JPS63502750A - 2−(2−ニトロ又は2−アミノベンジル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノレイン誘導体、その製造方法及びこれらの誘導体を含む薬剤組成物 - Google Patents
2−(2−ニトロ又は2−アミノベンジル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノレイン誘導体、その製造方法及びこれらの誘導体を含む薬剤組成物Info
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- JPS63502750A JPS63502750A JP62501598A JP50159887A JPS63502750A JP S63502750 A JPS63502750 A JP S63502750A JP 62501598 A JP62501598 A JP 62501598A JP 50159887 A JP50159887 A JP 50159887A JP S63502750 A JPS63502750 A JP S63502750A
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
2−(2−二トロ又は2−アミノベンジル)−1,2,3,4−テトラヒドロイ
ソキルイン誘導体、その製造方法及びこれらの誘導体を含む薬剤組成物
本発明は新規の2−(2−ニトロ又は2−アミノベンジル)−1,2゜3.4−
テトラヒドロイソキルイン(isoquinol!1ne)誘導体及びその塩、
これら物質の製造方法、そのα2−アドレナリン作動性遮断薬理学的活性、並び
にこれら物質を含む薬剤組成物に係わる。
α−抗アドレナリン分子はこれまでに多数発見されている。しかしながら、α2
−アドレナリン作動性の選択性に優れたものは殆どない0例えば、α2−遮断性
基準物質として広く使用されているヨヒンビンは、α1−レセプターに対しては
小さい親和力しか示さないが、その治療的使用を制限するような他の作用を有す
る。
そこで本発明では、特異的α2−遮断分子の開発を追求した。これらの研究の結
果、2−ベンジルイソキルイン(ヨヒンビンとは異なる化学構造をもつ)を改変
することによって、新規のα2−アドレナリン作動性親和力化合物を選択するこ
とが可能になった。
本発明の物質はまた、ヨヒンビンに比べて水溶性がより大きく、より安定してお
り、且つ原価も安いという利点を有する。
本発明は、2−(2−二トロ又は2−アミノベンジル)−1,2,3,4−テト
ラヒドロイソキルイン誘導体並びに無機酸又は有8g酸を用いた前記誘導体の付
加塩であって、一般式1:[式中、置換基R1、R2、R3、R4、R5、R6
、R7又はR8は各々が水素原子;好ましくは1〜4個の炭素原子をもつ直鎖も
しくは分校アルキル基;好ましくは1〜4個の炭素原子をもつ直鎖もしくは分校
アルコキシ基:ヒドロキシ基もしくは対応エステル;フェノキシ基;ベンジルオ
キシ基;当該置換基が隣接炭素に結合する場合にはメチレンジオキシ橋(−0−
CH,−0−) ;ハロゲン;ニトロ含有基;第1、第2もしくは第3アミン又
は第4アンモニウムに対応するアミン官能基のいずれかを表し得、
置換基R9又は旧0は各々が水素原子;好ましくは1〜4個の炭素原子をもつ直
鎖もしくは分枝アルキル基;アリールアルキル基;第1、第2もしくは第3アミ
ン又は第4アンモニウムに対応するアミン官能基のいずれかを表すか、又はこれ
ら2つの置換基がいずれも酸素原子を表し得、置換基R11又はR12は各々が
水素原子;好ましくは1〜4個の炭素原子をもつ直鎖もしくは分校アルキル基の
いずれかを表し得、
また、R11及びR12が両方で酸素原子を構成し得、R13は水素原子;好ま
しくは1〜4個の炭素原子をもつ直鎖もしくは分校アルキル基のいずれかを表し
得る]で示されることを特徴とする誘導体及びその付加塩に係わる。但し、R1
=R4=R5=R7・R8=R9=R10=R11=R12・R13・1(SR
2=R3=OCH,且つR6=C■、の化合物は除く。
前記一般式I及び以下の説明において、好ましくは1〜4個の炭素原子を含むア
ルキル基とは、例えばメチル基を意味し、アルコキシ基とは例えばメトキシを意
味する。ハロゲン原子はフッ素、塩素、臭素又はヨウ素のいずれかであり得る。
このテトラヒドロイソキルイン上の置換基はベンゼン核上の任意の位置をとり得
るが、好ましくは位置6及び7、又は6もしくは7に位置する。これはR3及び
R2に対応する。
2−アミノ又は2−ニトロベンジル基上の置換基はベンゼン核上の任意の位置を
とり得るが、好ましくはパラ位及びメタ位又はパラもしくはメタ位をとる。これ
はR6及びR7に対応する。
無機酸又は有機酸を用いた付加塩は、例えば塩酸を用いて形成した塩であり得る
。
本発明の生成物の一例として、前出の式Iで示される誘導体及び、無機酸又は有
機酸を用いるこれら誘導体の塩であって、前記式■において、置換基R9又はR
IOが各々水素原子もしくはメチル基を表すか、又は双方共酸素原子を表し得、
置換基R2又はR3が各々水素原子、メトキシ基又はベンジルオキシ基を表し得
、置換基R6又はR7が各々水素原子、メトキシ基又はハロゲンを表し得、R2
、R3及び/又はR6、R7がメチレンジオキシ橋(−0−CHz−0)を構成
し得、R1、R4、R5及びR8が水素原子を表し、R13が水素原子又はメチ
ル基を表し得ることを特徴とする誘導体が挙げられる。このような生成物は式I
I:
本発明は更に、前出の式!で示されるような誘導体及びその塩の製造方法にも係
わる。前記化合物IIは下記の式に従って形成することができる:
1L1腹に:
置換基R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7又はR8は各々が水素原子;
好ましくは1〜4個の炭素原子をもつ直鎖もしくは分枝アルキル基;好ましくは
1〜4個の炭素原子をもつ直鎖もしくは分校アルコキシ基;ヒドロキシ基もしく
は対応エステル;フェノキシ基;ベンジルオキシ基;当該置換基が隣接炭素に結
合する場合にはメチレンジオキシ橋(−0−CB、−0−);ハロゲン;ニトロ
含有基;第1、第2もしくは第3アミン又は第4アンモニウムに対応するアミン
官能基のいずれかを表し得、
R9は水素原子;好ましくは1〜4個の炭素原子をもつ直鎖もしくは分校アルキ
ル基ニアリールアルキル基:第1、第2もしくは第3アミン又は第4アンモニウ
ムに対応するアミン官能基のいずれかを表し得、
R13は水素原子;好ましくは1〜4個の炭素原子をもつ直鎖もしくは分校アル
キル基のいずれかを表し得、X(−)はアンモニウム窒素に結合した無機又は有
機陰イオンを表す。
但L、R1=R4=R5=R6=R7=R8=R9=R13=H,R2=R3=
OCH,及びX(−)・OHの化合物は除く。
操作条件a)及びb〉は下記の意味を有する。
a) 2−アミノベンズアルデヒド誘導体(化合物III)と3,4−ジビドロ
イソキルインの有機塩又は無機塩の誘導体く化合物mとの反応。
b)得られた5、6,13,13a−テトラヒドロイソキノ[1,2−bコキナ
ゾリニウム誘導体(化合物V)をメタノール中に溶解したものをホウ水素化ナト
リウムで還元して、塩基形態の生成物IIを得る。この生成物から無機酸又は有
機酸の存在下で二基基塩を形成する。
第」」1灸式−
構造式Vの化合物は、R9及びR13が水素であれば、無水有機塩基媒質中で誘
導体VTに変換する:置換基R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7又はR
8は各々が水素原子;好ましくは1〜4個の炭素原子をもつ直鎖もしくは分枝ア
ルキル基;好ましくは1〜4個の炭素原子をもつ直鎖もしくは分枝アルコキシ基
;ヒドロキシ基もしくは対応エステル;フェノキシ基;ベンジルオキシ基;当該
置換基が隣接炭素に結合する場合にはメチレンジオキシ橋(−o−ci2−0−
);ハロゲン;ニトロ含有基;第1、第2もしくは第3アミン又は第4アンモニ
ウムに対応するアミン官能基のいずれかを表し得る。
操作条件C)及びd)は下記の意味をもつ:C)無水有機塩基媒質中の化合物V
は化合物Vlに変換する。この化合物から無機酸又は有機酸の存在下で塩を形成
する。
d)得られた化合物Vlの塩基をメタノール中に溶解したものをホウ水素化ナト
リウムで還元して、生成物IIを塩基形態で得る。この生成物から、無機酸又は
有機酸の存在下で二基基塩を得る。1itVIは既に、William J、H
ouilhan。
Robert E、Manning及びMountain 1akes[5an
doz−1+1ander、Inc。
U、S、 3,542,782(C1260−251)]に開示されており、こ
の場合はR1、R4、R5及びR8が水素であり、置換基R2スはR3が各々水
素、アルキル基又はアルコキシ基を表し得、置換基R6又はR7が各々水素、フ
ッ素、塩素、アルキル基又はアルコキシ基を表し得、置換基R2、R3及び/又
はR6、R7がメチレンジオキシ橋(−0−CH2−0−)を形成し得る。
しかしながら本発明の製造方法は、公知の先行技術の製造方法とは異なる。
lli艮左
操作条件e)及びf)は下記の意味をもつ:e) 1,2,3.4−テトラヒド
ロイソキルイン誘導体(化合物Vll)と臭化2−ニトロベンジル(化合物Vl
ll)誘導体とを無水エタノール中乾燥C0Ja−の存在下で縮合させる。その
後、無機酸又は有機酸の存在下で塩を形成する。
f) 化合物11aの塩基を酸性媒質中で亜鉛により還元する。生成物11bの
塩基を無i酸又は有機酸で二基基塩に変換する。
置換基R1、R2、R3、R4、R5、R6,R7又はR8は各々が水素源”子
】好ましくは1〜4個の炭素原子をもつ直鎖もしくは分校アルキル基;好ましく
は1〜4個の炭素原子をもつ直鎖もしくは分校アルコキシ基;ヒドロキシ基もし
くは対応エステル:フェノキシ基:ベンジルオキシ基;当該置換基が隣接炭素に
結合する場合にはメチレンジオキシ橋(−0−CH2−0−);ハロゲン:ニト
ロ含有基;第1、第2もしくは第3アミン又は第4アンモニウムに対応するアミ
ン官能基のいずれかを表し得、
R13は水素原子;好ましくは1〜4個の炭素原子をもつ直鎖もしくは分枝アル
キル基のいずれかを表し得る。
但し、R1=R4=R5=R7=R8=R13=H,R2=R3=OCHa且ッ
R6=CH,ノ化合物は除く。
本発明の誘導体は有利な薬理学的性質を有する。即ち、これらの誘導体はC1−
及びC2−レセプターに対して親和力を示し、C2−レセプターをより特定的に
選択する。従って本発明は、α−アドレナリン作動性活性に係わる。
以下、非限定的実施例を挙げて本発明をより詳細に説明する。
実施例1:2−(2−アミノ−4,5−ジメトキシベンジル)−6−メドキシー
1.2,3.4−テトラヒドロイソキルイン(構造II、 R3=R6=R7=
OCH4ッR1=R2=R4=R5=R8=H,R9=R10=R13・H)
12− 」仁7 :塩化5,6,13,13a−テトラh トo −3,10,
11−)リメトキシイソキノ[1,2−b]キナシリニウムの合成(fil造■
、R3=R6=R7=OCH,、R1=R2=R4=R5=R8=R9=H,R
13=H)CaCl 2管を備えたフラスコ内で、1gの6−アミツベラトラル
デヒド(0,0055モル)を無水エタノール20m1中に溶解する。
最少銀の無水エタノール中に溶解した1、1gの6−メドキシー3゜4−ジヒド
ロイソキルイン(0,0055モル)塩酸塩を加える。
1時間撹拌する。生成物がゆっくり沈澱する。濾過後、無水エタノールで洗浄す
る。
橙色の結晶が1.75.単離される(収率87%)。
−融点:161℃。
−この分子の構造をIR(KBr)及びNMR(DMSOd6)スペクトル検査
で確認した。
策lノj2ム乙:2−(2−アミノ−4,5−ジメトキシベンジル)−6−メド
キシー1.2,3.4−テトラヒドロイソキルイン(ill造II、R3=R6
=R7=OCH3且ッR1=R2=R4=R5=R8=H,R9=R10=R1
3=H)
三角フラスコ(erlenmeyer)内で、1.75gの塩化5,6,13,
13a−テトラヒドロ−3,10,11−)リメトキシイソキノ[1,2−bコ
キナゾリニウムをメタノール20m l中に溶解する0次いで、水素化ホウ素ナ
トリウム0.20.を少しずつ連続的に加える。
30分間撹拌下で接触させる0次いで1011の水を加える。クロロホルムで抽
出処理する。クロロホルム相を硫酸マグネシウムで乾燥させる。P遇する。
P液を蒸発させる。残留物をエチルエーテルで回収する。
生成物が晶出する。0.80gの結晶が分離する(収率50%)。
−融点−100℃。
−、:(7)分子ノtflitヲ!R(CHCl*)及びNMR(CDC1z)
X ベクトル検査で確認した。
二JJL膓!」l墨−
得られた塩基0.80gを5=Hのクロロホルムに溶解する。気体HCIを飽和
するまで加える。水浴中で30分間撹拌する。
無水エチルエーテルを11加える。二塩酸塩が沈澱する。
濾過する。乾燥させる。この結晶は160℃で溶融する。
実施例2 : 2−(2−アミノ−4,5−ジメトキシベンジル)−6,7−シ
メトキシー1.2,3.4−テトラヒドロイソキルイン(構造II、R2=R3
=R6=R7=OCH3、R1=R4=R5=R8=R9=H1且ッR1゜=R
13=H)
第−Lノ二元」仁スー:塩化5,6,13,13a−テトラヒトo −2,3,
10,11−テトラメトキシイソキノ[1,2−b]キナゾリウムの合成(構造
V、R2=R3,R6=R7=OCF1.、R1=R4=R5=R8=R9=I
+、且ッR13=■)
このステップは、実施例1第1ステツプに記載の操作条件に従って、6−アミツ
ベラトラルデヒド(a+1ino−6v&ratr−aldahyde)を塩P
i3.4−ジヒドo−6.7−シメトキシイソキルインと反応させることにより
実施する。
−収率:86%。
−融点:264℃。
− この分子の構造をIR(KBr)及びNMR(DMSOd6)スペクトル検
査で確認した。
肛又ノj2L乙:2−(2−アミノ−4,5−ジメトキシベンジル)−6゜7−
シメトキシー1.2,3.4−テトラヒドロイソキルイン(構造II、R2=R
3=R6=R7=OC1(、、R1=R4=R5=R8=R9=H1且ッR10
=R13=H)
このステップは実施例1の第2ステツプと同様の方法で行う。
−収率:55%。
−融点:154℃。
−この分子の構造をIR(KBr)及びNMR(CDCl s )スペクトル検
査で確認した。
二1JJ14へ乱糺
この生成物は実施例1第2ステツプと類似の方法で製造する。
実施例3 : 2−(2〜アミノベンジル)−6,7−シメトキシー1,2,3
゜4−テトラヒドロイソキルイン
(tM造II、R1=R4=R5・R6・R7・R8=R9・RIO・R13・
H,R2・R3・OCH*)第二L2ヒ元3ケスー:塩化2.3−ジメトキシ−
5,6,13,13a−テトラヒドロイソキノ[1,2−b]キナゾリウムの合
成(11造V、R2=R3=OCR1、R1二R4=R5二R6=R7=R8=
R9=)I、R13=l()CaCI2管付きフラスコ内で、1gの2−アミノ
ベンズアルデヒド(0,0083モル)を75m1の無水エタノール中に溶解す
る。
最少限の無水エタノールに溶解した1、88gの塩酸3.4−ジヒドロ−6,7
−シメトキシイソキルイン(0,0083モル)を加える。撹拌しながら沸騰す
るまで1時間加熱する。冷却する。
5=Hの無水エチルエーテルを加えると生成物が沈澱する。
沢過する。無水アルコールで洗浄する。
−収率:55%。
−融点:260℃。
−この分子の構造をIR(KBr)及びNMR(DMSOd6)スペクトル検査
で確認した。
籠lノj−ぢ一:2−(2−アミノベンジル)−6,7−シメトキシー1゜2.
3.4−テトラヒドロイソキルイン(構造TI、R1=R4=R5=R6=R7
=R8=R9=R10=R13=l(、R2=R3=OCH,)このステップは
実施例1の第2ステツプと同様に行う。
−収率:50%。
−融点:1556C0
−この分子の構造をIR(KBr)及びNMR(CDCIs)スペクトル検査で
確認した。
二LULLへ瓦1
この物質は実施例1の第2ステツプと類似の方法で製造する。
実施例4 : 2−(4,5−ジメトキシ−2−メチルアミノベンジル)−6,
7−シメトキシー1.2,3.4−テトラヒドロイソキルイン(構造II、 R
2=R3=R6=R7・0CHz、R9=CI(3且っR1=R4=R5=R8
=H1R10=R13=■)
第二1.に元」仁スー:塩化13−メチル−2,3,10,11−テトラメトキ
シ5.6,13,13a−テトラヒドロイソキノ[1,2−blキナシリニウム
、==社ゴー
(構造■、R2=R3=R6=R7=OCH,、R9=C1,、R1=R4=R
5=H,R8=R13・H)
冷却器を上に載置したCaCl 2管付きフラスコ内で、1gの4゜5−ジメト
キシ−2−メチルアミノベンズアルデヒド(0,0051モル)を20m lの
無水エタノール中に溶解する。次いで、1.17gの塩酸6.7−シメトキシー
3.4−ジヒドロイソキルイン(0,0051モル)を加える。撹拌しながら沸
騰するまで30分間加熱する。冷却すると生成物がゆっくり沈澱する。濾過後、
無水エタノールで洗浄する。橙色の結晶が1.20g分離する(収率:55%)
。
−融点=264℃。
−この分子の構造をIR(KBr)及びNMR(DMSOd6)スペクトル検査
で確認した。
第」Lんテ二ムズー: 2−(4,5−ジメトキシ−2−メチルアミノベンジル
)−6,7−シメトキシー1.2,3.4−テトラヒドロイソキルイン
(構造I1.R2=R3=R6=R7=OC11,、R9= CH’、且つR1
=R4・R5・R8・R10=R13=H)
このステップは実施例1の第2ステツプと同様に実施する。
−収率:55%。
−融点=172°C(塩基)。
−この分子の構造をIR(KBr)及びNMR(CDC1,)スペクトル検査で
確認した。
二J11鵠!パll−
この生成物は実施例1の第2ステツプと類似の方法で製造する。
実施例5 : 2−(2−アミノ−4,5−ジメトキシベンジル)−1,2,3
゜4−テトラヒドロイソキルイン
(構造I1.R6=R7=OCH,、R1=R2=R3=R4=R5=R8=H
,R9・R10=R13・H)
第二Lノ二元」仁スー:ピクリン酸10.11−メトキシ−5,6,13,13
a−テトラヒドロイソキノ[1,2−b]キナシリニウムの合成(構造V、 R
6=R7=OCH,、R1=R2=R3=R4=R5=R8=R9=lI、 R
13=H)このステップは6−アミツベラトラルデヒドとピクリン酸3.4−ジ
ヒドロイソキルインとを実施例1の第1ステツプに記載の操作条件で反応させる
ことによって実施する。
−収率:95%。
−融点:210℃。
−この分子の構造をIR(KBr)及びNMR(CDCI s )スペクトル検
査で確認した。
箪λノムタエプー: 10,11−ジメトキシ−5,6−シヒドロー8H−イソ
キノ[1,2−b]キナゾリンの合成
(構造Vr、R6=R7=OCH3、R1=R2=R3=R4=R5=R8=H
)第1ステツプで得た生成物をKOI(で乾燥させた最少限の無水ピリジンに溶
解する。撹拌しながら加熱して沸騰させる。次いで、KOHで乾燥させたトリエ
チルアミンを加える。
撹拌下で1時間加熱し沸騰させる。減圧下で蒸発処理する。
残留物を水中にとり、ソーダでアルカリ性にし、クロロホルムで抽出処理する。
硫酸マグネシウムで乾燥させたクロロホルム相を蒸発させる。残留物を最少限の
無水エタノールにとり、エチルエーテルで生成物を沈澱させる。濾過し洗浄する
。
−収率:65%。
−触点=151℃。
−この分子の構造をIR(KBr)及びNMR(CDCI 3 >スペクトル検
査で確認した。
Qへ11
得られた塩基をクロロホルム中に溶解する。気体HCIを飽和するまで加える。
水浴中で撹拌する。塩酸塩が沈澱する。7P遇する。乾燥させる。
第」し入j2ムスー:2−(2−アミノ−4,5−ジメトキシベンジル)−1゜
2.3.4−テトラヒドロイソキルイン(構造I1.R6:R7−0C)lz、
R1=R2=R3=R4=R5=R8=H,R9=R10=R13・H)
前記第2ステツプで得られた生成物の塩基を三角フラスコ内でメタノール中に溶
解し、次いで実施例1の第2ステツプと同様に操作する。二塩酸塩を実施例1の
第2ステツプと同様の方法で形成する。
−収率:95%。
−融点=106℃(塩基)。
−この分子の構造をIR(KBr)及びNMR(CDC13)、7!、ベクトル
検査で確認した。
実施例6 : 2−(4−クロロ−2−ニトロベンジル)−1,2,3,4−テ
トラヒドロイソキルイン
(構造II、R7=C1,R1=R2=R3=R4=R5=R6=R8=R13
=+(、R9=R10=O)三角フラスコ内で、10m1の無水エタノールを2
.1gの臭化4−り四ロー2−ニトロベンジルに加える。次いで1.1gのテト
ラヒドロイソキルイン塩基を加える。1時間撹拌する。
生成物が沈澱する。濾過し、無水アルコールで洗浄する。
95°のアルコール中に再晶出させる。
−収率:42%。
−融点:101℃。
一コ(’1 分子(’)tRa ヲIR(KBr)及’tF NMR(CDCI
3 )スペクトル検査で確認した。
堪」11ヱ弓lI−
得られた塩基をクロロホルムに溶解する。気体)IC+を飽和するまで加える。
水浴中で撹拌する。塩酸塩が沈澱する。
沢過する。乾燥させる。
実施例7 : 2−(2−アミノ−4−クロロベンジル)−1,2,3,4−テ
トラヒドロイソキルイン
<m造II、R7=CI、R1=R2=R3=R4=R5=R6=R8=H,R
9=R10=R13=ll冷却器を備えたフラスコ内で1gの2−(4−クロロ
−2−ニトロベンジル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキルインを10m
1の20%塩酸に溶解する。1gの粉末亜鉛を加える。還流下で2時間撹拌する
。過剰亜鉛を高温で濾過し、冷却処理する。アミン化生成物の二塩酸塩が沈澱す
る。
枦遇し希釈ソーダによってアルカリ性にした後、該塩基をクロロホルムで抽出処
理する。硫酸マグネシウムで乾燥させる。クロロホルムを蒸発させる。
−収率ニア2%。
−融点=100℃。
: ノ分子ノtll 造’ir、 IR(KBr)及U NMR(CDCI 3
)スペクトル検査でi認した。
実施例8 : 2−(4−クロロ−2−ニトロベンジル)−6〜メトキシ−1゜
2.3.4−テトラヒドロイソキルイン)(構造II、 R1・R2:R4・R
5・R8=R8・R13=H,R3:0CHz、R7=C1,R9二810=0
)。
三角フラスコ内で、10m1の無水エタノールを2.1gの臭化4−クロロ−2
−ニトロベンジルに加える0次いで1.2gの6−メドキシー1.2,3.4−
テトラヒドロイソキルイン塩基を加える。1時間撹拌する。生成物が沈澱する。
濾過し、無水アルコールで洗浄する。
95°のアルコール中に再晶出する。
−収率:45%。
−融点=170℃。
::ノ分子(’)tli造ヲ■R<KBr)及’tFNHRCCDCIs>スヘ
ク)ル検査で確認した。
111へ41
塩酸塩を実施例6と同様に製造する。
実施例9 : 2−(2−アミノ−4−クロロベンジル)−6−メドキシー1゜
2.3.4−テトラヒドロイソキルイン(I造II、R7=CI、R3=OCR
,、R1=R2=R4=R5=R6=R8=H,R9=R10=813=)I)
。
冷却器付きフラスコ内で、1gの2−(4−クロロ−2−ニトロベンジル)−6
−メドキシー1.2,3.4−テトラヒドロイソキルインを10m lの20%
酢酸に溶解する。1gの粉末亜鉛を加える。
2時間撹拌する。過剰亜鈴を沢過する。溶媒を最大限に蒸発させ、次いで希釈ア
ンモニアで過度のアルカリ性にした後クロロホルムで抽出処理する。硫酸マグネ
シウムで乾燥処理する。クロロホルムを蒸発させる。
実施例1の第2ステツプと同様の方法で二塩酸塩を製造する。
−収率ニア5%。
−融点:160℃(二塩酸塩)
− この分子の構造をIR(KBr)及びsMR(D+5Od6)スペクトル検
査で確認した。
非限定的実施例により本発明を明らかにすべく、これらの物質に関して行った薬
理学的検査の結果を以下に記述する。
説明を容易にするために、本発明の物質はコード名ISKで表し、以下に例示す
る被検物質の塩酸塩は下記のコード名で表す。
l5K4: 2−(2−アミノ−4,5−ジメトキシベンジル)−6,7−シメ
トキシー1.2,3.4−テトラヒドロイソキルイン;l5K7: 2−(2−
アミノ−41,5−ジメトキシベンジル)−6−メドキシー1.2,3.4−テ
・トラヒドロイソキルイン:l5K17: 2−(2−アミノベンジル)−6,
7−シメトキシー1,2,3.4−テトラヒドロイソキルイン:
l5K18: 2−(2−アミノ−4,5−ジメトキシベンジル)−1,2,3
,4−テトラヒドロイソキルイン;
l5K23: 2−(4,5−ジメトキシ−2−メチルアミノベンジル)−6,
7−シメトキシー1.2,3.4−テトラヒドロイソキルイン;
l5K24: 2−(4−クロロ−2−ニトロベンジル)−1,2,3,4−テ
トラヒドロイソキルイン;
l5K25: 2−(2−アミノ−4−クロロベンジル)−1,2,3,4−テ
トラヒドロイソキルイン:
l5K31: 2−(2−アミノ−4−クロロベンジル)−6−メドキシー1,
2゜3.4−テトラヒドロイソキルイン;
以下、添付図面を参照しながら、生成物ISKに関して行った薬理学的検査を説
明する。
第1図は、ラット大動脈におけるBHT920(二塩酸6−アリル−2−アミノ
−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−チアゾロ[4,5−dコアゼピン)に
対するl5K7の拮抗作用を示す。
第2図は、電気で刺激したラット輸精管に関するl5K7、ヨヒンビン又はプラ
ゾシンとクロニジンとの間の拮抗作用を示す。
第3図は、ラット輸精管の濃度に関するl5K7、ヨヒンビン又はプラゾシンと
フェニレフリンとの間の拮抗作用を示す。
最初に、−ット ′ のα1− びα2−アドレナ1ンレセプターに る生 の
を:。べる
α1タイプのレセプターに対して特異的な拮抗剤であるプラゾシン[3H]と、
α2タイプのレセプターに対して特異的な拮抗剤であるヨヒンビン[’H]とを
放射性リガンドとして使用する。
大脳皮買のホモジネートを、生後12週間のオスWistarラットから製造す
る。ItIr頭後、大脳を迅速に取り出して解剖する。 pH7,5のトリス−
HC150mM[衝液中でultra−turraxにより組織をホモジナイズ
し、10分間40,000gの遠心分離にかける。沈渣を緩衝液中に取り、再び
同様の遠心分離にかける。これらの操作は総て4℃未満の温度で実施する。最終
沈渣を融解水中に保持したインキュベーション緩衝液(トリス−HC150mM
、pH7,5)中でホモジナイズして1/100(p/v)に等しい大脳組織最
終希釈物を得る。これは1IIll中約0.5mgのタンパク質に相当する。
組織懸濁液11を所定濃度(プラゾシン[3H]の場合は0.2HM、ヨヒンビ
ン[3H]の場合は2HM)の放射性リガンドの存在下で、且つ最終容量2nl
中の被検分子の濃度を様々に変えて、インキュベートする。(放射性リガンドの
比活性はプラゾシン[3H]が0.37〜1.11TBq、+so+ol−’、
ヨヒンビン[3H]が2.5!If−3,33TBq、mmolりである。)こ
れらの管を25℃で、プラゾシン[3H]の場合は30分間、ヨヒンビン[’H
]の場合は20分間インキュベートしJhatman社製市販フィルタllha
tman にF/Bにより真空下で迅速に沢過する。これらのフィルタを、水中
に保存したインキュベーション緩衝液5mlで4回洗浄する。これらのフィルタ
に保持された放射能を液体シンチレーションで計数する。放射性リガンドの非特
異的固定をフェントラミン10μHの存在下で評価する。
非放射性生成物の量を増加させながら得た、この非放射性生成物による対応レセ
プターへのリガンドの特異的固定の阻害曲線から、その生成物の阻害定数(K;
)をめる。このKi値はCheng及びPrussof(Biochem、 P
harmacol、 1973,22゜3099−3108)の方法に従って計
算する。非限定的具体例として幾つかの化合物のKi(nM)を、プラゾシン[
3H]及びヨヒンビン[’H]の結合部位に関して下の表に示す。
一方、化合物l5K7は、デキセチミド[’H](D2ドーパミン作動性レセプ
ター)、ケタンセリン(katansMr 1ne) [3■](セロトニン作
動性レセプター)、ビリラミン[’H](旧ヒスタミンレセ79− )及びニト
レンジピン(nitrendipine)[コHコ(カルシウム衝撃遮断剤)の
結合部位に対して親和力を全く示さない。
そこで生成物ISKを、α−アドレナリン作動性レセプターを選択する薬理学的
活性、より特定的にはα2/α1−アドレナリン作動性に対する特異性に関して
クレームする。
R1=R4・R5=R8・H
R9=R10=R13・H)
ISK7 (構造II :R3=R6=R7=OCH,990±5063±20
0.06R1=R2・R4・R5・R84
R9=R10=R13=H)
ISK17 (構造11:R2・R3・OCH,3400±300 1700±
300 0.50R1二R4=R5=R6=R7=8
R8=R9=R10=R13=H)
ISK18 (構造IT :R6=R7=OCH13220±70 220th
75 0.07R1=R2=R3=R4=R5=H
R8=R9=R10=R13=lI)
ISK23 (構造11R2・R3・R6=R7=OCH3>10000 26
65±400R1・R4=R5=R8=H
R9=R13=)I 、R10=C11,)ISK24 (構造II :R7=
CI 、R9・RIo・0 >30000 2740土1020 −R1=R2
=R3=R4=H
R5=R6=R8=R13=H)
ISK25 (fi造rl:R7・CI、R9・RIO・H>30000 14
00±375R1=R2=R3=R4=H
R5=R6=R8=R13=)l)
ISK31 (fg造II:R7・CI、R9=R10=H1800+330
155+35 11.6R1=R2=R4=R5=H
R6=R8コR13=H
R3=OCH3)
プラゾシン 0.15±0.03 370±50 2467ヨヒンビン 350
±3017± 4 、 0.05これらの結果は少なくとも3つの実験の平均上
誤差の形で示す。
第2に、ラット、脈に関 る旧IT9ZOの拘 イー用に対る ISKの を日
らかに る。
ここでは、ラット大動脈に関するBHT920(二塩酸6−アリアゼピン)(C
2−アドレナリン作動獲物質)の拘縮作用に対するl5K7の拮抗作用を例にと
る。
成る物質が成る作用物質の作用に部分的に又は完全に対抗し得る場合、そこには
拮抗作用が存在する。
迅速に取り出したメス−1starラツト大動脈を、NaC1120s+M ;
KCI 4.8IIIM ; NaHCOs 25mM ;グルコース10m
M : CaCLl、25mM: Mg5O< 1.19111M; Kl(2
PO,1,1411Mを含むKrebs溶液中にとる。
結合組織及び脂肪組織から分離した大動脈を約1mmのリング状に切断する。
各リングを37℃のKrebs液が入った10m1器官容器内に配置し、カルボ
ゲン(95%02及び5%C02)により酸化し、基本張力2g″cGould
inc、、Medical Product Division製の商品名S
tathamという等長端子(capteur isom6trique)に接
続する。収縮の記録はBeckman社製の商品名Becknanというポリグ
ラフ(polygraphe)で行う。
洗浄操作によって分断される休止期間(1時間)の後、B)IT920をその濃
度を増加させながら前記容器内に加えることによって誘起される収縮を調べ、第
1の作用−濃度関係をめる。洗浄操作によって分断される新たな休止期間(30
分)で器官が初期張力を回復した後、拮抗物質を10分間器官と接触させる。次
いで、B[(T920に関する第2の作用−濃度関係をめる。予備実験では、該
作用物質の第1及び第2作用−濃度関係は拮抗物質が存在していなければ同等で
あることが判明した。これに対し、l5K7が存在すると、最大値は低下せずに
作用物質の作用−濃度曲線が右方に移動する。この移動はl5K7の濃度に伴っ
て増加する。これは、この物質が81(T92Qの拮抗物質であることを意味す
る。
Furchgott R,F、(旧aschko及びNuschol1編、in
Catecholamines、 Springer−Verlag、Ber
lin、1972. pp、283−335)に従って競合拮抗作用に関する第
1図の実験から計算したl5K7の見掛は解離定数は、使用した2つの4度に関
して1.2x10−’Mである。この値はC2−アドレナリン作動性結合部位で
得られるKiの値に比肩する。これらの結果は、l5K7がα−遮断剤であるこ
とを示している。
第1図は横座標に一1og(、BHT920)をモル単位で示し、縮座標に収縮
を最大収縮に対する%で示している。曲線(1)はl5K7が存在しない場合の
BITの作用−濃度曲線であり、曲t! (2)及び(3)はl5K7が夫々1
0−7モル及び10−6モル存在する場合の前記曲線である。
生成物ISKは構造的にl5K7と類似しているため、我々は本発明の誘導体が
C2−アドレナリン作用性拮抗活性を有するものと主張する。
第3に、−ラド :′ −のC1びC2−アドレナ1ンレセブターに・ るl5
K7の を 基ゝ ノ で るプラゾシン びヨヒンビンと ・ る。
α1タイプのレセプターに対する作用を、保存液(l 1quidede 5u
rvie)にフェニレフリン(α1選択性作動剤)を加えることによって誘導し
た収縮の競合阻害によって明らかにし、α2タイプのレセプターに対する作用を
、Starke(Naunyn−Schmiedeberg’s Arch、P
harmac、、1972,275.1l−23)により記載の方法に従って電
界中での刺激に対する器官の反応に関するクロニジン(α2選択性作動剤)の阻
害作用との競合拮抗作用によって立証する。
生後12週間のオスWistarラットの輸精管を取り出す。各輸精管を、Na
C1118mM: KCI 4.7mM; CaCl22.5mM; KH2P
O。
1.2mM; Mg5O,1,2mM; NaHCo、 25mM;グルコース
12.5mMを含むKrebs溶液の入った50m l器官容器内に配置する。
保存液を37℃に維持し、カルボゲン(95%0□及び5%CO,)で酸化する
。各器官を基本張力0.5gで、Gould inc、、Hedi−cal p
roduct Division製等長端子、商品等長端子thamに接続する
。収縮をBeckma1社製ポリグラフ、商品名Beek+anで記録する。C
2−阻害剤の作用の特性を調べるべく、輸精管に周波数0.2Hz、30ボルト
で2秒間矩形パルスにより電気的刺激を与える。この操作にはPalmer社製
ステイミュレータ−1商品名Bioscience(Stia+ulator
100)を使用する。
20〜30分の休止期間後、クロニジンを濃度を増加させながら2分間隔で保存
媒質に加える。その結果、クロニジンの作用−濃度関係が判明する。20分の休
止期間を挟んで2つの連続的作用−濃度累積曲線を作成した後、拮抗剤を10分
間草離器官と接触させ、新たに作用−濃度関係を調べる。
予備実験では、該作用剤に関する第2及び第3の作用−濃度関係は拮抗剤の不在
下では同じであることが判明した。
C1−遮断剤の特性を調べるべく、器官をフェニレフリンで刺激する。ラット輸
精管をこのように刺激すると、速やかな拘縮反応が得られる(30秒で最大拘縮
に到達)。30分の休止期間をおいた後、フェニレフリンを濃度を増加させなが
ら30秒おきに器官容器内に加える。第1の作用−濃度関係をめる。洗浄し、新
たに15分の休止期間をおいて器官が初期張力を回復した後、第2の作用−濃度
関係をめる。
洗浄後基本張力を回復した組織に拮抗剤を接触させて第3の作用−濃度関係をめ
る。予備実験では、該作用物質の第2及び第3作用−濃度関係は、拮抗剤が不在
の場合は互いに同じであることが判明した。
拮抗作用の定量的評価を、^runlakshana及び5ehild(Br、
J、Pharmacol 、ChemoLher、 、1959,14.48−
58>に従いp^2の計算に基づいて行う。Furehgottに従って計算さ
れる見掛は解離定数(KD)は、拮抗剤のモル濃度と作用物質の等価活性I比(
拮抗剤の存在下及び不在下)−1との間の比である。
この定数はp^2の計算が不可能な場合(Schildの関係の傾斜が1とは異
なる場合)に計算する。
第2図は、刺激を受けた輸精管の拘縮反応に対するクロニジンの阻害作用がIS
に7及び基準物質(ヨヒンビン及びプラゾシン)によって拮抗されることを示し
ている。即ち、l5K7、ヨヒンビン及びプラゾシンは作用物質の最大作用を低
下させることなく、その作用−濃度曲線を右方に移動させている。第2図の3つ
の図表は、電気的に刺激したラット輸精管に関して、l5K7(第2図^、濃度
o; too: 300.1000゜3000nH)、プラゾシン(第2図C1
濃度o; tooo; 3000; 1010000n又はヨヒンビン(第2図
C1濃度0 ; 30 ; 100 ; 300 、101000nの拮抗作用
を一1og(クロニジン)(単位モル)の関数として示している。効果(拘縮反
応の阻害)は最大効果に対する%で示す、この移動は拮抗剤の濃度に伴って増加
する。
l5K7及びヨヒンビンのシナプス前α−アドレナリン作動性レセプターに関す
るp^2の値を計算し、次表に示す。
(a) KDの−log、傾斜〈〈1であるためp^2の計算が不可能。
これら2つの物質に関しては5childの関係は直線であり、1と余り変わら
ない傾斜をもつ、プラゾシンの場合は5childの関係の傾斜が1と著しく異
なり、従って見掛は解離定数KDを計算する。
第3図は、l5K7、ヨヒンビン又はプラゾシンが存在するとフェニルレフリン
の作用−濃度曲線が最大値を低下させずに右方に移動することを示している。第
3図の3つの図表は夫々l5K7(第3図^、濃度o; t; 3; 10及び
30uM)、ヨヒンビン(第3図B、濃度0; 0.3; 1;3;10uM)
及びプラゾシン(第3図C,濃度0; 3; 10; 30; 1100n>が
存在する場合の一!Og(フェニルレフリン)をモル単位で横座標に示し、収縮
を最大収縮に対する%で縦座標に示している。前記移動は拮抗剤の濃度に伴って
増加している。 pA2の値を計算し前記表に示す。
5chilclの関係は直線であり、プラゾシンの場合は傾斜0.99、ヨヒン
ビンの場合は傾斜0.85を有する。TSK7の場合は5child関係の傾斜
が1と著しく異なるため、見掛は解離定数KDを計算する。
前述の結果から明らかなように、l5K7はラット単離輸精管に関する選択的α
2−アドレナリン作動性拮抗剤である。
これらの結果は、l5K7のp^2が管及び大動脈に関して夫々6.7及び69
であることから、ラットの単離大動脈の結果と合致する。これらの結果は更に、
レセプターの機能特性を検査するための薬理学的方法を用いることによって、特
異的結合技術を用いて実施されるIsに7とα−アドレナリン作動性リガンドと
の間の競合の生化学的検査の結果を裏付ける。
実際本発明は、l5K7がα2選択性作用物質クロニジンの作用を競合的に阻害
する濃度よりはるかに高い濃度でしかα1−アドレナリン作動性作用物質フェニ
ルレフリンの作用を抑止しないことを証明している。このようにして立証された
l5K7のα2−遮断活性は通常、交忌神経末端の電気的刺激により誘導される
ノルアドレナリンの遊離に対してα2−レセプターの活性化によって作用する阻
害作用の除去により示される結合前作用(action pr6−joncti
onelle)である。
本発明の治療的用途は、α2−アドレナリン作動性レセプターの遮断に由来する
ものである。例えば、このような性質のレセプターが中枢神経系、血管平滑筋、
血小板、内分泌膵臓及び毛様体突起に存在することは知られている。
これらのα2−アドレナリン作動性レセプターの遮断は中枢神経系レベルではカ
テコールアミン作動性伝達を変化させ、血管平滑筋レベルではカテコールアミン
の血管収縮作用を低下させ、血小板の凝集を抑止し、内分泌膵臓によるインシュ
リン分泌を調節して血糖低下効果をもたらし得、毛様体突起レベルで眼圧を低下
させ得る。
これに対応する治療適応症としては特にセ病、成る種の動脈性高血圧、成る種の
止血障害、成る種の糖尿病及び緑内障の治療が挙げられる。
そこで本発明は更に、式Iの新規の2−(2−アミノ又は2−ニトロベンジル)
−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン誘導体を有効成分として含むこと
を特徴とする薬剤にも係わる。
特定的には、これらの薬剤は下記の用途に有利に使用し得る:
欝病、有効成分がカテコールアミン作動性伝達を変化させることによって作用す
る;
成る種の動脈性高血圧、有効成分がカテコールアミンの血管収縮作用を阻害する
ことによって作用する;成る種の止血障害、有効成分が血小板の凝集を抑止する
;成る種の糖尿病、有効成分がインシュリンの分泌と血糖値とを調節する;
緑内障、有効成分が眼圧を低下させる。
勿論、本発明は前述の適応症及び用途には限定されない。
その他の適応症及び用途、並びに前述の適応症及び用途の変形も本発明の範囲内
で可能である。
FIG、 1
FIG、2
FIG、3
国際調査報告
A−’JN二X To ’L、:EIFITER)IATIONAL SE、”
RCHRE:’ORT ON
Claims (18)
- 1.新規の2−(2−アミノ又は2−ニトロベンジル)−1,2,3,4−テト ラヒドロイソキノレイン誘導体並びに無機酸又は有機酸を用いた前記誘導体の付 加塩であって、一般式I:▲数式、化学式、表等があります▼(I)[式中、置 換基R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7又はR8は各々が水素原子;好 ましくは1〜4個の炭素原子をもつ直鎖もしくは分枝アルキル基;好ましくは1 〜4個の炭素原子をもつ直鎖もしくは分枝アルコキシ基;ヒドロキシ基もしくは 対応エステル;フェノキシ基;ベンジルオキシ基;当該置換基が隣接炭素に結合 する場合にはメチレンジオキシ橋(−O−CH2−O−);ハロゲン;ニトロ含 有基;第1、第2もしくは第3アミン又は第4アンモニウムに対応するアミン官 能基のいずれかを表し得、 置換基R9又はR10は各々が水素原子;好ましくは1〜4個の炭素原子をもつ 直鎖もしくは分枝アルキル基;アリールアルキル基;第1、第2もしくは第3ア ミン又は第4アンモニウムに対応するアミン官能基のいずれかを表すか、又はこ れら2つの置換基がいずれも酸素原子を表し得、置換基R11又はR12は各々 が水素原子;好ましくは1〜4個の炭素原子をもつ直鎖もしくは分枝アルキル基 のいずれかを表し得、 また、R11及びR12が両方で酸素原子を構成し得、R13は水素原子;好ま しくは1〜4個の炭素原子をもつ直鎖もしくは分枝アルキル基のいずれかを表し 得る]で示され、但しR1=R4=R5=R7=R8=R9=R10=R11= R12=R13=H、R2=R3=OCH3且つR6=CH3の化合物は除くこ とを特徴とする誘導体及びその付加塩。
- 2.5,6,13,13a−テトラヒドロイソキノ[1,2−b]キナゾリニウ ムの塩のN−置換した又はしない合成中間生成物としての新規誘導体であって、 一般式V: ▲数式、化学式、表等があります▼(V)[式中、 置換基R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7又はR8は各々が水素原子; 好ましくは1〜4個の炭素原子をもつ直鎖もしくは分枝アルキル基;好ましくは 1〜4個の炭素原子をもつ直鎖もしくは分枝アルコキシ基;ヒドロキシ基もしく は対応エステル;フェノキシ基;ペンジルオキシ基;当該置換基が隣接炭素に結 合する場合にはメチレンジオキシ橋(−O−CH2−O−);ハロゲン;ニトロ 含有基;第1、第2もしくは第3アミン又は第4アンモニウムに対応するアミン 官能基のいずれかを表し得、 R9は水素原子;好ましくは1〜4個の炭素原子をもつ直鎖もしくは分枝アルキ ル基;アリールアルキル基;第1、第2もしくは第3アミン又は第4アンモニウ ムに対応するアミン官能基のいずれかを表し得、 R13は水素原子;好ましくは1〜4個の炭素原子をもつ直鎖もしくは分枝アル キル基のいずれかを表し得、X(−)はアンモニウム窒素に結合した無機又は有 機陰イオンを表す] で示され、但しR1=R4=R5=R6=R7=R8=R9=R13=H、R2 =R3=OCH3且つX(−)=OHの生成物は除くことを特徴とする新規誘導 体。
- 3.5,6−ジヒドロ−8H−イソキノ[1,2−b]キナゾリン誘導体、及び 無機酸又は有機酸を用いた前記誘導体の付加塩であって、合成中間生成物として 下記の一般式VI:▲数式、化学式、表等があります▼(VI)置換基R1、R 2、R3、R4、R5、R6、R7又はR8は各々が水素原子;好ましくは1〜 4個の炭素原子をもつ直鎖もしくは分枝アルキル基;好ましくは1〜4個の炭素 原子をもつ直鎖もしくは分枝アルコキシ基;ヒドロキシ基もしくは対応エステル ;フェノキシ基;ベンジルオキシ基;当該置換基が隣接炭素に結合する場合には メチレンジオキシ橋(−O−CH2−O−);ハロゲン;ニトロ含有基;第1、 第2もしくは第3アミン又は第4アンモニウムに対応するアミン官能基のいずれ かを表し得る] で示され、但し R1、R4、R5及びR8が水素であり、置換基R2又はR3が各々水素、アル キル基又はアルコキシ基を表し得, 置換基R6又はR7が各々水素、フッ素、塩素、アルキル基又はアルコキシ基を 表し得、 R2、R3及び/又はR6、R7がメチレンジオキシ橋を構成し得る ような化合物は除くことを特徴とする前記誘導体及びその付加塩。
- 4.2−アミノベンズアルデヒド誘導体と3,4−ジヒドロイソキノレインの有 機塩又は無機塩の誘導体とを反応させることによって得る請求の範囲2に記載の 式Vの誘導体の製造方法。
- 5.請求の範囲2に記載の式Vの生成物を無水有機塩基媒質中で誘導体VIに変 換して得る請求の範囲3に記載の式VIの誘導体、並びに無機酸又は有機酸との 前記誘導体の付加塩の製造方法。
- 6.請求の範囲4に記載の式Vの生成物をメタノール中で水素化ホウ素ナトリウ ムにより還元することによって得る請求の範囲1に記載の式Iの誘導体及び無機 酸又は有機酸との前記誘導体の付加塩の製造方法。
- 7.請求の範囲5に記載の式VIの生成物をメタノール中で水素化ホウ素ナトリ ウムにより還元することによって得る請求の範囲1に記載の式Iの誘導体及び無 機酸又は有機酸との前記誘導体の付加塩の製造方法。
- 8.1,2,3,4−テトラヒドロイソキノレイン誘導体と臭化2−ニトロベン ジル誘導体とを無水エタノール中乾燥CO3Na2の存在下で縮合させ、その後 任意に酸性媒質中で亜鉛により還元することによって得る請求の範囲1に記載の 式Iの誘導体及び無機酸又は有機酸との前記誘導体の付加塩の製造方法。
- 9.有利には下記の構造: 2−(2−アミノ−4,5,−ジメトキシベンジル)−6−メトキシ−1,2, 3,4−テトラヒドロイソキノレインを有することを特徴とする請求の範囲1、 6から8のいずれかに記載の式Iの化合物及び無機酸又は有機酸との前記化合物 の付加塩。
- 10.下記の構造: 2−(2−アミノ−4,5−ジメトキシベンジル)−6,7−ジメトキシ−1, 2,3,4−テトラヒドロイソキノレイン;2−(2−アミノベンジル)−6, 7−ジメトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノレイン; 2−(2−アミノ−4,5−ジメトキシベンジル)−1,2,3,4−テトラヒ ドロイソキノレイン; 2−(4,5−ジメトキシ−2−メチルアミノベンジル)−6,7−ジメトキシ −1,2,3,4−テトラヒドロイソキノレイン;2−(4−クロロ−2−ニト ロベンジル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノレイン; 2−(2−アミノ−4−クロロベンジル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソ キノレイン; 2−(4−クロロ−2−ニトロベンジル)−6−メトキシ−1,2,3,4−テ トラヒドロイソキノレイン; 2−(2−アミノ−4−クロロベンジル)−6−メトキシ−1,2,3,4−テ トラヒドロイソキノレイン のいずれか1つで示されることを特徴とする請求の範囲1、6から8のいずれか に記載の式Iの化合物、及び無機酸又は有機酸との前記化合物の付加塩。
- 11.α−アドレナリン作動性について選択的な薬理学的活性を有し、より特定 的にはα1−又はα2−アドレナリン作動性に対する特異性を有することを特徴 とする請求の範囲1、6から10のいずれかに記載の式Iの化合物及び無機酸又 は有機酸との前記化合物の付加塩。
- 12.α1/α2−アドレナリン作動性に対する特異性に関連しヨヒンビンに近 い選択性の薬理学的活性を有することを特徴とする請求の範囲9に記載の式Iの 化合物。
- 13.α2−アドレナリン作動性拮抗活性を有することを特徴とする請求の範囲 1、9及び10のいずれかに記載の化合物及び無機酸又は有機酸との前記化合物 の付加塩。
- 14.精神的鬱病に使用される薬剤であって、請求の範囲1、9から13のいず れかに記載の式Iで示される新規の2−(2−アミノ又は2−ニトロベンジル) −1,2,3,4−テトラヒドロイソキノレイン誘導体又は製薬上許容し得る酸 との前記誘導体の付加塩を有効成分として含み、前記新規の誘導体がカテコール アミン作動性伝達を変化させることによって作用することを特徴とする薬剤。
- 15.或る種の動脈性高血圧に使用される薬剤であって、請求の範囲1、9から 13のいずれかに記載の式Iで示される新規の2−(2−アミノ又は2−ニトロ ベンジル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノレイン誘導体又は製薬上許 容し得る酸との前記誘導体の付加塩を有効成分として含み、前記新規の誘導体が カテコールアミンの血管収縮作用を低下させることによって作用することを特徴 とする薬剤。
- 16.或る種の止血障害に使用される薬剤であって、請求の範囲1、9から13 のいずれかに記載の式Iで示される新規の2−(2−アミノ又は2−ニトロベン ジル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノレイン誘導体又は製薬上許容し 得る酸との前記誘導体の付加塩を有効成分として含み、前記新規の誘導体が血小 板の凝集を抑止することを特徴とする薬剤。
- 17.或る種の糖尿病に使用される薬剤であって、請求の範囲1、9から13の いずれかに記載の式Iで示される新規の2−(2−アミノ又は2−ニトロベンジ ル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノレイン誘導体又は製薬上許容し得 る酸との前記誘導体の付加塩を有効成分として含み、前記新規の誘導体がインシ ュリン分泌及び血糖を調節することを特徴とする薬剤。
- 18.緑内障に使用される薬剤であって、請求の範囲1、9から13のいずれか に記載の式Iで示される新規の2−(2−アミノ又は2−ニトロベンジル)−1 ,2,3,4−テトラヒドロイソキノレイン誘導体又は製薬上許容し得る酸との 前記誘導体の付加塩を有効成分として含み、前記新規の誘導体が眼内圧を降下さ せることを特徴とする薬剤。
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