JP2014504610A - 脂肪異栄養症の処置 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、脂肪異栄養症の予防および処置のための治療用化合物の開発に関する。具体的には、本発明は、HIV感染患者の脂肪異栄養症(LDHIV)の予防および処置のための治療用化合物の開発に関する。具体的に言えば、本発明は、HIV感染患者の脂肪異栄養症(LDHIV)の症状の処置または予防または軽減に有用である適切な組成物をさらに提供する。
脂肪異栄養症は、とても恐ろしい疾患であり、主要な世界規模の健康問題になっている。脂肪異栄養症は、脂肪肥大症、脂肪萎縮症および代謝異常を引き起こす脂肪代謝の障害である。さらに、脂肪異栄養症は、頸背部脂肪体の肥大(一般に「野牛肩」と呼ばれている)、首回りの5〜10 cmの拡大、乳房に生じる肥厚、異常な内臓脂肪の蓄積から生じる中心体幹脂肪症(central truncal adiposity)、対称性および非対称性脂肪腫症を含む。脂肪蓄積の稀有なパターンは、対称的に乳房から側方へと腋窩部に至る帯状の脂肪腫症組織の形成、恥骨上部の脂肪体(陰部の脂肪種)および多発性血管脂肪腫の発現を伴う。
WO 03009841(特許文献20)は以下の一般式の化合物について開示している。
1つの態様において、本発明は、脂肪異栄養症の処置および予防に適した式(I)の化合物を提供する。
本発明は、脂肪異栄養症の症状の予防および処置または軽減のための式(I)の化合物およびその薬学的に許容される塩を提供する。本発明は、HIV感染のためにまたは抗レトロウイルス薬での処置により引き起こされた脂肪異栄養症の症状の予防および処置または軽減のための式(I)の化合物およびその薬学的に許容される塩を提供する: そのような抗レトロウイルス薬には、HIV-1プロテアーゼ阻害剤(PI)、ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤(NRTI)、非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤(NNRTI)、融合阻害剤、侵入阻害剤 - CCR5共受容体アンタゴニスト、HIVインテグラーゼ鎖移転阻害剤など、または1種もしくは複数種の抗レトロウイルス薬を伴う併用療法を含めることができる。式(I)の化合物は、HIV患者における脂肪肥大症、脂肪萎縮症および代謝異常を中和する。さらに、本発明は同様に、HIV感染患者の脂肪異栄養症(LDHIV)の症状の処置または予防または軽減において有用な式(I)の化合物を含む適切な組成物を提供する。
本発明は、脂肪異栄養症またはHIVに関連した脂肪異栄養症の処置に適した式(I)の化合物について記述する。
式中、「R」は、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アシル、アルコキシ、アルキルチオ、チオアルキル、アリールオキシ、アリールチオから選択され、M+はNa+、K+、Ca+2、Mg+2などのような適切な金属陽イオンを表す。
のある種の新しい塩を提供し、式中、「R」はヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アシル、アルコキシ、アルキルチオ、チオアルキル、アリールオキシ、アリールチオから選択され、M+はK+、Mg+から選択される適切な金属陽イオンを表す。
- 薬学的に活性な物質;
- 適切な緩衝剤;
- 適切な安定剤;
- 任意で用いられてもよい、1つまたは複数の薬学的に許容される賦形剤。
(i) レチノイン酸の産生およびトリグリセリドの取り込みの減少: PIはHIV-1プロテアーゼの触媒部位に対して高い親和性を有し、これは、脂質代謝に関与する2種のタンパク質である、細胞質レチノイン酸結合タンパク質1型(CRABP-1)および低密度リポタンパク質受容体関連タンパク質(LDLR-RP)と60%の配列相同性を共有する。CRABP-1の阻害はレチノイン酸の産生を損ない、これが脂肪貯蔵の減少および脂肪細胞のアポトーシスをもたらし、続いて血液循環への脂質の放出が起こる。LDLR-RPの阻害は、肝臓および内皮による血液循環からのカイロミクロンおよびトリグリセリドの除去の失敗に続発する脂質異常症をもたらす。
(ii) ミトコンドリアDNA (mtDNA)ポリメラーゼγの阻害: NRTIはmtDNAポリメラーゼγを阻害して、mtDNA枯渇、呼吸鎖機能不全およびエネルギー生産の低減をもたらし、これが次に、インスリン抵抗性および続発性脂質異常症を引き起こす。興味深いことに、mtDNAは通常の酸素レベルでのみ枯渇される−低酸素の脂肪細胞はNRTIによる処置後を除き、トリグリセリドを取り込まず、mtDNA誘導性の損傷に対して抵抗性である。
(iii) 脂質代謝の阻害: 一部のPI、具体的にはリトナビルは、脂質代謝の鍵となる酵素シトクロムP450 3Aを阻害する。
(iv) 脂肪細胞の発生の阻止: サキナビル、リトナビルおよびネルフィナビル(全てPI)は、幹細胞からの脂肪細胞の発達を直接阻害し、既存の脂肪細胞における脂肪の代謝破壊を増大する。
乾いた5 L丸底フラスコの中に、トルエン2.1 Lを窒素下で入れた。これに、(S)-α-2-エトキシ-3-(4-ヒドロキシフェニル)プロピオン酸エチル366.1 gを室温で加えた。
収量: 650 g、HPLC純度: 84.10%; 収率% 76.0%。
乾いた250 mL丸底フラスコの中に、メタノール80 mLを入れた。これに、(S)-α-エトキシ-4-[2-[-メチル-5-[4-(メチルチオ)フェニル]-1H-ピロール-1-イル]エトキシ]ベンゼン-プロパン酸エチルエステル20 gを窒素下、室温で加えた。これに、水20 mLに溶解した水酸化ナトリウム1.89 gを加え、3時間室温で撹拌して加水分解を完了した。溶媒を減圧下で除去した。水150 mLを加えて、材料を濃縮した。溶媒洗浄によって不純物を除去した。水層に酢酸マグネシウム四水和物5 g (水20 mLに溶解した)を加え、15分間撹拌した。粘着質をジクロロメタンで抽出し、その後、n-ヘプタンを加えて(S)-α-エトキシ-4-[2-[-メチル-5-[4-(メチルチオ)フェニル]-1H-ピロール-1-イル]エトキシ]ベンゼンプロパン酸マグネシウム塩を沈殿させた。固形物をろ過し、乾燥させた。
収量: 10.3 g; HPLC純度: 98.32%; キラル純度: 97.64%。
乾いた250 mL丸底フラスコの中に、酢酸エチル72 mLを入れた。これに、(S)-α-エトキシ-4-[2-[-メチル-5-[4-(メチルチオ)フェニル]-1H-ピロール-1-イル]エトキシ]ベンゼンプロパン酸の(S)-(-)α-1-フェニルエチルアミン塩10 gを室温で加え、その後、水50 mLおよび希塩酸4.8 mL (水 1 : 1 :35% HCl)を加え、固形物が溶解するまで室温で撹拌した。層を分離し、有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を除去した。油塊9.2 gを得た。これに、メタノール50 mLを加え、窒素下で撹拌した。これに、カリウムt-ブトキシド1.81 gを加え、15分間室温で撹拌した。溶媒を除去し、n-ヘキサンを加えた。再度、n-ヘキサンを除去し、メタノールを加えた。溶媒を真空下で除去した。吸湿性物質を得た。これを真空下で乾燥させて、(S)-α-エトキシ-4-[2-[-メチル-5-[4-(メチルチオ)フェニル]-1H-ピロール-1-イル]エトキシ]ベンゼンプロパン酸カリウム塩を得た。
収量- 7.6 g (92.77%)、HPLC純度98.60%、キラル純度99.56%
試験のタイトル: HIVに関連した脂肪異栄養症における高トリグリセリド血症での式(I)の化合物4 mgの安全性および有効性を評価するための前向き、多施設、非盲検、単群試験
目的: この試験の目的は、HIVに関連した脂肪異栄養症における高トリグリセリド血症での式(I)の化合物4 mgの安全性および有効性を評価することであった。
方法論: これは、HIVに関連した脂肪異栄養症における高トリグリセリド血症での式(I)の化合物4 mgの安全性および有効性を評価するための前向き、多施設、非盲検、単群試験であった。
患者数: 計画患者数50名、分析患者数50名
試験品: 式(I)の化合物
用量 4 mg
処置の期間: 12週
投与の方法: 経口
バッチ番号: EMK328
主要有効性エンドポイントは、ベースラインから第6週および第12週までのTGレベルの%変化を評価することであった。副次有効性エンドポイントは、LDL、VLDL、HDL、非HDLコレステロール、総コレステロール、Apo A1、Apo B、ならびにHOMAβおよびHOMA IRのためのC-ペプチドおよび空腹時インスリンの評価であった。
臨床検査および有害事象(AE)の記録は全ての来院時に行った。心電図をスクリーニング来院の時点でおよび第12週の時点で記録した。尿妊娠検査をスクリーニング来院の時点で行った。
有効性のエンドポイントのため、ベースラインおよび処置に対する要因での分散分析(ANOVA)モデルを用いて処置の効果を評価した。ANOVAモデルからの最小二乗平均(LSM)および95%信頼区間(CI)を用いて処置の効果を推定した。統計学的有意性は、両側p値<0.05と定義した。適切な統計学的方法を用いてその他全ての副次エンドポイントを評価した。
これは、HIVに関連した脂肪異栄養症における高トリグリセリド血症での式(I)の化合物4 mgを評価するための安全性および有効性試験であった。これは、意図した集団における安全性および有効性の証拠を評価するためにデザインされた概念試験の探索的証明であった。脂質異常症の対象における第II相試験からの式(I)の化合物の結果から、式(I)の化合物4 mgが1日1回の投薬で耐容性良好であり、有効であることが実証された。第I相試験から、食料が式(I)の化合物の吸収に大きな影響を及ぼすことが実証されたので、薬物は、好ましくは空腹状態で摂取されることが推奨された。これらの知見に基づき、本試験には絶食状態で1日1回4 mgを選択した。
選択基準
以下の基準の全てを満たした対象が本試験での登録にふさわしかった:
1. 18〜65歳の男性および女性。
2. HIV1の確定診断および少なくとも18ヶ月間HAART下にある。
3. 本試験に含める少なくとも8週前の間に安定したARTレジメン下にあり、かつARTレジメンが今後3ヶ月のうちに変化しないと予想される。
4. HIV脂肪異栄養症(限局腹部肥満を除き、医師および患者によって特定された少なくとも1つの中等度または重度の脂肪異栄養症の特徴)と臨床的に診断された対象
5. トリグリセリド >200〜500 mg %。
6. >50/mm3のCD4数
7. 本試験に参加することを同意していた対象。
処置施行
試験には単群を有した。対象は12週の間、朝食前の午前中に1日1回、経口的に式(I)の化合物4 mgを服用した。
式(I)の化合物は白色、非晶質粉末状のカルボン酸の二価マグネシウム塩であり、これはジメチルスルホキシド、ジクロロメタンに溶けやすく、メタノールに溶けにくく、かつ水に不溶である。この薬物は活性成分4 mgの素錠として供給された。
主要有効性エンドポイントは、ベースラインから第6週および第12週までのTGレベルの%変化を判定することであった。
副次有効性エンドポイントは、ベースラインから第6週および第12週までのLDL、VLDL、HDL、総コレステロール、非HDLコレステロール(測定値)、Apo A1およびApo B、HOMAβおよびHOMA IRレベルのためのC-ペプチドおよび空腹時インスリンの%変化を判定することであった。
統計学的および分析的計画
式(I)の化合物4 mgの処置群について人口学的特性および基本特性をまとめた。年齢のような連続的測定の場合、平均、中央値、標準偏差(SD)および範囲を一覧にした。性別のような絶対的測定の場合、頻度を計算した。
有効性の主要評価項目は、ベースラインと比べた、処置期間の第6週および第12週の時点でのTGの低下であった。ベースラインからの変化を処置期間(第6週/第12週)の平均とベースラインの差異として判定した。
有効性の分析
本試験においてEHT004と特定された対象1名(35歳の男性)は、第1来院日(Visit 1)の時点で異常に低いレベルのHDL (3.95 mg/L)およびLDL (6.25 mg/L)を有すると報告された。この対象は試験を完了し、有効性について評価可能であったが、この対象を有効性の分析から除外することを決めた。それゆえ、計49名の対象を有効性について分析した。
式(I)の化合物4 mg後の第6週および第12週の時点での血清TGレベルのベースラインからの%変化は、統計学的に有意であった(それぞれ-40.98±4.89および-45.11±3.60 [p値: 各 <0.0001]) (表1)。
略語一覧: LSM = 最小二乗平均; N = 処置群における対象の数; n = 非欠損(non-missing)ベースライン値およびベースライン後の値を有する対象の数; SD = 標準偏差; SE = 標準誤差; TG = トリグリセリド。
注記: p値 <0.05は有意およびANOVAモデル由来であることを示す。
HDLコレステロール:
式(I)の化合物4 mgの投与後にHDLコレステロールレベルの増加が認められた。第6週および第12週の時点で式(I)の化合物4 mg後のHDLコレステロールのベースラインからの%変化は、統計学的に有意であった(それぞれ29.92±5.73および34.56±6.13 [p値: 各 <0.0001]) (表2)。
略語一覧: LSM = 最小二乗平均; N = 処置群における対象の数; n = 非欠損(non-missing)ベースライン値およびベースライン後の値を有する対象の数; SD = 標準偏差; SE = 標準誤差; HDL = 高密度リポタンパク質。
注記: p値 <0.05は有意およびANOVAモデル由来であることを示す。
式(I)の化合物による処置後にインスリン抵抗性の増加が認められた。第6週および第12週の時点で式(I)の化合物4 mgの投与後のベースラインからのHOMA IRの%変化は、統計学的に有意であった(それぞれ27.87±4.22および58.29±5.74 [p値: 各 <0.0001]) (表3)。
略語一覧: HOMA: 恒常性モデル評価、IR: インスリン抵抗性、LSM = 最小二乗平均; N = 処置群における対象の数; n = 非欠損(non-missing)ベースライン値およびベースライン後の値を有する対象の数; SD = 標準偏差; SE = 標準誤差
注記: p値 <0.05は有意およびANOVAモデル由来であることを示す。
式(I)の化合物による処置後にインスリン抵抗性の増加が認められた。第6週および第12週の時点で式(I)の化合物4 mgの投与後のベースラインからのインスリンの%変化は、統計学的に有意であった(それぞれ23.71±3.55および47.10±4.21 [p値: 各 <0.0001]) (表4)。
略語一覧: LSM = 最小二乗平均; N = 処置群における対象の数; n = 非欠損(non-missing)ベースライン値およびベースライン後の値を有する対象の数; SD = 標準偏差; SE = 標準誤差
注記: p値 <0.05は有意およびANOVAモデル由来であることを示す。
式(I)の化合物による処置後にインスリンに由来するβ-細胞機能のHOMAの増加が認められた。第6週および第12週の時点でのベースラインからのインスリンに由来するβ-細胞機能のHOMAの%変化は、統計学的に有意であった(それぞれ52.50±14.94および45.64±6.22 [p値: それぞれ0.0010および<0.0001]) (表5)。
略語一覧: HOMA: 恒常性モデル評価、LSM = 最小二乗平均; N = 処置群における対象の数; n = 非欠損(non-missing)ベースライン値およびベースライン後の値を有する対象の数; SD = 標準偏差; SE = 標準誤差
注記: p値 <0.05は有意およびANOVAモデル由来であることを示す。
主要エンドポイント:
・式(I)の化合物4 mg後の第6週および第12週の時点での血清TGレベルのベースラインからの統計学的に有意な低下が認められた(それぞれ-40.98±4.89および-45.11±3.60の%変化[p値: 各 <0.0001])。
・第6週および第12週の時点で式(I)の化合物4 mgの投与後のベースラインからの非HDLコレステロールレベルの統計学的に有意な変化のないことが認められた(p値: それぞれ0.3963および0.4646)。
・第6週および第12週の時点で式(I)の化合物4 mgの投与後のベースラインからのHDLコレステロールレベルの統計学的に有意な増加が認められた(%変化: それぞれ29.92±5.73および34.56±6.13 [p値: 各 <0.0001])。
・第6週および第12週の時点で式(I)の化合物4 mgの投与後のベースラインからのC-ペプチドに由来するβ細胞機能のHOMAの統計学的に有意な増加が認められた(それぞれ68.25±25.58および71.67±16.20 [p値: それぞれ0.0104および<0.0001])。
・第6週および第12週の時点で式(I)の化合物による処置後のベースラインからのインスリンに由来するインスリン抵抗性のHOMAの統計学的に有意な増加が認められた(%変化: それぞれ29.10±3.94および42.65±3.79 [p値: 各 <0.0001])。
[本発明1001]
脂肪異栄養症の処置のための方法であって、それを必要とする患者に式(I)の化合物を投与する段階を含む、前記方法:
式中、「R」は、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アシル、アルコキシ、アルキルチオ、チオアルキル、アリールオキシ、アリールチオから選択され、M + はNa + 、K + 、Ca +2 、Mg +2 から選択される適切な金属陽イオンを表す。
[本発明1002]
「R」がチオアルキル基、アルコキシ基またはヒドロキシアルキル基を表す、本発明1001の方法。
[本発明1003]
「R」が-SCH 3 基または-OCH 3 基を表す、本発明1001の方法。
[本発明1004]
M + がMg +2 を表す、本発明1001の方法。
[本発明1005]
前記脂肪異栄養症がHIVに関連した脂肪異栄養症である、本発明1001の方法。
[本発明1006]
前記HIVに関連した脂肪異栄養症が脂肪肥大症または脂肪萎縮症または代謝異常を引き起こす、前記本発明のいずれかの方法。
[本発明1007]
HIVに関連した脂肪異栄養症の処置用の医薬の調製のための、前記本発明のいずれかの式(I)の化合物の使用。
[本発明1008]
脂肪肥大症または脂肪萎縮症または代謝異常の処置用の医薬の調製のための、前記本発明のいずれかの式(I)の化合物の使用。
[本発明1009]
前記式(I)の化合物が、単回でまたは複数の分割投与量で与えられる1 mg〜500 mgから選択される1日投与量範囲で投与される、前記本発明のいずれかの式(I)の化合物の使用。
[本発明1010]
単回でまたは複数の分割投与量で与えられる4 mg〜250 mgの範囲内である、本発明1009の1日投与量。
[本発明1011]
4 mg〜50 mgの範囲内である、本発明1009または1010の1日投与量。
[本発明1012]
他の適切な治療剤との組み合わせで投与される、前記本発明のいずれかの処置方法または式(I)の化合物の使用。
[本発明1013]
以下を含む、脂肪異栄養症の処置のための薬学的組成物:
(a) 本発明1001の式(I)の化合物またはその塩;
(b) 適切な安定剤;
(c) 適切な緩衝剤;
(d) 任意で用いられてもよい、1つまたは複数の薬学的に許容される賦形剤。
[本発明1014]
前記適切な安定剤がポラクリリンカリウム、塩化カリウムおよびフマル酸ステアリルナトリウムから選択される、本発明1013の薬学的組成物。
[本発明1015]
前記適切な安定剤が、好ましくはフマル酸ステアリルナトリウムから選択される、本発明1013の薬学的組成物。
[本発明1016]
前記適切な緩衝剤が酢酸ナトリウム、アンモニア溶液、炭酸アンモニウム、ホウ酸ナトリウム、アジピン酸、グリシン、グルタミン酸ナトリウムから選択される、本発明1013の薬学的組成物。
[本発明1017]
前記適切な緩衝剤が、好ましくはアンモニア溶液から選択される、本発明1016の薬学的組成物。
[本発明1018]
そのような処置を必要とする患者において、HIVに関連した脂肪異栄養症を処置するための方法であって、そのような患者に本発明1013の薬学的組成物を提供する段階を含む、前記方法。
[本発明1019]
前記HIVに関連した脂肪異栄養症が脂肪肥大症または脂肪萎縮症または代謝異常を引き起こす、本発明1019の方法。
[本発明1020]
HIVに関連した脂肪異栄養症の処置用の医薬の調製のための、前記本発明のいずれかの薬学的組成物の使用。
[本発明1021]
脂肪肥大症または脂肪萎縮症または代謝異常の処置用の医薬の処理のための、前記本発明のいずれかの薬学的組成物の使用。
[本発明1022]
血中グルコースレベルを制御するために用いられる薬剤、脂質レベルを制御するために用いられる薬剤、コレステロールを低下させるかもしくは制御するために用いられる薬剤、抗酸化剤、食欲抑制剤、抗肥満剤、プロバイオティクス、または抗炎症剤から選択される別の適切な薬剤と組み合わせた、前記本発明のいずれかの薬学的組成物。
[本発明1023]
式(Ia)の化合物:
式中、「R」はヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アシル、アルコキシ、アルキルチオ、チオアルキル、アリールオキシ、アリールチオから選択され、M + はK + 、Mg +2 から選択される適切な金属陽イオンを表す。
[本発明1024]
「R」がチオアルキル基、アルコキシ基またはヒドロキシアルキル基を表す、本発明1023の化合物。
[本発明1025]
「R」が-SCH 3 基または-OCH 3 基を表す、本発明1023の化合物。
[本発明1026]
M + がMg +2 を表す、本発明1023の化合物。
[本発明1027]
脂肪異栄養症の処置のための、本発明1023〜1026のいずれかの化合物。
[本発明1028]
前記脂肪異栄養症がHIVに関連した脂肪異栄養症である、本発明1027の化合物。
[本発明1029]
トリグリセリド濃度、超低密度リポタンパク質レベル、Apo Bレベルを低下させる、前記本発明のいずれかの化合物。
[本発明1030]
高密度リポタンパク質レベル、Apo A1レベルを上昇させる、前記本発明のいずれかの化合物。
[本発明1031]
脂肪異栄養症の処置のための、式(Ia)の化合物を含む薬学的組成物。
[本発明1032]
前記脂肪異栄養症がHIVに関連した脂肪異栄養症である、本発明1031の薬学的組成物。
Claims (32)
- 「R」がチオアルキル基、アルコキシ基またはヒドロキシアルキル基を表す、請求項1記載の方法。
- 「R」が-SCH3基または-OCH3基を表す、請求項1記載の方法。
- M+がMg+2を表す、請求項1記載の方法。
- 前記脂肪異栄養症がHIVに関連した脂肪異栄養症である、請求項1記載の方法。
- 前記HIVに関連した脂肪異栄養症が脂肪肥大症または脂肪萎縮症または代謝異常を引き起こす、前記請求項のいずれか一項記載の方法。
- HIVに関連した脂肪異栄養症の処置用の医薬の調製のための、前記請求項のいずれか一項記載の式(I)の化合物の使用。
- 脂肪肥大症または脂肪萎縮症または代謝異常の処置用の医薬の調製のための、前記請求項のいずれか一項記載の式(I)の化合物の使用。
- 前記式(I)の化合物が、単回でまたは複数の分割投与量で与えられる1 mg〜500 mgから選択される1日投与量範囲で投与される、前記請求項のいずれか一項記載の式(I)の化合物の使用。
- 単回でまたは複数の分割投与量で与えられる4 mg〜250 mgの範囲内である、請求項9記載の1日投与量。
- 4 mg〜50 mgの範囲内である、請求項9または10記載の1日投与量。
- 他の適切な治療剤との組み合わせで投与される、前記請求項のいずれか一項記載の処置方法または式(I)の化合物の使用。
- 以下を含む、脂肪異栄養症の処置のための薬学的組成物:
(a) 請求項1記載の式(I)の化合物またはその塩;
(b) 適切な安定剤;
(c) 適切な緩衝剤;
(d) 任意で用いられてもよい、1つまたは複数の薬学的に許容される賦形剤。 - 前記適切な安定剤がポラクリリンカリウム、塩化カリウムおよびフマル酸ステアリルナトリウムから選択される、請求項13記載の薬学的組成物。
- 前記適切な安定剤が、好ましくはフマル酸ステアリルナトリウムから選択される、請求項13記載の薬学的組成物。
- 前記適切な緩衝剤が酢酸ナトリウム、アンモニア溶液、炭酸アンモニウム、ホウ酸ナトリウム、アジピン酸、グリシン、グルタミン酸ナトリウムから選択される、請求項13記載の薬学的組成物。
- 前記適切な緩衝剤が、好ましくはアンモニア溶液から選択される、請求項16記載の薬学的組成物。
- そのような処置を必要とする患者において、HIVに関連した脂肪異栄養症を処置するための方法であって、そのような患者に請求項13記載の薬学的組成物を提供する段階を含む、前記方法。
- 前記HIVに関連した脂肪異栄養症が脂肪肥大症または脂肪萎縮症または代謝異常を引き起こす、請求項19記載の方法。
- HIVに関連した脂肪異栄養症の処置用の医薬の調製のための、前記請求項のいずれか一項記載の薬学的組成物の使用。
- 脂肪肥大症または脂肪萎縮症または代謝異常の処置用の医薬の処理のための、前記請求項のいずれか一項記載の薬学的組成物の使用。
- 血中グルコースレベルを制御するために用いられる薬剤、脂質レベルを制御するために用いられる薬剤、コレステロールを低下させるかもしくは制御するために用いられる薬剤、抗酸化剤、食欲抑制剤、抗肥満剤、プロバイオティクス、または抗炎症剤から選択される別の適切な薬剤と組み合わせた、前記請求項のいずれか一項記載の薬学的組成物。
- 「R」がチオアルキル基、アルコキシ基またはヒドロキシアルキル基を表す、請求項23記載の化合物。
- 「R」が-SCH3基または-OCH3基を表す、請求項23記載の化合物。
- M+がMg+2を表す、請求項23記載の化合物。
- 脂肪異栄養症の処置のための、請求項23〜26のいずれか一項記載の化合物。
- 前記脂肪異栄養症がHIVに関連した脂肪異栄養症である、請求項27記載の化合物。
- トリグリセリド濃度、超低密度リポタンパク質レベル、Apo Bレベルを低下させる、前記請求項のいずれか一項記載の化合物。
- 高密度リポタンパク質レベル、Apo A1レベルを上昇させる、前記請求項のいずれか一項記載の化合物。
- 脂肪異栄養症の処置のための、式(Ia)の化合物を含む薬学的組成物。
- 前記脂肪異栄養症がHIVに関連した脂肪異栄養症である、請求項31記載の薬学的組成物。
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