DE965234C

DE965234C - Verfahren zur Herstellung von neuen Benzolsulfonylharnstoffen

Info

Publication number: DE965234C
Application number: DEF18659A
Authority: DE
Inventors: Dr Walter Aumueller; Dr Alfred Baender; Dr Gerhard Korger; Dr Heinrich Ruschig; Dr Josef Scholz; Dr Hans Wagner
Original assignee: Hoechst AG
Current assignee: Hoechst AG
Priority date: 1955-10-15
Filing date: 1955-10-15
Publication date: 1957-06-06
Also published as: US3384757A

Description

AUSGEGEBEN AM 6. JUNI 1957

F 18659 IVb 112 ο

Es wurde gefunden, daß Verbindungen der allgemeinen Formel

SO₂-NH-CO-NH-R,

Hai'

wonin R einen Alkylrest mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen, einen Alkenyl-, Cycloalkyl- oder Cyciloalkylalkylrest und Hai ein Chlor- oder Bromatom bedeutet, eine starke und langandauearnde Senkung des Blutzuckerwertes zu bewirken vermögen.

Die neuen Verbindungen werden nach an sich bekannten Methoden hergestellt, indem man hak> genierte Benzolsulfonylisocyanate mit einer Verbindung der Formel R—NH₂ umsetzt. Man kann aber auch in umgekehrter Reaktion die gewünschten Harnstoffe dadurch gewinnen, daß man Verbindungen der Formel R—N = C = O mit halogenierten Benzolsulfonsäureamiden zur Reaktion bringt. Hierbei können an Stelle von. Isocyanaten ao auch solche Verbindungen Verwendung finden, die im Verlaufe der Reaktion in Isocyanate übergeben, z. B. das Valeriansäureazid.

Nach einer weiteren Ausführungsform des Verfahrens gemäß der Erfindung kann man an Stelle von Isocyanaten Urethane verwenden. Man kann z. B. Halogenbenzol-sulfonylurethane mit einer Verbindung der Formel R—NH₂ oder in um-

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gekehrter Reaktion Alkyl-, Alkenyl-, Cydoalkyl- oder Cycloalkylalkylurethane mit entsprechenden Benzolsulfonsäureamiden umsetzen.

Auch Carbamidsäurehalogenide können Verwendung finden. So entstehen die neuen Sulfonylharnstoffe z. B. aus Verbindungen der Formel R—NH—CO — Hai und halogenierten Benzolsulfonsäureamiden·.

Weitere Möglichkeiten zur Synthese der neuen ίο Verbindungen bestehen darin, daß man von in der NH₂-Gruppe unsubstituierten Halogenbenzolsulfonylharnstoffen ausgeht und diese in bekannter Weise, beispielsweise durch Umsetzung mit einer Verbindung der Formel R—NH₂, in entsprechende Halogenbenzolsulfonylharnstoffe überführt; man kann auch von einem Alkyl-, Alkenyl-, Cycloalkyl- oder Cycloalkylalkylharnstoff ausgehen und diesen mit Halogenbenzolsulfonsäureamiden umsetzen. An Stelle der Harnstoffderivate kann man auch Isoharnstoffäther, zweckmäßig in. Form entsprechender Salze, verwenden, diese mit Halogenbenzolsulfonsäurechloriden zur Umsetzung bringen und die so erhaltenen Produkte anschließend durch saure Hydrolyse in die geiwünschten Harnstoffe überführen.

Schließlich kann man auch zunächst nach bekannten Methoden die entsprechenden Thioharnstoffe herstellen und diese entschwefeln oder in bekannter Weise, z. B. durch Umsetzung von Halogenbenzolsulfonylcyananiidein mit Verbindungen der Formel R—NH₂, entsprechende Guanidine herstellen und diese hydrolysieren.

Als Ausgangsstoffe kommen nach dem Verfahren gemäß der Erfindung folgende Benzolsulfony!verbindungen in Betracht:

Halogenbenzolsulfonylisocyanate, wobei sich das Halogenatom in beliebiger Stellung am Benzolkern befinden kann, vorzugsweise jedoch in p-Steilung steht; entsprechend substituierte Benzolsulfonsäureamide; entsprechend substituierte Bernzolsulfonylurethane, die in der Urethankomponente einen oiedrigmolekularen Alkylrest, beispielsweise einen Methyl-, Äthyl-, Propyl- und Butyl-, insbesondere einen Äthylrest, oder einen, Arylrest enthalten; entsprechend' substituierte- Benzolsulfonylharnstoffe; entsprechend substituierteBenzalsulfonsäurehalogenide.

Für die Umsetzung mit den vorstehend genannten Verbindungen können erfindungsgemäß folgende primäre Amine verwendet werden: Als Arylamine seien beispielsweise genannt: Äthyl-, n-Propyl-, Isopropylamin, Butylamin-(i), Butylamin-(2), 2-Methylpropyla_imin-(i), 2-Methylpropylamin-(2), Pentylamin-(i), Pentylamin-(2), Pentylamin-(3), 3-Methylbutylamin-(i), 2-Methylbutylamin-(i), 2, 2-Dimethylpropylamin-(i), 3-Methylbutylamin-(2), Hexylamine, wie Hexylamin-(i) und 2-Methylpentylamin-(i), Heptylamme, wie Heptylamin-(i), Heptylamin-(4), Octylamine, wie Octylamiin-(i).

Weiterhin seien beispielsweise als Alkenylamine erwähnt: Allylamin und Crotylatnin, als Cycloalkylamine Ccyclopentylaniin, Cyclohexylamin und Cycloheptylamin und als Cycloalkylalkylamine Cyclohexylmethylamin und Cyclohexyläthylamin.

An Stelle der genannten Amine können nach dem Verfahren der Erfindung auch die entsprechenden und aus diesen; Aminen herstellbaren Isocyanate, Urethane, Carbamidsäurehalogenide, Harnstoffe und Isoharnstoffäther zur Umsetzung mit entsprechend substituierten. Benzolsulfonsäureamiden oder -halogeniden verwendet werden.

Als Thioharnstoffe sind insbesondere N-4-Chlor- oder Brombenzolsulfonyl-N'-alkyl-, alkenyl-, cycloalkyl- oder -cydoalkylalkyltbioharnstoffe geeignet, die sich von den vorstehend aufgeführten Aminen ableiten. Die Überführung dieser Thioharnstoffe in die gewünschten Verbindungen kann mit Hilfe von Schwermetalloxyden oder -salzen, beispielsweise von Blei, Kupfer oder Silber, in wäßriger oder alkoholischer Lösung vorgenommen, werden.

Ebenso können die gewünschten Verbindungen auch durch Hydrolyse entsprechend aufgebauter Guanidine mit verdünnten Säuren oder Laugen erhalten werden.

Die angegebenen Verfahren können in ihren Reaktionsbedingungen weitgehend variiert und den jeweiligen Verhältnissen angepaßt werden. Beispielsweise können die Umsetzungen unter Verwendung von Lösungsmitteln bei Zimmertemperatür oder bei erhöhter Temperatur durchgeführt werden. Als durch einfache Verfahrensweise und durch hohe Ausbeuten besonders geeignete Methoden sind die hervorzuheben, die auf der Umsetzung von Halogenbenzolsulfonylisocyanaten oder von Halogenbenzousulfonykarbamidsäuireestern mit entsprechenden; Aminen bzw. umgekehrt auf der Umsetzung von Halogenbenzolsulfamiden mit entsprechenden Isocyanaten beruhen.

Die nach dem Verfahren gemäß der Erfindung erhältlichen Verbindungen zeichnen sich durch große Stabilität aus. Gegenüber den in. der Chemotherapie zur Bedeutung gelangten Aminobenzolsulfonsäureamiden. ist insbesondere ihre Beständigkeit gegenüber oxydierenden. Einflüssen bemerkenswert. Sie lassen sich auf einfachere· Weise herstellen als die obenerwähnten Aminobenzolsulfonr säureamide. Vergleichsversuche haben, ergeben, daß der Blutzuckerspiegel von Hunden bei Verfütterung der Produkte gemäß der vorliegenden Erfindung, beispielsweise des N-(4-Chlor-benzolsulfonyl)-N'-(η-butyl)-harnstoffs, 60 Stunden, um durchschnittlich 35% gesenkt wird und daß erst in den darauffolgenden 1 bis 2. Tagen die Bliutzuckerwerte langsam zur Norm zurückkehren, während das bekannte p-Aminobenzolsulfamidoisopropyl-thiodiazol bei 10- bis 2ofacher Dosierung eine Blutzuckersenkung nur für wenige Stunden bewirkt.

Die Verfahreosprodukte sollen beispielsweise zur Herstellung von oral verabreichbaren Präparaten mit bltutzuckersenkender Wirkung zur Behandlung der Zuckerharnruhr dienen.

•Die genannten Verbindungen können als solche oder in Form ihrer Salze bzw. in Gegenwart von Stoffen, welche zu einer Salzbildung führen, Ver-

wendung finden. Zur Salzbildung können beispielsweise herangezogen werden: Ammoniak, alkalische Mittel, wie Alkali- oder Erdalkalihydroxyde, Alkalicarbonate oder -bicarbonate, ferner physioloigisch verträgliche organische Basen.

Beispiel ι N-^-Chlor-benzoil'Sulfony^-N'^n-buty^-harnstoff

ίο 95,5 g 4-Chlorbenzolsulfamid werden in 500 ecm Aceton suspendiert und durch Zugabe einer Lösung von 20 g NaOH in 400 ecm Wasser gelöst. Man kühlt die Lösung auf +io° ab und tropft unter kräftigem Rühren 49,5 g n-Butylisocyanat langsam zu. Das Reaktionsgemisch wird so lange nachgerührt, bis der Geruch nach Isocyanat verschwunden ist. Dann saugt man ab, destilliert etwa zwei Drittel des Lösungsmittels ab, verdünnt mit Wasser und säuert mit Essigsäure unter Rühren vorsichtig an. Die zunächst etwas teigige Fällung wird beim Stehen in der Kälte kristallin. Der so in guter Ausbeute erhaltene N-(4-Chlo'r-benzolsulfonyl)-N'-(n-butyl)-harnstoff wird zur Reinigung in verdünntem Ammoniak gelöst. Die Lösung wird mit Kohle geklärt und mit verdünnter Essigsäure wieder angesäuert. Man saugt den ausgefallenen N- (4-Chlor-benzolsuilf any I) -N'- (n-butyl) harnstoff ab und wäscht gut mit Wasser nach. Der Schmelzpunkt beträgt nach dem Umkristallisieren aus verdünntem Äthylalkohol 115 bis ii6°.

In analoger Weise erhält man aus 3-Chlorbenzolsulfamid den N-(3-Chlor-benzolsulfonyl)-N'-(η-butyl)-harnstoff mit dem Schmelzpunkt in bis 112°.

Beispiel 2

N- (4-Ch,lor-benzolsulfonyl) -N'-cyclohexyl-harnstoff

In eine Lösung von 25 g 4-Chlor-benzalsulfamid in 200 ecm trockenem Aceton werden 50 g feingepulverte Pottasche eingetragen und die Suspension 3 Stunden unter Rückfluß gekocht. Dann werden 16,5 g Cyclohexylisocyanat bei 50⁰ unter Rühren langsam eingetropft. Man rührt bei gleicher Temperatur nach, bis der Geruch nach Isocyanat nicht mehr wahrnehmbar ist. Nach dem. Abkühlen wird abgesaugt, der Niederschlag in Wasser gelöst, vom Ungelösten abfiltriert und die Lösung mit Kohle entfärbt. Dann fällt man den Sulfonylharnstoff durch vorsichtige Zugabe von Säuren aus, löst ihn in verdünntem Ammoniak, klärt die Lösung mit Kohle und säuert mit Essigsäure wieder an. Der in guter Ausbeute ausgefallene N- (4-Chlor-benzolsulfonyl) -N'-cyclohexyl-harnstoff

wird abgesaugt, gut mit Wasser gewaschen und aus Acetonitril umkristalM-siert. Schmelzpunkt 158 • bis 159⁰.

Beispiel 3 N-(4-Brom-benzolsulfonyl)-N'-(n-butyl)-harnstoff

Zu einer Lösung von 47 g 4-Brom-benzolsulfamid in 150 ecm Aceton wird eine Lösung von 8 g NaOH in 75 ⁰C¹¹¹ Wasser zugegeben. Zur Reaktionsmischung läßt man unter gutem Rühren bei 20° 20 g n-Butylisocyanat langsam zutropfen. Nach beendetem Eintropfen wird so lange nachgerührt, bis der Geruch nach Isocyanat verschwunden ist. Anschließend engt man das Reaktionsgemisch ein und löst den Rückstand in Wasser. Die Lösung wird mit Kohle geklärt und mit Salzsäure angesäuert. Zur Reinigung löst man den ausgefallenen Sulfonylharnstoff in verdünntem Ammoniak, klärt die Lösung mit Kohle und säuert mit Essigsäure wieder an. Der in guter Ausbeute erhaltene N-(4-Brom-benzolsulfonyl)-N'-(n-butyl) harnstoff wird nach dem Absaugen und Waschen mit Wasser aus verdünntem Äthylalkohol umkristallisiert. Schmelzpunkt 126 bis 127⁰.

80 Beispiel 4

N- (4-Chlor-beiizolsulf onyl) -N'-allyl-harnstoff

34 g N-(4-Chlor-benzolsulfonyl)-carbamidsäuremethylester vom Schmelzpunkt 92 bis 93° (bergestellt durch Umsetzung- von 4-Chlor-benzolsulfamid mit Chlorameisensäuremethylester in Gegenwart von wasserfreiem Kaliumcarbonat) werden in 50 g GIykolmonomethyläther gelöst, die Lösung mit 11,5 g Allylamin versetzt und die Reaktionsmischung 20 Stunden auf ioo° erhitzt. Der nach dem Abdestillier en des Glykolmonomethyläthers verbleibende Rückstand wird mit etwa 300 verdünntem Ammoniak (1 : 25) behandelt, von wenig Ungelöstem abgesaugt, die Lösung durch Behandn lung mit Tierkohle entfärbt und der Sulfonylharnstoff durch langsames Ansäuern mit 2n-Salzsäure gefällt. Nach dem Absaugen, Waschen mit Wasser und Umkristallisieren aus 7o°/oigem Äthanol erhält man den N-(4-Chlor-benzolsulfo-nyl)-N'-allyl-harnstoff in guter Ausbeute vom. Schmelizpunkt 183 bis 184,5°. An Stelle von Glykolmonomethyläther können auch Kohlenwasserstoffe wie Xylol, Toluol, Chlorbenzol als Lösungsmittel verwendet werden.

105 Beispiel 5

N- (4-ChlO'r-benzolsulfony 1) - N'-cyclohexylmethylharnstoff

66 g 4-(Chlor-benzolsulfonyl)-carbamidsäureäthylester (Schmelzpunkt 92 bis 93°; dargestellt durch Umsetzung von 4-Chlor-benzolsulfamid mit Chlorameisensäureäthylester in Gegenwart von trockenem gemahlenem Kaliumcarbonat) und 29 g Cyclohexylmethylamin werden in 120 ecm Glykole monomethyläther 16 Stunden auf iio° erhitzt. Man engt das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck ein, versetzt den noch warmen Rückstand mit Wasser und bringt ihn durch vorsichtigen Zusatz von Natronlauge in Lösung. Die Lösung wird mit Kohle geklärt und mit Salzsäure angesäuert. Der zunächst etwas teigig ausfallende Niederschlag wird beim Digerieren in der Wärme bald fest. Er wird abgesaugt und gut mit Wasser gewaschen. Zur Reinigung löst man ihn in verdünntem Ammoniak, saugt vom Ungelösten ab, klärt die

Lösung mit Kohle und säuert mit Salzsäure wieder
an. Der in guter Ausbeute ausfallende N- (4-Chlorbenzolsulfonyl) -N'-cyclohexylmethy!-harnstoff wird
abgesaugt, gut mit Wasser gewaschen und nach
dem Trocknen aus Essigsäuremethylester umkristallisiert. Schmelzpunkt 171°.

Beispiel 6
N- (4-Chlor-benzolsulf onyl) -N'-butyl-harnstoff

²S g N-(4-Chlor-benzolsulfonyl)-carbamidsäuremethylester werden in einem Rundkolben mit 7,5 g
Butylamin Übergossen. Man erhitzt das Reaktionsgemisch im Ölbad auf etwa 120 bis 130⁰, wobei
man den bei der Reaktion gebildeten Methylalkohol
unter vermindertem Druck abzieht. Nach etwa 1 bis
1V2 Stunden, läßt man erkalten und löst den erhaltenen N- (4-Chlor-benzolsulfonyl) -N'-butyl-harnstoff aus verdünntem Alkohol um. Schmelzpunkt
bis ii6°.

Claims

PATENTANSPRUCH:

Verfahren zur Herstellung von neuen Benzolsulfonylharnstoffen der allgemeinen Formel

-SO₂-NH-CO-NH-R,

Hai'

worin R einen Alkylrest mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen, einen Alkenyl-, Cycloalkyl- oder
Cycloalkylalkylrest und Hai ein Chlor- oder
Bromatom bedeutet, dadurch gekennzeichnet,
daß man Halogenbenzolsulfonylisocyanate mit

Alkyl-, Alkenyl-, Cycloalkyl- oder Cycloalkylaikylaminen oder daß man Alkyl-, Alkenyl-, Cycloalkyl- oder Cycloalkylalkylisocyanate oder solche Verbindungen, die im Verlaufe der Reaktion in derartige Isocyanate übergehen, mit den der obigen Formel entsprechenden Sulfonsäureamiden umsetzt; oder daß man HalogenbenzoJsulfonyluretharae mit Alkyl-, Alkenyl-, Cycloalkyl- oder Cycloalkylalkylainineti oder Alkyl-, Alkenyl-, Cycloalkyl- oder Cycloalkylalkylurethane mit Halogenbenzolsulfamiden zur Reaktion, bringt; oder daß man Alkyl-, Alkenyl-, Cycloalkyl- oder Cycloalkylalkylcarbamidsäurehalogenide mit Halogenbenzolsulfamiden bzw. Halogenbenzolsulfonylcarbamidsäurehalogenide mit Alkyl-, Alkenyl-, Cycloalkyl- oder Cycloalkylalkylaminen umsetzt; oder daß man Halogenbenzolsulfonylharnstoffe, die in der NH₂-Gruppe unsubstituiert sind, in die entsprechenden Alkyl-, Alkenyl-, Cycloalkyl- oder Cycloalkylalky !verbindungen überführt; oder daß man Alkyl-, Alkenyl-, Cycloalkyl- oder Cyclop alkylalkylharnstoffe mit Halogenbenzolsulfamiden zur Reaktion bringt; oder daß man entsprechende Isoharnstoffäther, zweckmäßig in Form entsprechender Salze, mit Halogenbenzolsulfonsäurehalogeniden zur Umsetzung bringt und die so erhaltenen Produkte anschließend sauer hydrolysiert; oder daß man erst die entsprechenden Thioharnstoffe herstellt und diese dann entschwefelt; oder daß man entsprechend substituierte Guanidine herstellt und diese hydrolysiert.

© eW 738/373 12.56
(709 532/269 5. 57)