FI79836B - Foerfarande foer framstaellning av en farmaceutiskt aktiv n,n-di-n-propyl-4-hydroxi-3-metansulfonamidofenetylamin - Google Patents

Foerfarande foer framstaellning av en farmaceutiskt aktiv n,n-di-n-propyl-4-hydroxi-3-metansulfonamidofenetylamin Download PDF

Info

Publication number
FI79836B
FI79836B FI844818A FI844818A FI79836B FI 79836 B FI79836 B FI 79836B FI 844818 A FI844818 A FI 844818A FI 844818 A FI844818 A FI 844818A FI 79836 B FI79836 B FI 79836B
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
propyl
ether
compound
acid
methanesulfonamidophenethylamine
Prior art date
Application number
FI844818A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI79836C (fi
FI844818A0 (fi
FI844818L (fi
Inventor
Robert Michael Demarinis
Jacob Paul Hieble
Carl Kaiser
James William Wilson
Original Assignee
Smithkline Beckman Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Smithkline Beckman Corp filed Critical Smithkline Beckman Corp
Publication of FI844818A0 publication Critical patent/FI844818A0/fi
Publication of FI844818L publication Critical patent/FI844818L/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI79836B publication Critical patent/FI79836B/fi
Publication of FI79836C publication Critical patent/FI79836C/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/01—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C311/12—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing rings
    • C07C311/13—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing rings the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/18—Sulfonamides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C307/00—Amides of sulfuric acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfate groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C307/02—Monoamides of sulfuric acids or esters thereof, e.g. sulfamic acids
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

! 79836
Menetelmä farmaseuttisesti aktiivisen N,N-di-n-propyyli-4-hydroksi-3-metaanisulfonamidofenetyyliamiinin valmistamiseksi Tämä keksintö kohdistuu menetelmään N,N-di-n-propyyli-4-hydroksi-3-metaanisulfonamidofenetyyliamiinin valmistamiseksi, joka on tehokas ja selektiivinen presynaptinen dopamin-erginen (DA2)-agonisti.
US-patenttijulkaisussa 3 574 741 on esitetty lukuisia sul-fonamidofenyylialkyyliamiineja, joilla väitetään olevan kyky toimia erittäin aktiivisina sympatomimeetteina, joilla on pressoriaktiviteetti verisuonten supistamiseen erityisesti silmässä tai nenäkanavassa.
Tämän keksinnön mukaiset aineet eivät kuulu edellä mainitun patentin piiriin. Tämän yhdisteen farmakodynaaminen aktiviteetti on odottamaton, koska se on vastakkainen edellä mainitussa US-patentissa määriteltyihin aineisiin verrattu na.
Rakennekaava tämän keksinnön perusyhdisteelle on seuraava: CH2CH2N(n-C3H7)2 Λ
OH
Farmaseuttisesti hyväksyttävät tämän yhdisteen suolat kuuluvat myös keksinnön piiriin. Näihin suoloihin kuuluvat ne, jotka saadaan antamalla kaavan I emäksen reagoida ei-toksi-sen hapon, esim. suolahapon, bromihapon, rikkihapon, fosfo-rihapon, sulfamiinihapon, maleiinihapon, metaanisulfoniha-pon, etaanidisulfonihapon tai typpihapon kanssa. Nämä suolat valmistetaan ennestään tunnettujen periaatteiden pohjalta, kätevimmin antaen emäksen reagoida valitun hapon ylimäärän 2 79336 kanssa orgaanisessa liuottimessa. Muita vähemmän käytettyjä happoja ovat fenoliset metallisuolat, kuten natrium- tai kaliumsuolat.
N,N-di-n-propyyli-4-hydroksi-3-metaanisulfonamidofenetyy-liamiinia valmistetaan vaivattomimmin seuraavan reaktion mukaisesti: CH2CH2N (n-C3H7 ) 2 CHaCHaN (n-CsH·, ) 2
rS -> rS
---------- NHSO2CH3
OR OH
II I
jossa R on jokin substituoitu alempi Ci-e-alkyylihydroksi-disuojaryhmä. Fenyylisubstituoidut alemmat alkyyliryhmät, kuten bentsyyli, bentshydryyli tai trityyli ovat helposti poistettavissa katalyyttisellä hydrauksella. Muut alemmat Ci-e-alkyyliryhmät poistetaan eetterin irtikytkevällä aineella kuten booritribromidilla.
Suositeltava reaktiotie alkumateriaalille II käsittää 4-alkoksi-3-amino-N,N-di-n-propyylifenetyyliamiinin N-sul-fonylaation, sen reaktiolla metaanisulfonyylikloridin tai -bromidin kanssa orgaanisen emäksen, kuten pyridiinin tai dimetyylianiliinin, läsnäollessa joko ylimäärässä tai orgaanisessa liuottimessa, jolloin lopputuotteena on kaavan II mukainen yhdiste.
Sitten yllä määritelty suojaryhmä R poistetaan kemiallisella reaktiolla, joka ei poista metaanisulfoniamidoryhmää. Bentsyyli-, bentshydryyli- tai trityyliryhmät poistetaan katalyyttisellä hydrauksella käyttäen jalometallikatalyyttiä, kuten palladiumia aktiivihiilellä, orgaanisessa liuottimessa, kuten metanolissa, etyyliasetaatissa, eetterisessä suolahapossa tai näiden seoksessa. Muut alemmat alkyylieet- 3 79336 terit poistetaan antamalla O-suojatun välituotteen reagoida eetterin poistavan aineen kanssa, kuten booritribromidin tai booritrikloridin halogenoidussa liuottimessa, kuten kylmässä metyleenikloridissa? refluksoidussa 48 %:sessa bromivetyhapossa tai jodivetyhapossa; alumiinikloridissa tai pyridiinihydrokloridissa. Lopputuote eristetään tunnetuilla kemiallisilla tavoilla. Vaihtoehtoisesti, suola valmistetaan emäksestä yllä kuvatulla tavalla.
N,N-di-n-propyyli-4-hydroksidi-3-metaanisulfonamidofenetyy-liamiinin odottamatonta biologista spektriä havainnollistetaan pitäen pöytäkirjaa halutun DA2-agonistiaktiviteetin määrittämiseksi. Menetelmä mittaa koeaineen kykyä eristetyn jäniksen korvavaltimon kokoonpuristusvastetta, joka on saatu aikaan sen adrenergisten hermopäätteiden aluestimulaatiolla. Tämän kokeen antamaa aktiviteettia verrataan sitten ei-toivotun alfai-agonistin aktiviteettiin, joka määritetään jäniksen korvavaltimon alijäähdytetyssä osassa. Molemmat pöytäkirjat J.P. Hieble et ai. ovat esittäneet julkaisussa Arch. Pharmacol. 309 218 (1979).
Taulukon 1 yhdisteiden B ja C DA2-agonistiaktiviteetin määrittämiseksi, joiden alfaa.-agonistivaikutukset estivät jäniksen korvavaltimon vaikuttajavasteen mittaamisen, käytettiin yllä olevan kokeen muunnosta, jossa valtimo esimer-kattiin 3H-norepinefriinillä (NE) ja stimulaatioherätteinen lähetysvapaute mitattiin suoraan laskemalla radioaktiivinen ylivuoto. Yhdistettä A tutkittiin myös tällä tavalla, jotta voitiin verrata näitä kahta DA2:n aktiviteetin mittaustapaa.
R.M. DeMarinis et ai. ovat esittäneet tämän pöytäkirjan julkaisussa J. Med. Chem. 26.* 1215 (1983).
4 79336
Taulukko 1 / R2 CH_CH0N I ^ * \ A Ri
AjA\NHS02R3
OH
Yhdis- EC -DA2(nM) EC -DA9(nM) EC 50-al(nM) te** R1 R2 R3 (vaikuttaja- (3H-NE-vapaute) _ _ _ _ vaste)_ _ ___ A n-C3H? n-C3H7 CH3 2 10 760 B H H CH3 >300* 3000 355 C H CH3 CH3 > 30* 300 25 D H i-C3H7 CH3 >1000 NT 2000 * Korkeampia konsentraatioita ei voitu kokeilla verisuonten supistumisen vuoksi.
** Kokeet yhdisteillä suoritettiin happolisätyssä suolamuodossa.
NT = ei kokeiltu.
Tämän keksinnön mukaisilla aktiivisilla aineilla, yhdiste A taulukossa 1, on tehokas DA2-agonistiaktiviteetti (EC^q 2 nM vastaten vaikuttajavastetta ja 10 nM vastaten norepinefriini-vapautetta) ja heikko alfa^-agonistiaktiviteetti (EC5Q 760 nM), mikä osoittaa korkean selektiviteetin haluttujen periferaa-listen DA2-reseptoripaikkojen suhteen. Alfani n aikaansaamaa verisuonten supistumista ei havaittu näiden kokeiden aikana.
Primäärinen amiini, yhdiste B, joka on esitetty palstalla 3 US-patentissa 3 574 741 on keksinnössä suositeltu yhdiste.
Tällä yhdisteellä on ainoastaan heikko DA2~aktiviteetti (EC50 3000 nM vastaten NE-vapautetta). Huomattavaa on myös se, että 300 nM:llä vaikuttajavaste-kokeessa havaittiin verisuonten supistumista, mikä vahvistaa tosiasian, että (kuten on mainittu referenssipatentissa) primäärisellä amiinilla on merkittävää sympatomimeettistä tai pressoriaktiviteettiä.
5 79836
Yhdiste C, joka on sedundäärinen amiini, on tarkemmin eritelty US-patentissa 3 547 741 esimerkissä 7 taulukossa II palstalla 12. Yhdiste osoittaa myös alfai-agonistiaktiviteetin aikaansaamaa verisuonten kokoonpuristuvuuskykyä (ECso 25 nM) ja heikompaa DAa-aktiviteettia (ECso 300 nM vastaten NE-vapautetta).
Taulukon 1 yhdisteellä A ei havaittu tälle indikaatiolle alfa2-agonistiaktiviteettia standardiprotokollassa, jossa käytetään eristettyä koekaniinin atriaalikudosta. Yhdisteet B ja C (US-patentissa 3 547 741) osoittavat huomattavaa a2-aktiviteettia tässä protokollassa.
Yllä kuvattu N,N-di-n-propyyli-4-hydroksi-3-metaanisulfonamido-fenetyyliamiinin spesifinen presynaptinen dopamiiniagonisti-(DA2)-aktiviteetti vähentää norepinefriinivapautetta tietyissä periferaalisissa presynaptisissa päätteissä, siten vastavaikut-taen korkean sympateettisen pyrkimyksen tehoon, mitä tapahtuu eräissä epänormaaleissa kardiovaskulaarisissa olosuhteissa, kuten sydän- tai verenpainetaudissa. Tämän keksinnön mukaisen yhdisteen kardiovaskulaarisen DA2-agonistimekanismin toiminnan ilmenemismuoto on täysin vastakkainen sille, mikä olisi ollut odotettavissa US-patenttijulkaisussa 3 547 741 kuvatun sympato-mimeettisen aktiviteetin perusteella, johtuen sen kemiallisten yhdisteiden yleisryhmästä. On huomattava, että viimeksi mainittu aktiviteetti on kuvattu pressorina tai verisuonten supistumis-vaikutuksen ilmenemismuotona, mikä vahvasti viittaisi kontraindikaatioon sydän- ja verenpainetautipotilailla.
Sen takia kaavan I mukainen yhdiste ja sen ei-toksiset suolat ovat käyttökelpoisia eläin- ja ihmiskohteiden hoidossa, jotka tarvitsevat spesifistä DA2-agonistiaktiviteettia, antamalla sisäisesti, mieluiten suun kautta tai ruuansulatuskanavan ulkopuolelle, tehokas mutta ei myrkyllinen määrä emäsyhdistettä. Lääke voidaan myös antaa ihon kautta voiteena tai peräpuikkona. Tämän keksinnön käsittelemät spesifiset kliiniset olosuhteet sisältävät useita yllä kuvatunlaisia epänormaaleja kardiovasku-laarisia olosuhteita, mutta eritoten sydän- ja verenpainetaudin olosuhteita.
6 79836
Termiä "ei-toksinen" käytetään tästä lähtien rajoittamaan aktiivisen ainesosan määrää niin, ettei se saa aikaan sympatomimeet-tisen vaikutuksen rajoittumista, erityisesti pressori- tai verisuonten supistumisaktiviteettia, kuten ei muitakaan avoimia myrkytysvaikutuksia.
Mieluiten tehokas määrä aktiivista emästä valitaan annosyksikkö-skaalasta 1-100 mg, edullisimmin noin 10 mgssta noin 50 mg:aan. Tämä määrä annetaan kohteelle 1-4 kertaa päivässä. Suun kautta ottaminen on suositeltavaa.
Farmaseuttiset kokoomukset DA2-adrenoseptorin stimulaation aikaansaamiseksi, mikä ilmenee verenpainetautia ja sydäntautia vastustavana aktiviteettina, käsittävät farmaseuttiset annoksen kantajan ja siihen dispergoituneen aktiivisen aineosan: kaavan I mukaisen yhdisteen tai sen suolan. Kokoomuksen aktiivista aineosaa on riittävä määrä tehokkaan DA2-stimulaation, aivan kuten siitä johtuvan kardiovaskulaarisen aktiviteetin, aikaansaamiseksi mutta ei kuitenkaan siinä määrin, että yllä mainittuja rajoittavia sivuvaikutuksia esiintyisi.
Mieluiten yksikköannoskokoomus sisältää kaavan I mukaista aktiivista aineosaa tehokkaan määrän, joka valitaan skaalasta 1 mg -100 mg, edullisimmin noin 10 mgssta noin 50 mgsaan emäsekviva-lenttia per annosyksikkö.
Epänormaalien kardiovaskulaaristen tilojen hoidon lisäksi kaavan I mukainen yhdiste voidaan yhdistää, kliinisesti käyttökelpoisten määrien, yhden tai monen kardiovaskulaarisen aineen, kuten diureetin, esim. hydroklorotiatsidin, triamteriinin tai furose-midin kanssa, kalsiumkanavan estäjän, esim. nifedipiinin tai verapamiilin kanssa, β-adrenergisen estäjän, esim. propranolo-lin kanssa, ACE-inhibiittorin kuten kaptopriilin kanssa tai kardiotonisen aineen kuten amrinonin tai milrinonin kanssa.
Seuraavien esimerkkien tarkoituksena on selostaa tämän keksinnön spesifisiä piirteitä kuvaamalla yllä esitettyjen aktiivis- ten ainesosien valmistusta ja niiden käyttöä. Kaikki lämpöti lat on annettu Celsius-asteina.
7 79836
Esimerkki 1 91,8 g (0,552 moolia) 4-metoksifenyyliasetaattihappoa ja 75 ml (124,5 g, 1,05 moolia) tionyylikloridia 500 mlrssa tolueenia ja 2 ml dimetyyliformamidia sekoitettiin yli yön. Reaktioseos stripattiin kuivaksi lisäämällä tolueenia. Di-n-propyyliamii-nia (150 ml) metyleenikloridissa lisättiin ja seosta refluk-soitiin yli yön. Kun metyleenikloridi ja suurin osa amiinista oli stripattu, seos erotettiin eetteri- ja vesifaasiin. Eet-terifaasi pestiin 10 %:sella suolahapolla, 10 %:sella natrium-hydroksidilla ja vedellä. Orgaaninen uute kuivattiin ja haihdutettiin 127,2 g:ksi (92 %) kullanruskean väristä öljyä, N,N-di-n-propyyli-4-metoksifenyyliasetamidia.
750 ml:aan (0,735 moolia) liuosta 0,98 M boorihydridiä tetra-hydrofuraanissa lisättiin liuos 127,2 g:aa (0,51 moolia) raakaa asetamidia tetrahydrofuraanissa. Näin muodostunut geeli rikottiin mekaanisella sekoittajalla. Sekoitusta refluksoitiin 4 tuntia, käsiteltiin metanolilla, sekoitettiin useita päiviä ja stripattiin keltaiseksi öljyksi. Kahden tunnin käsittelyn jälkeen laimealla suolahapolla höyryhauteella, seos jäähdytettiin ja uutettiin eetteriin. Vesiliuos alkalisoitiin 40 %:sella natriumhydroksidiliuoksella ja uutettiin eetteriin. Kuivauksen ja haihdutuksen jälkeen saatiin eetteristä 101 g keltaista öljyä, joka tislattiin 113-116°/0,5 mm ja saatiin 90,3 g (75,3 %) väritöntä öljyä, N,N-di-n-propyyli-4-metoksi-fenetyyliamiinia.
Laskettu analyysi C15H25NO:lle: C 76,55; H 10,71; N 5,95;
Kokeellisesti määritetty: C 76,70; H 10,66; N 5,94.
Seosta, jossa oli 90,3 g metoksiyhdistettä (0,384 moolia) ja 400 ml juuri tislattua vetybromihappoa (48 %), refluksoitiin 3 tuntia ja stripattiin kiteiseksi jäännökseksi. Uudelleen- kiteytys metanolista ja eetteristä antoi 102 g (88 %) N,N-(di- n-propyyli)-4-hydroksifenetyyliamiinia valkoisena kiteisenä kiinteänä aineena, sp. 158-160°.
8 79836
Liuokseen, jossa oli 48,1 g (0,160 moolia) hydroksiyhdistettä 250 mlrssa etikkahappoa, lisättiin 13,85 ml (19,5 g, 0,271 moolia) 70 %:ssa typpihappoa. Seosta sekoitettiin yli yön, laimennettiin vedellä, neutralisoitiin ammoniumhydroksidillä ja uutettiin etyyliasetaattiin. Uute kuivattiin ja haihdutettiin ja saatiin 49,3 g jäännösainetta. Kromatografinen puhdistus (kuiva kolonni) antoi jäännöksestä 10,6 g lähtöainetta ja 23,5 g (62 %) nitroyhdistettä, sp. 263°.
Seosta, jossa oli 23,5 g (0,0883 moolia) nitroyhdistettä, 40 g (0,29 moolia) kaliumkarbonaattia ja 10,5 ml (15,1 g, 0,0883 moolia) bentsyylibromidia 500 mlrssa asetonia, refluksoitiin 2 tuntia. Suodatuksen ja haihdutuksen jälkeen jäännöstä kuumennettiin etyyliasetaatissa, jäähdytettiin ja jonkin verran kvartääristä suolaa suodatettiin pois. Suodosta haihdutettiin ja saatiin 30,2 g raakaa 4-bentsyylioksi-N,N-di-n-propyyli-3-nitrofenetyyliamiinia, joka kromatografoitiin kuivalla kolonnilla 1:1 eetteri/petrolieetterillä antaen 23,1 g (73,5 %) puhdistettua tuotetta oranssina öljynä.
Liuokseen, jossa oli 23,1 g (0,0648 moolia) bentsyylioksiyhdis-tettä metanolissa, lisättiin 0,35 g platinaoksidia ja pieni määrä eetteristä kloorivetyä. Seos hydrattiin Parrin sekoittajassa, suodatettiin ja poistettiin suodoksesta liuotin. Isopropanolin ja eetterisen kloorivedyn lisäys saosti hitaasti 3-amino-4-bentsyylioksi-N,N-di-n-propyylifenetyyliamiinin kloorivetysuolan, 24,8 g, vaalean ruskeaa kiteistä ainetta, sp. 100-105°. Uudelleenkiteytys isopropanolista ja eetteristä antoi kiteitä, sp. 107-110°.
Laskettu analyysi C21H30N2°*2HC1 · 21^0: lie : C 57,93; H 8,33; N 6,43.
Kokeellisesti havaittu: C 57,75; H 8,04; N 6,60.
9 79836
Seokseen, jossa oli 3,0 g (0,0093 moolia) amiinia ja 100 ml kuivaa pyridiiniä, lisättiin 3,16 g (2,41 ml, 0,028 moolia) metaanisulfonyylikloridia. Seosta kuumennettiin höyryhautees-sa 4 tuntia, minkä jälkeen sitä sekoitettiin yli yön huoneen lämpötilassa. Seos laimennettiin vedellä, alkalisoitiin pH-arvoon 10 10 %:sella natriumhydroksidiliuoksella ja uutettiin kaksi kertaa etyyliasetaatilla. Kuivattu uute pestiin kahdesti vedellä, käsiteltiin hiilimustalla ja tolueenin lisäyksen ohella haihdutettiin kuiviin saantona 3,8 g (100 %) N-2-bent-syylioksi-5- (N ' ,N ' -di-propyyliaminoetyylifenyyli) -metaanisulfonami-dia, jota käytettiin seuraavassa pelkistyksessä. Näytettä käsiteltiin eetterillä ja pentaanilla ja muodostui kellanruskea kiteinen aine, sp. 51,5-53°.
Laskettu analyysi C22H32N2°3S: : C 65,31; H 7,97; N 6,92.
Kokeel1i se st i havai ttu: C 65,00; H 8,17; N 6,87.
Liuos, jossa oli 3,6 g (0,0087 moolia) bentsyylieetteriä meta-nolissa, etyyliasetaattia ja eetteristä kloorivetyä, hydroge-noitiin Parrin sekoittajassa, missä oli 10 % palladiumia hiili-pedillä. Reaktio oli hidas. Seos suodatettiin, haihdutettiin ja muunnettiin vapaaksi emäkseksi, N,N-di-n-propyyli-4-hydrok-si-3-metaanisulfonamidofenetyyliamiiniksi. Emästä käsiteltiin fumaarihapolla etyyliasetaatissa ja saatiin tuotteen fumaraat-tisuola, 2,0 g (64 %), sp. 155-157°C.
Laskettu analyysi; C34H56N4°10S2*0,5H2O:i:Le: C 54,16; H 7,64; N 7,43.
Kokeellisesti havaittu: C 54,28; H 7,48; N 7,31.
Samanlaisia 500 mg:n määriä emästä etyyliasetaatissa käsitellään ylimäärällä kloorivetyä ja metaanisulfonihappoa, vastaavasti, tuloksena kloorivety- ja metaanisulfonaattisuola.
10 79836
Esimerkki 2
Aineosat Määrät N,N-di-n-propyyli-4-hydroksi-3-metaani- 50 mg sulfonamidofenetyyliamiinikloorivety (emäs-ekvivalentti)
Kalsiumsulfaattihydraatti 200 mg
Sukroosi 15 mg Tärkkelys 10 mg
Talkki 5 mg
Steariinihappo 3 mg
Kalsiumsulfaattidihydraatti, sukroosi ja aktiivinen aineosa sekoitetaan hyvin ja rakeistetaan 10 %:lla gelatiiniliuoksella. Märät rakeet seulotaan, kuivataan ja sekoitetaan tärkkelyksen, talkin ja steariinihapon kanssa, seulotaan ja puristetaan lovetuiksi tableteiksi.
Ihmispotilaalle, joka tarvitsee DA2~stimulaatiota, annetaan yksi tabletti 3 kertaa päivässä sisäisesti.

Claims (5)

11 79836
1. Menetelmä farmaseuttisesti aktiivisen N,N-di-n-prop-yyli-4-hydroksi-3-metaanisulfonamidofenetyyliamiinin tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävän suolan valmistamiseksi, tunnettu siitä, että yhdiste, jolla on kaava CH2CH2N(n-CaH?)2 όι NHS02CH3 OR jossa R on mahdollisesti substituoitu Ci_6-alkyyli, saatetaan reagoimaan eetteriä lohkaisevan aineen kanssa ja saatu tuote mahdollisesti muutetaan farmaseuttisesti hyväksyttäväksi suolaksi sinänsä tunnetulla tavalla.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että R on metyyli ja että eetteriä lohkaisevana aineena käytetään booritribromidia metyleeniklori-dissa.
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että R on bentsyyli ja että eetteriä lohkaisevana aineena käytetään katalyyttistä hydrausta jalome-tallikatalyytillä.
4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että saatu N,N-di-n-propyyli-4-hydroksi-3-metaanisulfonamidofenetyyliamiini saatetaan reagoimaan suolahapon ylimäärän kanssa kloorivetysuolan muodostamiseksi .
5. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että saatu N,N-di-n-propyyli-4-hydroksi-3-metaanisulfonamidofenetyyliamiini saatetaan reagoimaan i2 79336 metaanisulfonihapon ylimäärän kanssa metaanisulfonaatti- suolan muodostamiseksi.
FI844818A 1983-12-07 1984-12-05 Foerfarande foer framstaellning av en farmaceutiskt aktiv n,n-di-n-propyl-4-hydroxi-3-metansulfonamidofenetylamin FI79836C (fi)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US55915183 1983-12-07
US06/559,151 US4507320A (en) 1983-12-07 1983-12-07 Dopaminergic agonist N,N-di-n-propyl-4-hydroxy-3-methanesulfonamidophenethylamine

Publications (4)

Publication Number Publication Date
FI844818A0 FI844818A0 (fi) 1984-12-05
FI844818L FI844818L (fi) 1985-06-08
FI79836B true FI79836B (fi) 1989-11-30
FI79836C FI79836C (fi) 1990-03-12

Family

ID=24232466

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI844818A FI79836C (fi) 1983-12-07 1984-12-05 Foerfarande foer framstaellning av en farmaceutiskt aktiv n,n-di-n-propyl-4-hydroxi-3-metansulfonamidofenetylamin

Country Status (22)

Country Link
US (1) US4507320A (fi)
EP (1) EP0147114B1 (fi)
JP (1) JPS60139664A (fi)
KR (1) KR850004586A (fi)
AR (1) AR240555A1 (fi)
AT (1) ATE26702T1 (fi)
AU (1) AU565667B2 (fi)
CA (1) CA1212959A (fi)
DE (1) DE3463265D1 (fi)
DK (1) DK550384A (fi)
EG (1) EG16694A (fi)
ES (2) ES8604497A1 (fi)
FI (1) FI79836C (fi)
GR (1) GR81145B (fi)
HU (1) HU193722B (fi)
IL (1) IL73471A (fi)
NO (1) NO159998C (fi)
NZ (1) NZ210053A (fi)
PH (1) PH21807A (fi)
PT (1) PT79618B (fi)
ZA (1) ZA849459B (fi)
ZW (1) ZW18784A1 (fi)

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5155268A (en) * 1984-05-04 1992-10-13 The Upjohn Company Antiarrhythmic N-aminoalkylene alkyl and aryl sulfonamides
US4629730A (en) * 1985-04-11 1986-12-16 Syntex (U.S.A.) Inc. Method for treating intraocular hypertension
DK514585A (da) * 1984-11-08 1986-05-09 Syntex Inc Aminoethylanilinderivater
US4752621A (en) * 1985-04-11 1988-06-21 Syntex (U.S.A.) Inc. Arylalkyl amines useful for lowering intraocular pressure
US4847269A (en) * 1985-04-11 1989-07-11 Syntex (U.S.A.) Inc. Method for treating intraocular hypertension
US4642378A (en) * 1985-04-11 1987-02-10 Syntex (U.S.A.) Inc. Arylalkyl amines useful for lowering intraocular pressure
US5405997A (en) * 1989-07-25 1995-04-11 The Upjohn Company Antiarrhythmic methanesulfonamides
JP3312629B2 (ja) * 1991-01-23 2002-08-12 日産化学工業株式会社 アニリン誘導体及び製法
FR2724654B1 (fr) * 1994-09-16 1997-12-12 Roussel Uclaf Nouveaux derives de l'acide gallique, leur procede de preparation, les nouveaux intermediaires obtenus, leur application a titre de medicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant
US5874475A (en) * 1995-12-21 1999-02-23 Pharmacia & Upjohn Company Antiarrhythmic (S)-enantiomers of methanesulfonamides
DE19842796A1 (de) * 1998-09-18 2000-03-30 Atochem Elf Deutschland Radikalbildner und Phlegmatisierungsmittel enthaltende Zusammensetzungen, Verwendungen und Verfahren zur Herstellung solcher Zusammensetzungen

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR148F (fi) * 1962-01-24
US3701808A (en) * 1967-12-21 1972-10-31 Allen & Hanburys Ltd Phenylethanolamines
US3574741A (en) * 1969-04-14 1971-04-13 Mead Johnson & Co Sulfonamidophenalkylamines
US3758692A (en) * 1969-04-14 1973-09-11 Mead Johnson & Co Ylamines sympathomimetic process and compositions employing sulfonamidophenalk
BE757005A (fr) * 1969-10-02 1971-04-02 Bristol Myers Co Phenethanolamines substituees et procede pour leur preparation
US3801631A (en) * 1972-02-16 1974-04-02 Mead Johnson & Co 2'-hydroxy-5'-(1-hydroxy-2-(2-methyl-1-phenyl-2-propylamino)ethyl)meth-anesulfonanilide and its salts
US4219568A (en) * 1978-03-01 1980-08-26 University Patents, Inc. Method of increasing renal blood flow with dopamine derivatives
US4404224A (en) * 1981-12-02 1983-09-13 American Cyanamid Company Alkanesulfonanilide derivatives and pharmaceutically acceptable acid addition salts thereof for increasing the growth rate and/or improving the lean meat to fat ratio of warm blooded animals

Also Published As

Publication number Publication date
ZW18784A1 (en) 1985-02-20
NO159998C (no) 1989-03-01
DE3463265D1 (de) 1987-05-27
ZA849459B (en) 1986-04-30
JPS60139664A (ja) 1985-07-24
ES538319A0 (es) 1986-02-01
IL73471A (en) 1987-12-20
AR240555A1 (es) 1990-05-31
PT79618B (en) 1986-11-18
FI79836C (fi) 1990-03-12
FI844818A0 (fi) 1984-12-05
DK550384A (da) 1985-06-08
FI844818L (fi) 1985-06-08
ES548109A0 (es) 1986-05-01
ES8604497A1 (es) 1986-02-01
NZ210053A (en) 1987-06-30
NO159998B (no) 1988-11-21
IL73471A0 (en) 1985-02-28
EP0147114A1 (en) 1985-07-03
HUT37744A (en) 1986-02-28
EP0147114B1 (en) 1987-04-22
AU565667B2 (en) 1987-09-24
HU193722B (en) 1987-11-30
KR850004586A (ko) 1985-07-25
PH21807A (en) 1988-02-29
DK550384D0 (da) 1984-11-20
GR81145B (en) 1985-04-04
PT79618A (en) 1985-01-01
NO844895L (no) 1985-06-10
ES8606853A1 (es) 1986-05-01
CA1212959A (en) 1986-10-21
US4507320A (en) 1985-03-26
AU3532484A (en) 1985-06-13
EG16694A (en) 1988-09-30
ATE26702T1 (de) 1987-05-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0113964B1 (en) 4-aminoalkyl-2(3h)-indolones
EP0125783B1 (en) Dopamine-beta-hydroxylase inhibitors
FI79836B (fi) Foerfarande foer framstaellning av en farmaceutiskt aktiv n,n-di-n-propyl-4-hydroxi-3-metansulfonamidofenetylamin
DK172690B1 (da) Analogifremgangsmåde til fremstilling af salte af sulfodehydroabietinsyre eller hydrater deraf
CS244423B2 (en) Method of substituted 1,2-diaminocyclobuten-3,4-dions production
CZ99698A3 (cs) Heterocyklické deriváty s indolinovým, indolovým nebo tetrahydrochinolinovým cyklem a jejich farmaceutické použití
CA1101873A (en) 2,6-dialkoxybenzamides, intermediates, pharmaceutical compositions and methods for treatment of psychotic disorders
EP0190817B1 (en) Dopamine-beta-hydroxylase inhibitors
CA1255685A (en) Process for preparing 7-¬2-(dialkylamino)ethyl|-4- hydroxy-1,3-benzimidazol-2-ones
EP0086126B1 (fr) Dérivés d'imidazolidine, leur préparation et leur application en thérapeutique
Harrold et al. Synthesis and D2 dopaminergic activity of pyrrolidinium, tetrahydrothiophenium, and tetrahydrothiophene analogs of sulpiride
US4588740A (en) Pharmaceutical methods using 4-aminoalkyl-2(3H)-indolones
KR100372312B1 (ko) 신규의히드록시믹산유도체,그를포함한약제학적조성물및그의제조방법
JPS6323856A (ja) カルバミン酸または尿素の誘導体、その製造法およびその医薬への応用
JPH0215067A (ja) イソキノリンスルホンアミド誘導体
NZ206833A (en) Bicyclo(4,2,0)1,3,5-octatrienes
US6063964A (en) 5-hydroxymethyl-2-aminotetralins as cardiovascular agents
US4444782A (en) 2(4-tert.-Butyl-2,6-dichlorophenyl-imino)imidazolidine and use as an anti-hypertension agent
HU176978B (hu) Sposob poluchenija proizvodnykh 4-fenil-8amino-tetragidroizokinolina
DK170972B1 (da) (+)-1-[(3,4,5-Trimethoxy)benzyloxymethyl]-1-phenyl-N,N-dimethyl-n-propylamin samt lægemidler med indhold af denne forbindelse
JPH0344371A (ja) 新規１，４―ジヒドロピリジン誘導体
JPS6049188B2 (ja) アルキルチオフエノキシプロパノ−ルアミン類
JPH06107614A (ja) アリールスルホン酸アミド類またはアリールカルボン酸アミド類及びそれらの薬剤として許容される酸付加塩及びその製造法並びにそれを有効成分とする抗消化性潰瘍剤
JPS61260077A (ja) ３，４−ジヒドロベンゾピラン誘導体類及びこれを有効成分とする抗消化性潰瘍剤
CS266312B2 (cs) Způsob výroby benzamidových derivátů

Legal Events

Date Code Title Description
MM Patent lapsed

Owner name: SMITHKLINE BECKMAN CORPORATION