-4-/(fenyyliamino)karbonyyli/-1H-pyrroli-1-heptaanihapon ja sen farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi
US5089514A (en) 1990-06-14 1992-02-18 Pfizer Inc. 3-coxazolyl [phenyl, chromanyl or benzofuranyl]-2-hydroxypropionic acid derivatives and analogs as hypoglycemic agents
RU2134686C1 (ru) 1992-07-03 1999-08-20 Смитклайн Бичам П.Л.С. Гетероциклическое соединение, или его таутомерная форма, и/или фармацевтически приемлемая соль, и/или фармацевтически приемлемый сольват, фармацевтическая композиция, снижающая содержание глюкозы в крови, способ лечения и/или профилактики гипергликемии
GB9225386D0 (en) 1992-12-04 1993-01-27 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
US5387613A (en) 1993-07-23 1995-02-07 Ribogene, Inc. Treatment of tachyarrhythmias of supraventricular origin
GB9326171D0 (en) 1993-12-22 1994-02-23 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
WO1996004261A1 (en) 1994-07-29 1996-02-15 Smithkline Beecham Plc Benzoxazoles and pryridine derivatives useful in the treatment of the type ii diabetes
ES2164241T3 (es) 1995-04-28 2002-02-16 Daiichi Seiyaku Co Compuestos pentaciclicos.
GB9600464D0 (en) 1996-01-09 1996-03-13 Smithkline Beecham Plc Novel method
GB9606805D0 (en) 1996-03-30 1996-06-05 Glaxo Wellcome Inc Medicaments
EP0897467B1 (en) 1996-12-24 2003-06-25 Daewoo Motor Co., Ltd. An apparatus with an exhaust gas recirculation valve for an internal combustion engine
WO1999019313A1 (en) 1997-10-27 1999-04-22 Dr. Reddy's Research Foundation Novel tricyclic compounds and their use in medicine; process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
CN1280574A (zh) 1997-10-27 2001-01-17 雷迪研究基金会 新的杂环化合物及其在医药中的应用、它们的制备方法和含有它们的药物组合物
AU1120599A (en) 1998-04-23 1999-03-08 Dr. Reddy's Research Foundation New heterocyclic compounds and their use in medicine, process for their reparation and pharmaceutical compositions containing them
NZ504106A (en) 1998-05-27 2003-02-28 Dr Fused Oxazine, Thiazine and pipyridine compounds, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
WO2000023451A1 (en) 1998-10-21 2000-04-27 Novo Nordisk A/S New compounds, their preparation and use
EP1123292A1 (en) 1998-10-21 2001-08-16 Novo Nordisk A/S New compounds, their preparation and use
JP2002527503A (ja) 1998-10-21 2002-08-27 ノボ ノルディスク アクティーゼルスカブ 新規化合物類、それらの調製及び使用
CO5150173A1 (es) 1998-12-10 2002-04-29 Novartis Ag Compuestos n-(glicilo sustituido)-2-cianopirrolidinas inhibidores de peptidasa de dipeptidilo-iv (dpp-iv) los cuales son efectivos en el tratamiento de condiciones mediadas por la inhibicion de dpp-iv
NZ520402A (en) 2000-01-19 2006-04-28 Cadila Healthcare Ltd Novel compounds having hypolipedemic, hypocholesteremic activites, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US6395767B2 (en) 2000-03-10 2002-05-28 Bristol-Myers Squibb Company Cyclopropyl-fused pyrrolidine-based inhibitors of dipeptidyl peptidase IV and method
WO2002024625A2 (en) 2000-09-22 2002-03-28 Dr. Reddy's Research Foundation Process for the preparation of 3-aryl-2-hydroxy propanoic acid derivatives
UA74912C2 (en) 2001-07-06 2006-02-15 Merck & Co Inc Beta-aminotetrahydroimidazo-(1,2-a)-pyrazines and tetratriazolo-(4,3-a)-pyrazines as inhibitors of dipeptylpeptidase for the treatment or prevention of diabetes
US7407955B2 (en) 2002-08-21 2008-08-05 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co., Kg 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
WO2005031335A1 (ja) 2003-09-26 2005-04-07 Mitsubishi Rayon Co., Ltd. 電気泳動装置および電気泳動法並びにそれを用いた生体関連物質の検出方法
CN102127053A (zh) 2004-03-15 2011-07-20 武田药品工业株式会社 二肽基肽酶抑制剂
WO2007122635A2 (en) * 2006-04-26 2007-11-01 Astron Research Limited Controlled release formulation comprising anti-epileptic drugs
PT2641596T (pt) 2009-11-26 2018-07-31 Genfit Utilização de derivados de 1,3-difenilprop-2-en-1-ona para tratamento de doenças hepáticas
BR112013008985A2 (pt) 2010-10-12 2016-07-05 Cerecor Inc composições antitussígenas compreendendo memantina
MY191100A (en) 2011-01-31 2022-05-30 Cadila Healthcare Ltd Treatment for lipodystrophy
WO2014174524A1 (en) 2013-04-22 2014-10-30 Cadila Healthcare Limited A novel composition for nonalcoholic fatty liver disease (nafld)
EP3004053B1 (en) 2013-05-30 2021-03-24 Cadila Healthcare Limited A process for preparation of pyrroles having hypolipidemic hypocholesteremic activities
TW201513857A (zh) 2013-07-05 2015-04-16 Cadila Healthcare Ltd 協同性組成物
IN2013MU02470A (ru) 2013-07-25 2015-06-26 Cadila Healthcare Ltd
US9951009B2 (en) 2013-08-29 2018-04-24 Cadila Healthcare Limited Polymorphic form of pyrrole derivative and intermediate thereof
WO2015033357A2 (en) 2013-09-06 2015-03-12 Cadila Healthcare Limited An improved process for the preparation of pyrrole derivatives

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2003009841A1 (en) * 2001-07-26 2003-02-06 Cadila Healthcare Limited Novel pyrroles having hypolipidemic hypocholesteremic activities, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them and their use in medicine

Also Published As

Publication number Publication date
US20130338209A1 (en) 2013-12-19
IL227266B (en) 2019-10-31
US9783495B2 (en) 2017-10-10
KR101733414B1 (ko) 2017-05-10
HUE027512T2 (en) 2016-10-28
US10017470B2 (en) 2018-07-10
IL227266A0 (en) 2013-09-30
ES2569248T3 (es) 2016-05-09
JP2014504610A (ja) 2014-02-24
MY191100A (en) 2022-05-30
DK2670486T3 (en) 2016-05-17
SMT201600129B (it) 2016-07-01
IL262611A (en) 2018-12-31
CO6781497A2 (es) 2013-10-31
AU2012212992A1 (en) 2013-07-25
EA201391108A1 (ru) 2013-12-30
EP2670486B1 (en) 2016-04-06
JP2016028069A (ja) 2016-02-25
MX350611B (es) 2017-09-11
AP3920A (en) 2016-12-02
CA2825456C (en) 2016-01-05
AU2015249076A1 (en) 2015-11-12
CN107056671A (zh) 2017-08-18
CY1117564T1 (el) 2017-04-26
KR20130128451A (ko) 2013-11-26
KR20150100949A (ko) 2015-09-02
SG191772A1 (en) 2013-08-30
US20190100492A1 (en) 2019-04-04
CN103354757A (zh) 2013-10-16
US20170088514A1 (en) 2017-03-30
AP2013006988A0 (en) 2013-07-31
UA110813C2 (uk) 2016-02-25
ME02392B (me) 2016-09-20
HRP20160403T1 (hr) 2016-06-03
EP3009136A1 (en) 2016-04-20
CA2825456A1 (en) 2012-08-09
CL2013002166A1 (es) 2014-04-11
AU2012212992B2 (en) 2015-11-26
BR112013019352A2 (pt) 2020-07-14
MX2013008012A (es) 2013-08-21
JP5956664B2 (ja) 2016-07-27
PL2670486T3 (pl) 2016-08-31
RS54735B1 (sr) 2016-10-31
SI2670486T1 (sl) 2016-09-30
KR20160038073A (ko) 2016-04-06
EP2670486A1 (en) 2013-12-11
KR101633720B1 (ko) 2016-06-27
NZ612804A (en) 2015-09-25
WO2012104869A1 (en) 2012-08-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA025421B1 (ru) Лечение липодистрофии
RU2743433C2 (ru) Фармацевтические композиции и способы борьбы с кардиотоксичностью, вызванной химиотерапией
KR102150135B1 (ko) 만성 신장 질환 환자의 치료에서 시트르산 제2철의 용도
KR20160009617A (ko) 트레할로스의 비경구 투여에 의한 단백질 응집 근병증 및 신경퇴행성 질환의 치료
TW202203910A (zh) 檸檬酸鐵用於製備治療慢性腎病患者之貧血的藥劑之用途
US9107930B2 (en) Method for treating unwanted localized fat deposits
KR100471351B1 (ko) 당뇨병성 합병증의 예방·치료제
AU2015268725B2 (en) Treatment for lipodystrophy
EA018442B1 (ru) Применение l-карнитина для лечения гипертензии, для снижения систолического или пульсового давления крови у субъектов с предиабетом
US10576151B2 (en) Ciclopirox for use in modulation of glucose homeostasis
US20240041816A1 (en) Use of ferric citrate in the treatment of chronic kidney disease patients
US20190269645A1 (en) Use of ferric citrate in the treatment of chronic kidney disease patients