JPS5855489A - アルフア2拮抗剤組成物 - Google Patents
アルフア2拮抗剤組成物Info
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- JPS5855489A JPS5855489A JP57152488A JP15248882A JPS5855489A JP S5855489 A JPS5855489 A JP S5855489A JP 57152488 A JP57152488 A JP 57152488A JP 15248882 A JP15248882 A JP 15248882A JP S5855489 A JPS5855489 A JP S5855489A
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- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
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- A61P25/24—Antidepressants
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- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
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- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
- C07D217/02—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines
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- C07D217/02—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明はチアジアゾロおよびオキサジアゾロテトラヒド
ロイソキノリン化合物を活性成分とするα2−拮抗剤組
成物およびこれらの化合物□を用いてα2−拮抗作用を
生じさせる方法に関する。この薬理作用は抗うつ作用を
伴なう。
ロイソキノリン化合物を活性成分とするα2−拮抗剤組
成物およびこれらの化合物□を用いてα2−拮抗作用を
生じさせる方法に関する。この薬理作用は抗うつ作用を
伴なう。
これらの化合物は公知のものであり、フェニルエタノー
ルアミンN−メチルトランスフェラーゼの阻害剤として
米国特許第4,258,049号に記載されている。
ルアミンN−メチルトランスフェラーゼの阻害剤として
米国特許第4,258,049号に記載されている。
うつ病のカテコールアミン説は、中枢のノルアドレナリ
ン性ノイロンのシナプス間隙におけるノルエピネフリン
が不足し、シナプス前部受容体の不充分な活性化を引き
越こすことにうつ病が関係しているというもので壱る。
ン性ノイロンのシナプス間隙におけるノルエピネフリン
が不足し、シナプス前部受容体の不充分な活性化を引き
越こすことにうつ病が関係しているというもので壱る。
本発明の化合物は2つの機序によりシナプス間隙におけ
るノルエピネフリンレベルを上昇することができる。
るノルエピネフリンレベルを上昇することができる。
すなわち、ノピレアドレナリン性神経末端に位置するシ
ナプス前部α2−受容体の遮断は刺激ごとに放出される
伝達物質の量を増加させる。加えて、銹斑のノルアドレ
ナリン含有細胞体の発射率は、α2−受容体を媒介とす
るフィードバック機構によつで抑制される。拮抗剤によ
るこの抑制α2−受容体を遮断すると、銹斑ノイロンの
発射率が増加し、標的ノイロン上へのノルエピネフリン
の放出を増大する。かくして、αゝ−アト、レナリン受
容体の拮抗作用は脳にあけるシナプスのノルアドレナリ
ンレベルの上昇に新規な二面性のアプローチを提供する
。中枢のこのノルアドレナリン活性の増加が抗うつ作用
をもたらす。
ナプス前部α2−受容体の遮断は刺激ごとに放出される
伝達物質の量を増加させる。加えて、銹斑のノルアドレ
ナリン含有細胞体の発射率は、α2−受容体を媒介とす
るフィードバック機構によつで抑制される。拮抗剤によ
るこの抑制α2−受容体を遮断すると、銹斑ノイロンの
発射率が増加し、標的ノイロン上へのノルエピネフリン
の放出を増大する。かくして、αゝ−アト、レナリン受
容体の拮抗作用は脳にあけるシナプスのノルアドレナリ
ンレベルの上昇に新規な二面性のアプローチを提供する
。中枢のこのノルアドレナリン活性の増加が抗うつ作用
をもたらす。
本発明で用いる化合物は直接に作用するα2−拮抗剤で
・あり、異性体として存在することができる。
・あり、異性体として存在することができる。
これらの異性体は本発明の医薬組成物の活鉄成分であり
、式: 〔式中、Yは硫黄、または酸素;Yが硫黄の場合、Xは
水素、ハロゲンまたはトリフルオロメチルで、kおよび
に□は水素または炭素数1〜3の低級アルキル;Yが酸
素の場合、X、Rおよびに0は水素を意味する〕 で示される化合物およびその医薬上許容される酸付加塩
である。
、式: 〔式中、Yは硫黄、または酸素;Yが硫黄の場合、Xは
水素、ハロゲンまたはトリフルオロメチルで、kおよび
に□は水素または炭素数1〜3の低級アルキル;Yが酸
素の場合、X、Rおよびに0は水素を意味する〕 で示される化合物およびその医薬上許容される酸付加塩
である。
Yが硫黄、kが低級アルキル、Xおよびに□が水素の式
CI)で示される本発明の化合物はつぎの反応式に従っ
て製造される。
CI)で示される本発明の化合物はつぎの反応式に従っ
て製造される。
反応式1
反応式1に示すように、適宜に置換された7−クロロ−
8−エトロイツキ/リンをベンジルメルカプタンと反応
させて対応する7−ベンジルチオ誘導体を得る。ついで
、このベンジルチオ誘導体を、例えば、−ジボランで還
元し、アシル化して対応するN−アセ′チルテトラヒド
ロイソキノリンを得る。このニトロ基をアミンに還元し
た後、ジアゾ化し、このジアゾニウム塩を塩化第一銅と
塩酸で処理して環化する。゛ついで、アセチル基を加水
分解する。
8−エトロイツキ/リンをベンジルメルカプタンと反応
させて対応する7−ベンジルチオ誘導体を得る。ついで
、このベンジルチオ誘導体を、例えば、−ジボランで還
元し、アシル化して対応するN−アセ′チルテトラヒド
ロイソキノリンを得る。このニトロ基をアミンに還元し
た後、ジアゾ化し、このジアゾニウム塩を塩化第一銅と
塩酸で処理して環化する。゛ついで、アセチル基を加水
分解する。
Y“が硫黄の式CI[[)またはCIV)の化合物は、
2−アセチル−6−クロロ−または2−アセチル〜7−
クロロー1.2.3.4−テトラヒトロインキノリンを
ニトロ化し、ベンジルメルカプタンで処理して、各々、
対応するベンジルチオ化合物を得、これを、さらに反応
式Iの方法によって変えて所望のチアジアゾロ化合物を
得ることにより製造される。
2−アセチル−6−クロロ−または2−アセチル〜7−
クロロー1.2.3.4−テトラヒトロインキノリンを
ニトロ化し、ベンジルメルカプタンで処理して、各々、
対応するベンジルチオ化合物を得、これを、さらに反応
式Iの方法によって変えて所望のチアジアゾロ化合物を
得ることにより製造される。
別法として、Yが硫黄の式〔■〕またはCl1)の化合
物は、各々、8−アミノ−または7−アミノイソキノリ
ンを、っぎの反応式■に示すように、−塩化硫黄で処理
してジチアゾロ化合物を得、これを亜硝酸で処理して所
望のチアジアゾロ化合物を得、ついで、例えば、シアノ
水素化ホウ素ナトリウムで還元して得ることができる。
物は、各々、8−アミノ−または7−アミノイソキノリ
ンを、っぎの反応式■に示すように、−塩化硫黄で処理
してジチアゾロ化合物を得、これを亜硝酸で処理して所
望のチアジアゾロ化合物を得、ついで、例えば、シアノ
水素化ホウ素ナトリウムで還元して得ることができる。
反応式■
Yが硫黄の式〔■〕および[VT)の化合物は、q−ア
ミノ−または5−アミノイソキノリンを、反応式Hに示
すように、−塩化硫黄、ついで亜硝酸で処理して製造さ
れる。
ミノ−または5−アミノイソキノリンを、反応式Hに示
すように、−塩化硫黄、ついで亜硝酸で処理して製造さ
れる。
Xがハロゲンの化合物は、5−アミノ−または8−アミ
ノイソキノリンを一塩化硫黄で処理して製造される(反
応式■)。これにより、おいているバラ−位にクロロ置
換基が導入され、各々、5−クロロ−〔1,2,3〕−
チアジアゾロ[4,5−f]−6,7,8,9−テトラ
ヒドロイソキノリンおよび5−クロロ−[1,2,3]
−チアジアゾロC5,4−h ) −6,7,8,9−
テトラヒドロイソキノリンが得られる。
ノイソキノリンを一塩化硫黄で処理して製造される(反
応式■)。これにより、おいているバラ−位にクロロ置
換基が導入され、各々、5−クロロ−〔1,2,3〕−
チアジアゾロ[4,5−f]−6,7,8,9−テトラ
ヒドロイソキノリンおよび5−クロロ−[1,2,3]
−チアジアゾロC5,4−h ) −6,7,8,9−
テトラヒドロイソキノリンが得られる。
k□が低級アルキルの式[I11〜[VI]の化合物は
、Rが水素のテトラヒドロイソキノリン生成物を適当な
アルデヒドおよびシアノ水素化ホウ素ナトリウムのよう
な還元剤で処理して製造できる。
、Rが水素のテトラヒドロイソキノリン生成物を適当な
アルデヒドおよびシアノ水素化ホウ素ナトリウムのよう
な還元剤で処理して製造できる。
トリフルオロメチルまたはハロゲン誘導体はまた、適当
な置換出発物質を用い、゛反応式■の方法を採用して製
造することもできる。例えば、7−アミノ−8−トリフ
ルオロメチルイソキノリンおよび7−アミノ−8−クロ
ロイソキシリンは4〜トリフルオロメチル−[1,2,
3)−子アジアゾロC5,4−g ]−]5.6,7.
8−テトラヒドロイソキノリおよび4−クロロ−[1,
2,3]−チアジアゾロ[5,4−g ) −5,6,
7,8−テトラヒドロイソキノリンに変えられる。
な置換出発物質を用い、゛反応式■の方法を採用して製
造することもできる。例えば、7−アミノ−8−トリフ
ルオロメチルイソキノリンおよび7−アミノ−8−クロ
ロイソキシリンは4〜トリフルオロメチル−[1,2,
3)−子アジアゾロC5,4−g ]−]5.6,7.
8−テトラヒドロイソキノリおよび4−クロロ−[1,
2,3]−チアジアゾロ[5,4−g ) −5,6,
7,8−テトラヒドロイソキノリンに変えられる。
Yが酸素の式CI〕および[II)のオキサジアゾロテ
トラヒドロイソキノリンは、2−アセチル−8(7)−
アミノ−7(8)−クロロ−1,2,3゜4−テトラヒ
ドロイソキノリンから、また、式〔nr ]および〔■
〕のものは、2−アセチイレ−7(6)−アミノ−6−
(7)−クロロ−1,2,3,4−テトラヒトロインキ
ノリンから、ジアゾ化し、生じた溶液の中和によりオキ
サジアゾロ基を形成させて製造される。アセチル基は加
水分解によって離脱される。
トラヒドロイソキノリンは、2−アセチル−8(7)−
アミノ−7(8)−クロロ−1,2,3゜4−テトラヒ
ドロイソキノリンから、また、式〔nr ]および〔■
〕のものは、2−アセチイレ−7(6)−アミノ−6−
(7)−クロロ−1,2,3,4−テトラヒトロインキ
ノリンから、ジアゾ化し、生じた溶液の中和によりオキ
サジアゾロ基を形成させて製造される。アセチル基は加
水分解によって離脱される。
式CI)〜(Vl、lの化合物の非毒性医薬上許容され
る酸付加塩も遊離塩基と同様に有用である。
る酸付加塩も遊離塩基と同様に有用である。
これらの塩は公知の方法によって容易に製造される。該
塩基をアセトンまたはエタノールのような水混和性溶媒
中、有機または・無機酸と反応させ、生成した塩を濃縮
および冷却によって単離するか、エチルエーテルまたは
クロロホルムのような水非混和性溶媒中で有機または無
機酸と反応させて所望の塩を直接分離する。本発明に包
含される塩の例としては、マレイン酸塩、フマル酸塩、
安息香酸塩、アスコルビン酸塩、パーモ酸塩、コハク酸
塩、ビスメチレンサリチル酸塩、メタンスルホン酸塩、
エタンジスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、酢酸塩
、プロピオン酸塩、酒石酸塩、サリチル酸塩、クエン酸
塩、グルコン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、マンデル酸塩
、ケイ皮酸塩、シトラコン酸塩、アスパラギン酸塩、ス
テアリン酸塩、パルミチン酸塩、イタコン酸塩、グリコ
ール酸塩、P−アミ7安息香酸塩1.グルタミン酸塩、
テオフイリン酢酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、
シクロへキシルスルファミン酸塩、リン酸塩および硝酸
塩が挙げられる。
塩基をアセトンまたはエタノールのような水混和性溶媒
中、有機または・無機酸と反応させ、生成した塩を濃縮
および冷却によって単離するか、エチルエーテルまたは
クロロホルムのような水非混和性溶媒中で有機または無
機酸と反応させて所望の塩を直接分離する。本発明に包
含される塩の例としては、マレイン酸塩、フマル酸塩、
安息香酸塩、アスコルビン酸塩、パーモ酸塩、コハク酸
塩、ビスメチレンサリチル酸塩、メタンスルホン酸塩、
エタンジスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、酢酸塩
、プロピオン酸塩、酒石酸塩、サリチル酸塩、クエン酸
塩、グルコン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、マンデル酸塩
、ケイ皮酸塩、シトラコン酸塩、アスパラギン酸塩、ス
テアリン酸塩、パルミチン酸塩、イタコン酸塩、グリコ
ール酸塩、P−アミ7安息香酸塩1.グルタミン酸塩、
テオフイリン酢酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、
シクロへキシルスルファミン酸塩、リン酸塩および硝酸
塩が挙げられる。
式CI)〜〔■〕の化合物の活性は摘出し、浸漬した(
Superfused)モルモットの左心房を用い前連
接α2−拮抗活性を測定することにより示される。すな
わち、ベンドパルビタールで麻酔した雄モルモットから
心臓を摘出する。左心房を分離し、余分な組織を除去し
、2rnlの浸漬箱に据える。該組織を60パルス/秒
に調整し、交感神経系をフィールド刺激により6分間隔
で興奮させる。神経刺激に対する応答を、基底収縮と神
経刺激後の最大収縮の収縮力の差として測定する。各一
連の刺激につき、クロニジン(α2−作用剤)の濃度を
増加させながら投与して、クロニジンの濃度−反応曲線
を作成する。ついで、該組織をテストすべきα2−拮抗
剤と共に30分間浸し、拮抗剤の存在ドにおけるクロニ
ジン濃度−反応曲線を同様に作成する。拮抗剤の受容体
解離定数(KB)は作用剤の対数濃度−反応曲線を因数
2だけ右へ移動するのに必要な拮抗剤濃度として定義さ
れる。
Superfused)モルモットの左心房を用い前連
接α2−拮抗活性を測定することにより示される。すな
わち、ベンドパルビタールで麻酔した雄モルモットから
心臓を摘出する。左心房を分離し、余分な組織を除去し
、2rnlの浸漬箱に据える。該組織を60パルス/秒
に調整し、交感神経系をフィールド刺激により6分間隔
で興奮させる。神経刺激に対する応答を、基底収縮と神
経刺激後の最大収縮の収縮力の差として測定する。各一
連の刺激につき、クロニジン(α2−作用剤)の濃度を
増加させながら投与して、クロニジンの濃度−反応曲線
を作成する。ついで、該組織をテストすべきα2−拮抗
剤と共に30分間浸し、拮抗剤の存在ドにおけるクロニ
ジン濃度−反応曲線を同様に作成する。拮抗剤の受容体
解離定数(KB)は作用剤の対数濃度−反応曲線を因数
2だけ右へ移動するのに必要な拮抗剤濃度として定義さ
れる。
σ、−アドレナリン受容体に相対するα2−受容体に対
する選択性は、ノルエピネフリンによって誘発される収
縮筋反応の拮抗剤としてウサギ耳動脈切片で測定したα
、−受容体でのKB値を前記で求めたKB値と比較して
測定した〔ハイプルおよびペンドル) 7 (Hieb
le and Pendleton、 Arch。
する選択性は、ノルエピネフリンによって誘発される収
縮筋反応の拮抗剤としてウサギ耳動脈切片で測定したα
、−受容体でのKB値を前記で求めたKB値と比較して
測定した〔ハイプルおよびペンドル) 7 (Hieb
le and Pendleton、 Arch。
Pharmacol、、、go9,217〜224(1
979) 参照〕。
979) 参照〕。
本発明の好ましい化合物は(1,2,3)−チアジアゾ
ロC5,4−h ) 6,7.&、9−テトラヒドロイ
ソキノリン塩酸塩であり、そのKB値は摘出、浸漬した
モルモットの左心房では220nMであった。
ロC5,4−h ) 6,7.&、9−テトラヒドロイ
ソキノリン塩酸塩であり、そのKB値は摘出、浸漬した
モルモットの左心房では220nMであった。
本発明のα2−拮抗剤医薬組成物は医薬担体および活性
成分として式〔■〕〜〔■〕のテトラヒドロイソキノリ
ン化合物からなる。該活性成分はα2拮抗作用を生じる
に有効な量で組成物中に存在させる。
成分として式〔■〕〜〔■〕のテトラヒドロイソキノリ
ン化合物からなる。該活性成分はα2拮抗作用を生じる
に有効な量で組成物中に存在させる。
好ましくは、該組成物は、投与単位当り、式〔I)(7
)活性成分を約50tI1g〜約1000”9.有利に
は、約i o o aq〜約500 ’l含有する。
)活性成分を約50tI1g〜約1000”9.有利に
は、約i o o aq〜約500 ’l含有する。
医薬担体は、例えば、固体または液体でよい。
固体担体の例としては、乳糖、ステアリン酸マグネシウ
ム、白陶土、ショ糖、タルク、ステアリン酸、ゼラチン
、寒天、ペクチンまたはアカシアが挙げられる。固体担
体の量は広範に変えられるが、約25〃l〜約ltが好
ましい。液体担体の例としては、シロップ、落花生油、
オリーブ油、ゴマ油、プロピレングリコール、ポリエチ
レングリコール(分子量200〜400)および水が挙
げられる。
ム、白陶土、ショ糖、タルク、ステアリン酸、ゼラチン
、寒天、ペクチンまたはアカシアが挙げられる。固体担
体の量は広範に変えられるが、約25〃l〜約ltが好
ましい。液体担体の例としては、シロップ、落花生油、
オリーブ油、ゴマ油、プロピレングリコール、ポリエチ
レングリコール(分子量200〜400)および水が挙
げられる。
該担体または稀釈剤には、例えば、モノステアリン酸グ
リセリルまたはジステアリン酸グリセリルの用独または
ワックスと併用・のような公知の遅延物質も包含される
。
リセリルまたはジステアリン酸グリセリルの用独または
ワックスと併用・のような公知の遅延物質も包含される
。
種々の剤形が採用でき、例えば、錠剤、カプセル、粉末
、トローチ、ロゼンジ、シロップ、エマルジョン、滅菌
注射液、懸濁液または溶液とすることができる。
、トローチ、ロゼンジ、シロップ、エマルジョン、滅菌
注射液、懸濁液または溶液とすることができる。
医薬組成物は、所望の剤形に適した成分の混合、顆粒化
および打錠または溶解を包含する公知の方法によって製
造される。
および打錠または溶解を包含する公知の方法によって製
造される。
本発明によるα2−拮抗作用を生じさせる方法は動物に
、α2−拮抗作用を生じさせるに充分な量の式〔■〕〜
〔■〕の化合物を投与することからなる。
、α2−拮抗作用を生じさせるに充分な量の式〔■〕〜
〔■〕の化合物を投与することからなる。
好ましくは、式CI)〜〔■〕の化合物は、適当な用量
の化合物を標準的な医薬担体と合して得られる通常の投
与単位形で投与される。
の化合物を標準的な医薬担体と合して得られる通常の投
与単位形で投与される。
好ましくは、式CI)〜[VDの活性成分は、1日の用
量約100 mg〜約2000”り、さらに好ましくは
、約200 ”19〜約No 00 ”9で投与される
。
量約100 mg〜約2000”り、さらに好ましくは
、約200 ”19〜約No 00 ”9で投与される
。
有利には、1日2〜3回等用量を投与することが望まし
い。このようにして投与すると、α2−拮抗活性が生じ
る。
い。このようにして投与すると、α2−拮抗活性が生じ
る。
本発明の医薬組成物および本発明の方法による投与経路
は、所望の生物活性を生じさせる量の非経口または、好
ましくは、経口投与である。
は、所望の生物活性を生じさせる量の非経口または、好
ましくは、経口投与である。
つぎに実施例を挙げて本発明をさらに詳しく説明するが
、これらに限定されるものではない。
、これらに限定されるものではない。
実施例1
7−クロロ−8−ニトロイソキノリン0.525’(2
,5ミリモル)およびベンジルメルカプタン0゜317
F(2,56ミリモル)の脱ガスしたインプロパツール
5rnl中混合液をアルゴン雰囲気下、0℃で、エタノ
ール2−中、86%KOH0,16y(2,5ミIJモ
ル)を15分間を要して滴下して処理する。混合液を2
5℃で1時間攪拌し、濾過する。
,5ミリモル)およびベンジルメルカプタン0゜317
F(2,56ミリモル)の脱ガスしたインプロパツール
5rnl中混合液をアルゴン雰囲気下、0℃で、エタノ
ール2−中、86%KOH0,16y(2,5ミIJモ
ル)を15分間を要して滴下して処理する。混合液を2
5℃で1時間攪拌し、濾過する。
収集した生成物を水、ついでエタノールで洗浄し、乾燥
して7−ベンジルチオ−8−ニトロイソキノリンを得る
。融点151〜153℃ ンーベンジルチオ−8−ニトロイソキノリン15S’(
0,051モル)のテトラヒドロフラン1 ’00rn
l中溶液を1Mボラン−テトラヒドロフラン210m/
(0,21モル)に加える。混合液を攪拌し1.5時間
還流させる。メタノールを加え、混合液を真空下に蒸発
させる。残渣を還流12NHC,/!で15時間処理し
、ついで、蒸発乾固させる。得られた固体をメタノール
−エーテルから再結晶させて7−ベンジルチオ−8−ニ
トロ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン塩酸
塩を得る。融点253℃(分解)。
して7−ベンジルチオ−8−ニトロイソキノリンを得る
。融点151〜153℃ ンーベンジルチオ−8−ニトロイソキノリン15S’(
0,051モル)のテトラヒドロフラン1 ’00rn
l中溶液を1Mボラン−テトラヒドロフラン210m/
(0,21モル)に加える。混合液を攪拌し1.5時間
還流させる。メタノールを加え、混合液を真空下に蒸発
させる。残渣を還流12NHC,/!で15時間処理し
、ついで、蒸発乾固させる。得られた固体をメタノール
−エーテルから再結晶させて7−ベンジルチオ−8−ニ
トロ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン塩酸
塩を得る。融点253℃(分解)。
7−ベンジルチオ−8−二トロー1.2.3.4−テト
ラヒドロイソキノリン塩酸塩17.5 Li(0,05
2モル)、無水酢酸15−および酢酸ナトリウム4゜5
y(0,055モル)の酢酸15’O,nll中台合液
蒸気浴上で1時間加熱し、ついで蒸発させる。残渣に、
混合液が塩基性となるまで水および水性アンモニアを加
える。この混合液を塩化メチレンで抽出し、抽出液を合
し、水、10%塩酸ついで5%重炭酸ナトリウムで洗浄
し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮する。残渣をシリ
カゲル上でクロマトグラフィー(酢酸エチル)に付して
゛2−アセチル−7−ベンジルチオ−8−二トローi、
2,3.4−テトラヒドロイソキノリンを得る。融点9
4〜95℃ 得られた2−アセチル誘導体1.21(0,0035モ
ル)のエタノール15rnlおよび水101nl中溶液
をヒドロ亜硫酸ナトリウム4.254 (0,23モル
)で処理する。この混合液を3時間還流させ、水性アン
モニアで塩基性とし、塩化メチレンで抽出する。有機抽
出液を合し、水洗し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮
して2−アセチル−8−アミノ−7−ベンジルチオ−1
,2,3,4−テトラヒトロインキノリンを得る。
ラヒドロイソキノリン塩酸塩17.5 Li(0,05
2モル)、無水酢酸15−および酢酸ナトリウム4゜5
y(0,055モル)の酢酸15’O,nll中台合液
蒸気浴上で1時間加熱し、ついで蒸発させる。残渣に、
混合液が塩基性となるまで水および水性アンモニアを加
える。この混合液を塩化メチレンで抽出し、抽出液を合
し、水、10%塩酸ついで5%重炭酸ナトリウムで洗浄
し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮する。残渣をシリ
カゲル上でクロマトグラフィー(酢酸エチル)に付して
゛2−アセチル−7−ベンジルチオ−8−二トローi、
2,3.4−テトラヒドロイソキノリンを得る。融点9
4〜95℃ 得られた2−アセチル誘導体1.21(0,0035モ
ル)のエタノール15rnlおよび水101nl中溶液
をヒドロ亜硫酸ナトリウム4.254 (0,23モル
)で処理する。この混合液を3時間還流させ、水性アン
モニアで塩基性とし、塩化メチレンで抽出する。有機抽
出液を合し、水洗し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮
して2−アセチル−8−アミノ−7−ベンジルチオ−1
,2,3,4−テトラヒトロインキノリンを得る。
得られた8−アミノーテトラヒドロロソキノリン誘導体
1.5 F! (0,0048モル)の12N塩酸15
rnlおよび酢酸6−溶液にアルゴン雰囲気下、−10
℃で水3−中、亜硝酸ナトリウム0.52F(0,00
75モル)を加える。混合液を5分間攪拌し、速やかに
12N塩酸20rnl中、塩化第一銅2.3yに加え、
60℃で3時間加熱する。この混合液を氷上に注ぎ、水
性アンモニアで塩基性とし、塩化メチレンで抽出する。
1.5 F! (0,0048モル)の12N塩酸15
rnlおよび酢酸6−溶液にアルゴン雰囲気下、−10
℃で水3−中、亜硝酸ナトリウム0.52F(0,00
75モル)を加える。混合液を5分間攪拌し、速やかに
12N塩酸20rnl中、塩化第一銅2.3yに加え、
60℃で3時間加熱する。この混合液を氷上に注ぎ、水
性アンモニアで塩基性とし、塩化メチレンで抽出する。
抽出液を合し、水洗し、乾燥し、濃縮して対応するジア
ゾニウム塩を得る。
ゾニウム塩を得る。
この塩を、塩化第一銅2.2りおよび12N塩酸40f
fl/と共に60℃で5時間加熱し、ついで、上記と同
様に処理して8−アセチル−(1,2,3)−チアジア
ゾロC5,4−h ) −6,7,8,9−テトラヒド
ロイソキノリンを得る。融点133〜136℃。
fl/と共に60℃で5時間加熱し、ついで、上記と同
様に処理して8−アセチル−(1,2,3)−チアジア
ゾロC5,4−h ) −6,7,8,9−テトラヒド
ロイソキノリンを得る。融点133〜136℃。
得られたチアジアゾロ誘導体0.15y(0,0006
モル)および10%塩酸5−の混合物を3時間還流し、
蒸発させる。残渣を水に溶解し、塩化メチレンで洗浄し
、水性アンモニアで塩基性とし、再び塩化メチレンで抽
出する。塩化メチレン抽出液を合し、乾燥し、蒸発させ
る。残渣をメタノールに溶解し、塩酸−エーテルで酸性
とし、さらに、エーテルで稀釈する。沈澱をメタノール
−エーテルから再結晶させて(1,2,3)−チアジア
ゾロ〔5,4−h ) −6,7,8,9−テトラヒド
ロイソキノリン塩酸塩を得る。融点285〜286℃(
分解)。
モル)および10%塩酸5−の混合物を3時間還流し、
蒸発させる。残渣を水に溶解し、塩化メチレンで洗浄し
、水性アンモニアで塩基性とし、再び塩化メチレンで抽
出する。塩化メチレン抽出液を合し、乾燥し、蒸発させ
る。残渣をメタノールに溶解し、塩酸−エーテルで酸性
とし、さらに、エーテルで稀釈する。沈澱をメタノール
−エーテルから再結晶させて(1,2,3)−チアジア
ゾロ〔5,4−h ) −6,7,8,9−テトラヒド
ロイソキノリン塩酸塩を得る。融点285〜286℃(
分解)。
実施例2
7−アミノイソキノリン2.(1(0,014モル)の
酢酸50m1中溶液を冷−塩化硫黄80−に加え、24
時間攪拌する。混合液を濾過し、橙色固体をエーテルで
洗浄し、真空下で乾燥して塩化〔1,2,3)−ジチア
ゾロ(4,5−h)−イソキノリン−2−イウム塩酸塩
を得る。融点227〜237℃。
酢酸50m1中溶液を冷−塩化硫黄80−に加え、24
時間攪拌する。混合液を濾過し、橙色固体をエーテルで
洗浄し、真空下で乾燥して塩化〔1,2,3)−ジチア
ゾロ(4,5−h)−イソキノリン−2−イウム塩酸塩
を得る。融点227〜237℃。
・この塩酸塩2.4F(0,009モル)の50%水性
硫酸5〇−中溝液を0℃に冷却し、亜硝酸ナトリウム0
.97y(0,014モル)の水1ornl中溶液で処
理する。混合液を0℃で2時間攪拌し、氷水に注ぎ、活
性炭で処理し、濾過し、水酸化アンモニウムで塩基性と
し、エーテルで抽出する。エーテル抽出液を合し、乾燥
し、活性炭で処理し、濾過し、一部濃縮して[1,2,
3)−チアジアゾロ[4,5−1m1−インキノリンを
得る。融点150〜153℃。
硫酸5〇−中溝液を0℃に冷却し、亜硝酸ナトリウム0
.97y(0,014モル)の水1ornl中溶液で処
理する。混合液を0℃で2時間攪拌し、氷水に注ぎ、活
性炭で処理し、濾過し、水酸化アンモニウムで塩基性と
し、エーテルで抽出する。エーテル抽出液を合し、乾燥
し、活性炭で処理し、濾過し、一部濃縮して[1,2,
3)−チアジアゾロ[4,5−1m1−インキノリンを
得る。融点150〜153℃。
このインキノリン0.59(0,003モル)のメタノ
ール50i中溶液をシアン水素化ホウ素ナトリウムxF
(0,016モル)で処理し、得られた溶液を24時間
攪拌する。メタノール性塩化水素を添加してpH4に保
持する。ついで、混合液を過剰のメタノール性塩化水素
で処理し、蒸気浴上で濃縮する。残渣を水に溶解し、活
性炭で処理し、濾過し、水酸化アンモニウムで塩基性と
する。この塩基性溶液をエーテルで抽出し、抽出液を合
し、乾燥し、活性炭で処理し、濾過する。エーテル性塩
化水素で処理してC1,2,3〕−チアジアゾロ〔4,
5−h ) −6,7,8,9−テトラヒドロイソキノ
リン塩酸塩を得る。融点284〜285℃き実施例3 2−アセチル−7−クロロ−1,2,3,4−テトラヒ
ドロイソキノリン20.9 F! (0,lモうし)の
濃硫酸100rnl中溶液を濃硫酸150rnlに溶解
した硝酸カリウム1(1(o、xモル)で処理する。混
合液を1時間攪拌し、氷上で急冷し、水酸化アンモニウ
ムでアルカリ性にし、濾過して2−アセチル−7−クロ
ロ−6−二トロー1.2.3.4−テトラヒドロイソキ
ノリンを得る。
ール50i中溶液をシアン水素化ホウ素ナトリウムxF
(0,016モル)で処理し、得られた溶液を24時間
攪拌する。メタノール性塩化水素を添加してpH4に保
持する。ついで、混合液を過剰のメタノール性塩化水素
で処理し、蒸気浴上で濃縮する。残渣を水に溶解し、活
性炭で処理し、濾過し、水酸化アンモニウムで塩基性と
する。この塩基性溶液をエーテルで抽出し、抽出液を合
し、乾燥し、活性炭で処理し、濾過する。エーテル性塩
化水素で処理してC1,2,3〕−チアジアゾロ〔4,
5−h ) −6,7,8,9−テトラヒドロイソキノ
リン塩酸塩を得る。融点284〜285℃き実施例3 2−アセチル−7−クロロ−1,2,3,4−テトラヒ
ドロイソキノリン20.9 F! (0,lモうし)の
濃硫酸100rnl中溶液を濃硫酸150rnlに溶解
した硝酸カリウム1(1(o、xモル)で処理する。混
合液を1時間攪拌し、氷上で急冷し、水酸化アンモニウ
ムでアルカリ性にし、濾過して2−アセチル−7−クロ
ロ−6−二トロー1.2.3.4−テトラヒドロイソキ
ノリンを得る。
このテトラヒドロイソキノリンをベンジルメルカプタン
で処理し、前記実施例1の方法に従って(1,2,3)
−チアジアゾロ(4,5−g ’:l −5,6,7゜
8−テトラヒドロイソキノリンを得る。
で処理し、前記実施例1の方法に従って(1,2,3)
−チアジアゾロ(4,5−g ’:l −5,6,7゜
8−テトラヒドロイソキノリンを得る。
実施例4
前記実施例3の方法に従い、2−アセチル−6−クロロ
−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリンを出発物
質として用い、2−アセチル−6−クロロ−7−ニトロ
−1,2,3,4−テトラヒトロインキノリンを得、こ
れを(1,2,31−チアジアゾロ〔5,4−g J
−5,6,7,8−テトラヒトロインキノリンに変える
。
−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリンを出発物
質として用い、2−アセチル−6−クロロ−7−ニトロ
−1,2,3,4−テトラヒトロインキノリンを得、こ
れを(1,2,31−チアジアゾロ〔5,4−g J
−5,6,7,8−テトラヒトロインキノリンに変える
。
実施例5
前記実施例2の方法に従い、8−アミノイソキノリンを
塩化5−クロロ−CI、2.3)−ジチアゾロ(5,4
=h)−インキノリン−2−イウム塩酸塩に、ついで、
5−クロロ−(1,2,3)−子アジアゾロ[5,4−
h)−イソキノリンに変える。融点225〜227℃。
塩化5−クロロ−CI、2.3)−ジチアゾロ(5,4
=h)−インキノリン−2−イウム塩酸塩に、ついで、
5−クロロ−(1,2,3)−子アジアゾロ[5,4−
h)−イソキノリンに変える。融点225〜227℃。
また、実施例2の方法に従って、このチアジアゾロイソ
キノリンをシアノ水素化ホウ素ナトリウムで還元して5
−クロロ−(1,2,3)−チアジアゾロ(5,4−h
) −6,7,8,9−テトラヒドロイソキノリンを
得る。
キノリンをシアノ水素化ホウ素ナトリウムで還元して5
−クロロ−(1,2,3)−チアジアゾロ(5,4−h
) −6,7,8,9−テトラヒドロイソキノリンを
得る。
実施例6
2−アセチル−7−アミノ−8−クロロ−1,2゜3.
4−テトラヒドロイソキノリン2.2 F (0,01
モル)を、濃塩酸10iおよび水20m/の混合液に溶
解し、3℃で亜硝酸ナトリウム0.71i’ (0,0
1モル)を加えてジアゾ化する。混合液を30分間攪拌
し、炭酸ナトリウム7.05’(0,065モル)で処
理してpH7とする。混合液をタロロホルムで抽出し1
.蒸発させて8−アセチルC1,2,3) −オキサジ
アゾロC4,5−h ) −6,7,8,9−テトラヒ
ドロイソキノリンを得る。
4−テトラヒドロイソキノリン2.2 F (0,01
モル)を、濃塩酸10iおよび水20m/の混合液に溶
解し、3℃で亜硝酸ナトリウム0.71i’ (0,0
1モル)を加えてジアゾ化する。混合液を30分間攪拌
し、炭酸ナトリウム7.05’(0,065モル)で処
理してpH7とする。混合液をタロロホルムで抽出し1
.蒸発させて8−アセチルC1,2,3) −オキサジ
アゾロC4,5−h ) −6,7,8,9−テトラヒ
ドロイソキノリンを得る。
10%塩酸と共に還流させ、前記実施例1の方法に従っ
て、[1,2,3]−オキサジアゾロ〔4,5−h )
−6,7,8,9−テトラヒドロイソキノリン塩酸塩
を得る。
て、[1,2,3]−オキサジアゾロ〔4,5−h )
−6,7,8,9−テトラヒドロイソキノリン塩酸塩
を得る。
実施例7
前記実施例6の方法に従い、2−アセチル−8−アミノ
−7−クロロ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノ
リンを[1,2,3)−オキサジアゾロ[5゜4− h
] −]6.7,8.9−テトラヒドロイソキノリン
塩酸に変える。
−7−クロロ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノ
リンを[1,2,3)−オキサジアゾロ[5゜4− h
] −]6.7,8.9−テトラヒドロイソキノリン
塩酸に変える。
実施例8
7−メドキシー4−メチルイソキノリン17.310.
1モル)および48チ臭化水素酸10〇−の混合液を1
6時間還流し、真空下で蒸発させる。
1モル)および48チ臭化水素酸10〇−の混合液を1
6時間還流し、真空下で蒸発させる。
残渣を水に溶解し、水酸化アンモニウムで中和し、濾過
して7−ヒドロキシ−4−メチルインキノリンを得る。
して7−ヒドロキシ−4−メチルインキノリンを得る。
7−ヒドロキシ−4−メチルイソキノリン15゜9S’
(0,1モル)オよヒトリフェニルホスフイン二塩化物
41.77(0,125モル)の混合物を230℃で4
時間加熱し、冷却し、クロロホルムと濃塩酸の間で分配
させる。水性層を水酸化アンモニウムで中和し、クロロ
ホルムで抽出して7−クロロ−4−メチルイソキノリン
ヲ得・ル。
(0,1モル)オよヒトリフェニルホスフイン二塩化物
41.77(0,125モル)の混合物を230℃で4
時間加熱し、冷却し、クロロホルムと濃塩酸の間で分配
させる。水性層を水酸化アンモニウムで中和し、クロロ
ホルムで抽出して7−クロロ−4−メチルイソキノリン
ヲ得・ル。
7−クロロ−4−メチルイソキノリン17.7’!(0
,1モル)および濃硫酸100dの混合液を、濃硫酸1
50−に溶解した硝酸カリウム1Of(0,1モル)で
処理する。混合液を1時間攪拌、水上で冷却し、水酸化
アンモニウムでアルカリ性とし、濾過して7−クロロ−
4−メチル−8−ニトロイソキノリンを得る。
,1モル)および濃硫酸100dの混合液を、濃硫酸1
50−に溶解した硝酸カリウム1Of(0,1モル)で
処理する。混合液を1時間攪拌、水上で冷却し、水酸化
アンモニウムでアルカリ性とし、濾過して7−クロロ−
4−メチル−8−ニトロイソキノリンを得る。
前記実施例1の方法に従って、7−クロロ−4−メチル
−8−ニトロイソキノリンを6−メチル−CI、2.3
)−チアジアゾロC5,4−h ) −6,7,8゜
9−テトラヒドロイソキノリン塩酸塩に変える。
−8−ニトロイソキノリンを6−メチル−CI、2.3
)−チアジアゾロC5,4−h ) −6,7,8゜
9−テトラヒドロイソキノリン塩酸塩に変える。
実施例9
3−メトキシベンズアルデヒド13.6 ’! (0,
1モル)およびアミノアセトアルデヒドジメチルアセタ
ール10.52(0,1モル)のトルエン25〇−中溝
液を1時間還流し、反応中に生じた水をディーンースタ
ーク(Dean−5tark) )ラップ中に捕集する
。生じた3−メトキシ−N−(2,2−ジメトキシエチ
ル)ベンジリデンアミンの溶液を、ヨウ化メチルマグネ
シウム(0,2モル)のエーテル250mZ中溶液に1
.5時間を要して加える。この混合液を1時間攪拌し、
注意して水250−を加えて急冷する。水性層をセライ
トを通して濾過し、エーテル150m/で抽出し、有機
層を合し、洗浄し、乾燥し、蒸発させて3−メトキシ−
α−メチル−N −(2,2−ジメトキシエチル)ベン
ジルアミンを得る。
1モル)およびアミノアセトアルデヒドジメチルアセタ
ール10.52(0,1モル)のトルエン25〇−中溝
液を1時間還流し、反応中に生じた水をディーンースタ
ーク(Dean−5tark) )ラップ中に捕集する
。生じた3−メトキシ−N−(2,2−ジメトキシエチ
ル)ベンジリデンアミンの溶液を、ヨウ化メチルマグネ
シウム(0,2モル)のエーテル250mZ中溶液に1
.5時間を要して加える。この混合液を1時間攪拌し、
注意して水250−を加えて急冷する。水性層をセライ
トを通して濾過し、エーテル150m/で抽出し、有機
層を合し、洗浄し、乾燥し、蒸発させて3−メトキシ−
α−メチル−N −(2,2−ジメトキシエチル)ベン
ジルアミンを得る。
3−メトキシ−α−メチル−N−(2,2−ジメトキシ
エチル)ベンジルアミン23.9 y(0,1モル)の
乾燥ピリジン1OOrnl中混合液を攪拌し、冷却し、
塩化トシル2o、2グ(0,107モル)の乾燥ピリジ
ン1Oornl中溶液で処理する。混合液を25℃で3
日間攪拌し、水800rnlに注ぎ、エーテルで抽出す
る。エーテル抽出液を合し、稀塩酸、ついで水で洗浄し
、乾燥し、濾過し、蒸発させて3−メトキシ−α−メチ
ル−N−(2,2−ジメトキシエチル)−N−)シル−
ベンジルアミンを得る。
エチル)ベンジルアミン23.9 y(0,1モル)の
乾燥ピリジン1OOrnl中混合液を攪拌し、冷却し、
塩化トシル2o、2グ(0,107モル)の乾燥ピリジ
ン1Oornl中溶液で処理する。混合液を25℃で3
日間攪拌し、水800rnlに注ぎ、エーテルで抽出す
る。エーテル抽出液を合し、稀塩酸、ついで水で洗浄し
、乾燥し、濾過し、蒸発させて3−メトキシ−α−メチ
ル−N−(2,2−ジメトキシエチル)−N−)シル−
ベンジルアミンを得る。
3−メトキシ−α−メチル−N−(2,2−ジメトキシ
エチル)−N−)シル−ベンジルアミン39.3グ(0
,1モル)、ジオキサン1ノおよび6N塩酸80m/の
混合液を6時間還流し、16時間放置する。混合液を水
2ノに注ぎ、エーテルで抽出する。水性層を濃水酸化ア
ンモニウムでアルカリ性とし、クロロホルムで抽出する
。クロロホルム抽出液を洗浄し、乾燥し、蒸発させて7
−ノドキシ−l−メチルイソキノリンを得る。
エチル)−N−)シル−ベンジルアミン39.3グ(0
,1モル)、ジオキサン1ノおよび6N塩酸80m/の
混合液を6時間還流し、16時間放置する。混合液を水
2ノに注ぎ、エーテルで抽出する。水性層を濃水酸化ア
ンモニウムでアルカリ性とし、クロロホルムで抽出する
。クロロホルム抽出液を洗浄し、乾燥し、蒸発させて7
−ノドキシ−l−メチルイソキノリンを得る。
前記実施例8の方法に従い、得られたインキノリンを9
−メチル−[1,2,3)−チアジアゾロ〔5,4−h
、] −]6.7,8.9−テトラヒドロイソキノリ
ン塩酸を得る。
−メチル−[1,2,3)−チアジアゾロ〔5,4−h
、] −]6.7,8.9−テトラヒドロイソキノリ
ン塩酸を得る。
実施例10
3−メトギシベンジルアミンi 3.6 F−(0,1
モル〕およびピルくンアルデヒドジメチルアセタール1
1.8y(0,1モル)のトルエン30d中溶液を2時
間還流し、反応中に生じた水をディーノースタークトラ
ップ中に捕集する。混合液を蒸発させてイミンを得る。
モル〕およびピルくンアルデヒドジメチルアセタール1
1.8y(0,1モル)のトルエン30d中溶液を2時
間還流し、反応中に生じた水をディーノースタークトラ
ップ中に捕集する。混合液を蒸発させてイミンを得る。
このイミン2.4 F (0,01モル)および酸化白
金o、osyの酢酸エチル200mZ中混合液を水素雰
囲気下、還元して3−メトキシ−N−C2−CI、1−
ジメトキシプロピル)〕ベンジルアミンを得る。
金o、osyの酢酸エチル200mZ中混合液を水素雰
囲気下、還元して3−メトキシ−N−C2−CI、1−
ジメトキシプロピル)〕ベンジルアミンを得る。
前記実施例9の方法に従って、3−メトキシ−N−1:
2−(1,1−ジメトキシプロピル)〕ベンジルアミン
を7−1−メチル−(1,2,3)−チアジアゾロ[5
,4−h ] −]6.7,8.9−テトラヒドロイソ
キノリン塩酸に変える。
2−(1,1−ジメトキシプロピル)〕ベンジルアミン
を7−1−メチル−(1,2,3)−チアジアゾロ[5
,4−h ] −]6.7,8.9−テトラヒドロイソ
キノリン塩酸に変える。
実施例11
C11,2,3〕−チアジアゾロ[4,5−h、]−6
,7゜8.9−テトラヒドロイソキノリン1.9 y(
0,01モル)および37%水性ホルムアルデヒド4−
のγセトニトリル15m/中溶液をシアノ水素化ホウ素
ナトリウムIP(0,016モル)で処理する。
,7゜8.9−テトラヒドロイソキノリン1.9 y(
0,01モル)および37%水性ホルムアルデヒド4−
のγセトニトリル15m/中溶液をシアノ水素化ホウ素
ナトリウムIP(0,016モル)で処理する。
反応混合液を15分間攪拌し、溶液が湿潤pH試験紙で
中性を示すまで氷酢酸を滴下する。さらに、要すれば酢
酸を加えてpHを中性近辺に保持しながら、45分間攪
拌をつづける。溶媒を一発させ、残渣を2N水性水酸化
カリウムにとり、エーテルで抽出し、洗浄し、乾燥し、
蒸発させて8−メチル−C1,2,3)−チアジアゾロ
(4,5−hl−6,7,8,9−テトラヒドロイソキ
ノリンを得る。
中性を示すまで氷酢酸を滴下する。さらに、要すれば酢
酸を加えてpHを中性近辺に保持しながら、45分間攪
拌をつづける。溶媒を一発させ、残渣を2N水性水酸化
カリウムにとり、エーテルで抽出し、洗浄し、乾燥し、
蒸発させて8−メチル−C1,2,3)−チアジアゾロ
(4,5−hl−6,7,8,9−テトラヒドロイソキ
ノリンを得る。
実施例12
前記実施例2の方法に従って、5−アミノイソキノリン
および6−アミノイソキノリンを、各々、5−クロロ−
(1,2,3)−チアジアゾロ[:4.5−f ) −
6,7,8,9−テトラヒドロイソキノリンおよびCI
、2,3]−チアジアゾロ−(5,4−f)−6゜7、
8.9−テトラヒドロイソキノリンに変える。
および6−アミノイソキノリンを、各々、5−クロロ−
(1,2,3)−チアジアゾロ[:4.5−f ) −
6,7,8,9−テトラヒドロイソキノリンおよびCI
、2,3]−チアジアゾロ−(5,4−f)−6゜7、
8.9−テトラヒドロイソキノリンに変える。
実施例13
前記実施例2の方法に従って、7−アミノ−8−トリフ
ルオロメチルイソキノリンおよび7−アミノ−8−クロ
ロイソキノリンを、各々、4−)リフルオロメチル−(
1,2,3)−チアジアゾロ〔5、’4− g ) −
5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリンおよび4−
クロロ−CI、2.3)−チアジアゾロ[5,4−g
’)l −5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリン
に変える。
ルオロメチルイソキノリンおよび7−アミノ−8−クロ
ロイソキノリンを、各々、4−)リフルオロメチル−(
1,2,3)−チアジアゾロ〔5、’4− g ) −
5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリンおよび4−
クロロ−CI、2.3)−チアジアゾロ[5,4−g
’)l −5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリン
に変える。
実施例14
前記実施例1の方法により、2−アセチル−6−クロロ
−7−二トロー1.2.3.4−テトラヒドロイソキノ
リンおよび2−アセチル−7−クロロ−6−ニトロ−1
,2,3,4−テトラヒドロインキノリンヲヒトロ亜硫
酸ナトリウムで還元して、各々、2−アセチル−7−ア
ミノ−6−クロロ−1,2,3゜4−テトラヒドロイン
キ7′リンおよび2−アセチル−6−アミツーツークロ
ロ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリンを得、
これらを前記実施例6の方法に従ってジアゾ化し、中和
して、C1,2,3〕−オキサジアゾロ(5,4−g
) −5,6,7,8−テトラヒトロインキノリンおよ
び[1,2,3]−オキサジアゾロ(4,5−g )
−5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリンを得る。
−7−二トロー1.2.3.4−テトラヒドロイソキノ
リンおよび2−アセチル−7−クロロ−6−ニトロ−1
,2,3,4−テトラヒドロインキノリンヲヒトロ亜硫
酸ナトリウムで還元して、各々、2−アセチル−7−ア
ミノ−6−クロロ−1,2,3゜4−テトラヒドロイン
キ7′リンおよび2−アセチル−6−アミツーツークロ
ロ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリンを得、
これらを前記実施例6の方法に従ってジアゾ化し、中和
して、C1,2,3〕−オキサジアゾロ(5,4−g
) −5,6,7,8−テトラヒトロインキノリンおよ
び[1,2,3]−オキサジアゾロ(4,5−g )
−5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリンを得る。
実施例15
成分 量
[1,2,3)−チアジアゾロ(5,4−h)−6,7
,8,9−テトラヒドロイソキノリン塩酸塩
150η乳糖 35
0〜 これらの成分を混合し、ノ1−ド・ゼラチンカプセルに
詰める。
,8,9−テトラヒドロイソキノリン塩酸塩
150η乳糖 35
0〜 これらの成分を混合し、ノ1−ド・ゼラチンカプセルに
詰める。
実施例16
成分 量
[1,2,3]−オキサジアゾロ[:5.4−h〕−6
,7,8,9−fトラヒドロイソキノリン20011v
硫酸カルシウムニ水和物 150ηシ
ョ 糖
25呻澱粉 15η タ ル り
5ηステアリン酸
3”j硫酸カルシウムニ水和
物、ショ糖および該テトラヒドロイソキノリンをよく混
合し、10%ゼラチン溶液で顆粒化する。こめ湿潤した
顆粒を篩に通し、乾燥し、ついで、澱粉、タルクおよび
ステアリン酸と混合し、さらに篩に通して打錠する。
,7,8,9−fトラヒドロイソキノリン20011v
硫酸カルシウムニ水和物 150ηシ
ョ 糖
25呻澱粉 15η タ ル り
5ηステアリン酸
3”j硫酸カルシウムニ水和
物、ショ糖および該テトラヒドロイソキノリンをよく混
合し、10%ゼラチン溶液で顆粒化する。こめ湿潤した
顆粒を篩に通し、乾燥し、ついで、澱粉、タルクおよび
ステアリン酸と混合し、さらに篩に通して打錠する。
1日3回、1錠づつ投与する。
特許出願人 スミスクライン・ベックマン・コーポレイ
ション 代理 人弁理士青山 葆ほか2名 第1頁の続き 0発 明 者 シャコブ書ボウル・ハイプルアメリカ合
衆国ペンシルベニア 州19130フィラデルフィア・マ ウント・バーノン・ストリート 2107番 0発 明 者 ロパート・グラブ・ペンドルトン アメリカ合衆国ペンシルベニア 州19130フィラデルフィア・バ トンウッド・スクエアー1番
ション 代理 人弁理士青山 葆ほか2名 第1頁の続き 0発 明 者 シャコブ書ボウル・ハイプルアメリカ合
衆国ペンシルベニア 州19130フィラデルフィア・マ ウント・バーノン・ストリート 2107番 0発 明 者 ロパート・グラブ・ペンドルトン アメリカ合衆国ペンシルベニア 州19130フィラデルフィア・バ トンウッド・スクエアー1番
Claims (7)
- (1)式: 〔式中、Yは硫黄または酸素;Yが硫黄の場合、Xは水
素、ハロゲンまたはトリフルオロメチルで、kおよびに
0は水素または低級アルキル;Yが酸素の場合、X、R
およびに0は水素を意味する〕で示される化合物からな
る群から選ばれるテトラヒドロイソキノリン化合物また
はその医薬上許容される酸付加塩を活性成分としてなる
ことを特徴とするα2拮抗剤組成物。 - (2)Yが硫黄である前゛記第(1)項の医薬組成物。
- (3)Yが酸素である前記第(1)項の医薬組成物。
- (4)該化合物が式〔I〕または[11,)で示される
化合物で、X、Rおよびに0が水素である前記第(2)
項の医薬組成物。 - (5)該化合物が[1,2,3)−チアジアゾロ[5,
4−h ] −]6.7,8.9−テトラヒドロイソキ
ノリである前記第(4)項の医薬組成物。 - (6)該化合物が[1,2,3)−チアシナゾロ〔4,
5−h ) −6,7,8,9−テトラヒトロインキノ
リンである前記第(4)項の医薬組成物。 - (7)該化合物を約50η〜約1ooo1v含有する投
与単位形である前記、第(1)項の医薬組成物。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US06/299,435 US4352809A (en) | 1981-09-04 | 1981-09-04 | Method of producing alpha2 antagonism |
US299435 | 1989-01-23 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPS5855489A true JPS5855489A (ja) | 1983-04-01 |
JPH0227969B2 JPH0227969B2 (ja) | 1990-06-20 |
Family
ID=23154772
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP57152488A Granted JPS5855489A (ja) | 1981-09-04 | 1982-09-01 | アルフア2拮抗剤組成物 |
Country Status (4)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4352809A (ja) |
EP (1) | EP0074741B1 (ja) |
JP (1) | JPS5855489A (ja) |
DE (1) | DE3274186D1 (ja) |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS6054118U (ja) * | 1983-09-21 | 1985-04-16 | カルソニックカンセイ株式会社 | 液晶表示セル |
JPS60140320A (ja) * | 1983-12-28 | 1985-07-25 | Nitto Electric Ind Co Ltd | 液晶狭持基板 |
Families Citing this family (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB1582884A (en) * | 1977-05-19 | 1981-01-14 | Beecham Group Ltd | Clavulanic acid derivatives their preparation and use |
DK330880A (da) * | 1979-08-03 | 1981-02-04 | Beecham Group Ltd | Fremgangsmaade til fremstilling af clavulansyrederivater |
PH16249A (en) * | 1980-02-04 | 1983-08-16 | Reckitt & Colmann Prod Ltd | Imidazoline derivatives,its pharmaceutical composition and method of use |
EP0053893B1 (en) * | 1980-12-09 | 1985-03-20 | Beecham Group Plc | Derivatives of clavulanic acid, their preparation and their use |
NZ199200A (en) * | 1980-12-23 | 1984-07-31 | Beecham Group Ltd | Clavulanic acid derivatives and pharmaceutical compositions |
TW390883B (en) * | 1994-11-21 | 2000-05-21 | Novo Nordisk As | Azacyclic or azabicyclic compounds for treating diseases in the central nervous system, their preparation and pharmaceutical composition thereof |
EP2001893A2 (en) * | 2006-03-02 | 2008-12-17 | Mallinckrodt, Inc. | Thiadiazole compounds and their use in phototherapy |
Family Cites Families (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
ZA802987B (en) * | 1979-07-02 | 1981-05-27 | Smithkline Corp | Thiadiazolo- and oxadiazolotetrahy droisoquinoline compounds |
US4258049A (en) * | 1979-07-02 | 1981-03-24 | Smithkline Corporation | Inhibiting phenylethanolamine N-methyltransferase with thiadiazolo and oxadiazolotetrahydroisoquinolines |
-
1981
- 1981-09-04 US US06/299,435 patent/US4352809A/en not_active Expired - Fee Related
-
1982
- 1982-08-27 EP EP82304530A patent/EP0074741B1/en not_active Expired
- 1982-08-27 DE DE8282304530T patent/DE3274186D1/de not_active Expired
- 1982-09-01 JP JP57152488A patent/JPS5855489A/ja active Granted
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS6054118U (ja) * | 1983-09-21 | 1985-04-16 | カルソニックカンセイ株式会社 | 液晶表示セル |
JPS60140320A (ja) * | 1983-12-28 | 1985-07-25 | Nitto Electric Ind Co Ltd | 液晶狭持基板 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
EP0074741A1 (en) | 1983-03-23 |
US4352809A (en) | 1982-10-05 |
EP0074741B1 (en) | 1986-11-12 |
JPH0227969B2 (ja) | 1990-06-20 |
DE3274186D1 (en) | 1987-01-02 |
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