FI75338B - Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara sulfonyl-urinaemnen. - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara sulfonyl-urinaemnen. Download PDFInfo
- Publication number
- FI75338B FI75338B FI803937A FI803937A FI75338B FI 75338 B FI75338 B FI 75338B FI 803937 A FI803937 A FI 803937A FI 803937 A FI803937 A FI 803937A FI 75338 B FI75338 B FI 75338B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- benzenesulfonyl
- oxo
- urea
- ethyl
- methyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
- C07D207/26—2-Pyrrolidones
- C07D207/263—2-Pyrrolidones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms
- C07D207/27—2-Pyrrolidones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals directly attached to the ring nitrogen atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/36—Oxygen or sulfur atoms
- C07D207/38—2-Pyrrolones
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
- C07D209/46—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles with an oxygen atom in position 1
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D211/72—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/74—Oxygen atoms
- C07D211/76—Oxygen atoms attached in position 2 or 6
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
- C07D217/22—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
- C07D217/24—Oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D223/02—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D223/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D223/08—Oxygen atoms
- C07D223/10—Oxygen atoms attached in position 2
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Description
75338
Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten sulfonyyli-virtsa-aineiden valmistamiseksi
Keksinnön kohteena on menetelmä terapeuttisesti 5 käyttökelpoisten sulfonyyli-virtsa-aineiden ja niiden fy siologisesti siedettävien suolojen valmistamiseksi, joilla on kaava 10 £ ^N-CO-NH-Y —£c£\~ SO -NH-CO-NH-R1
V
o X on 3 - 6 hiiliatomia sisältävä alkyleeni- tai alkenylee-15 niryhmä, jotka voivat olla substituoituja korkeintaan kol mella 1-4 hiiliatomia sisältävällä alkyyliryhmällä tai fenyyliryhmällä, tai ryhmä
£ ^N
20 v 0 on bisyklinen järjestelmä, jolla on kaava ‘ o?- · a?.
O o 30 Y on alkyleeni, jossa on 2-3 C-atomia, R* on alkyyli, jossa on 4 - 6 C-atomia, sykloalkyyli, alkyylisykloalkyy-li, dialkyylisykloalkyyli, sykloalkyylialkyyli, syklo-alkenyyli, alkyylisykloalkenyyli, joissa kussakin on 4 - 9 C-atomia, metyylisyklopentyylimetyyli, sykloheksenyyli-35 metyyli, metoksisykloheksyyli, bisykloheptyyli, bisyklo-heptenyyli, bisykloheptyylimetyyli, bisykloheptenyylime-tyyli, bisyklo-oktyyli, nortrisyklyyli, adamantyyli tai bentsyyli.
75338
Yleisessä kaavassa X tarkoittaa edullisesti 1-2 C^-C^-alkyyliryhmällä substituoitua alkyleeniä tai alkenyleeniä, jossa on 3 - 4 hiiliatomia, ja Y on edullisesti -CH2CH2 tai -CH-CH2-, jolloin -CH2CH2-ryhmä on eri- CH, 5 tyisen edullinen. R on edullisesti metyylisyklopentyyli, syklopentyylimetyyli, sykloheksyyli, 4-metyyli-, 4-etyyli-tai 4-isopropyyli-sykloheksyyli. Bisyklisinä tähteinä tulevat kysymykseen esimerkiksi bisyklo^2.2.l^heptyyli, bi-syklo^2.2.l^heptyylimetyyli sekä vastaavat tyydyttämättö-10 mät tähteet ja bisyklo^2.2.2^oktyylitähde.
Keksinnön mukaisella menetelmällä valmistetut sul-fonyyli-virtsa-aineet ovat terapeuttisesti käyttökelpoisia sokeritaudin hoitoon.
Julkaisussa DE-PS 1 670 700 on kuvattu ureidoalkyy-15 libentseenisulfonyylivirtsa-aineita, joiden ureidoryhmä on substituoitu hiilivetyryhmällä. Esillä olevassa keksinnössä on sen sijaan kysymys asyyliureidoalkyylibentseeni-sulfonyylivirtsa-aineista. Myös kyseisestä DE-julkaisusta tunnetuilla yhdisteillä, samoin kuin esillä olevan keksin-20 nön mukaisilla yhdisteillä, on veren sokeria alentava vaikutus. Tämä vaikutus on kuitenkin mainituilla tunnetuilla yhdisteillä olennaisesti heikompi. Tällöin keksinnön mukaisilla yhdisteillä olennaisesti pienemmällä aktiiviyhdis-teen annoksella saadaan aikaan olennaisesti suurempi ja 25 pitkäaikaisempi veren sokerin aleneminen.
Jukaisusta DE-PS 1 443 911 tunnetaan samantyyppisen rakenteen omaavia yhdisteitä, joissa kuitenkin ureidoryhmä on substituoitu alkyylillä tai aryylillä. Myös farmakologisessa vaikutuksessa on huomattava ero, sillä tunne-30 tut yhdisteet tosin pystyvät laskemaan veren sokeria koe-eläimillä annoksena 10 mg/kg, mutta 24 tunnin kuluessa ak-tiiviyhdisteen annosta ei enää ole havaittavissa mitään veren sokerin alenemista. Sitä vastoin esillä olevan keksinnön mukaiset uudet yhdisteet pystyvät huomattavasti pienem-35 pinä annoksina (2 mg/kg) laskemaan veren sokeria huomattavasti pitemmän ajanjakson aikana (aina 72 tuntiin saakka).
n 3 75338
Julkaisu DE-PS 2 238 870 käsittelee ureidoalkyyli-bentseenisulfonyylivirtsa-aineita, joiden ureidoryhmä on substituoitu alkyylillä ja heterosyklisellä ryhmällä. Yhdisteiden ureidoryhmässä ei koskaan ole substituenttina 5 asyyliryhmää, kuten esillä olevan keksinnön mukaisissa yh disteissä. Mitä farmakologiseen vaikutukseen tulee, näillä tunnetuilla yhdisteillä veren sokeria alentava vaikutus on suunnilleen samaa suuruusluokkaa kuin esillä olevan keksinnön mukaisilla yhdisteillä, jolloin tämä veren 10 sokerin lasku havaitaan annettaessa tunnettua yhdistettä koe-eläimille annoksena 10 mg/kg, kun taas esillä olevan keksinnön mukaisilla yhdisteillä sama veren sokerin lasku saavutetaan 5 kertaa pienemmillä annoksilla (2 mg/kg).
Julkaisusta DE-OS 2 621 958 tunnetaan aminoalkyy-15 libentseenisulfonyylivirtsa-aineita, jotka ovat substitu-oituja asyyliryhmällä. Ko. DE-julkaisusta tunnetut yhdisteet vaikuttavat veren sokeria alentavasti annoksilla 10 mg/kg, kun taas esillä olevan keksinnön mukaisilla yhdisteillä jo annoksella 2 mg/kg on voimakas ja kauan kes-20 tävä veren sokeria alentava vaikutus.
Keksinnön mukaisille yhdisteille on tunnusomaista, että a) ryhmällä 25 N-CO-NH-Y-
V
O
4-asemassa substituoituja bentseenisulfonyyli-isosyanaatte-30 ja, karbamiinihappoestereitä, -tiolikarboamiinihappoeste-reitä, -virtsa-aineita, -semikarbatsideja tai -semikarbat-soneja saatetaan reagoimaan amiinin R^-NI^ tai niiden suolojen kanssa tai saatetaan sulfonamideja, joilla on kaava 35 X N-CO-CH-Y-/SO 0NH_ ν' \^y o 4 75338 tai niiden suoloja reagoimaan R^-substituoitujen isosyanaattien, karbamiinihappoestereiden, tiolikarbamiinihappo-estereiden, karbamiinihappohalogenidien tai virtsa-aineiden kanssa, 5 b) ryhmällä X N-CO-NH-Y- ν' o 10 substituoituja bentseenisulfonyyli-isovirtsa-aine-eetterei-tä, -isotiovirtsa-aine-eettereitä, -parabaanihappoja tai -halogeenimuurahaishappoamidiineja tai ryhmällä 15 X N-ON-Y- o o-z jossa Z on alkyyli, jossa on 1-2 hiiliatomia, substituoi-20 tuja bentseenisulfonyyli-virtsa-aineita pilkotaan.
c) X ^N-CO-NH-Y- ν'
O
25 substituoiduissa bentseenisulfonyylitiovirtsa-aineissa rik-kiatomi korvataan hapella, d) hapetetaan vastaavia bentseenisulfinyyli- tai 30 -sulfenyyli-virtsa-aineita, e) kaavan h2n-y-/(^jV SC^-NH-CO-NH-R1 35 '-' bentseenisulfonyylivirtsa-aineisiin mahdollisesti vaiheittain viedään mukaan tähde II, 5 75338 X N-CO- ν'
O
f) vastaavasti substituoituja bentseenisulfonyyli-5 halogenideja saatetaan reagoimaan R^-substituoitujen virtsa-aineiden tai niiden alkali-suolojen kanssa tai vastaavasti substituoituja bentseenisulfiinihappo-halogenideja tai, happamien kondensoimisaineiden läsnäollessa myös vastaavasti substituoituja bentseenisulfiinihappo-halogenideja tai, 10 happamien kondensoimisaineiden läsnäollessa myös vastaavasti substituoituja sulfiinihappoja tai niiden alkali-suoloja saatetaan reagoimaan N-R^-N1-hydroksi-virtsa-aineen kanssa ja reaktiotuotteita mahdollisesti käsitellään aikalisillä aineilla suolan muodostusta varten.
15 Mainittujen bentseenisulfonyyli-karbamiinihappoes- tereiden tai -tioli-karbamiinihappoestereiden alkoholi-komponentissa voi myös olla alkyyli-tähde tai aryyli-tähde tai myös heterosyklinen tähde. Koska tämä tähde reaktiossa lohkeaa, ei sen kemiallisella koostumuksella ole vaikutus-20 ta lopputuotteen luonteeseen ja sitä voidaan sen tähden vaihdella laajoissa rajoissa. Sama pätee N-R-substituoi-duille karbamiinihappoestereille tai vastaaville tiolikar-bamiinihappoestereille.
Karbamiinihappohalogenideiksi sopivat ensisijassa 25 kloridit.
Menetelmän lähtöaineina kysymykseen tulevat bentsee-nisulfonyyli-virtsa-aineet voivat virtsa-aine-molekyylin sulfonyyli-ryhmistä poispäin kääntyneillä sivuilla olla substituoimattomia tai yksinkertaisesti tai erityisesti kak-30 sinkertaisesti substituoituja. Koska nämä substituentit reaktiossa amiinien kanssa lohkeavat, voidaan niiden luonnetta vaihdella laajoissa rajoissa. Alkyyli-, aryyli-, asyyli- tai heterosyklisesti substituoitujen bentseeni-sulfonyyli-virtsa-aineiden ohella voidaan käyttää myös 35 bentseenisulfonyyli-karbamoyyli-imidiatsoleja ja niiden kal taisia yhdisteitä tai bisbentseenisulfonyyli-virtsa-ainei- 6 75338 ta, joiden jollakin typpiatomilla vielä voi olla jokin muu substituentti, esim. metyyli. Tällaisia bis-(bentseeni-sulfonyyli)-virtsa-aineita tai myös N-bentseenisulfonyyli-N'-asyylivirtsa-aineita voidaan käsitellä esimerkiksi R^-5 substituoiduilla amiineilla ja kuumentaa saatuja suoloja korotetuissa lämpötiloissa, erityisesti lämpötiloissa 100°C:n yläpuolella.
Edelleen on mahdollista lähteä R -substituoiduista virtsa-aineita tai sellaisista R^-substituoiduista virtsa-10 aineita, jotka vapaassa typpiatomissa vielä ovat yksin- tai erityisesti kaksinkertaisesti substituoituja ja saattaa nämä reagoimaan ryhmällä i c X >>N—CO—NH—Y— V" 0 4-asemassa substituoitujen bentseenisulfoniamidien kanssa. Tällaisina lähtöaineina tulevat kysymykseen esimerkiksi 20 N-sykloheksyyli-virtsa-aine, vastaavat N'-asetyyli, Ν'-nitro, N'-sykloheksyyli, N',Ν'-difenyyli- (jolloin molemmat fenyyli-tähteet voivat myös olla substituoituja sekä suoraan tai myös siltajäsenen, kuten -CI^-, -NH-, -O- tai -S-, kautta olla sidottuja toisiinsa), N1-metyyli-N'-fenyyli-, N,N-25 disykloheksyyli-virtsa-aineet sekä sykloheksyylikarbamoyy-li-imidiatsolit, -pyratsolit tai -triatsolit sekä mainituista yhdisteistä sellaiset, joissa sykloheksyylin asemesta on joku muu substituentti R :lle määritellyltä alueelta.
Lähtöaineina menetelmässä b) mainittujen bentseeni-30 sulfonyyliparabaanihappojen, -isovirtsa-aine-eettereiden, -isotiovirtsa-aine-eettereiden tai -halogeenimuurahaishappo-amidiinien sekä mainittujen bentseenisulfonyyli-virtsa-ai-neiden pilkkominen tapahtuu tarkoituksenmukaisesti alkali-sella hydrolyysillä. Isovirtsa-aine-eettereitä voidaan hy-35 väliä menestyksellä pilkkoa myös happamassa väliaineessa.
Rikkiatomin korvaaminen vastaavasti substituoitujen bentseenisulfonyylitio-virtsa-aineiden tiovirtsa-aine-ryh-mittymässä happiatomilla voidaan suorittaa tunnetulla tavalla esimerkiksi raskasmetallien oksidien tai suolojen
II
7 75338 avulla tai myös käyttämällä hapettimia, kuten vetyperoksidia, natriumperoksidia, typpihapoketta tai permanganaat-teja. Tiovirtsa-aineista voidaan poistaa rikki myös käsittelemällä fosgeenilla tai fosforipentakloridilla. Välivai-5 heena saadut kloorimuurahaishappoamidiinit tai karbodi- imidit voidaan sopivilla toimenpiteillä, kuten saippuoimalla tai liittämällä vettä, muuttaa bentseenisulfonyyli-virt-sa-aineiksi.
Bentseenisulfinyyli- tai bentseenisulfenyyli-virtsa-10 aineiden hapettaminen tapahtuu sinänsä tunnetuin menetelmin, edullisesti hapettimilla, kuten permanganaatilla tai vetyperoksidilla .
Sulfonyyli-virtsa-aineiden asyloiminen menetelmän e) mukaisesti voi tapahtua hapon 15
tf-COOH
V
O
20 reaktiokykyisillä johdannaisilla, kuten esimerkiksi haloge-nideilla.
Sulfonyyli- tai sulfinyylihalogenideiksi menetelmän f) mukaisesti sopivat erityisesti kloridit. Happamana kon-densoimisaineena voidaan käyttää esimerkiksi tionyyliklo- 25 ridia tai polyfosforihappoa.
Fysiologisesti siedettävien suolojen valmistus tapahtuu sinänsä tunnetuin menetelmin. Suolan muodostukseen ovat erityisen sopivia alkali- ja maa-alkalihydroksidit, -karbonaatit tai -bikarbonaatit sekä fysiologisesti siedettävät 30 orgaaniset emäkset.
Keksinnön mukaisen menetelmän suoritusmuotoja voidaan yleensä mitä reaktio-olosuhteisiin tulee, laajasti vaihdella ja sovittaa kulloistenkin olosuhteiden mukaan. Reaktiot voidaan saattaa tapahtumaan esimerkiksi liuottimi-35 en poissa- tai läsnäollessa, huoneen lämpötilassa tai myös korotetussa lämpötilassa.
8 75338 Lähtöaineiden kulloisenkin luonteen mukaan voi yksi tai toinen kuvatuista menetelmistä yksittäistapauksissa antaa haluttua spesifistä bentseenisulfonyyli-virtsa-ainet-ta vain pienillä saannolla tai eivät ole sopivia sen synte-5 tisointiin. Tällaisissa suhteellisen harvoin esiintyvissä tapauksissa ei asiantuntijalle tuota vaikeuksia syntetisoida haluttu tuote jollakin muulla kuvatuista menetelmäteistä.
Saadut yhdisteet voidaan puhdistaa uudelleensaosta-malla ja/tai uudelleenkiteyttämällä. Puhdistaminen voi talo pahtua myös vapauttamalla aine kiteisestä (alkali)-suolasta sopivassa liuottimessa.
Keksinnön mukaisille yhdisteille ovat ominaisia arvokkaat farmakologiset, erityisesti veren sokeria alentavat ominaisuudet. Ne sopivat siten lääkeaineiksi, erityi-15 sesti sokeritautilääkkeiksi.
Keksinnön mukaisten bentseenisulfonyyli-virtsa-ai-neiden veren sokeria alentava vaikutus voidaan todeta siten, että niitä vapaina yhdisteinä tai natriumsuolojen muodossa syötetään normaalisti ravituille kaniineille ja veren so-20 keriarvo määritetään Hagedorn-Jensen'in tunnetulla menetelmällä tai autoanalysaattorilla pidempänä ajanjaksona.
Veren sokeria alentavan vaikutuksen totunnainen määrittäminen voi tapahtua esimerkiksi annoksilla 10,2 tai 0,4 mg vaikutusainetta/kg koe-eläimen painoa tunnetuin mene-25 telmin.
Seuraavia yhdisteitä I-IX annettiin suun kautta kaniineille annoksissa 2 mg/kg ja veren sokeriarvot määritettiin autoanalysaattorilla pitempänä ajanjaksona. Tällöin mitattu veren sokerin aleneminen on esitetty seuraavassa 30 taulukossa prosenteissa 1-120 tunnin kuluttua.
I. N-{4-/2-(3-etyyli-4-metyyli-2-okso-3-pyrroliini- 1-karboksiamido)-etyylij'bentseenisulfonyyli} -N 1-sykloheks-yyli-virtsa-aine.
II. N-{4-/2- (3-etyyli-4-metyyli-2-okso-3-pyrroliini-35 1-karboksiamido)-etyyli/-bentseenisulfonyyli} -N'-4-metyyli- sykloheksyyli-virtsa-aine.
III. N-f4-/2-(3,4-dimetyyli-2-okso-3-pyrroliini-l-karboksiamido)-etyyli/-bentseenisulfonyyli^-N1-4-metyyli-sykloheksyyli-virtsa-aine.
li 75338 9 !V. N-{4-£2~(4-metyyli-2-okso-piperidiini-l-karboksami-do)-etyyli7-bentseenisulfonyyliJ -N'-sykloheksyyli-virtsa-aine.
V. N-£4-£2-(4-metyyli-2-okso-piperidiini-l-karboksami- do)~etyyli7_bentseenisulfonyyliJ -Ν'-4-metyyli-sykloheksyyli-5 virtsa-aine.
VI. N-{4-£2-(4-metyyli-2-okso-piperidiini-l-karboksami-do)-etyyli7~bentseenisulfonyyliJ -N1-4-etyyli-sykloheksyyli-virtsa-aine.
VII. N-^4-72-(4-metyyli-2-okso-piperidiini-l-karboksami-10 do)-etyyli7-bentseenisulfonyyliJ-N'-3-metyyli-syklopentyyli- virtsa-aine.
VIII. N-£4-Cl-(4-metyyli-2-okso-piperidiini-l-karboks-amido)-etyylij-bentseenisulfonyylij-N'-4-metyyli-sykloheks- 3-enyyli-virtsa-aine.
15 IX. N-{,4-Z2-(4-metyyli-2-okso-3-pyrroliini-l-karboks- amido)-etyyli7-bentseenisulfonyylij -N'-4-metyyli-sykloheksyy-li-virtsa-aine.
Taulukko A
Yhdiste Veren sokerin alenema kaniineilla sen jälkeen, kun 20 on annettu 2 mg/kg suun kautta, prosenteissa, kun on kulunut 1 3 6 24 48 72 92 120 h I 34 45 37 44 32 0 II 24 35 36 33 34 8 0 25 III 32 34 38 41 68 41 25 17 IV 25 37 45 11 6 V 30 35 46 40 8 VI 26 39 45 38 0 VII 20 26 49 27 0 30 VIII 27 37 43 28 IX 23 31 33 26
Taulukossa B on esitetty tulokset kokeesta, jossa erilaisia keksinnön mukaisia yhdisteitä annettiin kaniineille 35 suun kautta erittäin pienenä annoksena, 0,4 mg/kg, ja veren sokeriarvoja seurattiin 24 tunnin aikana. Tällöin mitattu veren sokerin aleneminen on esitetty seuraavassa taulukossa B prosentteina 1-24 tunnin kuluttua.
X
10 75338
G TT O I r-t rH O
φ ·· (N rH r-H
G I -P
•H (0 G 3__ —-— e -h <i) c 0) rH tn 3
G 0) O H
Q) G p 3 CM ^ <N O (N (N r-l -H Oi Ai vo ro ro ro h* nn^j*
to O
G · G--—- G G O O H (d ·
p Ql, G VO rH (Τι CO (Π O (N
03 <d 3 co cm h1 (N cm co co
Ai rH tPA! o rH a;__________ 03 -H 'v. - C ö>ni G h G ® o o ih in h h in G) *h 03 »H cn co co cn co cm —i P G H Φ (0 - O)
> Ai o MJ
I I I II I I I
C·^. H H *H t0 Ή ·Η H
H G G G 03 G G G
H 03 G) 03 -P <13 03 03 >i 03 03 03 P 0) Q) 03 pH G 03 03 -H 03 03 03
-P -P +3 +3 > -P -P -P
03 G C Cl C G G
I 0) 03 03 -H 03 . O) 0303 — Λ Λ Λ Ή Λ 0) Λ Λΰ 0 I I I >1 I G I I Η 2 . ^ G 5ϊ ö ΐ ö Car
Ε 0) Ή ιΗ · ι—10) rH I rH rH G
CQ (0 G >ι Ph 0) pH ε ίΗ G pH >ι 03 03 ·Η pH >i G >ι I pH G >ι Ph +3
O Aild-P +3 H -P H Ml+3 43 -P P
Ai 0103 0) (d O) H 0) P 0) Q3-H
Ai Λ (d i ( ι r Ph ι h ι i>
G +403—« — rd — >1 —« > — —I
-4 (d-PO 00301 OIO O -H
G Ai P "ϋ · Ό-Ρ OfN Ό H Ό · Ό H
(d I H H 0) H +4 H I -H H -H 03 -H >1 e-· H>gcg-Hgc ε ph ε g ε pp il id-H (d > (d 0) n) S g -h <0 03
•H -H 03 G 031 031 03+3 03(0 01 X
G H Ail Ai -H Aim Ai03 Ail AiQ3 -H>i O <d OH OI OE O G O Ä
H Ph X) G X pH X +3 Λ I X G Λ O
εθ) P +3 P >i POi PH P +3 PH
•HA! GP G+3 G 01 GH GP GAi 103 Ai-H Ai 03 A! X Ai Ph A! H A! Ph
H X l> I E II I Ph l> I G
03 G O H I H I rH r> H G HI rH I
+3 Q3 H I H I H I r-f I 03 I -H I -H
03 111 Η Η Η Η -Η · ·Η I *H H *H H
H H Ph G >i C>i CCN Cm G >i G
T3 G Ή *H >4 Η · H I *H *H ^r
Λ +3 I -H M H +3 -H CM H G H +J H +J
in 03- Ό Ai Ό G Ό Ό Ai Ό Ai Ό 0) ε Z HO) HO) HO HQ) HO Hg g ι ρ x ΡΛ ph p x pi ph G c—, 0)0 0)0 Q3A! 0)0 030 03Ό
AS Η Or H Pi H C+i PH Oi H Pi H Pi I
03 H HA! H Ai H 03 H Ai HA! H 'J* X >1 Qi !>i Qi Ph Pi H Or Ph Xi Ph Qj - 1 Gh I cn I G I Λ IG IG im OC 01 01 01 Ol 01 Ol GO G- G- G- G - G- G -
Ai M-l A! 2 3i 2 Ai 2 AiZ A! Z A!Z
OH Ol Ol Ol Ol Ol Ol 1 G I c-r-n I 0·1—) I c°—1 I ι—η ι —ι 1 c->—j
CM G CM H CM H CM H CM H CM H CM H
' ’ -H r—4 '— ι—I rH iH rH '— I—I
IG I >1 I >1 I >1 I >1 I >1 I Ph asei&ei&esg' ö & cj & a & IG ΙΟ ΙΟ ΙΟ· ΙΟ ΙΟ ΙΟ +3 (+4 H* (+4 ^fl+MQ) ^ Η τ|*Η tT 4-1
. -. 1 G HrJ Η ν-Λ H PrO H G W-P H w-J H v—r~A H
03 13 13 13 H 13 13 13
2 X ZG ZG 2 G G Z G 2 G 2G
II
11 75338
Keksinnön mukaisille asyyliureidoalkyylibentseeni-sulfonyyli-virtsa-aineille on ominaista voimakas veren sokeria alentava vaikutus. Lisäksi nämä yhdisteet ovat hyvin siedettäviä.
5 Näiden yhdisteiden ominaisuudet tekevät mahdollisek si sokeritaudin hoidossa selvitä niin pienillä annoksilla, että valmiste ainoastaan normalisoi takaisin haiman alentuneen vastaanottavuuden kohonneeseen verensokerikuvaan.
Bentseenisulfonyyli-virtsa-aineita, joissa on ureido-10 alkyyli-tähde, on jo kuvattu useasti (saksalainen patentti DE-PS 14 43 911, saksalainen kuulutusjulkaisu DE-AS 16 70 700, DE-PS 16 18 389, DE-PS 22 38 870). Ei ollut odotettavissa, että keksinnön mukaiset yhdisteet pistävät silmään edellä mainittujen edullisten ominaisuuksien ansiosta.
15 Näitä kuvattuja sulfonyyli-virtsa-aineita tulee edul lisesti käyttää suun kautta annettavien valmisteiden valmistukseen sokeritaudin hoitoa varten. Niitä voidaan antaa sellaisenaan tai suolojensa muodossa tai aineiden läsnäollessa, jotka johtavat suolan muodostukseen. Suolan muodostukseen 20 voidaan käyttää esimerkiksi aikalisiä aineita, kuten alkali-tai maa-alkalihydroksideja, -karbonaatteja tai -bikarbonaat-teja. Valmisteet voivat sulfonyyli-virtsa-aineen tai sen suolan ohella sisältää vielä myös muita vaikutusaineita.
Lääkevalmisteina tulevat edullisesti kysymykseen tab-25 letit, jotka sulfonyyli-virtsa-aineiden tai niiden suolojen ohella sisältävät tavallisia kanto- ja apuaineita, kuten talkkia, tärkkelystä, maitosokeria tai magnesiumstearaattia. Tällöin voi olla tarkoituksenmukaista käyttää vaikutusainetta tai vaikutusaineita jauhetussa tai hienoksisaostetussa muo-30 dossa tai näiden muotojen seoksena. Valmiste, joka vaikutus-aineena sisältää keksinnön mukaisia bentseenisulfonyyli-virt-sa-aineita, esim. tabletti tai jauhe joko lisäaineen kanssa tai ilman, on edullisesti saatettu sopivasti annosteltuun muotoon. Annokseksi valitaan tällöin sellainen, joka on so-35 vitettu käytetyn bentseenisulfonyyli-virtsa-aineen tehokkuuden ja toivotun vaikutuksen mukaan. Tarkoituksenmukaisesti annostus käsittää yksikköä kohti n. 0,5-50 mg, edullisesti 12 75338 1- 20 mg, mutta voidaan kuitenkin käyttää tätä suurempia tai tätä pienempiä annosyksiköitä, jotka mahdollisesti ennen antamista on jaettava tai moninkertaistettava.
Seuraavat esimerkit esittävät joitakin lukuisista me-5 netelmämuunnoksista, joita voidaan käyttää keksinnön mukaisten sulfonyyli-virtsa-aineiden synteesiin. Ne eivät kuitenkaan mitenkään rajoita keksinnön kohdetta.
Esimerkki 1 Ν-},4-£2- (2-okso-pyrrolidiini-l-karboksiamido) -etyyli7-10 bentseenisulfonyylij -N'-sykloheksyyli-virtsa-aine 47 g 2-okso-pyrrolidiini-l-ZN-2-fenyylietyyli7-karboksiamidia (sp. 88-90°, valmistettu pyrrolidonista ja 2- fenyylietyyli-isosyanaatista) viedään jäähdyttäen ja sekoittaen 95 g:aan kloorisulfonihappoa. Sen jälkeen kuumenne- 15 taan yksi tunti 50°C:ssa, kaadetaan jäähdyttämisen jälkeen jäihin, erotetaan sulfokloridi ja käsitellään sitä väkevällä ammoniakilla. Sulfoniamidi imusuodatetaan ja kiteytetään uudelleen butyyliasetaatti-metyyliglykolista. Sp. 178-180°.
5 g 4-£2-(2-okso-pyrrolidiini-l-karboksiamido)-etyy-20 IiJ-bentseenisulfoniamidia 100 ml:ssa asetonia saatetaan liuokseen 0,65 g:lla NaOH ja vedellä. Tähän lisätään tiputtaen ja sekoittaen jäissä jäähdyttäen 2,3 g sykloheksyyli-isosyanaattia ja sekoitetaan kaksi tuntia huoneen lämpötilassa. Sen jälkeen asetoni tislataan suurimmaksi osaksi pois 25 alennetussa paineessa, hapotetaan vesipitoinen liuos ja seostetaan tuote uudelleen laimennetusta ammoniakista. Saatu N-^4-£2-(2-okso-pyrrolidiini-l-karboksiamido)-etyyli7~ bentseenisulfonyylij-N1-sykloheksyyli-virtsa-aine kiteytetään uudelleen etanolista ja se sulaa 189-190°C:ssa.
30 Samalla tavalla saadaan N-£4-£2-(2-okso-pyrrolidiini-l-karboksiamido)-etyyljj-bentseenisulfonyyliJ-N'-4-metyyli-sykloheksyyli-virtsa-aine, sp. 179-181° (laimennetusta etanolista).
Esimerkki 2 35 N-£4-Z2-(2-okso-piperidiini-l-karboksiamido)-etyyli7~ bentseenisulf onyylij -N'-sykloheksyyli-virtsa-aine 50,4 g piperidonia (2) ja 73 g /¾-fenyylietyyli-
II
75338 isosyanaattia kuumennetaan kaksi tuntia 150°C:ssa öljyhau-teella. Kirkas sulate jäähdytetään, käsitellään petrolieet-terillä, imusuodatetaan kiteinen tuote ja kiteytetään näin saatu 2-okso-piperidiini-l-(N-2-fenyylietyyli)-karboksiamidi 5 uudelleen di-isopropyylieetteristä, sp. 66-67°.
49,2 g 2-okso-piperidiini-l-(N-2-fenyylietyyli)-karboksiamidia viedään 30°C:ssa annoksittain 140 g:aan kloo-risulfonihappoa ja sekoitetaan yksi tunti 40°:ssa.
Kirkas sitkeä liuos tiputetaan jäihin, sulfonihappo-10 kloridi imusuodatetaan (sp. 134-136°), viedään 750 mlraan väkevää ammoniakkia ja kuumennetaan 30 minuuttia höyryhau-teella.
4-£2-(2-okso-piperidiini-l-karboksiamido)-etyyl£7-bentseenisulfoniamidi imusuodatetaan ja kiteytetään uudel-15 leen isopropanolista, sp. 173-174°.
3,3 g sulfoniamidia, 80 ml asetonia ja 2,8 g ^CO-j keitetään kuusi tuntia sekoittaen ja palautusjäähdyttäen.
Sen jälkeen lisätään tiputtaen 1,3 g sykloheksyyli-isosyanaat-tia ja sekoitetaan kuusi tuntia kiehumalämpötilassa. Seiso-20 misen jälkeen yli yön imusuodatetaan ja käsitellään saatua kiteistä tuotetta laimennetulla kloorivetyhapolla ja imusuodatetaan jälleen.
Hyvällä saannolla saatu N-£4-£2-(2-okso-piperidiini-1-karboksiamido)-etyyljj-bentseenisulfonyylij -N'-sykloheksyy-25 li-virtsa-aine saostetaan uudelleen erittäin laimennetun vesipitoisen ammoniakin ja laimennetun kloorivetyhapon seoksesta ja kiteytetään uudelleen vesipitoisesta metanolista, sp. 197-199°.
Yhdenmukaisella tavalla saadaan: 30 Ν-{,4-Cl-(2-okso-piperidiini-l-karboksiamido)-etyylij- bentseenisulfonyylij -N1-N-metyyli-sykloheksyyli-virtsa-aine, sp. 180-182° (vesipitoisesta etanolista); N-{4-£2-(2-okso-piperidiini-l-karboksiamido)-etyylij-bentseenisulfonyylij-N 1-butyyli-virtsa-aine, sp. 156-158° 35 (asetoni/vedestä); N-{4-£2-(2-okso-piperidiini-l-karboksiamido)-etyyli7~ bentseenisulfonyyli^-N'-syklopentyyli-virtsa-aine, sp.
14 „ 75338 167-169° (vesipitoisesta metanolista); N-{,4-£2- (2-okso-piperidiini-l-karboksiamido)-etyyli7-bentseenisulfonyylij-N'-isobutyyli-virtsa-aine, sp. 179-181° (asetoni/vedestä); 5 N-{4-£2-(2-okso-piperidiini-l-karboksiamido)-etyyli7~ bentseenisulfonyylij-N'-syklo-oktyyli-virtsa-aine, sp. 170-172° (asetoni/vedestä).
Esimerkki 3 N-{,4-ZT2- (2-okso-piperidiini-l-karboksiamido) -etyyli7-10 bentseenisulfonyylij -N'-3,4-dimetyyli-sykloheksyyli-virtsa-aine 2,3 g N-^4-£5-(2-okso-piperidiini-l-karboksiamido)-etyyli7-bentseenisulfonyyliJ-karbamiinihappo-metyyliesteriä (sp. 167-169°, valmistettu vastaavasta sulfoniamidista kloo-15 rimuurahaishappometyyliesterin ja asetonin kanssa kalium-karbonaatin läsnäollessa), 50 ml dioksaania ja 0,8 g 3,4-dimetyyli-sykloheksyyliamiinia keitetään yksi tunti palautus jäähdyttäen. Liuotin tislataan pois alennetussa paineessa, jäännös saos te taan uudelleen erittäin laimennetun ammonia-20 kin ja laimennetun kloorivetyhapon seoksesta ja hyvällä saannolla saatu N-£4-£2-(2-okso-piperidiini-l-karboksiamido)-etyyli7-bentseenisulfonyylij-N'-3,4-dimetyyli-sykloheksyyli-virtsa-aine kiteytetään uudelleen asetoni/vedestä, sp. 139-141°.
25 Yhdenmukaisella tavalla saadaan: N-{4-£2-(2-okso-piperidiini-l-karboksiamido)-etyyli7~ bentseenisulfonyylij-N'-syklopentyyli-metyyli-virtsa-aine, sp. 172-174° (asetoni/vedestä); N-{,4-Q.- (2-okso-piperidiini-l-karboksiamido) -etyylqj-30 bentseenisulfonyylij-N'-nortrisyklyyli-virtsa-aine, sp. 179-181° (asetoni/vedestä); N—{,4-Z^- (2-okso-piperidiini-l-karboksiamido) -etyyli7-bentseenisulfonyylij -N' -bisyklo£2.2. l7hept-5-en-2-yyli-metyy-li-virtsa-aine, sp. 184-186° (asetoni/vedestä); 35 N-{,4-£2- (2-okso-piperidiini-l-karboksiamido) -etyyli7~ bentseenisulfonyylij-N1-heksyyli-virtsa-aine, sp. 142-144° (asetoni/vedestä); 75338 N-[4-[1-(2-okso-piperidiini-l-karboksiamido)-etyyli7-bentseenisulfonyyli]-N'-3-metyyli-syklopentyyli-virtsa-aine, sp. 166-168° (asetoni/vedestä); N-£4-£2-(2-okso-piperidiini-l-karboksiamido)-etyyli7-5 bentseenisulfonyylij-N'-sykloheks-3-enyyli-metyyli-virtsa-aine (x 1/2 H20), sp. 136-138° (asetoni/vedestä); N-{4-Z*2- (2-okso-piperidiini-l-karboksiamido) -etyyli7-bentseenisulfonyy lij -N'-4-isopropyyli-sykloheksyyli-virtsa-aine, sp. 158-160° (asetoni/vedestä).
10 Esimerkki 4 N-£ 4-£2-(2-okso-heksametyleeni-imiini-l-karboksiami-do)-etyyliJ-bentseenisulfonyylij-N'-sykloheksyyli-virtsa-aine 28,2 g kaprolaktaamia ja 37 g 2-fenyyli-etyyli-15 isosyanaattia kuumennetaan kaksi tuntia 150°C:ssa öljyhau-teella, kaadetaan reaktioseos veteen, imusuodatetaan 2-okso-heksametyleeni-imiini-1-(N-2-fenyylietyyli)-karboksiamidi, kuivataan ja kiteytetään uudelleen petrolieetteristä, sp. 65-67°.
20 43 g 2-okso-heksametyleeni-imiini-l-(N-2-fenyyli- etyyli)-karboksiamidia viedään n. 30°:ssa annoksittain 80 mlraan kloorisulfonihappoa. Sekoitetaan yksi tunti 50°C:ssa, jäähdytetään ja tiputetaan reaktioseos jääveteen. öljymäise-nä saatuun sulfonihappokloridiin lisätään 300 ml väkevää 25 ammoniakkia ja kuumennetaan 30 minuuttia höyryhauteella.
Saatu sulfoniamidi imusuodatetaan ja kuivataan. Sp. 176-178° (laimennetusta metanolista).
3,4 g 4-£>-(2-okso-heksametyleeni-imiini-l-karboksi-amido)-etyylij-bentseenisulfoniamidia, 150 ml asetonia ja 30 2,8 g K2c03 keitetään kuusi tuntia sekoittaen ja palautus- jäähdyttäen. Sen jälkeen lisätään tiputtaen 1,3 g sykloheksyy-li-isosyanaattia ja sekoitetaan kuusi tuntia kiehumislämpötilassa. Virtsa-aineen K-suola imusuodatetaan, liuotetaan veteen, suodatetaan liuos ja hapotetaan suodos laimennetul-35 la kloorivetyhapolla. Hyvällä saannolla saatu sulfonyyli-virtsa-aine imusuodatetaan, saostetaan uudelleen hyvin laimennetun vesipitoisen ammoniakin ja laimennetun kloorivety- 16 75338 hapon seoksesta ja kiteytetään uudelleen etanolista. Sp. 179-181°.
Yhdenmukaisella tavalla saadaan: N-{4-/f2-(2-okso-heksametyleeni-imiini-l-karboksiami-5 do)-etyylij-bentseenisulfonyylij -N'-4-metyyli-sykloheksyyli-virtsa-aine, sp. 181-182° (asetoni/vedestä); N-{,4-Cl- (2-okso-heksametyleeni-imiini-l-karboksiami-do)-etyyli7~bentseenisulfonyylij-N'-butyyli-virtsa-aine, sp. 117-119° (etanolista); 10 N-{,4-£2- (2-okso-heksametyleeni-imiini-l-karboksiami- do)-etyyli7-bentseenisulfonyyli}-N'-4-etyyli-sykloheksyyli-virtsa-aine, sp. 162-164° (laimennetusta asetonista); N-{,4-£2- (2-okso-heksametyleeni-imiini-l-karboksiami-do)-etyyli7~bentseenisulfonyyliJ -N'-3-metyyli-syklopentyyli-15 virtsa-aine, sp. 161-163° (laimennetusta asetonista).
Esimerkki 5 N-{4-£2-(2-okso-heksametyleeni-imiini-l-karboksiami-do)-etyylij-bentseenisulfonyylij -N'-syklopentyyli-virtsa-aine 20 4 g TA-\k-Cl- (2-okso-heksametyleeni-imiini-l-karboksi- amido)-etyylij-bentseenisulfonyylij-karbamiinihappo-metyyli-esteriä (sp. 146-148°, valmistettu sulfoniamidista kloori-muurahaishappo-metyyliesterin ja kaliumkarbonaatin kanssa asetonissa kiehumislämpötilassa), 100 ml dioksaania ja 0,9 g 25 syklopentyyliamiinia keitetään yksi tunti palautusjäähdyttäen. Liuotin tislataan tyhjössä pois ja jäännös saostetaan uudestaan erittäin laimean vesipitoisen ammoniakin ja laimennetun kloorivetyhapon seoksesta. Hyvällä saannolla saatu N-{,4-/2- (2-okso-heksametyleeni-imiini-l-karboksiamido) -etyy-30 li7-bentseenisulfonyyli^-N'-syklopentyyli-virtsa-aine imu-suodatetaan ja kiteytetään uudelleen asetoni/vedestä. Sp.
148-150°.
Yhdenmukaisella tavalla saadaan: N-£,4-£2- (2-okso-heksametyleeni-imiini-l-karboksiami-35 do)-etyyljj-bentseenisulfonyyli]-N1-heksyyli-virtsa-aine, sp. 142-144° (asetoni/vedestä); N-^4-^2-(2-okso-heksametyleeni-imiini-l-karboksiami-
II
75338 do)-etyylij-bentseenisulfonyylij-N'-4-isopropyyli-syklo-heksyyli-virtsa-aine, sp. 173-175° (laimennetusta asetonista) .
Esimerkki 6 5 N-£4-£2-(1-okso-l,2,3,4,5,6,7,8-oktahydro-isokinolii- ni-2-karboksiamido)-etyylij-bentseenisulfonyylij -N'-syklo-heksyyli-virtsa-aine 1,9 g 4-£2-(1-okso-l,2,3,4,5,6,7,8-oktahydro-iso-kinoliini-2-karboksiamido)-etyyli7-bentseenisulfoniamidia 10 Zsp. 140-142°C, valmistettu 1-okso-l,2,3,4,5,6,7,8-oktahydro-isokinoliini-2-(N-2-fenyylietyyli)-karboksiamidista (sp.
47°C, saatu 1-okso-l,2,3,4,5,6,7,8-oktahydro-isokinoliinin ja fenyylietyyli-isosyanaatin reaktiosta) kloorisulfoniha-pon kanssa ja saattamalla saatu sulfokloridi reagoimaan 15 ammoniakin kanssa7 kuumennetaan 80 ml:ssa asetonia, sen jälkeen, kun on lisätty 1,4 g jauhettua KOH, palautusjäähdyttäen ja sekoittaen neljä tuntia. Lyhyen jäähdyttämisen jälkeen lisätään tiputtaen liuos, jossa on 0,7 g sykloheksyyli-isosyanaattia pienessä määrässä asetonia, ja sekoitetaan 20 vielä neljä tuntia palautusjäähdyttäen kuumentaen. Suspensio haihdutetaan, jäännös liuotetaan vedellä ja liuos tehdään happamaksi 2N kloorivetyhapolla. Sakka imusuodatetaan ja sen jälkeen, kun on saostettu uudelleen laimennetusta ammoniak-kiliuoksesta 2N kloorivetyhapolla, kiteytetään uudelleen 25 etanolista. Näin saatu N-£4-£2-(l-okso-l,2,3,4,5,6,7,8- oktahydro-isokinoliini-2-karboksiamido)-etyyliJ-bentseeni-sulfonyylij-N'-sykloheksyyli-virtsa-aine sulaa 176-177°C:ssa.
Yhdenmukaisella tavalla saadaan: N-{4-£*2- (1-okso-l,2,3,4,5,6,7,8-oktahydro-isokinolii-30 ni-2-karboksiamido)-etyyli7-bentseenisulfonyyli}-N * — (4— metyyli-sykloheksyyli)-virtsa-aine, sp. 180-182°C (etanolista) .
Esimerkki 7 N-£4-/2-(l-okso-heksahydro-isoindoliini-2-karboksi-35 amido)-etyyli7~bentseenisulfonyylij -N'-sykloheksyyli-virtsa-aine 2,74 g 4-£2-(l-okso-heksahydro-isoindoliini-2-karbok- 75338 18 siamido) -etyyljj-bentseenisulfoniamidia Zjsp. 145-147°C, valmistettu l-okso-heksahydroisoindolin-2-yyli-(N-2-fenyylietyy-li)-karboksiamidista (sp. 65-68°C, saatu 1-okso-heksahydro-isoindoliinin ja fenyylietyyli-isosyanaatin reaktiolla) 5 kloorisulfonihapon kanssa ja saattamalla saatu sulfokloridi reagoimaan ammoniakin kanssa7 kuumennetaan 50 ml:ssa asetonia ja 25 ml:ssa dioksaania, sen jälkeen, kun on lisätty 2,1 g jauhettua KOH, palautusjäähdyttäen ja sekoittaen kolme tuntia. Lyhyen jäähdyttämisen jälkeen lisätään tiputtaen 10 liuos, jossa on 1,1 g sykloheksyyli-isosyanaattia pienessä määrässä asetonia, ja kuumennetaan edelleen neljä tuntia palautus jäähdyttäen . Jäähtynyt suspensio haihdutetaan tyhjössä, liuotetaan jäännös veteen ja tehdään liuos happamaksi 2N kloorivetyhapolla. Sakka saostetaan imusuodattamisen jälkeen 15 uudelleen laimennetusta ammoniakki-liuoksesta 2N kloorivetyhapolla ja kiteytetään uudelleen etanolista. Näin valmistettu N-{4- £2-(l-okso-heksahydro-isoindoliini-2-karboksiami-do)-etyylij-bentseenisulfonyylij-N'-sykloheksyyli-virtsa-ai-ne sulaa 139-140°C:ssa.
20 Yhdenmukaisella tavalla saadaan: N-{4-£>-(l-okso-heksahydro-isoindoliini-2-karboksi-amido)-etyyli7-bentseenisulfonyyliJ -N'-(4-metyyli-sykloheksyy-li)-virtsa-aine, sp. 153-155°C (etanolista).
Esimerkki 8 25 N-£4-£2-(4-metyyli-2-okso-piperidiini-l-karboksiami- do)-etyylij-bentseenisulfonyylij -N'-sykloheksyyli-virtsa-aine
Esimerkin 2 mukaisesti saadaan 4-metyyli-2-okso-piperidiinistä ja 2-fenyylietyyli-isosyanaatista 4-metyyli-30 2-okso-piperidiini-l-(N-2-fenyylietyyli)-karboksiamidi, sp. 63°, tästä kloorisulfonihapon kanssa 4-£2-(4-metyyli-2-okso-piperidiini-l-karboksiamido)-etyyli7_bentseenisulfokloridi, sp. 99-101°, tästä ammoniakilla vastaava sulfoniamidi, sp.
149-151°C ja tästä sykloheksyyli-isosyanaatin kanssa N-£4-35 £2-(4-metyyli-2-okso-piperidiini-l-karboksiamido)-etyyljj- bentseenisulfonyyliJ-N*-sykloheksyyli-virtsa-aine, sp.
177-178° (laimennetusta asetonista).
Il 19 75338
Yhdenmukaisella tavalla saadaan sulfoniamidista: N-£4-/72- (4-metyyli-2-okso-piperidiini-l-karboksiami-do)-etyyH7-bentseenisulfonyyliJ -N1-4-metyylisykloheksyyli-virtsa-aine, sp. 190-191° (laimennetusta asetonista); 5 N-£4-Z2-(4-metyyli-2-okso-piperidiini-l-karboksiami- do)-etyylij-bentseenisulfonyylij-N'-butyyli-virtsa-aine, sp.
159-161 (laimennetusta asetonista); N-{,4-£2- (4-metyyli-2-okso-piperidiini-l-karboksiarai-do)-etyyli7-bentseenisulfonyyliJ -N'-4-etyyli-sykloheksyyli-10 virtsa-aine, sp. 178-180° (laimennetusta metanolista); N—[,4-£2- (4-metyyli-2-okso-piperidiini-l-karboksiami-do)-etyyli7-bentseenisulfonyyli} -N'-4-metyyli-sykloheks-3-enyyli-virtsa-aine, sp. 173-175° (laimennetusta asetonista).
Analogisella tavalla saadaan: 15 N-{,4-£2- (4-metyyli-2-okso-piperidiini-l-karboksami- do)-etyyl47~bentseenisulfonyyliJ -N'-sykloheks-3-enyyli-virtsa-aine, sp. 178-180° (laimennetusta asetonista); Ν-^4-Ζ~2- (4-metyyli-2-okso-piperidiini-l-karboksami-do)-etyyli7~bentseenisulfonyylij-N'-4-metyyli-sykloheks-3-20 enyyli-virtsa-aine, sp. 173-175° (laimennetusta asetonista); N-i4-[2-(4-metyyli-2-okso-piperidiini-l-karboksami-do)-etyyljj-bentseenisulfonyylij -N'-bentsyyli-virtsa-aine, sp. 130-131° (laimennetusta asetonista).
Esimerkki 9 25 N-^4-£2-(4-metyyli-2-okso-piperidiini-l-karboksiami- do)-etyyliJ-bentseenisulfonyyliJ-N1-syklopentyyli-virtsa-aine
Esimerkin 3 mukaisesti saadaan N-{,4-£2-(4-metyyli-2-okso-piperidiini-l-karboksiamido)-etyyli7~bentseenisulfonyy-30 li]-karbamiinihappometyyliesteristä (sp. 137-139°, valmistettu esimerkissä 8 mainitusta 4-£2-(4-metyyli-2-okso-piperidiini-l-karboksiamido)-etyyli7-bentseenisulfoniamidista reaktiolla kloorimuurahaishappometyyliesterin kanssa) N-(4-metyyli-2-okso-piperidiini-l-karboksiamido)-etyy-35 li7“bentseenisulfonyyliJ-N1-syklopentyyli-virtsa-aine, sp. 177-179° (laimennetusta metanolista); N-^4-^2-(4-metyyli-2-okso-piperidiini-l-karboksiami- 20 75338 do)-etyylij-bentseenisulfonyylij-n'-4-isopropyylisykloheksyy-li-virtsa-aine, sp. 171-173° (metanolista); N-[,4-£2-(4-metyyli-2-okso-piperidiini-l-karboksiami-do)-etyyli7-bentseenisulfonyyliJ -N'-sykloheptyyli-virtsa-5 aine, sp. 142-143° (laimennetusta etanolista); N-?,4-£2- (4-metyyli-2-okso-piperidiini-l-karboksiami-do)-etyylij-bentseenisulfonyylij -N'-3-metyyli-syklopentyyli-virtsa-aine, sp. 145-147° (laimennetusta asetonista); N-{A-Cl-(4-metyyli-2-okso-piperidiini-1-karboksiami-10 do) -etyyli7-bentseenisulfonyyliJ -N ' -bisykloZ~2.2 . l7hept-5-en- 2-yyli-metyyli-virtsa-aine, sp. 164-166° (laimennetusta asetonista); N-{4-£2-(4-metyyli-2-okso-piperidiini-1-karboksiami-do)-etyyli7-bentseenisulfonyylij-N1-3-metyyli-syklopentyyli-15 metyyli-virtsa-aine, sp. 152-154° (laimennetusta asetonista) ; N-{,4-/2- (4-metyyli-2-okso-piperidiini-l-karboksiami-do)-etyyli7-bentseenisulfonyyliJ -Ν'-adamantyyli-virtsa-aine, sp. 176-178° (laimennetusta asetonista).
20 Analogisella tavalla saadaan: N-£4-£2-(4-metyyli-2-okso-piperidiini-l-karboksami-do)-etyyli7-bentseenisulfonyyliJ -N'-4-metoksi-sykloheksyyli-virtsa-aine, sp. 133-134° (laimennetusta asetonista); N-{,4-£2- (4-metyyli-2-okso-piperidiini-l-karboksami-25 do)-etyyli7-bentseenisulfonyyli3-N'-2,5-endometyleeni-syklo-heksyyli-virtsa-aine, sp. 183-184° (laimennetusta asetonista) .
Esimerkki 10 4-£2-(3-butyyli-4-metyyli-2-okso-piperidiini-l-30 karboksiamido)-etyyli7-bentseenisulfonyyliJ-N'-sykloheksyy-li-virtsa-aine 3-butyyli-4-metyyli-2-okso-piperidiini (sp. 95-98°, valmistettu yhdenmukaisesti saksalaisen hakemusjul-kaisun DE-OS 10 23 464 kanssa) saatetaan yhdenmukaisesti 35 esimerkin 2 kanssa reagoimaan fenyylietyyli-isosyanaatin kanssa 3-butyyli-4-metyyli-2-okso-piperidiini-l-(N-2-fenyy-lietyyli)-karboksiamidiksi, tämä raakatuotteena kloori- 11 21 75338 sulfonihapon kanssa sulfokloridiksi, sulfokloridi ammoniakin kanssa 4-£λ-(3-butyyli-4-metyyli-2-oksopiperidiini-l-karbok-siamido)-etyyli7-bentseenisulfoniamidiksi, sp. 165-167° ja tästä saadaan sykloheksyyli-isosyanaatin kanssa N-{4-£2-(3-5 butyyli-4-metyyli-2-okso-piperidiini-l-karboksiamido)-etyy-li7-bentseenisulfonyylij-N'-sykloheksyyli-virtsa-aine, sp. 123-125° (metanolista).
Yhdenmukaisella tavalla saadaan sulfoniamidista: N-{,4-£2- (3-butyyli-4-metyyli-2-okso-piperidiini-l-10 karboksiamido)-etyyli7~bentseenisulfonyyliJ -N'-4-metyyli-sykloheksyyli-virtsa-aine, sp. 131-133° (metanolista).
Esimerkki 11 N-^4-^2-(3,4-dimetyyli-2-okso-3-pyrrollini-1-karboksiamido) -etyyli7-bentseenisulfonyyliJ -N'-sykloheksyyli-virtsa-15 aine
Esimerkin 2 mukaisesti saadaan 3,4-dimetyyli-2-pyrrolonista ja 2-fenyylietyyli-isosyanaatista 3,4-dimetyy-li-2-okso-3-pyrroliini-l-(N-2-fenyylietyyli)-karboksiamidi, sp. 132-134°, siitä kloorisulfonihapolla sulfokloridi, sp.
20 189-190°, sulfokloridista ammoniakilla sulfoniamidi, sp.
232-234° ja sulfoniamidista sykloheksyyli-isosyanaatin kanssa N-£4-£2-(3,4-dimetyyli-2-okso-3-pyrroliini-l-karboksiami-do)-etyyli7-bentseenisulfonyyliJ -N1-sykloheksyyli-virtsa-aine, sp. 200-202° (metanoli-dioksaanista).
25 Yhdenmukaisella tavalla saadaan sulfoniamidista: N-{4-Z2-(3,4-dimetyyli-2-okso-3-pyrroliini-l-karbok-siamido)-etyyli7-bentseenisulfonyylij-N'-4-metyyli-syklo-heksyyli-virtsa-aine, sp. 208-210° (laimennetusta metanolista) ; 30 N-{.4-/^- (3,4-dimetyyli-2-okso-3-pyrroliini-l-karbok- siamido)-etyyli7-bentseenisulfonyyliJ -N 1-butyyli-virtsa-ai-ne, sp. 198-200° (metanoli-dioksaanista).
Esimerkki 12 N-£4-/72- {4-metyyli-2-okso-3-pyrroliini-l-karboksiami-35 do)-etyyli7~bentseenisulfonyyliJ -N'-sykloheksyyli-virtsa-aine
Esimerkin 2 mukaisesti saadaan 4-metyyli-2-pyrrolonis- 22 75338 ta ja 2-fenyylietyyli-isosyanaatista 4-metyyli-2-okso-3-pyrroliini-1-(N-2-fenyylietyyli)-karboksiamidi, sp. 94-96°, siitä kloorisulfonihapolla sulfokloridi, sp. 193-195°, sulfokloridista sulfoniamidi, sp. 196-198° ja sulfoniamidis-5 ta sykloheksyyli-isosyanaatilla N-£4-Z72-(4-metyyli-2-okso- 3-pyrroliini-l-karboksiamido)-etyyli7-bentseenisulfonyylij-N'-sykloheksyyli-virtsa-aine, sp. 195-197° (laimennetusta metanoli/dioksaanista).
Yhdenmukaisella tavalla saadaan sulfoniamidista: 10 N-^4-£2-(4-metyyli-2-okso-3-pyrroliini-l-karboksiami- do)-etyyli7~bentseenisulfonyyliJ-N'-4-metyyli-sykloheksyyli-virtsa-aine, sp. 199-201° (laimennetusta dioksaanista); N-{,4-£2- (4-metyyli-2-okso-3-pyrroliini-l-karboksiami-do)-etyyli7-bentseenisulfonyyli}-N'-butyyli-virtsa-aine, sp.
15 189-191° (laimennetusta metanoli/dioksaanista).
Esimerkki 13 N-£,4-£2- (2-okso-piperidiini-l-karboksiamido) -propyy-li7-bentseenisulfonyyliJ -N'-sykloheksyyli-virtsa-aine 1,6 g 4-£2-(2-okso-piperidiini-l-karboksiamido)-propyy-20 117-bentseenisulfoniamidia Z!sp. 165-167°, valmistettu 4-(2-amino-propyyli)-bentseenisulfoniamidista ja 2-okso-piperidii-ni-l-karbonihappokloridista, joka vuorostaan saadaan 2-okso-piperidiinin Na-yhdisteestä ja fosgeenista7 keitetään 100 ml:ssa asetonia 2 g:n kanssa jauhettua kaliumkarbonaat-25 tia palautusjäähdyttäen ja sekoittaen useita tunteja. Sitten lisätään 0,6 g sykloheksyyli-isosyanaattia ja keitetään edelleen kuusi tuntia palautusjäähdyttäen. Sen jälkeen asetoni haihdutetaan alennetussa paineessa, jäännöstä käsitellään vedellä ja kloorivetyhapolla, imusuodatetaan ja saostetaan 30 uudelleen laimennetusta ammoniakista. N-£4-/"2-(2-okso- piperidiini-l-karboksiamido)-propyyljj-bentseenisulfonyylij-N'-sykloheksyyli-virtsa-aine kiteytetään uudelleen laimennetusta etanolista ja se sulaa 176-177°:ssa.
Esimerkki 14 35 N-[4-£2-(4-metyyli-2-okso-piperidiini-l-karboksiami- do)-etyyli7~bentseenisulfonyyliJ-N'-sykloheksyyli-virtsa-aine 23 75338 1,2 g N-{4-Z”2-(4-metyyli-2-okso-piperidiini-l-karbok-siamido)-etyyli7-bentseenisulfonyylij-N'-sykloheksyyli-tio-virtsa-ainetta (sp. 179-181°C, valmistettu 4-/2-(4-metyyli- 2-okso-piperidiini-l-karboksiamido)-etyylij-bentseenisulfoni-5 amidista ja sykloheksyylisinappiöljystä asetonissa KOH:n läsnäollessa) liuotetaan 75 ml:aan asetonia ja 10 ml:aan vettä. Liuokseen lisätään 0°:ssa liuos, jossa on 0,1 g natriumnitriittiä 5 ml:ssa vettä, lisätään sen jälkeen tiputtaen 0,8 ml 5 n etikkahappoa ja sekoitetaan kaksi tuntia 10 0°Csssa. Sen jälkeen asetoni haihdutetaan alennetussa paineessa, tuote imusuodatetaan ja saostetaan uudelleen laimennetusta ammoniakista.
Uudelleenkiteyttämisen jälkeen laimennetusta asetonista sulaa N-£ 4-/2- (4-metyyli-2-okso-piperidiini-l-karboksi-15 amido)-etyyl/7-bentseenisulfonyyli} -N'-sykloheksyyli-virtsa-aine 176-178°:ssa eikä anna esimerkin 8 mukaisesti valmistetun tuotteen kanssa mitään alenemaa.
Esimerkki 15 N-£4-£2-(4-metyyli-2-okso-piperidiini-l-karboksiami-20 do)-etyyli7-bentseenisulfonyyliJ-N1-sykloheksyyli-virtsa-aine 0,5 g N-£4-/2-(4-metyyli-2-okso-piperidiini-l-karbok-siamido)-etyyli7~bentseenisulfonyyliJ-N'-sykloheksyyli-iso-virtsa-aine-metyylieetteriä (sp. 138-140°, valmistettu pois-25 tamalla rikki N-{4-/2-(4-metyyli-2-okso-piperidiini-l-karbok-siamido)-etyyli7-bentseenisulfonyyliJ-N'-sykloheksyyli-tio-virtsa-aineesta elohopeaoksidilla metanolin läsnäollessa) liuotetaan 5 ml:aan dioksaania ja kuumennetaan 2 ml:n kanssa väkevää kloorivetyhappoa lyhyesti höyryhauteella. Sen 30 jälkeen reaktioseokseen lisätään vettä, imusuodatetaan, saostetaan uudelleen laimennetusta ammoniakista ja kiteytetään uudelleen laimennetusta asetonista. Saatu N- {4-0-( 4-metyy-li-2-okso-piperidiini-l-karboksiamido)-etyyljj-bentseeni-sulfonyylij-N'-sykloheksyyli-virtsa-aine sulaa 176-178°:ssa 35 eikä anna esimerkin 8 mukaisesti saadun aineen kanssa mitään alenemaa.
24
Esimerkki 16 7 5 3 3 8 N-^4-^2-(4-metyyli-2-okso-piperidiini-l-karboksiami-do)-etyylij-bentseenisulfonyylij -N'-sykloheksyyli-virtsa-aine 5 0,5 g N-£4-£2-(4-metyyli-2-okso-piperidiini-l-karbok- siamido)-etyyljj-bentseenisulfonyylij-N'-sykloheksyyli-iso-tiovirtsa-aine-metyylieetteriä (sp. 167-169°, valmistettu metyloimalla N-^4-^2-(4-metyyli-2-okso-piperidiini-l-karbok-siamido) -etyyli7-bentseenisulfonyyliJ -N' -sykloheksyyli-tio-10 virtsa-ainetta metyylijodidilla) sekoitetaan 30 ml:ssa tetrahydrofuraania 2 ml:n kanssa 2 n NaOH ja kuumennetaan muutamia minuutteja höyryhauteella. Sen jälkeen laimennetaan vedellä, tislataan tetrahydrofuraani pois alennetussa paineessa ja tehdään happamaksi laimennetulla kloorivetyhapol-15 la. Imusuodatettu tuote saostetaan uudelleen laimeasta ammoniakista ja kiteytetään uudelleen laimennetusta asetonista. Saatu N-^4-^2-(4-metyyli-2-okso-piperidiini-1-karboksi-amido)-etyyli7-bentseenisulfonyyliJ-N'-sykloheksyyli-virtsa-aine sulaa 175-177°:ssa eikä anna esimerkin 8 mukaisesti 20 saadun aineen kanssa mitään alenemaa.
Esimerkki 17 N-{4-Z2-(4-metyyli-2-okso-piperidiini-l-karboksiami-do)-etyyli7~bentseenisulfonyyliJ -N'-sykloheksyyli-virtsa-aine 25 1,6 g N-/3-(2-amino-etyyli)-bentseenisulfonyyli7“N'- sykloheksyyli-virtsa-ainetta saatetaan 0,2 g:n kanssa natrium-hydroksidia 10 ml:ssa vettä ja 50 ml:ssa asetonia liukenemaan. Tähän liuokseen lisätään tiputtaen ja sekoittaen sekä jäissä jäähdyttäen liuos, jossa on 0,85 g 4-metyyli-2-okso-30 piperidiini-l-karbonihappokloridia (valmistettu saattamalla 4-metyyli-2-okso-piperidiinin natrium-yhdiste reagoimaan fosgeenin kanssa) 20 ml:ssa asetonia, ja sekoitetaan kaksi tuntia huoneen lämpötilassa. Sen jälkeen asetoni haihdutetaan pois alennetussa paineessa, tehdään happamaksi, imusuo-35 datetaan, saostetaan tuote laimennetusta ammoniakista uudelleen ja kiteytetään uudelleen laimennetusta asetonista. Saatu N-^4-£2-(4-metyyli-2-okso-piperidiini-l-karboksiamido)-
II
25 75338 etyylij-bentseenisulfonyylij-N'-sykloheksyyli-virtsa-aine sulaa 177-178°:ssa ja on identtinen esimerkin 8 mukaisesti saadun tuotteen kanssa.
Esimerkki 18 5 Ν-{,4-/Γ2- (4-metyyli-2-okso-piperidiini-l-karboksiami- do)-etyyli7~bentseenisulfonyyliJ -N1-butyyli-virtsa-aine 0,6 g 4-/2-(4-metyyli-2-okso-piperidiini-l-karboksi-amido)-etyyli7_bentseenisulfiinihappoa (raakatuote, jonka sp. 113-115°, valmistettu saattamalla 4-/2“(4-metyyli-2-10 okso-piperidiini-l-karboksiamido)-etyylij-bentseenikloridi reagoimaan natriumsulfiitin kanssa) ja 0,3 g N-hydroksi-N'-butyyli-virtsa-ainetta liuotetaan 50 mlraan dioksaania, tähän liuokseen lisätään tiputtaen 0,4 g tionyylikloridia 10 mlrssa dioksaania ja kuumennetaan kaksi tuntia 60°C:ssa.
15 Sen jälkeen liuotin haihdutetaan alennetussa paineessa, jäännökseen lisätään vettä, öljymäinen aine erotetaan ja seostetaan uudelleen ammoniakista. Saatu N-^4-/2~(4-metyyli- 2-okso-piperidiini-l-karboksiamido)-etyylij-bentseenisulfonyy-1 i^ -N'-butyyli-virtsa-aine sulaa 155-157°:ssa eikä anna esi-20 merkin 8 mukaisesti saadun aineen kanssa mitään alenemaa. Esimerkki 19 N-£4-/"2- (3-etyyli-4-metyyli-2-okso-3-pyrroliini-l-karboksiamido)-etyyli7“bentseenisulfonyylij-N'-sykloheksyy-li-virtsa-aine 25 Esimerkin 2 mukaisesti saadaan 3-etyyli-4-metyyli-2- pyrrolonista ja 2-fenyylietyyli-isosyanaatista 3-etyyli-4-metyyli-2-okso-3-pyrroliini-l-(N-2-fenyylietyyli)-karboksi-amidi, jonka sp. on 106-108°, siitä kloorisulfonihapolla sulfokloridi, sp. 172-175°, sulfokloridista ammoniakilla 30 sulfoniamidi, sp. 180-182° ja sulfoniamidista sykloheksyyli-isosyanaatilla N-^4-^2-(3-etyyli-4-metyyli-2-okso-3-pyrrolii-ni-l-karboksiamido)-etyyli?-bentseenisulfonyyliJ-N'-sykloheksyyli-virtsa-aine , sp. 185-187° (laimennetusta asetonista) .
35 Yhdenmukaisella tavalla saadaan sulfoniamidista: Ν-{,4-/2- (3-e tyyli-4-me tyyli-2-okso-3-pyr rollini-1-karboksiamido)-etyyli?-bentseenisulfonyyliJ-N'-4-metyyli- 26 75338 sykloheksyyli-virtsa-aine, sp. 168-170° (laimennetusta asetonista); Ν-£4-/Ί2- (3-etyyli-4-metyyli-2-okso-3-pyrroliini-1-karboksiamido)-etyyljj-bentseenisulfonyylij -N'-butyyli-5 virtsa-aine, sp. 151-153° (metanolista).
Esimerkki 20 N--^4-^2- (3-butyyli-4-metyyli-2-okso-3-pyrroliini-l-karboksiamido)-etyylij-bentseenisulfonyylij -N'-sykloheksyyli-virtsa-aine 10 Esimerkin 2 mukaisesti saadaan 3-butyyli-4-metyyli- 2-pyrrolonista £sp. 95-97°, valmistettu A. 598, 198 (1956):n kanss§7 ja 2-fenyylietyyli-isosyanaatista 3-butyyli-4-metyy-li-2-okso-3-pyrroliini-l-(N-2-fenyylietyyli)-karboksiamidi, sp. 90-91°, siitä kloorisulfonihapolla sulfokloridi, raa'as- 15 ta sulfokloridista ammoniakilla sulfoniamidi, sp. 132-134° ja sulfoniamidista sykloheksyyli-isosyanaatilla N-£4-^2-(3-butyyli-4-metyyli-2-okso-3-pyrroliini-l-karboksiamido)-etyy-li7-bentseenisulfonyyliJ -N'-sykloheksyyli-virtsa-aine, sp. 173-175° (laimennetusta metanolista).
20 Yhdenmukaisella tavalla saadaan sulfoniamidista: N-{4-/”2- (3-butyyli-4-metyyli-2-okso-3-pyrroliini-l-karboksiamido)-etyyli7-bentseenisulfonyyliJ-N'-4-metyyli-sykloheksyyli-virtsa-aine, sp. 178-180° (laimennetusta metanolista); 25 N-^4-^2-(3-butyyli-4-metyyli-2-okso-3-pyrroliini-l- karboksiamido)-etyyli7~bentseenisulfonyyliJ-N1-butyyli-virtsa-aine, sp. 127-129° (laimennetusta metanolista).
Yhdenmukaisella tavalla saadaan esimerkissä 11 mainitusta sulfonamidista N-£4-£2-(3,4-dimetyyli-2-okso-3- 30 pyrroliini-l-karboksamido)-etyyli7"bentseenisulfonyyliJ-N'- 4-etyyli-sykloheksyylivirtsa-aine, sp. 203-205°C (metanoli/ dioksaani-seoksesta).
Claims (4)
- 27 75338 Patenttivaatimus : Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten sulfonyy-li-virtsa-aineiden ja niiden fysiologisesti siedettävien 5 suolojen valmistamiseksi, joilla on kaava: /Ζ~λ\ 1 X N-CO-NH-yY ( ) VSCY-NH-CO-NH-R Y NY/ 2 10 0 X on 3-6 hiiliatomia sisältävä alkyleeni- tai alkenyleeni-ryhmä, jotka voivat olla substituoituja korkeintaan kolmella 1-4 hiiliatomia sisältävällä alkyyliryhmällä tai fenyyli-ryhmällä, tai ryhmä 15 X N Y on bisyklinen järjestelmä, jolla on kaava 20 Π tai | \^γΝ· k/y- o o 25 Y on alkyleeni, jossa on 2-3 C-atomia, R^- on alkyyli, jossa on 4-6 C-atomia, sykloalkyyli, alkyylisykloalkyyli, dialkyy-lisykloalkyyli, sykloalkyylialkyyli, sykloalkenyyli, alkyyli-sykloalkenyyli, joissa kussakin on 4-9 C-atomia, metyyli-30 syklopentyylimetyyli, sykloheksenyylimetyyli, metoksisyklo-heksyyli, bisykloheptyyli, bisykloheptenyyli, bisykloheptyy-limetyyli, bisykloheptenyylimetyyli, bisyklo-oktyyli, nortri-syklyyli, adamantyyli tai bentsyyli, tunnettu siitä, että 35 a) ryhmällä o o 75338 /"Y X N-CO-NH-Y- Y 5 4-asemassa substituoituja bentseenisulfonyyli-isosyanaatte- ja, -karbamiinihappoestereitä, -tiokarbamiinihappoesterei- tä, -virtsa-aineita, -semikarbatsideja tai -semikarbatsone- ja saatetaan reagoimaan amiinin R -Nf^ tai sen suolojen kanssa tai sulfoniamideja, joilla on kaava: 10 X^J-C0-NH-Y-( ^)Ys0,-NHo Y 2 2 15 tai niiden suoloja saatetaan reagoimaan R^-substituoitujen isosyanaattien, karbamiinihappoestereiden, tiolikarbamiini-happoestereiden, karbamiinihappohalogenidien tai virtsa-aineiden kanssa, b) ryhmällä 20 X N-CO-NH-Y- Y substituoituja bentseenisulfonyyli-isovirtsa-aine-eetterei-25 tä, isotiovirtsa-aine-eettereitä, -parabaanihappoja tai -halogeenimuurahaishappoamidiineja tai ryhmällä X N-C=N-Y- 30 ^ °'Z jossa Z on alkyyli, jossa on 1-2 C-atomia, substituoituja bentseenisulfonyyli-virtsa-aineita pilkotaan, c) κ X N-CO-NH-Y-
- 35 V O li 29 75338 substituoiduissa bentseenisulfonyylitiovirtsa-aineissa rik-kiatomi korvataan happiatomilla, d) hapetetaan vastaavia bentseenisulfinyyli- tai sulfenyyli-virtsa-aineitä, 5 e) bentseenisulfonyyli-virtsa-aineisiin, joilla on kaava H2N-Y-^^^-S02~NH-C0-NH-R1 10 mahdollisesti vaiheittain viedään tähde: X N-CO- Y f) vastaavasti substituoituja bentseenisulfonyyli-halogenideja saatetaan reagoimaan R^-substituoitujen virtsa-aineiden tai niiden alkali-suolojen kanssa tai vastaavasti substituoituja bentseenisulfiinihappo-halogenideja, tai 20 happamien kondensoimisaineiden läsnäollessa myös vastaavasti substituoituja sulfiinihappoja tai niiden alkali-suoloja saatetaan reagoimaan N-R^-N'-hydroksi-virtsa-aineen kanssa ja reaktiotuotteita mahdollisesti käsitellään aikalisillä aineilla suolojen muodostamiseksi. 30 Patentkrav 75 3 3 8 Förfarande för framställning av terapeutiskt an-vändbara sulfonyl-urinämnen och fysiologiskt godtagbara 5 salter därav, vilka har formeln N-CO-NH-Y—/{^~N)\-S0o-NH-C0-NH-R1 V 10 o X är en alkylen- eller alkenylengrupp, som innehäller 3-6 kolatomer och som kan vara substituerade med högst tre alkylgrupper med 1-4 kolatomer eller fenylgrupper, 15 eller gruppen X N V o 20 är ett bicykliskt system med formeln ΠΟ O-1
- 25. N- eller Ύ T o o Y är alkylen med 2-3 C-atomer, är alkyl med 4-6 30 C-atomer, cykloalkyl, alkylcykloalky1, dialkylcykloalkyl, cykloalkylalkyl, cykloalkenyl, alkylcykloalkenyl, vilka var och en innehäller 4-9 C-atomer, metylcyklopentyl-metyl, cyklohexenylmetyl, metoxicyklohexyl, bicyklo-heptyl, bicykloheptenyl, bicykloheptylmetyl, bicyklohept-35 enylmetyl, bicyklooktyl, nortricyktyl, adamantyl eller bensyl, kännetecknat därav, att man II 31 75338 a) omsätter med gruppen 5 X N-CO-NH-Y- Y 0 i 4-positionen substituerade bensensulfonyl-isocyanater, 10 -karbaminsyraestrar, -tiokarbaminsyraestrar, -urinämnen, -semikarbazider eller -semikarbazoner med en amin R^-Nt^ eller dess salter eller omsätter sulfonamider med form-eln /F\ 1j X N-CO-NH-Y-( ( ) V S0o-NHo Y 2 2 eller deras salter med R^-substituerade isocyanater, karba-20 minsyraestrar, tiolkarbaminsyraestrar, karbaminsyrahaloge-nider eller urinämnen, b) spjälker med gruppen 'J-CO-NH-Y
- 25 V substituerade bensensulfonyl-isourinämneetrar, -isotiourin-ämneetrar, -parabansyror eller -halogenmyrsyraamidiner eller 30 med gruppen X N-C=N-Y- V' 0 o-z 35 där Z är alkyl med 1-2 kolatomer, substituerade bensen-sulfonyl-urinämnen,
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE2951135 | 1979-12-19 | ||
| DE19792951135 DE2951135A1 (de) | 1979-12-19 | 1979-12-19 | Sulfonylharnstoffe, verfahren zu ihrer herstellung, pharmazeutische praeparate auf basis dieser verbindungen und ihre verwendung |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI803937L FI803937L (fi) | 1981-06-20 |
| FI75338B true FI75338B (fi) | 1988-02-29 |
| FI75338C FI75338C (fi) | 1988-06-09 |
Family
ID=6088937
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI803937A FI75338C (fi) | 1979-12-19 | 1980-12-17 | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara sulfonyl-urinaemnen. |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4379785A (fi) |
| EP (1) | EP0031058B1 (fi) |
| JP (1) | JPS56108762A (fi) |
| AR (3) | AR230989A1 (fi) |
| AT (1) | ATE6934T1 (fi) |
| AU (1) | AU538129B2 (fi) |
| CA (1) | CA1167033A (fi) |
| DE (2) | DE2951135A1 (fi) |
| DK (1) | DK156434C (fi) |
| ES (6) | ES497661A0 (fi) |
| FI (1) | FI75338C (fi) |
| GR (1) | GR72534B (fi) |
| HU (1) | HU184943B (fi) |
| IE (1) | IE50635B1 (fi) |
| IL (1) | IL61733A (fi) |
| LU (1) | LU90244I2 (fi) |
| MX (4) | MX174496B (fi) |
| NL (1) | NL950026I2 (fi) |
| NO (2) | NO155290C (fi) |
| PT (1) | PT72226B (fi) |
| ZA (1) | ZA807911B (fi) |
Families Citing this family (108)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3134780A1 (de) * | 1981-09-02 | 1983-03-10 | Hoechst Ag, 6000 Frankfurt | "sulfonylharnstoffe, verfahren zu ihrer herstellung, pharmazeutische praeparate auf basis dieser verbindungen und ihre verwendung" |
| US4985417A (en) * | 1989-05-02 | 1991-01-15 | Trager Seymour F | Treatment of glaucoma |
| JP3465247B2 (ja) * | 1992-12-28 | 2003-11-10 | アベンティス ファーマ株式会社 | 動脈硬化症の予防および治療剤 |
| DE4344957A1 (de) * | 1993-12-30 | 1995-07-06 | Hoechst Ag | Substituierte Benzolsulfonylharnstoffe und -thioharnstoffe, Herstellungsverfahren und Verwendungsmöglichkeiten pharmazeutischer Präparate auf Basis dieser Verbindungen |
| US5631275A (en) * | 1993-12-30 | 1997-05-20 | Hoechst Aktiengesellschaft | Substituted benzenesulfonylureas and -thioureas, preparation processes and possible uses of pharmaceutical preparations based on these compounds |
| EA003101B1 (ru) | 1998-03-19 | 2002-12-26 | Бристол-Майерз Сквибб Компани | Двухфазная система доставки с регулируемым высвобождением для фармацевтических средств с высокой растворимостью и способ лечения диабета с помощью этой системы |
| US6548529B1 (en) | 1999-04-05 | 2003-04-15 | Bristol-Myers Squibb Company | Heterocyclic containing biphenyl aP2 inhibitors and method |
| US6395767B2 (en) | 2000-03-10 | 2002-05-28 | Bristol-Myers Squibb Company | Cyclopropyl-fused pyrrolidine-based inhibitors of dipeptidyl peptidase IV and method |
| HUP0302700A3 (en) | 2000-08-07 | 2005-05-30 | Ranbaxy Signature Llc Princeto | Liquid formulation of metformin and its use |
| AR033390A1 (es) | 2000-08-22 | 2003-12-17 | Novartis Ag | Una composicion farmaceutica que comprende un antagonista del receptor at1 y un potenciador de la secrecion de insulina, el uso de dicha composicion para la fabricacion de un medicamento y un kit de partes |
| US6806381B2 (en) * | 2001-11-02 | 2004-10-19 | Bristol-Myers Squibb Company | Process for the preparation of aniline-derived thyroid receptor ligands |
| AU2003235814A1 (en) * | 2002-01-07 | 2003-07-24 | Sun Pharmaceutical Industries Limited | Novel process for the preparation of trans-3- ethyl-2,5- dihydro-4- methyl-n-(2-( 4-(((((4-methyl cyclohexyl) amino)carbonyl) amino)sulfonyl) phenyl)ethyl) -2-oxo-1h-pyrrole -1-carboxamide |
| TW200504021A (en) | 2003-01-24 | 2005-02-01 | Bristol Myers Squibb Co | Substituted anilide ligands for the thyroid receptor |
| JP2006516620A (ja) * | 2003-01-24 | 2006-07-06 | ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー | 甲状腺受容体におけるシクロアルキル含有アニリドリガンド |
| CZ2003530A3 (cs) * | 2003-02-21 | 2004-07-14 | Zentiva, A.S. | Způsob výroby glimepiridu a příslušný meziprodukt |
| US7459474B2 (en) * | 2003-06-11 | 2008-12-02 | Bristol-Myers Squibb Company | Modulators of the glucocorticoid receptor and method |
| KR100712234B1 (ko) * | 2003-08-08 | 2007-04-27 | 명문제약주식회사 | 글리메피라이드의 제조방법 |
| PT1675625E (pt) | 2003-09-17 | 2013-05-23 | Univ Texas | Imagiologia de células beta pancreáticas direccionada com base no mecanismo |
| US7371759B2 (en) * | 2003-09-25 | 2008-05-13 | Bristol-Myers Squibb Company | HMG-CoA reductase inhibitors and method |
| BRPI0416444B8 (pt) | 2003-11-12 | 2021-05-25 | Chiesi Farm Spa | composto de ácido borônico heterocíclico, composição farmacêutica, e, combinação farmacêutica compreendendo o mesmo |
| US7420059B2 (en) * | 2003-11-20 | 2008-09-02 | Bristol-Myers Squibb Company | HMG-CoA reductase inhibitors and method |
| US7786163B2 (en) * | 2004-07-12 | 2010-08-31 | Forest Laboratories Holdings Limited (BM) | Constrained cyano compounds |
| US7572805B2 (en) | 2004-07-14 | 2009-08-11 | Bristol-Myers Squibb Company | Pyrrolo(oxo)isoquinolines as 5HT ligands |
| US7517991B2 (en) * | 2004-10-12 | 2009-04-14 | Bristol-Myers Squibb Company | N-sulfonylpiperidine cannabinoid receptor 1 antagonists |
| US7314882B2 (en) * | 2005-01-12 | 2008-01-01 | Bristol-Myers Squibb Company | Bicyclic heterocycles as cannabinoid receptor modulators |
| US7361766B2 (en) | 2005-01-12 | 2008-04-22 | Bristol-Myers Squibb Company | Bicyclic heterocycles as cannabinoid receptor modulators |
| WO2006076597A1 (en) * | 2005-01-12 | 2006-07-20 | Bristol-Myers Squibb Company | Bicyclic heterocycles as cannabinoid receptor modulators |
| US7317024B2 (en) | 2005-01-13 | 2008-01-08 | Bristol-Myers Squibb Co. | Heterocyclic modulators of the glucocorticoid receptor, AP-1, and/or NF-κB activity and use thereof |
| US20060160850A1 (en) * | 2005-01-18 | 2006-07-20 | Chongqing Sun | Bicyclic heterocycles as cannabinoid receptor modulators |
| ATE421518T1 (de) * | 2005-02-10 | 2009-02-15 | Bristol Myers Squibb Co | Dihydrochinazolinone als 5ht-modulatoren |
| EP1700848A1 (en) * | 2005-03-11 | 2006-09-13 | IPCA Laboratories Limited | Method for the Manufacture of Compounds Related to the Class of Substituted Sulphonyl Urea Anti-Diabetics |
| KR20070116778A (ko) * | 2005-04-01 | 2007-12-11 | 유에스브이 리미티드 | 실질적으로 순수한 글리메피리드의 신규한 제조방법 |
| UA91546C2 (uk) * | 2005-05-03 | 2010-08-10 | Бьорінгер Інгельхайм Інтернаціональ Гмбх | КРИСТАЛІЧНА ФОРМА 1-ХЛОР-4-(β-D-ГЛЮКОПІРАНОЗ-1-ИЛ)-2-[4-((S)-ТЕТРАГІДРОФУРАН-3-ІЛОКСИ)-БЕНЗИЛ]-БЕНЗОЛУ, СПОСІБ ЇЇ ОДЕРЖАННЯ ТА ЇЇ ЗАСТОСУВАННЯ ПРИ ПРИГОТУВАННІ ЛІКАРСЬКИХ ЗАСОБІВ |
| US7772191B2 (en) | 2005-05-10 | 2010-08-10 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Processes for preparing of glucopyranosyl-substituted benzyl-benzene derivatives and intermediates therein |
| US7888381B2 (en) | 2005-06-14 | 2011-02-15 | Bristol-Myers Squibb Company | Modulators of glucocorticoid receptor, AP-1, and/or NF-κB activity, and use thereof |
| US7629342B2 (en) * | 2005-06-17 | 2009-12-08 | Bristol-Myers Squibb Company | Azabicyclic heterocycles as cannabinoid receptor modulators |
| US7452892B2 (en) * | 2005-06-17 | 2008-11-18 | Bristol-Myers Squibb Company | Triazolopyrimidine cannabinoid receptor 1 antagonists |
| US7632837B2 (en) * | 2005-06-17 | 2009-12-15 | Bristol-Myers Squibb Company | Bicyclic heterocycles as cannabinoid-1 receptor modulators |
| US20060287342A1 (en) * | 2005-06-17 | 2006-12-21 | Mikkilineni Amarendra B | Triazolopyrimidine heterocycles as cannabinoid receptor modulators |
| US7572808B2 (en) * | 2005-06-17 | 2009-08-11 | Bristol-Myers Squibb Company | Triazolopyridine cannabinoid receptor 1 antagonists |
| US7317012B2 (en) * | 2005-06-17 | 2008-01-08 | Bristol-Myers Squibb Company | Bicyclic heterocycles as cannabinoind-1 receptor modulators |
| EA200800430A1 (ru) * | 2005-07-28 | 2008-06-30 | Бристол-Маерс Сквибб Компани | Замещённые тетрагидро-1н-пиридо[4,3,b] индолы как агонисты и антагонисты серотониновых рецепторов |
| US7795436B2 (en) * | 2005-08-24 | 2010-09-14 | Bristol-Myers Squibb Company | Substituted tricyclic heterocycles as serotonin receptor agonists and antagonists |
| GT200600381A (es) | 2005-08-25 | 2007-03-28 | Compuestos organicos | |
| US8618115B2 (en) | 2005-10-26 | 2013-12-31 | Bristol-Myers Squibb Company | Substituted thieno[3,2-d]pyrimidinones as MCHR1 antagonists and methods for using them |
| US7592461B2 (en) | 2005-12-21 | 2009-09-22 | Bristol-Myers Squibb Company | Indane modulators of glucocorticoid receptor, AP-1, and/or NF-κB activity and use thereof |
| US7553836B2 (en) * | 2006-02-06 | 2009-06-30 | Bristol-Myers Squibb Company | Melanin concentrating hormone receptor-1 antagonists |
| US20070238770A1 (en) * | 2006-04-05 | 2007-10-11 | Bristol-Myers Squibb Company | Process for preparing novel crystalline forms of peliglitazar, novel stable forms produced therein and formulations |
| PE20080697A1 (es) | 2006-05-03 | 2008-08-05 | Boehringer Ingelheim Int | Derivados de benzonitrilo sustituidos con glucopiranosilo, composiciones farmaceuticas que contienen compuestos de este tipo, su uso y procedimiento para su fabricacion |
| CN101092402B (zh) * | 2006-06-23 | 2012-02-08 | 唐仲雄 | 磺酰脲类化合物及其医药用途 |
| EP2089355A2 (en) | 2006-11-01 | 2009-08-19 | Brystol-Myers Squibb Company | Modulators of glucocorticoid receptor, ap-1, and/or nf- kappa b activity and use thereof |
| WO2008057857A1 (en) | 2006-11-01 | 2008-05-15 | Bristol-Myers Squibb Company | MODULATORS OF GLUCOCORTICOID RECEPTOR, AP-1, AND/OR NF-ϰB ACTIVITY AND USE THEREOF |
| AU2008261102B2 (en) | 2007-06-04 | 2013-11-28 | Bausch Health Ireland Limited | Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders |
| US8969514B2 (en) | 2007-06-04 | 2015-03-03 | Synergy Pharmaceuticals, Inc. | Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of hypercholesterolemia, atherosclerosis, coronary heart disease, gallstone, obesity and other cardiovascular diseases |
| US20090011994A1 (en) * | 2007-07-06 | 2009-01-08 | Bristol-Myers Squibb Company | Non-basic melanin concentrating hormone receptor-1 antagonists and methods |
| PE20090938A1 (es) | 2007-08-16 | 2009-08-08 | Boehringer Ingelheim Int | Composicion farmaceutica que comprende un derivado de benceno sustituido con glucopiranosilo |
| US20090076125A1 (en) * | 2007-09-19 | 2009-03-19 | Protia, Llc | Deuterium-enriched glimepiride |
| ES2448839T3 (es) | 2007-11-01 | 2014-03-17 | Bristol-Myers Squibb Company | Compuestos no esteroideos útiles como moderadores de la actividad del receptor de glucocorticoides AP-1 y/o NF-kappa b y uso de los mismos |
| PE20091928A1 (es) * | 2008-05-29 | 2009-12-31 | Bristol Myers Squibb Co | Tienopirimidinas hidroxisustituidas como antagonistas de receptor-1 de hormona concentradora de melanina no basicos |
| CA2930674A1 (en) | 2008-06-04 | 2009-12-10 | Synergy Pharmaceuticals Inc. | Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders |
| JP2011528375A (ja) | 2008-07-16 | 2011-11-17 | シナジー ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | 胃腸障害、炎症、癌、およびその他の障害の治療のために有用なグアニル酸シクラーゼのアゴニスト |
| JP5600328B2 (ja) * | 2009-02-13 | 2014-10-01 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | グルコピラノシルジフェニルメタン誘導体を含む医薬組成物、その医薬剤形、それらの調製方法及び患者の血糖コントロールを改善するためのそれらの使用 |
| PL2395983T3 (pl) | 2009-02-13 | 2020-09-07 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Kompozycja farmaceutyczna zawierająca inhibitor sglt2, inhibitor dpp-iv i ewentualnie dalszy środek przeciwcukrzycowy oraz jej zastosowania |
| CA2756786A1 (en) | 2009-03-27 | 2010-09-30 | Bristol-Myers Squibb Company | Methods for preventing major adverse cardiovascular events with dpp-iv inhibitors |
| AU2010247391A1 (en) | 2009-05-15 | 2011-12-01 | Novartis Ag | Benzoxazolone derivatives as aldosterone synthase inhibitors |
| MA33358B1 (fr) | 2009-05-15 | 2012-06-01 | Novartis Ag | Arylpyridine en tant qu'inhibiteurs de l'aldostérone synthase |
| SG176010A1 (en) | 2009-05-28 | 2011-12-29 | Novartis Ag | Substituted aminobutyric derivatives as neprilysin inhibitors |
| ME01923B (me) | 2009-05-28 | 2015-05-20 | Novartis Ag | Supstituisani derivati aminopropionske kiseline kao inhibitori neprilizina |
| SI2486029T1 (sl) | 2009-09-30 | 2015-10-30 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Postopki za pripravo z glukopiranozilom substituiranih benzil-benzenskih derivatov |
| EA020798B1 (ru) | 2009-09-30 | 2015-01-30 | Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх | СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ КРИСТАЛЛИЧЕСКОЙ ФОРМЫ 1-ХЛОР-4-(β-D-ГЛЮКОПИРАНОЗ-1-ИЛ)-2-[4-((S)-ТЕТРАГИДРОФУРАН-3-ИЛОКСИ)БЕНЗИЛ]БЕНЗОЛА |
| UY32919A (es) | 2009-10-02 | 2011-04-29 | Boehringer Ingelheim Int | Composición farmacéutica, forma de dosificación farmacéutica, procedimiento para su preparación, mé todos para su tratamiento y sus usos |
| CN102712589B (zh) | 2009-11-17 | 2015-05-13 | 诺华股份有限公司 | 作为醛固酮合酶抑制剂的芳基-吡啶衍生物 |
| JO2967B1 (en) | 2009-11-20 | 2016-03-15 | نوفارتس ايه جي | Acetic acid derivatives of carbamoyl methyl amino are substituted as new NEP inhibitors |
| JP5575913B2 (ja) | 2009-11-30 | 2014-08-20 | ノバルティス アーゲー | アルドステロン合成酵素阻害剤としてのイミダゾール誘導体 |
| MX342120B (es) | 2010-07-09 | 2016-09-14 | William Owen Wilkison | Combinación de sistema de liberación prolongada/inmediata para productos farmacéuticos de vida media corta como el remogliflozin. |
| US9616097B2 (en) | 2010-09-15 | 2017-04-11 | Synergy Pharmaceuticals, Inc. | Formulations of guanylate cyclase C agonists and methods of use |
| US8877815B2 (en) | 2010-11-16 | 2014-11-04 | Novartis Ag | Substituted carbamoylcycloalkyl acetic acid derivatives as NEP |
| US8673974B2 (en) | 2010-11-16 | 2014-03-18 | Novartis Ag | Substituted amino bisphenyl pentanoic acid derivatives as NEP inhibitors |
| TR201101809A1 (tr) | 2010-12-21 | 2012-07-23 | Sanovel İlaç Sanayi̇ Ve Ti̇caret Anoni̇m Şi̇rketi̇ | Vildagliptin ve glimepirid kombinasyonları. |
| UY33937A (es) | 2011-03-07 | 2012-09-28 | Boehringer Ingelheim Int | Composiciones farmacéuticas que contienen inhibidores de dpp-4 y/o sglt-2 y metformina |
| WO2013072770A2 (en) | 2011-11-15 | 2013-05-23 | Dr. Reddy's Laboratories Ltd. | Pharmaceutical formulations comprising atorvastatin and glimepiride |
| US9555001B2 (en) | 2012-03-07 | 2017-01-31 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Pharmaceutical composition and uses thereof |
| US9192617B2 (en) | 2012-03-20 | 2015-11-24 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof |
| WO2014039411A1 (en) | 2012-09-05 | 2014-03-13 | Bristol-Myers Squibb Company | Pyrrolone or pyrrolidinone melanin concentrating hormore receptor-1 antagonists |
| US9499482B2 (en) | 2012-09-05 | 2016-11-22 | Bristol-Myers Squibb Company | Pyrrolone or pyrrolidinone melanin concentrating hormone receptor-1 antagonists |
| WO2014057522A1 (en) | 2012-10-12 | 2014-04-17 | Mochida Pharmaceutical Co., Ltd. | Compositions and methods for treating non-alcoholic steatohepatitis |
| UY35144A (es) | 2012-11-20 | 2014-06-30 | Novartis Ag | Miméticos lineales sintéticos de apelina para el tratamiento de insuficiencia cardiaca |
| MA38330B1 (fr) | 2013-02-14 | 2016-09-30 | Novartis Ag | Dérivés d'acide phosphonique butanoïque de bisphénol substitués en qualité d'inhibiteurs de nep (endopeptidase neutre) |
| EP2968245B1 (en) | 2013-03-15 | 2021-05-05 | Mochida Pharmaceutical Co., Ltd. | Compositions and methods for treating non-alcoholic steatohepatitis |
| JP2016514670A (ja) | 2013-03-15 | 2016-05-23 | シナジー ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | 他の薬物と組み合わせたグアニル酸シクラーゼ受容体アゴニスト |
| US10441560B2 (en) | 2013-03-15 | 2019-10-15 | Mochida Pharmaceutical Co., Ltd. | Compositions and methods for treating non-alcoholic steatohepatitis |
| CA2905438A1 (en) | 2013-03-15 | 2014-09-25 | Synergy Pharmaceuticals Inc. | Agonists of guanylate cyclase and their uses |
| US20140303098A1 (en) | 2013-04-05 | 2014-10-09 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof |
| US11813275B2 (en) | 2013-04-05 | 2023-11-14 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof |
| US20140303097A1 (en) | 2013-04-05 | 2014-10-09 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof |
| CN105377266A (zh) | 2013-04-18 | 2016-03-02 | 勃林格殷格翰国际有限公司 | 药物组合物、治疗方法及其用途 |
| JP6606491B2 (ja) | 2013-06-05 | 2019-11-13 | シナジー ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | グアニル酸シクラーゼｃの超高純度アゴニスト、その作成および使用方法 |
| CN103420891B (zh) * | 2013-06-09 | 2015-10-21 | 南通市华峰化工有限责任公司 | Ⅱ型糖尿病药物格列美脲中间体苯磺胺三光气的合成方法 |
| CN103288703B (zh) * | 2013-06-09 | 2015-10-21 | 南通市华峰化工有限责任公司 | Ⅱ型糖尿病药物格列美脲中间体苯磺酰胺的合成方法 |
| EP3024845A1 (en) | 2013-07-25 | 2016-06-01 | Novartis AG | Cyclic polypeptides for the treatment of heart failure |
| CN105705167A (zh) | 2013-07-25 | 2016-06-22 | 诺华股份有限公司 | 合成的apelin多肽的生物缀合物 |
| WO2015027021A1 (en) | 2013-08-22 | 2015-02-26 | Bristol-Myers Squibb Company | Imide and acylurea derivatives as modulators of the glucocorticoid receptor |
| WO2016034710A1 (en) | 2014-09-05 | 2016-03-10 | Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret A.S. | Pharmaceutical combinations of sitagliptin |
| EP3009422A1 (en) * | 2014-10-14 | 2016-04-20 | Ludwig-Maximilians-Universität München | Photo-switchable sulfonylureas and their uses |
| JP2018507187A (ja) | 2015-01-23 | 2018-03-15 | ノバルティス アーゲー | 改善された半減期を有する合成アペリン脂肪酸コンジュゲート |
| UY38072A (es) | 2018-02-07 | 2019-10-01 | Novartis Ag | Compuestos derivados de éster butanoico sustituido con bisfenilo como inhibidores de nep, composiciones y combinaciones de los mismos |
| CN108383768A (zh) * | 2018-04-13 | 2018-08-10 | 江西博雅欣和制药有限公司 | 一种格列美脲原料药合成工艺 |
| CN112028807A (zh) * | 2020-08-07 | 2020-12-04 | 重庆康刻尔制药股份有限公司 | 一种格列美脲原料药的精制方法 |
Family Cites Families (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE1670700U (de) | 1952-11-12 | 1954-01-21 | Siemens Ag | Aufhaengevorrichtung fuer pendelleuchten. |
| DE1198354B (de) * | 1963-09-25 | 1965-08-12 | Hoechst Ag | Verfahren zur Herstellung von Benzol-sulfonylharnstoffen |
| LU47776A1 (fi) * | 1964-07-30 | 1966-07-13 | ||
| DE1445774A1 (de) * | 1964-07-30 | 1969-01-23 | Hoechst Ag | Verfahren zur Herstellung von Benzolsulfonylharnstoffen |
| DE1443911C3 (de) * | 1964-12-08 | 1974-12-05 | Farbwerke Hoechst Ag, Vormals Meister Lucius & Bruening, 6000 Frankfurt | Benzolsulfonylharnstoffe, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Präparate |
| DE1670700B2 (de) * | 1966-05-14 | 1978-06-22 | Hoechst Ag, 6000 Frankfurt | Benzolsulfonylharnstoffe, Verfahren zu ihrer Herstellung und deren Verwendung |
| US3646009A (en) * | 1967-03-15 | 1972-02-29 | Boehringer & Soehne Gmbh | Anti-diabetically active sulfonyl-semicarbazides |
| US3819633A (en) * | 1970-04-01 | 1974-06-25 | Erba Carlo Spa | (iso)quinolyl sulfonylureas having antidiabetic activity |
| DE2103118A1 (en) * | 1971-01-23 | 1972-08-24 | Farbwerke Hoechst AG, vormals Meister Lucius & Brüning, 6000 Frankfurt | 4 (2-heterocyclylethyl) - benzenesulphonylureas - with hypoglycaemic activity |
| US3962244A (en) * | 1971-01-23 | 1976-06-08 | Hoechst Aktiengesellschaft | Benzene sulfonyl ureas |
| DE2238870C3 (de) * | 1972-08-07 | 1978-09-28 | Hoechst Ag, 6000 Frankfurt | Benzolsulfonylharnstoffe |
| DE2621958A1 (de) * | 1976-05-18 | 1977-12-08 | Hoechst Ag | Benzolsulfonylharnstoffe und verfahren zu ihrer herstellung |
| MTP848B (en) * | 1978-06-27 | 1980-06-24 | Hoechst Ag | Sulfonyl ureas process for their manufacture pharmaceutical preparation on the basis of there compounds and their use |
-
1979
- 1979-12-19 DE DE19792951135 patent/DE2951135A1/de not_active Withdrawn
-
1980
- 1980-12-04 DE DE8080107588T patent/DE3067390D1/de not_active Expired
- 1980-12-04 EP EP80107588A patent/EP0031058B1/de not_active Expired
- 1980-12-04 AT AT80107588T patent/ATE6934T1/de active
- 1980-12-12 ES ES497661A patent/ES497661A0/es active Granted
- 1980-12-16 MX MX008352A patent/MX174496B/es unknown
- 1980-12-16 MX MX809232U patent/MX6926E/es unknown
- 1980-12-17 GR GR63671A patent/GR72534B/el unknown
- 1980-12-17 FI FI803937A patent/FI75338C/fi not_active IP Right Cessation
- 1980-12-17 HU HU803027A patent/HU184943B/hu unknown
- 1980-12-17 IL IL61733A patent/IL61733A/xx not_active IP Right Cessation
- 1980-12-17 US US06/217,524 patent/US4379785A/en not_active Expired - Lifetime
- 1980-12-18 IE IE2676/80A patent/IE50635B1/en not_active IP Right Cessation
- 1980-12-18 AU AU65523/80A patent/AU538129B2/en not_active Expired
- 1980-12-18 DK DK540280A patent/DK156434C/da not_active IP Right Cessation
- 1980-12-18 ZA ZA00807911A patent/ZA807911B/xx unknown
- 1980-12-18 CA CA000367123A patent/CA1167033A/en not_active Expired
- 1980-12-18 NO NO803855A patent/NO155290C/no not_active IP Right Cessation
- 1980-12-18 PT PT72226A patent/PT72226B/pt unknown
- 1980-12-19 JP JP18117980A patent/JPS56108762A/ja active Granted
- 1980-12-30 ES ES498228A patent/ES8202543A1/es not_active Expired
- 1980-12-30 ES ES498226A patent/ES8202799A1/es not_active Expired
- 1980-12-30 ES ES498225A patent/ES8202798A1/es not_active Expired
- 1980-12-30 ES ES498224A patent/ES498224A0/es active Granted
- 1980-12-30 ES ES498227A patent/ES498227A0/es active Granted
-
1982
- 1982-02-24 AR AR288546A patent/AR230989A1/es active
- 1982-02-24 AR AR288547A patent/AR240922A1/es active
- 1982-02-24 AR AR288545A patent/AR231131A1/es active
-
1985
- 1985-03-12 MX MX825485A patent/MX8254A/es unknown
- 1985-03-12 MX MX835285A patent/MX8352A/es unknown
-
1995
- 1995-11-07 NL NL950026C patent/NL950026I2/nl unknown
-
1996
- 1996-07-30 NO NO1996009C patent/NO1996009I1/no unknown
-
1998
- 1998-05-20 LU LU90244C patent/LU90244I2/fr unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI75338B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara sulfonyl-urinaemnen. | |
| KR100383161B1 (ko) | 신규한아미디노나프틸유도체또는이의염 | |
| EP0889876B1 (en) | Meta-substituted phenylene sulphonamide derivatives | |
| EP0877019B1 (de) | Substituierte Diaminocarbonsäuren | |
| NO884625L (no) | N-substituerte derivater av 1-desoksynojirimycin og 1-desoksymannojirimycin, fremgangsmaate for deres fremstilling og deres anvendelse i legemiddel. | |
| US3406199A (en) | Benzenesulfonyl ureas and process for their manufacture | |
| CZ292257B6 (cs) | 3-Amidochromanylsulfonyl(thio)močoviny, způsob jejich přípravy, jejich použití a farmaceutické přípravky, které je obsahují | |
| US4132795A (en) | Benzenesulfonyl ureas and their use for the treatment of diabetes mellitus | |
| KR880002706B1 (ko) | 설포닐 우레아의 제조방법 | |
| WO2003093242A2 (en) | Substituted 5-membered polycyclic compounds useful for selective inhibition of the coagulation cascade | |
| US3449346A (en) | Benzenesulfonyl ureas | |
| US3752818A (en) | Sulphonyl ureas and sulphonyl semicarbazides containing heterocyclic acyl amino groups and their production | |
| US3336322A (en) | Benzenesulfonyl ureas and process for their manufacture | |
| KR20020091130A (ko) | Ｉｌ-８ 수용체 길항제 | |
| US3510496A (en) | Benzenesulfonyl-ureas with hypoglycemic activity | |
| CS199711B2 (en) | Method of producing 1-/n-acylcarbamoyl/-2-cyanaziridines | |
| IE46824B1 (en) | Benzenesulphonylureas and process for their manufacture | |
| PT87835B (pt) | Processo para a preparacao de urreias, carbamatos e derivados de carbamatos com actividade herbicida e insecticida | |
| US3475450A (en) | Arylsulfonylureas and arylsulfonylthioureas | |
| KR840001969B1 (ko) | 설포닐 우레아의 제조방법 | |
| SK9842001A3 (en) | ((aminoiminomethyl)amino) alkanecarboxamides and their applications in therapy | |
| PL80492B1 (en) | N - (4-(beta-<2-methoxy-5-chloro-benzamido>-ethyl) - benzenesulfonyl)-n'-cyclopentyl-urea and process for its manufacture[us3754030a] | |
| US4379153A (en) | Benzenesulfonyl ureas, and pharmaceutical preparations | |
| KR20150092162A (ko) | RORc 조절인자로서 벤질 설폰아미드 유도체 | |
| CA2168517C (en) | Substituted thiophenylsulfonylureas and -thioureas processes for their preparation, their use as a medicament or diagnostic, and medicament containing them |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| SPCG | Supplementary protection certificate granted |
Spc suppl protection certif: L104 Extension date: 20051217 |
|
| MA | Patent expired |
Owner name: AVENTIS PHARMA DEUTSCHLAND GMBH |