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Verfahren zur Herstellung von Urethangruppen enthaltenden Sulfonamiden
Urethangruppen enthaltende Sulfonamide sind mehrfach in der Literatur beschrieben
worden; sie wurden jedoch bisher riur aus schwerzugänglichen Ausgangsstoffen im
Zuge mehrerer Verfahrensstufen gewonnen. So wurde z. B. 4-Carbäthoxyamino-benzolsulfonamid
durch Einwirkung von Chlorameisensäureäthylester auf 4-Sulfonylsäureamid (s. USA.-Patentschrift
2 289 o29) oder durch Umsetzung von 4-Carbäthoxyamino-benzolsulfonsäurechlorid,
dargestellt aus N-Phenyl-äthylurethan und Chlorsulfonsäure, mit Ammoniak erhalten
(s. Journ. amer. chem. Soc. 61:
1Z9391, S. 23 bis 42). Es wurde nun gefunden,
daß Urethangruppen enthaltende Sulfonamide der allgemeinen Formel
in der R einen zweiwertigen organischen Rest und R1, R2 und R3 einwertige substituierte
oder unsubstituierte organische Reste, R, und R3 auch
H-Atome bedeuten,
durch nacheinander erfolgende Einwirkung von Alkoholen und Ammoniak bzw. primären
oder sekundären Aminen auf Sulfochloridgruppen tragende Isocyanate, wie sie nach
dem Verfahren des Patents 947 159 erhältlich sind, wobei die Reaktionstemperatur
während des ersten Verfahrensschrittes 40' nicht übersteigen soll.
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Die Isocyanatsulfochloride, die das Ausgangsmaterial für das vorliegende
Verfahren bilden, reagieren überraschenderweise mit Alkoholen derart, daß die Isocyanatgruppe
momentan das entsprechende Urethan bildet, während die Sulfochloridgruppe auch bei
einem Überschuß an Alkohol intakt bleibt. Voraussetzung für ein solches Verhalten
ist allerdings, daß eine Temperatur von etwa 40° nicht überschritten wird. Die Umsetzung
der Sulfochloridgruppe mit Ammoniak bzw. primären oder sekundären Aminen wird dann
in zweiter Stufe durchgeführt.
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Die für das erfindungsgemäße Verfahren geeigneten Alkoholverbindungen
können der aliphatischen, aromatischen oder heterocyclischen Reihe angehören; sie
können gesättigt und ungesättigt und in mannigfaltiger Weise substituiert sein,
nur müssen sie von solchen Substituenten, die aktiver als die OH-Gruppe sind, frei
sein. Als Beispiele seien genannt: Alkohole wie Methanol, Äthanol, die Propanole,
Butanole usw., ungesättigte Alkohole wie Allylalkohol, Propargylalkohol, Di- und
Polyalkohole wie Äthylenglykol, die Butandiole, Hexandiole, Glycerin, Hexantriol,
Ätheralkohole wie Glykohnonomethyläther, Glykolmonoäthyläther, Esteralkohole wie
Glykolmonoformiat, Glykolmonoacetat, Milchsäureäthylester, Glykolchlorhydrin, Aminoalkohole
wie Dimethylaminoäthanol, Diäthylaminopropanol, araliphatische Alkohole wie Benzylalkohol,
Phenyläthylalkohol, Benzhydrol, cycloaliphatische Alkohole wie Cyclohexanol, Tetralol,
Dekalol, und andere.
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Eine große Zahl verschiedener Aminoverbindungen setzt sich in der
zweiten Stufe der Synthese mit der Chlorsulfonylgruppe um. Außer Ammoniak kommen
primäre und sekundäre Amine der aliphatischen, cycloaliphatischen, aromatischen,
araliphatischen und heterocyclischen Reihe in Frage. Die am Stickstoff sitzenden
Reste können gesättigt und ungesättigt sein, sie können durch Hydroxyl-, Nitril-,
Äther-, Ester-, Halogen- und tertiäre Aminogruppen und andere Reste substituiert
sein. Die Aminoverbindungen können außerdem durch wasserlöslichmachende Gruppen,
z. B. Sulfonsäure- oder Carbonsäuregruppen, substituiert sein.
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Das neue Verfahren kann z. B. in der Weise ausgeführt werden, daß
der Alkohol in äquivalenter Menge oder im Überschuß, gegebenenfalls in einem inerten
Lösungsmittel wie Benzol, Tetrahydrofuran oder Dioxan, mit einer Lösung des Isocyanatsulfochlorids
in einem inerten Lösungsmittel unter Rühren bei Temperaturen unterhalb von 40° vereinigt
wird. Nach kurzem Nachruhren läßt man die so erhaltene Lösung des Urethansulfochlorids
zu einer Lösung der umzusetzenden Stickstoffbase in einem indifferenten Lösungsmittel
oder in der zur ersten Umsetzungsstufe verwendeten alkoholischen Verbindung, laufen.
Sollen wasserlösliche Basen, etwa solche mit Sulfon-oder Carbonsäuregruppen, zur
Umsetzung gebracht werden, so wird in wäßrigem Medium gearbeitet. Die Lösung des
Urethansulfochlorids, zweckmäßig in einem mit Wasser mischbaren Lösungsmittel, läßt
man dann zu der wäßrigen Lösung der Aminosulfonsäure bzw. Aminocarbonsäure laufen.
Da bei der Bildung der Sulfonamidgruppe i Mol Chlorwasserstoff abgespalten wird,
ist ein entsprechender Basenüberschuß oder ein geeignetes alkalisches salzsäurebindendes
Mittel vorzusehen.
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Die durch das vorliegende Verfahren erhältlichen Urethansulfonamide
besitzen Bedeutung als Zwischenprodukte für die Herstellung von Farbstoffen und
Arzneimitteln. Einige Vertreter von ihnen können infolge ihrer physiologischen Wirksamkeit
unmittelbar als Arzneimittel verwendet werden. Beispiel i Eine Lösung von 21,8 Gewichtsteilen
p-Chlorsulfonyl-phenylisocyanat in 17,5 Gewichtsteilen Benzol läßt man unter Rühren
und leichter Kühlung zu 1213 Gewichtsteilen n-Butanol laufen. Die Temperatur wird
auf 2o bis 25° gehalten. Man rührt i Stunde nach und läßt die erhaltene Lösung unter
Rühren in eine etwa 5° warme Auflösung von 7,8 Gewichtsteilen Ammoniak in 81 Gewichtsteilen
n-Butanol einlaufen. Die Temperatur steigt nach Maßgabe der Zulaufgeschwindigkeit
schließlich auf 3o bis 40° an. Nach einstündigem Nachruhren werden die ausgeschiedenen
Anteile abfiltriert und zur Entfernung gleichzeitig ausgeschiedenen Ammoniumchlorids
mit Wasser gut verrührt. Man erhält i8,5 Gewichtsteile N-(4-Sulfonamido-phenyl)-O-n-butylurethan
das nach Umkristallisieren aus Äthylacetat bei ibg bis 17o° schmilzt. Aus dem Butanolfiltrat
werden nach dem Einengen weitere 6,2 Gewichtsteile isoliert.
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Beispiel 2 Nach der im Beispiel i gegebenen Arbeitsweise werden aus
21,8 Gewichtsteilen p-Chlorsulfonylphenylisocyanat, 1i8 Gewichtsteilen Isopropanol
und einer Lösung von 8 Gewichtsteilen Ammoniak in 79 Gewichtsteilen Isopropanol
27,3 Gewichtsteile Rohprodukt erhalten. Das aus Methanol umkristallisierte N-(4-Sulfonamido-phenyl)-O-isopropylurethan
schmilzt unter Gasentwicklung bei 217 bis 219°.
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Beispiel 3 Werden nach dem Verfahren des Beispiels i 21,8 Gewichtsteile
p-Chlorsulfonyl-phenylisocyanat, gelöst in 17,5 Gewichtsteilen Benzol, zuerst mit
156 Gewichtsteilen Benzylalkohol und dann mit 7 Gewichtsteilen Ammoniak in 105 Gewichtsteilen
Benzylalkohol umgesetzt, so werden 29,9 Gewichtsteile rohes N-(4-Sulfonamido-phenyl)-O-benzylurethan
erhalten, das - nach Umkristallisieren aus Wasser-Dioxan-Gemisch (i: i) bei 189,5
bis igi° schmilzt. Beispiel 4 21,8 Gewichtsteile p-Chlorsulfonyl-phenyhsocyanat,
in 17,5 Gewichtsteilen Benzol gelöst, werden unter Rühren mit 121,5 Gewichtsteilen
n-Butanol umgesetzt.
Die Temperatur wird durch leichte Kühlung auf
etwa 2o° gehalten. Die so erhaltene Lösung läßt man unter Rühren zu einer Auflösung
von 32,2 Gewichtsteilen Di-n-butylamin in 81 Gewichtsteilen n-Butanol fließen. Die
Temperatur wird während des Zulaufs auf etwa 25° gehalten. Nach einstündigem Nachröhren
wird das Butanol durch Destillation entfernt und der Rückstand gründlich mit Wasser
verrührt und gewaschen. Das Rohprodukt (38,9 Gewichtsteile) wird durch Kristallisation
aus Ligroin gereinigt. Nach erneutem Umkristallisieren aus Methanol und etwas Wasser
schmilzt das p-Carbobutoxyamino-benzol-sulfonsäure-dibutylamid bei 65,5 bis 67°.
Beispiel 5 Eine Lösung von 26,8 Gewichtsteilen 6-Chlorsulfonyl-naphthyl-i-isocyanat
in 22 Gewichtsteilen Benzol läßt man unter Rühren zu 162 Gewichtsteilen n-Butanol
laufen. Die Temperatur wird bei 30° gehalten. Es entsteht eine feinkörnige Suspension,
die nach einstündigem Nachröhren in eine etwa 5° warne Lösung von =o,2 Gewichtsteilen
.Ammoniak in 97 Gewichtsteilen n-Butanol einfließt. Das über eine zunächst schleimige
Form kristallin abgeschiedene I-Carbobutoxyamino- naphthalin-6 - sulfonsäureamid
wird abgetrennt, gründlich mit Wasser ausgezogen und gewaschen; durch Einengen des
Butanolablaufs wird eine weitere Menge erhalten (26,3 Gewichtsteile Rohprodukt).
Durch Umkristallisieren aus einem Benzol-Methanol-Gemisch (7:3) werden farblose
Kristalle vom Fp. 176 bis r77° erhalten. Beispiel 6 Zu einer 6o° warmen Lösung von
17,3 Gewichtsteilen p-Sulfanilsäure in ioo Gewichtsteilen Wasser, die mit Hilfe
von Soda auf neutrale Reaktion eingestellt ist, läßt man langsam unter Aufrechterhaltung
einer Temperatur von 6o bis 65° und unter Rühren eine Lösung laufen, die durch Umsetzung
von in 17,5 Gewichtsteilen Benzol gelösten 25,1 Gewichtsteilen p-Chlorsulfonyl-phenylisocyanat
mit 8o Gewichtsteilen Methanol entsprechend den Angaben im Beispiel i erhalten wird.
Durch gleichzeitigen Zulauf etwa i4°%iger Natronlauge wird die Reaktion im Gemisch
neutral bis schwach alkalisch gehalten. Nach beendetem Zulauf wird i Stunde bei
6o bis 70° nachgerührt. Man dampft das Lösungsmittel ab, füllt mit Wasser auf ein
Volumen von 25o Raumteilen auf, salzt mit =o °/o (auf das Volumen bezogen) Kochsalz
aus und rührt kalt. Es scheiden sich 33,8 Gewichtsteile des rohen Natriumsalzes
der Formel
aus. Das Natriumsalz ist in Wasser leicht löslich und kristallisiert in schönen
farblosen Nadeln. Es wird aus einer Mischung von Dioxan mit wenig Wasser durch Kristallisation
gereinigt. Nach dem Trocknen bei 18o° im Hochvakuum wird sein Natriumgehalt zu 5,67
bzw. 5,70 °/o bestimmt, während sich aus der angegebenen Formel 5,640/, Natrium
errechnen. Beispiel 7 21,8 Gewichtsteile p-Chlorsulfonyl-phenylisocyanat, gelöst
in 17,5 Gewichtsteilen Benzol, läßt man unter Rühren zu einer Auflösung von
24,5 Gewichtsteilen 95,5°/oigem Diäthylaminoäthanol in 44 Gewichtsteilen Benzol
laufen. Die Temperatur wird auf 2o° gehalten. Dieses Reaktionsgemisch wird langsam
unter Rühren zu einer Lösung von 15 Gewichtsteilen Ammoniak in 8o Gewichtsteilen
Methanol gegeben. Temperatur: 2o°. Aus dem Reaktionsgemisch scheidet sich Ammoniumchlorid
ab. Das rohe 4-(Carbo-ß-diäthylaminoäthoxyamino)-benzolsulfonamid wird durch Abdampfen
des Lösungsmittels als zähflüssiger Rückstand erhalten. Durch Umkristallisieren
des mit methanolischer Salzsäure hergestellten Hydrochlorids aus Methanol wird das
der Formel
entsprechende Produkt erhalten, das bei igo bis I97° unter Zersetzung schmilzt.
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Beispiel 8 Nach dem Verfahren des Beispiels i wird aus p-Chlorsulfonyl-phenylisocyanat
durch Umsetzung mit Methanol an erster Stelle und Ammoniak an zweiter das N4-Carbomethoxv-sulfanilamid
der Formel
vom Schmelzpunkt 229 bis 23o° erhalten. Beispiel 9 Durch Umsetzung von 22,5 Gewichtsteilen
p-Chlorsulfonyl-phenyhsocyanat mit überschüssigem Äthylalkohol und hernach mit Ammoniak
entsprechend den Angaben des Beispiels i erhält man 25 Gewichtsteile des rohen N4-Carboäthoxy-sulfanilamids,
das nach dem Umkristallisieren aus Methanol und Dioxan-Wasser-Gemisch bei( 239°
schmilzt.
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Beispiel =o Das N4-(Carbo-n-propyloxy)-sulfanilamid, das nach dem
Verfahren des Beispiels i herzustellen ist, schmilzt nach dem Umkristallisieren
aus Methanol
und Dioxan-Wasser-Gemisch bei 194 bis 1g6°. Aus
22,5 Gewichtsteilen p-Chlorsulfonyl-phenylisocyanat werden 26 Gewichtsteile
der rohen Verbindung erhalten.
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Beispiel ii In Anlehnung an das Verfahren des Beispiels 4 werden 22,5
Gewichtsteile p-Chlorsulfonyl-phenylisocyanat mit n-Butanol zum 4-(Carbobutoxy-amino)-benzolsulfochlorid
umgesetzt. Die erhaltene Lösung läuft unter Rühren zu einer Auflösung von 36,5 Gewichtsteilen
n-Butylamin in 81 Gewichtsteilen Butanol. Nach Abdampfen des Butanols und des Butylaminüberschusses
und Extrahieren mit Wasser fallen 32 Gewichtsteile der rohen Verbindung der Formel
an, deren Schmelzpunkt nach dem Umkristallisieren aus wäßrigem Methanol und Dioxan-Wasser-Gemisch
bei 112,5 bis 113,g° liegt.
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Beispiel 12 22,5 Gewichtsteile p-Chlorsulfonyl-phenylisocyanat, gelöst
in 35 Gewichtsteilen Benzol, laufen unter Rühren zu einem Gemisch aus
80,5 Gewichtsteilen ß-Chloräthylalkohol und 25 Gewichtsteilen Benzol; die
Temperatur wird dabei auf 2o bis 25° gehalten, Nach 2stündigem Rühren läuft das
Reaktionsgemisch in io Minuten zu einer Lösung von 12 Gewichtsteilen Ammoniak in
8o Gewichtsteilen Methanol; man läßt die Temperatur auf 2o bis 25° ansteigen. Nach
2stündigem Rühren werden die ausgeschiedenen Kristalle abgetrennt und mit Benzol
gewaschen. Durch teilweises Eindampfen der Mutterlauge bei Unterdruck werden zwei
weitere Fraktionen erhalten, die nach dem Trocknen ebenso wie die erste zur Entfernung
vorhandenen Ammoniumchlorids mit Wasser ausgezogen werden. Es werden 27,1 Gewichtsteile
des rohen N-(4-Sulfonamidophenyl)-O ß-chloräthylurethans erhalten. Die Verbindung
schmilzt nach dem Umkristallisieren aus einem Gemisch von Dioxan und Wasser mit
8o Volumprozent Dioxan bei 192 bis 1g5,5°.
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Beispiel 13 Zu 24,8 Gewichtsteilen N-(ß-Oxäthyl)-N-äthylanifn, gelöst
in 88 Gewichtsteilen Benzol, tropft unter Rühren eine Lösung von 22,5 Gewichtsteilen
p-Chlorsulfonyl-phenyhsocyanat in 35 Gewichtsteilen Benzol in etwa 3o Minuten bei
2o°. Nach Rühren über Nacht bei Raumtemperatur läuft das Umsetzungsgemisch zu einer
Lösung von 15 Gewichtsteilen Ammoniak in 8o Gewichtsteilen Methanol. Nach 2stündigem
Rühren wird das ausgeschiedene Ammoniumchlorid abgesogen. Durch Eindampfen des Filtrates
und Extrahieren der abgetrennten Abscheidungen mit Wasser werden 33,4 Gewichtsteile
des rohen Urethansulfamids der Formel
erhalten. Die durch Umkristallisieren aus einem Toluol-Äthylalkohol-Gemisch (Volumverhältnis
i3:8) erhaltene reine Verbindung.schmilzt bei 157 bis z58,5°. Beispiel 14 Nach den
Angaben des Beispiels 13 wurde durch Umsetzung von 22,5 Gewichtsteilen p-Chlorsulfonylphenylisocyanat
mit 38,7, Gewichtsteilen N-(ß-Oxäthyl)-N-n-butyl-änilin einerseits und 15 Gewichtsteilen
Ammoniak andererseits die Verbindung der Formel
in einer Menge von 34,4 Gewichtsteilen erhalten. Nach dem Umkristallisieren aus
einem Toluol-Äthylalkohol-Gemisch liegt der Schmelzpunkt bei 161 bis 162°. Beispiel
15 Aus 41,4 Gewichtsteilen N-(ß-Oxäthyl)-N-n-butylm-toluidin, 22,5 Gewichtsteilen
p-Chlorsulfonylphenylisocyanat und 15 Gewichtsteilen Ammoniak werden nach dem Verfahren
des Beispiels 13 3o Gewichtsteile der Verbindung der Formel
erhalten. Diese schmilzt nach dem Umkristallisieren aus einem Benzol-Methanol-Gemisch
(1: 2) bei 158 bis 16o°.
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Beispiel 16 Eine Lösung von 29 Gewichtsteilen N-{ß-Oxäthyl)-N-n-butyl-anilin
in 35 Gewichtsteilen Benzol wird in 3 Minuten mit 22,1 Gewichtsteilen p-Chlorsulfonylphenyhsocyanat,
gelöst in 35 Gewichtsteilen Benzol, unter Rühren versetzt; die Temperatur wird auf
2o bis 25° gehalten. Nach Rühren über Nacht bei Raumtemperatur läuft das Reaktionsgemiscl_
in 1o Minuten zu einer Lösung von 38,7 Gewichtsteilen Di-n-butylamin in
105 Gewichtsteilen Benzol; die Temperatur steigt auf etwa 3o°. Nach Rühren
über Nacht wird mit Zoo und 50 Raumteilen Wasser zweifinal gewaschen, dann
zweimal mit je 5o Raumteilen verdünnter wäßriger Salzsäure (DQO 1,o3), weiter einmal
mit Zoo Raumteilen Wasser, dann einmal mit 50 Raumteilen 5°/oiger Natriumcarbonatlösung
und schließlich noch einmal mit Zoo Raumteilen Wasser. Die verbleibende Benzollösung
wird nach dem Trocknen über Natriumchlorid eingedampft. Der ölige Rückstand erstarrt
beim Abkühlen kristallin. Man kristallisiert aus einer Methanol-Wasser-lYlischung
(q. : i) unter Zuhilfenahme von 0,5 Gewichtsteilen Aktivkohle um und erhält
45,2 Gewichtsteile der Verb#ndung der Formel
Nach erneutem Umkristallisieren aus Ligroin liegt der Schmelzpunkt bei 78 bis 8o°.
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Beispiel 17 Verwendet man im Beispiel 1 an Stelle der p-Verbindung
das m-Chlorsulfonyl-phenylisocyanat, so wird bei sonst gleicher Arbeitsweise das
N-(3-Sulfonamidophenyl)-O-n-butyl-urethan erhalten. Das Rohprodukt (28 Gewichtsteile)
schmilzt nach dem Umkristallisieren aus einem Benzol-Äthylacetat-Gemisch (1: 2)
bei 159 bis 161,5°.
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Beispiel 18 Nach den Angaben des Beispiels 1 werdest 22,1 Gewichtsteile
in 17,5 Gewichtsteilen Benzol gelöstes m-Chlorsulfonyl-phenylisocyanat mit 121,5
Gewichtsteilen n-Butanol umgesetzt. Das gebildete Urethansulfochlorid läuft unter
rühren in 25 Minuten zu einer Lösung von 30,5 Gewichtsteilen ß-Aminoäthanol
in 81 Gewichtsteilen n-Butanol. Die Temperatur steigt bis 30°. Nach mehrstündigem
Rühren wird aus der erhaltenen klaren Lösung das Butanol und überschüssiges Aminoäthanol
bei Unterdruck abdestilliert. Der Rückstand wird mit gö Gewichtsteilen Äthylacetat
aufgenommen und mit 250 Raumteilen Wasser durchgeschüttelt, wobei so viel
etwa 18°/oige Salzsäure zugegeben wird, daß die wäßrige Phase neutrale bis schwachsaure
Reaktion zeigt. Man trennt die Äthylacetatlösung ab, wäscht einmal mit Wasser nach,
trocknet über Natriumchlorid und erhält nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels
das rohe Produkt der Formel
als dick:flüssiges, nicht kristallisierendes und nicht destillierbares
Öl.
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Beispiel 1g Zu 35,5 Gewichtsteilen in 53 Gewichtsteilen Benzol gelösten
3, 4-Dichlorbenzylalkohols laufen unter Rühren innerhalb von 5 Minuten 22,2 Gewichtsteile
p-Chlorsulfonyl-phenylisocyanat, gelöst in 44 Gewichtsteilen Benzol; die Temperatur
steigt bis 27°. Allmählich beginnt das gebildete Urethänsulfochlorid zu kristallisieren,
das am nächsten Tage abgesaugt wird. Das in 8o Gewichtsteilen Methanol suspendierte
Suliochlorid läuft in 5 Minuten zu einer Lösung von 18 Gewichtsteilen Ammoniak in
8o Gewichtsteilen Methanol. Unter Ansteigen der Temperatur bis auf 30° wird eine
klare Lösung erhalten, die trockengedampft wird. Der mit Wasser ausgezogene Rückstand,
nach dem Trocknen 34,8 Gewichtsteile, wird aus Isopropylalkohol umkristallisiert
und schmilzt dann bei 175 bis 176°.
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Beispiel 2o Das aus 3, q.-Dichlorbenzylalkohol und p-Chlorsulfonyl-phenylisocyanat
nach den Angaben des Beispiels 1g hergestellte Sulfochlorid läuft als Suspension
in Methanol in 5 Minuten zu einer Lösung von 81 Gewichtsteilen 3, 4-Dichloranilin
in 8o Gewichtsteilen Methanol. Allmählich wird das Gemisch klar, wobei die Temperatur
bis auf 27° steigt; sehr bald beginnen sich Kristalle abzuscheiden. Nach mehrstündigem
Rühren wird der Bodenkörper abgetrennt und mit Methanol gewaschen; nach dem
Trocknen
46,4 Gewichtsteile. Die erhaltene Verbindung der Formel
schmilzt nach zweimaligem Umkristallisieren aus Äthanol bei 207,5 bis 2o9°.