JPS63502750A

JPS63502750A - ２−（２−ニトロ又は２−アミノベンジル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノレイン誘導体、その製造方法及びこれらの誘導体を含む薬剤組成物

Info

Publication number: JPS63502750A
Application number: JP62501598A
Authority: JP
Inventors: カンマシエール，イザベル; スタンバツク，ジヤン−フランソワ; ジヤン，ルイ; シヨツト，クリスタ; ストクレ，ジヤン−クロ−ド; アイツ，クリステイア−ヌ
Original assignee: ユニベルシテ・ルイ・パストウ−ル
Priority date: 1986-03-05
Filing date: 1987-03-04
Publication date: 1988-10-13
Also published as: EP0236251A3; FR2595356B1; FR2595356A1; EP0236251A2; WO1987005295A1; US4925943A

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】２−（２−二トロ又は２−アミノベンジル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキルイン誘導体、その製造方法及びこれらの誘導体を含む薬剤組成物本発明は新規の２−（２−ニトロ又は２−アミノベンジル）−１，２゜３．４− テトラヒドロイソキルイン（ｉｓｏｑｕｉｎｏｌ！１ｎｅ）誘導体及びその塩、これら物質の製造方法、そのα２−アドレナリン作動性遮断薬理学的活性、並びにこれら物質を含む薬剤組成物に係わる。

α−抗アドレナリン分子はこれまでに多数発見されている。しかしながら、α２ −アドレナリン作動性の選択性に優れたものは殆どない０例えば、α２−遮断性基準物質として広く使用されているヨヒンビンは、α１−レセプターに対しては小さい親和力しか示さないが、その治療的使用を制限するような他の作用を有する。

そこで本発明では、特異的α２−遮断分子の開発を追求した。これらの研究の結果、２−ベンジルイソキルイン（ヨヒンビンとは異なる化学構造をもつ）を改変することによって、新規のα２−アドレナリン作動性親和力化合物を選択することが可能になった。

本発明の物質はまた、ヨヒンビンに比べて水溶性がより大きく、より安定しており、且つ原価も安いという利点を有する。

本発明は、２−（２−二トロ又は２−アミノベンジル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキルイン誘導体並びに無機酸又は有８ｇ酸を用いた前記誘導体の付加塩であって、一般式１：［式中、置換基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７又はＲ８は各々が水素原子；好ましくは１〜４個の炭素原子をもつ直鎖もしくは分校アルキル基；好ましくは１〜４個の炭素原子をもつ直鎖もしくは分校アルコキシ基：ヒドロキシ基もしくは対応エステル；フェノキシ基；ベンジルオキシ基；当該置換基が隣接炭素に結合する場合にはメチレンジオキシ橋（−０− ＣＨ，−０−）　；ハロゲン；ニトロ含有基；第１、第２もしくは第３アミン又は第４アンモニウムに対応するアミン官能基のいずれかを表し得、置換基Ｒ９又は旧０は各々が水素原子；好ましくは１〜４個の炭素原子をもつ直鎖もしくは分枝アルキル基；アリールアルキル基；第１、第２もしくは第３アミン又は第４アンモニウムに対応するアミン官能基のいずれかを表すか、又はこれら２つの置換基がいずれも酸素原子を表し得、置換基Ｒ１１又はＲ１２は各々が水素原子；好ましくは１〜４個の炭素原子をもつ直鎖もしくは分校アルキル基のいずれかを表し得、また、Ｒ１１及びＲ１２が両方で酸素原子を構成し得、Ｒ１３は水素原子；好ましくは１〜４個の炭素原子をもつ直鎖もしくは分校アルキル基のいずれかを表し得る］で示されることを特徴とする誘導体及びその付加塩に係わる。但し、Ｒ１＝Ｒ４＝Ｒ５＝Ｒ７・Ｒ８＝Ｒ９＝Ｒ１０＝Ｒ１１＝Ｒ１２・Ｒ１３・１（ＳＲ２＝Ｒ３＝ＯＣＨ，且つＲ６＝Ｃ■、の化合物は除く。

前記一般式Ｉ及び以下の説明において、好ましくは１〜４個の炭素原子を含むアルキル基とは、例えばメチル基を意味し、アルコキシ基とは例えばメトキシを意味する。ハロゲン原子はフッ素、塩素、臭素又はヨウ素のいずれかであり得る。

このテトラヒドロイソキルイン上の置換基はベンゼン核上の任意の位置をとり得るが、好ましくは位置６及び７、又は６もしくは７に位置する。これはＲ３及びＲ２に対応する。

２−アミノ又は２−ニトロベンジル基上の置換基はベンゼン核上の任意の位置をとり得るが、好ましくはパラ位及びメタ位又はパラもしくはメタ位をとる。これはＲ６及びＲ７に対応する。

無機酸又は有機酸を用いた付加塩は、例えば塩酸を用いて形成した塩であり得る。

本発明の生成物の一例として、前出の式Ｉで示される誘導体及び、無機酸又は有機酸を用いるこれら誘導体の塩であって、前記式■において、置換基Ｒ９又はＲＩＯが各々水素原子もしくはメチル基を表すか、又は双方共酸素原子を表し得、置換基Ｒ２又はＲ３が各々水素原子、メトキシ基又はベンジルオキシ基を表し得、置換基Ｒ６又はＲ７が各々水素原子、メトキシ基又はハロゲンを表し得、Ｒ２、Ｒ３及び／又はＲ６、Ｒ７がメチレンジオキシ橋（−０−ＣＨｚ−０）を構成し得、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５及びＲ８が水素原子を表し、Ｒ１３が水素原子又はメチル基を表し得ることを特徴とする誘導体が挙げられる。このような生成物は式ＩＩ：本発明は更に、前出の式！で示されるような誘導体及びその塩の製造方法にも係わる。前記化合物ＩＩは下記の式に従って形成することができる：１Ｌ１腹に：置換基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７又はＲ８は各々が水素原子；好ましくは１〜４個の炭素原子をもつ直鎖もしくは分枝アルキル基；好ましくは１〜４個の炭素原子をもつ直鎖もしくは分校アルコキシ基；ヒドロキシ基もしくは対応エステル；フェノキシ基；ベンジルオキシ基；当該置換基が隣接炭素に結合する場合にはメチレンジオキシ橋（−０−ＣＢ、−０−）；ハロゲン；ニトロ含有基；第１、第２もしくは第３アミン又は第４アンモニウムに対応するアミン官能基のいずれかを表し得、Ｒ９は水素原子；好ましくは１〜４個の炭素原子をもつ直鎖もしくは分校アルキル基ニアリールアルキル基：第１、第２もしくは第３アミン又は第４アンモニウムに対応するアミン官能基のいずれかを表し得、Ｒ１３は水素原子；好ましくは１〜４個の炭素原子をもつ直鎖もしくは分校アルキル基のいずれかを表し得、Ｘ（−）はアンモニウム窒素に結合した無機又は有機陰イオンを表す。

但Ｌ、Ｒ１＝Ｒ４＝Ｒ５＝Ｒ６＝Ｒ７＝Ｒ８＝Ｒ９＝Ｒ１３＝Ｈ，Ｒ２＝Ｒ３＝ＯＣＨ，及びＸ（−）・ＯＨの化合物は除く。

操作条件ａ）及びｂ〉は下記の意味を有する。

ａ）　２−アミノベンズアルデヒド誘導体（化合物ＩＩＩ）と３，４−ジビドロイソキルインの有機塩又は無機塩の誘導体く化合物ｍとの反応。

ｂ）得られた５、６，１３，１３ａ−テトラヒドロイソキノ［１，２−ｂコキナゾリニウム誘導体（化合物Ｖ）をメタノール中に溶解したものをホウ水素化ナトリウムで還元して、塩基形態の生成物ＩＩを得る。この生成物から無機酸又は有機酸の存在下で二基基塩を形成する。

第」」１灸式− 構造式Ｖの化合物は、Ｒ９及びＲ１３が水素であれば、無水有機塩基媒質中で誘導体ＶＴに変換する：置換基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７又はＲ８は各々が水素原子；好ましくは１〜４個の炭素原子をもつ直鎖もしくは分枝アルキル基；好ましくは１〜４個の炭素原子をもつ直鎖もしくは分枝アルコキシ基；ヒドロキシ基もしくは対応エステル；フェノキシ基；ベンジルオキシ基；当該置換基が隣接炭素に結合する場合にはメチレンジオキシ橋（−ｏ−ｃｉ２−０− ）；ハロゲン；ニトロ含有基；第１、第２もしくは第３アミン又は第４アンモニウムに対応するアミン官能基のいずれかを表し得る。

操作条件Ｃ）及びｄ）は下記の意味をもつ：Ｃ）無水有機塩基媒質中の化合物Ｖは化合物Ｖｌに変換する。この化合物から無機酸又は有機酸の存在下で塩を形成する。

ｄ）得られた化合物Ｖｌの塩基をメタノール中に溶解したものをホウ水素化ナトリウムで還元して、生成物ＩＩを塩基形態で得る。この生成物から、無機酸又は有機酸の存在下で二基基塩を得る。１ｉｔＶＩは既に、Ｗｉｌｌｉａｍ　Ｊ、Ｈｏｕｉｌｈａｎ。

Ｒｏｂｅｒｔ　Ｅ、Ｍａｎｎｉｎｇ及びＭｏｕｎｔａｉｎ　１ａｋｅｓ［５ａｎｄｏｚ−１＋１ａｎｄｅｒ、Ｉｎｃ。

Ｕ、Ｓ、　３，５４２，７８２（Ｃ１２６０−２５１）］に開示されており、この場合はＲ１、Ｒ４、Ｒ５及びＲ８が水素であり、置換基Ｒ２スはＲ３が各々水素、アルキル基又はアルコキシ基を表し得、置換基Ｒ６又はＲ７が各々水素、フッ素、塩素、アルキル基又はアルコキシ基を表し得、置換基Ｒ２、Ｒ３及び／又はＲ６、Ｒ７がメチレンジオキシ橋（−０−ＣＨ２−０−）を形成し得る。

しかしながら本発明の製造方法は、公知の先行技術の製造方法とは異なる。

ｌｌｉ艮左操作条件ｅ）及びｆ）は下記の意味をもつ：ｅ）　１，２，３．４−テトラヒドロイソキルイン誘導体（化合物Ｖｌｌ）と臭化２−ニトロベンジル（化合物Ｖｌｌｌ）誘導体とを無水エタノール中乾燥Ｃ０Ｊａ−の存在下で縮合させる。その後、無機酸又は有機酸の存在下で塩を形成する。

ｆ）　化合物１１ａの塩基を酸性媒質中で亜鉛により還元する。生成物１１ｂの塩基を無ｉ酸又は有機酸で二基基塩に変換する。

置換基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６，Ｒ７又はＲ８は各々が水素源”子】好ましくは１〜４個の炭素原子をもつ直鎖もしくは分校アルキル基；好ましくは１〜４個の炭素原子をもつ直鎖もしくは分校アルコキシ基；ヒドロキシ基もしくは対応エステル：フェノキシ基：ベンジルオキシ基；当該置換基が隣接炭素に結合する場合にはメチレンジオキシ橋（−０−ＣＨ２−０−）；ハロゲン：ニトロ含有基；第１、第２もしくは第３アミン又は第４アンモニウムに対応するアミン官能基のいずれかを表し得、Ｒ１３は水素原子；好ましくは１〜４個の炭素原子をもつ直鎖もしくは分枝アルキル基のいずれかを表し得る。

但し、Ｒ１＝Ｒ４＝Ｒ５＝Ｒ７＝Ｒ８＝Ｒ１３＝Ｈ，Ｒ２＝Ｒ３＝ＯＣＨａ且ッＲ６＝ＣＨ，ノ化合物は除く。

本発明の誘導体は有利な薬理学的性質を有する。即ち、これらの誘導体はＣ１− 及びＣ２−レセプターに対して親和力を示し、Ｃ２−レセプターをより特定的に選択する。従って本発明は、α−アドレナリン作動性活性に係わる。

以下、非限定的実施例を挙げて本発明をより詳細に説明する。

実施例１：２−（２−アミノ−４，５−ジメトキシベンジル）−６−メドキシー１．２，３．４−テトラヒドロイソキルイン（構造ＩＩ、　Ｒ３＝Ｒ６＝Ｒ７＝ＯＣＨ４ッＲ１＝Ｒ２＝Ｒ４＝Ｒ５＝Ｒ８＝Ｈ，Ｒ９＝Ｒ１０＝Ｒ１３・Ｈ）１２−　」仁７　：塩化５，６，１３，１３ａ−テトラｈ　トｏ　−３，１０，１１−）リメトキシイソキノ［１，２−ｂ］キナシリニウムの合成（ｆｉｌ造■ 、Ｒ３＝Ｒ６＝Ｒ７＝ＯＣＨ，、Ｒ１＝Ｒ２＝Ｒ４＝Ｒ５＝Ｒ８＝Ｒ９＝Ｈ，Ｒ１３＝Ｈ）ＣａＣｌ　２管を備えたフラスコ内で、１ｇの６−アミツベラトラルデヒド（０，００５５モル）を無水エタノール２０ｍ１中に溶解する。

最少銀の無水エタノール中に溶解した１、１ｇの６−メドキシー３゜４−ジヒドロイソキルイン（０，００５５モル）塩酸塩を加える。

１時間撹拌する。生成物がゆっくり沈澱する。濾過後、無水エタノールで洗浄する。

橙色の結晶が１．７５．単離される（収率８７％）。

−融点：１６１℃。

−この分子の構造をＩＲ（ＫＢｒ）及びＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ６）スペクトル検査で確認した。

策ｌノｊ２ム乙：２−（２−アミノ−４，５−ジメトキシベンジル）−６−メドキシー１．２，３．４−テトラヒドロイソキルイン（ｉｌｌ造ＩＩ、Ｒ３＝Ｒ６＝Ｒ７＝ＯＣＨ３且ッＲ１＝Ｒ２＝Ｒ４＝Ｒ５＝Ｒ８＝Ｈ，Ｒ９＝Ｒ１０＝Ｒ１３＝Ｈ）三角フラスコ（ｅｒｌｅｎｍｅｙｅｒ）内で、１．７５ｇの塩化５，６，１３，１３ａ−テトラヒドロ−３，１０，１１−）リメトキシイソキノ［１，２−ｂコキナゾリニウムをメタノール２０ｍ　ｌ中に溶解する０次いで、水素化ホウ素ナトリウム０．２０．を少しずつ連続的に加える。

３０分間撹拌下で接触させる０次いで１０１１の水を加える。クロロホルムで抽出処理する。クロロホルム相を硫酸マグネシウムで乾燥させる。Ｐ遇する。

Ｐ液を蒸発させる。残留物をエチルエーテルで回収する。

生成物が晶出する。０．８０ｇの結晶が分離する（収率５０％）。

−融点−１００℃。

−、：（７）分子ノｔｆｌｉｔヲ！Ｒ（ＣＨＣｌ＊）及びＮＭＲ（ＣＤＣ１ｚ）Ｘ　ベクトル検査で確認した。

二ＪＪＬ膓！」ｌ墨− 得られた塩基０．８０ｇを５＝Ｈのクロロホルムに溶解する。気体ＨＣＩを飽和するまで加える。水浴中で３０分間撹拌する。

無水エチルエーテルを１１加える。二塩酸塩が沈澱する。

濾過する。乾燥させる。この結晶は１６０℃で溶融する。

実施例２　：　２−（２−アミノ−４，５−ジメトキシベンジル）−６，７−シメトキシー１．２，３．４−テトラヒドロイソキルイン（構造ＩＩ、Ｒ２＝Ｒ３＝Ｒ６＝Ｒ７＝ＯＣＨ３、Ｒ１＝Ｒ４＝Ｒ５＝Ｒ８＝Ｒ９＝Ｈ１且ッＲ１゜＝Ｒ１３＝Ｈ）第−Ｌノ二元」仁スー：塩化５，６，１３，１３ａ−テトラヒトｏ　−２，３，１０，１１−テトラメトキシイソキノ［１，２−ｂ］キナゾリウムの合成（構造Ｖ、Ｒ２＝Ｒ３，Ｒ６＝Ｒ７＝ＯＣＦ１．、Ｒ１＝Ｒ４＝Ｒ５＝Ｒ８＝Ｒ９＝Ｉ＋、且ッＲ１３＝■）このステップは、実施例１第１ステツプに記載の操作条件に従って、６−アミツベラトラルデヒド（ａ＋１ｉｎｏ−６ｖ＆ｒａｔｒ−ａｌｄａｈｙｄｅ）を塩Ｐｉ３．４−ジヒドｏ−６．７−シメトキシイソキルインと反応させることにより実施する。

−収率：８６％。

−融点：２６４℃。

−　この分子の構造をＩＲ（ＫＢｒ）及びＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ６）スペクトル検査で確認した。

肛又ノｊ２Ｌ乙：２−（２−アミノ−４，５−ジメトキシベンジル）−６゜７− シメトキシー１．２，３．４−テトラヒドロイソキルイン（構造ＩＩ、Ｒ２＝Ｒ３＝Ｒ６＝Ｒ７＝ＯＣ１（、、Ｒ１＝Ｒ４＝Ｒ５＝Ｒ８＝Ｒ９＝Ｈ１且ッＲ１０＝Ｒ１３＝Ｈ）このステップは実施例１の第２ステツプと同様の方法で行う。

−収率：５５％。

−融点：１５４℃。

−この分子の構造をＩＲ（ＫＢｒ）及びＮＭＲ（ＣＤＣｌ　ｓ　）スペクトル検査で確認した。

二１ＪＪ１４へ乱糺この生成物は実施例１第２ステツプと類似の方法で製造する。

実施例３　：　２−（２〜アミノベンジル）−６，７−シメトキシー１，２，３゜４−テトラヒドロイソキルイン（ｔＭ造ＩＩ、Ｒ１＝Ｒ４＝Ｒ５・Ｒ６・Ｒ７・Ｒ８＝Ｒ９・ＲＩＯ・Ｒ１３・Ｈ，Ｒ２・Ｒ３・ＯＣＨ＊）第二Ｌ２ヒ元３ケスー：塩化２．３−ジメトキシ− ５，６，１３，１３ａ−テトラヒドロイソキノ［１，２−ｂ］キナゾリウムの合成（１１造Ｖ、Ｒ２＝Ｒ３＝ＯＣＲ１、Ｒ１二Ｒ４＝Ｒ５二Ｒ６＝Ｒ７＝Ｒ８＝Ｒ９＝）Ｉ、Ｒ１３＝ｌ（）ＣａＣＩ２管付きフラスコ内で、１ｇの２−アミノベンズアルデヒド（０，００８３モル）を７５ｍ１の無水エタノール中に溶解する。

最少限の無水エタノールに溶解した１、８８ｇの塩酸３．４−ジヒドロ−６，７ −シメトキシイソキルイン（０，００８３モル）を加える。撹拌しながら沸騰するまで１時間加熱する。冷却する。

５＝Ｈの無水エチルエーテルを加えると生成物が沈澱する。

沢過する。無水アルコールで洗浄する。

−収率：５５％。

−融点：２６０℃。

籠ｌノｊ−ぢ一：２−（２−アミノベンジル）−６，７−シメトキシー１゜２．３．４−テトラヒドロイソキルイン（構造ＴＩ、Ｒ１＝Ｒ４＝Ｒ５＝Ｒ６＝Ｒ７＝Ｒ８＝Ｒ９＝Ｒ１０＝Ｒ１３＝ｌ（、Ｒ２＝Ｒ３＝ＯＣＨ，）このステップは実施例１の第２ステツプと同様に行う。

−収率：５０％。

−融点：１５５６Ｃ０ −この分子の構造をＩＲ（ＫＢｒ）及びＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ）スペクトル検査で確認した。

二ＬＵＬＬへ瓦１この物質は実施例１の第２ステツプと類似の方法で製造する。

実施例４　：　２−（４，５−ジメトキシ−２−メチルアミノベンジル）−６，７−シメトキシー１．２，３．４−テトラヒドロイソキルイン（構造ＩＩ、　Ｒ２＝Ｒ３＝Ｒ６＝Ｒ７・０ＣＨｚ、Ｒ９＝ＣＩ（３且っＲ１＝Ｒ４＝Ｒ５＝Ｒ８＝Ｈ１Ｒ１０＝Ｒ１３＝■）第二１．に元」仁スー：塩化１３−メチル−２，３，１０，１１−テトラメトキシ５．６，１３，１３ａ−テトラヒドロイソキノ［１，２−ｂｌキナシリニウム、＝＝社ゴー（構造■、Ｒ２＝Ｒ３＝Ｒ６＝Ｒ７＝ＯＣＨ，、Ｒ９＝Ｃ１，、Ｒ１＝Ｒ４＝Ｒ５＝Ｈ，Ｒ８＝Ｒ１３・Ｈ）冷却器を上に載置したＣａＣｌ　２管付きフラスコ内で、１ｇの４゜５−ジメトキシ−２−メチルアミノベンズアルデヒド（０，００５１モル）を２０ｍ　ｌの無水エタノール中に溶解する。次いで、１．１７ｇの塩酸６．７−シメトキシー３．４−ジヒドロイソキルイン（０，００５１モル）を加える。撹拌しながら沸騰するまで３０分間加熱する。冷却すると生成物がゆっくり沈澱する。濾過後、無水エタノールで洗浄する。橙色の結晶が１．２０ｇ分離する（収率：５５％）。

−融点＝２６４℃。

第」Ｌんテ二ムズー：　２−（４，５−ジメトキシ−２−メチルアミノベンジル）−６，７−シメトキシー１．２，３．４−テトラヒドロイソキルイン（構造Ｉ１．Ｒ２＝Ｒ３＝Ｒ６＝Ｒ７＝ＯＣ１１，、Ｒ９＝　ＣＨ’、且つＲ１＝Ｒ４・Ｒ５・Ｒ８・Ｒ１０＝Ｒ１３＝Ｈ）このステップは実施例１の第２ステツプと同様に実施する。

−収率：５５％。

−融点＝１７２°Ｃ（塩基）。

−この分子の構造をＩＲ（ＫＢｒ）及びＮＭＲ（ＣＤＣ１，）スペクトル検査で確認した。

二Ｊ１１鵠！パｌｌ− この生成物は実施例１の第２ステツプと類似の方法で製造する。

実施例５　：　２−（２−アミノ−４，５−ジメトキシベンジル）−１，２，３゜４−テトラヒドロイソキルイン（構造Ｉ１．Ｒ６＝Ｒ７＝ＯＣＨ，、Ｒ１＝Ｒ２＝Ｒ３＝Ｒ４＝Ｒ５＝Ｒ８＝Ｈ，Ｒ９・Ｒ１０＝Ｒ１３・Ｈ）第二Ｌノ二元」仁スー：ピクリン酸１０．１１−メトキシ−５，６，１３，１３ａ−テトラヒドロイソキノ［１，２−ｂ］キナシリニウムの合成（構造Ｖ、　Ｒ６＝Ｒ７＝ＯＣＨ，、Ｒ１＝Ｒ２＝Ｒ３＝Ｒ４＝Ｒ５＝Ｒ８＝Ｒ９＝ｌＩ、　Ｒ１３＝Ｈ）このステップは６−アミツベラトラルデヒドとピクリン酸３．４−ジヒドロイソキルインとを実施例１の第１ステツプに記載の操作条件で反応させることによって実施する。

−収率：９５％。

−融点：２１０℃。

−この分子の構造をＩＲ（ＫＢｒ）及びＮＭＲ（ＣＤＣＩ　ｓ　）スペクトル検査で確認した。

箪λノムタエプー：　１０，１１−ジメトキシ−５，６−シヒドロー８Ｈ−イソキノ［１，２−ｂ］キナゾリンの合成（構造Ｖｒ、Ｒ６＝Ｒ７＝ＯＣＨ３、Ｒ１＝Ｒ２＝Ｒ３＝Ｒ４＝Ｒ５＝Ｒ８＝Ｈ）第１ステツプで得た生成物をＫＯＩ（で乾燥させた最少限の無水ピリジンに溶解する。撹拌しながら加熱して沸騰させる。次いで、ＫＯＨで乾燥させたトリエチルアミンを加える。

撹拌下で１時間加熱し沸騰させる。減圧下で蒸発処理する。

残留物を水中にとり、ソーダでアルカリ性にし、クロロホルムで抽出処理する。

硫酸マグネシウムで乾燥させたクロロホルム相を蒸発させる。残留物を最少限の無水エタノールにとり、エチルエーテルで生成物を沈澱させる。濾過し洗浄する。

−収率：６５％。

−触点＝１５１℃。

−この分子の構造をＩＲ（ＫＢｒ）及びＮＭＲ（ＣＤＣＩ　３　＞スペクトル検査で確認した。

Ｑへ１１得られた塩基をクロロホルム中に溶解する。気体ＨＣＩを飽和するまで加える。

水浴中で撹拌する。塩酸塩が沈澱する。７Ｐ遇する。乾燥させる。

第」し入ｊ２ムスー：２−（２−アミノ−４，５−ジメトキシベンジル）−１゜２．３．４−テトラヒドロイソキルイン（構造Ｉ１．Ｒ６：Ｒ７−０Ｃ）ｌｚ、Ｒ１＝Ｒ２＝Ｒ３＝Ｒ４＝Ｒ５＝Ｒ８＝Ｈ，Ｒ９＝Ｒ１０＝Ｒ１３・Ｈ）前記第２ステツプで得られた生成物の塩基を三角フラスコ内でメタノール中に溶解し、次いで実施例１の第２ステツプと同様に操作する。二塩酸塩を実施例１の第２ステツプと同様の方法で形成する。

−収率：９５％。

−融点＝１０６℃（塩基）。

−この分子の構造をＩＲ（ＫＢｒ）及びＮＭＲ（ＣＤＣ１３）、７！、ベクトル検査で確認した。

実施例６　：　２−（４−クロロ−２−ニトロベンジル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキルイン（構造ＩＩ、Ｒ７＝Ｃ１，Ｒ１＝Ｒ２＝Ｒ３＝Ｒ４＝Ｒ５＝Ｒ６＝Ｒ８＝Ｒ１３＝＋（、Ｒ９＝Ｒ１０＝Ｏ）三角フラスコ内で、１０ｍ１の無水エタノールを２．１ｇの臭化４−り四ロー２−ニトロベンジルに加える。次いで１．１ｇのテトラヒドロイソキルイン塩基を加える。１時間撹拌する。

生成物が沈澱する。濾過し、無水アルコールで洗浄する。

９５°のアルコール中に再晶出させる。

−収率：４２％。

−融点：１０１℃。

一コ（’１　分子（’）ｔＲａ　ヲＩＲ（ＫＢｒ）及’ｔＦ　ＮＭＲ（ＣＤＣＩ　３　）スペクトル検査で確認した。

堪」１１ヱ弓ｌＩ− 得られた塩基をクロロホルムに溶解する。気体）ＩＣ＋を飽和するまで加える。

水浴中で撹拌する。塩酸塩が沈澱する。

沢過する。乾燥させる。

実施例７　：　２−（２−アミノ−４−クロロベンジル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキルイン＜ｍ造ＩＩ、Ｒ７＝ＣＩ、Ｒ１＝Ｒ２＝Ｒ３＝Ｒ４＝Ｒ５＝Ｒ６＝Ｒ８＝Ｈ，Ｒ９＝Ｒ１０＝Ｒ１３＝ｌｌ冷却器を備えたフラスコ内で１ｇの２−（４−クロロ −２−ニトロベンジル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキルインを１０ｍ１の２０％塩酸に溶解する。１ｇの粉末亜鉛を加える。還流下で２時間撹拌する。過剰亜鉛を高温で濾過し、冷却処理する。アミン化生成物の二塩酸塩が沈澱する。

枦遇し希釈ソーダによってアルカリ性にした後、該塩基をクロロホルムで抽出処理する。硫酸マグネシウムで乾燥させる。クロロホルムを蒸発させる。

−収率ニア２％。

−融点＝１００℃。

：　ノ分子ノｔｌｌ　造’ｉｒ、　ＩＲ（ＫＢｒ）及Ｕ　ＮＭＲ（ＣＤＣＩ　３　）スペクトル検査でｉ認した。

実施例８　：　２−（４−クロロ−２−ニトロベンジル）−６〜メトキシ−１゜２．３．４−テトラヒドロイソキルイン）（構造ＩＩ、　Ｒ１・Ｒ２：Ｒ４・Ｒ５・Ｒ８＝Ｒ８・Ｒ１３＝Ｈ，Ｒ３：０ＣＨｚ、Ｒ７＝Ｃ１，Ｒ９二８１０＝０）。

三角フラスコ内で、１０ｍ１の無水エタノールを２．１ｇの臭化４−クロロ−２ −ニトロベンジルに加える０次いで１．２ｇの６−メドキシー１．２，３．４− テトラヒドロイソキルイン塩基を加える。１時間撹拌する。生成物が沈澱する。

濾過し、無水アルコールで洗浄する。

９５°のアルコール中に再晶出する。

−収率：４５％。

−融点＝１７０℃。

：：ノ分子（’）ｔｌｉ造ヲ■Ｒ＜ＫＢｒ）及’ｔＦＮＨＲＣＣＤＣＩｓ＞スヘク）ル検査で確認した。

１１１へ４１塩酸塩を実施例６と同様に製造する。

実施例９　：　２−（２−アミノ−４−クロロベンジル）−６−メドキシー１゜２．３．４−テトラヒドロイソキルイン（Ｉ造ＩＩ、Ｒ７＝ＣＩ、Ｒ３＝ＯＣＲ，、Ｒ１＝Ｒ２＝Ｒ４＝Ｒ５＝Ｒ６＝Ｒ８＝Ｈ，Ｒ９＝Ｒ１０＝８１３＝）Ｉ）。

冷却器付きフラスコ内で、１ｇの２−（４−クロロ−２−ニトロベンジル）−６ −メドキシー１．２，３．４−テトラヒドロイソキルインを１０ｍ　ｌの２０％酢酸に溶解する。１ｇの粉末亜鉛を加える。

２時間撹拌する。過剰亜鈴を沢過する。溶媒を最大限に蒸発させ、次いで希釈アンモニアで過度のアルカリ性にした後クロロホルムで抽出処理する。硫酸マグネシウムで乾燥処理する。クロロホルムを蒸発させる。

実施例１の第２ステツプと同様の方法で二塩酸塩を製造する。

−収率ニア５％。

−融点：１６０℃（二塩酸塩） −　この分子の構造をＩＲ（ＫＢｒ）及びｓＭＲ（Ｄ＋５Ｏｄ６）スペクトル検査で確認した。

非限定的実施例により本発明を明らかにすべく、これらの物質に関して行った薬理学的検査の結果を以下に記述する。

説明を容易にするために、本発明の物質はコード名ＩＳＫで表し、以下に例示する被検物質の塩酸塩は下記のコード名で表す。

ｌ５Ｋ４：　２−（２−アミノ−４，５−ジメトキシベンジル）−６，７−シメトキシー１．２，３．４−テトラヒドロイソキルイン；ｌ５Ｋ７：　２−（２− アミノ−４１，５−ジメトキシベンジル）−６−メドキシー１．２，３．４−テ・トラヒドロイソキルイン：ｌ５Ｋ１７：　２−（２−アミノベンジル）−６，７−シメトキシー１，２，３．４−テトラヒドロイソキルイン：ｌ５Ｋ１８：　２−（２−アミノ−４，５−ジメトキシベンジル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキルイン；ｌ５Ｋ２３：　２−（４，５−ジメトキシ−２−メチルアミノベンジル）−６，７−シメトキシー１．２，３．４−テトラヒドロイソキルイン；ｌ５Ｋ２４：　２−（４−クロロ−２−ニトロベンジル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキルイン；ｌ５Ｋ２５：　２−（２−アミノ−４−クロロベンジル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキルイン：ｌ５Ｋ３１：　２−（２−アミノ−４−クロロベンジル）−６−メドキシー１，２゜３．４−テトラヒドロイソキルイン；以下、添付図面を参照しながら、生成物ＩＳＫに関して行った薬理学的検査を説明する。

第１図は、ラット大動脈におけるＢＨＴ９２０（二塩酸６−アリル−２−アミノ −５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄコアゼピン）に対するｌ５Ｋ７の拮抗作用を示す。

第２図は、電気で刺激したラット輸精管に関するｌ５Ｋ７、ヨヒンビン又はプラゾシンとクロニジンとの間の拮抗作用を示す。

第３図は、ラット輸精管の濃度に関するｌ５Ｋ７、ヨヒンビン又はプラゾシンとフェニレフリンとの間の拮抗作用を示す。

最初に、−ット　′　のα１−　びα２−アドレナ１ンレセプターに　る生　の　を：。べる α１タイプのレセプターに対して特異的な拮抗剤であるプラゾシン［３Ｈ］と、 α２タイプのレセプターに対して特異的な拮抗剤であるヨヒンビン［’Ｈ］とを放射性リガンドとして使用する。

大脳皮買のホモジネートを、生後１２週間のオスＷｉｓｔａｒラットから製造する。ＩｔＩｒ頭後、大脳を迅速に取り出して解剖する。　ｐＨ７，５のトリス− ＨＣ１５０ｍＭ［衝液中でｕｌｔｒａ−ｔｕｒｒａｘにより組織をホモジナイズし、１０分間４０，０００ｇの遠心分離にかける。沈渣を緩衝液中に取り、再び同様の遠心分離にかける。これらの操作は総て４℃未満の温度で実施する。最終沈渣を融解水中に保持したインキュベーション緩衝液（トリス−ＨＣ１５０ｍＭ、ｐＨ７，５）中でホモジナイズして１／１００（ｐ／ｖ）に等しい大脳組織最終希釈物を得る。これは１ＩＩｌｌ中約０．５ｍｇのタンパク質に相当する。

組織懸濁液１１を所定濃度（プラゾシン［３Ｈ］の場合は０．２ＨＭ、ヨヒンビン［３Ｈ］の場合は２ＨＭ）の放射性リガンドの存在下で、且つ最終容量２ｎｌ中の被検分子の濃度を様々に変えて、インキュベートする。（放射性リガンドの比活性はプラゾシン［３Ｈ］が０．３７〜１．１１ＴＢｑ、＋ｓｏ＋ｏｌ−’、ヨヒンビン［３Ｈ］が２．５！Ｉｆ−３，３３ＴＢｑ、ｍｍｏｌりである。）これらの管を２５℃で、プラゾシン［３Ｈ］の場合は３０分間、ヨヒンビン［’Ｈ］の場合は２０分間インキュベートしＪｈａｔｍａｎ社製市販フィルタｌｌｈａｔｍａｎ　にＦ／Ｂにより真空下で迅速に沢過する。これらのフィルタを、水中に保存したインキュベーション緩衝液５ｍｌで４回洗浄する。これらのフィルタに保持された放射能を液体シンチレーションで計数する。放射性リガンドの非特異的固定をフェントラミン１０μＨの存在下で評価する。

非放射性生成物の量を増加させながら得た、この非放射性生成物による対応レセプターへのリガンドの特異的固定の阻害曲線から、その生成物の阻害定数（Ｋ；）をめる。このＫｉ値はＣｈｅｎｇ及びＰｒｕｓｓｏｆ（Ｂｉｏｃｈｅｍ、　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、　１９７３，２２゜３０９９−３１０８）の方法に従って計算する。非限定的具体例として幾つかの化合物のＫｉ（ｎＭ）を、プラゾシン［３Ｈ］及びヨヒンビン［’Ｈ］の結合部位に関して下の表に示す。

一方、化合物ｌ５Ｋ７は、デキセチミド［’Ｈ］（Ｄ２ドーパミン作動性レセプター）、ケタンセリン（ｋａｔａｎｓＭｒ　１ｎｅ）　［３■］（セロトニン作動性レセプター）、ビリラミン［’Ｈ］（旧ヒスタミンレセ７９−　）及びニトレンジピン（ｎｉｔｒｅｎｄｉｐｉｎｅ）［コＨコ（カルシウム衝撃遮断剤）の結合部位に対して親和力を全く示さない。

そこで生成物ＩＳＫを、α−アドレナリン作動性レセプターを選択する薬理学的活性、より特定的にはα２／α１−アドレナリン作動性に対する特異性に関してクレームする。

Ｒ１＝Ｒ４・Ｒ５＝Ｒ８・ＨＲ９＝Ｒ１０＝Ｒ１３・Ｈ）ＩＳＫ７　（構造ＩＩ　：Ｒ３＝Ｒ６＝Ｒ７＝ＯＣＨ，９９０±５０６３±２０　０．０６Ｒ１＝Ｒ２・Ｒ４・Ｒ５・Ｒ８４Ｒ９＝Ｒ１０＝Ｒ１３＝Ｈ）ＩＳＫ１７　（構造１１：Ｒ２・Ｒ３・ＯＣＨ，３４００±３００　１７００± ３００　０．５０Ｒ１二Ｒ４＝Ｒ５＝Ｒ６＝Ｒ７＝８Ｒ８＝Ｒ９＝Ｒ１０＝Ｒ１３＝Ｈ）ＩＳＫ１８　（構造ＩＴ　：Ｒ６＝Ｒ７＝ＯＣＨ１３２２０±７０　２２０ｔｈ７５　０．０７Ｒ１＝Ｒ２＝Ｒ３＝Ｒ４＝Ｒ５＝ＨＲ８＝Ｒ９＝Ｒ１０＝Ｒ１３＝ｌＩ）ＩＳＫ２３　（構造１１Ｒ２・Ｒ３・Ｒ６＝Ｒ７＝ＯＣＨ３＞１００００　２６６５±４００Ｒ１・Ｒ４＝Ｒ５＝Ｒ８＝ＨＲ９＝Ｒ１３＝）Ｉ　、Ｒ１０＝Ｃ１１，）ＩＳＫ２４　（構造ＩＩ　：Ｒ７＝ＣＩ　、Ｒ９・ＲＩｏ・０　＞３００００　２７４０土１０２０　−Ｒ１＝Ｒ２＝Ｒ３＝Ｒ４＝ＨＲ５＝Ｒ６＝Ｒ８＝Ｒ１３＝Ｈ）ＩＳＫ２５　（ｆｉ造ｒｌ：Ｒ７・ＣＩ、Ｒ９・ＲＩＯ・Ｈ＞３００００　１４００±３７５Ｒ１＝Ｒ２＝Ｒ３＝Ｒ４＝ＨＲ５＝Ｒ６＝Ｒ８＝Ｒ１３＝）ｌ）ＩＳＫ３１　（ｆｇ造ＩＩ：Ｒ７・ＣＩ、Ｒ９＝Ｒ１０＝Ｈ１８００＋３３０　１５５＋３５　１１．６Ｒ１＝Ｒ２＝Ｒ４＝Ｒ５＝ＨＲ６＝Ｒ８コＲ１３＝ＨＲ３＝ＯＣＨ３）プラゾシン　０．１５±０．０３　３７０±５０　２４６７ヨヒンビン　３５０ ±３０１７±　４　、　０．０５これらの結果は少なくとも３つの実験の平均上誤差の形で示す。

第２に、ラット、脈に関　る旧ＩＴ９ＺＯの拘　イー用に対る　ＩＳＫの　を日らかに　る。

ここでは、ラット大動脈に関するＢＨＴ９２０（二塩酸６−アリアゼピン）（Ｃ２−アドレナリン作動獲物質）の拘縮作用に対するｌ５Ｋ７の拮抗作用を例にとる。

成る物質が成る作用物質の作用に部分的に又は完全に対抗し得る場合、そこには拮抗作用が存在する。

迅速に取り出したメス−１ｓｔａｒラツト大動脈を、ＮａＣ１１２０ｓ＋Ｍ　；　ＫＣＩ　４．８ＩＩＩＭ　；　ＮａＨＣＯｓ　２５ｍＭ　；グルコース１０ｍＭ　：　ＣａＣＬｌ、２５ｍＭ：　Ｍｇ５Ｏ＜　１．１９１１１Ｍ；　Ｋｌ（２ＰＯ，１，１４１１Ｍを含むＫｒｅｂｓ溶液中にとる。

結合組織及び脂肪組織から分離した大動脈を約１ｍｍのリング状に切断する。

各リングを３７℃のＫｒｅｂｓ液が入った１０ｍ１器官容器内に配置し、カルボゲン（９５％０２及び５％Ｃ０２）により酸化し、基本張力２ｇ″ｃＧｏｕｌｄ　ｉｎｃ、、Ｍｅｄｉｃａｌ　Ｐｒｏｄｕｃｔ　Ｄｉｖｉｓｉｏｎ製の商品名Ｓｔａｔｈａｍという等長端子（ｃａｐｔｅｕｒ　ｉｓｏｍ６ｔｒｉｑｕｅ）に接続する。収縮の記録はＢｅｃｋｍａｎ社製の商品名Ｂｅｃｋｎａｎというポリグラフ（ｐｏｌｙｇｒａｐｈｅ）で行う。

洗浄操作によって分断される休止期間（１時間）の後、Ｂ）ＩＴ９２０をその濃度を増加させながら前記容器内に加えることによって誘起される収縮を調べ、第１の作用−濃度関係をめる。洗浄操作によって分断される新たな休止期間（３０分）で器官が初期張力を回復した後、拮抗物質を１０分間器官と接触させる。次いで、Ｂ［（Ｔ９２０に関する第２の作用−濃度関係をめる。予備実験では、該作用物質の第１及び第２作用−濃度関係は拮抗物質が存在していなければ同等であることが判明した。これに対し、ｌ５Ｋ７が存在すると、最大値は低下せずに作用物質の作用−濃度曲線が右方に移動する。この移動はｌ５Ｋ７の濃度に伴って増加する。これは、この物質が８１（Ｔ９２Ｑの拮抗物質であることを意味する。

Ｆｕｒｃｈｇｏｔｔ　Ｒ，Ｆ、（旧ａｓｃｈｋｏ及びＮｕｓｃｈｏｌ１編、ｉｎ　Ｃａｔｅｃｈｏｌａｍｉｎｅｓ、　Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ、Ｂｅｒｌｉｎ、１９７２．　ｐｐ、２８３−３３５）に従って競合拮抗作用に関する第１図の実験から計算したｌ５Ｋ７の見掛は解離定数は、使用した２つの４度に関して１．２ｘ１０−’Ｍである。この値はＣ２−アドレナリン作動性結合部位で得られるＫｉの値に比肩する。これらの結果は、ｌ５Ｋ７がα−遮断剤であることを示している。

第１図は横座標に一１ｏｇ（、ＢＨＴ９２０）をモル単位で示し、縮座標に収縮を最大収縮に対する％で示している。曲線（１）はｌ５Ｋ７が存在しない場合のＢＩＴの作用−濃度曲線であり、曲ｔ！　（２）及び（３）はｌ５Ｋ７が夫々１０−７モル及び１０−６モル存在する場合の前記曲線である。

生成物ＩＳＫは構造的にｌ５Ｋ７と類似しているため、我々は本発明の誘導体がＣ２−アドレナリン作用性拮抗活性を有するものと主張する。

第３に、−ラド　：′　−のＣ１びＣ２−アドレナ１ンレセブターに・　るｌ５Ｋ７の　を　基ゝ　ノ　で　るプラゾシン　びヨヒンビンと　・　る。

α１タイプのレセプターに対する作用を、保存液（ｌ　１ｑｕｉｄｅｄｅ　５ｕｒｖｉｅ）にフェニレフリン（α１選択性作動剤）を加えることによって誘導した収縮の競合阻害によって明らかにし、α２タイプのレセプターに対する作用を、Ｓｔａｒｋｅ（Ｎａｕｎｙｎ−Ｓｃｈｍｉｅｄｅｂｅｒｇ’ｓ　Ａｒｃｈ、Ｐｈａｒｍａｃ、、１９７２，２７５．１ｌ−２３）により記載の方法に従って電界中での刺激に対する器官の反応に関するクロニジン（α２選択性作動剤）の阻害作用との競合拮抗作用によって立証する。

生後１２週間のオスＷｉｓｔａｒラットの輸精管を取り出す。各輸精管を、ＮａＣ１１１８ｍＭ：　ＫＣＩ　４．７ｍＭ；　ＣａＣｌ２２．５ｍＭ；　ＫＨ２ＰＯ。

１．２ｍＭ；　Ｍｇ５Ｏ，１，２ｍＭ；　ＮａＨＣｏ、　２５ｍＭ；グルコース１２．５ｍＭを含むＫｒｅｂｓ溶液の入った５０ｍ　ｌ器官容器内に配置する。

保存液を３７℃に維持し、カルボゲン（９５％０□及び５％ＣＯ，）で酸化する。各器官を基本張力０．５ｇで、Ｇｏｕｌｄ　ｉｎｃ、、Ｈｅｄｉ−ｃａｌ　ｐｒｏｄｕｃｔ　Ｄｉｖｉｓｉｏｎ製等長端子、商品等長端子ｔｈａｍに接続する。収縮をＢｅｃｋｍａ１社製ポリグラフ、商品名Ｂｅｅｋ＋ａｎで記録する。Ｃ２−阻害剤の作用の特性を調べるべく、輸精管に周波数０．２Ｈｚ、３０ボルトで２秒間矩形パルスにより電気的刺激を与える。この操作にはＰａｌｍｅｒ社製ステイミュレータ−１商品名Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ（Ｓｔｉａ＋ｕｌａｔｏｒ　１００）を使用する。

２０〜３０分の休止期間後、クロニジンを濃度を増加させながら２分間隔で保存媒質に加える。その結果、クロニジンの作用−濃度関係が判明する。２０分の休止期間を挟んで２つの連続的作用−濃度累積曲線を作成した後、拮抗剤を１０分間草離器官と接触させ、新たに作用−濃度関係を調べる。

予備実験では、該作用剤に関する第２及び第３の作用−濃度関係は拮抗剤の不在下では同じであることが判明した。

Ｃ１−遮断剤の特性を調べるべく、器官をフェニレフリンで刺激する。ラット輸精管をこのように刺激すると、速やかな拘縮反応が得られる（３０秒で最大拘縮に到達）。３０分の休止期間をおいた後、フェニレフリンを濃度を増加させながら３０秒おきに器官容器内に加える。第１の作用−濃度関係をめる。洗浄し、新たに１５分の休止期間をおいて器官が初期張力を回復した後、第２の作用−濃度関係をめる。

洗浄後基本張力を回復した組織に拮抗剤を接触させて第３の作用−濃度関係をめる。予備実験では、該作用物質の第２及び第３作用−濃度関係は、拮抗剤が不在の場合は互いに同じであることが判明した。

拮抗作用の定量的評価を、＾ｒｕｎｌａｋｓｈａｎａ及び５ｅｈｉｌｄ（Ｂｒ、Ｊ、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ　、ＣｈｅｍｏＬｈｅｒ、　、１９５９，１４．４８− ５８＞に従いｐ＾２の計算に基づいて行う。Ｆｕｒｅｈｇｏｔｔに従って計算される見掛は解離定数（ＫＤ）は、拮抗剤のモル濃度と作用物質の等価活性Ｉ比（拮抗剤の存在下及び不在下）−１との間の比である。

この定数はｐ＾２の計算が不可能な場合（Ｓｃｈｉｌｄの関係の傾斜が１とは異なる場合）に計算する。

第２図は、刺激を受けた輸精管の拘縮反応に対するクロニジンの阻害作用がＩＳに７及び基準物質（ヨヒンビン及びプラゾシン）によって拮抗されることを示している。即ち、ｌ５Ｋ７、ヨヒンビン及びプラゾシンは作用物質の最大作用を低下させることなく、その作用−濃度曲線を右方に移動させている。第２図の３つの図表は、電気的に刺激したラット輸精管に関して、ｌ５Ｋ７（第２図＾、濃度ｏ；　ｔｏｏ：　３００．１０００゜３０００ｎＨ）、プラゾシン（第２図Ｃ１濃度ｏ；　ｔｏｏｏ；　３０００；　１０１００００ｎ又はヨヒンビン（第２図Ｃ１濃度０　；　３０　；　１００　；　３００　、１０１０００ｎの拮抗作用を一１ｏｇ（クロニジン）（単位モル）の関数として示している。効果（拘縮反応の阻害）は最大効果に対する％で示す、この移動は拮抗剤の濃度に伴って増加する。

ｌ５Ｋ７及びヨヒンビンのシナプス前α−アドレナリン作動性レセプターに関するｐ＾２の値を計算し、次表に示す。

（ａ）　ＫＤの−ｌｏｇ、傾斜〈〈１であるためｐ＾２の計算が不可能。

これら２つの物質に関しては５ｃｈｉｌｄの関係は直線であり、１と余り変わらない傾斜をもつ、プラゾシンの場合は５ｃｈｉｌｄの関係の傾斜が１と著しく異なり、従って見掛は解離定数ＫＤを計算する。

第３図は、ｌ５Ｋ７、ヨヒンビン又はプラゾシンが存在するとフェニルレフリンの作用−濃度曲線が最大値を低下させずに右方に移動することを示している。第３図の３つの図表は夫々ｌ５Ｋ７（第３図＾、濃度ｏ；　ｔ；　３；　１０及び３０ｕＭ）、ヨヒンビン（第３図Ｂ、濃度０；　０．３；　１；３；１０ｕＭ）及びプラゾシン（第３図Ｃ，濃度０；　３；　１０；　３０；　１１００ｎ＞が存在する場合の一！Ｏｇ（フェニルレフリン）をモル単位で横座標に示し、収縮を最大収縮に対する％で縦座標に示している。前記移動は拮抗剤の濃度に伴って増加している。　ｐＡ２の値を計算し前記表に示す。

５ｃｈｉｌｃｌの関係は直線であり、プラゾシンの場合は傾斜０．９９、ヨヒンビンの場合は傾斜０．８５を有する。ＴＳＫ７の場合は５ｃｈｉｌｄ関係の傾斜が１と著しく異なるため、見掛は解離定数ＫＤを計算する。

前述の結果から明らかなように、ｌ５Ｋ７はラット単離輸精管に関する選択的α ２−アドレナリン作動性拮抗剤である。

これらの結果は、ｌ５Ｋ７のｐ＾２が管及び大動脈に関して夫々６．７及び６９であることから、ラットの単離大動脈の結果と合致する。これらの結果は更に、レセプターの機能特性を検査するための薬理学的方法を用いることによって、特異的結合技術を用いて実施されるＩｓに７とα−アドレナリン作動性リガンドとの間の競合の生化学的検査の結果を裏付ける。

実際本発明は、ｌ５Ｋ７がα２選択性作用物質クロニジンの作用を競合的に阻害する濃度よりはるかに高い濃度でしかα１−アドレナリン作動性作用物質フェニルレフリンの作用を抑止しないことを証明している。このようにして立証されたｌ５Ｋ７のα２−遮断活性は通常、交忌神経末端の電気的刺激により誘導されるノルアドレナリンの遊離に対してα２−レセプターの活性化によって作用する阻害作用の除去により示される結合前作用（ａｃｔｉｏｎ　ｐｒ６−ｊｏｎｃｔｉｏｎｅｌｌｅ）である。

本発明の治療的用途は、α２−アドレナリン作動性レセプターの遮断に由来するものである。例えば、このような性質のレセプターが中枢神経系、血管平滑筋、血小板、内分泌膵臓及び毛様体突起に存在することは知られている。

これらのα２−アドレナリン作動性レセプターの遮断は中枢神経系レベルではカテコールアミン作動性伝達を変化させ、血管平滑筋レベルではカテコールアミンの血管収縮作用を低下させ、血小板の凝集を抑止し、内分泌膵臓によるインシュリン分泌を調節して血糖低下効果をもたらし得、毛様体突起レベルで眼圧を低下させ得る。

これに対応する治療適応症としては特にセ病、成る種の動脈性高血圧、成る種の止血障害、成る種の糖尿病及び緑内障の治療が挙げられる。

そこで本発明は更に、式Ｉの新規の２−（２−アミノ又は２−ニトロベンジル） −１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン誘導体を有効成分として含むことを特徴とする薬剤にも係わる。

特定的には、これらの薬剤は下記の用途に有利に使用し得る：欝病、有効成分がカテコールアミン作動性伝達を変化させることによって作用する；成る種の動脈性高血圧、有効成分がカテコールアミンの血管収縮作用を阻害することによって作用する；成る種の止血障害、有効成分が血小板の凝集を抑止する；成る種の糖尿病、有効成分がインシュリンの分泌と血糖値とを調節する；緑内障、有効成分が眼圧を低下させる。

勿論、本発明は前述の適応症及び用途には限定されない。

その他の適応症及び用途、並びに前述の適応症及び用途の変形も本発明の範囲内で可能である。

ＦＩＧ、　１ＦＩＧ、２ＦＩＧ、３国際調査報告Ａ−’ＪＮ二Ｘ　Ｔｏ　’Ｌ、：ＥＩＦＩＴＥＲ）ＩＡＴＩＯＮＡＬ　ＳＥ、” ＲＣＨＲＥ：’ＯＲＴ　ＯＮ

Claims

【特許請求の範囲】

１．新規の２−（２−アミノ又は２−ニトロベンジル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノレイン誘導体並びに無機酸又は有機酸を用いた前記誘導体の付加塩であって、一般式Ｉ：▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）［式中、置換基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７又はＲ８は各々が水素原子；好ましくは１〜４個の炭素原子をもつ直鎖もしくは分枝アルキル基；好ましくは１〜４個の炭素原子をもつ直鎖もしくは分枝アルコキシ基；ヒドロキシ基もしくは対応エステル；フェノキシ基；ベンジルオキシ基；当該置換基が隣接炭素に結合する場合にはメチレンジオキシ橋（−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−）；ハロゲン；ニトロ含有基；第１、第２もしくは第３アミン又は第４アンモニウムに対応するアミン官能基のいずれかを表し得、置換基Ｒ９又はＲ１０は各々が水素原子；好ましくは１〜４個の炭素原子をもつ直鎖もしくは分枝アルキル基；アリールアルキル基；第１、第２もしくは第３アミン又は第４アンモニウムに対応するアミン官能基のいずれかを表すか、又はこれら２つの置換基がいずれも酸素原子を表し得、置換基Ｒ１１又はＲ１２は各々が水素原子；好ましくは１〜４個の炭素原子をもつ直鎖もしくは分枝アルキル基のいずれかを表し得、また、Ｒ１１及びＲ１２が両方で酸素原子を構成し得、Ｒ１３は水素原子；好ましくは１〜４個の炭素原子をもつ直鎖もしくは分枝アルキル基のいずれかを表し得る］で示され、但しＲ１＝Ｒ４＝Ｒ５＝Ｒ７＝Ｒ８＝Ｒ９＝Ｒ１０＝Ｒ１１＝Ｒ１２＝Ｒ１３＝Ｈ、Ｒ２＝Ｒ３＝ＯＣＨ３且つＲ６＝ＣＨ３の化合物は除くことを特徴とする誘導体及びその付加塩。
２．５，６，１３，１３ａ−テトラヒドロイソキノ［１，２−ｂ］キナゾリニウムの塩のＮ−置換した又はしない合成中間生成物としての新規誘導体であって、一般式Ｖ： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖ）［式中、置換基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７又はＲ８は各々が水素原子；好ましくは１〜４個の炭素原子をもつ直鎖もしくは分枝アルキル基；好ましくは１〜４個の炭素原子をもつ直鎖もしくは分枝アルコキシ基；ヒドロキシ基もしくは対応エステル；フェノキシ基；ペンジルオキシ基；当該置換基が隣接炭素に結合する場合にはメチレンジオキシ橋（−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−）；ハロゲン；ニトロ含有基；第１、第２もしくは第３アミン又は第４アンモニウムに対応するアミン官能基のいずれかを表し得、Ｒ９は水素原子；好ましくは１〜４個の炭素原子をもつ直鎖もしくは分枝アルキル基；アリールアルキル基；第１、第２もしくは第３アミン又は第４アンモニウムに対応するアミン官能基のいずれかを表し得、Ｒ１３は水素原子；好ましくは１〜４個の炭素原子をもつ直鎖もしくは分枝アルキル基のいずれかを表し得、Ｘ（−）はアンモニウム窒素に結合した無機又は有機陰イオンを表す］で示され、但しＲ１＝Ｒ４＝Ｒ５＝Ｒ６＝Ｒ７＝Ｒ８＝Ｒ９＝Ｒ１３＝Ｈ、Ｒ２＝Ｒ３＝ＯＣＨ３且つＸ（−）＝ＯＨの生成物は除くことを特徴とする新規誘導体。
３．５，６−ジヒドロ−８Ｈ−イソキノ［１，２−ｂ］キナゾリン誘導体、及び無機酸又は有機酸を用いた前記誘導体の付加塩であって、合成中間生成物として下記の一般式ＶＩ：▲数式、化学式、表等があります▼（ＶＩ）置換基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７又はＲ８は各々が水素原子；好ましくは１〜４個の炭素原子をもつ直鎖もしくは分枝アルキル基；好ましくは１〜４個の炭素原子をもつ直鎖もしくは分枝アルコキシ基；ヒドロキシ基もしくは対応エステル；フェノキシ基；ベンジルオキシ基；当該置換基が隣接炭素に結合する場合にはメチレンジオキシ橋（−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−）；ハロゲン；ニトロ含有基；第１、第２もしくは第３アミン又は第４アンモニウムに対応するアミン官能基のいずれかを表し得る］で示され、但しＲ１、Ｒ４、Ｒ５及びＲ８が水素であり、置換基Ｒ２又はＲ３が各々水素、アルキル基又はアルコキシ基を表し得，置換基Ｒ６又はＲ７が各々水素、フッ素、塩素、アルキル基又はアルコキシ基を表し得、Ｒ２、Ｒ３及び／又はＲ６、Ｒ７がメチレンジオキシ橋を構成し得るような化合物は除くことを特徴とする前記誘導体及びその付加塩。
４．２−アミノベンズアルデヒド誘導体と３，４−ジヒドロイソキノレインの有機塩又は無機塩の誘導体とを反応させることによって得る請求の範囲２に記載の式Ｖの誘導体の製造方法。
５．請求の範囲２に記載の式Ｖの生成物を無水有機塩基媒質中で誘導体ＶＩに変換して得る請求の範囲３に記載の式ＶＩの誘導体、並びに無機酸又は有機酸との前記誘導体の付加塩の製造方法。
６．請求の範囲４に記載の式Ｖの生成物をメタノール中で水素化ホウ素ナトリウムにより還元することによって得る請求の範囲１に記載の式Ｉの誘導体及び無機酸又は有機酸との前記誘導体の付加塩の製造方法。
７．請求の範囲５に記載の式ＶＩの生成物をメタノール中で水素化ホウ素ナトリウムにより還元することによって得る請求の範囲１に記載の式Ｉの誘導体及び無機酸又は有機酸との前記誘導体の付加塩の製造方法。
８．１，２，３，４−テトラヒドロイソキノレイン誘導体と臭化２−ニトロベンジル誘導体とを無水エタノール中乾燥ＣＯ３Ｎａ２の存在下で縮合させ、その後任意に酸性媒質中で亜鉛により還元することによって得る請求の範囲１に記載の式Ｉの誘導体及び無機酸又は有機酸との前記誘導体の付加塩の製造方法。
９．有利には下記の構造：２−（２−アミノ−４，５，−ジメトキシベンジル）−６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノレインを有することを特徴とする請求の範囲１、６から８のいずれかに記載の式Ｉの化合物及び無機酸又は有機酸との前記化合物の付加塩。
１０．下記の構造：２−（２−アミノ−４，５−ジメトキシベンジル）−６，７−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノレイン；２−（２−アミノベンジル）−６，７−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノレイン；２−（２−アミノ−４，５−ジメトキシベンジル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノレイン；２−（４，５−ジメトキシ−２−メチルアミノベンジル）−６，７−ジメトキシ −１，２，３，４−テトラヒドロイソキノレイン；２−（４−クロロ−２−ニトロベンジル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノレイン；２−（２−アミノ−４−クロロベンジル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノレイン；２−（４−クロロ−２−ニトロベンジル）−６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノレイン；２−（２−アミノ−４−クロロベンジル）−６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノレインのいずれか１つで示されることを特徴とする請求の範囲１、６から８のいずれかに記載の式Ｉの化合物、及び無機酸又は有機酸との前記化合物の付加塩。
１１．α−アドレナリン作動性について選択的な薬理学的活性を有し、より特定的にはα１−又はα２−アドレナリン作動性に対する特異性を有することを特徴とする請求の範囲１、６から１０のいずれかに記載の式Ｉの化合物及び無機酸又は有機酸との前記化合物の付加塩。
１２．α１／α２−アドレナリン作動性に対する特異性に関連しヨヒンビンに近い選択性の薬理学的活性を有することを特徴とする請求の範囲９に記載の式Ｉの化合物。
１３．α２−アドレナリン作動性拮抗活性を有することを特徴とする請求の範囲１、９及び１０のいずれかに記載の化合物及び無機酸又は有機酸との前記化合物の付加塩。
１４．精神的鬱病に使用される薬剤であって、請求の範囲１、９から１３のいずれかに記載の式Ｉで示される新規の２−（２−アミノ又は２−ニトロベンジル） −１，２，３，４−テトラヒドロイソキノレイン誘導体又は製薬上許容し得る酸との前記誘導体の付加塩を有効成分として含み、前記新規の誘導体がカテコールアミン作動性伝達を変化させることによって作用することを特徴とする薬剤。
１５．或る種の動脈性高血圧に使用される薬剤であって、請求の範囲１、９から１３のいずれかに記載の式Ｉで示される新規の２−（２−アミノ又は２−ニトロベンジル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノレイン誘導体又は製薬上許容し得る酸との前記誘導体の付加塩を有効成分として含み、前記新規の誘導体がカテコールアミンの血管収縮作用を低下させることによって作用することを特徴とする薬剤。
１６．或る種の止血障害に使用される薬剤であって、請求の範囲１、９から１３のいずれかに記載の式Ｉで示される新規の２−（２−アミノ又は２−ニトロベンジル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノレイン誘導体又は製薬上許容し得る酸との前記誘導体の付加塩を有効成分として含み、前記新規の誘導体が血小板の凝集を抑止することを特徴とする薬剤。
１７．或る種の糖尿病に使用される薬剤であって、請求の範囲１、９から１３のいずれかに記載の式Ｉで示される新規の２−（２−アミノ又は２−ニトロベンジル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノレイン誘導体又は製薬上許容し得る酸との前記誘導体の付加塩を有効成分として含み、前記新規の誘導体がインシュリン分泌及び血糖を調節することを特徴とする薬剤。
１８．緑内障に使用される薬剤であって、請求の範囲１、９から１３のいずれかに記載の式Ｉで示される新規の２−（２−アミノ又は２−ニトロベンジル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノレイン誘導体又は製薬上許容し得る酸との前記誘導体の付加塩を有効成分として含み、前記新規の誘導体が眼内圧を降下させることを特徴とする薬剤。