KR840001969B1 - 설포닐 우레아의 제조방법 - Google Patents

설포닐 우레아의 제조방법 Download PDF

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Abstract

내용 없음.

Description

설포닐 우레아의 제조방법
본 발명은 혈당 강하제로 사용할 수 있는 일반식(Ⅰ)의 설포닐 우레아 및 생리학적으로 무독한 그의 염의 제조방법에 관한 것이다.
Figure kpo00001
상기식에서
X는 각각 탄소수 1 내지 4의 알킬 그룹 3개 까지로 임의 치환된 탄소수 3 내지 6의 알킬렌 또는 알케닐렌이거나 ;
Figure kpo00002
그룹은 구조식
Figure kpo00003
또는
Figure kpo00004
의 비사이클
시스템이고 ;
Y는 탄소수 2 내지 3의 알킬렌이며,
R1은 탄소수 4 내지 6의 알킬, 사이클로알킬, 알킬사이클로알킬, 디알킬사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 탄소수 4 내지 9의 사이클로알케닐 또는 알킬 사이클로알케닐, 메틸 사이클로펜틸메틸, 사이클로헥세닐메틸, 클로로사이클로헥실, 메톡시사이클로헥실, 비사이클로헵틸, 비사이클로헵테닐, 비사이클로헵틸메틸, 비사이클로헵테닐메틸, 비사이클로옥틸, 노르트리사이크릴, 아다맨틸 또는 벤질이다.
상기식에서
X는 탄소수 3 내지 4이며 탄소수 1 내지 2의 알킬그룹 1 내지 2개로 치환된 알킬렌 또는 알케닐렌래디칼이 바람직하고, Y는 -CH2CH2- 또는
Figure kpo00005
특히 -CH2-CH2-가 바람직하다.
R1은 메틸 사이클로펜틸, 사이클로펜틸 메틸, 사이클로헥실, 4-메틸-, 4-에틸-, 또는 4-이소프로필-사이클로헥실이 바람직하다.
사용가능한 비사이클 래디칼은 다음과 같다 :
비사이클로[2, 2, 1]헵틸, 비사이클로[2, 2, 1]헵틸메틸 및 상응하는 불포화 래디칼과 비사이클로[2, 2, 2]옥틸래디칼.
본 발명은 일반식(Ⅰ)의 설포닐 우레아의 제조방법에 관한 것으로 그들을 함유하거나 그들로 구성된 약학적 제제 및 당뇨병 치료제로서의 그들의 용도도 포함한다.
본 발명의 일반식(Ⅰ)화합물은 4위치에서
Figure kpo00006
그룹으로 치환된 벤젠설포닐-이소시아네이트, 카밤산 에스테르, -티올카밤산 에스테르, -우레아, -세미카바지드 또는 -세미카바존을 아민 R1-NH2또는 그의 염과 반응시키거나 일반식(Ⅱ)의 설폰아미드 또는 그의 염을
Figure kpo00007
R1-치환된 이소시아네이트, 카밤산 에스테르, 티올카밤산 에스테르, 카밤산 할라이드 또는 우레아와 반응시키고, 필요하면 반응 생성물을 알칼리제로 처리하여 염을 생성하는 방법으로 제조한다.
상술한 벤젠설포닐-카밤산 에스테르 및 -티오카밤산에스테르는 알콜 성분중에 알킬기, 아릴기 또는 헤테로사이클기를 가질 수 있다.
이러한 래디칼들은 반응하는 동안 제거되어 그의 화학구조는 최종 생성물의 특성에는 아무런 영양을 주지 않으므로, 광범위하게 변할 수 있다. N-R1-치환된 카밤산 에스테르 및 상응하는 티오카밤산 에스테르의 경우도 마찬가지이다.
적당한 카밤산 할라이드는 무엇보다도 클로라이드이다.
본 화합물 제조시 출발물질로 사용 가능한 벤젠설포닐우레아는 설포닐 그룹의 반대쪽에 있는 우레아 분자상에서 비치환되거나, 단일치환 또는 특히 이치환될 수 있다. 이러한 치환기들은 아민과 반응하는 동안 제거되므로, 그들의 종류는 광범위하게 변할 수 있다. 알킬, 아릴, 아실 또는 헤테로사이클 치환기로 치환된 벤젠설포닐 우레아 이외에, 질소 원자중의 하나에 다른 치환기(예를들면 메틸)를 더 가질수도 있는 벤젠설포닐 카바모일 이미다졸과 그와 유사한 화합물 또는 비스 벤젠설포닐 우레아들을 사용할 수 있다. 예를들어, 비스-(벤젠설포닐)-우레아 또는 N-벤젠설포닐-N'-아실우레아를 R1-치환된 아민으로 처리하고 생성된 염을 100℃ 이상의 고온으로 가열할 수 있다.
출발물질로서 R1-치환된 우레아 또는 유리질소 원자상에서 또한 단일 치환 또는 특히 이치환된 R1-치환된 우레아를 사용 가능하며, 이를
Figure kpo00008
로 4 위치에서 치환된 벤젠설폰아미드와 반응시킬 수 있다. 이런 형태의 사용가능한 출발물질로는 N-사이클로헥실우레아, 상응하는 N'-아세틸, N'-니트로-, N'-사이클로헥실-, N', N'-디페닐(여기에서 2개의 페닐은 -CH2-, -NH-, -O-, 또는 -S-과 같은 브릿지 멤버를 통하거나 직접 서로 결합되며 치환될 수도 있음), N'-메틸-N'-페닐-및 N', N'-디사이클로헥실-우레아 및 사이클로헥실-카바모일 이미다졸, -피라졸 또는 -트리아졸과 사이클로헥실 대신에 R1의 범위중에 속하는 다른 치환체를 가지는 상술한 화합물이 있다.
생리적으로 무독한 염은 기지의 방법으로 제조한다. 염의 생성에는 특히 알카리금속 사산화물, 탄산염 또는 중탄산염 및 알카리 토금속 수산화물, 탄산염 또는 중탄산염과 생리적으로 무독한 유기염기가 적절하다.
본 발명에 따른 제조방법의 태양은 반응 조건에 따라 변화시킬 수 있다. 예를들어, 반응은 용매의 존재하에서나 부재하에서, 실온 또는 승온에서 진행시킬 수 있다.
출발물질의 특성에 따라, 상술한 제조방법중 어떤 방법으로는 목적하는 벤젠설포닐 우레아의 수율이 낮거나, 본 화합물을 합성하는데는 적당하지 않을 수도 있다.
비교적 드물지만, 그와같은 경우에도 이 분야의 전문가라면 상술한 제조방법중 다른 방법을 사용하여 바라는 생성물을 합성할 수 있다.
생성된 화합물을 재침전 및/또는 재결정으로 정제할 수 있다. 이들은 적당한 용매내에서 결정성(알카리금속)염으로부터 유리시켜 정제할 수도 있다.
본 발명 화합물은 약학적으로 매우 유효한 활성 즉 혈당 강하작용을 가지고 있다.
그러므로 본 화합물은 약제, 특히 당뇨병치료제로 사용하는 것이 바람직하다.
상술한 벤젠 설포닐우레아의 혈당 강하 작용을 측정하기 위해 통상의 사료를 주는 토끼에게 본 화합물을 유리 화합물 또는 나트륨염 형태로 공급하고 공지방법(Hagedorn-Jensen의 방법) 또는 자동분석기를 사용하여 장시간 동안 혈당치를 축정한다.
혈당 강하 작용은 기지의 방법으로 시험동물체중 1㎏당 활성물질 10,2 또는 0,4㎎의 용량을 사용하여 정규 방법으로 측정한다.
하기 화합물 Ⅰ 내지 Ⅲ을 토끼에 2㎎/㎏의 용량으로 경구 투여하고 혈당치를 자동분석기로 장시간 동안 측정한다. 혈당치의 저하를 %로 표시하였다.
Ⅰ. N-(4-[2-(3-에틸-4-메틸-2-옥소-3-피롤린-1-카복스아미도)에틸]-벤젠설포닐)-N'-사이클로헥실우레아.
Ⅱ. N-[4-[2-(3-에틸-4-메틸-2-옥소-3-피롤린-1-카복스아미도)-에틸]-벤젠설포닐)-N'-메틸사이클로헥실우레아.
Ⅲ. N-(4-[2-(3,4-디메틸-2-옥소-3-피롤린-1-카복스아미도)-에틸]-벤젠설포닐)-N'-4-메틸사이클로헥실우레아
[표]
Figure kpo00009
Figure kpo00010
본 발명에 따른 아실우레이도-알킬벤젠 설포닐 우레아는 강력한 혈당 강하 작용을 나타낸다. 또한, 본 화합물은 독성을 나타내지 않는다.
본 화합물의 특성은 증가된 혈당량에 대한 췌장의 감소된 반응도를 단지 재정상화하는 그러한 낮은 용량으로 당뇨병을 치료할 수 있다는 점이다.
우레이도 알킬기가 함유되어 있는 벤젠설포닐우레아는 이미 수차례에 걸쳐서 기술된 바 있다(독일연방공화국 공개공보 제1,670,700호, 독일연방공화국 특허 1,443,911호, 1,618,389호, 2,238,870호 참조). 그러나 본 발명화합물이 상술한 바와같은 현저한 특성을 나타낸다고 예측되지 못했다.
본 발명의 설포닐 우레아는 당뇨병 치료를 위하여 경구투여할 수 있는 제제를 제조하는데 사용하는 것이 바람직하다. 상기 화합물을 그대로 투여하거나 그들의 염형태 또는 염생성을 촉진시켜 주는 물질의 존재하에 투여할 수 있다. 염을 생성시키기 위해 알카리제(예를 들면 알카리금속 수산화물, 탄산염 또는 증탄산염 또는 알카리토금속 수산화물, 탄산염 또는 중탄산염)를 사용할 수 있다. 설포닐 우레아 또는 그의 염 이외 에도, 제제에는 다른 활성 화합물을 함유시킬 수도 있다.
적당한 치료제제로는 설포닐 우레아 또는 그의 염 이외에도 통상 사용하는 담체 및 보조제(예를 들면 탈크, 전분, 유당 또는 스테아르산 마그네슘)를 함유하는 정제가 바람직하다. 마쇄 또는 미세하게 분산된 형태의 활성화합물 또는 2가지 형태의 혼합물 형태의 활성화합물을 사용하는 것이 유리할 것이다.
상술한 벤젠 설포닐 우레아를 제제중에 활성물질로서 함유하는 정제 또는 산제 등의 제제는 적당한 용량형태로 만드는 것이 바람직하다. 사용하는 벤젠설포닐 우레아의 활성도와 바라는 효과를 조합시켜 복용량을 선택한다. 단위당 0.5 내지 50mg, 바람직하게는 1 내지 20mg이 적당하며, 복용단위는 상기량을 초과하거나 그 이하일 수 있으며, 필요시 분할 투여하거나 배가하여 사용할 수도 있다.
하기 실시예는 본 발명의 설포닐 우레아의 합성에 사용할 수 있는 제조방법을 보여준다. 그러나, 하기 실시예로 본 발명을 제한하는 것은 아니다.
[실시예 1]
N-(4-[2-(2-옥소-피롤리딘-1-카복스아미도)-에틸]-벤젠설포닐)-N'-사이클로헥실 우레아\
2-옥소-피롤리딘-1-[N-2-페닐-에틸]-카복스아미도(피롤리돈과 2-페닐에틸 이소시아네이트로부터 제조함, 융점 88 내지 90℃) 47g을 냉각 교반하며 클로로설폰산 95g에 가한다. 이어서 뱃취를 50℃로 1시간 가열하고 냉각후 얼음에 넣고 설포클로라이드를 분리하고 농 암모니아로 처리한다. 설폰아미드를 흡인 여과하고 부틸아세테이트/메틸클로콜로 재결정한다 : 융점 178 내지 180℃
4-[2-(옥소-피롤디딘-1-카복스아미도)-에틸]-벤젠설폰아미드 5g을 수산화나트륨 0.65g과 물이 들어있는 아세톤 100ml에 용해시킨다. 빙냉 및 교반하며 사이클로헥실-이소시아네이트 2.3g을 적가하고 실온에서 2시간 교반을 계속한다. 이어서, 감압하에 대부분의 아세톤을 증류 제거하고 수용액을 산성화하고 생성물을 묽은 암모니아로 재침전시킨다. N-(4-[2-(2-옥소-피롤리딘-1-카복스아미도)-에틸)-에틸]-벤젠설포닐)-N'-사이클로헥실우레아를 묽은 에탄올로 재결정하면 융점 189 내지 190℃이다.
유사한 방법으로, 다음을 수득한다 :
N-(4-[2-(2-옥소-피롤리딘-1-카복스아미도)-에틸]-벤젠설포닐)-N'-4-메틸-사이클로헥실 우레아 : 융점 179 내지 181℃(묽은 에탄올로부터).
[실시예 2]
N-(4-[2-(2-옥소-피페리딘-1-카복스아미도)-에틸]-벤젠설포닐)-N'-사이클로헥실 우레아
피페리딘-(2) 50.4g와 β-페닐 에틸 이소시아네이트 73g을 유욕에서 150℃로 2시간 가열한다. 투명한 융융물을 냉각하고 석유 에테르로 처리하고 결정화생성물을 흡인 여과하고 여기에서 수득된 2-옥소-피페디딘-1-(N-2-페닐에틸)-카복스아미드를 디이소프로필-에테르로 재결정하면 융점이 66 내지 67℃이다.
2-옥소-피폐리딘-1-(N-2-페닐에틸)-카복스아미드 49.2g을 30℃에서 클로로설폰산 140g에 조금씩 가하고 40℃에서 1시간 교반시킨다.
투명한 점성 용액을 얼음에 적가하고, 설폰산 클로라이드를 흡인 여과(융점 134 내지 136℃)하고 농암모니아 750ml에 가하고 증기욕에서 30분간 가열한다. 4-[2-(2-옥소-피페리딘-1-카복스아미도)-에틸]-벤젠 설폰아미드를 흡인 여과하고 이소프로판올로 재결정하면 융점이 173 내지 174℃이다.
설폰아미드 3.3g, 아세톤 80ml, 탄산칼륨 2.8g을 6시간 동안 교반하며 환류시킨다. 이어서 사이클로헥실-이소시아네이트 1.3g을 적가하고 비점에서 6시간 계속 교반한다.
밤새 정치시킨 후, 생성물을 흡인 여과하고 수득된 결정을 묽은 염산으로 처리하고 다시 흡인 여과한다. 높은 수율로 수득된 N-(4-[2-(2-옥소-피페리딘-1-카복스아미도)-에틸]-벤젠설포닐)-N'-사이클로헥실우레아를 묽은 암모니아 수용액/묽은 염산으로 재침전시키고 수성 메탄올로 재결정한다 : 융점 197 내지 199℃
유사한 방법으로 하기 화합물을 수득한다 :
N-(4-[2-(2-옥소-피페리딘-1-카복스아미도)-에틸]벤젠설포닐)-N'-4-메틸-사이클로헥실 우레아 융점 180 내지 182℃(수성 에탄올로부터)
N-(4-[2-(2-옥소-피페리딘-1-카복스아미도)-에틸]벤젠설포닐)-N'-부틸 우레아, 융점 156 내지 158℃(아세톤/물로부터)
N-(4-[2-(2-옥소-피페리딘-1-카복스아미도)-에틸]벤젠설포닐)-N'-사이클로펜틸 우레아, 융점 167 내지 169℃(수성 메탄올로부터),
N-(4-[2-(2-옥소-피페리딘-1-카복스아미도)-에틸]벤젠-설포닐)-N'-이소부틸 우레아, 융점 179 내지 181℃(아세톤/물로부터),
N-(4-[2-(2-옥소-피페리딘-1-카복스아미도)-에틸]벤젠-설포닐)-N'-사이클로옥틸 우레아, 융점 170 내지 172℃(아세톤/물로부터).
[실시예 3]
N-(4-[2-(2-옥소-피페리딘-1-카복스아미도)-에틸]-벤젠설포닐)-N'-3,4-디메틸-사이클로헥실 우레아
N-(4-[2-(2-옥소-피페리딘-1-카복스아미도)-에틸]벤젠-설포닐)-카밤산 메틸 에스태르(상응하는 설폰 아미드를 탄산칼륨 존재하에서 클로로포름산 메틸에스테르 및 아세톤과 반응시켜 제조, 융점 167 내지 169℃) 2.3g, 디옥산 50ml, 3,4-디메틸-사이클로헥실아민 0.8g을 1시간동안 환류시킨다. 감압하에 용매를 증류 제거하고 잔사를 묽은 암모니아/묽은 염산으로 재침전시키고 고수율로 수득된 표제화합물을 아세톤/물로 재결정시킨다 : 융점 139 내지 141℃
유사한 방법으로, 하기 화합물들을 수득한다 :
N-(4-[2-(2-옥소-피페리딘-1-카복스아미도)-에틸]-벤젠-설포닐)-N'-메틸 사이클로펜틸-메틸 우레아 융점 172 내지 174℃(아세톤/물로부터)
N-(4-[2-(2-옥소-피페리딘-1-카복스아미도)-에틸]-벤젠-설포닐)-N'-노르트리데실우레아, 융점 179 내지 181℃(아세톤/물로부터)
N-(4-[2-(2-옥소-피페리딘-1-카복스아미도)에틸]벤젠-설포닐)-N'-비 사이클로 [2,2,1] 헵트-5-엔-2-일-메틸우레아, 융점 184 내지 186
Figure kpo00011
, (아세톤/물로부터)
N-(4-[2-(2-옥소-피페리딘-1-카복스아미도)에틸]벤젠-설포닐)-N'-헥실우레아, 융점 142 내지 144℃(아세톤/물로부터)
N-(4-[2-(2-옥소-피페리딘-1-카복스아미도)-에틸]벤젠설포닐)-N'-3-메틸-사이클로펜틸 우레아, 융점 166 내지 168℃(아세톤/물로부터)
N-(4-[2-(2-옥소-피페리딘-1-카복스아미도)-에틸]벤젠-설포닐)-N'-사이클로헥스-3-에틸-메틸 우레아(X 1/2 H2O) 융점 136 내지 138℃(아세톤/물로부터)
N-(4-[2-(2-옥소-피페리딘-1-카복스아미도)-에틸]벤젠-설포닐)-N'-4-이소프로필-사이클로헥실 우레아, 융점 158 내지 160℃(아세톤/물로부터).
[실시예 4]
N-(4-[2-(2-옥소헥사메틸렌-아민-1-카복스아미도)-에틸]-벤젠설포닐)-N'-사이클로헥실 우레아
카프로락탐 28.2g과 2-페닐메틸 이소시아네이트 37g을 오일욕에서 150℃로 2시간 가열하고 반응 혼합물을 물에 가우고, 2-옥소-헥사메틸렌-이민-1-(N-2-페닐에틸)-카복스아미드를 흡인 여과하고 건조하고 석유 에테르로 재결정한다. 융점 65 내지 67℃ 상기 화합물 43g을 약 30℃에서 클로로설폰산 80ml에 조금씩 가한다. 50℃에서 1시간 교반하고 뱃취를 냉각하고 반응 혼합물을 빙수에 적가한다. 농 암모니아 300ml를 오일상의 침전으로 수득된 설폰산 클로라이드에 가하고 혼합물을 증기욕에서 30분간 가열한다. 수득된 설폰산아미드를 흡인 여과하고 건조시킨다 : 융점 176 내지 178℃(묽은 메탄올로부터)
4-[2-(2-옥소-헥사메틸렌-이민-1-카복스아미도)-에틸]-벤젠설폰아미드 3.4g, 아세톤 150ml와 탄산칼륨 2.8g을 6시간 동안 교반하며 환류시킨다. 이어서, 사이클로헥실-이소시아네이트 1.3g을 적가하고, 비점에서 6시간계속 교반을 시킨다.
우레아의 칼륨염을 흡인 여과하고 물에 용해하고 용액을 여과한 후 여액을 묽은 염산으로 산성화한다. 고수율로 수득된 설포닐 우레아를 흡인 여과하고 묽은 암모니아수/묽은 염산으로 재침전시키고 에탄올로 재결정시킨다. 융점 179 내지 181℃
유사한 방법으로 하기 화합물을 수득한다 :
N-(4-[2-(2-옥소-헥사메틸렌-이민-1-카복스아도)-에틸]-벤젠설포닐)-N'-4-메틸-사이클로헥실 우레아, 융점 181 내지 182℃(아세톤/물로부터)
N-(4-[2-(2-옥소-헥사메틸렌-이민-1-카복스아미도)-에틸]-벤젠설포닐)-N'-부틸우레아, 융점 117 내지 119℃(에탄올로부터)
N-(4-[2-(2-옥소-헥사메틸렌-이민-1-카복스아미도)-에틸]-벤젠설포닐)-N'-4-에틸-사이클로헥실 우레아, 융점 162 내지 164℃(묽은 아세톤으로부터)
N-(4-[2-(2-옥소-헥사메틸렌-이민-1-카복스아미도)-에틸]-벤젠설포닐)-N'-3-메틸-사이클로펜틸 우레아, 융점 161 내지 163℃(묽은 아세톤으로부터).
[실시예 5]
N-(4-[2-(2-옥소-헥사메틸렌-이민-1-카복스아미도)-에틸]-벤젠설포닐)-N'-사이클로펜틸 우레아
N-(4-[2-(2-옥소-헥사메틸렌-이민-1-카복스아미도)-에틸]벤젠설포닐)-카밤산 메틸 에스테르4g(설폰아미드를 클로로포름산 메틸 에스테르 및 탄산칼륨과 아세톤중에서 비점에서 반응시켜 제조, 융점 146 내지 148℃), 디옥산 100㎖, 사이클로펜틸아민 0.9g을 1시간 동안 환류시킨다. 용매를 감압하에 증류제거하고, 잔사를 묽은 수성암모니아/묽은 염산으로 재침전시킨다. 수득된 N-(4-[2-(2-옥소-헥사메틸렌-이민-1-카복스아미도)에틸]-벤젠설포닐-N'-사이클로펜틸 우레아를 흡인 여과하고 아세톤/물로 재결정시킨다. 융점 148 내지 150℃.
상기와 유사한 방법으로 하기 화합물을 수득한다 :
N-(4-[2-(2-옥소-헥사메틸렌-이민-1-카복스아미도)-에틸]-벤젠설포닐)-N'-4-헥실 우레아, 융점 142 내지 144℃(아세톤/물로부터).
N-(4-[2-(2-옥소-헥사메틸렌-이민-1-카복스아미도)-에틸]벤젠설포닐-N'-4-이소프로필-사이클로헥실 우레아, 융점 173 내지 175℃(묽은 아세톤으로부터)
[실시예 6]
N-(4-[2-(1-옥소-1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8-옥타하이드로-이소퀴놀린-2-카복스아미도)-에틸]-벤젠설포닐)-N'-사이클로헥실 우레아
융점이 140 내지 142℃인 4-(2-[1-옥소-1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8-옥타하이드로-이소퀴놀린-2-카복스아미도)-에틸)-벤젠설폰아미드(1-옥소-1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8-옥타하이드록시이소퀴놀린-2-(N-2-페닐에틸)-카복스아미도[1-옥소-1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8-옥타하이드로-이소퀴놀린 및 페닐에틸 이소시아네이트로부터제조함, 융점 47℃]를 클로로설폰산과 반응시키고 수득된 설포클로라이드를 암모니아와 반응시켜 제조) 1.9g에 분말상의 탄산칼륨 1.4g을 가한후 아세톤 80㎖내에서 4시간동안 교반 환류시킨다.
잠시 냉각한후, 사이클로헥실-이소시아네이트 0.7g을 소량의 아세톤에 용해한 용액을 적가하고 4시간 동안 환류하에 교반시킨다. 현탁액을 증발시키고 잔사를 물에 용해시키고 용액을 2N 염산으로 산성화한다.
침전을 흡인 여과하고, 묽은 암모니아 용액으로 재침전시킨후, 에탄올로부터 2N 염산을 사용하여 재결정시킨다. 수득된 표제화합물의 융점은 176 내지 177℃이다.
유사한 방법으로 하기 화합물을 수득한다 :
N-(4-[2-(1-옥소-1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8-옥타하이드로-이소퀴놀린-2-카복스아미도)-에틸]-벤젠설포닐)-N'-4-메틸-사이클로헥실우레아. 융점 180 내지 182℃(에탄올로부터).
[실시예 7]
N-(4-[2-(1-옥소-헥사하이드로-이소-인돌린-2-카복스아미도)-에틸]-벤젠설포닐)-N'-사이클로헥실 우레아
융점이 145 내지 147℃인 4-(2-[1-옥소-헥사하이드로-이소-인돌린-2-카스아미도)-에틸]-벤젠설폰아미드(1-옥소-헥사하이드로-이소-인돌린과 페닐에틸 이소시아네이트의 반응으로 수득한 융점 65 내지 68℃의 1-옥소-헥사하이드로-이소-인돌린-2-일-(N-2-페닐에틸)카복스아미드와 클로로설폰산을 반응시키고, 수득한 설포클로라이드를 암모니아와 반응시켜 제조) 2.74g에 탄칼륨 2.1g을 가한 후 아세톤 50㎖와 디옥산 25㎖내에서 3시간 동안 교반하며 환류시킨다.
잠시 냉각한후, 사이클로헥실-이소시아네이트 1.1g을 소량의 아세톤에 용해한 용액을 서서히 가하고 4시간 동안 환류를 계속한다. 냉 현탁액을 진공 농축시키고 잔사를 물에 용해하고 용액을 2N 염산으로 산성화시킨다. 묽은 암모니아 용액으로부터 흡인 여과한 후 침전물을 2N 염산으로 재침전시키고 에탄올로 재결정시킨다. 수득된 표제화합물의 융점은 139 내지 140℃이다.
유사한 방법으로, 하기 화합물을 수득한다 :
N-(4-[2-(2-1-옥소-헥사하이드로-이소-인돌린-2-카복스아미도)-에틸]-벤젠설포닐)-N'-(4-메틸사이클로헥실)우레아. 융점 153 내지 155℃(에탄올로부터)
[실시예 8]
N-(4-[2-(4-메틸-2-옥소-피페리딘-1-카복스아미도)에틸]-벤젠설포닐)-N'-사이클로헥실 우레아
실시예 2에 따라서, 4-메틸-2-옥소-피페리딘-1-(N-2-페닐에테르)-카복스아미드(융점 63℃)를 4-메틸-2-옥소-피페리딘과 2-페닐-에틸이소시아네이트를 반응시켜 수득하고, 이어서 상기화합물을 클로로설폰산과 반응시켜 융점 99 내지 101℃인 4-[2-(4-메틸-2-옥소-피페리딘-1-카복스아미도)-에틸]-벤젠설포클로라이드를 수득하고, 암모니아와의 반응에 의해 상응하는 설폰아미드(융점 149 내지 151℃)를 수득하고, 사이클로헥실이소시아네이트를 사용하여 융점 177 내지 178℃인 표제화합물을 수득한다.
유사한 방법으로, 설폰아미드로부터 하기 화합물을 수득한다 :
N-(4-[2-(4-메틸-2-옥소-피페리딘-1-카복스아미도)-에틸]-벤젠설포닐)-N'-4-메틸사이클로헥실 우레아, 융점 190 내지 191℃(묽은 아세톤으로부터)
N-(4-[2-(4-메틸-2-옥소-피페리딘-1-카복스아미도)-에틸]-벤젠 설포닐)-N'-부틸 우레아, 융점 159 내지 161℃(묽은 아세톤으로부터)
N-(4-[2-(4-메틸-2-옥소-피페리딘-1-카복스아미도)-에틸]-벤젠설포닐)-N'-4-에틸사이클로헥실 우레아, 융점 178 내지 180℃(묽은메탄올로부터)
N-(4-[2-(4-메틸-2-옥소-피페리딘-1-카복스아미도)-에틸]-벤젠설포닐)-N'-4-메틸사이클로헥스-3-에닐 우레아, 융점 173 내지 175℃(묽은 아세톤으로부터)
[실시예 9]
N-(4-[2-(4-메틸-2-옥소-피페리딘-1-카복스아미도)-에틸]-벤젠설포닐)-N'-4-사이클로펜틸 우레아
실시예 3에 따라, N-(4-[2-(4-메틸-2-옥소-피페리딘-1-카복스아미도)-에틸]-벤젠설포닐)-N'-4-사이클로펜틸우레아(융점 177 내지 179℃, 묽은 메탄올)를 N-(4-[2-(4-메틸-2-옥소-피페리딘-1-카복스아미도)-에틸]-벤젠설포닐)-카밤산메틸 에스테르 (실시예 8에 언급된 4-[2-(4-메틸-2-옥소-피페리딘-1-카복스아미도)-에틸]-벤젠설폰아미드를 클로로포름산 에스테르와 반응시켜 제조, 융점 137 내지 139℃)로부터 수득한다.
유사한 방법으로, 하기 화합물을 수득한다 :
N-(4-[2-(4-메틸-2-옥소-피페리딘-1-카복스아미도)-에틸]-벤젠설포닐)-N'-4-이소프로필사이클로헥실 우레아, 융점 171 내지 173℃(메탄올로부터)
N-(4-[2-(4-메틸-2-옥소-피페리딘-1-카복스아미도)-에틸-벤젠설포닐)-N'-사이클로헵틸우레아 융점, 142 내지 143℃(묽은 에탄올로부터)
N-(4-[2-(4-메틸-2-옥소-피페리딘-1-카복스아미도)-에틸]-벤젠설포닐)-N'-3-메틸-사이클로펜틸 우레아, 융점 145 내지 147℃(묽은 아세톤으로부터)
N-(4-[2-(4-메틸-2-옥소-피페리딘-1-카복스아미도)-에틸]-밴젠설포닐)-N'-비사이클로[2,2,1]-헵트-5-엔-2-일-메틸 우레아, 융점 164 내지 166℃(묽은 아세톤으로부터)
N-(4-[2-(4-메틸-2-옥소-피페리딘-1-카복스아미도)-에틸]-벤젠설포닐)-N'-3-메틸사이클로펜틸메틸 우레아, 융점 152 내지 154℃(묽은 아세톤으로부터)
N-(4-[2-(4-메틸-2-옥소-피페리딘-1-카복스아미도)-에틸]-벤젠설포닐)-N'-아다만틸 우레아 융점 176 내지 178℃(묽은 아세톤으로부터)
[실시예 10]
N-(4-[2-(3-부틸-4-메틸-2-옥소-피페리딘-1-카복스아미도)-에틸]-벤젠설포닐)-N'-사이클로헥실 우레아
3-부틸-4-메틸-2-옥소-피페리딘(독일연방공화국 공개공보 제1,023,464호에 따라 제조, 융점 95 내지 98℃)를 페닐에틸-이소시아네이트를 사용하여 실시예 2의 방법에 따라 3-부틸-4-메틸-2-옥소-피페리딘-1-(N-2-페닐-에틸)-카복스아미드로 전환시키고, 생성된 조생성물을 클로로설폰산과 반응시켜 설포클로라이드로 전환시키고, 설포클로라이드를 암모니아와 반응시켜 4-(2-[3-부틸-4-메틸-2-옥소-피페리딘-1-카복스아미도)-에틸]-벤젠설폰아미드(융점 165 내지 167℃)로 전환시키고 이것을 사이클로헥실 이소시아네이트로 처리하여 표제화합물을 수득한다 : 융점 123 내지 125℃(메탄올로부터).
유사한 방법으로, 설폰아미드로부터 하기 화합물을 수득한다 :
N-(4-[2-(3-부틸-4-메틸-2-옥소-피페리딘-1-카복스아미도)-에틸]-벤젠설포닐)-N'-4-메틸-사이클로헥실 우레아 : 융점 131 내지 133℃(메탄올로부터)
[실시예 11]
N-(4-[2-(3,4-디메틸-2-옥소-3-피롤린-1-카복스아미도)-에틸]-벤젠설포닐)-N'-사이클로헥실 우레아
실시예 2에 따라서, 3,4-디메틸 2-피롤론 및 2-페닐에틸-이소시아네이트로부터 융점 132 내지 134℃인 3,4-디메틸-2-옥소-피롤린 1-(N-2-페닐에틸)-카복스아미드를 제조하고 클로로설폰산을 사용하여 융점이 189 내지 190℃인 설포클로라이드를 수득하고, 이를 암모니아와 반응시켜 융점 232 내지 234℃인 설폰아미드를 제조한 후, 설폰아미드를 사이클로헥실 이소시아네이트와 반응시켜 융점 200 내지 202℃(메탄올/디옥산)인 표제화합물을 수득한다. 융점 200 내지 202℃(메탄올/디옥산으로부터).
유사한 방법으로, 설폰아미드로부터 하기 화합물을 수득한다 :
N-(4-[2-(3,4-디메틸-2-옥소-3-피롤린-1-카복스아미도)-에틸]-벤젠설포닐)-N'-4-메틸-사이클로헥실 우레아, 융점 208 내지 210℃(묽은 메탄올로부터)
N-(4-[2-(3,4-디메틸-2-옥소-3-피롤린-1-카복스아미도)-에틸]-벤젠설포닐)-N'-부틸 우레아. 융점 198 내지 200℃(메탄올/디옥산으로부터)
[실시예 12]
N-4-[2-(4-메틸-2-옥소-3-피롤린-1-카복스아미도)-에틸]-벤젠설포닐)-N'-사이클로헥실 우레아
실시예 2에 따라서, 4-메틸-2-피롤론과 2-페닐에틸-이소시아네이트로부터 융점이 94 내지 96℃인 4-메틸-2-옥소-3-피롤린-1-(N-2-페닐에틸)-카복스아미드가 수득되고, 클로로설폰산을 사용하여 융점이 193 내지 195℃인 설포클로라이드가 수득되고, 설포클로라이드로부터 융점이 196 내지 198℃인 설폰아미드를 수득하고, 설폰아미드와 사이클로헥실 이소시아네이트를 반응시켜 융점이 195 내지 197℃(묽은 메탄올/디옥산으로부터)인 표제 화합물을 수득한다.
유사한 방법으로, 설폰아미드로부터 하기 화합물을 수득한다 :
N-(4-[2-(4-메틸-2-옥소-3-피롤린-1-카복스아미도)-에틸]-벤젠설포닐)-N'-4-메틸-사이클로헥실 우레아, 융점 199 내지 201℃(묽은 디옥산으로부터)
N-(4-[2-(4-메틸-2-옥소-3-피롤린-1-카복스아미도)-에틸]-벤젠설포닐)-N'-부틸 우레아, 융점 189 내지 191℃(묽은 메탄올/디옥산으로부터)
[실시예 13]
N-(4-[2-(2-옥소-피페리딘-1-카복스아미도)-프로필]-벤젠설포닐)--N'-사이클로헥실 우레아 융점이 165 내지 167℃인 4-[2-옥소-피페리딘-1-카복스아미도)-프로필]-벤젠설폰아미드[2-옥소-피페리딘의 Na화합물 및 포스젠으로부터 수득한 2-옥소-피페리딘-1-카복실산 클로라이드와 4-(2-아미노-프로필)-벤젠설폰아미드로부터제조] 1.6g을 분말상의 탄산칼륨 2g이 들어있는 아세톤 100ml 중에서 수시간 동안 교반하며 환류시킨다. 이어서, 사이클로헥실-이소시아네이트 0.6g을 가하고 6시간 더 환류시킨다. 그후 아세톤을 감압하에 증발시키고 잔사를 물과 염산으로 처리하고 생성물을 흡인 여과하고 묽은 암모니아로부터 재침전시킨다.
묽은 에탄올로 상기 화합물을 재결정시켜 융점이 176 내지 177℃인 표제화합물을 수득한다.
[실시예 14]
N-(4-[2-(3-에틸-4-메틸-2-옥소-3-피롤린-1-카복스아미도)-에틸]-벤젠설포닐)-N'-사이클로헥실 우레아
실시예 2에 따라서, 3-에틸-4-메틸-2-피롤론과 2-페닐에틸-이소시아네이트로부터 융점이 106 내지 108℃인 3-에틸-4-메틸-2-옥소-3-피롤린-1-(N-2-페닐에틸)-카복스아미드를 수득하고 이것과 클로로설폰산을 반응시켜 융점이 172 내지 175℃인 설포클로라이드를 수득하고, 설포클로라이드와 암모니아를 반응시켜 융점이 180 내지 182℃인 설폰아미드를 수득하고 설폰아미드를 사이클로헥실이소시아네이트와 반응시켜 융점이 185 내지 187℃(묽은 아세톤)인 표제생성물을 수득한다.
유사한 방법으로, 설폰아미드로부터 하기 화합물을 수득한다 :
N-(4-[2-(3-에틸-4-메틸-2-옥소-3-피롤린-1-카복스아미도)-에틸]-벤젠설포닐)-N'-4-메틸-사이클로헥실 우레아, 융점 168 내지 170℃(묽은 아세톤으로부터)
N-(4-[2-(3-에틸-4-메틸-2-옥소-3-피롤린-1-카복스아미도)-에틸]-벤젠설포닐)-N'-부틸우레아, 융점 151 내지 153℃(메탄올로부터)
[실시예 15]
N-(4-[2-(3-부틸-4-메틸-2-옥소-3-피롤린-1-카복스아미도)-에틸]-벤젠설포닐)-N'-사이클로헥실 우레아
실시예 2에 따라서, 3-부틸-4-메틸-2-피롤론(융점 95 내지 97℃, A. 598,198(1956)에 따라 제조)과 2-페닐에틸-이소시아네이트로부터 융점 90 내지 91℃인 3-부틸-4-메틸-2-옥소-3-피롤린-1-(N-2-페닐에틸)-카복아미드를 수득하고 여기에서 클로로설폰산과 반응시켜 설포클로라이드를 수득하고 조설포클로라이드를 암모니아와 반응시켜 융점이 132 내지 134℃인 설폰아미드를 수득하고 설폰아미드를 사이클로헥실-이소시아네이트와 반응시켜, 융점이 173 내지 175℃(묽은 메탄올로부터)인 표제화합물을 수득한다.
유사한 방법으로, 설폰아미드로부터 하기 화합물이 수득된다 :
N-(4-[2-(3-부틸-4-메틸-2-옥소-3-피롤린-1-카복스아미도)-에틸]-벤젠설포닐)-N'-4-메틸-사이클로헥실 우레아, 융점이 178 내지 180℃(묽은메탄올로부터)
N-(4-[2-(3-부틸-4-메틸-2-옥소-3-피롤린-1-카복스아미도)-에틸]-벤젠설포닐-N'-부틸우레아, 융점 127 내지 129℃(묽은 메탄올로부터)
유사한 방법으로, 실시예 11에서 언급된 설폰아미드로 부터 하기 화합물이 수득된다.
N-(4-[2-(3,4-디메틸-2-옥소-3-피롤린-1-카복스아미도)-에틸]-벤젠설포닐)-N'-4-에틸-사이클로헥실 우레아, 융점 203 내지 205℃(메탄올/디옥산으로부터).

Claims (1)

  1. 4-위치에서
    Figure kpo00012
    그룹으로 치환된 벤젠설포닐카밤산 에스테르와 아민 R1-NH2또는 그의 염을 반응시키거나, 일반식(Ⅱ)의 설폰 아미드 또는 그의 염과 R1-치환된 이소시아네이트를 반응시킴을 특징으로 하여 일반식(Ⅰ)의 설포닐 우레아 또는 그의 생리학적으로 무독한 염을 제조하는 방법.
    Figure kpo00013
    상기식에서
    X는 각각 탄소수 1 내지 4의 알킬그룹 3개까지로 임의 치환된 탄소수 3 내지 6의 알킬렌 또는 알케닐렌이거나,
    Figure kpo00014
    그룹이 구조식
    Figure kpo00015
    또는
    Figure kpo00016
    의 비사이클 시스템이며 ;
    Y는 탄소수 2 내지 3의 알킬렌이고
    R1은 탄소수 4 내지 6의 알킬, 사이클로알킬알킬, 알킬사이클로알킬, 디알킬사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 탄소수 4 내지 9의 사이클로알케닐 또는 알킬사이클로알케닐, 메틸사이클로펜틸메틸, 사이클로헥세닐메틸, 클로로사이클로헥실, 메톡시사이클로헥실, 비사이클로헵틸, 비사이클로헵테닐, 비사이클로헵틸메틸, 비사이클로헵테닐메틸, 비사이클로옥틸, 노르트리사이크릴, 아다맨틸 또는 벤질이다.
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