DK156434B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af sulfonylurinstoffer eller deres fysiologisk acceptable salte - Google Patents
Analogifremgangsmaade til fremstilling af sulfonylurinstoffer eller deres fysiologisk acceptable salte Download PDFInfo
- Publication number
- DK156434B DK156434B DK540280AA DK540280A DK156434B DK 156434 B DK156434 B DK 156434B DK 540280A A DK540280A A DK 540280AA DK 540280 A DK540280 A DK 540280A DK 156434 B DK156434 B DK 156434B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- oxo
- ethyl
- benzenesulfonyl
- carboxamido
- methyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
- C07D207/26—2-Pyrrolidones
- C07D207/263—2-Pyrrolidones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms
- C07D207/27—2-Pyrrolidones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals directly attached to the ring nitrogen atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/36—Oxygen or sulfur atoms
- C07D207/38—2-Pyrrolones
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
- C07D209/46—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles with an oxygen atom in position 1
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D211/72—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/74—Oxygen atoms
- C07D211/76—Oxygen atoms attached in position 2 or 6
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
- C07D217/22—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
- C07D217/24—Oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D223/02—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D223/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D223/08—Oxygen atoms
- C07D223/10—Oxygen atoms attached in position 2
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Description
i
DK 156434 B
Opfindelsen angâr en analogifremgangsmâde til frem-stilling af hidtil ukendte sulfonylurinstoffer med formlen 5 -CO-NH-Y— S02“NII-C0-NH-R^ Y .
o eller deres fysiologisk acceptable salte. Disse forbindelser 10 har bâde i sig selv og som salte blodsukkersænkende egenska-ber og udmærker sig ved en kraftig sænkning af blodsukker-spejlet, og derfor kan de anvendes som lægemiddelpræparater.
I ovenstâende formel er symbolerne defineret som f0lger: 15 X betyder alkylen eller alkenylen med 3-6 carbonatomer, eventuelt substitueret med indtil 3 alkylgrupper med hver især 1-4 carbonatomer eller en phenylgruppe, eller gruppen 'h- betyder 20 0 » 00- "" Co ° ô Y betyder alkylen med 2-3 carbonatomer, 30 R1 betyder alkyl med 4-6 carbonatomer, cycloalkyl, alkyl- cycloalkyl, dialkylcycloalkyl, cycloalkylalkyl, cycloalkenyl eller alkylcycloalkenyl med hver især 4-9 carbonatomer, methylcyclopentylmethyl, cyclohexenylmethyl, chlorcyclohexyl, methoxycyclohexyl, bicycloheptyl, bicycloheptenyl, bicyclo-35 heptylmethyl, bicycloheptenylmethyl, bicyclooctyl, nortricyc-lyl, adamantyl eller benzyl.
2
DK 156434 B
I den almene formel betyder X fortrinsvis en med 1-2 Ci-C2-alkylgrupper substitueret alkylen- eller alkenylengrup- pe med 3-4 carbonatomer, og Y betyder fortrinsvis CH2-CH2-, -CH-CH2-, idet -CH2-CH2-gruppen er særligt fore-
5 I
CH3 trukken.
R1 er fortrinsvis methylcyclopentyl, cyclopentylmethyl, cyclohexyl, 4-methyl-, 4-ethyl-, 4-isopropyl-cyclohexyl.
10 Som bicycliske grupper kommer f.eks. bicyclo[2.2.1]heptyl, bicyclo[2.2.1]heptylmethyl samt de tilsvarende umættede grupper og bicyclo[2.2.2]octylgruppen i betragtning.
Analogifremgangsmâden ifolge opfindelsen er karak-teriseret ved, at man 15 a) omsaetter med gruppen
X """n-CO-NK-Y-O
20 i 4-stilling substituerede benzensulfonyl-isocyanater, -carbaminsyreestere, -thiolcarbaminsyreestere, -urinstoffer, -semicarbazider eller -semicarbazoner med en amin R^—NI^ eller dens salte eller omsætter sulfonamider med formlen 25 ÇjJ-co-m-y-Q-sûj-HHj 0 30 eller deres salte med R1-substituerede isocyanater, carbaminsyreestere, thiolcarbaminsyreestere, carbaminsyrehalogenider eller urinstoffer, b) spalter med gruppen 35 V—Λ X N- CO-RH-Y-
V
o.
3
DK 156434 B
i 4-stilling substituerede benzensulfonyl-isourinstofethere, -isothiourinstofethere, -parabansyrer eller -halogenmyresyre-amidiner eller spalter med gruppen ζ NN-C=N“Y- V i
0 O-Z
10 hvor Z betyder alkyl med 1-2 carbonatomer, i 4-stilling substituerede benzensulfonylurinstoffer, c) i med
5^^N-CO-NH-Y-15 O
i 4-stilling substituerede benzensulfonylthiourinstoffer erstatter svovlatomet med oxygen, d) oxiderer tilsvarende benzensulfinyl- eller -sulfenylurin-20 stoffer, e) i benzensulfonylurinstoffer med formlen ))-S0o-KH-C0-NH-R1 25 eventuelt trinvis, indforer gruppen o-°°- 30 «
O
f) omsætter tilsvarende substituerede benzensulfonylhaloge-nider med R1-substituerede urinstoffer eller deres alkalime-talsalte eller omsætter tilsvarende substituerede benzensul- 35 finsyrehalogenider eller, i nærværelse af sure kondensations-midler, ogsâ omsætter tilsvarende substituerede sulfinsyrer 0 4
DK 156434 B
eller deres alkalimetalsalte med N-R^-N'-hydroxy-urinstof og eventuelt til saltdannelse behandler reaktionsprodukter-ne med alkaliske midler.
De nævnte benzensulfonyl-carbaminsyreestere henholds-5 vis -thiolcarbaminsyreestere kan i alkoholkomponenten ud-vise en alkylgruppe eller en arylgruppe eller ogsâ en he-terocyclisk gruppe. Da denne gruppe fraspaltes ved reaktionen, har dens kemiske konstitution ingen indflydelse pâ slut-produktets natur og kan derfor varieres inden for vide 10 grænser. Det samme gælder for de N-R^-substituerede carb-aminsyreestere henholdsvis de tilsvarende thiolcarbaminsyreestere.
Som carbaminsyrehalogenider egner sig f0rst og frem-mest chloriderne.
15 De benzensulfonylurinstoffer, der kommer i betragtning som udgangsstoffer ved den her omhandlede fremgangsmâde kan være usubstituerede eller kan være substitueret ên eller især to gange pâ de sider af urinstofmolekylet, der vender bort fra sulfonylgruppen. Da disse substituenter fraspaltes 20 ved reaktionen med aminer, kan deres natur varieres inden for vide grænser. Foruden alkyl-, aryl,- acyl- eller hetero-cyclisk substituerede benzensulfonylurinstoffer kan man ogsâ anvende benzensulfonylcarbamoylimidazoler og lignende forbindelser eller bis-benzensulfonylurinstoffer, som kan 25 bære yderligere en substituent, f.eks. methyl, pâ et af nitrogenatomerne. Man kan f.eks. behandle sâdanne bis--(benzensulfonyl)-urinstoffer eller ogsâ N-benzensulfonyl--N'-acylurinstoffer med R^-substituerede aminer og opvarme de sâledes opnâede salte til forh0jede temperaturer, især 30 til over 100°C.
Det er endvidere muligt at gâ ud fra R^-substituerede urinstoffer eller fra sâdanne R^-substituerede urinstoffer, som yderligere er substitueret én eller især to gange pâ det frie nitrogenatom og omsætte disse med 35 X N-CO-NH-Y-
T
O
5 DK 156434 B
o i 4-stilling substituerede benzensulfonamider. Pâ taie som sâdanne udgangsstoffer kommer f.eks. N-cyclohexyl-urinstof, de tilsvarende N'-acetyl, N'-nitro, N'-cyclohexyl, N',N'--diphenyl- (idet de to phenylgrupper ogsâ kan være substi-5 tuerede samt være forbundet med hinanden direkte eller ogsâ over et broled, sâsom -NH-, -0- eller -S-) , N'-methyl-N*-phenyl-, Ν,Ν-dicyclohexylurinstoffer samt cyclohexyl-carbamoylimidazoler, -pyrazoler eller -triazoler samt sâdanne af de nævnte forbindelser, som i stedet for 10 cyclohexyl bærer en anden substituent, der ligger indenfor definitionsomrâdet for R^.
Spaltningen af de benzensulfonylparabansyrer, -iso-urinstofethere, -isothiourinstofethere eller -halogenmyre-syreamidiner, der nævnes som udgangsstoffer under frem-15 gangsmâde b) samt af de nævnte benzensulfonylurinstoffer, sker hensigtsmæssigt ved alkalisk hydrolyse. Isourinstof-ethere kan ogsâ spaltes i et surt medium med godt résultat.
Erstatningen af svovlatomet i thiourinstofgrupperingen af tilsvarende substituerede benzensulfonylthiourinstoffer 20 med oxygen kan udf0res pâ kendt mâde, f.eks. ved hjælp af oxider eller salte af tungaietaller eller ogsâ under anven-delse af. oxidationsmidier. sâsom hydrogenperoxid, natriumpero-xid/ salpetersyrling eller permanganater. Thiourinstofferne kan ogsâ afsvovles ved behandling med phosgen eller phosphor-25 pentachlorid. Chlormyresyreamidiner henholdsvis carbodiimider, der fremkommer som mellemtrin, kan omdannes til benzensul-fonylurinstofferne ved egnede foranstaltninger, sâsom for-sadaning eller tillejring af vand.
Oxidationen af benzensulfinyl- henholdsvis benzen-30 sulfenylurinstoffer sker ved hjælp af i og for sig kendte metoder, fortrinsvis med oxidationsmidier, sâsom permanga-nat eller hydrogenperoxid.
Acyleringen af sulfonylurinstofferne if0lge fremgangs-mâde e) kan ske med reaktive dérivater af syren 35 __
X N-COOH
II
O
ο
6 DK 156434B
f.eks. halogenider.
Som sulfonyl- henholdsvis sulfinylhalogenider if0lge fremgangsm|ide f) egner sig især chloriderne. Som surt kon-densationsmiddel. kan man f.eks. anvende thionylchlorid 5 eller polyphosphorsyre.
Fremstillingen af de fysiologiske acceptable salte sker pâ i og for sig kendte mâder. Til saltdannelse egner sig især alkalimetal- og jordalkalimetalhydroxider, -carbonater eller -bicarbonater samt fysiologisk acceptable 10 organiske baser.
Udf0relsesformerne for fremgangsmâden if0lge opfin-delsen kan almindeligvis varieres i vid udstrækning hvad angâr reaktionsbetingelserne og tilpasses de 0jeblikkelige forhold. F.eks. kan omsætningerne ske i fraværelse eller i 15 nærværelse af opl0sningsmidlerf ved stuetemperatur eller ved forh0jet temperatur.
Alt efter udgangsstoffernes natur kan den ene eller den anden af de beskrevne fremgangsmâder i enkelte tilfælde give et 0nsket individuelt benzensulfonylurinstof i kun 20 smâ mængder eller ikke være egnet til dets syntese. I sâdan-ne forholdsvis sjældent optrædende tilfælde er det ikke vanskeligt for en fagmand at syntetisere det 0nskede pro-dukt ved hjælp af en anden af de beskrevne fremgangsmâder.
De opnâede forbindelser kan renses ved genfældning 25 og/eller omkrystallisation. Rensningen kan ogsâ ske ved at man frig0r stoffet fra et krystallinsk (alkalimetal)-sait i et egnet opl0sningsmiddel.
De heromhandlede forbindelser udmærker sig ved værdi-fulde farmakologiske, især blodsukkersænkende egenskaber.
30 De egner sig derfor som lægemiddelpræparater, især som anti di abe t ika.
Den blodsukkersænkende virkning hos de her omhandlede benzensulfonylurinstoffer kan bestemmes ved, at de som frie forbindelser eller i form af natriumsalte anvendes 35 som foder til normalt ernærede kaniner, hvorefter blodsukkerværdien bestemmes over et længere tidsrum ved
DK 156434 B
7 hjælp af den kendte metode af Hagedorn-Jensen eller med et autoanalyseapparat.
Den rutinemæssige bestemmelse af den blodsukkersæn-kende virknïng kan ske med doseringer pâ f.eks. 10, 2 eller 5 0,4 mg virksomt stof pr. kg fors0gsdyr ved hjælp af kendte metoder.
De f0lgende forbindelser I til IX blev indgivet oralt i doseringer pà 2 mg/kg kanin, og blodsukkerværdierne blev bestemt med et autoanalyseapparat i længere tid. Den herved 10 mâlte blodsukkersænkning er angivet i den efterf0lgende tabel I i % efter det angivne antal timer.
I. N-(4-<2-(3-Ethy1-4-methy1-2-oxo-3-pyrrolin-l-carb- oxamido)-ethyl>-benzensulfonyl)-N1-cyclohexylurinstof 15 II. N-(4-<2-(3-Ethyl-4-methyl-2-oxo-3-pyrrolin-l-carb- oxamido)-ethyl>-benzensulfonyl)-N1-4-methylcyclohexyl-urinstof III. N-(4-<2-(3,4-Dimethyl-2-oxo-3-pyrrolin-l-carboxamido)- ethyl>-benzensulfonyl)-N'-4-methylcyclohexyl-urinstof 20 IV. N-(4-<2-(4-Methyl-2-oxo-piperidin-l-carboxamido)- ethyl>-benzensulfonyl)-N'-cyclohexyl-urinstof V. N-(4-<2-(4-Methyl-2-oxo-piperidin-l-carboxamido)-ethyl>-benzensulfonyl)-N*-4-methylcyclohexyl-urinstof VI. N-(4-<2“(4-Methyl-2-oxo-piperidin-l-carboxamido)- 25 ethyl>-benzensulfonyl)-N'-4-ethylcyclohexyl-urinstof VII. N-(4-<2-(4-Methyl-2-oxo~piperidin-l-carboxamido)-ethyl>benzensulfonyl)-N'-3~methylcyclopentyl-urinstof VIII. N-(4-<2-(4-Methyl-2-oxo-piperidin-l-carboxamido)-ethyl>-benzensulfonyl)-N1-4-methylcyclohex-3-enyl- 30 urinstof IX. N-(4-<2-(4-Methyl-2-oxo-3-pyrrolin-l-carboxamido)-ethyl>-benzensulfonyl)-N'-4-methylcyclohexyl-urinstof 35 8
DK 156434 B
Tabel I
Forbindelse Blodsukkersænkning hos kaniner efter indgivelse af 2 mg/kg p.o. i % efter 5 1 3 6 24 48 72 92 120 timer I 34 45 37 44 32 0 10 II 24 35 36 33 34 8 0 III 32 34 38 41 68 41 25 17 IV 25 37 45 11 6 V 30 35 46 40 8 VI 26 39 45 38 0 15 VII 20 26 49 27 0 VIII 27 37 43 28 IX 23 31 33 26
De her omhandlede acylureidoalkylbenzensulfonylurin-stoffer udmærker sig ved en kraftig blodsukkersænkende virk-20 ning. Desuden tâles forbindelserne godt.
Forbindelsernes egenskaber tillader, at man ved diabètes mellitus terapien klarer sig med sâ smâ doser, at præparatet blot atter normaliserer den formindskede pâvirke-lighed af pankreas pâ et forhojet blodsukkerspejl.
25 Benzensulfonylurinstoffer med ureidoalkylgruppe er allerede beskrevet flere gange (DE-patentskrift nr. 14 43 911, DE-fremlæggelsesskrift nr. 16 70 700, DE-patentskrift nr. 16 18 389, DE-patentskrift nr. 22 38 870).
Der er imidlertid i aile tilfælde taie om forbindel-30 ser, hvis ureidogruppe aldrig er substitueret med en acyl-gruppe, sâledes som den findes i forbindelser fremstillet ifOlge opfindelsen. De kendte forbindelser er endvidere ikke alene strukturelt forskellige fra de her omhandlede, men der er ogsâ væsentlige virkningsmæssige forskelle. Af 35 tabel I fremgâr, at forbindelsen III i en dosis pâ 2,0 mg/kg legemsvægt er aktiv i 120 timer. I modsætning hertil er forbindelser kendt fra DE-patentskrift nr. 14 43 911 kun aktive i 24 timer ved en 200 gange hojere dosering. Hvis 9
DK 156434 B
dosis af disse forbindelser sænkes til 10 mg/kg, er virk-ningsvarigheden helt nede pâ 3 timer. Ved samme dosis pâ 10 mg/kg gælder for de fra de bvrige, nævnte skrifter kendte forbindelser, at der kun er ganske fâ af dem, som er aktive 5 i mere end 48 timer. De omhandlede forbindelser er altsâ mindst 5 gange sâ aktive som de kendte. Det kunne ikke for-ventes, at de her omhandlede forbindelser udmærker sig ved de ovennævnte gunstige egenskaber.
Det har endvidere vist sig, at adskillige af de om-10 handlede forbindelser er aktive i sâ lav en dosis som 0,4 mg/kg legemsvægt indgivet pérorait til kaniner. Dette fremàgr af de i nedenstâende tabel II angivne resultater, som er bestemt pâ den ovenfor beskrevne mâde.
10 DK 156434B
u 4-i
•H
bD
Ό
G P
•i-i a)
B
P ·Η
Φ P
4J _ .
<w .1-1 «-J _
(U CM O ' r-4 I—iI O
P
<U
G P
•H (U
G P
Cd 4-1 <u CM Mj- CM O CM CM r-4 •tddpvo 00 co co <f co co mt
Pu
•H
bO
a
H O
e M pu £4
SbO VO r-4 ON CO σι O CM
CO fM CO CM CM CM CO CO
P \
d> bO
â e 01 -
Ό O O
r-ltw O O ï—1 in r-iiHin eqcûr-ί cm co m cm co cm i—j
M
M
1—I
(D
•9 d 4-4
H O
4J
w
1 1 1 1 I » C
"θ' 4-1 ^ HOJ i—I rH r-ί U
dos (*, o >·, >- ^ 3
•H P fi fi P fi G .fi· Λ ÎH
e ω P fi CO P <U P r-4 -U P to cd c a> Φβφι d> <u d> « « ·η i · ·η i m 1 .fi · · Φ O 5-1 z·' r-\ M /“v · /-- 4-> ·—' «“-s fi
fi fi 0 4-4 Ofi 04-> O d> O 4-1 OO
P r-l Ό O fl H fl O. OS ΌΟ Ό H
cj>, ·Η>^ tIO -.M 1 t4 U t4 Ü o* ew ε fi b .e b r-i ε « e a) cd C cd P fl i— cd (-¾ flfi cd o r-l fi « ·Η X (U «r-l «G « ·Η « · • o ou ο ε ο· ο α> os-i ο η fi r-4 fi fi fi · i CM 431 f 3 fi •H Ü P 1—· P 1—I P M CO S-4 rH !-l fi
g cd tdPo cd CM cd· td>o cd P
•ho o « OP ο·—· o « OP oa>
fi i<u · fi 10 ·α> · o B
Qï — 1—1 fi 1—I QJ r-4 iH 1—I fi t—I O 1 I ·Η H 2 ΙΟ 'PU ΙΟ ΙΟ · Ο fi p-> i fi rH fio G >0 fi rH fii-t fi· fi /N HO ·Η H ·Η Ο ·Η Ο ·Η Ο ·Η <f P H fi fi Ο fi ·Η fit*. fi >i fi - 0) >0 ·Η Ο ·Η ·Η Xi ·Η Ο ·Η Ο ·Η 00
Hfi Ρ · Ρ Ο Μ* Ρ Ρ · Ρ · cd ο α)~ ο)· ο·* θ' α> ~ Φ - « 4M PU 2 CU- PU S 4-1 PU2 PU 2 PU 2 d) rH ·Η 1 ·Η 2 ·Η ι Ο ·Η ι ·Η ι ·Η ι fi fi pu.-' PU I PU/-' P pu.-' PU/-' pu--'
• CO 1 i—1 · —' t r-4 CO · 1—t 1 i—4 1 1—I
Ofi Of*> O 1—I o>ofi o o >, « 0) X fi « (>i « G -H «fi «fi «fi
ON OO Ofi OOP OO OO OO
d) 1 fi 1 4-1 ·0 1 4-1 fi 1 44 44 · 4-4 CO CM d) CM H CM 4-4 CM r-4 H CM H CM H CMi-l r-4 '-z fi '-c fi ι-U '-/fiî^'^fi ^ fi '--fi
d) 11 iCQ ifi iC0.fi IC0 44 ICO ICO
fi CM «—1 CM C CM CO CM fi P CMfiO CMC CMfi fi -—« ,—4 —< 0) C ·— a) 0) —· ο) P —a) -o
•H 1(-¾ 1 N 1 a) 1 N Ë I N 10 1 N >N
_Q <frC<j-fi<i-N<i-fi· «i fi fi <f fi -d- fi
Ul v-zp ^d) ^fi —· d) r-4 d) ·Η VU d) '-/(U
ο ·α> i fi ·α> i^iio'fiiP·^·^ fc 2· 2 1 2 fi 2 · ' 2 ' 3 2 ' 2'
DK 156434 B
11
De beskrevne sulfonylurinstoffer skal fortrinsvis tjene til fremstilling af oralt indgivelige præparater til behandling af diabètes mellitus. De kan indgives som sâdanne eller i form af deres salte henholdsvis i nærværelse af 5 stoffer, som f0rer til en saltdannelse. Til saltdannelse kan f.eks. alkaliske midler, sâsom alkalimetal- eller jord-alkalimetalhydroxider, -carbonater eller -bicarbonater, tages i anvendelse. Præparaterne kan foruden sulfonylurin-stoffet henholdsvis dets sait ogsâ indeholde yderligere 10 andre virkstoffer.
I betragtning som medicinske præparater kommer fortrinsvis tabletter, som ved siden af sulfonylurinstofferne eller deres salte indeholder de sædvanlige bære- og hjælpe-stoffer, sâsom talkum, stivelse, mælkesukker eller magnesium-15 stearat. Derved kan det være hensigtsmæssigt at anvende det eller de virkstoffer pâ formalet eller pâ fint udfældet form eller som blanding af disse former. Et præparat, der som virksomt stof indeholder de her omhandlede benzensul-fonylurinstoffer, f.eks. en tablet eller et pulver med eller 20 uden tilsætninger, er hensigtsmæssigt bragt pâ en egnet doseret form. Som dosis skal der derved vælges en sâdan, som er tilpasset det anvendte benzensulfonylurinstofs virk-ning og den 0nskede effekt. Fortrinsvis andrager doseringen ca. 0,5 til 50 mg pr. enhed, fortrinsvis 1 til 20 mg, dog 25 kan der ogsâ anvendes doseringsenheder, der ligger over eller under, og som eventuelt skal deles eller flerdobles for indgivelsen.
De efterf0lgende eksempler viser nogle af de tal-rige fremgangsmâdevarianter, der kan anvendes til syntese 30 af de her omhandlede sulfonylurinstoffer. De skal dog ikke være en begrænsning af den foreliggende opfindelse.
35 Ο
i2 DK 156434B
Eksempel 1 N- (4- X2- (2-oxo-pyrrolidin-l-carboxamido )---ethyl -benzensul-fonyl)-N1-cyclohexyl-urinstof 47 g 2-oxo-pyrroli.di'n-l- ^ N-2-phenyl-ethyl^-carbox-5 amid (smp. 88-90°C, fremstillet ud fra pyrrolidon og 2-phenyl-ethyl-isocyanat) indf0res under afk0ling og omr0ring i 95 g chlorsulfonsyre. Derefter opvarmer man i 1 time til 50°C, og efter afk01ing hælder man pâ is, fraskiller sulfochloridet og behandler det med koncentreret ammoniak. Sulfonamidet 10 skilles fra ved sugning og omkrystalliseres fra butylacetat--methylglycol. Smp. 178-180°C.
5 g 4-^ 2-(2-oxo-pyrrolidin-l-carboxamido)-ethyl -benzensulfonaraid bringes i opl0sning i 100 ml acetone med 0,65 g NaOH og vand. Under omr0ring og isafk01ing tilsættes 15 drâbevis 2,3 g cyclohexylisocyanat og der efterr0res i 2 timer ved stuetemperatur. Derefter afdestillerer man st0rste-delen af acetonen under formindsket trykf syrner den vandige opl0sning og genfælder produktet fra fortyndet ammoniak.
Det fremkomne N-(4-^ 2-(2-oxo-pyrrolidin-l-carboxamido)-20 -ethyl-^benzensulfonyl)-N'-cyclohexyl-urinstof omkrystalli seres fra fortyndet éthanol og smelter ved 189-190°C.
Pâ analog mâde fâs N-(4-^ 2- (2-oxo-pyrrolidin-l-carboxamido) -ethyl^-benzensul-fonyl)-N'-4-methyl-cyclohexyl-urinstof med smp. 179-181°C 25 (fra fortyndet éthanol).
30 35 0 13
DK 156434 B
Eksexitpel 2 N-(4- { 2-(oxo-piperidin-l-carboxamido)-ethyl^-benzensulfo-nyl)-N1-cyclohexyl-urinstof 50,4 g piperidon-(2) og 73 g |3-phenylethylisocyanat 5 opvarmes i 2 timer til 150°C i et oliebad. Den klare smelte afk0les, behandles med petroleumsether, hvorefter krystal-lisatet skilles fra ved sugning, og det sâledes opnâede 2-oxo-piperidin-l-(N-2-phenylethyl)-carboxamid omkrystal-liseres fra diisopropylether, smp. 66-67°C.
10 49,2 g 2-oxo-piperidin-l-(N-2-phenylethyl)-carbox amid indf0res portionsvis ved 30°C i 140 g chlorsulfonsyre og omr0res i 1 time ved 40°C.
Den klare, se je opl0sning dryppes pâ is, sulfonsyrechlo-ridet skilles fra ved sugning (smp. 134-136°C), indf0res i 15 750 ml koncentreret ammoniak og opvarmes i 30 minutter pâ et dampbad.
4-·^ 2- (2-oxo-piperidin-l-carboxamido) -ethyl ^-benzen-sulfonamidet skilles fra ved sugning og omkrystalli-seres fra isopropanol, smp. 173-174°c.
20 3,3 g sulfonamid, 80 ml acetone og 2,8 g op varmes i 6 timer til kogepunktet under omr0ring og tilbage-svaling. Derefter tilsætter man drâbevis 1,3 g cyclohexyl-isocyanat og efterr0rer i 6 timer ved kogetemperàtur.
Efter at det har stâet natten over frasuger man og 25 behandler det opnâede krystallisat med fortyndet saltsyre og frasuger igen.
Det med godt udbytte opnâede N- (4- 2- (2-oxo-piperidin-l-carboxamido) -ethyl ^>-benzen- sulfonyl)-N'-cyclohexyl-urinstof genfældes fra meget for-30 tyndet vandig ammoniak/fortyndet saltsyre og omkrystalli-seres fra vandig methanol, smp. 197-199°C.
Pâ analog mâde fâs N-(4-<^ 2-(2-oxo-piperidin-l-carboxamido)-ethyl^)-benzen-sulfonyl)-N'-4-methyl-cyclohexyl-urinstof med smp. 180-35 182°C (fra vandig éthanol).
Ο
DK 156434B
14 N-(4-^ 2-(2-oxo-piperidin-l-carboxamido)-ethyl^-benzen-sulfonyl)-N'-butyl-urinstof smp. 156-158°C (acetone/vand) 5 N-(4-^2-(2-oxo-piperidin-l-carboxamido)-ethyl ^>-benzen- sulfonyl)-N'-cyclopentyl-urinstof smp. 167-169°C (fra vandig methanol) N- (4-^2- (2-oxo-piperidin-l-carboxamido) -ethyl ^-benzen-sulfonyl)-N'-isobutyl-urinstof smp. 179-181°c (fra acetone/vand) N- (4-<^ 2- (2-oxo-piperidin-l-carboxamido) -ethyl^-benzen-sulfonyl)-N1-cyclooctyl-urinstof 15 smp. 170-172°C (fra acetone/vand)
Eksempel 3 N- (4- <Ç 2- (2-oxo-piperidin-l-carboxamido) -ethyl ^>-benzen-sulfonyl)-N1-3,4-dimethyl-cyclohexyl-urinstof 20 2,3 g N-(4-<^ 2-(2-oxo-piperidin-carboxamido)-ethyl^)- -benzensulfonyl)-carbaminsyre-methylester (smp. 167-169°c, fremstillet ud fra det tilsvarende sulfonamid med chlormyre-syremethylester og acetone i nærværelse af kaliumcarbonat), 50 ml dioxan og 0,8 g 3,4-dimethyl-cyclohexylamin opvarmes 25 til kogepunktet i 1 time under tilbagesvaling. Opl0snings-midlet fradestilleres under formindsket tryk, remanensen genfældes fra meget fortyndet ammoniak/fortyndet saltsyre og det med godt udbytte opnâede N- (4-^2- (2-oxo-piperidin--1-carboxamido)-ethyl^-benzensulfonyl)-N *-3,4-dimethyl-30 cyclohexyl-urinstof omkrystalliseres fra acetone/vand, smp. 139-141°C.
Pâ analog mâde fâs N-(4- 2-(2-oxo-piperidin-l-carboxamido)-ethyl-benzen sulfonyl) -N'-cyclopentyl-methyl-urinstof 35 smp. 172-174°C (fra acetone/vand) Ο
DK 156434B
15 N- (4-<^ 2- (2-oxo-piperidin-l-carboxamido) -ethyl ^benzen sulfonyl)-N'-nortricyclyl-urinstof smp. 179-181°C (fra acetone/vand) 5 N-(4-<^ 2-(2-oxo-piperidin-l-carboxamido)-ethyl ^>-benzen-sulfonyl)-N'-bicyclo[2.2.1.]hept-5-en-2-yl-methyl-urin-stof smp. 184-186°C (fra acetone/vand) 10 n- (4-^ 2- (2-oxo-piperidin-l-carboxamido) -ethyl ^>-benzen-sulfonyl)-N'-hexyl-urinstof smp. 142-144°C (fra acetone/vand) N- (4-<^ 2- (2-oxo-piperidin-l-carboxamido) -ethyip>-benzen-15 sulfonyl)-N'-3-methyl-cyclopentyl-urinstof smp. 166-168°C (fra acetone/vand) N- (4-2^2- (2-oxo-piperidin-l-carboxamido) -ethyl^-benzen-sulfonyl)-N'-cyclohex-3-enyl-methyl-urinstof (x 1/2 E^O) 20 smp. 136-138°C (fra acetone/vand) N- (4-<^2- (2-oxo-piperidin-l-carboxamido)-ethyl^-benzen-sulfonyl)-N'-4-isopropyl-cyclohexyl-urinstof smp. 158-160°C (fra acetone/vand) 25 30 35 ο
le DK 156434B
Eksempel 4 N- (4-<f 2- (2-oxo-hexamethylenimin-l-carboxamido) -ethyl -benzensulfonyl)-N1-cyclohexyl-urinstof 28,2 g caprolactara og 37 g 2-phenyl-ethylisocyanat 5 opvarmes i 2 timer til 150°C i et oliebad, hvorefter reak-tionsblandingen hældes pâ vand, og 2-oxo-hexamethylenimin--1-(N-2-phenylethyl)-carboxamidet fraskilles ved sugning, t0rres og omkrystalliseres fra petroleumséther, smp. 65-67°C.
43 g 2-oxo-hexamethylenimin-l-(N-2-phenylethyl)-car-10 boxamid indf0res portionsvis i 80 ml chlorsulfonsyre ved ca. 30°C. Der efterr0res i 1 time ved 50°C og afk0les, hvorpâ reaktionsblandingen dryppes pâ isvand. Til det fedtede ud-fældede sulfonsyrechlorid sættes 300 ml koncentreret ammoniak, og der opvarmes i 30 minutter pâ et dampbad.
15 Det opnâede sulfonamid fraskilles ved sugning og t0rres. Smp. 176-178°C (fra fortyndet methanol).
3,4 g 4-<2-(2 -oxo-.hexamethylenimin-l-carboxamido) --ethyl^-benzensulfonamid, 150 ml acetone og 2,8 g ï^CO^ opvarmes i 6 timer til kogepunktet under omr0ring og til-20 bagesvaling. Derefter tildrypper man 1,3 g cyclohexyliso-cyanat og efterr0rer i 6 timer ved kogetemperatur.
Urinstoffets K-salt fraskilles ved sugning og opl0ses i vand, hvorpâ opl0sningen filtreres, og filtratet syrnes med fortyndet saltsyre. Det med godt udbytte opnâede sulfonyl-25 urinstof fraskilles ved sugning, genfældes fra meget fortyndet vandig ammoniak/fortyndet saltsyre og omkrystalliseres fra éthanol. Smp. 179-181°C.
Pâ analog mâde fâs N-(4-<^ 2-(2-oxo-hexamethylenimin-l-carboxamido)-ethyl^ — 30 -benzensulfonyl)-N'-4-methyl-cyclohexyl-urinstof med smp. 181-182°C (fra acetone/vand) N-(4-^2-(2-oxo-hexamethylenimin-l-carboxamido)-ethyl^ — -benzensulfonyl) -N ' -butyl-xirinstof 35 med smp. 117-119°C (fra éthanol) 17 Ο
DK 156434B
N-(4-^2-(2-oxo-hexamethylenimin-l-earboxamido)-ethyl^ --benzensulfonyl) -N" - 4-ethyl-cyalQhexylurinstof med smp. 162-164°C (fra forty.ndet acetone) 5 N-(4-</2-(2-oxo-hexamethylenimin-l-Jsarboxamido)-ethyl^--benzensulfonyl)-N'-3-methyl-cyclopentylurinstof med smp. 161-163°C (fra fortyndet æetone)
Eksempel 5 N- (4-*\ 2- (2-oxo-hexamethylenimin-l-osarboxamido) -ethyl·^--benzensulfonyl) -N1 -cyclopentyl-url.nstof 4 g N- (4- 2-(2-oxo-hexamethÿlenimin-l-carboxamido)- —ethyl^-benzensulfonyl)-carbaminsyre-methylester (smp. ;146-148°C, fremstillet ud fra sulfonamid med chlormyre-J35 àsyre-methylester og kaliumcarbonat i racetone ved kogetem-^peratur). 100 ml dioxan og 0,9 g cydlopentylamin opvarmes i .1 time til kogepunktet under tilbagesvaling. Opl0snings-midlet fradestilleres i vàkuum,cog remanensen genfældes fre meget fortyndet vandig ammoniak/fortyndet saltsyre.
20 Det med çgodt udbytte opnâede:N-(4- ^ 2-(2-oxo-hexamethylen-imin-l-carhaxamido)-ethylÿ-benzensulfonyl)-N’-cyclopentyl--urinstof ïraskilles ^vied sugning og omkrystalliseres fra acetone/vand. Smp. l:4'8-IL50oC.
Pâ analog mâde fâs 25 N-(4-<^ 2-(2-oxo-hexamethylenimin-l-carboxamido)-ethyly --benzensulfonyl)-N'-hexyl-urinstof smp. 142-144°C (fra acetoné/vand) N- (4-<^ 2-oxo-hexamethylenimin-l-carboxamido) -ethyl ^)-benzen-30 sulfonyl)-N’-4-isopropyl-cyclohexyl-urinstof med smp. 173-175°C (fra fortyndet acetone) 35 0
DK 156434 B
18
Eksempel 6 N- (4-^ 2-(l-oxo-l,2,3,4,5,6,7,8-octahydro-isoquinolin-2--carboxamido)-ethyl -benzensulfonyl)-N1-cyclohexyl-urinstof 1,9 g 4-(2-<( l-oxo-l,2,3,4,5,6,7,8-octahydro-iso-5 quinolin-2-carboxamido^-ethyl)-benzensulfonamid (smp.
140-142°C, fremstillet ud fra l-oxo-1,2,3,4,5,6,7,8-octa-hydro-isoquinolin-2-(N-2-phenylethyl)-carboxamid [smp. 47°C, opnâet ved reaktion af 1-oxo-l,2,3,4,5,6,7,8-octahydro--isoquinolin og phenylethylisocyanat] med chlorsulfonsyre 10 og omsætning af det opnâede sulfochlorid med ammoniak) r0res i 80 ml acetone efter tilsætning af 1,4 g formalet potaske i 4 timer under tilbagesvaling. Efter en kort afk0ling tildrypper man en opl0sning af 0,7 g cyclohexylisocyanat 1 en smule acetone og efterr0rer i yderligere 4 timer under 15 tilbagesvaling. Suspensionen inddampes, hvorpâ remanensen bringes i opl0sning med vand, og opl0sningen syrnes med 2 N saltsyre» Bundfaldet fraskilles ved sugning og omkry-stalliseres fra éthanol efter genfældning fra en fortyndet axnmoniakopl0sning med 2 N saltsyre. Det sâledes opnâede 20 N- (4-^* 2- (1-oxo-l,2,3,4,5,6,7,8-octahydro-isoquinolin-2- -carboxamido)-ethyl ^-benzensulfonyl)-N1-cyclohexylurinstof smelter ved 176-177°C.
Pâ analog mâde fâs N-(4-2-(1-oxo-l,2,3,4,5,6,7,8-octahydro-isoquinolin-2-25 -carboxamido)-ethyl ^-benzensulfonyl)-N'-(4-methyl-cyclo-hexyl)-urinstof med smp. 180-182°C (fra éthanol) 30 35 Ο
DK 156434B
19
Eksempel 7 N- (4- 2- (l-oxo-hexahydro-isoindolin-2-carbbxamido- -ethyl ~^-benzensulfonyl) -N'-cyclohexyl-urinstof 2,74 g 4-(2-< l-oxo-hexahydro-isoindolin-2-carbox- 5 ^ Λ o amido >-ethyl) -benzensulfonamid (smp.. 145-147 C, fremstillet af l-oxo-hexahydro-isoindolin-2-yl-.(®r-2-phenylethyl) -carbox- amid [smp. 65-68°C, opnâet ved reâkbion af 1-oxo-hexahydro- -isoindolin og phenylethylisocyanapfc] ;med chlorsulfonsyre og omsætning af det opnâede sulfadtOlarid med ammoniak)
ŒD
r0res i 50 ml acetone og 25 ml dioxan efter tilsætning af 2,1 g formalet potaske i 3 timer unBer tilbagesvaling. Efter æn kart afk0ling tildrypper man en aopilqsning af 1,1 g cyclo-’ihexy.lisocyanat i en smule acetone ©g hiolder det under til-Ibagesvaling i yderligere 4 timer. Den afk0lede suspension :15 ;toancentreres i vakuum, hvorpâ remanensen opl0ses i vand, ttg cq.pl0sningen syrnes med 2 ai saltsyre. Bundfaldet genfældes, efter fxaeugning, fra en fortyndet ammoniakopl0sning med 2 ’N -saltsyre og omkrystall:is.eres fra éthanol. Det sâledes .frems t'ITiede N-f('4-^ 2— i(IL--iaxo-:hexahydro-isoindolin-2-^ - carboxamido,) -ethyl ^-benzensulf onyl) -N1 -cyclohexyl-urinstof smeltèr ved 139-140°C.
Pâ analog mâde fâs N- (4-·^ 2- (l-oxo-hexahydro-isoindolin-2-carboxamido)--ethyl "^-benzensulfonyl)-N'-(4-methyl-cyclohexyl)-urinstof ^ med smp. 153-155°C (fra éthanol) 30 35
20 DK 156434 B
o
Eksempel 8 N- (4- ζ 2- (4-methyf-2-oxo-piperidin-l-carboxamido) --ethyl‘/’-benzensulfonyl) -N'-cyclohexyl-urinstof Pâ tilsvarende mâde som beskrevet i eksempel 2 far 5 man ud fra 4-methyl-2-oxo-piperidin og 2-phenylethyliso- cyanat 4-methyl-2-oxo-piperidin-l-(N-2-phenylethyl)-carbox-amld med smp. 63°C. Ud fra dette fâr man med chlorsulfon-syre 4-<ζ 2- (4-methyl-2-oxo-piperidin-l-carboxamido) -ethyl^)--benzensulfochlorid med smp. 99-101°C, heraf fâs med 10 ammoniak det tilsvarende sulfonamid med smp. 149-151°c, og heraf fâs med cyclohexylisocyanat N- (4-^ 2-(4-methyl-2-oxo-piperidin-l-carboxamido)-ethyl ^--benzensulfonyl)-N1-cyclohexyl-urinstof med smp. 177-178°C (fra fortyndet acetone) 15 Pâ analog mâde fâs ud fra sulfonamid N- (4-^ 2-(4-methyl-2-oxo-piperidin-l-carboxamido)-ethyl benzensulfonyl)-N'-4-methylcyclohexyl-urinstof med smp. 190-191°C (fra fortyndet acetone) 20 N- (4-<^ 2- (4-methyl-2-oxo-piperidin-l-carboxamido) -ethyl^- -benzensulfonyl)-N1-butyl-urinstof med smp. 159-161°C (fra fortyndet acetone) 25 N- (4- 2- (4-methyl-2-oxo-piperidin-l-carboxamido) -ethyl ^)- -benzensulfonyl)-N'-4-ethyl-cyclohexyl-urinstof med smp. 178-180°C (fra fortyndet methanol) N- (4-<^ 2- (4-methyl-2-pxo-piperidin-l-carboxamido) -ethyl ^-30 -benzensulfonyl)-N'-4-methyl-cyclohex-3-enyl-urinstof med smp. 173-175°C (fra fortyndet acetone) 35 0 21
DK 156434 B
Eksempel 9 N- (4-^ 2- (4-methyl-2-oxo-piperidin-l-carboxamido)-ethyl /*--benzensulfonyl)-N1-cyclopentyl-urinstof Pâ tilsvarende mâde som beskrevet i eksempel 3 fâr 5 man ud fra N-(4-^’2-(4-methyl-2-oxo-piperidin—l-carboxamido)--ethyl^-benzensulfonyl)-carbaminsyremethylester (smp. 137-139°C, fremstillet ud fra det i eksempel 8 nævnte 4 ^-2-- (4-methyl-2-oxo-piperidin-l-carboxamido) -ethyl ^>-benzen-sulfonamid ved omsætning med chlormyresyremethylester) .10 ;jv}- (4-^ 2- (4-me.thyl-2-oxo-piperidin-l-carboxamido) -ethyl -ibcenzensulfony 1 ) -N'-cyclopentyl-urinstof anerd smp-. 177-179°C (fra fortyndet methanol) 35 ’Ν-ί(4—^-•.(‘4-methyl- 2-oxo-'piperidin- 1-carboxamido) -ethyl ^>~ -ibaiErensullonyl ) -N1 - 4-isopropylcyclohexyl-urinstof .med smp.. 171-173°C (fra methanol) IN-’(4-^ 2- (4-methyl-2-oxo-piperidin- 1-carboxamido) -ethyl^-20 —benzensulfonyl)-N'-cycloheptyl-urinstof med smp. 142-143°C (fra fortyndet éthanol) N-(4-<^ 2-(4-methyl-2-oxo-piperidin-l-carboxamido)-ethyl ^--benzensulfonyl)-N'-S-methyl-cyclopentyl-urinstof 25 med smp. 145-147°C (fra fortyndet acetone) N- (4-^ 2- (4-methyl-2-oxo-piperidin-1-carboxamido) -ethyl -benzensulfojiyl) -N1 -bicyclo [2.2.1. ] -hep-5-feenf 2-yl^-methyl-urinstof 30 med smp. 164-166°c (fra fortyndet acetone) N- (4- ^ 2- (4-methyl-2-oxo-piperidin-l-carboxamido) -ethyl^--benzensulfonyl)-N'-3-methyl-cyclopentylmethyl-urinstof med smp. 152-154°c (fra fortyndet acetone) N- (4- ^ 2- ( 4 -methy 1- 2 - oxo-piper idin- 1-earboxamido ) - e t hy 1 -benzensulfonyl)-N'-adamantyl-urinstof med smp. 176-178°C (fra fortyndet acetone) 35 Ο
DK 156434B
22
Eksempel 10 N- (4-^ 2- (3-butyl-4-methyl-2-oxo-piperidin-l-carboxamido) --ethyl ?-benzensulfonyl)-n*-cyclohexyl-urinstof 3-butyl-4-methyl-2-oxo-piperidin (smp. 95-98°C, 5 fremstillet analogt med DE-OS nr. 10 23 464) omsættes ana-logt med eksempel 2 med phenylethylisocyanat til dannelse af 3-butyl-4-methyl-2-oxo-piperidin-l-(N-2-phenylethyl)--carboxamid. Dette omsættes som râprodukt med chlorsulfon-syre til dannelse af sulfochlorid, og sulfochloridet omsæt-10 tes med ammoniak til dannelse af 4-(2-<^ 3-butyl-4-methyl--2-oxo-piperidin-l-carboxamido^ -ethyl)-benzensulfonamid, smp. 165-167°C, og heraf opnâs med cy.clohexylisocyanat N-(4-^ 2-(3-butyl-4-methyl-2-oxo-piperidin-l-carboxamido)--ethyl ^-benzensulfonyl)—N'-cyclohexyl-urinstof med smp.
15 123-125°C (fra methanol).
Pâ analog mâde fâs ud fra sulfonamid N-(4-^ 2-(3-butyl-4-methyl-2-oxo-piperidin-l-carboxamido)--ethyl ^-benzensulfonyl)-N1-4-methyl-cyclohexyl-urinstof med smp. 131-133°C (fra methanol) 20
Eksempel 11 N-(4-^ 2-(3f4-dimethyl-2-oxo-3-pyrrolin-l-carboxamido)--ethyl/*-benzensulfonyl)-N1-cyclohexyl-urinstof Pâ tilsvarende mâde som beskrevet i eksempel 2 fâr 25 man ud fra 3,4-dimethyl-2-pyrrolon og 2-phenylethylisocyanat 3,4-dimethyl-2-oxo-3-pyrrolin-l-(N-2-phenylethyl)--carboxamid med smp. 132-134°C, deraf fâs med chlorsulfon-syre sulfochlorid med smp. 189-190°C, af sulfochloridet fâs med ammoniak sulfonamid med smp. 232-234°Cf og af 30 sulfonamidet fâs med cyclohexylisocyanat N-(4-ζ2-(3 r4-dimethyl-2-oxo-3-pyrrolin-l-carboxamido)--ethyl^-benzensulfonyl)-N*-cyclohexyl-urinstof med smp. 200-202°C (fra methanol-dioxan) 35
23 DK 156434B
ο Pâ analog mâde fâr man fra sulfonamid N- (4-^ 2- (3,4-dimethyl-2-oxo-3-pyrrQlin-l-carboxamido)--ethyly -benzensulfonyl)-N1-4-methy1-cyclohexy1-urins tof med smp. 208-210°C (fra fortyndet methanol) N- (4~<^ 2- (3,4-dimethyl-2-oxo-3-pyrra.lin-l-carboxamido) --ethyl ^-benzensulfonyl)-N'-butyl-urlnstof med smp. 198-200°c (fra methanol-dioxan) ro
Eksempel 12 N- (4-<(~ 2- (4-methyl-iHoxo-3-pyrrolin-l-carboxamido) -ethyQ --ben z enstul f ony 1 ) -N'1 -cyclohexy1-urinsto f jBâ tilsvarende mâde som beskrevet i eksempel 2 fâr man ud fra 4-methyl-2-pyrrolon og 2-phenylethylisocyanat -4—metthyl—2-oxo-3-pyrrolin-l- (N-2-phenylèthyl) -carboxamid med smp. 94-96°C, deraf fâs med chlorsulfonsyre sulfo-chlorid med smp. 193-195°C, fra sulfochloridet fâs sulfonamid med smp. 196-198°C og fra sulfonamidet fâs med cyclo-20 hexylisaeyanat N(-4-^ 2-(4-methyl-2-oxo-3-pyrrolin-l-carboxamido)-ethyl -benzansulfonyl)-N1-cyclohexyl-urinstof med smp. 195-197°C (fra fortyndet methanol-dioxan) 25 Pâ analog mâde fâs fra sulfonamidet N- (4-<^ 2- (4-methyl-2-oxo-3-pyrrolin-l-carboxamido) -ethyl -benzensulfonyl)-N'-4-methy1-cyclohexyl-urinstof med smp. 199-201°C (fra fortyndet dioxan) 30 N-(4-^ 2-(4-methyl-2-oxo-3-pyrrolin-l-carboxamido)-ethyl^?- -benzensulfonyl)-N'-butyl-urinstof med smp. 189-191°C (fra fortyndet methanol-dioxan) 35
DK 156434B
Ο 24
Eksempel 13 N-(4- <2-(2-oxo-piperidin-l-carboxamido)-propyl P-benzen-sulfonyl)-N1-cyclohexyl-urinstof 1,6 g 4- ^2-(2-oxo-piperidin-l-carboxamido)-propyl^-5 -benzensulfonamid (smp. 165-167°C, fremstillet ud fra 4-(2-amino-propyl)-benzensulfonamid og 2-oxo-piperidin-l--carboxylsyrechlorid, som igen kan opnâs fra Na-forbindelsen af 2-oxo-piperidin og phosgen) opvarmes i 100 ml acetone med 2 g formalet kaliumcarbonat i flere timer under omr0ring 10 i en tilbagesvaler til kogepunktet. Derefter tilsætter man 0,6g cyclohexylisocyanat og koger videre i 6 timer ved tilbagesvaling. Derefter afdamper man acetonen under for-mindsket tryk, behandler remanensen med vand og saltsyre, frasuger og genfælder fra fortyndet ammoniak.
15 N- (4-^ 2- (2-oxo-piperidin-l-carboxamido) -propyl ^-benzen-sulfonyl)-N'-cyclohexyl-urinstof omkrystalliseres fra fortyndet éthanol og smelter ved 176-177°C.
Eksempel 14 20 N- (4-<^ 2- (4-methyl-2-oxo-piperidin-l-carboxamido) -ethyl^ --benzensulfonyl)-N1-cyclohexyl-urinstof 1,2 g N-(4-^ 2-(4-methyl-2-oxo-piperidin-l-carbox-amido)-ethyl ^-benzensulfonyl)-N'-cyclohexyl-thiourinstof (smp. 179-181°C, fremstillet ud fra 4-<^ 2-(4-methyl-2-oxo-25 -piperidin-l-carboxamido)-ethyl ^-benzensulfonamid og cyclohexylsennepsolie i acetone i nærvaerelse af potaske) opl0ses i 75 ml acetone og 10 ml vand. Til opl0sningen sætter man ved 0°C en opl0sning af 0,1 g natriumnitrit i 5 ml vand, derefter tildrypper man 0,8 ml 5 N eddikesyre 30 og efterr0rer i 2 timer ved 0°C. Derefter afdamper man acetonen under formindsket tryk, fraskiller produktet ved sugning og genfælder fra fortyndet ammoniak.
Efter omkrystallisationen fra fortyndet ammoniak smelter N-(4- ^2-(4-methyl-2-oxo-piperidin-l-carboxamido)-35 -ethyl ^-benzensulfonyl)-N1-cyclohexyl-urinstoffet ved 176-178°C og giver ingen smeltepunktsdepression med det if0lge eksempel 8 fremstillede produkt.
0 25
DK 156434 B
Eksempel 15 N- (4- Ç 2- (4-ηβ^γ1-2-οχο-ρΐρ6Γίάΐη-1-'σ3^οχ3πι1άο) -ethyl^) --benzensulfonyl)-N'-cyclohexyl-urinstof 0,5 g N-(4- ^2-(4-methyl-2-oxo-piperidin-l-carbox-^ amido)-ethyl^-benzensulfonyl)-N'-cyclohexyl-isourinstof-methylether (smp. 138-140°C, fremstillet ved afsvovling af N- (4- ^ 2- (4-methyl-2-oxo-piperid'im—1-carboxamido) -ethyl^ -benzensulfonyl)-N'-cyclohexyl-thiourinstof med kviks0lvoxid i nærværelse af methanol) opl0ses i 5 ml dioxan og opvarmes kort pâ et dampbad med 2 ml koncentreret saltsyre. Derefter sætter man vand til reaktionsblandingen, frasuger, genfælder ira fortyndet ammoniak og omkrystalliserer fra fortyndet aeetone
Det opnâede ^-5 IK- (4-methyd—S-agxo^ii^terlidin-1-carboxamido) -ethyl —beffiZÆmsuILfeHKylj'-^'—.eyclohexyl-urinstof smelter ved 176-178°C og giver ingen smeitepunktsdepres s ion med det if0lge eksempel 8 jopnâede stof.
20 Eksempel 16 N-(4-^ 2-(4-methyl-2-oxo-piperidin-l-carboxamido)-ethyl -benzensulfonyl)-N'-cyclohexyl-urinstof
Til 0,5 g N-(4-^2-(4-methyl-2-oxo-piperidin-l--carboxamido)-ethyl^-benzensulfonyl)-N'-cyclohexyl-iso- 25 thiourinstofmethylether (smp. 167-169°C, fremstillet ved methylering af N-(4-^ 2-(4-methyl-2-oxo-piperidin-l-carbox-amido)-ethyl "^-benzensulfonyl)-N'-cyclohexyl-thiourinstof med methyliodid) i 30 ml tetrahydrofuran sættes 2 ml 2 N NaOH, og det opvarmes i nogle minutter pâ et dampbad. Der- 30 efter fortynder man med vand, fradestillerer tetrahydrofuran under formindsket tryk og syrner med fortyndet saltsyre. Det fremkomne produkt fraskilles ved sugning, genfæl-des fra fortyndet ammoniak og omkrystallisérés fra fortyndet aeetone. Det opnâede 35 N- (4- <(2- fô^methyl-^-oxo-piperidin-l-carboxamido) -ethyl^- -benzensulfonyl)-N'-cyclohexyl-urinstof smelter ved 175-177°C og giver ingen smeltepunktsdepression med det if0lge eksempel 8 opnâede stof.
Ο
DK 156434B
26
Eksempel 17 N-(4- ^ 2-(4-methyl~2-oxo-piperidin-l-carboxamido)-ethyl^>--benzensulfonyl)-N1-cyclohexyl-urinstof 1,6 g N- (4-^ 2-amino ^-benzensulfonyl^N'-cyclohexyl-5 -urinstof bringes i opl0sning med 0,2 g natriumhydroxid i 10 ml vand og 50 ml acetone. Til denne opl0sning drypper man under omr0ring og isafk0ling en opl0sning af 0,85 g 4-methyl-2-oxo-piperidin-l-carboxylsyrechlorid (fremstillet ved omsætning af natriumforbindelsen af 4-methyl-2-oxo-10 -piperidin med phosgen) i 20 ml acetone og efterr0rer i 2 timer ved stuetemperatur. Derefter bortdamper man acetonen under formindsket tryk, syrner, frasuger, genfælder pro-duktet fra fortyndet ammoniak og omkrystalliserer fra for-tyndet acetone. Det opnâede 15 N- (4- 2- (4-methyl-2*-oxo-piperidin-l-carboxamido) -ethyl ^- -benzensulfonyl)-N*-cyclohexyl-urinstof smelter ved 177-178°C og er identisk med det if0lge eksempel 8 opnâede produkt.
Eksempel 18 20 N- (4 "y-2- (4-methyl-2-oxo-piperidin-l-carboxamido) -ethyl -benzensulfonyl)-N*-butyl-urinstof 0,6 g 4-^ 2-(4-methyl-2-oxo-piperidin-l-carboxamido)--ethyl^-benzensulfinsyre (râprodukt med smp. 113-115°C, fremstillet ved omsætning af 4-^ 2-(4-methyl-2-oxo-piperidin-25 -1-carboxamido)-ethyl^-benzensulfochlorid med natriumsul-fit) og 0,3 g N-hydroxy-N'-butyl-urinstof opl0ses i 50 ml dioxan. Til denne opl0sning drypper man 0,4 g thionylchlorid i 10 ml dioxan og opvarmer i 2 timer til 60°C. Derefter afdampes opl0sningsmidlet under formindsket tryk, til re-30 manensen sættes vand, det fedtede stof fraskilles og gen-fældes fra ammoniak.
35
27 DK 156434 B
o
Det opnâede N- (4- ^ 2- (4-methyl-2-oxo-piperidin-l—carboxamido) -ethyl -benzensulfonyl)-N'-butyl-urinstof smelter ved 155-157°C og giver ingen smeltepunktsdepressiOn med det if0lge eksem-5 pel 8 opnâede stofu
Eksempel 19 N- (4- 2- (3-ethyl-4-methyl-2-oxo-3-^y;r>rolin-l-carboxamido) - -ethyl^-benzensulfonyl) -N '-cyclohexyJL-- urinstof 10 Pâ tilsvarende mâde sorti beskravet i eksempel 2 far man fra 3-ethyl-4-methyl-2-pyrrolon jpg -2-phenylethyliso-cyanat 3-ethyl-4-methyl-2-oxo-3-pyrroIl;±n-l- (N-2-phenylethyl) --jcarboxamid med smp. 106-108°C. Deraf ifâs med chlorsulfon-syre .sulfochlorld med smp. 172-175°C, ud fra sulfochloridet 13 :£âs iraad ammoniak sulfonamid med smp. 18C0-182°c, og ud fra s.ulionamidet fâs med cyclohexylisocyanat (3-ethyl-4-methyl-2-oxo-3-pyrrblin-l-carboxamido) --ethyl *^-benzensulfonyl) -N ' -cyclohexyl-urinstof med smp.. 185-187°C ( fra .fortyndet acetone) 20 Pâ analog mâde fâs fra suifonamidet N- (4-<^ 2- (3-ethyl-4-methyl-2-oxo-iyrrolin-. 1-carboxamido) --ethyl ^-benz.ensulfonyl) -N,-4-methyl-cyclohexyl-urinstof med smp. 168-170°C (fra fortyndet acetone) 25 N-(4-^ 2-(3-ethyl-4-methyl-2-oxo-3-pyrrolin-l-carboxamido)--ethyl ^-benzensulfonyl)-N'-butyl-urinstof med smp. 151-153°C (fra methanol) 30 35 Ο
28 DK 156434B
Eksempel 20 N- (4- <Γ2- (3-butyl-4-methyl-2-oxo-3-pyrrolin-l-carboxamido) --ethyl ^-benzensulfonyl)-M1-cyclohexyl-urinstof Pâ tilsvarende mâde som beskrevet i eksempel 2 fâr 5 man fra 3-butyl-4-methyl-2-oxo-pyrrolon (smp. 95-97°C, fremstillet analogt med A. 598, 198 (1956)) og 2-phenyl-ethylisocyanat 3-butyl-4-methyl-2-oxo-3-pyrrolin-l-(N-2--phenylethyl)-carboxamid med smp. 90-91°C. Ud fra dette fâs med chlorsulfonsyre sulfochlorid, fra det râ sulfo-10 chlorid fâs med ammoniak sûlfonamid med smp. 132-134°C, og fra sulfonamidet fâs med cyclohexylisocyanat N-(4-^ 2-(3-butyl-4-methyl-2-oxo-3-pyrrolin-l-carboxamido)--ethyl^-benzensulfonyl)-N'-cyclohexyl-urinstof med smp. 173-175°c (fra fortyndet methanol) 15 Pâ analog mâde fâs ud fra sulfonamidet N- (4- <[ 2- (3-butyl-4-methyl-2-oxo-_3-pyrroJ.in-l-carb'oxamido) --ethyl^-benzensulfonyl)-N1-4-methyl-cyclohexyl-urinstof med smp. 178-180°C (fra fortyndet methanol) 20 N- (4- 2- (3-butyl-4-methyl-2-oxo-3-pyrrolin-l-carboxamido) - -ethyl "7 -benzensulfonyl)-N1-butyl-urinstof med smp. 127-129°C (fra fortyndet methanol) 25 Pâ analog mâde fâs ud fra det i eksempel 11 nævnte sulfonamid N-(4- ^ 2-(3,4-dimethyl-2-oxo-3-pyrrolin-carboxamido)-ethyl^>--benzensulfonyl)-N1-4-ethyl-cyclohexyl-urinstof med smp. 203-205°C (fra methanol-dioxan).
30 35
Claims (1)
- 20. II N- Ι^Λ^ν- ο 0 Y betyder alkylen med 2-3 carbonatomer, R1 betyder alkyl med 4-6 carbonatomer, cycloalkyl, alkyl-25 cycloalkyl, dialkylcycloalkyl, cycloalkylalkyl, cycloalkenyl eller alkylcycloalkenyl med hver især 4-9 carbonatomer, methylcyclopentylmethyl, cyclohexenylmethyl, chlorcyclohexyl, methoxycyclohexyl, bicycloheptyl, bicycloheptenyl, bicyclo-heptylmethyl, bicycloheptenylmethyl, bicyclooctyl, nortricyc-30 lyl, adamantyl eller benzyl, eller deres fysiologisk acceptable salte, kendetegnet ved, at man a) omsætter med gruppen ζ ^Nf-CO-NH-Y-35 O DK 156434 B i 4-stilling substituerede benzensulfonyl-isocyanater, -carbaminsyreestere, -thiolcarbaminsyreestere, -urinstoffer, -semiearbazider eller -semicarbazoner med en amin R^-NI^ eller dens salte eller omsætter sulfonamider med formlen 5 O-co-hh-y-Q.^.^· • 0 10 eller deres salte med ^-substituerede isocyanater, carbaminsyreestere, thiolcarbaminsyreestere, carbaminsyrehalogenider eller urinstoffer, b) spalter med gruppen 15 ^--X X N-CO-NH-Y-0 i 4-stilling substituerede benzensulfonyl-isourinstofethere, 20 -isothiourinstofethere, -parabansyrer eller -halogenmyresyre-amidiner eller spalter med gruppen X N-C=N-Y- « VI O o-Z hvor Z betyder alkyl med 1-2 carbonatomer, i 4-stilling substituerede benzensulfonylurinstoffer, 30 c ) i med Ç N-CO-NH-Y- ν' 0 35 i 4-stilling substituerede benzensulfonylthiourinstoffer erstatter svovlatomet med oxygen, DK 156434 B d) oxiderer tilsvarende benzensulfinyl- eller -sulfenylurin-stoffer, e) i benzensulfonylurinstoffer med formlen 5 HN- Y-« ~ S 0 9 “NH-C0-3SH - R1 eventuelt trinvis, indforer gruppen 10 y ''l'ï-CO- ν' 0 f) omsætter tilsvarende substituerede benzensulfonylhaloge-15 nider med R^—substituerede urinstoffer eller deres alkalime- talsalte eller omsætter tilsvarende subëtituerede benzensul-finsyrehalogenider eller, i nærværelse aï sure kondensations-midler, ogsâ omsætter tilsvarende substituerede sulfinsyrer eller deres alkalimetalsalte med N-R-^-N’ -hydroxy-urinstof 20 og eventuelt til saltdannelse behandler reaktionsprodukterne med alkaliske midler.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE2951135 | 1979-12-19 | ||
| DE19792951135 DE2951135A1 (de) | 1979-12-19 | 1979-12-19 | Sulfonylharnstoffe, verfahren zu ihrer herstellung, pharmazeutische praeparate auf basis dieser verbindungen und ihre verwendung |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK540280A DK540280A (da) | 1981-06-20 |
| DK156434B true DK156434B (da) | 1989-08-21 |
| DK156434C DK156434C (da) | 1990-01-22 |
Family
ID=6088937
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK540280A DK156434C (da) | 1979-12-19 | 1980-12-18 | Analogifremgangsmaade til fremstilling af sulfonylurinstoffer eller deres fysiologisk acceptable salte |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4379785A (da) |
| EP (1) | EP0031058B1 (da) |
| JP (1) | JPS56108762A (da) |
| AR (3) | AR230989A1 (da) |
| AT (1) | ATE6934T1 (da) |
| AU (1) | AU538129B2 (da) |
| CA (1) | CA1167033A (da) |
| DE (2) | DE2951135A1 (da) |
| DK (1) | DK156434C (da) |
| ES (6) | ES497661A0 (da) |
| FI (1) | FI75338C (da) |
| GR (1) | GR72534B (da) |
| HU (1) | HU184943B (da) |
| IE (1) | IE50635B1 (da) |
| IL (1) | IL61733A (da) |
| LU (1) | LU90244I2 (da) |
| MX (4) | MX174496B (da) |
| NL (1) | NL950026I2 (da) |
| NO (2) | NO155290C (da) |
| PT (1) | PT72226B (da) |
| ZA (1) | ZA807911B (da) |
Families Citing this family (108)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3134780A1 (de) * | 1981-09-02 | 1983-03-10 | Hoechst Ag, 6000 Frankfurt | "sulfonylharnstoffe, verfahren zu ihrer herstellung, pharmazeutische praeparate auf basis dieser verbindungen und ihre verwendung" |
| US4985417A (en) * | 1989-05-02 | 1991-01-15 | Trager Seymour F | Treatment of glaucoma |
| JP3465247B2 (ja) * | 1992-12-28 | 2003-11-10 | アベンティス ファーマ株式会社 | 動脈硬化症の予防および治療剤 |
| DE4344957A1 (de) * | 1993-12-30 | 1995-07-06 | Hoechst Ag | Substituierte Benzolsulfonylharnstoffe und -thioharnstoffe, Herstellungsverfahren und Verwendungsmöglichkeiten pharmazeutischer Präparate auf Basis dieser Verbindungen |
| US5631275A (en) * | 1993-12-30 | 1997-05-20 | Hoechst Aktiengesellschaft | Substituted benzenesulfonylureas and -thioureas, preparation processes and possible uses of pharmaceutical preparations based on these compounds |
| EA003101B1 (ru) | 1998-03-19 | 2002-12-26 | Бристол-Майерз Сквибб Компани | Двухфазная система доставки с регулируемым высвобождением для фармацевтических средств с высокой растворимостью и способ лечения диабета с помощью этой системы |
| US6548529B1 (en) | 1999-04-05 | 2003-04-15 | Bristol-Myers Squibb Company | Heterocyclic containing biphenyl aP2 inhibitors and method |
| US6395767B2 (en) | 2000-03-10 | 2002-05-28 | Bristol-Myers Squibb Company | Cyclopropyl-fused pyrrolidine-based inhibitors of dipeptidyl peptidase IV and method |
| HUP0302700A3 (en) | 2000-08-07 | 2005-05-30 | Ranbaxy Signature Llc Princeto | Liquid formulation of metformin and its use |
| AR033390A1 (es) | 2000-08-22 | 2003-12-17 | Novartis Ag | Una composicion farmaceutica que comprende un antagonista del receptor at1 y un potenciador de la secrecion de insulina, el uso de dicha composicion para la fabricacion de un medicamento y un kit de partes |
| US6806381B2 (en) * | 2001-11-02 | 2004-10-19 | Bristol-Myers Squibb Company | Process for the preparation of aniline-derived thyroid receptor ligands |
| AU2003235814A1 (en) * | 2002-01-07 | 2003-07-24 | Sun Pharmaceutical Industries Limited | Novel process for the preparation of trans-3- ethyl-2,5- dihydro-4- methyl-n-(2-( 4-(((((4-methyl cyclohexyl) amino)carbonyl) amino)sulfonyl) phenyl)ethyl) -2-oxo-1h-pyrrole -1-carboxamide |
| TW200504021A (en) | 2003-01-24 | 2005-02-01 | Bristol Myers Squibb Co | Substituted anilide ligands for the thyroid receptor |
| JP2006516620A (ja) * | 2003-01-24 | 2006-07-06 | ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー | 甲状腺受容体におけるシクロアルキル含有アニリドリガンド |
| CZ2003530A3 (cs) * | 2003-02-21 | 2004-07-14 | Zentiva, A.S. | Způsob výroby glimepiridu a příslušný meziprodukt |
| US7459474B2 (en) * | 2003-06-11 | 2008-12-02 | Bristol-Myers Squibb Company | Modulators of the glucocorticoid receptor and method |
| KR100712234B1 (ko) * | 2003-08-08 | 2007-04-27 | 명문제약주식회사 | 글리메피라이드의 제조방법 |
| PT1675625E (pt) | 2003-09-17 | 2013-05-23 | Univ Texas | Imagiologia de células beta pancreáticas direccionada com base no mecanismo |
| US7371759B2 (en) * | 2003-09-25 | 2008-05-13 | Bristol-Myers Squibb Company | HMG-CoA reductase inhibitors and method |
| BRPI0416444B8 (pt) | 2003-11-12 | 2021-05-25 | Chiesi Farm Spa | composto de ácido borônico heterocíclico, composição farmacêutica, e, combinação farmacêutica compreendendo o mesmo |
| US7420059B2 (en) * | 2003-11-20 | 2008-09-02 | Bristol-Myers Squibb Company | HMG-CoA reductase inhibitors and method |
| US7786163B2 (en) * | 2004-07-12 | 2010-08-31 | Forest Laboratories Holdings Limited (BM) | Constrained cyano compounds |
| US7572805B2 (en) | 2004-07-14 | 2009-08-11 | Bristol-Myers Squibb Company | Pyrrolo(oxo)isoquinolines as 5HT ligands |
| US7517991B2 (en) * | 2004-10-12 | 2009-04-14 | Bristol-Myers Squibb Company | N-sulfonylpiperidine cannabinoid receptor 1 antagonists |
| US7314882B2 (en) * | 2005-01-12 | 2008-01-01 | Bristol-Myers Squibb Company | Bicyclic heterocycles as cannabinoid receptor modulators |
| US7361766B2 (en) | 2005-01-12 | 2008-04-22 | Bristol-Myers Squibb Company | Bicyclic heterocycles as cannabinoid receptor modulators |
| WO2006076597A1 (en) * | 2005-01-12 | 2006-07-20 | Bristol-Myers Squibb Company | Bicyclic heterocycles as cannabinoid receptor modulators |
| US7317024B2 (en) | 2005-01-13 | 2008-01-08 | Bristol-Myers Squibb Co. | Heterocyclic modulators of the glucocorticoid receptor, AP-1, and/or NF-κB activity and use thereof |
| US20060160850A1 (en) * | 2005-01-18 | 2006-07-20 | Chongqing Sun | Bicyclic heterocycles as cannabinoid receptor modulators |
| ATE421518T1 (de) * | 2005-02-10 | 2009-02-15 | Bristol Myers Squibb Co | Dihydrochinazolinone als 5ht-modulatoren |
| EP1700848A1 (en) * | 2005-03-11 | 2006-09-13 | IPCA Laboratories Limited | Method for the Manufacture of Compounds Related to the Class of Substituted Sulphonyl Urea Anti-Diabetics |
| KR20070116778A (ko) * | 2005-04-01 | 2007-12-11 | 유에스브이 리미티드 | 실질적으로 순수한 글리메피리드의 신규한 제조방법 |
| UA91546C2 (uk) * | 2005-05-03 | 2010-08-10 | Бьорінгер Інгельхайм Інтернаціональ Гмбх | КРИСТАЛІЧНА ФОРМА 1-ХЛОР-4-(β-D-ГЛЮКОПІРАНОЗ-1-ИЛ)-2-[4-((S)-ТЕТРАГІДРОФУРАН-3-ІЛОКСИ)-БЕНЗИЛ]-БЕНЗОЛУ, СПОСІБ ЇЇ ОДЕРЖАННЯ ТА ЇЇ ЗАСТОСУВАННЯ ПРИ ПРИГОТУВАННІ ЛІКАРСЬКИХ ЗАСОБІВ |
| US7772191B2 (en) | 2005-05-10 | 2010-08-10 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Processes for preparing of glucopyranosyl-substituted benzyl-benzene derivatives and intermediates therein |
| US7888381B2 (en) | 2005-06-14 | 2011-02-15 | Bristol-Myers Squibb Company | Modulators of glucocorticoid receptor, AP-1, and/or NF-κB activity, and use thereof |
| US7629342B2 (en) * | 2005-06-17 | 2009-12-08 | Bristol-Myers Squibb Company | Azabicyclic heterocycles as cannabinoid receptor modulators |
| US7452892B2 (en) * | 2005-06-17 | 2008-11-18 | Bristol-Myers Squibb Company | Triazolopyrimidine cannabinoid receptor 1 antagonists |
| US7632837B2 (en) * | 2005-06-17 | 2009-12-15 | Bristol-Myers Squibb Company | Bicyclic heterocycles as cannabinoid-1 receptor modulators |
| US20060287342A1 (en) * | 2005-06-17 | 2006-12-21 | Mikkilineni Amarendra B | Triazolopyrimidine heterocycles as cannabinoid receptor modulators |
| US7572808B2 (en) * | 2005-06-17 | 2009-08-11 | Bristol-Myers Squibb Company | Triazolopyridine cannabinoid receptor 1 antagonists |
| US7317012B2 (en) * | 2005-06-17 | 2008-01-08 | Bristol-Myers Squibb Company | Bicyclic heterocycles as cannabinoind-1 receptor modulators |
| EA200800430A1 (ru) * | 2005-07-28 | 2008-06-30 | Бристол-Маерс Сквибб Компани | Замещённые тетрагидро-1н-пиридо[4,3,b] индолы как агонисты и антагонисты серотониновых рецепторов |
| US7795436B2 (en) * | 2005-08-24 | 2010-09-14 | Bristol-Myers Squibb Company | Substituted tricyclic heterocycles as serotonin receptor agonists and antagonists |
| GT200600381A (es) | 2005-08-25 | 2007-03-28 | Compuestos organicos | |
| US8618115B2 (en) | 2005-10-26 | 2013-12-31 | Bristol-Myers Squibb Company | Substituted thieno[3,2-d]pyrimidinones as MCHR1 antagonists and methods for using them |
| US7592461B2 (en) | 2005-12-21 | 2009-09-22 | Bristol-Myers Squibb Company | Indane modulators of glucocorticoid receptor, AP-1, and/or NF-κB activity and use thereof |
| US7553836B2 (en) * | 2006-02-06 | 2009-06-30 | Bristol-Myers Squibb Company | Melanin concentrating hormone receptor-1 antagonists |
| US20070238770A1 (en) * | 2006-04-05 | 2007-10-11 | Bristol-Myers Squibb Company | Process for preparing novel crystalline forms of peliglitazar, novel stable forms produced therein and formulations |
| PE20080697A1 (es) | 2006-05-03 | 2008-08-05 | Boehringer Ingelheim Int | Derivados de benzonitrilo sustituidos con glucopiranosilo, composiciones farmaceuticas que contienen compuestos de este tipo, su uso y procedimiento para su fabricacion |
| CN101092402B (zh) * | 2006-06-23 | 2012-02-08 | 唐仲雄 | 磺酰脲类化合物及其医药用途 |
| EP2089355A2 (en) | 2006-11-01 | 2009-08-19 | Brystol-Myers Squibb Company | Modulators of glucocorticoid receptor, ap-1, and/or nf- kappa b activity and use thereof |
| WO2008057857A1 (en) | 2006-11-01 | 2008-05-15 | Bristol-Myers Squibb Company | MODULATORS OF GLUCOCORTICOID RECEPTOR, AP-1, AND/OR NF-ϰB ACTIVITY AND USE THEREOF |
| AU2008261102B2 (en) | 2007-06-04 | 2013-11-28 | Bausch Health Ireland Limited | Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders |
| US8969514B2 (en) | 2007-06-04 | 2015-03-03 | Synergy Pharmaceuticals, Inc. | Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of hypercholesterolemia, atherosclerosis, coronary heart disease, gallstone, obesity and other cardiovascular diseases |
| US20090011994A1 (en) * | 2007-07-06 | 2009-01-08 | Bristol-Myers Squibb Company | Non-basic melanin concentrating hormone receptor-1 antagonists and methods |
| PE20090938A1 (es) | 2007-08-16 | 2009-08-08 | Boehringer Ingelheim Int | Composicion farmaceutica que comprende un derivado de benceno sustituido con glucopiranosilo |
| US20090076125A1 (en) * | 2007-09-19 | 2009-03-19 | Protia, Llc | Deuterium-enriched glimepiride |
| ES2448839T3 (es) | 2007-11-01 | 2014-03-17 | Bristol-Myers Squibb Company | Compuestos no esteroideos útiles como moderadores de la actividad del receptor de glucocorticoides AP-1 y/o NF-kappa b y uso de los mismos |
| PE20091928A1 (es) * | 2008-05-29 | 2009-12-31 | Bristol Myers Squibb Co | Tienopirimidinas hidroxisustituidas como antagonistas de receptor-1 de hormona concentradora de melanina no basicos |
| CA2930674A1 (en) | 2008-06-04 | 2009-12-10 | Synergy Pharmaceuticals Inc. | Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders |
| JP2011528375A (ja) | 2008-07-16 | 2011-11-17 | シナジー ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | 胃腸障害、炎症、癌、およびその他の障害の治療のために有用なグアニル酸シクラーゼのアゴニスト |
| JP5600328B2 (ja) * | 2009-02-13 | 2014-10-01 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | グルコピラノシルジフェニルメタン誘導体を含む医薬組成物、その医薬剤形、それらの調製方法及び患者の血糖コントロールを改善するためのそれらの使用 |
| PL2395983T3 (pl) | 2009-02-13 | 2020-09-07 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Kompozycja farmaceutyczna zawierająca inhibitor sglt2, inhibitor dpp-iv i ewentualnie dalszy środek przeciwcukrzycowy oraz jej zastosowania |
| CA2756786A1 (en) | 2009-03-27 | 2010-09-30 | Bristol-Myers Squibb Company | Methods for preventing major adverse cardiovascular events with dpp-iv inhibitors |
| AU2010247391A1 (en) | 2009-05-15 | 2011-12-01 | Novartis Ag | Benzoxazolone derivatives as aldosterone synthase inhibitors |
| MA33358B1 (fr) | 2009-05-15 | 2012-06-01 | Novartis Ag | Arylpyridine en tant qu'inhibiteurs de l'aldostérone synthase |
| SG176010A1 (en) | 2009-05-28 | 2011-12-29 | Novartis Ag | Substituted aminobutyric derivatives as neprilysin inhibitors |
| ME01923B (me) | 2009-05-28 | 2015-05-20 | Novartis Ag | Supstituisani derivati aminopropionske kiseline kao inhibitori neprilizina |
| SI2486029T1 (sl) | 2009-09-30 | 2015-10-30 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Postopki za pripravo z glukopiranozilom substituiranih benzil-benzenskih derivatov |
| EA020798B1 (ru) | 2009-09-30 | 2015-01-30 | Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх | СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ КРИСТАЛЛИЧЕСКОЙ ФОРМЫ 1-ХЛОР-4-(β-D-ГЛЮКОПИРАНОЗ-1-ИЛ)-2-[4-((S)-ТЕТРАГИДРОФУРАН-3-ИЛОКСИ)БЕНЗИЛ]БЕНЗОЛА |
| UY32919A (es) | 2009-10-02 | 2011-04-29 | Boehringer Ingelheim Int | Composición farmacéutica, forma de dosificación farmacéutica, procedimiento para su preparación, mé todos para su tratamiento y sus usos |
| CN102712589B (zh) | 2009-11-17 | 2015-05-13 | 诺华股份有限公司 | 作为醛固酮合酶抑制剂的芳基-吡啶衍生物 |
| JO2967B1 (en) | 2009-11-20 | 2016-03-15 | نوفارتس ايه جي | Acetic acid derivatives of carbamoyl methyl amino are substituted as new NEP inhibitors |
| JP5575913B2 (ja) | 2009-11-30 | 2014-08-20 | ノバルティス アーゲー | アルドステロン合成酵素阻害剤としてのイミダゾール誘導体 |
| MX342120B (es) | 2010-07-09 | 2016-09-14 | William Owen Wilkison | Combinación de sistema de liberación prolongada/inmediata para productos farmacéuticos de vida media corta como el remogliflozin. |
| US9616097B2 (en) | 2010-09-15 | 2017-04-11 | Synergy Pharmaceuticals, Inc. | Formulations of guanylate cyclase C agonists and methods of use |
| US8877815B2 (en) | 2010-11-16 | 2014-11-04 | Novartis Ag | Substituted carbamoylcycloalkyl acetic acid derivatives as NEP |
| US8673974B2 (en) | 2010-11-16 | 2014-03-18 | Novartis Ag | Substituted amino bisphenyl pentanoic acid derivatives as NEP inhibitors |
| TR201101809A1 (tr) | 2010-12-21 | 2012-07-23 | Sanovel İlaç Sanayi̇ Ve Ti̇caret Anoni̇m Şi̇rketi̇ | Vildagliptin ve glimepirid kombinasyonları. |
| UY33937A (es) | 2011-03-07 | 2012-09-28 | Boehringer Ingelheim Int | Composiciones farmacéuticas que contienen inhibidores de dpp-4 y/o sglt-2 y metformina |
| WO2013072770A2 (en) | 2011-11-15 | 2013-05-23 | Dr. Reddy's Laboratories Ltd. | Pharmaceutical formulations comprising atorvastatin and glimepiride |
| US9555001B2 (en) | 2012-03-07 | 2017-01-31 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Pharmaceutical composition and uses thereof |
| US9192617B2 (en) | 2012-03-20 | 2015-11-24 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof |
| WO2014039411A1 (en) | 2012-09-05 | 2014-03-13 | Bristol-Myers Squibb Company | Pyrrolone or pyrrolidinone melanin concentrating hormore receptor-1 antagonists |
| US9499482B2 (en) | 2012-09-05 | 2016-11-22 | Bristol-Myers Squibb Company | Pyrrolone or pyrrolidinone melanin concentrating hormone receptor-1 antagonists |
| WO2014057522A1 (en) | 2012-10-12 | 2014-04-17 | Mochida Pharmaceutical Co., Ltd. | Compositions and methods for treating non-alcoholic steatohepatitis |
| UY35144A (es) | 2012-11-20 | 2014-06-30 | Novartis Ag | Miméticos lineales sintéticos de apelina para el tratamiento de insuficiencia cardiaca |
| MA38330B1 (fr) | 2013-02-14 | 2016-09-30 | Novartis Ag | Dérivés d'acide phosphonique butanoïque de bisphénol substitués en qualité d'inhibiteurs de nep (endopeptidase neutre) |
| EP2968245B1 (en) | 2013-03-15 | 2021-05-05 | Mochida Pharmaceutical Co., Ltd. | Compositions and methods for treating non-alcoholic steatohepatitis |
| JP2016514670A (ja) | 2013-03-15 | 2016-05-23 | シナジー ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | 他の薬物と組み合わせたグアニル酸シクラーゼ受容体アゴニスト |
| US10441560B2 (en) | 2013-03-15 | 2019-10-15 | Mochida Pharmaceutical Co., Ltd. | Compositions and methods for treating non-alcoholic steatohepatitis |
| CA2905438A1 (en) | 2013-03-15 | 2014-09-25 | Synergy Pharmaceuticals Inc. | Agonists of guanylate cyclase and their uses |
| US20140303098A1 (en) | 2013-04-05 | 2014-10-09 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof |
| US11813275B2 (en) | 2013-04-05 | 2023-11-14 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof |
| US20140303097A1 (en) | 2013-04-05 | 2014-10-09 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof |
| CN105377266A (zh) | 2013-04-18 | 2016-03-02 | 勃林格殷格翰国际有限公司 | 药物组合物、治疗方法及其用途 |
| JP6606491B2 (ja) | 2013-06-05 | 2019-11-13 | シナジー ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | グアニル酸シクラーゼｃの超高純度アゴニスト、その作成および使用方法 |
| CN103420891B (zh) * | 2013-06-09 | 2015-10-21 | 南通市华峰化工有限责任公司 | Ⅱ型糖尿病药物格列美脲中间体苯磺胺三光气的合成方法 |
| CN103288703B (zh) * | 2013-06-09 | 2015-10-21 | 南通市华峰化工有限责任公司 | Ⅱ型糖尿病药物格列美脲中间体苯磺酰胺的合成方法 |
| EP3024845A1 (en) | 2013-07-25 | 2016-06-01 | Novartis AG | Cyclic polypeptides for the treatment of heart failure |
| CN105705167A (zh) | 2013-07-25 | 2016-06-22 | 诺华股份有限公司 | 合成的apelin多肽的生物缀合物 |
| WO2015027021A1 (en) | 2013-08-22 | 2015-02-26 | Bristol-Myers Squibb Company | Imide and acylurea derivatives as modulators of the glucocorticoid receptor |
| WO2016034710A1 (en) | 2014-09-05 | 2016-03-10 | Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret A.S. | Pharmaceutical combinations of sitagliptin |
| EP3009422A1 (en) * | 2014-10-14 | 2016-04-20 | Ludwig-Maximilians-Universität München | Photo-switchable sulfonylureas and their uses |
| JP2018507187A (ja) | 2015-01-23 | 2018-03-15 | ノバルティス アーゲー | 改善された半減期を有する合成アペリン脂肪酸コンジュゲート |
| UY38072A (es) | 2018-02-07 | 2019-10-01 | Novartis Ag | Compuestos derivados de éster butanoico sustituido con bisfenilo como inhibidores de nep, composiciones y combinaciones de los mismos |
| CN108383768A (zh) * | 2018-04-13 | 2018-08-10 | 江西博雅欣和制药有限公司 | 一种格列美脲原料药合成工艺 |
| CN112028807A (zh) * | 2020-08-07 | 2020-12-04 | 重庆康刻尔制药股份有限公司 | 一种格列美脲原料药的精制方法 |
Family Cites Families (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE1670700U (de) | 1952-11-12 | 1954-01-21 | Siemens Ag | Aufhaengevorrichtung fuer pendelleuchten. |
| DE1198354B (de) * | 1963-09-25 | 1965-08-12 | Hoechst Ag | Verfahren zur Herstellung von Benzol-sulfonylharnstoffen |
| LU47776A1 (da) * | 1964-07-30 | 1966-07-13 | ||
| DE1445774A1 (de) * | 1964-07-30 | 1969-01-23 | Hoechst Ag | Verfahren zur Herstellung von Benzolsulfonylharnstoffen |
| DE1443911C3 (de) * | 1964-12-08 | 1974-12-05 | Farbwerke Hoechst Ag, Vormals Meister Lucius & Bruening, 6000 Frankfurt | Benzolsulfonylharnstoffe, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Präparate |
| DE1670700B2 (de) * | 1966-05-14 | 1978-06-22 | Hoechst Ag, 6000 Frankfurt | Benzolsulfonylharnstoffe, Verfahren zu ihrer Herstellung und deren Verwendung |
| US3646009A (en) * | 1967-03-15 | 1972-02-29 | Boehringer & Soehne Gmbh | Anti-diabetically active sulfonyl-semicarbazides |
| US3819633A (en) * | 1970-04-01 | 1974-06-25 | Erba Carlo Spa | (iso)quinolyl sulfonylureas having antidiabetic activity |
| DE2103118A1 (en) * | 1971-01-23 | 1972-08-24 | Farbwerke Hoechst AG, vormals Meister Lucius & Brüning, 6000 Frankfurt | 4 (2-heterocyclylethyl) - benzenesulphonylureas - with hypoglycaemic activity |
| US3962244A (en) * | 1971-01-23 | 1976-06-08 | Hoechst Aktiengesellschaft | Benzene sulfonyl ureas |
| DE2238870C3 (de) * | 1972-08-07 | 1978-09-28 | Hoechst Ag, 6000 Frankfurt | Benzolsulfonylharnstoffe |
| DE2621958A1 (de) * | 1976-05-18 | 1977-12-08 | Hoechst Ag | Benzolsulfonylharnstoffe und verfahren zu ihrer herstellung |
| MTP848B (en) * | 1978-06-27 | 1980-06-24 | Hoechst Ag | Sulfonyl ureas process for their manufacture pharmaceutical preparation on the basis of there compounds and their use |
-
1979
- 1979-12-19 DE DE19792951135 patent/DE2951135A1/de not_active Withdrawn
-
1980
- 1980-12-04 DE DE8080107588T patent/DE3067390D1/de not_active Expired
- 1980-12-04 EP EP80107588A patent/EP0031058B1/de not_active Expired
- 1980-12-04 AT AT80107588T patent/ATE6934T1/de active
- 1980-12-12 ES ES497661A patent/ES497661A0/es active Granted
- 1980-12-16 MX MX008352A patent/MX174496B/es unknown
- 1980-12-16 MX MX809232U patent/MX6926E/es unknown
- 1980-12-17 GR GR63671A patent/GR72534B/el unknown
- 1980-12-17 FI FI803937A patent/FI75338C/fi not_active IP Right Cessation
- 1980-12-17 HU HU803027A patent/HU184943B/hu unknown
- 1980-12-17 IL IL61733A patent/IL61733A/xx not_active IP Right Cessation
- 1980-12-17 US US06/217,524 patent/US4379785A/en not_active Expired - Lifetime
- 1980-12-18 IE IE2676/80A patent/IE50635B1/en not_active IP Right Cessation
- 1980-12-18 AU AU65523/80A patent/AU538129B2/en not_active Expired
- 1980-12-18 DK DK540280A patent/DK156434C/da not_active IP Right Cessation
- 1980-12-18 ZA ZA00807911A patent/ZA807911B/xx unknown
- 1980-12-18 CA CA000367123A patent/CA1167033A/en not_active Expired
- 1980-12-18 NO NO803855A patent/NO155290C/no not_active IP Right Cessation
- 1980-12-18 PT PT72226A patent/PT72226B/pt unknown
- 1980-12-19 JP JP18117980A patent/JPS56108762A/ja active Granted
- 1980-12-30 ES ES498228A patent/ES8202543A1/es not_active Expired
- 1980-12-30 ES ES498226A patent/ES8202799A1/es not_active Expired
- 1980-12-30 ES ES498225A patent/ES8202798A1/es not_active Expired
- 1980-12-30 ES ES498224A patent/ES498224A0/es active Granted
- 1980-12-30 ES ES498227A patent/ES498227A0/es active Granted
-
1982
- 1982-02-24 AR AR288546A patent/AR230989A1/es active
- 1982-02-24 AR AR288547A patent/AR240922A1/es active
- 1982-02-24 AR AR288545A patent/AR231131A1/es active
-
1985
- 1985-03-12 MX MX825485A patent/MX8254A/es unknown
- 1985-03-12 MX MX835285A patent/MX8352A/es unknown
-
1995
- 1995-11-07 NL NL950026C patent/NL950026I2/nl unknown
-
1996
- 1996-07-30 NO NO1996009C patent/NO1996009I1/no unknown
-
1998
- 1998-05-20 LU LU90244C patent/LU90244I2/fr unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DK156434B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af sulfonylurinstoffer eller deres fysiologisk acceptable salte | |
| US3426067A (en) | Benzenesulfonyl ureas and process for their manufacture | |
| US3454635A (en) | Benzenesulfonyl-ureas and process for their manufacture | |
| NO162257B (no) | Fremgangm te for flytendegjoering av naturgass samtur dertil. | |
| NO159166B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av farmakologisk aktive benzoazepinderivater. | |
| NO159754B (no) | Fremgangsmaate for bestemmelse av karsinoembryonalt antigen (cea). | |
| NO171025B (no) | Takplate | |
| NO151837B (no) | Anordning ved fagverk for bruk under bygging av bygninger og andre konstruksjoner | |
| US3406199A (en) | Benzenesulfonyl ureas and process for their manufacture | |
| NO159998B (no) | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av et nytt terapeutisk aktivtsulfonamidderivat. | |
| NO771728L (no) | Benzensulfonylurinstoffer og fremgangsm}te til deres fremstilling | |
| US3336322A (en) | Benzenesulfonyl ureas and process for their manufacture | |
| NO781637L (no) | Benzensulfonylurinstoffer og fremgangsmaate til deres fremstilling | |
| NO165846B (no) | Vinylkloridmateriale, samt fremgangsmaate for fremstillingav et slikt. | |
| NO822940L (no) | Sulfonylurinstoffer, fremgangsmaate til deres fremstilling, farmasoeytiske preparater paa basis av disse forbindelser, og deres anvendelse | |
| NO750991L (da) | ||
| US3483297A (en) | Treatment of diabetes with benzenesulfonylcyclohexyl ureas | |
| US3435116A (en) | The treatment of diabetes mellitus with benzenesulfonyl ureas | |
| US3754030A (en) | N - (4-(beta-<2-methoxy-5-chloro-benzamido>-ethyl) - benzenesulfonyl)-n'-cyclopentyl-urea and process for its manufacture | |
| US3510496A (en) | Benzenesulfonyl-ureas with hypoglycemic activity | |
| US3338955A (en) | Benzenesulfonyl ureas and process for preparing them | |
| NO122416B (da) | ||
| US3420882A (en) | Benzenesulfonyl ureas | |
| US3499026A (en) | Benzenesulfonyl ureas | |
| US4379153A (en) | Benzenesulfonyl ureas, and pharmaceutical preparations |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| CTFF | Application for supplementary protection certificate (spc) filed |
Free format text: CA 1995 00019, 951116 |
|
| CTFG | Supplementary protection certificate (spc) issued |
Free format text: CA 1995 00019, 951116, EXPIRES: 20051218 |
|
| PUP | Patent expired |