JPS60139664A - Ｎ，Ｎ‐ジ‐ｎ‐プロピル‐４‐ヒドロキシ‐３‐メタンスルホンアミドフエネチルアミン - Google Patents
Ｎ，Ｎ‐ジ‐ｎ‐プロピル‐４‐ヒドロキシ‐３‐メタンスルホンアミドフエネチルアミンInfo
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- JPS60139664A JPS60139664A JP59259025A JP25902584A JPS60139664A JP S60139664 A JPS60139664 A JP S60139664A JP 59259025 A JP59259025 A JP 59259025A JP 25902584 A JP25902584 A JP 25902584A JP S60139664 A JPS60139664 A JP S60139664A
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
- C07C311/01—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C311/12—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing rings
- C07C311/13—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing rings the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
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- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
- A61K31/18—Sulfonamides
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- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/06—Antiarrhythmics
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- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
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- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C307/00—Amides of sulfuric acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfate groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
- C07C307/02—Monoamides of sulfuric acids or esters thereof, e.g. sulfamic acids
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
発明の分野
本発明は強力でかつ選択的なシナプス前部ド′−パミン
様（ＤＡ２）作用薬である新規な化合物、Ｎ。
様（ＤＡ２）作用薬である新規な化合物、Ｎ。
Ｎ−ジ−ｎ−プロピル−４−ヒドロキシ−３−メタンス
ルホンアミドフェネチルアミンに関する。
ルホンアミドフェネチルアミンに関する。
また、本発明は、心臓血管系疾患を末梢Ｄ Ａ ２ 作
用薬機序の作用により、即ち、シナプス前部の神経節後
の交感神経に位置する受容体を刺激することにより治療
するための、この化合物を含有する新規な医薬組成物も
包含する。
用薬機序の作用により、即ち、シナプス前部の神経節後
の交感神経に位置する受容体を刺激することにより治療
するための、この化合物を含有する新規な医薬組成物も
包含する。
発明の背険 。
米国特許第３５７４７４１ 号には種々のスルホンアミ
ドフェニルアルキルアミンが開示されており、これらの
アミンは高活性交感神経作用剤としての活性を有し、血
管、特に眼または鼻孔内の血管収縮について有効な昇圧
活性を有するとされている。
ドフェニルアルキルアミンが開示されており、これらの
アミンは高活性交感神経作用剤としての活性を有し、血
管、特に眼または鼻孔内の血管収縮について有効な昇圧
活性を有するとされている。
本発明の化合物は前記米国特許には開示されていない。
前記米国特許中に具体的に開示されている化合物と正反
対の作用であるので、本発明の化合物の薬理学的作用は
全く予期しえないものである。
対の作用であるので、本発明の化合物の薬理学的作用は
全く予期しえないものである。
発明の内容
本発明の塩基化合物は以下の構造式で示される。
この化合物の医薬上許容される塩も本発明に含まれる。
かかる塩には、式■の塩基と、非毒性酸、例えば、塩酸
、臭化水素酸、硫酸、リン酸、スルファミン酸、マレイ
ン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸または硝
酸と反応させることにより形成される塩が含まれる。か
かる塩は、公知の方法により調製され、有機溶媒中で該
塩基を過剰の選択した酸と反応させることにより最も都
合良く調製される。他の塩としては、あまり使われない
が、フェノール系金属塩、例えばナトリウム塩またはカ
リウム塩等がある。４−ヒドロキシ基の炭素数２〜８の
低級アルカノイルまたは炭素数７〜１２のアルアルカノ
イル含有エステル誘導体のようなプロドラッグ誘導体も
本発明に含まれる。
、臭化水素酸、硫酸、リン酸、スルファミン酸、マレイ
ン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸または硝
酸と反応させることにより形成される塩が含まれる。か
かる塩は、公知の方法により調製され、有機溶媒中で該
塩基を過剰の選択した酸と反応させることにより最も都
合良く調製される。他の塩としては、あまり使われない
が、フェノール系金属塩、例えばナトリウム塩またはカ
リウム塩等がある。４−ヒドロキシ基の炭素数２〜８の
低級アルカノイルまたは炭素数７〜１２のアルアルカノ
イル含有エステル誘導体のようなプロドラッグ誘導体も
本発明に含まれる。
これらは、所望により、式Ｉの化合物を過剰の低級アル
カノイルあるいはアルアルカノイルのハロゲン化物また
は無水物と塩基の存在下で有機溶媒中にて反応させるこ
とにより調製される。
カノイルあるいはアルアルカノイルのハロゲン化物また
は無水物と塩基の存在下で有機溶媒中にて反応させるこ
とにより調製される。
Ｎ、Ｎ−ジ−ｎ−プロピル−４−ヒドロキシ−３−メタ
ンスルホンアミドフェネチルアミンは、以下の反応によ
り都合よく調製される。
ンスルホンアミドフェネチルアミンは、以下の反応によ
り都合よく調製される。
ＯＲ０Ｈ
ＩＩ Ｉ
〔式中、ｋは所望により置換された炭素数１〜６の低級
アルキルヒドロキシ保護基を意味する〕フェニル置換低
級アルキル基、例えば、ベンジル、ベンズヒドリルまた
はトリチル基は接触水素添加反応により容易に除去され
る。他の炭素数１〜６の低級アルキル基は、三臭化ホウ
素等のエーテル開裂剤により除去される。
アルキルヒドロキシ保護基を意味する〕フェニル置換低
級アルキル基、例えば、ベンジル、ベンズヒドリルまた
はトリチル基は接触水素添加反応により容易に除去され
る。他の炭素数１〜６の低級アルキル基は、三臭化ホウ
素等のエーテル開裂剤により除去される。
出発物質（ｎ）を調製するための好ましい経路で′は４
−アルコキシ−３−アミ／−Ｎ、Ｎ−ジーｎ−・プロピ
ルフェネチルアミンを、塩化または臭化メタンスルホニ
ルと、ピリジンまたはジメチルアニリンのような有機塩
基の存在下で過剰に、または有機溶媒中にて反応させる
ことにより、Ｎ−スルホニル化した式■の化合物が得ら
れる。
−アルコキシ−３−アミ／−Ｎ、Ｎ−ジーｎ−・プロピ
ルフェネチルアミンを、塩化または臭化メタンスルホニ
ルと、ピリジンまたはジメチルアニリンのような有機塩
基の存在下で過剰に、または有機溶媒中にて反応させる
ことにより、Ｎ−スルホニル化した式■の化合物が得ら
れる。
つい去、前記のに保護基を、メタンスルホンアミド基を
開裂しない最終工程の化学反応により除去スル。ベンジ
ル、ベンズヒドリルまたはトリチル基は、例えばパラジ
ウム木炭などのような貴金属触媒を用い、メタノール、
酢酸エチル、エーテル性塩化水素またはその混合物など
のような有機溶媒中で接触水素添加することにより除去
される。
開裂しない最終工程の化学反応により除去スル。ベンジ
ル、ベンズヒドリルまたはトリチル基は、例えばパラジ
ウム木炭などのような貴金属触媒を用い、メタノール、
酢酸エチル、エーテル性塩化水素またはその混合物など
のような有機溶媒中で接触水素添加することにより除去
される。
他の低級アルキルエーテルは、〇−保護中間体を、三臭
化ホウ素または三塩化ホウ素等のエーテル開裂剤と、ハ
ロゲン化溶媒中１例えば、冷所にて塩化メチレン中、還
流４８哄臭化水素酸またはヨウ化水素酸中、塩化アルミ
ニウム中、あるいはピリジン塩酸塩中にて反応させるこ
とにより、除去される。最終生成物は、化学の分野で不
知の方法により単離される。所望により、塩またはプロ
ドラッグは前記のように塩基から調製される。
化ホウ素または三塩化ホウ素等のエーテル開裂剤と、ハ
ロゲン化溶媒中１例えば、冷所にて塩化メチレン中、還
流４８哄臭化水素酸またはヨウ化水素酸中、塩化アルミ
ニウム中、あるいはピリジン塩酸塩中にて反応させるこ
とにより、除去される。最終生成物は、化学の分野で不
知の方法により単離される。所望により、塩またはプロ
ドラッグは前記のように塩基から調製される。
Ｎ、Ｎ−ジ−ｎ−プロピル−４−ヒドロキシ−３−メタ
ンスルホンアミドフェネチルアミンの予期されなかった
生物学的スペクトルは所望のＤＡ２Ａ２作用性活性立す
るための実験法を用いて証明される。この方法は試験化
合物の、摘出し潅流したウサギの耳動脈のアドレナリン
作用性終神経の′領域刺激により起こる収縮応答を抑制
する能力を測定する。ついで、この試験における活性を
、ｎ流したウサギの耳動脈片で測定される望ましくない
α１作用薬活性と比較する。両方の実験法はジエイ・ヒ
ー・ヒーブルら［Ｊ 、Ｐ、Ｈ４ｅｂｌｅ、 ｅＤ硅。
ンスルホンアミドフェネチルアミンの予期されなかった
生物学的スペクトルは所望のＤＡ２Ａ２作用性活性立す
るための実験法を用いて証明される。この方法は試験化
合物の、摘出し潅流したウサギの耳動脈のアドレナリン
作用性終神経の′領域刺激により起こる収縮応答を抑制
する能力を測定する。ついで、この試験における活性を
、ｎ流したウサギの耳動脈片で測定される望ましくない
α１作用薬活性と比較する。両方の実験法はジエイ・ヒ
ー・ヒーブルら［Ｊ 、Ｐ、Ｈ４ｅｂｌｅ、 ｅＤ硅。
Ａｒｃｈ、 Ｐｂａｒｍａｃｏｌ、 ３０９２１８ （
１９７９） ］により記載されている。
１９７９） ］により記載されている。
そのα□作用薬活性がウサギの耳動脈におけるエフェク
タ一応答の測定を妨害する第１表の化合物ＢおよびＣの
ＤＡ ２作用薬活性を測定するために、前記試験の修正
法を用いた。この方法においては、動脈を、？Ｈ−ノル
エピネフリン（ＮＥ）であらかじめ標識し、刺激惹起性
伝達物質の放出を、放射能のオーバーフローを計数する
ことにより直接的に測定した。化合物Ａもまたこの方法
で試験し、ＤＡ２活性測定の２つの方法を比較した。こ
の実験法はアール・エム・デマリニｘ （、、（Ｒ，Ｍ
。
タ一応答の測定を妨害する第１表の化合物ＢおよびＣの
ＤＡ ２作用薬活性を測定するために、前記試験の修正
法を用いた。この方法においては、動脈を、？Ｈ−ノル
エピネフリン（ＮＥ）であらかじめ標識し、刺激惹起性
伝達物質の放出を、放射能のオーバーフローを計数する
ことにより直接的に測定した。化合物Ａもまたこの方法
で試験し、ＤＡ２活性測定の２つの方法を比較した。こ
の実験法はアール・エム・デマリニｘ （、、（Ｒ，Ｍ
。
ＤｅＭａｌｉｎｉｓ ｅｔ ａｌ 、、ＪｏＭｅｄ、Ｃ
ｈｅｍ、 ２６．１２１５（１９８３））により記載さ
れている。
ｈｅｍ、 ２６．１２１５（１９８３））により記載さ
れている。
本発明の活性化合物である第１表の化合物Ａは″ 強力
な■）Ａ２作用薬活性（ＥＣ５ｏ値：エフェクタ一応答
に対し２ｎＭおよびノルエピネフリン放出に対し１０ｎ
Ｍ）とともに弱いα□作用薬活性を有しく１乞Ｃ５ｏ値
７６０ｎＭ ）、これは所望の末梢ＤＡ ２受容体部位
に対する高い選択性を示すものである。
な■）Ａ２作用薬活性（ＥＣ５ｏ値：エフェクタ一応答
に対し２ｎＭおよびノルエピネフリン放出に対し１０ｎ
Ｍ）とともに弱いα□作用薬活性を有しく１乞Ｃ５ｏ値
７６０ｎＭ ）、これは所望の末梢ＤＡ ２受容体部位
に対する高い選択性を示すものである。
これらの試験中、ａｌ −介在血管収縮はみら椀かった
。 “ 第１級アミンである化合物Ｂは米国特許第３５７４７４
１号第３欄において、該発明の好ましい化合物であると
記載されている。しかし、この化合物は非常に弱い１）
Ａ２活性（ＮＥ放出に対してＥＣ５゜＝３０００ｎＭ）
を有するのみである。また、エフェクタ一応答テストに
おいて３００ｎＭにて、血管収縮が観察され、このこと
は、該特許に記載の如く、この第１級アミンが、著しい
交感神経作用活性または昇圧活性を有することを確認す
るものである。
。 “ 第１級アミンである化合物Ｂは米国特許第３５７４７４
１号第３欄において、該発明の好ましい化合物であると
記載されている。しかし、この化合物は非常に弱い１）
Ａ２活性（ＮＥ放出に対してＥＣ５゜＝３０００ｎＭ）
を有するのみである。また、エフェクタ一応答テストに
おいて３００ｎＭにて、血管収縮が観察され、このこと
は、該特許に記載の如く、この第１級アミンが、著しい
交感神経作用活性または昇圧活性を有することを確認す
るものである。
化合物Ｃは第２級アミンであって、前記特許第３５４７
７４１号の第１２欄第゛「表に実施例７として具体的に
開示されている。該化合物も”また、α作用薬活性（Ｅ
Ｃ５ｏ＝２５ｎＭ）および比較的弱いＤＡ２活性（、Ｎ
Ｅ放出に対してＥＣ５ｏ＝３０ｏｎＭ）の結果のとおり
、血管収縮を呈した。
７４１号の第１２欄第゛「表に実施例７として具体的に
開示されている。該化合物も”また、α作用薬活性（Ｅ
Ｃ５ｏ＝２５ｎＭ）および比較的弱いＤＡ２活性（、Ｎ
Ｅ放出に対してＥＣ５ｏ＝３０ｏｎＭ）の結果のとおり
、血管収縮を呈した。
第１表の化合物Ａは、摘出したモルモットの心房組織を
用いた標準的実験法においてα２作用薬活性を全く有し
ないことが判明した。化合物ＢおよびＣ（特許第３５４
７７４１号）はこの方法で著しいα２活性を示す。
用いた標準的実験法においてα２作用薬活性を全く有し
ないことが判明した。化合物ＢおよびＣ（特許第３５４
７７４１号）はこの方法で著しいα２活性を示す。
前記したＮ、Ｎ−ジ−ｎ−プロピル−４−ヒドロキシ−
３−メタンスルホンアミドフェネチルアミンの特有のシ
ナプス前部ドーパミン様作用薬（ＤＡ２）活性は、ある
特定の末梢シナプス前部終端からのノルエピネフリン放
出番弱め、それにより、狭心症または高血圧等のある種
の異常な心臓血管系状態においてみられる嵩い交感神経
性切迫作用を打ち消す。本発明の化合物のＤＡ２作用薬
の作用機序による心臓血管性症候の発現は、米国特許第
３５４７７４１号に詔いて、その化合物群全体に関して
記載された交感神経性活性から期待される作用とは全く
逆である。後者の活性は、狭心症または高血圧症患者に
対して強く禁忌される、昇圧または血管収縮作用を呈す
ると記載されている。
３−メタンスルホンアミドフェネチルアミンの特有のシ
ナプス前部ドーパミン様作用薬（ＤＡ２）活性は、ある
特定の末梢シナプス前部終端からのノルエピネフリン放
出番弱め、それにより、狭心症または高血圧等のある種
の異常な心臓血管系状態においてみられる嵩い交感神経
性切迫作用を打ち消す。本発明の化合物のＤＡ２作用薬
の作用機序による心臓血管性症候の発現は、米国特許第
３５４７７４１号に詔いて、その化合物群全体に関して
記載された交感神経性活性から期待される作用とは全く
逆である。後者の活性は、狭心症または高血圧症患者に
対して強く禁忌される、昇圧または血管収縮作用を呈す
ると記載されている。
かくして、式■の化合物、その非毒性塩またはそのプロ
ドラッグは、その有効かつ非毒性量を該特有のＤ Ａ
２作用薬活性を必要とする動物およびヒト患者に、好ま
しくは、経口または非経口投与にて投与することにより
患者を治療するのに有用である。経皮または経直腸投与
でもよい。本発明の対象となる治療をうける具体的な臨
床症状としては前記のような種々の異常な心臓血管系状
態が包含されるが特に、狭心症および高血圧が挙げられ
る。
ドラッグは、その有効かつ非毒性量を該特有のＤ Ａ
２作用薬活性を必要とする動物およびヒト患者に、好ま
しくは、経口または非経口投与にて投与することにより
患者を治療するのに有用である。経皮または経直腸投与
でもよい。本発明の対象となる治療をうける具体的な臨
床症状としては前記のような種々の異常な心臓血管系状
態が包含されるが特に、狭心症および高血圧が挙げられ
る。
本明細書中で用いられる「非毒性」なる語は、ありうる
交感神経性作用、特に昇圧または血管収縮作用を誘発す
るような量ならびに他の明らかに有害な効果をひきおこ
すようないかなる量の活性成分をも除外することを意味
する。
交感神経性作用、特に昇圧または血管収縮作用を誘発す
るような量ならびに他の明らかに有害な効果をひきおこ
すようないかなる量の活性成分をも除外することを意味
する。
好ましくは、活性塩基の有効量は１〜１１００ｒｎの範
囲の単位投与量から選択され、約１０哩から約５ｏｍｇ
が有利である。かかる量を患者に１日につき１〜４回投
与する。経口投与が好ましい。
囲の単位投与量から選択され、約１０哩から約５ｏｍｇ
が有利である。かかる量を患者に１日につき１〜４回投
与する。経口投与が好ましい。
抗高血圧症および抗狭心症活性として発現するＤＡ２ア
ドレナリン受容体刺激を生じさせる本発明の医薬組成物
は式■の化合物、その塩またはそのプロドラッグと医薬
担体からなる。該組成物中には、活性成分を、ＤＡ ２
刺激を生じさせ、その結果心臓血管系活性を生じさせる
が前記のような制限的副作用を有ざないような有効量存
在させる。
ドレナリン受容体刺激を生じさせる本発明の医薬組成物
は式■の化合物、その塩またはそのプロドラッグと医薬
担体からなる。該組成物中には、活性成分を、ＤＡ ２
刺激を生じさせ、その結果心臓血管系活性を生じさせる
が前記のような制限的副作用を有ざないような有効量存
在させる。
好ましくは、単位投与形の組成物とし、単位投与形は有
効量の式Ｉの活性成分を含有し、該成分は、単位投与量
あたり約１■から約１００ｍｇ、有利には約１０ｒｎｇ
〜約５０■の塩基から選択される。
効量の式Ｉの活性成分を含有し、該成分は、単位投与量
あたり約１■から約１００ｍｇ、有利には約１０ｒｎｇ
〜約５０■の塩基から選択される。
さらに、異常な心臓血管系状態の治療のために、式■の
化合物は、例えばヒドロクロロチアジド、トリアムテレ
ンまたはフロセミドなどの利尿剤、ニフェジピンまたは
ベラパミールなどのカルシウムチャンネル遮断剤、プロ
プラノロール等のβ−アドレナリン様遮断剤、カプトプ
リル等のＡＣＥ抑制剤あるいは５アムリノンまたはミル
リノン等の強心剤などのような、１またはそれ以上の他
の心臓血管系薬剤の臨床的有効器と組みあわせてもよい
。
化合物は、例えばヒドロクロロチアジド、トリアムテレ
ンまたはフロセミドなどの利尿剤、ニフェジピンまたは
ベラパミールなどのカルシウムチャンネル遮断剤、プロ
プラノロール等のβ−アドレナリン様遮断剤、カプトプ
リル等のＡＣＥ抑制剤あるいは５アムリノンまたはミル
リノン等の強心剤などのような、１またはそれ以上の他
の心臓血管系薬剤の臨床的有効器と組みあわせてもよい
。
つぎに実施例を挙げて本発明をざらに詳しく説明する。
実施例１
４−メトキシフェネチル酢酸９１．８９ （０，５５２
モル）および塩化チオニル７５ｍｅ （１２４，５ｆ２
．１．０５ モル）の５００ｍｅトルエン中溶液ならび
にジメチルホルムアミド２ｄの混合物を−＆［拌する。
モル）および塩化チオニル７５ｍｅ （１２４，５ｆ２
．１．０５ モル）の５００ｍｅトルエン中溶液ならび
にジメチルホルムアミド２ｄの混合物を−＆［拌する。
反応混合物は、トルエンを追加し、蒸発させて乾固させ
る。ジ−ｎ−プロピルアミン１５０ｍ１！の塩化メチレ
ン溶液を添加し、該混合物を一夜還流する。塩化メチレ
ンおよびアミンの大部分を蒸発させた後、混合液をエー
テルと水の間で分配させる。エーテル層を１０％塩酸、
１０％水酸化ナトリウム溶液および水で洗浄する。有機
抽出液を乾燥し、蒸発させて琥珀色油状のＮ、Ｎ−ジ−
ｎ−プロピル−４−メトキ、シフエネチルアセトアミド
１２７．２ｙ（９２％）を得る。
る。ジ−ｎ−プロピルアミン１５０ｍ１！の塩化メチレ
ン溶液を添加し、該混合物を一夜還流する。塩化メチレ
ンおよびアミンの大部分を蒸発させた後、混合液をエー
テルと水の間で分配させる。エーテル層を１０％塩酸、
１０％水酸化ナトリウム溶液および水で洗浄する。有機
抽出液を乾燥し、蒸発させて琥珀色油状のＮ、Ｎ−ジ−
ｎ−プロピル−４−メトキ、シフエネチルアセトアミド
１２７．２ｙ（９２％）を得る。
０．９８Ｍの水素化ホウ素のテトラヒドロフラン中溶液
７５０ｔｎＩ！（０，７３５モル）に、前記の粗アセト
アミドのテトラヒドロフラン中溶液１２７．２ｇ！（０
，５１モル）を添加する。ゲルが形成するが、これを機
械的攪拌によりつぶす。該混合物を４時間還流し、メタ
ノールで処理し、数日間攪拌し蒸発させると黄色油状物
にな−る。蒸気浴上で２時間、希塩酸で処理した後、該
混合物を冷却し、エーテルで抽出する。水性溶液を４０
％水酸化ナトリウム溶液で塩基性にし、エーテルで抽出
する。乾燥し、エーテルを蒸発させると、黄色油状物１
０１ｙが得られ、これを１１３〜１１６℃１０．５削Ｈ
ｙにて蒸留すると、９０．３ｙ（７５，３％）の無色油
状（７）Ｎ、Ｎ−ジ−ｎ−プロピル−４−メトキシフェ
ネチルアミンが得られる。
７５０ｔｎＩ！（０，７３５モル）に、前記の粗アセト
アミドのテトラヒドロフラン中溶液１２７．２ｇ！（０
，５１モル）を添加する。ゲルが形成するが、これを機
械的攪拌によりつぶす。該混合物を４時間還流し、メタ
ノールで処理し、数日間攪拌し蒸発させると黄色油状物
にな−る。蒸気浴上で２時間、希塩酸で処理した後、該
混合物を冷却し、エーテルで抽出する。水性溶液を４０
％水酸化ナトリウム溶液で塩基性にし、エーテルで抽出
する。乾燥し、エーテルを蒸発させると、黄色油状物１
０１ｙが得られ、これを１１３〜１１６℃１０．５削Ｈ
ｙにて蒸留すると、９０．３ｙ（７５，３％）の無色油
状（７）Ｎ、Ｎ−ジ−ｎ−プロピル−４−メトキシフェ
ネチルアミンが得られる。
元素分析値（Ｃ□５Ｈ２５Ｎ Ｏとして）計算値（憐：
Ｃ，７６，５５；Ｈ，１０，７１；Ｎ、５．９５実測
値（＠ ： Ｃ，？６．７０ ；Ｈ，１０，６６ｉＮ、
５．９４９０、３ ｙのメトキシ化合物（０，３８４
モル）および１００ｍ１の新たに蒸留した臭化水素酸（
４８％）の混合物を３時間還流し、蒸発させて結晶性残
済′１を得る。メタノールおよびエーテ′ルから再結晶
すると、白色結晶性固体のＮ、Ｎ−（ジ−ｎ−プロピル
）−４−ヒドロキシ７エネチルアミン１０２ｙ（８８％
）が得られる。融点１５８〜１６０℃。
Ｃ，７６，５５；Ｈ，１０，７１；Ｎ、５．９５実測
値（＠ ： Ｃ，？６．７０ ；Ｈ，１０，６６ｉＮ、
５．９４９０、３ ｙのメトキシ化合物（０，３８４
モル）および１００ｍ１の新たに蒸留した臭化水素酸（
４８％）の混合物を３時間還流し、蒸発させて結晶性残
済′１を得る。メタノールおよびエーテ′ルから再結晶
すると、白色結晶性固体のＮ、Ｎ−（ジ−ｎ−プロピル
）−４−ヒドロキシ７エネチルアミン１０２ｙ（８８％
）が得られる。融点１５８〜１６０℃。
このヒドロキシ化合物４８．１ｙ（０，１６０モル）の
２５０ｍ（！酢酸中溶液に、７０％硝酸１３．８５ｍ１
’（１９，５ｙ、０．２１７ モル）を添加する。該混
合物を一夜攪拌し、ついで水で希釈し、水酸化アンモニ
ウムで中和し、酢酸エチルで抽出する。抽出液を乾燥し
、蒸発させて、４９．３ｙの残渣を得ル。
２５０ｍ（！酢酸中溶液に、７０％硝酸１３．８５ｍ１
’（１９，５ｙ、０．２１７ モル）を添加する。該混
合物を一夜攪拌し、ついで水で希釈し、水酸化アンモニ
ウムで中和し、酢酸エチルで抽出する。抽出液を乾燥し
、蒸発させて、４９．３ｙの残渣を得ル。
該残渣をクロマトグラフィーで精製しく乾式カラム）、
１０．６ｐの出発物質および２３．５ ｐ （６２％）
のニトロ化生成物を得る。融点２６３℃。
１０．６ｐの出発物質および２３．５ ｐ （６２％）
のニトロ化生成物を得る。融点２６３℃。
該ニトロ化生成物２３．５Ｐ（０，０８８３モル）、炭
酸カリウム４０Ｐ（０，２９モル）および臭化ベンジル
１０．５ｍｅＣ１５，ＩＰ、０．０８８３モル）の５０
０ｍｅアセトン中混合物を２時間還流する。濾過および
蒸発の後、該残渣を酢酸エチル中で加熱し、冷却し、第
四級塩の一部を沢去する。Ｐ液を蒸発させると、３０．
２ｙの粗４−ベンジルオキシーＮ、Ｎ−ジーｎ−プロピ
ル−３−ニトロフェネチルアミンが得られ、これを１：
１工−テル／石油エーテルで乾式カラムのクロマトグラ
フィーに付すと、２３．１ｙ（７３，５％）の橙色油状
の精生成物が得られる。
酸カリウム４０Ｐ（０，２９モル）および臭化ベンジル
１０．５ｍｅＣ１５，ＩＰ、０．０８８３モル）の５０
０ｍｅアセトン中混合物を２時間還流する。濾過および
蒸発の後、該残渣を酢酸エチル中で加熱し、冷却し、第
四級塩の一部を沢去する。Ｐ液を蒸発させると、３０．
２ｙの粗４−ベンジルオキシーＮ、Ｎ−ジーｎ−プロピ
ル−３−ニトロフェネチルアミンが得られ、これを１：
１工−テル／石油エーテルで乾式カラムのクロマトグラ
フィーに付すと、２３．１ｙ（７３，５％）の橙色油状
の精生成物が得られる。
ベンジルオキシ化合物２３．１ ｐ （０，０６４８モ
ル）のメタノール中溶液に、０．３５ｐの酸化白金およ
び少量のエーテル性塩化水素を添加する。該混合物をパ
ー振とう機で水素化し、濾過し、Ｐ液の溶媒を蒸発させ
る。イソプロパツールおよびエーテル性塩化水素を添加
すると、徐々に、淡黄褐色結晶性固体の３−アミノ−４
−ベンジルオキシ−Ｎ。
ル）のメタノール中溶液に、０．３５ｐの酸化白金およ
び少量のエーテル性塩化水素を添加する。該混合物をパ
ー振とう機で水素化し、濾過し、Ｐ液の溶媒を蒸発させ
る。イソプロパツールおよびエーテル性塩化水素を添加
すると、徐々に、淡黄褐色結晶性固体の３−アミノ−４
−ベンジルオキシ−Ｎ。
Ｎ−ジ−ｎ−プロピルフェネチルアミンの塩酸塩２４．
８ｙが析出する。融点１００〜１０５℃。インプロパツ
ールおよびエーテルから再結晶して、結晶を得る。融点
１０７〜１１０℃。
８ｙが析出する。融点１００〜１０５℃。インプロパツ
ールおよびエーテルから再結晶して、結晶を得る。融点
１０７〜１１０℃。
元素分析値（Ｃ２１Ｈ３ｏＮ２０・２ＨＣｅ２Ｈ２０と
して） 計算値（９Ｑ： Ｃ，５７，９３；Ｈ，８，３３；Ｎ、
６．４３実測値（＠：Ｃ，５７，７５；Ｈ，ｓ、ｏ４；
Ｎ、６．６゜該アミン３．０１０．００９３モル）およ
び許か手、ｇｌＪ！ａ乾燥ピリジン１０’Ｏｍｅの混合
物に、３．１６ｐ（２，１４ｍｅ、 ０．９２８モル）
のメタンスルホニルクロライドを添加する。該混合物を
蒸気浴上で４時間加熱し、次いで室□温にて一夜攪拌す
る。該混合物を水で希釈し、１０呪水酸化すｌ−ＩＪウ
ム溶液でｐｉ−１１０のアルカリ性にし、酢酸エチルで
２回抽出する。乾燥した抽出物を水で２回洗浄し、カー
ボン・ブラックで処理し、トルエンを追加して蒸発乾固
させＮ−２−ベンジルオキシ−５−（Ｎ’。
して） 計算値（９Ｑ： Ｃ，５７，９３；Ｈ，８，３３；Ｎ、
６．４３実測値（＠：Ｃ，５７，７５；Ｈ，ｓ、ｏ４；
Ｎ、６．６゜該アミン３．０１０．００９３モル）およ
び許か手、ｇｌＪ！ａ乾燥ピリジン１０’Ｏｍｅの混合
物に、３．１６ｐ（２，１４ｍｅ、 ０．９２８モル）
のメタンスルホニルクロライドを添加する。該混合物を
蒸気浴上で４時間加熱し、次いで室□温にて一夜攪拌す
る。該混合物を水で希釈し、１０呪水酸化すｌ−ＩＪウ
ム溶液でｐｉ−１１０のアルカリ性にし、酢酸エチルで
２回抽出する。乾燥した抽出物を水で２回洗浄し、カー
ボン・ブラックで処理し、トルエンを追加して蒸発乾固
させＮ−２−ベンジルオキシ−５−（Ｎ’。
Ｎ’−シーフロピルアミノエチルフェニル）−メタンス
ルホンアミド３．８ｙ（１００％）を得る。これを次の
還元に用いる。エーテルおよびペンタンで処理した試料
は黄褐色結晶性固体を形成する。
ルホンアミド３．８ｙ（１００％）を得る。これを次の
還元に用いる。エーテルおよびペンタンで処理した試料
は黄褐色結晶性固体を形成する。
融点５１．５〜５３℃。
元素分析値（Ｃ２゜Ｈ３゜Ｎ ２０３Ｓとして）計算値
（＠： ｃ、６５．３１；Ｈ，７，９７；Ｎ、６．９２
実測値（鳴： Ｃ，６５，００；Ｈ，８，１７；Ｎ、６
．８７ベンジルエーテル３．６７ （０，００８７モル
）のメタノール中溶液、酢酸エチルおよびエーテル性塩
化水素を０．７５ｙの１０％パラジウム木炭を用いパー
振とう機で水素添加する。水素のとり込みはゆっくりし
ている。該混合物を濾過し、蒸発させ、遊離塩基のＮ、
Ｎ−ジ−ｎ−プロピル−４−ヒドロキシ−３−メタンス
ルホンアミドフェネチルアミンに変える。該塩基をフマ
ル酸の酢酸中溶液で処理してフマル酸塩生成物２．０ｙ
（６４％）を得る。
（＠： ｃ、６５．３１；Ｈ，７，９７；Ｎ、６．９２
実測値（鳴： Ｃ，６５，００；Ｈ，８，１７；Ｎ、６
．８７ベンジルエーテル３．６７ （０，００８７モル
）のメタノール中溶液、酢酸エチルおよびエーテル性塩
化水素を０．７５ｙの１０％パラジウム木炭を用いパー
振とう機で水素添加する。水素のとり込みはゆっくりし
ている。該混合物を濾過し、蒸発させ、遊離塩基のＮ、
Ｎ−ジ−ｎ−プロピル−４−ヒドロキシ−３−メタンス
ルホンアミドフェネチルアミンに変える。該塩基をフマ
ル酸の酢酸中溶液で処理してフマル酸塩生成物２．０ｙ
（６４％）を得る。
融点１５５〜１５７℃。
元素分析値（Ｃ３４Ｈ５６Ｎ４０□２Ｓ２０．５［■２
０として）計算値（＠： Ｃ，５４，１６；Ｈ，７，６
４；Ｎ、７．４３実測値（＠： Ｃ，５４，２８；Ｈ，
７，４８；Ｎ、７．３１該塩基を５００■に分け、その
酢酸中溶液をそれぞれ過剰の塩酸およびメタンスルホン
酸で処理して、塩酸塩およびメタンスルホン酸塩を得る
。
０として）計算値（＠： Ｃ，５４，１６；Ｈ，７，６
４；Ｎ、７．４３実測値（＠： Ｃ，５４，２８；Ｈ，
７，４８；Ｎ、７．３１該塩基を５００■に分け、その
酢酸中溶液をそれぞれ過剰の塩酸およびメタンスルホン
酸で処理して、塩酸塩およびメタンスルホン酸塩を得る
。
実施例２
成 分 量
Ｎ、Ｎ−ジーｎ−プロピルー４−ヒドロキシ−３−メタ
ン ５０ｍｇスルホンアミドフェネチルアミン塩酸塩（
塩基として） 硫酸カルシウムニ水和物２００ｍｇ ショ糖 １５１１１Ｊ デンプン １０■ タルク ５ｆｎｇ ステアリン酸 ３ｆｎｇ 硫酸カルシウムニ水和物、シヨ糖および活性成分を１０
％ゼラチン溶液と充分混合し、顆粒化する。湿潤顆粒を
スクリーンに通し、乾燥し５次いでデンプン、タルクお
よびステアリン酸と混合し。
ン ５０ｍｇスルホンアミドフェネチルアミン塩酸塩（
塩基として） 硫酸カルシウムニ水和物２００ｍｇ ショ糖 １５１１１Ｊ デンプン １０■ タルク ５ｆｎｇ ステアリン酸 ３ｆｎｇ 硫酸カルシウムニ水和物、シヨ糖および活性成分を１０
％ゼラチン溶液と充分混合し、顆粒化する。湿潤顆粒を
スクリーンに通し、乾燥し５次いでデンプン、タルクお
よびステアリン酸と混合し。
スクリーンに通し、スコアー付き錠剤に圧縮成形する。
Ｄ Ａ ２刺激を必要とするヒト患者に１錠を１日につ
き３回経口投与する。
き３回経口投与する。
特肝出幀人 スミスクライン・ベックマン・コーポレイ
ション 代理人弁理士青 山 葆ほか２名 第１頁の続き ［相］発明者 カール・カイザー アメツ、 ［相］発 明 者 ジエイムズ・ライリア アメム・ウ
ィルソン テラ リカ合衆国ニューシャーシー州（８）３＼バトン・ハイ
シルパンφドライブ１１０幡 リカ合衆国ペンシルベニア州１９０８７、ウニイン、キ
ン・ロード１幡
ション 代理人弁理士青 山 葆ほか２名 第１頁の続き ［相］発明者 カール・カイザー アメツ、 ［相］発 明 者 ジエイムズ・ライリア アメム・ウ
ィルソン テラ リカ合衆国ニューシャーシー州（８）３＼バトン・ハイ
シルパンφドライブ１１０幡 リカ合衆国ペンシルベニア州１９０８７、ウニイン、キ
ン・ロード１幡
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 （１１Ｎ、Ｎ−ジ−ｎ−プロピル−４−ヒドロキシ−３
−メタンスルホンアミドフェネチルアミン、そのプロド
ラッグ誘導体またはその医薬上許容される塩。 （２）塩酸塩である前記第（１）項の化合物。 （３）塩基である前記第（１）項の化合物。 （４） メタンスルホン酸塩である前記第（１）項の化
合物。 （５）有効かつ非毒性量の前記第（１）項の化合物およ
び医薬担体からなることを特徴とする抗高血圧症剤およ
び抗狭心症剤医薬組成物。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US559151 | 1983-12-07 | ||
| US06/559,151 US4507320A (en) | 1983-12-07 | 1983-12-07 | Dopaminergic agonist N,N-di-n-propyl-4-hydroxy-3-methanesulfonamidophenethylamine |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS60139664A true JPS60139664A (ja) | 1985-07-24 |
Family
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Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP59259025A Pending JPS60139664A (ja) | 1983-12-07 | 1984-12-06 | Ｎ，Ｎ‐ジ‐ｎ‐プロピル‐４‐ヒドロキシ‐３‐メタンスルホンアミドフエネチルアミン |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4507320A (ja) |
| EP (1) | EP0147114B1 (ja) |
| JP (1) | JPS60139664A (ja) |
| KR (1) | KR850004586A (ja) |
| AR (1) | AR240555A1 (ja) |
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| AU (1) | AU565667B2 (ja) |
| CA (1) | CA1212959A (ja) |
| DE (1) | DE3463265D1 (ja) |
| DK (1) | DK550384A (ja) |
| EG (1) | EG16694A (ja) |
| ES (2) | ES8604497A1 (ja) |
| FI (1) | FI79836C (ja) |
| GR (1) | GR81145B (ja) |
| HU (1) | HU193722B (ja) |
| IL (1) | IL73471A (ja) |
| NO (1) | NO159998C (ja) |
| NZ (1) | NZ210053A (ja) |
| PH (1) | PH21807A (ja) |
| PT (1) | PT79618B (ja) |
| ZA (1) | ZA849459B (ja) |
| ZW (1) | ZW18784A1 (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0987299A1 (de) * | 1998-09-18 | 2000-03-22 | Elf Atochem Deutschland GmbH | Radikalbildner und Phlegmatisierungsmittel enthaltende Zusammensetzungen, Verwendungen und Verfahren zur Herstellung solcher Zusammensetzungen |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5155268A (en) * | 1984-05-04 | 1992-10-13 | The Upjohn Company | Antiarrhythmic N-aminoalkylene alkyl and aryl sulfonamides |
| US4629730A (en) * | 1985-04-11 | 1986-12-16 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Method for treating intraocular hypertension |
| ES8606847A1 (es) * | 1984-11-08 | 1986-05-16 | Syntex Inc | Procedimiento para la preparacion de derivados de dialquila-mino-etilanilina antihipertensos |
| US4847269A (en) * | 1985-04-11 | 1989-07-11 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Method for treating intraocular hypertension |
| US4752621A (en) * | 1985-04-11 | 1988-06-21 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Arylalkyl amines useful for lowering intraocular pressure |
| US4642378A (en) * | 1985-04-11 | 1987-02-10 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Arylalkyl amines useful for lowering intraocular pressure |
| US5405997A (en) * | 1989-07-25 | 1995-04-11 | The Upjohn Company | Antiarrhythmic methanesulfonamides |
| JP3312629B2 (ja) * | 1991-01-23 | 2002-08-12 | 日産化学工業株式会社 | アニリン誘導体及び製法 |
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| US5874475A (en) * | 1995-12-21 | 1999-02-23 | Pharmacia & Upjohn Company | Antiarrhythmic (S)-enantiomers of methanesulfonamides |
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| US3574741A (en) * | 1969-04-14 | 1971-04-13 | Mead Johnson & Co | Sulfonamidophenalkylamines |
| BE757005A (fr) * | 1969-10-02 | 1971-04-02 | Bristol Myers Co | Phenethanolamines substituees et procede pour leur preparation |
| US3801631A (en) * | 1972-02-16 | 1974-04-02 | Mead Johnson & Co | 2'-hydroxy-5'-(1-hydroxy-2-(2-methyl-1-phenyl-2-propylamino)ethyl)meth-anesulfonanilide and its salts |
| US4219568A (en) * | 1978-03-01 | 1980-08-26 | University Patents, Inc. | Method of increasing renal blood flow with dopamine derivatives |
| US4404224A (en) * | 1981-12-02 | 1983-09-13 | American Cyanamid Company | Alkanesulfonanilide derivatives and pharmaceutically acceptable acid addition salts thereof for increasing the growth rate and/or improving the lean meat to fat ratio of warm blooded animals |
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1983
- 1983-12-07 US US06/559,151 patent/US4507320A/en not_active Expired - Fee Related
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1984
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- 1985-10-22 ES ES548109A patent/ES8606853A1/es not_active Expired
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