KR20160038073A - 지방이상증의 치료 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 HIV 환자의 지방비대증, 지방위축증, 대사이상을 중화시키는 것에 의하여 HIV 감염이나 HIV-1 단백질 분해효소 억제제(PI) 및/또는 역전사효소 억제제(nRTI)의 병용 치료로 인한 지방이상증의 예방 및 치료를 위한 식(I)의 치료용 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.

Description

지방이상증의 치료{Treatment for lipodystrophy}
본 발명은 지방이상증(lipodystophy)의 예방 및 치료를 위한 치료 화합물의 개발에 관한 것이다. 특히 본 발명은 HIV 감염환자의 지방이상증(LDHIV)의 예방 및 치료를 위한 치료 화합물의 개발에 관한 것이다. 구체적으로, 본 발명은 또한 HIV 감염환자의 지방이상증(LDHIV)의 치료 또는 예방 또는 그의 증상의 완화에 유용한 적합한 조성물을 제공한다.
지방이상증은 매우 무서운 질병이고 전세계적으로 주요 보건 문제가 되고 있다. 지방이상증은 지방비대증(lipohypertrophy), 지방위축증(lipoatrophy) 및 대사이상을 유발하는 지방대사장애이다. 또한, 지방비대증은 후경부(dorsocervical) 지방체의 비대(일반적으로 "버팔로 험프(buffalo hump)"으로 불린다), 목 둘레의 5-10cm 확장, 유방의 비대증, 복부 내장 지방 축적으로 인한 몸통부(central trun-cal)의 지방증, 대칭성 및 비대칭성 지방종증을 포함한다. 지방축적의 희귀한 패턴은 유방에서 측면으로 겨드랑이까지의 대칭적인 밴드타입 지방종증 조직, 치골상 지방체(치골 지방종, pubic lipomas) 및 다중 혈관지방종의 발생을 수반한다.
지방위축증은 관자놀이 소모(temporal wasting)와 눈에 띄는 팔자주름으로 수척한 모습을 만드는 뺨의 피하지방(볼 지방체) 상실을 포함한다. 또한 피하조직은 팔, 어깨, 허벅지 및 엉덩이에서 소모되고(말초소모) 이러한 부위에서 얕은 정맥이 돌출한다.
대사이상은 콜레스테롤 및 중성지방 수준의 증가와 감소된 고밀도 지질단백질(high-density lipoprotein, HDL) 콜레스테롤 수준, 인슐린 저항성, 제2형 당뇨 및 젖산혈증(latic academia)을 포함한다.
지방이상증은 매우 일반적으로 항-레트로바이러스 약을 투여받는 HIV환자와 연관된다. 이러한 약은 HIV-1 단백질분해효소 억제제 (HIV-1 protease inhibitor, PI), 뉴클레오시드 역전사효소 억제제(Nucloside reverse tran-scriptase inhibitor, NRTI), 비(非)뉴클레오시드 역전사효소 억제제(Non-nucleoside reverse transcriptase inhibitor, NNRTI), 융합 억제제(Fusion inhibitor), 진입 억제제 - CCR5 보조수용체 길항제(Entry inhibitors - CCR5 co-receptor antagonist), HIV 통합효소 가닥 전이 억제제(HIV integrase strand transfer inhibitor) 등을 포함할 수 있다. 이러한 약들은 환자의 생존을 향상시키나 지방비대증, 지방위축증 및 기타 대사이상을 유발한다.
HIV-1 단백질분해효소 억제제 (PI)는 SREBP (sterol response element binding protein)의 성숙을 억제하고, 세포내 지방산 및 포도당 대사와 지방세포 분화에 영향을 주기 때문에 HIV 감염환자의 지방이상증(LDHIV)과 가장 강한 연관이 있는 것으로 보인다(Mallon et al, J Infect Dis, 2005). 또한, PI는 SREBP에 의해 영향을 받고 지방세포 분화와 기능 및 지방산 대사에 필수적인 중요한 핵 전사 인자인 PPAR γ (peroxisome proliferator-activated receptor gamma)를 하향조절(down-regulate) 한다.
HIV 감염의 기간, 나이 및 성별과 같은 다른 인자들도 LDHIV의 발생 위험에 기여할 수 있다. LDHIV의 분자적 기초는 아직 알려지지 않은 상태로 남아있고 LDHIV에 대한 특이적 치료는 가능하지 않다.
스타부딘(stavudine), 디다노신(didanosine)과 지도부딘(zidovudine) 같은 역전사효소 억제제(nRTI)는 지방 및 기타 조직에서 미토콘드리아 DNA 중합효소-γ(mitochondrial DNA polymerase-γ)를 억제하여 호흡 사슬 복합체(respiratory chain complex)를 방해하는 것에 의해 미토콘드리아 독성을 야기할 수 있다. 그 결과로 지방산 산화 부전과 중성지방과 젖산의 세포 내 축적이 일어난다.
또한, 지방이상증은 급성 HIV감염에서 관찰되어, 직접적인 바이러스의 역할에 뒷받침을 제공한다. 잠재적인 숙주의 위험인자는 나이, 성별 및 인종 또는 민족을 포함한다. 지방이상증은 노인 환자에서 좀더 흔하다; 지방 축적은 여성에서 더 흔하고 지방위축증은 남자에게서 더 흔하다;비 히스패닉 흑인 환자는 지방위축증의 위험이 더 낮은 것으로 보인다. AIDS 임상 실험 그룹(ACTG) 연구 5005s의 최근분석에 의하여 유전적 성분이 표시되어 미토콘드리아 DNA 다형성과 연관된 소인(predisposition) 또는 보호를 시사한다.
Hulgan 등은 2008년 J Infect Dis 에서 HFE187 좌(locus)에서 C/C 동형접합인 환자(n=71)는 48주 내지 64주에 사지 지방 0.6kg 및 12.5% 감소를 보였고, 71명 환자 중 37명(52%)이 임상적으로 지방위축증으로 진단받았다. 이에 비하면, HFE187 C/G를 갖는 이형접합 환자는 사지 지방이 0.2kg 및 6.1% 증가하였고, 23명 환자 중 6명(26%)이 임상적으로 지방위축증으로 진단받았다.(모든 비교에 대해서는 P < .05)
PI치료를 중단하는 것과 같은 중심부 비만(central obesity)을 줄이기 위한 수많은 전략이 조사되었지만 효과가 없다. 식생활을 바꾸고 운동을 하면 개선되지만 대부분의 환자들에게 생활방식 변경의 요법(regimen)을 엄수하는 것은 어렵다. 지방흡입은 후경부(dorsocervical) 지방 축적, 즉 버팔로험프(buffalo hump),에 적용할 수 있다.
여러 연구로부터 티아졸리딘디온(thiazolidinediones)은 VAT의 변화를 보이지 않는 것이 분명하다.(Pathogenesis and treatment of lipodystrophy, vol.16, issue 4, Oct/November, 2004)
상체 비만이며 테스토스테론 수준이 낮은 HIV 비감염자인 남자 노인에서 생리적 수준으로의 테스토스테론 보충은 내장 지방 조직(VAT), 총 지방(total fat) 및 복부 지방을 감소시키고 인슐린 민감성과 지질 프로파일(lipid profile)을 개선한다. 최근의 연구에서, 중심부 비만(허리둘레>100cm)이며 테스토스테론 수준이 낮은(<400ng/dL) 88명의 남자 HIV 감염자를 대상으로 24주간 하루 10g 투여량의 테스토스테론 경피흡수 젤과 위약을 무작위 배정하였다(Bhasin et al, J Clin Endocrinol Metab, 2007). 테스토스테론을 투여받은 그룹은 복부지방(-1.5% 대 +4.3%), 복부 피하 지방 조직(SAT)(-7.2% 대 +8.1%), 몸통 지방(-9.9% 대 +4.6%) 및 사지 지방(-10.1% 대 +3.1%)이 통계적으로 유의하게 감소하였다; 후자의 발견은 지방위축증에 걸리기 쉬운 집단에서 잠재적인 문제이다. VAT의 변화(+0.9% 대 +2.3%)는 통계적으로 유의한 차이는 없는 것으로 관찰되었고, 지질 수준, 공복 혈당 수준, 인슐린 수준 또는 인슐린 저항성의 변화는 통계적으로 유의한 차이가 없는 것으로 관찰되었다.
테스토스테론과 같이, 성장호르몬(GH)은 지방산화 및 지방분해 특성을 갖는다. 중심부 비만인 HIV환자의 상당한 비율이(약 30-40%) GH 대량분비의 감소, GH 분비 호르몬(GHRH) 및 유리 지방산에 대한 반응 감소, 소마토스타틴(somatostatin)의 증가를 포함한, GH 생리의 부전이 있고, 이는 GH을 억제한다. 다수의 최근 연구가 지방 축적이 있는 HIV 환자에서 GH 치료를 평가하였다. 그 1 연구에서, 증가된 허리:엉덩이 비율 및 증가된 VAT 측정치를 갖는 325명의 HIV 환자가 참여했다.
성장 호르몬(GH)과 성장 호르몬 분비 호르몬(GHRH) 치료가 지방산화 및 지방분해 특성을 갖기 때문에 유망한 결과를 보여주나, 사용에 한계가 있다. 비경구 치료제이며 비싸거나(rhGH) FDA 승인을 받지 않았다(테사모렐린, tesamorelin). 현재까지, 투여 중단 후 VAT 감소의 지속성이 약화, rhGH에 의한 인슐린 저항성의 단기간 증가, 및 단기간 소폭 감소하는 증거가 있다.
최근 연구 간행물은 지방이상증에 이로운 효과를 갖는 지질을 낮추는 두가지 계열의 약인 스타틴(statins)과 피브레이트(fibrates)의 사용, 항레트로바이러스 제 스위칭 전략 및 인슐린 감작제(insulin-sensitising drug)의 사용에 관해 보여주었다. 그러나, 단일요법으로는 HIV관련 지방이상증에서 바람직한 임상 종결점에 도달 할 수 없다.
따라서 선행기술과 관련된 전술된 단점을 극복할 수 있는 화합물 및 HIV 관련 지방이상증의 치료법을 개발하는 것이 요구된다.
PPAR 조절제인 저지질혈제(hypolipidemic agents)가 WO 91/19702, WO 94/01420, WO 94/13650, WO 95/03038, WO 95/17394, WO 96/04260, WO 96/04261, WO 96/33998, WO 97/25042, WO 97/36579, WO 98/28534, WO 99/08501, WO 99/16758, WO 99/19313, WO99/20614, WO 00/23417, WO 00/23445, WO 00/23451, WO 01/53257에 개시되었다.
WO 03009841은 하기 일반식을 갖는 화합물을 개시한다.
Figure pat00001
이러한 화합물은 저지질혈제(hypolipidemic agents)로 보고되어 있다. 이 문서는 그에 개시된 화합물의 일부의 나트륨 및 칼슘 염을 개시한다. 그러나 본 발명의 화합물의 나트륨염은 빨리 분해되므로 단리가 어렵고 반면 칼슘염은 흡수가 안 좋아 그의 유효성 및 추가적 개발의 가능성을 제한한다. 또한, 칼슘염은 장기간 보관시 분해되는 것으로 밝혀졌다. 놀랍게도 특정화합물 및 그의 선택된 염이 HIV환자의 지방비대증, 지방위축증 및 대사이상의 치료에 효과가 있다고 밝혀졌다.
발명의 구체예
일 구체예에서, 본 발명은 지방이상증의 치료 및 예방에 적절한 식(I)의 화합물을 제공한다.
일 구체예에서, 지방이상증과 관련된 상태는 지방비대증, 지방위축증 및 기타 대사이상의 증상을 포함한다.
다른 구체예에서, 본 발명은 HIV환자의 지방비대증, 지방위축증 및 대사이상의 치료 및 예방 또는 그의 증상의 완화를 위한 식 (I)의 화합물을 제공한다.
또 다른 구체예에서, 본 발명은 지방이상증의 치료 및 예방, 증상의 완화를 위한 치료제로서, 단독으로 또는 다른 적절한 작용제와 병용하여 식 (I)의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염의 투여를 제공한다.
또 다른 구체예에서, 본 발명은 지방이상증의 치료 및 예방, 증상의 완화에 적합한 식 (I)의 화합물을 포함하는 적절한 조성물 또는 그의 적절한 약학적 조성물을 제공한다.
다른 구체예에서, 본 발명은 식 (I)의 화합물의 특정한 약학적 염을 제공한다.
발명의 요약
본 발명은 지방이상증의 예방 및 치료 또는 증상의 완화를 위한 식 (I)의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다. 본 발명은 HIV 감염 또는 항-레트로바이러스제 치료에 의해 유발된 지방이상증의 예방 및 치료 또는 증상의 완화를 위한 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다. 이러한 항-레트로바이러스제는 HIV-1 단백질분해효소 억제제 (HIV-1 protease inhibitor, PI), 뉴클레오시드 역전사효소 억제제(Nucloside reverse transcriptase inhibitor, NRTI), 비(非)뉴클레오시드 역전사효소 억제제(Non-nucleoside reverse transcriptase inhibitor, NNRTI), 융합 억제제(Fusion inhibitors), 진입 억제제 - CCR5 보조수용체 길항제(Entry inhibitors - CCR5 co-receptor antagonist), HIV 통합효소 가닥 전이 억제제(HIV integrase strand transfer inhibitor) 등 또는 하나 이상의 항-레트로바이러스제를 포함하는 병용요법을 포함할 수 있다. 식 (I)의 화합물은 HIV 환자의 지방비대증, 지방위축증 및 대사이상을 중화시킨다. 또한, 본 발명은 HIV 감염환자의 지방이상증(LDHIV)의 치료 또는 예방 또는 증상의 완화에 유용한 식 (I)의 화합물을 포함하는 적절한 조성물을 제공한다.
다른 구체예에서 M이 K이나 Mg를 나타내는 것인 식(I)의 화합물에 상응하는 특정한 새로운 염이 개시되어 있다.
발명의 상세한 설명
본 발명은 지방이상증 또는 HIV 관련 지방이상증의 치료에 적절한 식 (I)의 화합물을 기술한다:
Figure pat00002
(I)
식 중 'R'은 히드록시, 히드록시알킬, 아실, 알콕시, 알킬티오(alkylthio), 티오알킬(thioalkyl), 아릴옥시(aryloxy), 아릴티오(arylthio)로부터 선택되고 M+ 은 Na+, K+, Ca+2, Mg+2 등과 같은 적절한 금속 양이온을 나타낸다.
바람직한 구체예에서, 'R'은 티오알킬, 알콕시 또는 히드록시알킬기를 나타낸다; 또 다른 바람직한 구체예에서, 'R'은 -SCH3 또는 -OCH3 기를 나타낸다.
일 구체예에서 식 (I)의 화합물을 포함하는, 지방이상증 또는 HIV 관련 지방이상증의 치료를 위한 적절한 약학적 조성물을 제공한다. 본 발명의 약학적 조성물은 지방이상증 또는 HIV 관련 지방이상증 치료를 위해 하기에서 정의되는 적절한 부형제와 함께 식 (I)의 화합물을 포함한다.
다른 구체예에서, 본 발명은 식 (I)의 화합물 또는 그를 포함하는 적절한 약학적 조성물로 치료를 필요로 하는 환자를 치료하는 단계를 포함하는, 지방이상증 또는 HIV 관련 지방이상증을 앓는 개체를 치료하는 방법을 제공한다.
다른 구체예에서 본 발명은 지방이상증 또는 HIV 관련 지방이상증의 치료를 위한 식 (I)의 화합물 또는 그의 적절한 약학적 조성물의 용도를 제공한다.
일 구체예에서 본 발명은 하기 식 (Ia)의 화합물의 특정한 새로운 염을 제공한다.
Figure pat00003
(Ia)
식 중 'R'은 히드록시, 히드록시알킬, 아실, 알콕시, 알킬티오, 티오알킬, 아릴옥시, 아릴티오로부터 선택되고 M+ 는 K+, Mg+2에서 선택되는 적절한 금속 양이온을 나타낸다.
바람직한 구체예에서, 'R'은 티오알킬, 알콕시 또는 히드록시알킬기를 나타낸다; 또 다른 바람직한 구체예에서, 'R'은 -SCH3 또는 -OCH3 기를 나타낸다. 또 다른 바람직한 구체예에서, M+ 는 Mg+ 2으로 나타난다.
상기 식 (I)의 화합물의 유효량은 1mg 내지 500mg, 바람직하게는 1mg 내지 250mg, 및 보다 바람직하게는 4mg 내지 50mg으로부터 선택된다. 식 (I)의 화합물 또는 그의 적절한 염은 치료를 필요로 하는 객체에 경구, 정맥, 비경구(parentally)로 투여된다.
일 구체예에서 식 (I)의 화합물은 지방이상증의 치료 또는 예방 또는 증상의 완화에 유용하다. 바람직한 구체예에서 식 (I)의 화합물은 HIV 관련 지방이상증의 치료 또는 예방 또는 증상의 완화에 유용하다. 이러한 구체예에서 지방이상증은 지방비대증, 지방위축증 및 대사이상을 유발하는 지방대사장애이다.
일 구체예에서, 식 (I)의 화합물은 혈당 수준을 낮추고 및/또는 조절하는 작용제, 지질 수준을 조절하는 작용제,예를 들면 콜레스테롤을 하향 조절하는데 사용되는 작용제, 항산화제, 식욕억제제, 항비만제, 프로바이오틱스 또는 소염제의 역할을 하는 것을 포함하나 이에 한정되지 않고, 지방이상증을 치료 또는 예방 또는 하나 이상의 증상을 완화한다. 또 다른 구체예에서, 식 (I)의 화합물은 중성지방 수준, VLDL 수준 및 혈청 Apo B 수준을 포함하나 이에 한정되지 않고, 지방이상증을 치료하거나 예방하거나 하나 이상의 증상을 완화한다. 또 다른 구체예에서, 식 (I)의 화합물은 HDL 수준, Apo A1 수준, c-펩티드 유래 베타 세포기능의 HOMA(항상성 모델 평가)중에서 선택된 하나 이상의 조건의 개선에 의해 지방이상증을 치료하거나 예방한다.
일 구체예에서, 본 발명은 또한 식 (I)의 화합물 또는 그의 유사체의 적절한 약학적 조성물을 제공한다. 본 발명의 약학적 조성물은 필수적으로 하기를 포함한다:
- 약학적 활성 물질;
- 적절한 완충제;
- 적절한 안정제;
- 선택적으로 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제.
약학적 조성물에 사용되는 적절한 안정제는 폴라크릴린칼륨, 염화칼륨, 푸마르산 스테아릴 나트륨으로부터 선택되고 바람직하게는 푸마르산 스테아릴 나트륨으로부터 선택된다. 적절한 완충제는 아세트산 나트륨, 암모니아 용액, 탄산 암모늄, 붕산 나트륨, 아디프산, 글리신, 글루탐산 모노나트륨으로부터 선택되고 바람직하게는 암모니아 용액으로부터 선택된다.
약학적으로 허용되는 부형제는 운반체(carriers), 결합체(binder), 항산화제(antioxdant agents), 붕해제(disintegrating agents), 습윤제(wetting agent), 윤활제(lubricating agents), 킬레이트화제(chelating agents), 계면활성제(sur-face active agents) 등으로부터 하나 이상이 선택된다.
희석제는 락토오스 모노하이드레이트(lactose monohydrate), 락토오스(latose), 유드라짓(Eudragit)으로부터 선택되는 폴리메타크릴레이트(polymetha-crylates), 염화칼륨, 술포부틸에테르 베타-시클로덱스트린(Sulfobutylether b-cyclodextrin), 염화나트륨, 분무건조 락토오스(spray dried lactose)를 포함하나 이에 한정되지 않고, 바람직하게는 술포부틸에테르 베타-시클로덱스트린이다. 운반체에는 락토오스, 백설탕, 염화나트륨, 포도당, 요소, 전분, 탄산칼슘과 고령토(kaolin), 결정형 셀룰로오스(crystalline cellulose) 및 규산(silicic acid)을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 결합제는 카보폴(carbopol)로부터 선택되는 카보머(catbomers), 젤란(gellan), 아라비아 검(gum arabic), 식물성 경화유(hydrogenated vegetable oil), 유드라짓으로부터 선택되는 폴리메타크릴레이트, 잔탄(xanthan), 락토오스 및 제인(zein)을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 항산화제는 차아인산(Hypophosphorous acid), 나트륨 포름알데히드(Sodium formaldehyde), 나트륨 포름알데히드 설폭실레이트(Sodium formaldehyde sulfoxylate), 이산화황, 타르타르산(tartaric acid), 티몰 및 메티오닌을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 붕해제는 중탄산염, 키틴(chitin), 젤란검(gellan gum), 폴라크릴린 칼륨(polacrillin potassium) 및 도큐세이트 나트륨(Docusate Sodium)을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 습윤제는 글리세린, 락토오스, 도큐세이트 나트륨 및 글리신을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 윤활제는 글리세린 베헤네이트(Glycerin behenate), 식물성 경화유, 푸마르산 스테아릴 나트륨 및 미리스트산(Myristic Acid)을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 킬레이트화제는 말톨(Maltol) 및 펜텐틴산(Pentetic Acid)을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 계면활성제는 알킬 폴리글루코사이드(alkyl polyglucosides), 코카마이드 DEA (cocamide DEA), 코카마이드 MBA(cocamide MBA), 코카마이드 TEA(cocamide TEA), 데실 말토사이드(decyl maltoside) 및 옥틸 글루코사이드 (octyl glucoside)로부터 선택된 비이온성 계면활성제;아라키드산(arachidic acid) 및 아라키돈산(arachid-onic acid)으로부터 선택된 음이온성 계면활성제; 세틸 트리메틸암모늄 브로마이드(cetyl trimethylammonium bromide) 및 염화세틸피리디늄(cetylpyridinium chlo-ride)으로부터 선택된 양이온성 계면활성제를 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
일 구체예에서, 본 발명의 제제는 지방이상증의 치료 또는 예방 또는 증상의 완화에 유용하다. 바람직한 구체예에서 상기 제제는 HIV 관련 지방이상증의 치료 또는 예방 또는 증상의 완화에 유용하다.
지방이상증은 지방비대증, 지방위축증 및 대사이상을 유발하는 지방대사장애이다.또한, 지방비대증은 후경부(dorsocervical) 지방체의 비대("버팔로험프(buffalo hump)"로 통침됨), 목 둘레의 5-10cm 확장, 유방의 비대증, 복부 내장 지방 축적으로 인한 몸통부(central truncal)의 지방증, 대칭성 및 비대칭성 지방종증을 포함한다. 지방축적의 희귀한 패턴은 유방 외측에서 측면으로 겨드랑이까지의 대칭적인 밴드 타입 지방종증 조직, 치골상 지방체(치골 지방종, pubic lipomas) 및 다중 혈관지방종의 발생과 관련이 있다.
지방위축증은 관자놀이 소모와 눈에 띄는 팔자주름으로 수척한 모습을 만드는 뺨의 피하지방(볼 지방체) 상실을 포함하고, 피하조직이 팔, 어깨, 허벅지 및 엉덩이에서 소모되고(말초소모) 이러한 부위에서 얕은 정맥이 돌출한다.
대사이상은 콜레스테롤과 중성지방 수준의 증가 및 감소된 고밀도 지질단백질(HDL) 콜레스테롤 수준, 인슐린 저항성, 제2형 당뇨, 젖산혈증(latic academia)을 포함한다.
지방이상증에 대한 유익한 효과 덕분에 본 발명의 화합물은 체지방 재분포(지방위축증(lioatrophy) 또는 비대증 또는 분포이상), 이상지질혈증, 포도당 항상성, 전-염증 상태(Pro-inflammatory condition), 이환율 및 사망률에 미치는 영향, 삶의 질에 미치는 영향, 자각 등과 같은 환자 보고 결과에 미치는 영향 등에 유익한 효과가 있을 것이다.
또한, 이 증후군의 근본적인 정확한 메카니즘이 잘 이해되고 있지 않으나, 체외연구(in vito)와 인간연구를 기반으로 하는 여러 가설이 관련 변화의 발병기전을 설명할 수 있다. 일부 전문가들은 HIV 타입 1(HIV-1) 단백질분해효소 억제제(PI)와 뉴클레오시드 역전사효소 억제제(NRTI), 특히 스타부딘과 지도부딘은 다음과 같이 관련되어 있다고 현재 믿고 있다:
(i) 레티노 산 생성 및 중성지방 흡수 감소: PI는 지질대사에 관여하는 2개의 단백질, 세포질 레티노산-결합 단백질 타입 1(cytoplasmic retinoic acid-binding protein type 1, CRABP-1) 및 저밀도 지질단백질 수용체-관련 단백질(low-density lipoprotein receptor-related protein (LDLR-RP)과 60% 서열 동일성을 공유하는 HIV-1 단백질 분해효소의 촉매부위에 대해 높은 친화력을 가진다. CRABP-1의 억제는 레티노산 생성을 손상시켜, 지방저장감소 및 지방세포의 세포자살 (apotosis)로 이어지고, 뒤이어 지방의 순환계(circulation)로의 분비가 이루어진다. LDLR-RP의 억제는 결과적으로 간부전과 순환계의 카일로마이크론 (chylomicrons) 및 중성지방의 내피 제거에 따른 고지혈증을 초래한다.
(ii) 미토콘드리아 DNA(mtDNA) 중합효소 감마의 억제: NRTI는 mtDNA 중합효소 감마를 억제하여, mtDNA의 고갈, 호흡사슬 기능이상, 및 에너지 생산감소를 초래하고, 결국 인슐린 저항성 및 2차 이상지질혈증을 유발한다. 흥미롭게도, mtDNA는 오직 정상 산소 수준에서만 고갈된다-저산소 지방세포는 중성지방을 흡수하지 않고 NRTI 치료 후를 제외하고는, mtDNA-유도 손상에 내성을 갖는다.
(iii) 지질대사 억제: 일부 PI, 특히 리토나비어,는 지질대사의 핵심 효소인 시토크롬P450A를 억제한다.
(iv) 지방세포 발달의 예방(prevention): 사퀴나비어(Saquinavir), 리토나비어, 및 넬피나비어(nelfinavir)(모든 PI)는 줄기세포로부터 지방세포의 발달을 직접적으로 억제하고 기존의 지방세포에서 지방의 대사 파괴를 증가시킨다.
일 구체예에서, 식(I)의 화합물 또는 식(I)의 화합물을 포함하는 약학적 조성물은 혈당 수준을 낮추고 및/또는 조절하는 작용제, 지질 수준을 조절하는 작용제,예를 들면 콜레스테롤을 하향 조절하는데 사용되는 작용제, 항산화제, 식욕억제제, 항비만제, 항생제/프로바이오틱스 또는 소염제의 역할을 하는 것을 포함하나, 이에 한정되지 않고, 지방이상증의 치료 또는 예방 또는 하나 이상의 증상을 완화한다. 또 다른 구체예에서, 본 발명의 약학적 조성물은 혈청 중 중성지방 수준, VLDL 수준 및 Apo B 수준을 포함하나 이에 한정되지 않고, 지방이상증을 치료하거나 예방하거나 하나 이상의 증상을 완화한다. 또 다른 구체예에서, 식 (I)의 화합물은 HDL 수준, Apo A1 수준, c-펩티드 유래 베타 세포기능의 HOMA 중에서 선택된 하나 이상의 상태의 개선에 의해 지방이상증을 치료하거나 예방한다.
또 다른 구체예에서, 식 (I)에 따른 화합물은 단독으로 또는 하나 이상 다른 치료제와 병용되어,예를 들면, 부가 요법(adjunct therapy)으로 사용될 수 있다. 식 (I)에 따른 화합물은 혈당 수준을 조절하는 작용제, 지질 수준을 조절하는 작용제, 예를 들면 콜레스테롤을 하향 조절하는데 사용되는 작용제), 항산화제, 식욕억제제, 항-비만제, 항생제/프로바이오틱스 또는 소염제를 포함하나 이에 한정되지 않고, 지방이상증의 하나 이상의 증상을 감소시키는 치료제와 공동투여(co-administered) 할 수 있다. 이러한 병용치료는 항-레트로바이러스 치료에 부가할 수 있다. 바람직한 구체예에서 식 (I)의 화합물은 HIV 환자의 지방비대증, 지방위축증 및 대사이상의 치료를 위해 단독으로 또는 병용하여 투여된다.
M+가 K, Mg을 나타내는 경우 본 발명의 화합물은 통상의 기술자에게 알려진 적절한 변형과 함께 아래 개시된 공정에 의해 제조될 수 있다.
[ 실시예 1]
(S)-α-에톡시-4-[2-[-메틸-5-[4-(메틸티오)페닐]-1H-피롤-1-일]에톡시]벤젠-프로판산 에틸 에스테르의 제조
질소 조건하에서, 건조된 5 L 둥근 바닥 플라스크에 2.1 L 톨루엔을 취하였다. 여기에 실온에서 366.1g의 에틸 (S)-α-2-에톡시-3-(4-히드록시페닐)프로피오네이트를 첨가하였다.
반응 혼합물을 물을 공비에 의해(azeotropically) 제거하기 위하여, 딘-스타크(Dean-stark) 장치를 이용하여 가열 교반하였다. 반응 혼합물을 50℃까지 냉각시켰다. 여기에 319g의 무수 탄산칼륨을 첨가하고 1시간 동안 90-92℃로 교반하였다. 65℃로 냉각 후 500g의 2-(2-메틸-5-(4-메틸티오)페닐)-1H-피롤-1-일)에틸메탄설포네이트 및 22g의 테트라 부틸 암모늄 브로마이드를 첨가하였다. 반응 혼합물을 87-92℃로 가열하고 46시간 동안 교반하였다. 70-75℃로 냉각하고, 1.5L의 톨루엔을 첨가하고, 75g의 숯을 사용하여 목탄화하고(charcoalised) 실온으로 냉각하였다. 여과액을 알칼리 용액으로 세척 후, 물로 세척하고, 황산나트륨상에서 건조 후, 진공하에 농축하여, (S)-α-에톡시-4-[2-[-메틸-5-[4-(메틸티오)페닐]-1H-피롤-1-일]에톡시]벤젠-프로판산 에틸 에스테르를 수득하였다.
수율: 650g, HPLC 순도:84.10%, % 수율: 76%
[ 실시예2 ]
(S)-α-에톡시-4-[2-[-메틸-5-[4-(메틸티오)페닐]-1H-피롤-1-일]에톡시]벤젠프로판산 마그네슘 염의 제조
건조된, 250ml 둥근 바닥 플라스크에 80ml 톨루엔을 취하였다. 여기에 실온, 질소 조건하에서 20g의 (S)-α-에톡시-4-[2-[-메틸-5-[4-(메틸티오)페닐]-1H-피롤-1-일]에톡시]벤젠프로판산 에틸 에스테르를 첨가하였다. 여기에 20ml의 물에 용해시킨 1.89g의 수산화 나트륨을 첨가하고 가수분해를 완료하기 위하여 3시간 동안 실온에서 교반하였다. 감압하에 용매를 제거하였다. 물질을 농축하기 위하여 150ml의 물을 첨가하였다. 불순물은 용매 세척에 의하여 제거하였다. 수성층에 마그네슘 아세테이트 사수화물(20ml물에 용해시킨) 5g을 첨가하고 15분 동안 교반하였다. 디클로로 메탄으로 점착성 물질을 추출하고 이후 (S)-α-에톡시-4-[2-[-메틸-5-[4-(메틸티오)페닐]-1H-피롤-1-일]에톡시]벤젠프로판산 마그네슘 염을 침전시키기 위해 n-헵탄을 첨가했다. 고체를 여과시키고 건조하였다.
수율: 10.3g; HPLC 순도: 98.32%; 키랄순도: 97.64%
실시예 1과 2에서 설명한 것과 유사한 과정에 따라 하기 배치(batch)의 )-α-에톡시-4-[2-[-메틸-5-[4-(메틸티오)페닐]-1H-피롤-1-일]에톡시]벤젠-프로판산 마그네슘 염을 제조하였다.
Figure pat00004
본 발명은 또한 HIV 환자의 지방비대증, 지방위축증 및 대사이상의 치료를 위한 식 (I)의 화합물 또는 그의 적절한 약학적 조성물의 용도를 개시한다.
[ 실시예9 ]
(S)-α-에톡시-4-[2-[-메틸-5-[4-(메틸티오)페닐]-1H-피롤-1-일]에톡시]벤젠 프로파노익산 칼륨 염
건조된 250ml 둥근 바닥 플라스크에, 72ml의 에틸 아세테이트를 취하였다. 여기에 (S)-α-에톡시-4-[2-[-메틸-5-[4-(메틸티오)페닐]-1H-피롤-1-일]에톡시]벤젠-프로판산의 (S)-(-)α-1-페닐에틸아민 염 10g을 실온에서 첨가하고 이후 50ml의 물 및 4.8ml의 묽은 염산(물 1 : 1.35% HCl)을 첨가하였고 실온에서 고체가 용해될 때까지 교반하였다. 층을 분리시키고 유기층을 물로 세척하고 황산나트륨상에서 건조하고 용매를 제거하였다. 9.2g의 유성 덩어리(oily mass)를 얻었다. 여기에 50ml의 메탄올을 첨가하고 질소 조건하에서 교반하였다. 여기에 1.81g의 칼륨 t-부톡사이드를 첨가하고 상온에서 15분간 교반하였다. 용매를 제거하고 n-헥산을 첨가하였다. 다시 n-헥산을 제거하고 메탄올을 첨가하였다. 진공 상태에서 용매를 제거하였다. 흡습성 물질을 얻었다. 진공하에 건조하여, (S)-α-에톡시-4-[2-[-메틸-5-[4-(메틸티오)페닐]-1H-피롤-1-일]에톡시]벤젠프로판산 칼륨 염을 얻었다.
수율-7.6g,(92.77%), HPLC 순도 98.60%. 키랄순도 99.56%
[ 실시예 10]
연구의 명칭: HIV 관련 지방이상증의 고중성지방혈증에서 식 (I)의 화합물 4mg의 안전성 및 유효성을 평가하기 위한 전향적인(prospective), 다기관(multi-centric), 개방표지(open-label), 단일 군(single arm) 연구
목적: 본 연구의 목적은 HIV 관련 지방이상증의 고중성지방혈증에서 식 (I)의 화합물 4mg의 안전성과 유효성을 평가하는 것이었다.
방법: 본 연구는 HIV 관련 지방이상증의 고중성지방혈증에서 식 (I)의 화합물 4mg의 안전성 및 유효성을 평가하기 위한 전향적인, 다기관, 개방표지, 단일 군 연구였다.
고지 서면 동의서를 수득한 후, HIV 관련 지방이상증의 고중성지방혈증으로 최소 18개월간 HAART에 의한 치료를 받고 포함 기준과 제외 기준을 만족하는 대상들을 연구에 모집했다. 대상들은 12주간 1일 1회 경구로 식 (I)의 화합물 4mg의 정제를 투여받았다. 12주 프로그램동안, 안전성 파라미터는 2, 6, 및 12주에 평가하고 유효성은 6주 및 12주에 평가하였다.
환자수: 계획:50, 분석:50
테스트물질: 식 (I)의 화합물
투여량: 4mg
치료 기간: 12주
투여 방식: 경구
배치번호: EMK328
평가기준 : 유효성:
일차 유효성 종결점(primary efficacy endpoint)은 기준시점(baseline)부터 6주 및 12주까지의 TG 수준의 퍼센트 변화로 평가하였다. 이차 유효성 종결점은 LDL, VLDL, HDL, 비 HDL(non-HDL) 콜레스테롤, 총 콜레스테롤, Apo A1, Apo B 및 HOMA 베타와 HOMA IR을 위한 C-펩타이드와 공복 인슐린의 평가였다.
안전성:
임상 검사 및 이상 반응(AE) 기록은 모든 방문시 이루어졌다. 심전도는 선별을 위한 방문시(screening visit)와 12주에 기록하였다. 소변 임신 검사는 선별을 위한 방문시 이루어졌다.
혈액 검사에는 헤모글로빈, 헤마토크리트, 적혈구(RBC) 수, 감별된 백혈구(WBC) 수(호중구, 림프구, 단핵구, 호산구 및 호염구) 및 혈소판 수가 포함되었다.
생화학 검사에는 AST, ALT, ALP, 총 빌리루빈, 혈청 단백질, 총 알부민 및 글로불린, γ-GTT, BUN, 혈청 크레아틴, 혈청 요산, CPK, 및 소변 R/M(미세알부민뇨 및 케톤뇨 포함)이 포함되었다.
모든 임상병리검사 파라미터를 등록 방문(0주)시와 2, 6, 12주에 평가하였다.
통계적 방법
유효성의 종결점을 위해, 치료효과는 기준시점 및 치료에 대한 인자를 갖는 분산분석(ANOVA) 모델을 이용하여 평가하였다. 치료 효과는 ANOVA 모델에서 최소자승평균(LSM)과 95% 신뢰구간(CI)을 이용하여 추정하였다. 통계적 유의성은 양측 p-값 <0.05 로 정의하였다. 다른 모든 2차 종결점은 적절한 통계적 방법을 이용하여 분석하였다.
안전성 분석을 위하여 이상 신체 검사 및 이상 임상병리검사 파라미터의 빈도표를 매 방문시 제시하였다. 임상병리검사 지표 및 활력징후에 대한 통계요약(summary statistics)값을 매 방문시 제시하였다. 연구기간 동안 동시에 투여된 약물 목록이 요약되었다.
이상반응은 Medcal Dictionary for Regulatory Activities(MedDRA, 버전 14)를 이용하여 코딩하였다. 이상반응 및 SAE(중대한 이상반응)는 치료관련이상반응(treatment emergent adverse event, TEAE)에 대한 기관계(system organ class, SOC) 및 MedDRA 우선용어에 의해 전반적으로 요약되었다. 치료 전 또는 후에 발생한 것을 포함한 모든 이상반응(AE)이 목록에 포함되었다. 연구 중단에 이르게 한 SAE와 AE에 대해 별도의 목록이 제공되었다.
연구설계
본 연구는 HIV 관련 지방이상증의 고중성지방혈증에서 식 (I)의 화합물 4mg의 안전성과 유효성을 평가하기 위한 연구였다. 본 연구는 의도된 집단에서 안전성과 유효성의 증명을 평가하기 위해 설계된 개념의 탐색적 증명 연구(exploratory proof of concept study)였다. 이상지질혈증 개체에서 식 (I)의 화합물의 제2상 연구 결과 식 (I)의 화합물 4mg은 1일1회 투여시 내약될 수 있고 유효하다는 것을 보여주었다. 제1상 연구는 음식이 식 (I)의 화합물의 흡수에 중대한 영향을 미친다는 것을 보여주었고, 따라서 바람직하게는 공복 상태에서 투여하는 것이 권장되었다. 이러한 관찰을 바탕으로 공복 상태에서 1일1회 4mg 투여가 본 연구에 선택되었다.
연구대상의 선정
포함기준
다음과 같은 기준을 모두 만족시키는 자를 연구에 등록시킬 수 있었다:
1. 18-65세 남녀
2. HIV1으로 확진 받고 최소 18개월 HAART를 받은자
3. 본 연구 참여 전 최소 8 주 이상 안정된 ART 요법을 받고있었고 다음 3개
월 내 ART 요법의 변화가 없을 자
4. 임상적으로 HIV 지방이상증으로 진단받은 자(별개의 복부지방(isolated
abdominal obesity)을 제외하고, 적어도 하나의 중등도 또는 중증의 지방
이상증 특징이 의사와 환자에 의해 확인된 경우).
5. 중성지방 > 200 내지 500 mg%
6. CD4 수 > 50/mm3
7. 이 시험 참가에 대한 고지 동의(informed consent)를 제공한 자
치료
투약 치료
본 연구는 단일군(single arm) 연구였다. 12주 동안 실험 대상자에게 조식전 1일 1회 식 (I)의 화합물 4mg을 경구투여하였다.
시험용 제품의 특성(identity)
식 (I)의 화합물은 디메틸 설폭사이드, 디클로로메탄에 잘 용해되고, 메탄올에 약간 용해되며 물에는 용해되지 않는, 백색, 무정형 분말 형태의 카복시산의 2가 마그네슘 염이다. 약은 유효 성분 4mg의 나정으로 공급되었다.
연구기간 동안 배치번호 EMK328로부터 공급되어 사용되었다. 연구에 사용된 약은 cGMP시설에서 제조되고 포장되었다.
일차 유효성 평가 변수(Primary Efficacy Variable)
일차 유효성 종결점은 기준시점에서 6주 및 12주까지 TG 수준의 퍼센트 변화를 결정하는 것었다.
이차 유효성 변수(Secondary Efficacy Variable)
이차 유효성 종결점은 기준시점에서 6주 및 12주까지 LDL, VLDL, HDL, 총 콜레스테롤, 비-HDL 콜레스테롤(측정된 값), Apo A1 및 Apo B, HOMA 베타와 HOMA IR 수준을 위한 C-펩타이드와 공복 인슐린의 퍼센트 변화를 결정하는 것이었다.
프로토콜에서 계획된 통계적 방법 및 표본크기결정
통계 및 분석 계획
인구통계학적 특성 및 기준시점 특성은 식 (I)의 화합물 4mg 치료군에 대해 요약되었다. 나이와 같은 연속형 측정값에 대해, 평균, 중앙값, 표준편차(SD) 및 범위를 표로 나타내었다. 성별과 같은 범주형 측정은 값에 대해 빈도를 계산하였다.
유효성 분석:
일차 유효성 평가 변수는 기준시점과 비교하여 치료기간의 6주 및 12주의 TG감소이다. 기준시점으로부터의 변화는 치료기간의(6주/12주) 평균과 기준시점의 차이로 결정했다.
유효성 종결점을 위해, 치료 효과는 기준시점 및 치료에 대한 인자를 포함하는 분산분석(ANOVA) 모델을 이용하여 평가되었다. 치료 효과는 ANOVA 모델에서 최소자승평균(LSM) 및 95% 신뢰구간(CI)을 이용하여 추정하였다. 통계적 유의성은 양측 p-값 <0.05 로 정의하였다. 다른 모든 2차 종결점은 적절한 통계적 방법을 이용하여 분석하였다.
처리의향분석(Intent-to-treat, ITT) 및/또는 계획서 순응군 분석(Per Protocol, PP) 분석이 연구에서 수행되었다. 시험 분석에 있어서 PP 분석을 결정적인 것으로 간주하고 반면 ITT 분석은 보조적인 것으로 간주하였다.
유효성 결과 및 개별 환자 데이터의 도표화
유효성 분석
본 연구에서 35세 남성인 EHT004로 식별된 대상자는 첫 번째 방문에 비정상적으로 낮은 HDL(3.95mg/L) 및 LDL(6.25mg/L) 수준을 갖는 것으로 보고되었다. 이 대상자는 본 연구를 완료하고 유효성을 평가할 수 있었지만, 유효성 분석에서 제외하기로 결정하였다. 따라서 총 49명을 대상으로 유효성을 분석하였다.
일차 종결점
식 (I)의 화합물 4mg 투여 후 기준시점 대비 6주차 및 12주차의 혈청 TG 퍼센트 변화는 통계적으로 유의하였다.(각 -40.98±4.89 및 -45.11±3.60, [각 p-값:<0.0001])(표 1)
표　1: 각 방문별 기준시점 대비 중성지방( mg / dL ) 변화 분석
임상병리검사 (단위) 방문 식 (I)의 화합물 4 mg
(N=49)
TG (mg/dL) 방문 1 n 49
평균±SD 301.68±86.99
중앙값 275.45
최소값 200.10
최대값 481.42
방문 3
(6 주차)		 n 49
평균±SD 172.81±106.30
중앙값 147.68
최소값 42.61
최대값 631.08
방문 1 대비 변화
(LSM±SE)		 -128.87±4.96
p-값 <0.0001
방문 1 대비 % 변화
(LSM±SE)		 -40.98±4.89
p-값 <0.0001
방문 4
(12 주차)		 n 49
평균±SD 166.97 ±89.17
중앙값 145.91
최소값 46.88
최대값 387.69
방문 1 대비 변화
(LSM±SE)		 -134.71±10.78
p-값 <0.0001
방문 1 대비 % 변화
(LSM±SE)		 -45.11±3.60
p-값 <0.0001
약어설명 : LSM = 최소자승평균(least square means) ; N = 치료그룹 중 대상의 수; n = 비누락 기준시점 및 기준시점 후 값을 갖는 대상의 수; SD = 표준편차; SE =표준오차; TG = 중성지방.
주:　p-값<0.05 는 ANOVA 모델에서 유의성을 나타낸다.
이차 종결점
HDL 콜레스테롤:
식 (I)의 화합물 4mg의 투여 후 HDL 콜레스테롤 수준의 증가가 있었다. 식 (I)의 화합물 4mg의 투여 후 기준시점 대비 6주차 및 12주차의 HDL 콜레스테롤 퍼센트 변화는 통계적으로 유의하였다.(각 29.92±5.73 및 34.56±6.13, [각 p-값:<0.0001])(표 2)
표 2: 방문별 기준시점 대비 HDL 콜레스테롤( mg / dL ) 변화 분석
임상병리검사 (단위) 방문 식(I)의 화합물 4 mg
(N=49)
HDL 콜레스테롤( mg / dL ) 방문 1 n 49
평균±SD 35.27 ±7.85
중앙값 34.52
최소값 22.23
최대값 49.90
방문 3(6주차) n 49
평균±SD 44.44±14.04
중앙값 43.36
최소값 20.13
최대값 73.50
방문 1 대비 변화
(LSM±SE)		 9.17±1.99
p-값 <0.0001
방문1 대비 % 변화
(LSM±SE)		 29.92±5.73
p-값 <0.0001
방문 4(12주차) n 49
평균±SD 46.14±14.84
중앙값 47.70
최소값 17.61
최대값 82.89
방문 1 대비 변화
(LSM±SE)		 10.87±2.08
p-값 <0.0001
방문 1 대비 % 변화
(LSM±SE)		 34.56±6.13
p-값 <0.0001
약어설명 : LSM = 최소자승평균(least square means) ; N = 치료그룹 중 대상의 수; n = 비누락 기준시점 및 기준시점 후 값을 가지는 대상의 수; SD = 표준편차; SE =표준오차; HDL = 고밀도 지질단백질
주:　p-값<0.05 는 ANOVA 모델에서 유의성을 나타낸다.
C- 펩타이드를 통한 인슐린 저항성의 HOMA :
식 (I)의 화합물에 의한 치료 후 인슐린 저항성의 증가가 있었다. 식 (I)의 화합물 4mg의 투여 후 기준시점 대비 6주차 및 12주차의 HOMA IR의 퍼센트 변화는 통계적으로 유의하였다(각 27.87±4.22 및 58.29±5.74 [각 p-값:<0.0001])(표 3).
표 3: 방문별 기준시점 대비 C- 펩타이드 인슐린 저항성의 HOMA 변화 분석
임상병리검사 (단위) 방문 식(I)의 화합물 4 mg
(N=49)
C- 펩타이드를 통한 인슐린 저항성의 HOMA 방문 1 n 49
평균±SD 1.59±0.82
중앙값 1.40
최소값 0.50
최대값 3.80
방문 3(6주차) n 49
평균±SD 1.86±0.77
중앙값 1.70
최소값 0.90
최대값 3.60
방문 1 대비 변화
(LSM±SE)		 0.27±0.05
p-값 <0.0001
방문 1 대비 % 변화
(LSM±SE)		 27.87±4.22
p-값 <0.0001
방문 4(12주차) n 49
평균±SD 2.15±0.62
중앙값 2.10
최소값 1.10
최대값 3.60
방문1 대비 변화
(LSM±SE)		 0.56±0.05
p-값 <0.0001
방문 1 대비 % 변화
(LSM±SE)		 58.29±5.74
p-값 <0.0001
약어설명 : HOMA = 항상성 모델 평가, IR = 인슐린 저항성, LSM = 최소자승평균(least square means) ; N = 치료그룹 중 대상의 수; n = 비누락 기준시점 및 기준시점 후 값을 갖는 대상의 수; SD = 표준편차; SE = 표준오차
주:　p-값<0.05 는 ANOVA 모델에서 유의성을 나타낸다.
인슐린(공복):
식 (I)의 화합물에 의한 치료 후 인슐린 저항성의 증가가 있었다. 식 (I)의 화합물 4mg의 투여 후 기준시점 대비 6주차 및 12주차의 인슐린 퍼센트 변화는 통계적으로 유의하였다(각 27.71±3.55 및 47.10±4.21 [각 p-값:<0.0001])(표 4).
표 4: 방문별 기준시점 대비 인슐린(공복) 변화 분석
임상병리검사 (단위) 방문 식(I)의 화합물 4 mg
(N=49)
인슐린(공복) μU/ mL 방문 1 n 49
평균±SD 9.21±6.26
중앙값 7.40
최소값 2.65
최대값 28.06
방문 3(6주차) n 49
평균±SD 10.42±5.74
중앙값 8.35
최소값 2.14
최대값 26.82
방문1 대비 변화
(LSM±SE)		 1.21±0.22
p-값 <0.0001
방문 1 대비 % 변화
(LSM±SE)		 23.71±3.55
p-값 <0.0001
방문 4(12주차) n 49
평균±SD 11.40±4.45
중앙값 10.18
최소값 5.93
최대값 24.29
방문 1 대비 변화
(LSM±SE)		 2.20±0.21
p-값 <0.0001
방문 1 대비 % 변화
(LSM±SE)		 47.10±4.21
p-값 <0.0001
약어 : LSM = 최소자승평균(least square means) ; N = 치료그룹 중 대상의 수; n = 비누락 기준시점 및 기준시점 후 값을 갖는 대상의 수; SD = 표준편차; SE = 표준오차
주:　p-값<0.05 는 ANOVA 모델에서 유의성을 나타낸다.
인슐린을 통한 베타 세포기능의 HOMA :
식 (I)의 화합물로 치료 후 인슐린 유래 베타 세포기능의 HOMA 증가가 있었다. 기준시점 대비 6주차 및 12주차의 인슐린 유래 베타 세포기능의 HOMA의 퍼센트 변화는 통계적으로 유의하였다(각 52.50±14.94 및 45.64±6.22 [각 p-값:0.0010 및 <0.0001])(표 5).
표 5: 방문별 기준시점 대비 인슐린을 통한 베타 세포기능의 HOMA 변화 분석
임상병리검사 (단위) 방문 식(I)의 화합물 4 mg
(N=49)
인슐린을 통한 베타 세포기능의HOMA 방문 1 n 48
평균±SD 107.82±52.85
중앙값 97.25
최소값 10.20
최대값 234.50
방문 3(6주차) n 49
평균±SD 136.41±76.00
중앙값 116.50
최소값 34.90
최대값 348.00
방문 1 대비 변화
(LSM±SE)		 29.55±8.76
p-값 0.0015
방문 1 대비 % 변화
(LSM±SE)		 52.50±14.94
p-값 0.0010
방문 4(12주차) n 49
평균±SD 137.56±46.11
중앙값 125.60
최소값 9.80
최대값 273.30
방문 1 대비 변화
(LSM±SE)		 30.78±4.25
p-값 <0.0001
방문 1 대비 % 변화
(LSM±SE)		 45.64±6.22
p-값 <0.0001
약어설명 : HOMA = 항상성 모델 평가, LSM = 최소자승평균(least square means) ; N = 치료그룹 중 대상의 수; n = 비누락 기준시점 및 기준시점 후 값을 가지는 대상의 수; SD = 표준편차; SE = 표준오차
주:　p-값<0.05 는 ANOVA 모델에서 유의성을 나타낸다.
유효성 결론
일차 종결점:
● 식 (I)의 화합물 4mg의 투여 후 기준시점 대비 6주차 및 12주차의 혈청 TG 감소는 통계적으로 유의하였다(각 -40.98±4.89 및 -45.11±3.60의 퍼센트 변화, [각 p-값:<0.0001]).
이차 종결점:
● 식 (I)의 화합물 4mg의 투여 후 기준시점 대비 6주차 및 12주차의 비-HDL 콜레스테롤 수준의 변화는 통계적으로 유의하지 않았다(p-값:각 0.3963 및 0.4646).
● 식 (I)의 화합물 4mg의 투여 후 기준시점 대비 6주차 및 12주차의 HDL 콜레스테롤 수준의 증가는 통계적으로 유의하였다(퍼센트 변화: 각 29.92±5.73 및 34.56±6.13, [각 p-값:<0.0001]).
● 식 (I)의 화합물 4mg의 투여 후 기준시점 대비 6주차 및 12주차의 C-펩타이드 유래 베타 세포기능의 HOMA 증가는 통계적으로 유의하였다(각 68.25±25.58 와 71.67±16.20, [각 p-값:0.0104 및 <0.0001]).
● 식 (I)의 화합물에 의한 치료 후 기준시점 대비 6주차 및 12주차의 인슐린 유래 인슐린 저항성의 HOMA 증가는 통계적으로 유의하였다(퍼센트 변화: 각 29.10±3.94 및 42.65±3.79, [p-값:<0.0001]).
따라서, 본 발명의 화합물을 포함하는 약학적 조성물을 포함한, 본 발명의 화합물은 HIV 환자의 지방비대증, 지방위축증과 대사이상의 치료에 유용한 것으로 밝혀졌다.

Claims (1)

  1. 하기 식 (Ia)의 화합물:
    Figure pat00005
    .
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