CN101395161A - 噻二唑化合物及其在光疗中的用途 - Google Patents

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Abstract

本申请公开式(1)的噻二唑衍生物，其组合物及其在定位和在靶位点上光活化中的用途。

Description

噻二唑化合物及其在光疗中的用途
技术领域
本发明总体上涉及新的噻二唑化合物、组合物和方法。
背景技术
可见光和近红外(NIR)光在临床实践中的应用增长迅速。能够在电磁波谱中的可见光、NIR或长波长(UV-A，>350nm)区域吸收或发射的化合物在光学断层成像(optical tomographic imaging)、内窥镜成像(endoscopic visualization)以及光疗方面具有潜在的用途。然而，生物医学光学的主要优点在于其治疗方面的潜在作用。光疗已被证明是用于治疗多种表面损伤(surface lesion)、包括外表面损伤和内表面损伤的一种安全有效的方法。其功效与放射疗法相当，但不会对主要的非靶器官具有放射毒性。
光疗已存在了多个世纪，并被用于治疗多种皮肤表面的疾病。早在公元前1400年的印度，植物提取物(扫若仑(psoralen))与日光结合被用于治疗白斑病。1903年，Von Tappeiner和Jesionek使用曙红作为光敏剂，用于治疗皮肤癌、皮肤狼疮和女性生殖器湿疣。近年来，扫若仑与紫外线A(低能量)照射结合已被用于治疗多种皮肤病，包括牛皮癣、类牛皮癣、表皮T细胞淋巴瘤、湿疹、白斑病、斑秃(area ta)和新生儿胆红素血症(neonatal bilirubinemia)。尽管人们自从二十世纪初就已认识到癌症光疗的潜在作用，但为证明其安全性和功效而进行的系统性研究仅从1967年治疗乳癌才开始。随后，Dougherty等人最终证实了使用光动力性疗法(PDT)进行长期治疗是可行的。目前，还对光疗法用于治疗一些诸如动脉粥样硬化和血管再狭窄(vascular restenosis)等的心血管病症、用于治疗类风湿性关节炎、以及用于治疗一些诸如克隆氏病(crohn′s disease)等的炎症疾病进行了研究。
光疗法需要具有高吸光系数的光敏剂(即生色团)。这些化合物应优选地为化学惰性的，只有在使用合适波长的光的照射下才被活化。光引发的选择性组织损伤可在这些光敏剂直接地与靶组织结合或通过连接至一种生物活性载体而与靶组织结合时被诱发。此外，如果光敏剂同时还是一种化学治疗剂(例如蒽环类(anthracycline)抗肿瘤剂)，则可获得增强的治疗效果。
有效的光疗剂应具有以下特性：(a)大的摩尔消光系数；(b)长的三线态寿命；(c)单线态氧和/或其它反应中间体的产率高，所述其它反应中间体即自由基、氮烯、卡宾、诸如碳鎓离子等的开壳层离子类型；(d)向细胞组分中的有效的能量或电子转移；(e)不易在水环境中形成聚集；(f)有效的和选择性的损伤定位；(g)可从血液和非靶组织中快速清除；(h)低的全身性毒性；以及(i)无诱变性。
光敏剂通过两种不同的途径起作用，它们被称为1型和2型。1型机理通过下图示出：
Figure A200780007590D00081
(敏化剂)*+组织组织损伤
光致激发后，1型机理包括从光敏剂直接向细胞组分的能量或电子转移，由此引起细胞死亡。光致激发后，2型机理包括不同的步骤，在下图中示出：
Figure A200780007590D00083
(敏化剂)*+3O2(三线态氧)
Figure A200780007590D00084
1O2(单线态氧)
1O2(单线态氧)+组织
Figure A200780007590D00085
组织损伤
在第一步中，通过光敏剂的三线激发态向围绕组织的氧分子传递能量而生成单线态氧。第二步中，单线态氧与组织的碰撞促进了组织损伤。在1型和2型机理中，光反应经由敏化剂的最低三线态进行。因此，有效的光疗中需要较长的三线态寿命。相对而言，为用于诊断成像，则需要相对偏短的三线态寿命，以避免由光敏剂引起的对组织的光学损伤。
由肿瘤光疗剂引起的组织损伤的生物学基础已成为大量研究的主题。已有多种对于组织损伤的生物化学机理的合理推测，尽管这些研究中所采用的光敏剂的种类的数量相对较少。这些生物化学机理如下：a)癌细胞上调低密度脂蛋白(LDL)受体的表达，并且PDT试剂选择性地与LDL和白蛋白结合；(b)类卟啉物质选择性地被增殖性新脉管系统吸收；(c)肿瘤常常含有数量增多的脂质体，因此能够与疏水的光敏剂结合；(d)“渗漏的”肿瘤脉管系统和减少的淋巴引流相结合引起卟啉累积；(e)肿瘤细胞可能对卟啉积聚物的噬菌作用或胞饮作用具有增强的能力；(f)与肿瘤相关的巨噬细胞很可能是肿瘤中光敏剂富集的主要原因；以及(g)癌细胞可能由于光敏剂的引发而发生凋亡。在这些机理中，(f)和(g)是最普遍的，并且在这两者中，人们一般一致地认为(f)是最可能的类卟啉化合物的光疗作用被诱发的机理。
大部分目前已知的光敏剂通常被称作PDT试剂，并且经由2型机理起作用。例如，光卟啉II(photofrin II)，一种血卟啉衍生物，已被美国食品药品管理局(the United States Food and Drug Administration)批准用于治疗膀胱癌、食道癌和晚期肺癌。然而，已发现光卟啉II具有几个缺点：低摩尔吸光系数(ε＝3000M-1)、低的单线态氧量子产率(
Figure A200780007590D0009150343QIETU
＝0.1)、化学不均一性(chemical heterogeneity)、团聚以及延长的皮肤光敏性。因此，人们已作出许多努力来开发用于PDT的、较光卟啉II而言具有改进的光吸收特性、更好的清除率(clearance)以及更低的皮肤光敏性的更安全和更有效的光敏剂。这些光敏剂包括单体卟啉衍生物、咕啉、菁蓝(cyanine)、酞菁(phthalocyanine)、吩噻嗪(phenothiazine)、若丹明(rhodamine)、竹红菌素(hypocrellin)等。然而，这些光敏剂也主要是通过2型机理起作用。
令人惊奇的是，对1型光疗剂的开发尚未有太多关注，尽管1型机理似乎本质上比2型机理更有效。首先，与2型机理不同的是，1型光敏剂引起细胞损伤不需要氧。其次，1型机理包括两个步骤(光致激发和直接的能量转移)，而2型机理包括三个步骤(光致激发、单线态氧生成和能量转移)。此外，一些肿瘤具有缺氧区域，使得2型机理不起作用。然而，尽管2型机理存在这些缺点，仍仅有少量的按照1型机理起作用的化合物被开发，例如蒽环类抗肿瘤剂。
发明内容
本文公开了具有以下通式的噻二唑类化合物、组合物及其方法。
Figure A200780007590D00101
式I
其中R1、R2、R3和R4独立地选自氢、C1-C10烷基、C5-C10芳基、C5-C10杂芳基、C1-C10酰基、卤素、硝基、氰基、-(CH2)aOR5、-(CH2)aCO2R5、-(CH2)aNR5R6、-NR6COR5、-(CH2)aCONR5R6、-(CH2)aSR5、-(CH2)aSOR5、-(CH2)aSO2R5、-(CH2)aCON(R5)E、-(CH2)aN(R5)COE、-(CH2)aN(R5)CON(R6)E和-(CH2)aN(R5)CSN(R6)E；或者R1和R2、R2和R3、或R3和R4与它们所连接的碳原子一起独立地形成这样的脂环结构或杂环结构，即其中R1和R2组合、或R2和R3组合、或R3和R4组合选自-(CH2)bX(CH2)c-、-C(R7)＝C(R8)-C(R9)＝C(R10)-、-N＝C(R7)-C(R8)＝C(R9)-、-C(R7)＝N-C(R8)＝C(R9)-、-C(R7)＝C(R8)-N＝C(R9)-、-C(R7)＝C(R8)-C(R9)＝N-、-C(R7)＝C(R8)-N(R9)-、-C(R7)＝C(R8)-O-、-C(R7)＝C(R8)-S-、-N＝C(R7)-N(R8)-、-N＝C(R7)-O-、-N＝C(R7)-S-、-C(R7)＝N-N(R8)-、-C(R7)＝N-N(R8)-、-C(R7)＝N-O-、-N＝N-N(R8)-、-N＝N-O-和-N＝N-S-；b和c各自独立地在0至3内变化；X选自-O-、-NR11-、-S-、-SO-和-SO2-；R5至R11独立地选自氢、C1-C10烷基、C5-C10芳基、C1-C10羟基烷基、C1-C10烷氧基烷基、C5-C10杂芳基、C1-C10酰基、卤素、硝基、氰基、-(CH2)aOR12、-(CH2)aCO2R12、-(CH2)aNR12R13、-NR13COR12、-(CH2)aCONR12R13、-(CH2)aSR12、-(CH2)aSOR12、-(CH2)aSO2R12、-(CH2)aCON(R12)E、-(CH2)aN(R12)COE、-(CH2)aN(R12)CON(R13)E以及-(CH2)aN(R12)CSN(R13)E；a在0至10内变化；R12和R13独立地选自氢、C1-C10烷基、C5-C10芳基、C1-C10羟基烷基、C1-C10烷氧基烷基、C5-C10杂芳基和C1-C10酰基；并且每次出现的E都是独立的，或为氢或为与靶相结合的靶向部分。
本发明的化合物、组合物和方法的这些和其它实施方案将参照下面的附图、说明和实施例变得清楚。
附图说明
图1是1，2，3-噻二唑光活化的示意图。
图2是1，2，3-噻二唑合成的示意图。
图3是1，2，3-噻二唑生物缀合物(bioconjugate)的合成的示意图。
具体实施方式
本文中描述了噻二唑化合物、生物缀合物、组合物及在体外或体内的生物学方法中使用该化合物和生物缀合物的方法。在该方法的一个实施方案中，该化合物与生物缀合物通过1型机理起作用，能够在光化学活性化合物处于靶位点如肿瘤或损伤处时，产生可导致细胞损伤或死亡的活性中间体，例如自由基。该化合物在电磁波谱的低能量紫外光(UV-A)区、可见光区或近红外(NIR)区吸收辐射，并且可用于肿瘤、炎症和其它损伤的光学诊断、光疗等。
本发明的噻二唑是可被提供至靶向体(targetingentity)的小分子，然后可被选择性地光活化。活化的化合物通过1型机理在体外或体内起作用，并可被用于消除损伤等。小分子与小肽或其它小分子载体的接合通常保留了受体结合能力。
之前，我们已经公开了含有叠氮、次磺酸酯(sulfenate)和偶氮基团的发明化合物，用作光学诊断、光疗和其它方法中靶向结合的光化学试剂。叠氮化合物、次磺酸酯和偶氮分子中的每一种都可进行光碎片化以生成氮烯或自由基。氮烯和自由基诱导细胞死亡。当叠氮化合物、次磺酸酯和偶氮基团定位至所关注的特定的组织时，形成的氮烯和自由基在靶位点处诱导细胞死亡。
噻二唑是一类杂芳环化合物的成员，其具有含两个氮原子和一个硫原子的五元环。此外，噻二唑可与其它碳环或杂环稠合形成多环噻二唑。多种取代基，例如给电子基团、吸电子基团、亲脂基团或亲水基团可与各个碳原子连接以改变物理化学和/或生物学特性，这是本领域公知的。取代基还可任选地包括一种可选择性地连接至想要的组织或损伤处的靶向基团。所述靶可以是一种生物学受体、一种酶等。为将化合物定位至一个生物学位点，可连接一个靶向基团E，除非噻二唑化合物本身优选地在靶组织中累积。
本发明的噻二唑分别在1、2和3位上含有氮、氮和硫。光解时，1，2，3-噻二唑产生了如图1所示的双自由基，因此可用于1型光疗。
在图1所概括的方法中，芳香生色团的光致激发引起分子内能量快速转移至噻二唑基团，使得S-N键断裂，伴随分子氮的脱出(extrus ion)并形成双自由基。双自由基还可彼此结合形成中性分子，前提是它们的空间取向是优化的。然而，由噻二唑产生的双自由基是1，3-双自由基，其之后形成高度张紧的环丙烯环。为避免这种张力，这些双自由基代之以与环境—即组织组分—反应，而不是自身重新结合。
光碎片化中释放的氮以振动激发态存在。一旦从激发态弛豫(relaxation)，以热的形式存在的能量即被释放至周围组织，而热也可导致组织损伤。
在一个实施方案中，使用式I的双环噻二唑，
Figure A200780007590D00121
式I
其中R1、R2、R3和R4独立地选自氢、C1-C10烷基、C5-C10芳基、C5-C10杂芳基、C1-C10酰基、卤素、硝基、氰基、-(CH2)aOR5、-(CH2)aCO2R5、-(CH2)aNR5R6、-NR6COR5、-(CH2)aCONR5R6、-(CH2)aSR5、-(CH2)aSOR5、-(CH2)aSO2R5、-(CH2)aCON(R5)E、-(CH2)aN(R5)COE、-(CH2)aN(R5)CON(R6)E和-(CH2)aN(R5)CSN(R6)E；或者R1和R2、R2和R3、或R3和R4与它们所连接的碳原子一起独立地形成这样的脂环结构或杂环结构，即其中R1和R2组合、或R2和R3组合、或R3和R4组合选自-(CH2)bX(CH2)c-、-C(R7)＝C(R8)-C(R9)＝C(R10)-、-N＝C(R7)-C(R8)＝C(R9)-、-C(R7)＝N-C(R8)＝C(R9)-、-C(R7)＝C(R8)-N＝C(R9)-、-C(R7)＝C(R8)-C(R9)＝N-、-C(R7)＝C(R8)-N(R9)-、-C(R7)＝C(R8)-O-、-C(R7)＝C(R8)-S-、-N＝C(R7)-N(R8)-、-N＝C(R7)-O-、-N＝C(R7)-S-、-C(R7)＝N-N(R8)-、-C(R7)＝N-N(R8)-、-C(R7)＝N-O-、-N＝N-N(R8)-、-N＝N-O-和-N＝N-S-；b和c各自独立地在0至3内变化；X选自-O-、-NR11-、-S-、-SO-和-SO2-；R5至R11独立地选自氢、C1-C10烷基、C5-C10芳基、C1-C10羟基烷基、C1-C10烷氧基烷基、C5-C10杂芳基、C1-C10酰基、卤素、硝基、氰基、-(CH2)aOR12、-(CH2)aCO2R12、-(CH2)aNR12R13、-NR13COR12、-(CH2)aCONR12R13、-(CH2)aSR12、-(CH2)aSOR12、-(CH2)aSO2R12、-(CH2)aCON(R12)E、-(CH2)aN(R12)COE、-(CH2)aN(R12)CON(R13)E以及-(CH2)aN(R12)CSN(R13)E；a在0至10内变化；R12和R13独立地选自氢、C1-C10烷基、C5-C10芳基、C1-C10羟基烷基、C1-C10烷氧基烷基、C5-C10杂芳基和C1-C10酰基；并且每次出现的E都是独立的，如果存在，其独立地或为氢或为与靶结合的靶向部分。
在另一个实施方案中，式I形成一个线型的三环噻二唑结构(式II)，
Figure A200780007590D00131
式II
其中式I的R2和R3合并形成A，且A选自-(CH2)bX(CH2)c-、-C(R7)＝C(R8)-C(R9)＝C(R10)-、-N＝C(R7)-C(R8)＝C(R9)-、-C(R7)＝N-C(R8)＝C(R9)-、-C(R7)＝C(R8)-N＝C(R9)-、-C(R7)＝C(R8)-C(R9)＝N-、-C(R7)＝C(R8)-N(R9)-、-C(R7)＝C(R8)-O-、-C(R7)＝C(R8)-S-、-N＝C(R7)-N(R8)-、-N＝C(R7)-O-、-N＝C(R7)-S-、-C(R7)＝N-N(R8)-、-C(R7)＝N-N(R8)-、-C(R7)＝N-O-、-N＝N-N(R8)-、-N＝N-O-和-N＝N-S-；b和c各自独立地在0至3内变化；X选自-O-、-NR11-、-S-、-SO-和-SO2-；R1和R4可独立地为氢、C1-C10烷基、C5-C10芳基、C5-C10杂芳基、C1-C10酰基、卤素、硝基、氰基、-(CH2)aOR5、-(CH2)aCO2R5、-(CH2)aNR5R6、-NR6COR5、-(CH2)aCONR5R6、-(CH2)aSR5、-(CH2)aSOR5、-(CH2)aSO2R5、-(CH2)aCON(R5)E、-(CH2)aN(R5)COE、-(CH2)aN(R5)CON(R)E和-(CH2)aN(R5)CSN(R6)E；R5至R11可独立地为氢、C1-C10烷基、C5-C10芳基、C1-C10羟基烷基、C1-C10烷氧基烷基、C5-C10杂芳基、C1-C10酰基、卤素、硝基、氰基、-(CH2)aOR12、-(CH2)aCO2R12、-(CH2)aNR12R13、-NR13COR12、-(CH2)aCONR12R13、-(CH2)aSR12、-(CH2)aSOR12、-(CH2)aSO2R12、-(CH2)aCON(R12)E、-(CH2)aN(R12)COE、-(CH2)aN(R12)CON(R13)E以及-(CH2)aN(R12)CSN(R13)E；R12和R13独立地选自氢、C1-C10烷基、C5-C10芳基、C1-C10羟基烷基、C1-C10烷氧基烷基、C5-C10杂芳基和C1-C10酰基；其中a在0至10内变化；并且如果存在，E独立地或为氢或为与靶结合的靶向部分。
在另一个实施方案中，式I形成一个成角度的三环噻二唑结构(式III)，
式III
其中式I中的R1和R2合并形成B，且B选自-(CH2)bX(CH2)c-、-C(R7)＝C(R8)-C(R9)＝C(R10)-、-N＝C(R7)-C(R8)＝C(R9)-、-C(R7)＝N-C(R8)＝C(R9)-、-C(R7)＝C(R8)-N＝C(R9)-、-C(R7)＝C(R8)-C(R9)＝N-、-C(R7)＝C(R8)-N(R9)-、-C(R7)＝C(R8)-O-、-C(R7)＝C(R8)-S-、-N＝C(R7)-N(R8)-、-N＝C(R7)-O-、-N＝C(R7)-S-、-C(R7)＝N-N(R8)-、-C(R7)＝N-N(R8)-、-C(R7)＝N-O-、-N＝N-N(R8)-、-N＝N-O-和-N＝N-S-；b和c各自独立地在0至3内变化；X选自-O-、-NR11-、-S-、-SO-和-SO2-；R3和R4可独立地为氢、C1-C10烷基、C5-C10芳基、C5-C10杂芳基、C1-C10酰基、卤素、硝基、氰基、-(CH2)aOR5、-(CH2)aCO2R5、-(CH2)aNR5R6、-NR6COR5、-(CH2)aCONR5R6、-(CH2)aSR5、-(CH2)aSOR5、-(CH2)aSO2R5、-(CH2)aCON(R5)E、-(CH2)aN(R5)COE、-(CH2)aN(R5)CON(R)E和-(CH2)aN(R5)CSN(R6)E；R5至R11可独立地为氢、C1-C10烷基、C5-C10芳基、C1-C10羟基烷基、C1-C10烷氧基烷基、C5-C10杂芳基、C1-C10酰基、卤素、硝基、氰基、-(CH2)aOR12、-(CH2)aCO2R12、-(CH2)aNR12R13、-NR13COR12、-(CH2)aCONR12R13、-(CH2)aSR12、-(CH2)aSOR12、-(CH2)aSO2R12、-(CH2)aCON(R12)E、-(CH2)aN(R12)COE、-(CH2)aN(R12)CON(R13)E以及-(CH2)aN(R12)CSN(R13)E；R12和R13独立地选自氢、C1-C10烷基、C5-C10芳基、C1-C10羟基烷基、C1-C10烷氧基烷基、C5-C10杂芳基和C1-C10酰基；其中a在0至10内变化；并且如果存在，E独立地或为氢或为与靶结合的靶向部分。
在另一个实施方案中，式I形成一个式IV的成角度的三环噻二唑结构，
Figure A200780007590D00142
式IV
其中式I的R3和R4合并形成D，且D选自-(CH2)bX(CH2)c-、-C(R7)＝C(R8)-C(R9)＝C(R10)-、-N＝C(R7)-C(R8)＝C(R9)-、-C(R7)＝N-C(R8)＝C(R9)-、-C(R7)＝C(R8)-N＝C(R9)-、-C(R7)＝C(R8)-C(R9)＝N-、-C(R7)＝C(R8)-N(R9)-、-C(R7)＝C(R8)-O-、-C(R7)＝C(R8)-S-、-N＝C(R7)-N(R8)-、-N＝C(R7)-O-、-N＝C(R7)-S-、-C(R7)＝N-N(R8)-、-C(R7)＝N-N(R8)-、-C(R7)＝N-O-、-N＝N-N(R8)-、-N＝N-O-和-N＝N-S-；b和c各自独立地在0至3内变化；X选自-O-、-NR11-、-S-、-SO-和-SO2-；R1和R2可独立地为氢、C1-C10烷基、C5-C10芳基、C5-C10杂芳基、C1-C10酰基、卤素、硝基、氰基、-(CH2)aOR5、-(CH2)aCO2R5、-(CH2)aNR5R6、-NR6COR5、-(CH2)aCONR5R6、-(CH2)aSR5、-(CH2)aSOR5、-(CH2)aSO2R5、-(CH2)aCON(R5)E、-(CH2)aN(R5)COE、-(CH2)aN(R5)CON(R)E和-(CH2)aN(R5)CSN(R6)E；R5至R11可独立地为氢、C1-C10烷基、C5-C10芳基、C1-C10羟基烷基、C1-C10烷氧基烷基、C5-C10杂芳基、C1-C10酰基、卤素、硝基、氰基、-(CH2)aOR12、-(CH2)aCO2R12、-(CH2)aNR12R13、-NR13COR12、-(CH2)aCONR12R13、-(CH2)aSR12、-(CH2)aSOR12、-(CH2)aSO2R12、-(CH2)aCON(R12)E、-(CH2)aN(R12)COE、-(CH2)aN(R12)CON(R13)E以及-(CH2)aN(R12)CSN(R13)E；R12和R13独立地选自氢、C1-C10烷基、C5-C10芳基、C1-C10羟基烷基、C1-C10烷氧基烷基、C5-C10杂芳基和C1-C10酰基；其中a在0至10内变化；并且如果存在，E独立地或为氢或为与靶结合的靶向部分。
在另一个实施方案中，式I形成一个线型的三环噻二唑结构(式V)，
式V
其中式I的R2和R3合并形成A，且A为-(CH2)bX(CH2)c-；其中b为2，c为1；R4为氢；R1可独立地为氢、C1-C10烷基、C5-C10芳基、C5-C10杂芳基、C1-C10酰基、卤素、硝基、氰基、-(CH2)aOR5、-(CH2)aCO2R5、-(CH2)aNR5R6、-NR6COR5；-(CH2)aCONR5R6、-(CH2)aSR5、-(CH2)aSOR5、-(CH2)aSO2R5、-(CH2)aCON(R5)E、-(CH2)aN(R5)COE、-(CH2)aN(R5)CON(R6)E和-(CH2)aN(R5)CSN(R6)E；其中a为0至10；X为-NR11-；R5、R6和R11可独立地为氢、C1-C10烷基、C5-C10芳基、C1-C10羟基烷基和C1-C10烷氧基烷基；并且如果存在，E独立地或为氢或为与靶结合的靶向部分。在一些情况下，a可为0、1、2、3、4、5或6。例如，在一些情况下，a可为0、1、2或3。作为另一个实例，a在一些情况下可简单地为0或1。
噻二唑的一般性合成可通过本领域公知的方法制备，如图2所示。本发明式V的特定的噻二唑衍生物可如Zeller等人，Jusuts Liebigs.Annalen der Chemie 1972，766，32和Girard等人，J.Med.Chem.1989，32，1566中的描述制备，这两篇文献明确地通过引证的方式整体纳入本文中。合成的关键步骤是通过苯胺的氧化环化(Hertz反应：Heustis等人，J.Org.Chem.1965，30，2763)或邻-烷硫基取代的重氮盐的氧化环化来构建1，2，3-噻二唑环。
将靶向基团连接至噻二唑可通过本领域已知的方法完成，如Hnatowich等人，Radiolabeling of Antibodies：Asimple and efficientmethod，Science，1983，220，p.613；Pelegrin等人，Photoimmunodiagnostics with antibody-fluorescein conjugates：in vitro and in vivo preclinical studies，Journal of Cellular Pharmaco l ogy，1992，3，pp.141-145；和美国专利5,714,342，这些文献都明确地以引证的方式整体纳入本文中。诸如促生长素抑制素(somatostatin)、铃蟾肽(bombesin)、胆囊收缩素(cholecystokinin)、细菌肠毒素(bacterioenterotoxin)、类固醇等的生物分子与噻二唑的结合可通过使用琥珀酰亚胺基活性酯而完成，如图3所示。例如，含羧基的噻二唑这样活化，即通过使用氯甲酸异丁酯原位制备混合酸酐，然后与任何含氨基的生物分子反应。或者，羧基可用N-羟基琥珀酰亚胺酯化，并与氨基反应形成酰胺。
出于定位的目的，通常使用外部连接的靶向部分，除非噻二唑化合物本身优先地在靶组织中累积而因此不再需要其它结合基团。例如，服用δ-氨基乙酰丙酸——一种卟啉生物合成的中间体——使肿瘤与正常组织相比吸收两倍的卟啉。类似地，服用二羟吲哚-2-羧酸——一种黑色素生物合成的中间体——使黑素瘤细胞与正常细胞相比黑色素水平明显增加。因此，本发明的化合物可通过将其连接至这类生物合成中间体上而递送至损伤的位点。因此，E可以不存在，或者可为氢或另一个基团，或者可为一个靶向部分。靶向部分包括但不限于将与特定互补位点结合的分子的一个或多个特异性位点，如与特异性抗原结合位点结合的抗体区域中的特定氨基酸序列。E可为整个或一部分抗体(单克隆抗体或多克隆抗体)、肽、拟肽类、碳水化合物、glycomimetic、药物、激素、核酸、脂类、白蛋白、受体结合分子、诸如环糊精的包合物等。本发明中使用的靶向部分不限于一个特定的序列或位点，而是包括将本发明的化合物和/或组合物定位至特定的解剖学和/或生理学位点的任何物质。可用作E的靶向部分的化合物的实例包括但不限于整个受体结合化合物或受体结合化合物的片断。
在体外或体内生物学系统中，包括给药至哺乳动物时，本发明的化合物通过1型机理起作用。如前所述，存在从光敏化单元即芳香部分至噻二唑单元的分子内能量转移，这使得N-S键断裂，然后是氮的脱出并产生两个自由基。
在一个实例中，本发明化合物的靶向部分可含有整个或部分类固醇激素或类固醇受体结合化合物，由此定位至类固醇激素敏感的受体。在该实例中，该化合物被给药，定位至需要的位点、如乳房和/或前列腺损伤处，被光活化并在该位点形成自由基由此在需要的靶位点引发细胞损伤或细胞死亡。类似的靶结合化合物及用途将是本领域技术人员能够认识到的。例如，靶向基团可以是一种定位并结合至促生长素抑制素、铃蟾肽、CCK和/或神经降压素受体结合分子的化合物，或者可为一种与致癌的胚胎抗原结合的致癌胚胎抗原结合化合物。然后，它们被光活化以例如通过CCK受体结合化合物在肺癌细胞上、通过ST受体和癌胚抗原(CEA)结合化合物在结肠直肠癌细胞上、通过二羟基吲哚羧酸在黑素瘤细胞上、通过整联蛋白受体结合化合物在血管的动脉粥样硬化斑块处、通过淀粉样蛋白斑结合分子在大脑损伤处等位点形成自由基。
使用抗体和肽成功地将荧光染料特异性定位至肿瘤以对肿瘤进行诊断成像已被我们和其它人所证实，如下列文章中描述的：Achilefuetal.，Novel receptor-targeted fluorescent contrast agents for in invivoimaging of tumors，Investigative Radiology，2000，35，pp.479-485；Ballou et al.，Tumor labeling in vivo using cyanine conjugatedmonoclonol antibodies，Cancer Immunology and Immunotherapy，1995，41，pp.257-263；和Licha et al.，New contrast agent for opticalimaging：acid cleavable conjuga tes of cyanine dyes withbiomolecules，Biomedical Imaging：Receptors，Dyes and Instrumentation，Proceedings of SPIE，1999，3600，pp.29-35，这些文献都明确地通过引证的方式整体纳入本文中。因此，受体靶向的光化学物质在到达多种损伤位点和在该位点活化方面是有效的。
使用本发明的化合物和组合物进行光化学操作的方法也在本文中公开。一种实施方式是向动物体内的靶组织给予含有有效量的式E-L-Ar化合物的生物相容组合物；并通过将靶组织暴露在波长为约300nm至约950nm的电磁辐射中而光活化该化合物；其中Ar是一种如式I、式II、式III、式IV或式V的双环或三环噻二唑，如果存在E，则E或为氢或为与靶结合的靶向部分，并且L是一个基本上不降低E的靶向作用也基本上不降低Ar的光敏性或光活性单键或连接部分。
具体地，该方法包括向患者给予包含在生物学可接受的制剂中的有效量的本发明组合物。该组合物立即被活化或者在其于靶位点上累积一段时间后被活化，然后使用波长为300至1200nm、优选350至850nm的光照射损伤处。如果损伤发生在皮肤表面、或者除皮肤以外的光可以达到的表面，如口腔的粘膜表面、阴道或鼻腔，可以直接照射。如果损伤在空腔的内部或之上，可使用安装有光源的内窥镜导管照射。这样的装置可用于例如血管、肺、心脏、咽喉、耳、直肠、膀胱、胃、肠或食道的损伤处。对于器官中的损伤，例如肝脏、脑、前列腺、乳房、胰腺等的损伤，组织中的光化学化合物可使用一种含有或装配有照射系统的外科手术仪器(钳状骨针、手术刀等)照射。所述的这种仪器是本领域技术人员已知的，例如可购自BioSpec(Moscow，11991，Russia)的光导纤维仪器，如用于光动力学治疗的TC-I光导纤维工具，其具有精细的针尖用于照射间质肿瘤。因此，实施操作的外科医生能够在操作过程中将肿瘤或其它靶组织暴露在具有所需波长、能量和流量率(fluence rate)的光下。照射的强度、能量、时间和光的波长可根据损伤的部位和位点而较大地改变。流量率优选地——但不总是——保持在200mW/cm2以下，以降低热效应至最小。合适的能量取决于损伤的大小、深度和病理学。本发明的组合物具有广泛的临床应用，包括但不限于肿瘤、炎症过程和受伤的脉管系统的光疗。
对使用特定组合物进行光疗的光活化所需的特定波长可通过多种方法确定。一个实例是根据经验确定，通过将合成的化合物暴露在不同波长的光下，然后测量以确定靶位点处组织损伤的程度。还可基于已知的特定生色团的光活化最大值确定。一般而言，按照1型机理起作用的试剂可在从约300nm至约950nm的宽波长谱下活化。因此，1型组分或组合物的活化可使用上述范围内的活化波长实现。
本发明的组合物可被制成肠内的(口服或直肠)、肠胃外的、局部或皮肤给药制剂。局部或皮肤递送还可包括气雾剂、膏状物、凝胶、溶液等。该组合物以能够有效达到所需目标的剂量服用。这种剂量可根据所采用的特定复合物、待检查的器官或组织、临床操作中采用的仪器、所达到的治疗效果等有较大变化。这些组合物含有有效量的光治疗剂以及适用于预期给药类型的常规的药学载体和赋形剂。这些组合物还可包括稳定剂和皮肤渗透促进剂，并且还可含有药学可接受的缓冲剂、乳化剂、表面活性剂，并任选地可含有电解质，如氯化钠。
用于肠内给药的制剂可如现有技术中公知的变化。一般说来，这种制剂是液体，在水性溶液或悬浮液中包括有效量的组合物。这种肠内组合物可任选地含有缓冲剂、表面活性剂、乳化剂、触变剂等。用于口服给药的组合物也可含有风味剂和其它用于增强其感官质量的成分。局部使用的制剂可被制成液体溶液、水/油乳液或颗粒悬浮液，取决于试剂的具体性质和靶组织的类型。
如果噻二唑化合物是水溶的，则可向靶组织或向靶组织中施用例如一种水溶液。可使用已知的方法和试剂来增强进入及穿透皮肤的递送，所述试剂如经皮渗透促进剂，例如“azone”、N-烷基环酰胺、二甲基亚砜、长链脂族酸(C10)等。如果噻二唑化合物不是水溶的，其可被溶解在生物学相容的油(豆油、鱼油、维生素E、亚麻仁油、植物油、甘油酯、长链脂肪酯等)中并用水中的表面活性化合物(植物或动物磷酯；卵磷酯；长链脂肪酸盐和脂肪醇；Pluronic：聚乙二醇酯和醚等)乳化以制备待递送或待施用在靶区的一种局部用膏状物、悬浮剂、水/油乳液、水/油微乳剂或脂质体悬浮剂。如果是脂质体，噻二唑化合物可被连接至或被包含在层状材料中。
化合物的剂量可从约0.1mg/kg体重至约500mg/kg体重变化。一个实施方案中，所述的剂量在约0.5至2mg/kg体重的范围内。作为一个实例，以非经肠的方式给药的组合物，光敏剂的灭菌水溶液或悬浮液可以约1nM至约0.5M的浓度范围存在，通常是约1μM至约10mM。
一般而言，制剂的噻二唑化合物以一种暴露于光下时在靶组织中或生物介质中有效产生自由基以使靶组织的细胞受损或死亡的剂量或浓度给药。生物介质被暴露在光下一段时间，所述光的波长能够有效地活化在靶组织中产生1型破坏的染料。靶组织中噻二唑化合物的富集是组织中被动或主动吸收过程的结果。被动吸收的实例是当噻二唑化合物被连接或被包含在颗粒载体内的情形。如果载体的大小合适，即在约100nm至约1000nm范围内，则载体会渗漏至血管瘤的灌流边界(perfusion boundary)。主动吸收的实例为基于受体的连接物(attachment)与一种在靶组织中表达的特定的受体结合的情形。因此，噻二唑化合物的有效浓度取决于制剂的性质、递送方法、靶组织、活化方法和对周围正常组织的毒性。
一般而言，制剂的噻二唑以一种暴露于光下时在靶组织中或生物介质中有效产生自由基以使靶组织的细胞受损或死亡的剂量或浓度给药。生物介质被暴露在光下一段时间，所述光的波长能够有效地活化在靶组织中产生1型破坏的染料。靶组织中化合物的富集是组织中被动或主动吸收过程的结果。被动吸收的实例是当化合物被连接至或被包含在颗粒载体内的情形。如果载体的大小合适，即在约100nm至约1000nm范围内，则载体会渗漏至血管瘤的灌流边界。主动吸收的实例为基于受体的连接物与一种在靶组织中表达的特定的受体结合的情况。因此，化合物的有效浓度取决于制剂的性质、递送方法、靶组织、活化方法和对周围正常组织的毒性。局部递送的制剂还可含有液体或半固体赋形剂以帮助光敏剂渗透。该组合物还可以气溶胶喷雾的形式递送。
在另一个实施方案中，试剂可被制成胶束(micelle)、脂质体、微胶囊或其它微粒形式。这些制剂可促进递送、定位、靶特异性、给药等。作为一个实例，本发明化合物的脂质体制剂可在该化合物不含有特异性靶向部分(例如，当E为氢时)时是有利的。作为另一个实例，本发明化合物的脂质体制剂可在该化合物的溶解度有限时是有利的。这些制剂的制备和加载(loading)是本领域公知的。
作为一个实例，脂质体可由二棕榈酰磷胆碱(DPPC)或卵磷脂(PC)制备，因为这种脂质具有低的热转变。脂质体使用本领域技术人员已知的标准方法制备(例如Braun-Falco et al.，(Eds.)，Griesbach Conference，Liposome Dermatics，Springer-Verlag，Berlin(1992))。聚己内酯、聚乙醇酸、聚乳酸、聚酐或脂类可被制成微球的形式。作为一个示例性实例，光学试剂可与聚乙烯醇(PVA)混合，然后该混合物被干燥并用乙烯-醋酸乙烯酯包衣，然后使用PVA再次冷却。在脂质体中，光学试剂可存在于脂双层的一层或两层中、双层之间的水相中或存在于中心或核中。可使用其它分子和脂类对脂质体进行改性以形成阳离子脂质体。还可用脂类对脂质体进行改性以使其表面更亲水，这增加了它们在血液中的循环时间。这样改性的脂质体被称为“隐形”脂质体或者长寿命脂质体，如下述文献所描述的：美国专利6,277,403；6,610,322；5,631,018；5,395,619和6,258,378，这些文献都明确地通过引证的方式整体纳入本文中，以及Stealth Liposomes，Lasic and Martin(Eds.)1995，CRC Press，London，具体为第1-6页、13-62页、93-126页、139-148页、197-210页和233-244页。包封方法包括本领域公知的清洁剂透析、冷冻干燥、成膜、注射以及例如美国专利6,406,713中公开的，该文献明确地通过引证的方式整体纳入本文中。
以脂质体、微胶囊等形式制剂的噻二唑可以前述任一种途径给药。在以局部方式使用的制剂中，光学试剂随时间缓慢释放。在注射制剂中，脂质体胶囊在血液中循环并被递送至需要的位点。脂质体、微胶囊或其它微粒的使用容许向组合物中加入两种或更多种不同类型和功效的本发明化合物。
噻二唑还可被用作抗微生物试剂并用于治疗感染、伤口和灼伤愈合，参看Hamblin et al.，“Targeted photodynamic therapy for infectedwounds in mice”，Optical Methods for Tumor Treatment and Detection： Mechanisms and Techniques in Photodynamic Therapy XI(Proceedingsof SPIE 2002)，该文献明确地通过引证的方式整体纳入本文中。就此而言，希望使用脂质体等作为化合物的递送载体。
例如，噻二唑可被部分地或全部包封在脂质体、微粒、微胶囊、纳米颗粒或纳米胶囊中。E可为氢或一个上文所述的靶向部分。该化合物被给药至患者并定位在受感染的位点。实施光疗操作以检测受感染位点的化合物，然后通过将该化合物活化来处理受感染的区域以杀死感染物。
实施例1
5-氯-6，7，8，9-四氢[1，2，3]噻二唑并[5，4-h]异喹啉的制备
Figure A200780007590D00221
题述化合物根据Girard et al.，J.Med.Chem.1989，33(7)，1566-1571中描述的方法通过三个步骤由8-氨基-5-氯异喹啉制备。使氨基异喹啉与一氯化硫反应生成二噻唑异喹啉氯化鎓，然后用50％硫酸处理以生成5-氯-[1，2，3]噻二唑并[5，4-h]异喹啉，将该异喹啉衍生物用乙酸中的氰基硼氢化钠还原，生成想要的噻二唑四氢异喹啉衍生物。
应理解，在说明书中示出和描述的本发明实施方案仅是特定的实施方案，而绝非限制性的。因此，可在不背离本发明的主旨和以下权利要求范围的前提下对实施方案作出多种变化、改进或替换。

Claims (19)

1.一种式I化合物，
Figure A200780007590C00021
      式I
其中R1、R2、R3和R4独立地选自氢、C1-C10烷基、C5-C10芳基、C5-C10杂芳基、C1-C10酰基、卤素、硝基、氰基、-(CH2)aOR5、-(CH2)aCO2R5、-(CH2)aNR5R6、-NR6COR5、-(CH2)aCONR5R6、-(CH2)aSR5、-(CH2)aSOR5、-(CH2)aSO2R5、-(CH2)aCON(R5)E、-(CH2)aN(R5)COE、-(CH2)aN(R5)CON(R6)E和-(CH2)aN(R5)CSN(R6)E；或者R1和R2、R2和R3、或R3和R4与它们所连接的碳原子一起独立地形成这样的脂环结构或杂环结构，即其中R1和R2组合、或R2和R3组合、或R3和R4组合选自-(CH2)bX(CH2)c-、-C(R7)＝C(R8)-C(R9)＝C(R10)-、-N＝C(R7)-C(R8)＝C(R9)-、-C(R7)＝N-C(R8)＝C(R9)-、-C(R7)＝C(R8)-N＝C(R9)-、-C(R7)＝C(R8)-C(R9)＝N-、-C(R7)＝C(R8)-N(R9)-、-C(R7)＝C(R8)-O-、-C(R7)＝C(R8)-S-、-N＝C(R7)-N(R8)-、-N＝C(R7)-O-、-N＝C(R7)-S-、-C(R7)＝N-N(R8)-、-C(R7)＝N-N(R8)-、-C(R7)＝N-O-、-N＝N-N(R8)-、-N＝N-O-和-N＝N-S-；
b和c各自独立地在0至3内变化；
X选自-O-、-NR11-、-S-、-SO-和-SO2-；
R5至R11独立地选自氢、C1-C10烷基、C5-C10芳基、C1-C10羟基烷基、C1-C10烷氧基烷基、C5-C10杂芳基、C1-C10酰基、卤素、硝基、氰基、-(CH2)aOR12、-(CH2)aCO2R12、-(CH2)aNR12R13、-NR13COR12、-(CH2)aCONR12R13、-(CH2)aSR12、-(CH2)aSOR12、-(CH2)aSO2R12、-(CH2)aCON(R12)E、-(CH2)aN(R12)COE、-(CH2)aN(R12)CON(R13)E以及-(CH2)aN(R12)CSN(R13)E；
a在0至10内变化；
R12和R13独立地选自氢、C1-C10烷基、C5-C10芳基、C1-C10羟基烷基、C1-C10烷氧基烷基、C5-C10杂芳基和C1-C10酰基；并且
每个E独立地或为氢或为与靶结合的靶向部分。
2.权利要求1的化合物，其中式I形成一个式II的结构，
Figure A200780007590C00031
      式II
其中式I的R2和R3合并形成A，且A选自-(CH2)bX(CH2)c-、-C(R7)＝C(R8)-C(R9)＝C(R10)-、-N＝C(R7)-C(R8)＝C(R9)-、-C(R7)＝N-C(R8)＝C(R9)-、-C(R7)＝C(R8)-N＝C(R9)-、-C(R7)＝C(R8)-C(R9)＝N-、-C(R7)＝C(R8)-N(R9)-、-C(R7)＝C(R8)-O-、-C(R7)＝C(R8)-S-、-N＝C(R7)-N(R8)-、-N＝C(R7)-O-、-N＝C(R7)-S-、-C(R7)＝N-N(R8)-、-C(R7)＝N-N(R8)-、-C(R7)＝N-O-、-N＝N-N(R8)-、-N＝N-O-和-N＝N-S-；并且
R1和R4独立地选自氢、C1-C10烷基、C5-C10芳基、C5-C10杂芳基、C1-C10酰基、卤素、硝基、氰基、-(CH2)aOR5、-(CH2)aCO2R5、-(CH2)aNR5R6、-NR6COR5、-(CH2)aCONR5R6、-(CH2)aSR5、-(CH2)aSOR5、-(CH2)aSO2R5、-(CH2)aCON(R5)E、-(CH2)aN(R5)COE、-(CH2)aN(R5)CON(R)E和-(CH2)aN(R5)CSN(R6)E。
3.权利要求1的化合物，其中式I形成一个式III的结构，
Figure A200780007590C00032
       式III
其中式I中的R1和R2合并形成B，且B选自-(CH2)bX(CH2)c-、-C(R7)＝C(R8)-C(R9)＝C(R10)-、-N＝C(R7)-C(R8)＝C(R9)-、-C(R7)＝N-C(R8)＝C(R9)-、-C(R7)＝C(R8)-N＝C(R9)-、-C(R7)＝C(R8)-C(R9)＝N-、-C(R7)＝C(R8)-N(R9)-、-C(R7)＝C(R8)-O-、-C(R7)＝C(R8)-S-、-N＝C(R7)-N(R8)-、-N＝C(R7)-O-、-N＝C(R7)-S-、-C(R7)＝N-N(R8)-、-C(R7)＝N-N(R8)-、-C(R7)＝N-O-、-N＝N-N(R8)-、-N＝N-O-和-N＝N-S-；并且
R3和R4独立地选自氢、C1-C10烷基、C5-C10芳基、C5-C10杂芳基、C1-C10酰基、卤素、硝基、氰基、-(CH2)aOR5、-(CH2)aCO2R5、-(CH2)aNR5R6、-NR6COR5、-(CH2)aCONR5R6、-(CH2)aSR5、-(CH2)aSOR5、-(CH2)aSO2R5、-(CH2)aCON(R5)E、-(CH2)aN(R5)COE、-(CH2)aN(R5)CON(R)E和-(CH2)aN(R5)CSN(R6)E。
4.权利要求1的化合物，其中式I形成一个式IV的结构，
Figure A200780007590C00041
      式IV
其中式I的R3和R4合并形成D，且D选自-(CH2)bX(CH2)c-、-C(R7)＝C(R8)-C(R9)＝C(R10)-、-N＝C(R7)-C(R8)＝C(R9)-、-C(R7)＝N-C(R8)＝C(R9)-、-C(R7)＝C(R8)-N＝C(R9)-、-C(R7)＝C(R8)-C(R9)＝N-、-C(R7)＝C(R8)-N(R9)-、-C(R7)＝C(R8)-O-、-C(R7)＝C(R8)-S-、-N＝C(R7)-N(R8)-、-N＝C(R7)-O-、-N＝C(R7)-S-、-C(R7)＝N-N(R8)-、-C(R7)＝N-N(R8)-、-C(R7)＝N-O-、-N＝N-N(R8)-、-N＝N-O-和-N＝N-S-；并且
R1和R2独立地选自氢、C1-C10烷基、C5-C10芳基、C5-C10杂芳基、C1-C10酰基、卤素、硝基、氰基、-(CH2)aOR5、-(CH2)aCO2R5、-(CH2)aNR5R6、-NR6COR5、-(CH2)aCONR5R6、-(CH2)aSR5、-(CH2)aSOR5、-(CH2)aSO2R5、-(CH2)aCON(R5)E、-(CH2)aN(R5)COE、-(CH2)aN(R5)CON(R)E或-(CH2)aN(R5)CSN(R6)E；并且
R5至R11独立地选自氢、C1-C10烷基、C5-C10芳基、C1-C10羟基烷基、C1-C10烷氧基烷基、C5-C10杂芳基、C1-C10酰基、卤素、硝基、氰基、-(CH2)aOR12、-(CH2)aCO2R12、-(CH2)aNR12R13、-NR13COR12、-(CH2)aCONR12R13、-(CH2)aSR12、-(CH2)aSOR12、-(CH2)aSO2R12、-(CH2)aCON(R12)E、-(CH2)aN(R12)COE、-(CH2)aN(R12)CON(R13)E和-(CH2)aN(R12)CSN(R13)E。
5.权利要求1的化合物，其中式I形成一个式V的结构，
Figure A200780007590C00042
      式V
其中式I的R2和R3合并形成A，且A为-(CH2)bX(CH2)c-；b为2，且c为1；X为-NR11-；R4为氢；R1为氢、C1-C10烷基、C5-C10芳基、C5-C10杂芳基、C1-C10酰基、卤素、硝基、氰基、-(CH2)aOR5、-(CH2)aCO2R5、-(CH2)aNR5R6、-NR6COR5、-(CH2)aCONR5R6、-(CH2)aSR5、-(CH2)aSOR5、-(CH2)aSO2R5、-(CH2)aCON(R5)E、-(CH2)aN(R5)COE、-(CH2)aN(R5)CON(R6)E或-(CH2)aN(R5)CSN(R6)E；并且
R5、R6和R11独立地选自氢、C1-C10烷基、C5-C10芳基、C1-C10羟基烷基和C1-C10烷氧基烷基。
6.前述任一权利要求的化合物，其中E如果存在，则E独立地选自完整的或片断的促生长素抑制素受体结合分子、完整的或片断的ST受体结合分子、完整的或片断的神经降压素受体结合分子、完整的或片断的铃蟾肽受体结合分子、完整的或片断的CCK受体结合分子、完整的或片断的类固醇受体结合分子以及完整的或片断的碳水化合物受体结合分子。
7.权利要求1的化合物，还包含给电子基团，吸电子基团、亲脂基团或亲水基团中的至少一种。
8.一种生物相容的组合物，包括前述任一权利要求的一种化合物和一种生物相容的赋形剂。
9.权利要求8的组合物，其中所述赋形剂是缓冲剂、乳化剂、表面活性剂或电解质中的至少一种。
10.一种生物学光活化方法，包括
向哺乳动物体内的靶组织给药有效量的一种生物相容的组合物，该组合物包括一种由式E-L-Ar表示的化合物，其中Ar是双环或三环噻二唑，E或为氢或为与靶结合的靶向部分，并且L是一个基本上不降低E的靶向作用也基本上不降低Ar的光敏性的单键或连接部分；以及
通过将靶组织暴露在波长约300nm至约950nm的电磁辐射下而使所述化合物活化。
11.权利要求10的方法，其中所述化合物是权利要求1-7之一的一种化合物。
12.权利要求10或11的方法，还包括在将组织暴露在光下之前使所述化合物累积在组织中。
13.权利要求10-12之一的方法，其中所述组合物以约0.1mg/kg体重至约500mg/kg体重给药。
14.权利要求10-12之一的方法，其中所述组合物以约0.5mg/kg体重至约2mg/kg体重给药。
15.权利要求10-14之一的方法，其中所述组合物由一种选自肠胃外给药、肠内给药、局部给药、气雾剂、皮肤下、皮下、吸入或其组合的途径给药。
16.权利要求10-15之一的方法，导致坏死作用、抗微生物作用、细胞凋亡作用或其组合。
17.权利要求10-12之一的方法，其中所述化合物是以选自脂质体、胶束、微胶囊或微粒中的至少一种的形式存在。
18.权利要求10-12之一的方法，其中所述组合物以非经肠的方式以1nM至0.5M的浓度给药至靶组织。
19.权利要求10-12、13、14、16和17之一的方法，其中所述组合物以选自气溶胶喷雾、膏状物、凝胶和溶液的形式给药。
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