CS251760B2 - Method of benzazepines and benzodiazepines production - Google Patents
Method of benzazepines and benzodiazepines production Download PDFInfo
- Publication number
- CS251760B2 CS251760B2 CS823456A CS345682A CS251760B2 CS 251760 B2 CS251760 B2 CS 251760B2 CS 823456 A CS823456 A CS 823456A CS 345682 A CS345682 A CS 345682A CS 251760 B2 CS251760 B2 CS 251760B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- group
- amino
- methyl
- benzazepin
- prepared
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 15
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims 2
- 150000008038 benzoazepines Chemical class 0.000 title 1
- 229940049706 benzodiazepine Drugs 0.000 title 1
- 150000001557 benzodiazepines Chemical class 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 80
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 19
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 15
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 14
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 7
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical class C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 5
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 claims abstract description 5
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims abstract description 5
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 claims abstract description 5
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 claims abstract description 5
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- VXNZUUAINFGPBY-UHFFFAOYSA-N 1-Butene Chemical group CCC=C VXNZUUAINFGPBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 3
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims abstract description 3
- 125000000816 ethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 claims abstract 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 44
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 27
- -1 prop-yl Chemical group 0.000 claims description 24
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 22
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 12
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 12
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 9
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 8
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 8
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims description 7
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 6
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 5
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 claims description 5
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 5
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- IYABWNGZIDDRAK-UHFFFAOYSA-N allene Chemical group C=C=C IYABWNGZIDDRAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 claims description 2
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 claims description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 2
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 2
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000001743 benzylic group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000001664 diethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims 1
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 claims 1
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 claims 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 claims 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 abstract description 5
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 abstract description 4
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 abstract description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 abstract description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 abstract description 2
- 230000001603 reducing effect Effects 0.000 abstract description 2
- 125000005530 alkylenedioxy group Chemical group 0.000 abstract 2
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 abstract 1
- 125000002071 phenylalkoxy group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000003884 phenylalkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N Propane Chemical compound CCC ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 53
- 239000000047 product Substances 0.000 description 40
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 32
- 235000013849 propane Nutrition 0.000 description 28
- 239000001294 propane Substances 0.000 description 27
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 17
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 15
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- UMSVPCYSAUKCAZ-UHFFFAOYSA-N propane;hydrochloride Chemical compound Cl.CCC UMSVPCYSAUKCAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 12
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 12
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 11
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 11
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 11
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 10
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 10
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 9
- HNJWKRMESUMDQE-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-n-methylethanamine Chemical compound CNCCC1=CC=C(OC)C(OC)=C1 HNJWKRMESUMDQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 125000003762 3,4-dimethoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1* 0.000 description 8
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 8
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 7
- AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 1-[6-[4-(5-chloro-6-methyl-1H-indazol-4-yl)-5-methyl-3-(1-methylindazol-5-yl)pyrazol-1-yl]-2-azaspiro[3.3]heptan-2-yl]prop-2-en-1-one Chemical compound ClC=1C(=C2C=NNC2=CC=1C)C=1C(=NN(C=1C)C1CC2(CN(C2)C(C=C)=O)C1)C=1C=C2C=NN(C2=CC=1)C AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 6
- 238000002211 ultraviolet spectrum Methods 0.000 description 6
- DQFQCHIDRBIESA-UHFFFAOYSA-N 1-benzazepine Chemical compound N1C=CC=CC2=CC=CC=C12 DQFQCHIDRBIESA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- UKLLLQWDPVQNPO-UHFFFAOYSA-N 3-(3-chloropropyl)-7,8-dimethoxy-2,5-dihydro-1h-3-benzazepin-4-one Chemical compound C1CN(CCCCl)C(=O)CC2=C1C=C(OC)C(OC)=C2 UKLLLQWDPVQNPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 5
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 5
- KGMXPXPXPAAUMD-UHFFFAOYSA-N propane;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.CCC KGMXPXPXPAAUMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 5
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 5
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Inorganic materials [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 4
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 4
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 4
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 4
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 4
- WUAXWQRULBZETB-UHFFFAOYSA-N homoveratric acid Chemical compound COC1=CC=C(CC(O)=O)C=C1OC WUAXWQRULBZETB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 4
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 4
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Natural products CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N Ethane Chemical compound CC OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940053197 benzodiazepine derivative antiepileptics Drugs 0.000 description 3
- 125000003310 benzodiazepinyl group Chemical class N1N=C(C=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 3
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 3
- 125000000031 ethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N([H])[*] 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 3
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 2
- JMKAHYWCXVBBQS-UHFFFAOYSA-N 3-(3-chloropropyl)-8,9-dimethoxy-1h-3-benzazepin-2-one Chemical compound C1=CN(CCCCl)C(=O)CC2=C(OC)C(OC)=CC=C21 JMKAHYWCXVBBQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SJRUWCXBJMVQIW-UHFFFAOYSA-N 7-(3-chloropropyl)-5,7-dihydro-[1,3]dioxolo[4,5-h][1]benzazepin-6-one Chemical compound C1=C2NC(=O)C(CCCCl)C=CC2=CC2=C1OCO2 SJRUWCXBJMVQIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 244000025254 Cannabis sativa Species 0.000 description 2
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical group ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 2
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- 241000755093 Gaidropsarus vulgaris Species 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-ZSJDYOACSA-N Heavy water Chemical compound [2H]O[2H] XLYOFNOQVPJJNP-ZSJDYOACSA-N 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MFESCIUQSIBMSM-UHFFFAOYSA-N I-BCP Chemical compound ClCCCBr MFESCIUQSIBMSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N Magnesium oxide Chemical compound [Mg]=O CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ATHHXGZTWNVVOU-UHFFFAOYSA-N N-methylformamide Chemical compound CNC=O ATHHXGZTWNVVOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 2
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 2
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 2
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N chloromethane Chemical compound ClC NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 238000006264 debenzylation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 210000002837 heart atrium Anatomy 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 2
- MYWUZJCMWCOHBA-VIFPVBQESA-N methamphetamine Chemical compound CN[C@@H](C)CC1=CC=CC=C1 MYWUZJCMWCOHBA-VIFPVBQESA-N 0.000 description 2
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 2
- 150000007530 organic bases Chemical group 0.000 description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 2
- JPJALAQPGMAKDF-UHFFFAOYSA-N selenium dioxide Chemical compound O=[Se]=O JPJALAQPGMAKDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002689 soil Substances 0.000 description 2
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 2
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YKYIFUROKBDHCY-ONEGZZNKSA-N (e)-4-ethoxy-1,1,1-trifluorobut-3-en-2-one Chemical group CCO\C=C\C(=O)C(F)(F)F YKYIFUROKBDHCY-ONEGZZNKSA-N 0.000 description 1
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ADGXZEPZPMZYAQ-UHFFFAOYSA-N 1,2-dibromo-3-(2-chloroethyl)benzene Chemical compound ClCCC1=CC=CC(Br)=C1Br ADGXZEPZPMZYAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RMKVLFMABZBQCQ-UHFFFAOYSA-N 1-(3,4-dimethoxyphenyl)pentan-3-amine Chemical compound CCC(N)CCC1=CC=C(OC)C(OC)=C1 RMKVLFMABZBQCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VFLXBUJKRRJAKY-UHFFFAOYSA-N 13768-86-0 Chemical compound O=[Se](=O)=O VFLXBUJKRRJAKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BKUSIKGSPSFQAC-RRKCRQDMSA-N 2'-deoxyinosine-5'-diphosphate Chemical compound O1[C@H](CO[P@@](O)(=O)OP(O)(O)=O)[C@@H](O)C[C@@H]1N1C(NC=NC2=O)=C2N=C1 BKUSIKGSPSFQAC-RRKCRQDMSA-N 0.000 description 1
- JKTCBAGSMQIFNL-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydrofuran Chemical compound C1CC=CO1 JKTCBAGSMQIFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MFTAYOFCMBHZDR-UHFFFAOYSA-N 2,6-dichloro-4-[2-(methylamino)ethyl]aniline Chemical compound CNCCC1=CC(Cl)=C(N)C(Cl)=C1 MFTAYOFCMBHZDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UODYFQKASGMBGP-UHFFFAOYSA-N 2,6-dichloro-4-[2-(methylamino)ethyl]phenol Chemical compound CNCCC1=CC(Cl)=C(O)C(Cl)=C1 UODYFQKASGMBGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IZXIZTKNFFYFOF-UHFFFAOYSA-N 2-Oxazolidone Chemical compound O=C1NCCO1 IZXIZTKNFFYFOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BQNUQWYIVCERHL-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-4-[2-(methylamino)ethyl]-6-(trifluoromethyl)aniline Chemical compound CNCCC1=CC(Cl)=C(N)C(C(F)(F)F)=C1 BQNUQWYIVCERHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OMGAQYRLELUIIM-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-6-fluoro-4-[2-(methylamino)ethyl]aniline Chemical compound CNCCC1=CC(F)=C(N)C(Cl)=C1 OMGAQYRLELUIIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FZZMTSNZRBFGGU-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-7-fluoroquinazolin-4-amine Chemical compound FC1=CC=C2C(N)=NC(Cl)=NC2=C1 FZZMTSNZRBFGGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001622 2-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C(*)C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004189 3,4-dichlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(Cl)C([H])=C1* 0.000 description 1
- HCDCTPPXGYKDIU-UHFFFAOYSA-N 3-(3-chloropropyl)-6,9-dimethoxy-1h-3-benzazepin-2-one Chemical compound C1=CN(CCCCl)C(=O)CC2=C1C(OC)=CC=C2OC HCDCTPPXGYKDIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ODEZTTCXWTUAJT-UHFFFAOYSA-N 3-(3-chloropropyl)-7,8-dimethoxy-1h-3-benzazepin-2-one Chemical compound C1C(=O)N(CCCCl)C=CC2=C1C=C(OC)C(OC)=C2 ODEZTTCXWTUAJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PTERITCHQFXESD-UHFFFAOYSA-N 4-(2-aminoethyl)-2,6-dichloroaniline Chemical compound NCCC1=CC(Cl)=C(N)C(Cl)=C1 PTERITCHQFXESD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZGITQAWSRBJPP-UHFFFAOYSA-N 4-(2-chloroethyl)-1,2-dimethoxybenzene Chemical compound COC1=CC=C(CCCl)C=C1OC VZGITQAWSRBJPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 1
- GKNJDLHYFFVNGO-UHFFFAOYSA-N 5,7-dihydro-[1,3]dioxolo[4,5-h][3]benzazepin-6-one Chemical compound C1=C2C=CNC(=O)CC2=CC2=C1OCO2 GKNJDLHYFFVNGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKNIIWMIHHBOEY-UHFFFAOYSA-N 7,8-dimethoxy-2,3-dihydro-1h-3-benzazepine Chemical compound C1CNC=CC2=C1C=C(OC)C(OC)=C2 WKNIIWMIHHBOEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SUKNLYCZLCFXKM-UHFFFAOYSA-N 8,9-dimethoxy-1,3-dihydro-3-benzazepin-2-one Chemical compound C1=CNC(=O)CC2=C(OC)C(OC)=CC=C21 SUKNLYCZLCFXKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000282979 Alces alces Species 0.000 description 1
- MZAFXMVDFMMQKI-UHFFFAOYSA-N Cl.CN(CCC1=CC(=C(C=C1)OC)OC)CCC Chemical compound Cl.CN(CCC1=CC(=C(C=C1)OC)OC)CCC MZAFXMVDFMMQKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- 208000006558 Dental Calculus Diseases 0.000 description 1
- JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N Ethyl urethane Chemical compound CCOC(N)=O JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101001012669 Homo sapiens Melanoma inhibitory activity protein 2 Proteins 0.000 description 1
- 101000589307 Homo sapiens Natural cytotoxicity triggering receptor 3 Proteins 0.000 description 1
- 240000006240 Linum usitatissimum Species 0.000 description 1
- 235000004431 Linum usitatissimum Nutrition 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100029778 Melanoma inhibitory activity protein 2 Human genes 0.000 description 1
- 101100390562 Mus musculus Fen1 gene Proteins 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- JCMWSVNNSPUNER-UHFFFAOYSA-N N,O-dimethyltyramine Chemical compound CNCCC1=CC=C(OC)C=C1 JCMWSVNNSPUNER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CFSYBAATXAGNJF-UHFFFAOYSA-N N-ethylpropan-1-amine dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C(C)NCCC CFSYBAATXAGNJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 102100032852 Natural cytotoxicity triggering receptor 3 Human genes 0.000 description 1
- YNPNZTXNASCQKK-UHFFFAOYSA-N Phenanthrene Natural products C1=CC=C2C3=CC=CC=C3C=CC2=C1 YNPNZTXNASCQKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004743 Polypropylene Substances 0.000 description 1
- 101100119953 Pyrococcus furiosus (strain ATCC 43587 / DSM 3638 / JCM 8422 / Vc1) fen gene Proteins 0.000 description 1
- 208000007888 Sinus Tachycardia Diseases 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002253 Tannate Polymers 0.000 description 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 1
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 1
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 1
- DGEZNRSVGBDHLK-UHFFFAOYSA-N [1,10]phenanthroline Chemical compound C1=CN=C2C3=NC=CC=C3C=CC2=C1 DGEZNRSVGBDHLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OAAKZKGKPMPJIF-UHFFFAOYSA-N [Cl].[I] Chemical compound [Cl].[I] OAAKZKGKPMPJIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 1
- 229910000102 alkali metal hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008046 alkali metal hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 230000001022 anti-muscarinic effect Effects 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001746 atrial effect Effects 0.000 description 1
- 125000002393 azetidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 125000005243 carbonyl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010531 catalytic reduction reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 239000004927 clay Substances 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 238000013329 compounding Methods 0.000 description 1
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 1
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 1
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;methanol Chemical compound OC.ClCCl WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004188 dichlorophenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 125000005805 dimethoxy phenyl group Chemical group 0.000 description 1
- QKIUAMUSENSFQQ-UHFFFAOYSA-N dimethylazanide Chemical compound C[N-]C QKIUAMUSENSFQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 1
- 210000001198 duodenum Anatomy 0.000 description 1
- 210000003238 esophagus Anatomy 0.000 description 1
- 229960003750 ethyl chloride Drugs 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000001125 extrusion Methods 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 208000019622 heart disease Diseases 0.000 description 1
- JYINMLPNDRBKKZ-UHFFFAOYSA-N hydroperoxybenzene Chemical compound OOC1=CC=CC=C1 JYINMLPNDRBKKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- VQTUBCCKSQIDNK-UHFFFAOYSA-N iso-butene Natural products CC(C)=C VQTUBCCKSQIDNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000002386 leaching Methods 0.000 description 1
- 230000005923 long-lasting effect Effects 0.000 description 1
- 239000000395 magnesium oxide Substances 0.000 description 1
- ZSMRTTMJRRECKC-RJNTXXOISA-L magnesium;(2e,4e)-hexa-2,4-dienoate Chemical compound [Mg+2].C\C=C\C=C\C([O-])=O.C\C=C\C=C\C([O-])=O ZSMRTTMJRRECKC-RJNTXXOISA-L 0.000 description 1
- 229940050176 methyl chloride Drugs 0.000 description 1
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- AYOOGWWGECJQPI-NSHDSACASA-N n-[(1s)-1-(5-fluoropyrimidin-2-yl)ethyl]-3-(3-propan-2-yloxy-1h-pyrazol-5-yl)imidazo[4,5-b]pyridin-5-amine Chemical compound N1C(OC(C)C)=CC(N2C3=NC(N[C@@H](C)C=4N=CC(F)=CN=4)=CC=C3N=C2)=N1 AYOOGWWGECJQPI-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- RIWRFSMVIUAEBX-UHFFFAOYSA-N n-methyl-1-phenylmethanamine Chemical compound CNCC1=CC=CC=C1 RIWRFSMVIUAEBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GVWISOJSERXQBM-UHFFFAOYSA-N n-methylpropan-1-amine Chemical compound CCCNC GVWISOJSERXQBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N olefin Natural products CCCCCCCC=C JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011368 organic material Substances 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 125000000636 p-nitrophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)[N+]([O-])=O 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 125000000286 phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229920000098 polyolefin Polymers 0.000 description 1
- 229920000137 polyphosphoric acid Polymers 0.000 description 1
- 229920001155 polypropylene Polymers 0.000 description 1
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N propylamine Chemical compound CCCN WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000010349 pulsation Effects 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- BBFCIBZLAVOLCF-UHFFFAOYSA-N pyridin-1-ium;bromide Chemical compound Br.C1=CC=NC=C1 BBFCIBZLAVOLCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000284 resting effect Effects 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 238000009958 sewing Methods 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 1
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- DZLFLBLQUQXARW-UHFFFAOYSA-N tetrabutylammonium Chemical compound CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC DZLFLBLQUQXARW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 210000000779 thoracic wall Anatomy 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 1
- 210000003708 urethra Anatomy 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D243/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D243/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4
- C07D243/10—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D223/14—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D223/16—Benzazepines; Hydrogenated benzazepines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/06—Antiarrhythmics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
- C07C59/40—Unsaturated compounds
- C07C59/58—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups
- C07C59/64—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D205/04—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D223/14—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D223/18—Dibenzazepines; Hydrogenated dibenzazepines
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D243/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D243/02—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 2
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D243/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D243/04—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 3
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D491/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
Description
Vynález popisuje způsob výroby nových benzazepinových a benzodiazepinových derivátů a jejich pouUití jako léčiv.
V briSském patentovém spisu č.·1 548 844 je mimo jiné popsána sloučenina vzorce
CH3
OCH3 CH3 /
CH2~ CHj-CHj-N — C^-C^ ~OCHj a její fyziologicky snááitelnk a^j_ční sooi s kyselinami, kteréžto látky vykazzjí cenné farmakologické vlastnoosi, konkrétně vedle mírného účinku na snižování krevního taaku zejména selektivní účinek na snižování srdeční frekvence.
S překvapením bylo nyní zjišěěno, obecného vzorce I ie nové benzazepinové a benzodiazepinové deriváty
vykazují jeitě lepší farmakologické vlastn^osi., konkrétně při delší době účinku a menších vedlejších účincích, zejména silnější účinek na snižování srdeční frekvence.
Vynález tedy·popisuje nové benzazepinové a benzodiazepinové deriváty shora uvedného obecného vzorce I, jejich adiční sooi s kyselinami, zejména jejich fyziologicky snááitelik adiční soliznuoggaiickými nebo organickými kyselinami, způsob výroby těchto látek a léčiva obs^hujcí zmíněné sloučeniny jako účinné složky.
Ve shora uvedeném obecném vzorci I maáí jednooiivé obecné symbcdy nááleduuící významy: CH3
A znamená skupinu -CH0-CIL, -CH=CH-, -NH-CO-, -CH--CO- nebo -C=N- a
2 5 5 2 5
H představuje methylenovou nebo karbonylovou skupinu, nebo
A znamená skupinu -CO-CO- a H představuje methylenovou skupinu,
E znamená ethylenovou, n-propylenovou, n-butylenovou, 2-meehyl-i-propyeenovuu nebo
2-hydroxy-n-propyeenovou skupinu,
G ' představuje methylenovou, ethylenovou nebo 1-meehylethyeenovou skupinu,
Rg znamená methylovou skupinu, hydroxylovou skupinu, Oenzyloxyskupiiu nebo alkoxyskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku,
R představuje atom vodíku, methylovou skupinu, hydroxylovou skupinu nebo methoxyskupinu, nebo
Rg a Rj společně tvoří methylendioxyskupinU,
Rj znamená atom vodíku, fluoru, chloru nebo bromu, trijluormehhyUovuu skupinu, nitooskupinu nebo alkylovou či altoxylovou skupinu ubsaZující vždy 1 až 4·atomy uhlíku,
představuje atom vodíku, chloru nebo bromu, methylovou skupinu, methoxyskupinu nebo kyanoskupinu, nebo
R3 a R^ společně tvoří methylendioxyskupinu,
R^ znamená atom vodíku, methoxyskupinu, hydroxylovou skupinu, aminoskupinuj acetylaminoskupinu, ethoxykarbonylaminoskupinu, bis(ethoxykarbonyl)amjjnoskupi\u, dimethylaminoskupinu nebo beta,beta,beta-trifluorethylaminoskupinu a
R^ představuje atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, allylhvou nebo benzylovou skupinu.
Zvlášt výhodnými sloučeninami shora uvedeného obecného vzorce I jsou ty látky v nichž znamená skupinu -CH=CH- nebo -Č=N· 1 L 5 а В představuje karbonyloyou skupi-
nu,· nebo znamená skupinu -CH=CH-, -NH-CO- nebo -СО-СО- а В představuje metyhlenovou skupinu, 5 znamená n-propylenovou skupinu, představuje ethylenovou skupinu, znamená methoxyskupinu nebo hydroxylovou skupinu, představuje methoxyskupinu, znamená methoxyskupinu, trifluormethylovou skupinu, atom chloru nebo br^mu, představuje methoxyskupinu, atom vodíku, chloru nebo bromu, nebo
R3 a R4 společně tvoří methylendioxyskupinu,
R5 znamená atom vodíku, aminoskupinu nebo methoxyskupinu a
představuje atom vodíku, methylovou, ethylovou, n-propylovou nebo allylbvou skupinu, a jejich fyziologicky snášitelné adiční soli s anorganickými nebo organickými kyselinami.
Podle vynálezu se shora uvedené nové sloučeniny vyrábějí tak, že se sloučenin^ obecného vzorce II
(II) nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce III (III) v nichž
A, Β, E a G mají shora uvedený význam, . R' až R' znammenjí vždy hydroxylovou skupinu chráněnou chránicí skupinou, například trimethylsilyloxyskupinu, acetoxyskupinu, benzyloxyskupinu nebo tetaahydropyranyloxyskupinu, nebo maai významy uvedené výše pro Rr až R_, jeden ze symbolů U a V představuje skupinu Rg-NH-, kde Rg má shora uvedený význam, a druhý ze symbolů U a V znamená nukleeUlní odštěpující se skupinu, jako atom halogenu nebo sulflnyllxχslupinu, nappíklad atom chloru, bromu či jodu, meehaanskflnylloyskkpinu, p-tllkenyulflnylloyskupinu nebo ttílxysulflnyllxyslupinu, nebo symbol U společně s vodíkovým atomem v beta-poloze zbytku E znamená atom kyslíku a symbol V představuje skupinu Rg -NH-, kde Rg má shora uvedený význam, a z výsledného produktu se popřípadě odštěpí pouště chránící skupiny.
Shora uvedená reakce se účelně provádí v rozpouštědle, nebo ve směěi rozpouštědel, jako v acetonu, diethyletheru, methylformamidu, dimethyHormamidu, šimeehyXsukfloidk, benzenu, chlorbenzenu, tetrahydrofuranu, ve srn^i benzenu a tetaahydrlfuranu nebo v dioxanu, nebo v nadbytku výchozích sloučenin obecného vzorce II nebo/a III a popřípadě v pří·lornolSi činidla vázajícího) kyse^nu, například ιΙ^ο^^ jako terč^utoxidu draselného, hydroxidu aLb^J.i^ckého kovu, jako hydroxidu sodného nebo draselného, uhli.niaanu alkalického kovu, jako u^íl.čí.tanu draselného, a^idu alkaicckého kovu, jako natrkrraridk, hydridu aHalcdcého kovu, jako natrkuríχdridk, nekfc terciární organické báze, jako trteíXylarink či pyridinu, přčeemž posledně zmíněné bá'ze mohíou současně sloužit i jako rozpouštědlo, nebo v p^ítomo^i urychlovače reakce, jako 'jodiciu R drastlnéío, v zááislossi na rea^ivitě nu^eo^lníhm odštěpuj jícího se zbydu ^elně při t^lo^ mmei 0 a 150 % s výtodou při te^otó meei 50 a 120 °C, například za varu použitého rozpouštědla. '*
Reakki lze uskuuečnnt i bez rozpouštědla. Zvlášf výhodně se reakce provádí v přítornolУi terciární organické báze nebo v nadbytku výchozího aminu obecného vzorce III.
Případné násseduuící odštěpování pouuitých chránících skupin se s výhodou provádí hydrolytcdy ve vodném rozpouštědle, napuíllaU ve vodě, ve sm^i islurlpanol·k a vody, tttraíyUrlfuranu a vody nebo dioxanu a vody, v přílornolSi kyse^ny, jako kyseliny chlorovodíkové nebo 1у!^(^1.1^пх sírové, nebo v přílornolSi zásady na bázi aHaic^ého kovu, jako hydroxidu .
stán^o nebo ^droxid uraselnéhl, při teulltě mezi 0 a 100 s výtotou za varu reakční siTěs.
Oddtěpení benzylového zbytku lze však uskuuečnnt i íydrogetolyУicly, nappÍHad vodíkem v ^1^0^10^1 katalyzátoru, jako paladia na uhhí, v rlzuouktědlt, jako v mmehanolu, ethant^lu, ethylacetát^u nebo kyselině octové, popřípadě za přídavku kyse^ny, jako kyseliny chllrlVlUíllvé, při te^otě mezi 0 a 50 °C, s výtotou při te^otá místno^i a za tla^ 0,1 až 0,7 MPa, s výhodou 3 až 5 MPa.
Získané sloučeniny obecného vzorce I lze převádět na adiční soU s kyselinami, zejména na fyziologicky snááttelné adiční soU s anorganickými nebo organickými kyselinami. Jako kyseliny přicházejí v daném případě v úvahu napuílllU kyselina chlorovodíková, kyselina brorovoHdková, kyselina sírová, kyselina fosforečná, kyselina octová, kyselina mléčná, kyselina citrónová, kyselina vinná, kyselina jantarová, kyselina m^aleinová nebo kyše lina fumarová.
Sloučeniny obecných vzorců II a III, používané jako výchozí látky, jsou zčáási známy z literatury nebo je lze získat o sobě známým způsobem.
Tak se například výchozí látka obecného vzorce II získá reakcí příslušného benzazepinu s odpovídajícím halogenderivátem a popřípadě následující reakcíspříslušným aminem. Potřebný benzazepin se získá cyklizací odpovídající sloučeniny, například cyklizací sloučeniny obecného vzorce IV
(V) nebo cyklizací příslušné o-aminosloučeniny a popřípadě následující katalytickou hydrogenací nebo/a redukcí karbonylové skupiny například natriumborohydridem v ledové kyselině octové nebo/a oxidací, například oxidem seleničitým.
Jak již bylo uvedeno výše, vykazují nové sloučeniny obecného vzorce I a jejich fyziologicky snášitelné adiční soli s anorganickými nebo organickými kyselinami cenné farmakologické vlastnosti, zejména při malých vedlejších účincích, například při nepatrném antimuskarinovém účinku, dlouhotrvající účinek na snížení srdeční frekvence, jakož i na snížení požadavků srdce na přísun kyslíku.
Tak například byly níže popsaným způsobem testovány biologické vlastnosti následujících sloučenin:
A = 1- [7,8-dimethoxy-l,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl] -3-[N-methyl-N-(2-/3,4-dimethoxyfenyl/ethyl)amino] propan-dihydrochlorid,
В = l-[7,8-dimethoxy-l,3-dihydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl]-3-[N-methyl-N-(2-/3,4-dimethoxyfenyl/ethyl) amino] propan-hydrochlorid,
C = l-[7,8-dimethoxy-l,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-l,2-dion-3-ylJ-3-(N-methyl-(2-/3,4-dimethoxyfenyl/ethyl)aminoj propan-hydrochlorid,
D = 1- £7,8-dimethoxy-l,3,4,5-tetrahydro-2H-l,3-benzodiazepin-2-on-3-ylJ-3-[N-methyl-(2-/3,4-dimethoxyfenyl/ethyl)amino] propan,
E = 1- [^7,8-dimethoxy-l, 3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl]-3- [N-methyl-N- (2-/3,4-dimethoxyfenyl/ethyl)amino] propan-hydrochlorid,
F ® 1- [7,8-dimethoxy-l,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-ylJ-3-[N-methyl-N-(2-/4-amino-3,5-dichlorfenyl/ethyl)amino) propan,
G = 1-Q7,8-dimethoxy-l,3-dihydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl] -3-[^N-methyl-N-(2-/4-methoxyfenyl/ethyl)amino] propan-hydrochlorid,
H = 1- [7,8-dimethoxy-l, 3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yí] -3-[_N-methyl-N- (2-/4-methoxyfenyl/ethyl)amino)propan-hydrochlorid, = 1- [7,8-methylendioxy-l,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl]-3-C.N-methyl-N-(2-/3,4-dimethoxyfenyl/ethyl)amincj propan-hydrochlorid,
J = 1- [7,8-dimethoxy-l,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl]-3-[N-allyl-N-(2-/3,4-dimethoxyfenylúethyl)amino] propan-hydrochlorid a
К = 1-[7,8-dimethoxy-l,3-dihydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yí] -3- N-methyl-N-(2-/3,4-methylendioxyfenylúethyl)amino) propan-hydrochlorid,
V porovnání S
L =Q- 7,8-dimethooy“l,2,3,4-tetrahydro-5H-2-benzazepin-l-on-2~yl] -3- [N-rnethyl-N-(2-/3,4-dieet:hoxymn^/eh^Daeino] proprn-yydrochlorddee.
1. Účinek nr srdeční frekvenci u koček
Účinek testovaných látek nr srdeční frekvenci se zkoumá pro určitou dávku nr 7 kočkách obojího o průměrné OmotnosSi 2,5 rž 3,5 kg. Při tomto testu se kočky narkotiku jí oPInObltalem (30 og/kg iotraitrhtontllnt) r c01tralostu s urtthaneo (40 mg/ml сО^^^уу + + 200 mg/ml uret^mu podle potřeby) . Tpshsvaná ИПОг se грЫО^р vp formě vodného roztoku injekcí do vénr sapypor nebo do dvannáCerníku. *
Srdeční frekvence se zjišřujt před r po podání testov^é látky pomocí (Grrss) z tltkttokardtogaaou sním^ého nr hrudní stěně r registruje se nr polygramu (Grass).
Zjišěěné hodnoty jsou shrnuty do nááseduuící tabulOl:
| Testovmá | Dávkr (mg/kg) | Snížení srdeční | lPoločas |
| ИГОг | (iotaaveotsot) | frekvence | (min) |
| A | 1,0 | -55 % . | >120 |
| B | 1,0 | -45 % | >120 |
| c | 1,0 | -44 % | > 90 |
| D | 1,0 | -41 % | 80 |
| E | 1,0 | -45 % | > 90 |
| F | 1,0 | -51 % | > 120 |
| L | 1,0 | -8,2 % | 13 |
2. Účinek nr srdeční frekvenci oorčecí předsíně
Test se provádí nr spontánně bijících srdečních předsíních ooočat obojího ioh0aví, o Οοο^ο^ι 300 rž 400 g, v orgánové lázni v Tyrodově roztoku. Lázeň se nassli směsí 95 % tyslttu r 5 % ox^u uhMčim^, r udržuje se nr ^^stmlní te^otě 30 °C. Kont^^e se zazoamepnávrí isooeeicky přes hpnsomPr polygrateo Grass. Testovmé látky se při^dá^e^jií v různých ^pccen^cích do orgánových lázní, r to vždy nr 60 minut.
Z oerýmOlních orIn0řenýc0 účinků se setSrojl křivky závVsltsti účinku nr kopccen^c^ a. z nich se prk zjistí Otncentracp snižuuící frekvenci tepů o 30 % (ΕΟ-βΟ^θ) ·
Zjištěné hodnoty jsou uvedeny v oálSeddjící t^rbu^lct:
Ttstovrná ИЪОг
ΕΟ-603θ (^g/ol)
A0,030
C0,097
D0,058
E0,066
F
G H
I
J
0,014
0,014
0,0079
0,03
0,050
0,014
3. Akutní toxicita
Akutní toxicita testované sloučeniny byla zjišOována na myších (doba pozorování 14 dnů), jimž byla testovaná látka podána jednak intrvvenosně a jednak orálně. Zjištěné výsledky jsou uvedeny v následujícím přehledu:
Testovaná látka
ToXcita (LD5q) mg/kg (intaavenosní podání)
350 mg/kg (orální podání)
Na základě svých farmakologických vlastností se sloučeniny vyráběné způsobem podle vynálezu hodí k léčbě sinusové tachykardie různého původu a k profylaxi a terapii isclltmickýcl srdečních chorob.
K dosažení přísuišného účinku je účelně zappořtbí podávat jednou až dvakrát denně dávku 0,03 až 0,4 mg/kg tělesné h^oor^nosi., s výhodou 0,07 až 0,25 mg/kg tělesné hrnoonoosi. K apMkačním účelům se sloučeniny obecného vzorce I, vyrobené způsobem podle vynálezu, nebo jejcch fyziologicky lnáSintlné adiční sooi s anorganickými nebo organickými kyselinami zpracovvávaí, popřípadě v kombinaci s jinými účinnými látkami, společně s jedním nebo někooika obvyklými inertními oooíčí nebo/a ředidly, nappíklad kukuřičným škrobem, mléčným cukrem, nřtόovvýo cukrem, ma^ok^sí^čckou ctlulonou, snerráteb hořečnatým, polefinyPpyrooUiOoteo, kyselinou citrónovou, kyselinou vinnou, vodou, vodným lnhrooleo, vodným glycerinem, vodným sorbitem, vodným polyttlyltoglykoleo, propyltoglykoteo, karboxymottllecelulolou nebo tuk obsa^u^ími látkami, jako ztuženým tukem, nebo jejcch vhodnými sm^E^mi, na běžné lékové formy, jako tablety, dražé, kapsle, prášky, suspenze, kapky, rmopje, sirupy nebo čípky.
jsou
Vynález ilustrují oásledující příklady provedení, jimiž se však rozsah vynálezu v směru okoiho su u e.
žádném
Násleeující příklady A až I ilustrují přípravu výchozích látek.
Příklad A
7,U-dimetOxxy-l,3-UilyUro-2H-3-benzazepin-2-on
a) Chlorid
3,4-dimethoxyfenyloctové kyseliny
K suspenzi míchání během 2 se reakční směs odpaaí a zbytek za
549,4 g 3,4-dimethoxyfenyloctové kyseliny v 600 ml oethheenoCloriUu se hodin přikapt 600 ml thionylchloriUu. Po odeznění vývoje plynu (16 hodin) ještě 1 hodinu vaří pod zpětným chladičem, načež se snadno těkavé komponenty se d^sstluje ve vakuu.
Výtežek produktu o t^lo^ varu 134 až 136 °C(195 pa činí. 486 g (80,8 % teori^.
b) N-(2,2-dim^tl^i^oxett^il) -3,4-dimetloxyfenylacetamid
Za chlazení ledem se k roztoku 246,2 ml Uiolthylrcetalu rminoacetrldeledu a 315 ml nrieleyrlminu ve 2,2 litru lethleenocloriuu při ^^o^ 15 až 20 °C ^ikape roz^’ 485,2 g chloridu 3,4-Uioetloxyftnyloctové kyseliny v 1,1 litru oethleencCloriUu.
Výsledná srněs se j^^ 1 hodinu míchá při 16 až 18 °C pak se oёtkOikrst txtr^uje vodou, vysuší se síranem hořičnatým a odpaaí se. delov^tý zbytek pozvolna zkrystaluji.
Výtěžek produktu o teplotě tání 66 až 69 °C činí 6°8 g (95 % teorie).
c) 7,8-dimeehooy-l,3-dihydro-2H-3-benzazepin-2-on
K roztoku 600,6 g N-(2,2-dimeehooyeehol)-3,4-dimetOoxyfenylacetamidu ve 3 liteecO koncentrované kyseliny chlorovodíkové se přidají 3 litry ledové kyseeiny octové. Po se<^i^mnáCthodinovém stání při teplotě místnosti se teakčni směs vyyije na led, vyloučené krystaly se odd^í, ptomyyí se vodou do neeurální reakce a vysuší se.
Výtěžek. produktu o ^^otě tání 234 až 237 °C činí 350 g (75,4 % teorie).
Příklad B '
7.8- dimelhosyyl ,3,4,5-tttaohydrO22I-^~3<-btuzrztpin-2-on
Suspenze 21,9 g (0,1 mol) 7,8-dimelhosyyl,3-diOydro-2H-3-benzazepin-2-onu a 1,5 g 10% paladia na uhH ve 200 ml ledové kyseliuy oct.ové se při 50 °C za baku voidíb 0,5
0,5 MPa Oydrogenuje. Po oddiltoování katalyzátoru se rozpouštědlo odpaří ve ' vakuu, zbytek se vyjme methylenchlorddem, organická fáze se extrahuje roztokem OydroggeuuOččitmu sodného, promyje se vodou, vysuší se síaanem horečnatým a o^]Эč^r^:í se. .
Zbytek se vyčistí cOrsImaosraafí na ^Ιί^ς^υ za poožití nejprve samotného ι№1Ηυ1ιπ·chloridu a pak oethoУencCOoridu se stoupajícím mnošžtvím methanolu (až do 10 %) jako iIučuíOo činidla.
Výtěžek. produktu o tepote tání l88 až 191 °C číoí 12,6 g (57 % dorie). .
P říkl a d C
7.8- dinietOoxy-2,3-4 5-httrahydro-lH-l-eenzrztpin
K suspenzi 1,3 g (6 mnml) 7,8-dimethosyyl,3,4,5-httrohydso-2H~3-beuzrzepio-2-ouu a
1,1 g (3 mimi) natriumborohydridu ve 20 ml dioyann se přikape roztok 1,8 g ledové ^^^(^e.i^ny octové v 10 ml dioyruu, směs se 3 hodiny zahřívá k varu pod zpětným chladičem, pak se odpaří a odparek se rozloží vodou. Směs se dvakrát vytřepe oethylenchlsridem, extrakt se odpaří a zbytek se vyjme etherem. Po fixaci se ether odpaaí ve vakuu.
Výtěžek produktu o -tre^otě tění 86 až 89 °C číoí 1,1 g (92,7 % teorie).
P Píkl a d D
6.9- dioothosyyl , 3-ldiOydto-2H-3-btuzazepiu-2-su
2,0 g (0,007 mol) N-(2,2-dioethosyythoУll2,5-dioethoxyftuylřcetaoidu se ^еЫ;! 3 ml kyseliuy polfosfore^é a 60 minut se mícOá při teplotě 90 OC . К eeak^í směsi se přdáá voda s ledem,. vyloučený produkt se odsaje a vyssb os.
Výtěžek j^oduktu o te^oté t^ání 188 až 191 OC či.ní 0,9. g (6 . . Ιθογ.θ) .
Příklad E
7,8-dieeOyyl-l, 3ldihydt·o-2H-3-btuzrzepiu-2-su
Sloučenina uvedená v názvu se připraví analogickým postupem jako v příkaadu D z N-(2,2-dimetOosyythoУ)l3 4ldioctnγlfmyracetaoidu a kyseliny polyfotfsrtčué)
ProáuJct o teplotě tání 220 až 224 °C rezuJ-tuje ve výtěžku 40,1 % teom.
Příklad F
7,8-dimethoxy-55methy1-1,3-dihydro~3,4-benzodiazepin-2-on
19,5 g (0,082 mol) 2-3^^--4,5^^θthoxyfenyloctové kyseliny se suspenduje ve 200 ml etOa^oJ-u, přidá se 8,2 ml 98% hydaazin-hydrátu a směs se 6 hodin zahřívá k varu pod zpětným chladičem. Reakčni směs se odpeiaí ve vakuu a zbytek se vyčistí chrxIneaoχralií na sloupci silkaagelu za poouití met^oy-^r^c^i^O-^iri^du s 1 % ethanolu jako elučního činidla.
Výtěžek produktu činí 9,6 g (50 % teorie).
IČ spektrum (Imtho-eenhOoxid) : 3
300
830
650
-1 cm cm1
-1 cm (NH) (OCH3) (CO)
Příklad G
7.8- dimmthooy-1,3,4,51ttttahydro-2H53-btnztzepPn-2,4-dion
a) 7,8-dieethoxy-2-teinx-4-broe-lH-3-btnztzepin-Oydrobrxeid
3,7 g (0,017 mol) 3,4-dieettoxy-OχfeenlθtdidleCenxnrilu se suspenduje v 10 ml ledové kyseeiny octové a к suspenzi se při tepote 20 °C přidá 12 ml 30% kyS(^]_i^ny bromovodíkové v ledové kyselině octové. Reakčni směs se 3 hodiny míchá při teplotě míssucosi, vyloučená sraženina se odsaje, . promyje se nejprve ledovou kyselinou octovou a pak směsí acetonu a etheru, a vysuší se.
Výtěžek produktu tajícího za rozkladu při 210 až 211 °C (činí 5,3 g (82,8 % teorie).
b) 7 8·5dimet0oy-LI. ,3,4,5-tettahydro-2H-3-benztzeein-2,4-dion sodného na filrau
5,3 g (0,014 mol) 7,8-dimetOoxy-2-aminx-4-brcm-lH-3-btnztztpin-Oydrxbrxeidu se rozpustí ve l00 ml horké vody o te^otě 85 °C, k roz-toku se přidá 1,3 g tezvotáto octanu a směs se 1 hocdinu zahřívá na 90 °C. Reakčni směs se ochlady odsaje sé, zbytek se promyje studenou vodou a vysuší se.
Výtěžek produ)<tu tajíc^o za rozHadu při 210 az 211 °C ěLní 5,3 g (82,8 % teorie).
b) 7,8-dimethoxy-1,3,4,5-itetaahydao-2H535benzazeePn-2z 4-dion
5,3 g (0,014 mol) 7,8-dimetOoxy-2-teino-45broe-lH-3-btnzazepin-Oydrxbrxeidu se rozpustí ve 100 ml horké vody o tepote 85 °C, k roztoku se přpdá 1,3 g ^voděto octanu sodného a směs se 1 hodinu zahřívá na 90 °C. Reakční směs se xchltdí, odsaje se, zbytek na filtru se promne studenou vodou a vysuší se.
Prodlet tající za rozUadu při 235 °C rezuJ-tuje ve výtěžku 2,9 g (88 % ttxrit),.
Příklad H
N- Q- (7,S-dimstfroxy-1,3,4,5-tetta0ydrx-2H-35benzzleepnn52oχn5зyl)propyl]eet0yltein-Oydrxchíorid
Sloučenina uvedená v názvu se připraví analogickým postupem jako v příkladu B kataly-ickou hydrogenací L· [7 ^dime^ox^5 , l·5di0ydr^O1^2H535benzl^(st^pn^~^-^5^r^·5^1yJ^J -3- (N-beenyl.imeehylamino)propanu.
Produkt, tající za rozkladu při 110 °C rezultuje ve výtěžku 87 % teorie.
Příklad I
7,8~dimethoxy-2,3-dihydro-lH-3-benzazepin
K vroubí suspenzi 0,8 g lthidwnalml^niimh^í^^iridu ve 100 dl absolutního diooanu se přidá 2,2 g (0,01 mol) 7,8-8pddPhl)oyy-,3-dily8rl-2H-3-bpnzazeePn2-lnu, směs se 3 hodiny zahřívá k varu pod zpětným chladičem, pak se k ní za chlazení vodou s ledem přidá 10% roztok chloridu amonného a vyloučená sraženina se K^i^sajje. Filtrát se odpaaí ve vakuu na objem cca 20 dl, vyloučená bílá sraženina se o^l^<a;jp a pzomyjp se malým dnn)lstvím diooanu.
Výtěžek produktu tajícího při 162 až 163 °C činí 0,9 g (43,8 % teorie).
Náseediíci příkaady ilustrují přípravu výsledných produktů podle vynálezu.
Příklad 1 . 1 [7,8-8iddphho0yl, 3-dihydro-2H-3-bGenzaepinn22oon33yl_l-3- [N-mmet^-N- (2-/3,4-didPphooyfenyl/ethy 1) ami.no] propan-hyy 8ooc>1ozí8
a) 1-(7,8-diddPhí)O0l1,3-dihy8rl-2H-3-bennzazpin-220o-3-yl)-3-chlorpoopan
131,5 (0,6 mol) 7,8-8idePhhO0l1,3-8ihydrl-2H-3-benzazepin-2-onu se suspenduje v 900 ml 8ideehhlsulfooidu a k susponzi se za míchání ^^iLdiá 80,8 g (0,72 mol) tprč.butooidu draselného. Po 10 minutách se vzniklý roztok za chlazení vodou s ledem přikape k 77 ml (0,72 mol) l-bood-3-chlorpoopa-u ve 300 ml 8idePhhlsulfooi8l a po 1 ho8ině se reakční směs vylijp do vody s ledem. Po krátké době začne vyloučená mazlavá sraženina krystalovat. Sraženina se «odsaje, rozpussí se v acetonu, produkt se znovu vysráží vodou, odsaje se a vysuší.
Výtěžek produktu o teplotě tání 101 až 103 °C čpní 155,5 g (87,3 % t^ri^.
b) 1 [7,Θ^^^ρ^ι^ι-, 3-dihy8rl-2H-3-bennzaeepn-2-oll---yl] -3- ^-ime^lN- (2~/3,4-8idephloyfenyl/ephyl) amino]prlpan-hyl8·ooClorp8
Směs 5,9 g (0,02 mol) 1(7,8-8pddPhlooy-,3'Idply8ro-2H-3-bbPnzapppp-2-on-n-yl)-3-chyorpropanu a 11,7 g (0,06 mol) N-ddPhhУ-2-(3,4-diddtloxofpnny)ptlyZadpnu se 3 ho8íny zahřívá na l00 °C, pak se ochladí a rozkutí ve sm^i p^^ace^tu a vody.
Organická fáze se o888Sí, třikrát se promyjp 1% kyselinou octovou a dvakrát se vytřepp 2N kyselinou chlorovodíkovou. Kysplý extrakt se zalkalizujp amoniakem a extrahuje se mmehylenchlordeem. Z extraktu se odpaží ve vakuu rozpouštědlo, zbytek se rozpuusí v acetonu a z roztoku se ethericku kyselinou chlorovodíkovou vysráží žádaný hyddooClooid.
VýtěžPk produktu tljíclhl za rozladu při 190 až 191 °C činí 6,9 g (70,3 % teorie). Příklad 2 1 [?. δι^Ε-ΡΙκ^ι- ,3,4,5-tPtzahy8rl-2H-3-bPnzaazepn-2-oll-3-yl] -3- [N-impthy--- ( 2-/3,4“8í mephhooyfpny/ethyl)amino] prlpan-d8lyd8ooclorpd
a) 1(7, З^^^еРЬи^у- ,3,4,5-pρpzahy8rl-2H-3-bpnnzlzpPn--2Ol--зyl)-3-chyoppюpzn
Syoučenina uvedená v názvu se získá anayogpckýd postupem jako v případu la) rekcí
7,8-dppel0oxy-l,3,4,5·-pepaahydzo22H-3-bpnzazeppn-2-onu s 0-blOd-3-ch0opplPzaned (výtěžek 50 % teorie) nebo katalytickou hydrogpnací 1-(7,З-8pdePhl>lOy-,3-dihydro-2H-3-benzazpppn-2-on-3--l)-3-chlorpoopznu (výtěžpk 88 % teorie). p3rodu]kt tajp při 84 až 85 °C.
b) 1- [j7,8-dimethoxy-l,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl] -3-[N-methyl-N-(2-/3,4-dimethoxyfenyl/ethyl)amino]propan-dihydrochlorid
Sloučenina uvedená v názvu se připraví analogickým postupem jako v příkladu lb) reakcí 1-(7,8-dimethoxy-l,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-3-chlorpropanu s N-methyl-2-(3,4-dimethoxyfenyl)ethylaminem.
Výtěžek produktu tajícího za rozkladu při 135 až 137 °C činí 75,2 % teorie. Příklad 3
1-[7,8-dimethoxy-l, 3-dihydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl] -3-[N-methyl-N-(2-/4-methoxy- ? fenyl/ethyl)amino] propan-hydrochlorid
Sloučenina uvedená v názvu se připraví analogickým postupem jako v příkladu lb) reakcí
1-(7,8-dimethoxy-l,3-dihydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-3-chlorpropanu s N-methyl-2-(4-methoxyfenyl)ethylaminem.
Výtěžek produktu o teplotě tání 139 až 142 °C činí 76,2 % teorie.
Příklad 4
1- [7,8-methylendioxy-l,3-dihydro-2H-3-benzazépin-2-on-3-yl] -3- [N-methyl-N-(2-/3,4-dimethoxyfenyl/ethyl) amino] propan-hydrochlorid
a) 1- (7,8-methylendioxy-l,3-dihydro-2H-benzazepin-2-on-3-yl)-3-chlorpropan
Sloučenina uvedená v názvu se připraví analogickým postupem jako v příkladu la) reakcí
7,8-methylendioxy-l,3-dihydro-2H-3-benzazepin-2-onu [teplota tání 195 °C (rozklad)] a 1-brom-3-chlorpropanu.
Výtěžek produktu tajícího při 75 až 79 °C činí 72,1 % teorie.
b) 1- [? ,8-methylendioxy-l,3-dihydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl] -3-[N-methyl-N-(2-/3,4-dimethoxyfenyl/ethyl)amine] propan-hydrochlorid
Sloučenina uvedená v názvu se připraví analogickým postupem jako v příkladu lb) reakcí 1-(7,8-methylendioxy-l,3-dihydro-2H-benzazepin-2-on-3-yl)-3-chlorpropanu s N-methyl-2-(3,4-dimethoxyfenyl)ethylaminem.
Produkt o teplotě tání 185 až 187 °C rezultuje ve výtěžku 77t2 % teorie. Příklad 5
1- L7 * 8-diméthoxy-l,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl] -3-[N-methyl-N-(2-/3,4-dimethoxyfenyl/ethyl)amine] propan-dihydrochlorid g (0,075 mol) N-Q-(7,8-dimethoxy-l,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)propyljmethylaminu se spolu s 7,2 g (0,036 mol) 2-(3,4-dimethoxyfenyl)ethylchloridu 20 hodin zahřívá na 140 °C. Po rozpuštění reakčního produktu v methylenchloridu se roztok promyje jednou 2N louhem sodným a dvakrát vodou, vysuší se síranem sodným a odpaří se. Zbytek se vyčistí chromatografií na silikagelu (zrnění 0,063 až 0,2 mm; eluční činidlo: methylenchlorid-methanol 10:1). Takto získaný produkt se rozpustí v acetonu a z roztoku se etherickou kyselinou chlorovodíkovou vysráží dihydrochlorid.
Produkt tající za rozkladu při 135 až 136 °C rezultuje ve výtěžku 8,0 g (45 % teorie).
Příklad6.
l-[8-methoxy-l, 3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yy]-3-[N“methyl-N- (2-/2^-^1 methoxyfenyl/ethyDaminoJpropan-dihydrochlorid
a) 1- (8-methooyyl, 3-idihydro--H-3-bennaaetinn---xn-3-i)-3-hhlorpropan
Sloučenina uvedená v -áavu se připraví analgoickým postupem jako v příkladu /a) reakcí ^me^hny1-. ,3-dioydrn-2H-3-bnnaaaepiy---nyu (te^ota tání 189 až 190 °C) s /-br°m-3-chOorpropanem. Produkt reeultuje ve výtěžku 23 % teorie.
IČ s^ktrum (meehy1enyhyoxid) : 1 655 cm 11 (CO)
b) 1- (8-mnhooyf-, 3,4,5-hntrah1drx--H-3-ben-anaePn----n--з-1)-3-i!hlorpxopn-
Sloučenina uvedená v názvu se připraví analogickým postupem jako v příkaadu B katalytickou Oydxogenací 1-(8-aenhyχy1l,3-dPУydxo-2HyЗ-bee-znztin----o--з-1)-3-hhlorpropn-u. Produkt reeultuje ve výtěžku 67 % teorie.
IC spektrum (methh1enyhУoxid): 1 645 cm’ (CO)
c) /yj--πehyχxy1l,3,4,5-hntnahydrx-2Hl3-ben-enenpny---xy-з-1J-зl[N-menhy1-N-(2-l/3,4-dimetУoxy1eny1/nhУyla amino^ prnpan-dihydroxhУorid
Sloučenina uvedená v názvu se připraví analogickým postupem jako v příkladu 2b) reakcí 1- (8-methyχy·1l, 3,4,5—httnahydro--H-3-bnnzanztPn---->x--з-1)-3ychnyppχypnnu s NymetУy1-2-(3,4-dimetУoxyennyl)eУУynam-nem.
pxodukt o te^otě t^í 118 až 212 °C rtzultujt ve výtěžku 14 % ttoxi-t.
P xíkl a d 7 1 Mirne^ho^-,3,4,-3-[k-me^01--- (2-/4-ampyoyЗ-ciУxxfety1/ethh1)amino] propan
Sloučenina uvedená v názvu se připraví analogickým postupem jako v příkladu 5 e N- 3l(7,8ydpmethyχy1-,3,4,5yhetrahydroy2H-3ybenzenenPny---χy-з-1)prxpyl met.hylnmpyu a --(4-amiУO'-3-ihlnrfn-yl8eУhylbxoaidu. Pxodukt rnzultujt ve foxmě oleje.
IČ spektrum (aathh1/e-hyoxrd): 3 380, 3 480 cm 1 (NH2)
645 hm’1 (CO)
UV spektxum (ttУanyn): max: 238 nm (0,16) 280-290 nm (0,05)
Příklad8
1-t7,8-dpmethhxy1l,3^5yhetnaУydxo-2H-3-bt-eazeepn-2-nn-3yyl] -3-QN-tthyl---(2y/^amino^^-dicO^rmfe^l/e01^ ^a^oj
Sloučenina uvedená v názvu se připraví analogickým postupem jako v příkladu 5 e N- 3-(7,8-diaethhxy1ll3,4,5-hntxahydro--H-3-ben2JanzePn---->x--з-1)prxpyl·nthynaaI-u a 2-(4-a^ino-3,5-dihhlxret-yl)tthyliУlxridu. Pxodukt rtzultujt ve formě olnje.
IC spektrum (aethh1le-hУoxid): 3 390, 3 480 cm 1 (NH2)
650 crn-1 (CO)
UV spektrum (8^^^): Λ^χ: 240 nm (O,13), ^0-^0 nm (0,05)
Píkl d 9
1- [7,8-dimethoxy-l ,3,4, ^tetrahydro-^H-S-benzazepin-^-on-B-ylj -3-N-methyl-N-(2-/4-amino-3,5-dichlorfeny1/ethyl)aminojpropan
Sloučenina uvedená v názvu st připraví analogickým postupem jako v přikradu 5zN-3-(7,8-dimethooyil,3,4,5-tetaahydro-2H-3-benzerepin--2oo--3yl)propyl methylaminu a 2-(4-amino-3,5-dichlorftzy1) ^ΟγΙ^ΙαΓί^α.
Produkt má teplot táni 94 až 104 °C.
Příklad 10 lo-[7' θ-άί™^00*^1 / 3 4 5ltttrahydro-2H-3-benzerzeinzl2on zl-oll o3-NN-methyloN- (2~'/ 4oamino-3,51dibr·omfennl/tthyla aminoj propan
Sloučenina uvedená v názvu se připraví analogickým postupem jako v přikaadu 5zN-3i^^-dimeehhxyil ,3,4,5·1tetaahydro-2H-3-benzzrepinz12onz1-ol)prQpyl methylaminu a 2-(4-aminoo -3,5-dibromfeenl)ethylchloridu.
Paodukt má tepotu toní 108 až 112 °C.
P říkl a d 11
l.-^7, Mimetltoo^l ,3-dihydro-^-^^nzaaz^n^-on-3-y^^řHmetoyl-N- (^/^amino-3,5 -dichlxretzyl/ttУyl)amincj propan
Sloučenina uvedená v názvu se připraví analogickým postupem jako vp říkaadu Ab) z 1-(7,8-d:^m^1bho:^ý^-1, --dihydrx-2H-3-beno:ereeino02oχoO-yl)---chXxipχppanu a 2- U-amino--, 5^(^i.d^JLoretzyl)-N-mtthyltthylamizu. Produkt rezultuje ve formě oleje.
IC spektrum (methhlltzcyoxid): 3 -90, 3 480 cm 1 (NHg)
655 cm_1 (CO)
UV spektrum (etoazn^ : ^max : 238 um (r^ameno, 0,25) • 280 nm (0,1)
303 nm (0,12)
Příklad 12 l“7/8^^cimetУ^x^yl1,3,4 5-tttrahydrx-2H---benzzreeinz12OXz1-oll]-^[j-et^l--- ^-^-amino-3,5-dibrxmfetyl/ethhl)aminx propan
Sloučenina uvedená v názvu se připraví analogickým postupem jako v případu 2b) z 1-(7,8odimethxxy-1,3,4 5-tttaahydrx-2H-3-benzereeino02Oχo1-ol)-3-chloipχpprol a 2- (4-aminx-3,5odibrometnyl)-N2tthyltthyraminu. Produkt ^zu^uje ve formě oleje.
iC spektrum (methhlltcCУoxid): 3 380, 3 480 cm 1 (NHg) * 1 645 cm-1 (CO)
UV spektrum (ethanooL:4 max: 240 nm (rameno, 0,13)
280-290 nm (0,04)
Příklad 13
1- [7 8-dimethhxyl1,3,4,5“tttaahl'drx-2Ho3obtoeazetin-2-pn~3-yχ P-/4-
1aminx--/ 5-dichlxrftol1/ttУyl) amino]prxpan
Sloučenina uvedená v názvu se připraví analogickým postupem jako vp říkladu 2b) z 1-(7,8-dimethoxy-1,3,4,5-tetaahydro-2H-3-benzzizePn-22on-3-yl)-3-chloppropanu a 2-(4-amino-3,5-dichlorfenyl)-N-methylethylaminu.
Produkt má ^pilotu tání 94 až 104 °C. *
Příklad 14 ' l^-_7,8-dimethooy-1,3,4,5-tetlahydrr-2----benzalzein-22-n-2--lJ---f--is^rojDyl·--- (2-/4-lmino--,5-dichlnrfenyl/ehhyl)aminnJ propan
Sloučenina uvedená v názvu se připraví analogickým postupem jako v příkladu 2b) z 1-(7,8-dimethrxy-1,3,4,5-tetaahydro-2H2--benzazeePn-2-on~3-y1)23-chlorpropanu a 2-(42a^ii^on2,5^5)di.chlrrfenyl)---Snoprrpylethylaminu.
tydroolúorid taje pod 90 °C (slinuje 70 °C .
IČ spektrum (meehhlennClorid): 3 390, 3 480 cm(NH9) -1 2
650 cm 1 (CO) uv spektrum (ethannD : A : 238 nm (0,13) may
180-190 nm (0,05)
Příklad 15 1 [_7,8-dimet]юnyyl ,3,4,5-tetlahydrr-2н-3-benzalepin-2-on-3-yl] - 3- [к·^^1!--- (1-meehhl-2-/4-^^0-3,5-dichlorf enyl·/еНоу^атапю] prnpan-hyldOl!C1orid
Sloučenina uvedená v názvu se připraví analogickým postupem jako vpříkladu 2b) z 1-(7,82dimethrxy-1,3,4,5-tetaahldrr-2H-3-benzalepinn2“2m2-2l)-3“C1norpnopanu a 2-(4-amino-3,5-dichloreenyl--l-me1hy2-N-met1ylethylaminu.
paodukt tuje za roztahu při 118 až l28 °C.
Příklad 16 1 С7, в-^те^ш^- , 34,5--tetlahydrn-2H-3-bennzlepinn2-2rn2-2l]-з - [n- (^2/42^amLn^--, 5-dichloreenyl/t1Уyl)amnro] pnopln-hydr(lch1orid
Sloučenina uvedená v názvu se připraví analogickým postupem jako v příkladu 2b) z 1-(7,8-dimethoxy-l. ,3,4,5-tetaahydrn-2H2-2b'enzalzpin-2-2n-3-yl) -32c1loapnopanu a 2- (4-amino-3,5-dichlrreenyl)e1hylaminu. Paodukt taje při 236 až 241 °C.
Příklad 17 , 3-4 5-tetrahldrr-2H-3-benzalzein-2-onn3-yl] -3- [N-mm^y!--- (2-/4·^!™.!! -3-chlrr-5-mmehhlfennl/ethyl)amine] propan *
Sloučenina uvedená v názvu se připraví analogickým postupem jako v případu 2b) z 1-(7,8-di.met1rxy‘2 1,34,5-tetaahldrr-2H--2benzalzein-2-om2-yl) -3-chloppnopanu a 2- (4-lminn-2-cC1oг-5-meehyIfenyl)-N-methylethylaminu.
Paodukt -taje při 60 °C a ^je při 73 °C.
IC spektrum (meuthlennC1υnid): 3 390, 3 480 cm 1 (NH2)
650 cm-1 (CO)
UV spektrum (ethanol): λ max: 237 nm (0,14)
280-290 nm (0,05)
Příklad 18 l-Q,8-dimethoxy-l,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yí] -3-[N-methyl-N-(2-/3,5-dichlor-3-hydroxyfenyl/ethyl)amino] propan-hydrochlorid
Sloučenina uvedená v názvu se připraví analogickým postupem jako v příkladu 2b) z 1-(7,8-dimethoxy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-3-chlorpropanu a 2-(3,5-dichlor-4-hydroxyfenyl)-N-methylethylaminu.
Produkt taje při 225 °C.
Příklad 19
1-[j7,8-dimethoxy-l,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl]-3-[_N-methyl-N-(2-/3-chlor-5-fluor-4-beta,beta,beta-trifluorethylaminofenyl/ethyl)amino] propan
Sloučenina uvedená v názvu sepřipraví analogickým postupem jako v příkladu 2b) z 1-(7,8-dimethoxy-1,3,4,5-tetrahydro-2h-3-benzazepin-2-on-3-yl)-3-chlorpropanu a 2-(3-chlor-5-fluor-4-beta,beta,beta-trifluormethylaminofeny1)-N-methylethylaminu.
Hmotnostní spektrum: m/e = 545/547; pro C26H32C1F4N3°3 vypočteno 546,03
Příklad 20
1-[7,8-dimethoxý-l,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yí] -3-[N-methyl-N—(2-/4-amino-3-chlor-5-fluorfenyl/ethyl)amino] propan
Sloučenina uvedená v názvu se připraví analgoickým postupem jako v příkladu 2b) z 1-(7,8-dimethoxy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-3-chlorpropanu a 2-(4-amino-3-chlor-5-fluorfenyl)-N-methylethylaminu.
Hmotnostní spektrum: m/e = 463/465; pro C24H3iclFN3°3 vypočteno 463,99
Příklad 21 l-Q7,8-d'imethoxy-l, 3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl] -3- [N-methyl-N- (2-/4-amino-3-chlor-5-trifluormethylfenyl/ethyl)amin^ propan
Sloučenina uvedená v názvu se připraví analogickým postupem jako v příkladu 2b) z 1-(7,8-dimethoxy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-3-chlorpropanu a 2-(4-amino-3-chlor-5-trifluormethylfenyl)-N-methylethylaminu. Produkt rezultuje ve formě oleje.
| iC | spektrum | (methylenchlorid) | : 3 | 410 | , 3 510 cm“1 | (nh2) |
| 1 | 650 | -1 cm | (CO) | |||
| 1 | 610 | , 1 520 cm 1 | (C=C) | |||
| 2 | 800 | cm 1 | (N-alkyl) | |||
| 2 | 830 | -1 cm | (och3) | |||
| UV | spektrum | (ethanol): | 241 | nm | (0,33) | |
| 285 | nm | (0,10) | ||||
| 310 | nm | (0,08) |
Příklad 22
1- [? < 8-dimethoxy-13,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-y 1] - 3-[_N-methy 1-N- (2-/4-amino-3-kyan-5-fluorfeny1/ethyl)amino]propan
Sloučenina uvedená v náevu se připraví analogickým postupem jako v přikradu 2b) e 1-(7,8-dimethoxy-1,3,4,5-tetrahydro-2Hз3-be-zazeein--2-on-з3-yl)з3-chnoipniparlu a N-meehhl” (2-/4-ami-o-3-kyya-55 31uorfen-l. /ethyl) aminu.
IC spektrum ^θ^^-θη^Ιοζΐ^) : 3 400, 3 490 cm (NH2) 2
830 cm (OCH.J
-1 J
220 cm 1 (CN)
650 cm-1 (CO)
Příklad 23 1-[_7,8-diiiehhnyl3,3-dihydrnз2н-3-bbe-erepin-22on-3зyyl-3з |N-benzel-N- U-/! ^dimettox1ft-yl/ethyl)am-no]propr-зhydrnchlorid.
Sloučenina uvedená v náevu se připraví analogicky jako v přikaadu lb) z 1-(7,8-dimethoxy-1,3зdnhydrnз2Hз3-ben-ereein-32зn-3ззl)-3зchlorpnopa-u a 2-(3,^dimphcmxyen-l-N-ben-zy ethylaminu.
Produkt tající za rozkladu při 102 °C rezultuje ve výtěžku 51 % teorie.
P říkl a d 24 .
1-£ 7,8зdiieehhnχl3,Ззdihydro-2Hз3зbenzzrzein-3ззn-3зyl]-Зз£NзmeěhhlзN-4-methylen-, diox^en;^^^^^^π^ργο^-·^ydrocli hornd
Sloučenina uvedená v náevu se připraví analogickým postupem jako v přikaadu lb) z 1-(7,8-dimethoxy-1,3зdihydro-2Hз3-ben-erepin-3-зn-3ззУ)-3зchlorpnopr-u a 2-(3,4-ieethУen-iooχlen-У)зNзmethhrethylami-u.
Produkt taií^cí při tepote 160 až 162 °C rezultuje ve výtěžku 48 % teor^.
Přiklad 25 .
1-[7,8-diieehhnχl3 ^-d^^ro-^-l-^-zaze^n-^on3331!] -3- (N-benzylmithylrminn)pr‘oprn -hydrochlorid
Sloučenina uvedená v náevu se připraví analogickým postupem jako v přikladu lb) z 1-(7,8-dimethoxy,1,3зdihydrn-2H-3-ben-elepin-3-зn-3зyУ)-3зchlorpnoianu a N-mettihlbenzylaminu.
Produkt o t^lotě táni 208 až 209 °C rezultuje ve výtěžku 92 % teorie.
Příklad 26
1- [7,8-dieethhoχy3,3-dihydrn-2H-3-ben-eretpn-3ззn-3зχl·] -4-[Nзeetthl-N-(2-/3,4-dimethoxyfe-ylettyl) amino] butan-hydrocclorid
Sloučenina uvedená v náevu se připraví analogickým postupem jako v případu lb) z 1-(7,8зdieethoxy-1l 3-dihydro-2HзЗзbet-eretin-3-зn-3зyl< -4-chlorbuta-u a N-imUthy-í- U^-dimethoxyProdukt tající při teplotě 162 až 164 °C rezultuje ve výtěži 85 % teorie.
Píkl íí d 27 l-8“Pr°poxy-l,3-dihydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-ylJ-2-[N“mthyl-N-(2-/3,4-dimethoxyfenyl/ethyl)amino] nthan-hyddoohl.orid
Sloučenina uvedená v náavu sn připraví analogickým postupem jako v příkladu lb) a 1-(8ipropoxy-l, 3ldihydrOl2H-3-benзalapinз22OnзЗзyl) ^ichlorethanu a N-menhy1-2-(3,4-dimnthoxyi fnnyllnthylaainu.
Produkt o te^otě tání 155 až 157 °C rezultuje vt výtěži -1 % teorie.
Příklad 28 '
Směs isomerní^ L·· ,8-^^60^^11,3 ldihydrnl-H-3-bbnзalepiP-2-on-3-yy]-3ljN-anthyll-Nl
-(--/-i a 4-зitroieзyliet1yl)aa3nn] propanů
Směs isomerů uvedená v náavu se připraví analogickým postupem jako v příkladu lb) a 1-1(7,8-diaanhonχ11,3-dihydro12H-3-benзalannnз12onз1зy1)-3-chnoppnoplзu a N-ameithl-S- (4a --nitroeenyl)ethylaaiзu.
Produkt rezultuje ve výtěžku 70 % teorie.
IC spektrum (manhh1enзCtonid): 1 655 cm (CO)
510 a 1 -45 cm-1 (NOg)
NMR spektrum (deuterochtornfnra/deuteriuaaoXd):
delta = 8,10 ppm, dublet. (J=9Hh), 2H (aromalika) (4-nitrosnoučnniзa), delta = 7,83 ppm, dublet (J=7Hh) , 2H (iromttLka) (--nitrnsnoučnniзa) .
Příklad 29 ·
1- E7, 8-diaenhonχ15-aanhh1-l á-ri^m-^·-3,4-benзa0dalannuз-2onз1-yl] ^-Εν-ι^Η^Ι-Ν- (21/3,4·1diaaehonχ1enз1lethyl)aaiз(nprnpaaзddhyddanCtanid
Sloučenina uvedená v náavu se připraví analogickým postupem jako v příkladu lb) reakcí
1-(7 ,.8зdiaaehooχ11зmethylз1,3-d^hydro^·3-, 4зbenзa0dalannuз1!--nз1зy1)-з-ctlonpnopaзu s N-mehhl-1^· (3,4зdimettoxyfnзyl)ethylam3nea.
Výtěžek produktu o te^otě tání 106 °C čin:! 24,2 % teorie.
Příklad 30
1- [7,8зdiaenhooχ11,3зddhydro-2Hз3зbeззalannuз12OOз1-yl]-2-hydroxy33-^-meUiyl-N-(2-/3,4 -diaethoxχfenn1/nthyl) aaiήn] propan
a) 1-(7,8-(13^1^1-,3зdihydro-2Hз3зbenзalzpinз22ooз3—1) --,-зnpnχyprn·ntn
Sloučenina uvedená v náavu se připraví analogickým postupem jako v příkladu lt) reakcí
7,d-aimetOχyy-3,Зtdihnd2н-2H-3-naazenen-21nзonu s npichlnrhydrзnea. Produkt rezultuje ve výtěžku 94,5 % teorie.
IC s^ktrum (maeht1enзhtonid) : 2 830 cm 1 (OH)
660 cm-1 (CO)
b) 1- Q,8-diaeehooχ1l,32dthydro22H---bnзztгennn---on“3-yf] ^^y^ox^y-^-l^me^h1^-/3,4зdiaethooχ1enз1/ettyl)aainn] proptn
251*760 '
8,25 g (0,03 mol) 1-(7,8-dimethoxy-l,3-dihydro-2H-3--benzazepin-22on-3-yl)-2,3-epoxypro~ panu'se rozpustí ve 100 ml methanolu, přidá se 5,85 g (0,03 mol) N-methol-2-(3,4-dimethoyyfenyl)ethylaminu a směs se 3 hodiny zahřívá k varu pnd zpětným chladičem. Methanol se oddestilsje ve vakuu a zbytek se vyčistí chrommaonraaii na sloupci siHaagels za ponSití methylen chloridu s 1 % tthanolu jako tlučního činidla.
Produkt itzultuje ve výtěžku 7,8 g (55,2 % teorie).
iC spektrum (ImPho1etnCíocid): 3 600 cm * (OH)
650 c^1 (CO)
Analýza: pro C26H34N2O6' (470,6) vypočteno 66,36 % C, 7,28 % H, 5,95 % N, ' nalezeno 66,16 % C, 7,26 % H, 5,80 % N. .
Příklad 31
1- [7, S^ime^h^11,34 5-ltttaahydro-2Ho3obtnzazeein-2~oo-3-ol]oЗ2 [N-rne^^-N- (2~ И-пЛтfeny 1/tthyD amine] iroian-hy1docC-orid
Sloučenina uvedená v názvu se připraví analogickým postupem jako v příkaadu 3b) reakcí 1- 7,81dieethony12,3,4,5·1tttaahydro22H-3-btnzaztpin222on-32yl y3ychlorpoopanu s N-mePhh1-2y 1(41nitnfPenyl)e01ylemitee.
Výtěiek produktu tajícího při 182 °C iiní 56,5 % teor^.
P říkl a d 32
1“L7, ^(Jime^ho^2,3,45-tttaa0ydano2н-3-bbtnzzeppi-n-on-n2y1y-320N-metttí1N- (Ы/'О^ту 24oact tyl am.rn3 ft n n 1/tt hyl) a mi n^pr opá n - d ihy d d o o li ho r id
0,3 g (1,18 mol) N- 3-(7,8-dimethhoy11,3,4,5-tttaa0ydro22H-32btnnzlzpin-2-ynn1-y1)y propyl methyl-aminu a 0,34 g (1,3 mm>l) 2-(3nitro-4-acttylaeincftny2)tthybbcoeidu se v 5 ml chlorbtnzenu a 0,1 ml pyridinu I hodinu zahřívá k varu pod zpětným chladičem. Reakční směs se ochladí, vysráiený pyridnn-hydrobromid se odsaje, filtrát se odpaaí ve vakuu a zbytek se vyčistí chromaaoogaafí na neutrálním oxidu hiinttém (aativita II) za ^ošití methhltnchloy ridu a 0,5 % tthanolu jako plučního činidla. Získaný oLpjo^it^ý maetiáíL se rozpoutí v acetonu a z roztoku se tthtrickou kyselinou chlorovodíkovou vysráií di01drocCíocid.
Výtěžtk pioduktu Pajíc^Ého při 170 °C činí 230 mg (57,7 % teorie).
Příklad 33 l-L7 , ^(^mePhho^1,3,4, B-tPtaahyciro-^Hy^pnzazep^·222ono3yy]j ι'-ρΝ-ιηεΡ^-Ν- U-M-fluory yftnyiPeh]yyiamiňn^ iropaa-ddOyddocC-orid
Sloučenina uvedená v názvu se připraví analogickým postupem jako v příkladu 2b) reakcí 12(7,S-dimethony11,3,4 52tttrahydrO22H-3ybtnzalzpinn22onnЗ-yl)-3-chCoiinipanu s N-mePhh122y 2(4-fSuoreenyl)eOУylamnpem.
produkt tající při 203 °C iezuiPujt ve výtěiku 6,8,7 % teocit.
Příklad 34
1- L7,8-dimethooy11,3,4 5-1tpPdzhydroy2H-3-beazzlzpia-2-ycn2-yy] yЗ-LN-methh12N- (2~P2, ^2 2dic01nrPen1lPe0Уyl·)amnnc] iropan-diOydrochOorid
Sloučenina uvedeni v nlzvu se připraví analogickým postupem jako v příkfadu 2b) reakcí 1-(7,8-dimethoxy, 1,3,4,5-tetfah-dro-2H-3-blnzafelin----n--з--)-з-chlorpoopfnu s N^-teet^y--^- P^-dichlofeenyl) eh-ylamieem. ..
Produkt tající při 147 °C rezuJLtuje ve výtěžku 70,5 % teoxie.
Příklad 35 l-[7 , e-dime^oo^i,34,5-tltrahydrx-2H-3-leniZfzlini-2-χiЗзyy]-3- (2-/3,4-di chl o χΙθ n -Vel-i a faaín o] po o p fn-di h-dro c li ho rid
Sloučenina uvedeni v nlzvu se připraví analogickým postupem jako v příkfadu 2b) reakcí 1-(7, ^-djim^et^h^xy-l ,3,4,5-tetaa0ldrx-2H---llnzzfzeini2-cχiЗз-l)---c01oapxopfiu s Μ-ι^ΙΙ^--2- (3,4-dichlxrfliy1)etУyfaainea.
o teplot t^í 161 °C rezultuje ve výtěžku 57,6 % teoxíi.e.
Příklad 36
1- |j , S-dame^h^-- , 3-dihydrx-2H-3-beliaf epin^-oo^-ylj -2- ^-meUiy!--- (2-^ 4-dimethoyyfliyf/ethyl)zaino] ethan
a) 1-(7,8-ďi.m^U^^oy-- , 3-dihydrl-2H-Ззbenzzf epin-2-Ol-3-yl)·-2-chlorlthfn
Sloučenina uvedeni v nlzvu se připraví fnaiogickýa postupem jako v příkfadu la) reakcí
7.8- diaeehhxy--, 3-dihydrx-2H-3-bliZfZlpii-2-xiu s l-chXrx-2“braIle0ainea.
Produkt o teplot t^í 114 °C rezuftuje ve výtěžku 20 % teorie.
b) 1-[7,8-diaelhoxyll,--diOldxx-2H-3-beeiZfepini2-oχiЗ-yll-2- [-^θ^ο----(2-/3,4-dimeeti hoy-f ^-/^У-!) a mi noje t h a n
Sloučenina uvedeni v nlzvu se připraví analogickým postupem jako v příkladu Ib) reakcí 1-(7,8-diaelhoxyll,--diOydrx-2H---llnzafzlin-2~ox-3-yl)^-chlorehhanu s --aalehl-2-(3,4-diaeehoxyfenyl)ethyaaminea.
Produkt rezultuje ve výtěžku 72 % teorie.
IČ spektrum (melhh-elchhoord): 2
883
790
655
- 1 cm mi cm ml cm (OCHI3) (N-alk-!) (CO)
NMR spektrum (deuterGch]χrxfxra, (singlet, 12H, 'VhJ, 6,15 (dublet, J 1H, olefiiický . · · · hodnoty = 8 Hz, delta v ppm): 2,3 (singlet, 3H, NCH^, 3,85
1H, olefinccký proton), 6,35 (dublet, J = 8 Hz,
PPíklfd 3 7
1- L7 » 3' 'ibmΙΗο^^-' ,3,4,5-·tltaahydro-2H“--lliZf zepin-2 , ^ion-3(2-/3,4-diaéltюxylfeil/ltO-l)aaiixJprxpan-OyddCxhhcxid
a) 1-(7, ^-dim^U^h^oy-l ,3,4,5-tltfahydro-2H~3-blnzf zeepn-2,4^^:i.on-3--]^)3jc^IiLrpro^l^5Ln
Sfoučenina uvedeni v nlzvu se připraví fnafogickým postupem jako v příkfadu lf) reakcí
7.8- diaalhoxyll ,-,4,5-tltfahydro~2H---lliZfzelpi-2,4-dixiu teplota t^í 235 °C (rozklad) s l-bxoa---chXoxpxofinea. Pxodukt rezuituje ve výtěžku 26 % teorie.
IC spektrum (KBr-techníka): 1 ·660 cm (CO) .
b) l-[7, Q-^ime^ooy-l ,3,4- 5-tetzahyčlro-2H-3-oeiuazeppn-2,4^<^ion-3-y;i^ -3~NN-methyl-N-(2-/3,4-Upmettouy-enn-/ethyl lamino] prupan-hy-uouChorid
Sloučenina uvedená v názvu se připraví analogickým postupem jako v příkaadu 2b) reakcí 1-(7,8-Uimeehtoy-- ,3,4 5-tetaah-Uro-2H-3-OenzazupPn-2,4-Uiun-3--l) -3chhorppoppanu s N-methhl -2-(3,4-Uimettuxyfeiy1)ehhyZmmieem. .
Prochikt o teplotě tání 163 až 164 °C rezultuje ve výtěžku 35 % teorie.
P ř í k 1 a d 38 .
1- [2-Oeniuloxy-8-hy-uouy-l,3,4,5-tetzat-Upo-2H-3-ienizzzpini-2OUi-з--1]-3-Qί-mettyl-N-(2l/3,4-dimethouχ-eni-/tthyl)aπlinu] propan
a) 1-(7,8-dihyduoxy—-,3,4,5-tetzat-Uru-2H-3-0enzuzzePni-2OUn-з-l)-з-ctUorpuopzi
8,9 g (0,03 mol) 1-(7,8-Uimethhuy-l,3,4,5-tttzahydro22H-3-btnzaztpii--22-unl---)-3-chlorpoopanu se rozkutí ve 100 ml me^riennlúorriu a к roztoku se při teplotě -60 °C přPčté 2,1 ml ^rtriboomidu. Teplota reatóní uráíěi se nechá pommlu vystouupt na 20 °C a směs se při této teplotě míchá ještě 10 hodin. Pzyskyřičnatá sraženina se převedena krystalcckou formu přidáním 100 ml vody a následnicím jednohodinovým mícháním. Sraženina se odsaje a promyje se vodou a meehyl·tnchlurUdem. K vyčištění se krystalický mZetrál. rozmíchá s acetonem a odsaje se.
produkt o teplotě tání 177 až 178 °C ptu^1.tuj^t ve výtěžku 7,3 g (90,2 % teorie).
b) 1- (7-hydrooy-δ-bi!tiu-ooy-l, 3,4,5-tetaah-dzo-2H-3-benizzuepni-2OUi-зy-)-3-ctUozpuopan a 1- (7-ieniu-ooy-8-hy-uruy-l,3,4,5-tetzat-Upu-2H-3-ienzuzuePni-2OUi-зχ-)-3-chloapoopan
K 19 g (0,07 mol) 1-(7,8-ditydrooy--,3,4,5-tetzztyUpu-2H-3-bonizzepen-i-on-i-yl)----C^lozpropanu a 10,6 g u^3.i^č:La^r^u draselného ve 250 ml Uimethh-sulfoxidu se přidá 19,5 g (0,154 mol) ieniU-chhoriUu. Směs se 2 dny míchá při teplotě místrnnoH-, pak se vyyije do vody s ledem a ^ědikrát se extrahuje tthylacttátem. Organické extrakty se třikrát promy^ vodou, vysuší se síranem horečnatým a odpaaí se ve vakuu. Dělení isomerů se provádí chromeaour<pZií na silkaagelu za po^iužtí methy-eni!ChoriUu se · 3 % acetonu jako eluční^ho činidla.
Výtěžek 7-hydruyylluučtniiy tajiící při I63 až I65 °C činí 6 g (248 % teorie^
Výtěžek 8-hydruyylluučtniiy tající při 1.85 až 186 °C úííí 4,5 g (17,9 % teorieH
c) 1- [7-ietiu-ouy-8-hh-uouy-l,3,4 5-tetzat-Uru-2H-3-Oenzazzeini2-onn--yl]-3-[N-methyl-N- (2-/3,4-Uimethouy-eni-/tth-llamino]propan
Sloučenina uvedená v názvu se připraví analogickým postupem jako v příkladu 2b) reakcí
1- (7-ieniu-ooy-8-hy-UPoy--,3,45-tetzahydro-·2H-3-OenzazuePn-2-onnЗзyl)-з-chOoppuoparш s N-methy--2-(3,4-Uimethuxyftnyl)ethyammínem.
Produkt tajíd při 128 až 129 °C rezultuje ve výtěžku 75,4 % teorie.
Píkl a d 39
1-Q7-hyuroy--8-ieniz-ooy-l, 3,4 5-tetratdru-2H-3-ienzuzuepni-2-Un-з-l]-3-[N-methh-N- (2-/3,4-Uimethouχ-eni-/ett-l)aminU] propan
Sloučenina uvedená v názvu se připraví analogický postupem jako v případu 2b). reakcí 1- (7-Oydroxy-8-betzzloxyll ,3,4,5-httla0ldro-2H-3-btnzzlztin-l!-on-l-yl)l3-c01opproplnu s N-eethy1i2-(3,4-dieet0oxyfe-y1)et01naminem.
Produkt hající při 157 až 158 °C rtzulhujt ve výhěžto 47,2 % teorie.
Příklad 40
1-^7,^(Hzetl-iyo^-,3,4,5-httrah1drχl2H-3-bet-zlepin-2-oх---y1]-3-[N-eetho1-N-(2-/3,4-diee thy lf tny 1/ propan-ditydr ochyor id
Sloučenina uvedená v názvu se připraví analogickým postupem jako v příkladu 2b) reakcí 1-(7,8-dimethooy-l,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzaleePn-22oo-3-yl)“3-chloppropanu s N-methyl-2-(3,4-dimethylfenil)eOlylemitem.
Produkt o heplohě hání 170 až 172 °C rezulhuje ve výhěžto 54,3 % h^tωri^t.
Příklad 41
1- Q ^^ее^ох^-, 3,4 5-httrahydro-2Hl3lbtnzalzein-2-on-3-yl] -3-[^-ее^у1-^ (2-/4-ttrc.but1ltenyl/tО1yl)elino] propan-di-hydrooChorid
Sloučenina uvedená v názvu se připraví analogický postupem jako v případu 2b) reakcí 1-(7,8-dieethoхy1l ,3,4,5-httrah1drχl2H-3-btnzznzpin---oх--з-1 )-^3-^c^O:^c^:^i?o^e^i^-u s --те«1у1-2- (4-htrc. butyf fni11)^)^0^1^:^]^ζτ^-)^ζ.
Produkt o heplohě hání 146 až 149 °C rezulhuje ve výhěžto 49,4 % toori-e.
P
í
1- [7,8-dieethoхy1-,3,4,5-httrah1drхl2H-3-ben-znzpin---oх-Ззy1]-3-(—“-mthý-N-U-/4 lbutχyyft-yy/ethyy)minχ] propan
Sloučenina uyedená v názvu se připraví analogický postupem jako v případu 2b) reakcí 1-(7,8-dieethoхy1l,3,4,5-httnzh1drх-2H-3lbtn-znzpin---oх--зy1)l3-c01orpхopn-u s Ν--πζ«ιο1-2l(4--lbutoУ1ft-11)th01naeinee.
Produkt ha jící při 67 až 69 °C rtzulhujt ve výtožto 55,3 % toorle.
Příklad 43
1-£7,8-dieethoхy1-,3,4,5-tttnahd1rx-2Hl3lbt-zazzpin-2-xx-3-yy] -^^-metey1-]-- (2-/2,4,6-hr ime hhoy1fen11/th011)amino] propan ,
Sloučenina uvedená v názvu se připraví analogický postupem jako v případu 2b) reakcí 2- (7,8-dieethoхy1l, 3,4 ,'5-hetra01drх-2Hl3lbtnzanzpin-2-oх-3-yy) -3-cОyxrpхxpn-u s --те)1101-2-(2,4,6-txiett0χУ1f t^D ζ^11ζζ!χζζ.
Produkt rtzulhujt ve výhěžku 57/8 % htorit.
IC spetorum (metho1ln-Choхrdi: 1 650 cm-1 (CO)
520 cm-1 (C=C arommaickéto zbytku)
Analýza: pro C27H3gN2O6.HC1 (523,2) Vypočteno 62,00 » C, 7,51 % H, 5,35 % N, nalezeno 61,75 % C, 7,52 % H, 5,18 % N,
6,77 % Cl,
7,34 % Cl.
Příklad 44.
1- [7,8-dimethyl-l, S-dihydro-^H-S-benzazepin-^-on-l-ylJ -3- [.N-methyl-N- (--/3,4-dimethoxyfenyl/ethyl)amino] iroian-hyldochhorid
a) 1-(7, ^-dihydrc^H-^-bennezepi 11---00--3-1 l-^-hhloppcopan
Sloučenina uvedená v náevu st připraví analogickým postupem jako v příkaadu la) reakcí
7.8- dimeehyl·ol,lddiydrco-HH-l-tenzaetiin--“onu (t^lota tání 220 · až 224 °C) s l-brom^-chlorpropanem.
Produkt tající pi-62 až 64 °C reznl^je ve výtěži 99 % teorie.
b) l·- ^dimeUtý--., 3ldihydrco-H-l·lb(^I^-eaeeii-l-oc-l^-)l1l-3o^Noe^t^^i^].oNl (2-/3,4-di- eethycy1et-1/etУy1) amino] ircian-hyclrochУorid .
Sloučenina uvedená v náevu se připraví analogickým postupem jako v příkaadu lb) reakcí 1- (7,8-dpeetУh1-l,3-dУУydco-HH-3-bt-zazetin---on-3-ya) -^chaorpoopanu s N(3,4-dimeehooyfenyl)ethyaeπl-nem. .
Produkt tající při I05 až 107 °C reeultuje ve výtěžku 70,9 % teorie.
Příklad 45
Г ÍJ7, ,^Ι^ΡΗο^^ 3-diУydro--H-3obenzaaetpn-2-cn-3-yl] --omtt^y^1-3o [N-mmehir 1-N- (2-/3,4odieethocy1f eyVet^l) amin^ propan
a) 1-(7f8-dimethc>oy1-, 3-diУydrco-H-3-berl-zaeein---oc---o1)o--eethyl-3-hУlorpcoia-
Sloučenina uvedená v náevu se připraví analogický postupem jako v příkaadu la) · reakcí
7.8- dimethoxy-l,3-dУУydoo-HH-3-benzaztii-l·--o-u s l-bromo--eetУyi-3-chCoipoipaleem.
Produkt tající při 45 . až 47 °C reeultuje ve výtěži 97,5 % teorie.
b) 1-(^8^11^^^1,--dyyddco-HH-3--bt-zazetin-2-on-3-yií o-oeetУylo3o[—oeetУy].-N- (2-/3,4odieethocy1ft-1lethyl)amino] propan
Sloučenina uvedená v náevu se připraví analogickým postupem jako v příkladu lb) reakcí 1-(7,8-dieethocy1l,3-dihydro--Ho3obtnzaaetin---oc---yl)---eethyl-3-chCopporpa-u s N-methy1---(3,4-dieethoxyftnyl)eУhyaem-eee.
Produkt o te^otě tání 30 až 32 °C rtzultujt ve výtěžku 36 %
Píka d 46 . 1-[б,,3-diУydr0l-H-3obtnzaaetpn-2-on-3-ylJ l3o[-oeethy1-N-(2-/3,4-dpmttyoyy fen-l/ethyl) arninoj propan
a) 1~(6,9-dpeetyhcy1l,3-dpУ1drc--H-3obtnzaaeein---oc-l-ol)-3-hУCoppcopan
Sloučenina uvedená v náavu se připraví analogický postupem jako v příkaadu la) reakcí
6.9- dimethoxy-l,3-dy1ddco-HH-3-beneaztipno--o-u (t^lota Ы-í 188 až 191 °C) s ^brom-3->hУaoipcipante.
Produkt o t^lotě tání 97 až 99 °C ^ζπΙΛ^ρ ve výtěžto 27 % teor^.
t
b) 1- [б,9-dimethoxy-l,3-dihydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-ylJ-3- N-methyl-N-(2-/3,4-dimethoxyfenyl/ethyl)amino] propan
Sloučenina uvedená v názvu se připraví analogickým postupem jako v příkladu lb) reakcí 1-(6,9-dimethoxy-l,3-dihydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-3-chlorpropanu s N-methyl-2-(3,4— -dimethoxyfenyl)ethylaminem.
Produkt rezultuje ve výtěžku 90 % teorie.
IČ spektrum (methylenchlorid): 1 658 cm (CO)
NMR spektrum (deuterochloroform/deuteriumoxid, hodnoty delta v ppm): 2,2 (singlet, 3H, NCH^), 3,7 až 3,8 (4 singlety, 12H, OCH^),
6,25 (dublet, J = 9 Hz, 1H, olefinický proton).
Příklad 47
1- [8,9-dimethoxy-l,3-dihydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-ylJ-3-[^N-methyl-N-(2-/3,4-dimethoxyfenyl/ethyl)amino] propan-hydrochlorid
a) 1-(8,9-dimethoxy-l,3-dihydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-3-chlorpropan
Sloučenina uvedená v názvu se připraví analogickým postupem jako v příkladu la) reakcí
8,9-dimethoxy-l,3-dihydro-2H-3-benzazepin-2-onu (teplota tání 165 až 168 °C) s l-brom-3-chlorpropanem.
Produkt o teplotě tání 67 až 71 °C rezultuje ve výtěžku 45 % teorie.
b) 1- [8,9-dimethoxy-l,3-dihydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-ylJ-3-QN-methyl-N-(2-/3,4-dimethoxyfenyl/ethyl)amino]propan-hydrochlorid
Sloučenina uvedená v názvu se připraví analogickým postupem jako v příkladu lb) reu 1-(8,9-dimethoxy-l,3-dihydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-3-chlorpropanu s N-methyl-2-(3,4-dimethoxyfenyl)ethylaminem.
Produkt tající při 64 až 68 °C rezultuje ve výtěžku 64 % teorie.
Příklad 48
1“ Í7 / 8-dimethoxy-l ,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin~2-on-3-yf] -3-[_N-methy 1-N- (2-/3,4,5-trimethoxyfenyl/ethyl)amino] propan-dihydrochlorid
Sloučenina uvedená v názvu se připraví analogickým postupem jako v příkladu 2b) reakcí 1-(7,8-dimetho\\ j,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on~3-yl)-3-chlorpropanu s N-methyl-2-) 3,4 , S-trime7: ή ' .cv г-uyl) .thylaminem.
Produkt, la i íoí za rozkladu při 131 °C rezultuje ev výtěžku 44 % teorie.
P ř í к 1 · d 49
Směs isomerních 1-[7,8-dimethoxy-l,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-ylj -3- N-methyl-N-(2-/2- a 4-nitrofeny1/ethyl)amine] propanů
Směs isomerů uvedená v názvu se připraví analogickým postupem jako v příkladu lb) z z 1- 7,8-dimethoxy-l,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl -3-chlorpropanu a N-methyl-2-(2- a 4-nitrofenyl)ethylaminu.
Produkt reziUJuje ve výtěžku 72 % teorie.
IČ spektrum (meehyleechlooid): 1 650 cm 1 (CO)
Příklad 50
1- Г7 , S-^imet-hyoy1! ,3,4,5-tetrayidro-2H-3-bencazepincl , 2-dion-3-yl]-3-[N-methyl-N- (2-/4-amico-3,5-dicylorfecil /etoyDamino] propan
Sloučenina uvedená v náevu se připraví analogickým postupem jako v příkZadu 2b) a 1- 7,8-ldimetyyoy1l ,3,4/5-tPtzaУ1dro-2н-3-bpnzazepinc--oocl-yl -3- Ν-ιηθΡΙτιΙ-Ν- (2-/4-amico-3,5-dicllortec1ltelyy))amico propanu a oxidu seleničitélo.
Procdukt taje při 118 až 130 °C.
Hmoonnotmí spektrum: m/p - 493/495 (pro C24H29C12N3°4 vypočteno 494, 43)
Příklad 51
1- [7,8-dioephyxyi1,3,4 , íĎ-tetaaíi^ro-2H-3-bPnzaaeppic2-xr-3-yl] -3-^N-^mPt^h1-N^- (2-/3-aoi cy-4-cCleofpec1eethl1)aminyopropan
Sloučenina uvedená v náevu st připraví analogickým postupem jako v příkaadu 5 reakcí N- 3-(7,8-dioethyoyil,3,4,5-tetzaУ1dro-2H-3-bpncezepincl2-nclз-1)iroiyl oopyylaminu a 2-(3-ZIoiinol4-cloofePc1)ePУy1cУIotí) ProdukP reaultuje vp formě oleje.
UV spektrum (ptlarxl) : λ „ 238 nm (0,26) r max
285 nm (0,13) .
304 nm (0,06)
IC spektrum (dicyiormetyan): 3 390 a 3 480 cm 1 (NH2)
650 cm-1 (CO)
830 cm_1 (OCH3)
520 a 1 620 cm“1 (C=C)
Příklad 52
1- [ , 8-Г1ооРУуху11,34 5-tetzayydrx-2H-3-bpnaazepίn-2-xn-3-ll] - 3- [ν--imetyl-N- (2-/2-^ζο.ny^^-dicyerrtecilttyiy 1 )οπιΓχο] propan
Sloučenina uvedená v náevu st připraví analogickým postupem jako v příkaadu lb) reakcí 1-(7,8-)1ооРУухУ11,3,4,5-tetzah1dr·χ-2H-3-benzazapirn2-oχcЗ-ya)-3-chroipxipanu s N- 2-(2-zoíno-3,5-dicharrfexyl)etyyl ορΡ1ι3ζοιπρο. Produkt reauítuje vt formě rítjt.
UV sp^J^-^j^i^o (etlancX) : λ v 240 nm (0,34) r max
285 nm (0,14)
306 nm (0,10)
IC spektzum (Π^ΙχγορΙΙζπ): 2 810 cm”1 (N-aakya) ’ 2 840 cm“1 (O-CH3
655 cm1 (C=0)
520 a 1 620 cm”1 (C=C) '
Příkíad 53
1-(.7,8-diyydrxxyil, 3,4,5-tetzayldrx-2н-3-bPnzaaapiin2-oxcl-yll] - 31 ^-metoyl--- (2-/3,4 -di^m^t:l^í^i^f^<^i^r^l-/et^y^ll) amino] propan
0,52 g (0,001 mol) 1- 7-hydroxy-8-benzyloxy-l,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl -3- N-methyl-N-/2-/3,4-dimethoxyfenyl/ethyl)amino rpopanu se ve 100 ml methanolu v přítomnosti 0,2 g 10% paladia na uhlí 5 hodin hydrogenuje při teplotě 20 °C za tlaku 0,5 MPa. Katalyzátor se odsaje, filtrát se odpaří ve vakuu a odparek se vyčistí chromatografií na silikagelu za použití methylenchloridu s 1 % ethanolu jako elučního činidla.
Výtěžek produktu činí 0,2 g (43, 9 % teorie).
IČ spektrum (methylenchlorid): 3 520 cm 1 (OH)
640 cm 1 (CO)
Analýza: pro C24J32N2°5X H2° (455,5) vypočteno 63,28 % C, 7,74 % H, 6,15 % N, nalezeno 63,44 % C, 7,77 % H, 6,13 % N.
Příklad 54 l-[7-hydroxy-8-methoxy-l,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl~3-[N-methy1-N-(2-/3,4-dimethoxyfenyl/ethyl)amino] propan-hydrochlorid
Sloučenina uvedená v názvu se připraví analogickým postupem jako v příkladu 53 katalytickou debenzylací 1- 7-benzyloxy-8-methoxy-l,3,4,5-tetrahydro-2H~3-benzazepin~2--on-3-yl -3— N-methyl-N-(2-/3,4-dimethoxyfeny1/ethyl)amino propan-hydrochloridu.
Výtěžek produktu činí 45,2 % teorie.
IČ spektrum (methylenchlorid): 3 530 cm 1 (OH)
830 cm“1 (OCH3)
650 cm“1 (CO)
Analýza: pro C25H34N2°5xHC1 (479,0) vypočteno 62,69 % C, 7,36 % H, 5,85 % N, nalezeno 63,15 % C, 7,57 % H, 5,64 % N.
Příklad 55
1-[j-methoxy-8-hydroxy-1,3,4,5-te i:zahydro -2H-3-benzazepin-2-on-3-yl] -3-[N-methyl-N(2-/3,4-dimethoxyfenyl/ethyl)aminojpropan
Sloučenina uvedená v názvu se připraví analogickým postupem jako v příkladu 53 katalytickou debenzy la<_ i 1 - [ 7-nie thoxy-8-benzyloxy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3“y1]-3-fN-methyl-h 3,4*·dime.thoxyfenyl/ethyl) amino]propanu.
Výtěžek i· «. -4 <·.... 29,.4 % teorie.
IČ spěl ’ .-.л; :methy.Lenchlorid) : 1 640 cm 1 (CO)
Analýza: pro С25^34М2°5 (442,56) vypočteno 67,85 % C, 7,74 % H, 6,33 % N, nalezeno 67,50 % C, 7,97 % H, 6,18 % N.
6
P fikl a d 56
1- [7, B-direthoxyy 1 ,3,4 5ttt:a^ly^ul^l^^2^H-3-btnz^í^í^t^ln-2-ln-3-y 1 ] -3-[—-re^íl--- ( 2-/4-ari nofenyl/ttíχl)amin' propan
4,85 g (0,0107 mol) 1- 7,8“Uireehcuoχ-,3,4,5-tetaahχUrl-2H-3-le-zalztUn-2-on-3-yl -3- N-medíl-N- (2-M-acetylarinofennl/ethyl) arino propanu se 34 hodiny míchá při teplotě 40 °C s 80 ml meehaainoidé ^selin1 cíllr:ovldíkově. Po odpaření rea^n^o roztoku se zbxtd rozkutí v IneethlenchloriUu/ extrahuje se roztokem íχdrogetukíičitlnk sodného a pro^je se vuUuu. Organická fáze se vysuší, odpaaí ve vakuu a získaný olejovitý zbytek se vysutí ve vakuu pai te^o^ 50 °C.
Výtěžek produktu činí 88 % teorie.
IC spektrum (rethíχet-hloord) : 1 . 645 cm 1 (CO)
NMR spektrum (Ueuterochχlrlflrr/dtuteriuroxiU, hodnoty delta v ppie) : 2,25 (single,
3H, NCRj, 3,8 (singlet, 12H, OCR' , 6,9 (duuiet, J = 7 Hz, 2H, aromatický zbytek).
Analogickým postupem jako v uřtUchísztícící případech se připraví rovněž nássediuící sloučeniny:
1- [4 8-direthoxy-2,34, ^tetra^^ro^H^-tenzaaz^n--3-1] -3- [---meet^-N- (2-/3, 4-dimethoxχfen-1/ttíχχ) amin' urlPan”diíydrocCloriU tající za rozkladu při 270 až 271 °C.
1-[7,8-Uirethílχχ- , 3,4,5-tttlahχUrl)-2H-3xltnzalztUn-2-on-3xχl] -3-Q---redíl-N- (2-/4-reehíloXftnXletíχl) amino] urlUanз·hχXuooCloriU o teplotě tání 175 až 177 °C.
1-'7 , S-re^í^nchoxx11,3,4, 5 -tt.traíyUrl·-2н-3-1et-zlztUnn-зoln--χl] - 3χ[Νχ'βηιχχ-Ν- (2-/3,4-UireehcuχXftnXletíχl) ami.no] urluaa-híXuolClooiU o teplotě tání 210 až 212 °C.
rD 8-uirethhlχx- ,3,4,5--tttraíχurl-2H-3-1en-Zlzpinn2-ol-3-χyL -3-[-·(2-/3,4-eeehíχetXuolχχftχ1letíχl) amin^ prluan-hχyuolcloriU o t^lotě tání 191 až 193 °C.
1-[7,8-Uirethíl0y-,3,4,5-tttraíyUrl-2H-3-bet-zleptu-2-on---χlJ-3-[N-(2-/3,4udiretíloχftm^:L/tt^í^1^))mi^-^o]pl^lpar-í;^(^r^(^ccl·L^l^:iu o te^o^ tání 152 až 154 °C.
1- L7, 8-ui.m^ti^c^lOx- ,3,4,5 tti^rj^íyUrl-2H-l·-1^j^-zlztin--2Ol--зyXj -3-[—-аИу1---- (2-/3,4-UiretholoXfrn1/ttíχχ)amino] urlUan-hyXuooCloriU o teplotě tání 153 až 155 °C.
1 Q, 8-ULm^tl^c^lχx- ,3,4,5-tttraíyurl-2н-3-blt-zleρtu---on---зl1]-3-[--propu1--- (2-/3,4-Uiretíoxyfenn1/ttíyl)arinЦ urlpan-hyXuooCloriU tající za rozkladu při 80 °C.
l·-^, в-чИтеию^хЪ3,4,5-tttaaíyuro-2H-Зxlen-zlztUn-- , 2-Xion--3-yl-3- [—-πθ^^-Ν- (2-/3,4-diretíoxχ1en-У/ttíχχ)arino]prluan-hχXuolCloriU o teplotě tání 196 až 197 °C.
1- [7-1tnzχllxχ-7-rethílχx-,3,4,5-tttraíχUro-2H-3-1en-zlztin-22Ol-Ззχ11]-3x[-xreethX---(2-/3,4xUiretholoXen-X/ttíχl)arino]urlpamdύhχduooClooiU o teplotě tání 117 až 120 °C.
lx77xhχUrl>oy-8-retholχy- ,3,4,5-tttraíyUrl-2H-3-1er-zlztin-22Ol-ЗзyχJ-3-(--rethíX-— (2-/3,4-d:Lm^tl^¢^loy¢^t^nχ/ttíyL)l^ri-Ц] urluan-hyxluooCloriU.
iC spelktrum (methí1et-cloord) : 3 530 cm 1 (OH)
830 cm'1 (OCH3)
650 cm“1 (CO)
Axalýza: pro C25H34N2O5xHC1 (479,0) vypočteno 62,69 % C, 7,36 % H, 5,85 % N, nalezeno 63,15 % C, 7,57 % H, 5,64 % N.
Ь-(6,9-dimethoxyyl, 3-dihydro-2H-3-benzzzeein-2-on-3-yí] ^-[N-meehyl-N-^-/3,4-dimethoxyfenyl/ethyl) amino] propan.
iC spel^rum (me^^eechOrri.d) : 1 658 cm-1 (CO)
NMR spektrum (deuterochlnrnform/deuteriumoxid, hodnoty delta v ppm): 2,2 (single, ,
3H, NCC-), 3,7 až 3,8 (singlety, 12H, OCC-). 6,25 (dubbet, J = 9 Hz, 1H, xytficický proton).
1-f6,Mimettoxjy,1,3,4, 5-tetnaУyχrx-23зbenceaepiχc2-oxз3-yУ] -3-[ N-m^t^-N- (2-/3,4 -χieethxnylfecl1ethyy) amine] irnian-hyУdrxhOorid o teplotě tání 73 až 76 °C.
1-^, Μ^Ημχ1-,3-dl0ydrx-23“3-benczetincl2Oχclзyyl -3-|N-imthoy-N- (2-/7 4-dimethoxyftcyy/eyhyy)amcxχ] irnian-·hyyrrxhyorid o t^lotě tání 64 až 68 °C.
1-Qj, 9-diettyxxyyl ,3,4,5-tttrahydrx-23-3-beczazetiil-2-orlcl-yyJ -3-^-^^^-^-(2-/3^ -dieethxxyУeecУ/ethyl)aeicχ]irxianyhydroxhУorid o teplotě tání 131 až 133 °C.
1- C, 8ydieeehoxyll, 3 4 5-tet:rč^Oydrx-2Hll·lb^nczetиicl2-χcЗз-y1lзl[N^I^e et^ol_-_ (2~/3,4,5-trietthχyyfecyl/ttOyl) am^o] irxianydihydrxxhyxxid tající ea roekíaclu při 131 °C.
1- [7,8-dieethonyll, 3 4 5ytttrahydrxy2Hyl, Ззbexceχiaaetiχc2~xχc--yl] -3·[N·eett^ol-l--(2-/4-aeicny3,5-dihh1xrtenyyteyyyl)eIlicxxi poxpan o tání 163 až 166 °C.
1l[7,8ydieetyoxyll13,4 5-tetaayydrx-23-3-benzaaetiny2-·ony3·-yy] -dimethylamino^ , 52dihУyxrftcyy/eУhyy)aeicx] propan.
IC spektrum (eetyhl1tchУxxid): 1 650 cm”1 (CO)
UV spektrum (ethanno-: )max 227 nm (ramene, 0,16)
280 nm (0,12)
1- [7,8ydieěěyhxyll ,3,4 Б-^^хп01^^2-- , 3-benceniaaepii-22on-с~уУ]-3- [-зте^уу2— (2l/3,4-dieethxxχfennl/ethyУ)aeinx] ^o^n o tání 116 až 117 °C.
1- [8-Ineeyonyyl, 3 4 5ytttrahydrx-23-3ybenceaeeinc-2lxc3зyy1 -3- [-2meeh.oy--2 (2-/3 4-<ϋeetyhxylfenl/ethyy)amino]propainaihydroxhУoxid o teplotě tání 118 až 121 0C.
1- [7,8-di^m^fLhc^3^x^-^:1,34,Б-tttxaOydxxз2Ií--., 3ybenceχiaaetinc22Xnc3-yl] ^-—í-methyl.3-^23 l/3,4ydieetyxxyyencl/ethyl)aeinx]pxxpan o tění 116 až 117 °C.
1-)7,8-d 11^1^1-- ,3,4r 52tttraOydrx-23y3-beeceaepii-2-xn-c-yl]-3-[N-Inetbhl-N- (2~/3 4~di^eh^^fe^/e^yl) amino] irxiancdihydxxxhyxxid o te^otě tání 154 až 157 °C.
1-[7,8ydieeehoxyyl,3,4,5ytetnaOydrx-23-3-benгeaetinc-2lXc-зly]-2-eeeyyУl3l[-leeebyУl -Nз(22/3,4-dieetyxxyletc'l/ethyy) amino] iroianзyollxxxhУxxid o teplotě tání 99 až 101 °C.
1- [6,9зdieeeyoxyyl ,34 5зtetnahyčlxxз23lbexzaae^n-^-xn^3уУ] -3з[-зте^ууз-3 (2-/3 4“di2 eeehonχleenl/ethyy) nminoOpropanchoydrnhyxxid o ^plo^ ^cí 73 až 76 °C.
1- [8,9зdieeehhxyl-134,5зtttxahydrx-23з3зbeeceaepiiз2зxx2C2yy]23з[-2eeehoyзNз (2-/34- ldieethxxχfexcl/ehhyl)aeicn]irxinn2hydxxxhyxxid o hei1χtě tán 131 až 133 °C.
1-[*7,81dieethooy-5,3,4,5-tetlaOydrx-2H-3-btnzaleepnn2-oxnЗ-yl] 531 [N5meehyl-N- (З·/2-al!ctyltmenoXeey-/-etOyl) aeinx]prxptn-OydroccOorid o teplotě tání 102 až 105 °C (гдек1М)·
1- [7,8-dieethoχy-l ,3,4 ,5-tettahydrx-2H-3-btnaazetpn-2-xn·13.-yl] -3- [N-me^hl^N- (2-/4-tcetyltepnoftnyl/tthyl)aeino] propannhyddxxhíxrpd o teplotě táli 88 až 93 C (xozkl^).
Claims (6)
- PŘEDMĚT VYNÁLEZU1. Zp^p^^c^kb výroby nových beenaaeepnů a beenoodazeepnů obecného vzorce I ve kterémÍH3A znamená skupinu -CH-CIH-, -CH=CH-, -NH-CO-, -^CH_-CO- nebo -C=N- a 2 5 2 5 .B představuje methylenovou nebo karbony].ovou skupinu, neboA znamená skupinu -CO-CO- a B představuje methylenovou skupinu,E znamená ethylenovou, n-propylenovou, n-butytenχvxu, 2-eethyl-n-propytenovou nebo 2-Oydrχyy-n-prxpytenovou skupinu,G představuje methylenovou, ethylenovou nebo 1-eethylttOylenxvxu skupinu, R1 znamená eethylovou skupinu, Oydroyylxvou skupinu, benzyloyyskupinu nebo alkoyyskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, R2 představuje atom vodíku, methylovou skupinu, Oydroyylovχu skupinu nebo ϋ^οχγskupinu neboR a R2 společně tvoří eethyltndiχyyskupinu, R2 znamená atom vodíku, fluoru, chloru nebo bromu, triUluormeOhyXovxu skupinu, nitooskupinu nebo alkylovou či alkoyylxvou skupinu xbsatojící vždy 1 až 4 atomy uhlíku, .R představuje atom vodíku, chloru nebo bromu, methylovou skupinu, metOoxyskupinu nebo kyanoskupinu, nebo a R společnětvoří eetholtndiχyyskupinu, R5 znamená atom vodíku, methoxyskupinu, hydroxylovou skupinu, aminoskupinu, tcetylaminoskupinu, etOoyyktrbonylteinoskupinu, bis(eOhχyyktrbonyl)aminoskupinu, dieetOylaeinoskupinu nebo beta,beta,bett-1triUluorethtlamnxoskupinu aRg představuje atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, tl-yXvvou nebo benzylovou skupinu.a jejich adičních solí s kyselinami, zejména fyziologicky snášitelných adičních solí s anorganickými nebo organickými kyselinami, vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce II (II) nechá regovat se sloučeninou obecného vzorce III (III) v nichžА, В, E a G mají shora uvedený význam až R5 znamenají vždy hydroxylovou skupinu chráněnou chránící skupinou, nebo mají významy uvedené výše pro až R^, jedfn ze symbolů U а V představuje skupinu Rg-ΝΗ-, kde Rg má shora uvedený význam, a druhý ze symbolů U а V znamená nukleofilní odštěpující se skupinu, nebo symbol U společně s vodíkovým atomem v beta-poloze zbytku E znamená atom kyslíku а V představuje skupinu Rg-NH-, kde Rg má shora uvedený význam, popřípadě přítomné chránící skupiny se odštěpí a výsledná sloučenina obecného vzorce I se popřípadě převede na svoji adiční sůl s kyselinou, zejména na svoji fyziologicky snášitelnou sůl s anorganickou nebo organickou kyselinou.
- 2. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se použijí odpovídající výchozí látky, za vzniku sloučenin obecného vzorce Ia (Ia) ve kterémAa znamená skupinu -CH2 yCH2~, -CH=CH- nebo -NH-CO-,В představuje methylenovou nebo karbonylovou skupinu,Ea znamená ethylenovou, n-propylenovou nebo n-butylenovou skupinu,Ga představuje ethylenovou skupinu,Rla znamená alkoxyskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, každý ze symbolů R2a až R4a, které mohou být stejné nebo rozdílné, znamená vždy atom vodíku nebo methoxyskupinu, nebo la společně s Rza nebo/a Rja společně s R^a znammenaí'vždy me^hylenidiooyskupinu aRga představuje atom vodíku, z0kylovlu skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, bpnzylovou skupinu nebo zII^ovou skupinu, · a jejich adičních soU s kyselinami, zejména fyziologicky snášitelných adičních solí s anorganickými nebo organickými kyselinami.
- 3. Způsob podle bodů 1 a 2, vyznaZčlící se tím, žp se reakce provádí v rozpouštědle.
- 4. Způsob podle bodu 3, vyznaZčlící se tím, že se reakce provádí v přítodnolti báze.
- 5. Způsob podle bodů 3 a 4, vyznaZčlící se tím, že se reakce provádí při teplotě 0 až 150 °C s výhodou za varu použitého roz^ušt^la.
- 6. Způsob podle bodu 3, vyznaZčlící se tím, že se pou!žtá chrániči skupina odstraní lyd8olyticky v přítodnolti kyseliny nebo báze nebo benzylový zbytek, pouužtý jako chránicí skupina, hydroggeolyУicky.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19813119874 DE3119874A1 (de) | 1981-05-19 | 1981-05-19 | "benzazepinderivate, ihre herstellung und ihre verwendung als arzneimittel" |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS251760B2 true CS251760B2 (en) | 1987-08-13 |
Family
ID=6132690
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS823456A CS251760B2 (en) | 1981-05-19 | 1982-05-12 | Method of benzazepines and benzodiazepines production |
| CS914102A CS410291A3 (en) | 1981-05-19 | 1991-12-27 | Novel benzazepine derivatives, process of their preparation andpharmaceuticals comprising them |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS914102A CS410291A3 (en) | 1981-05-19 | 1991-12-27 | Novel benzazepine derivatives, process of their preparation andpharmaceuticals comprising them |
Country Status (29)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0065229B1 (cs) |
| JP (1) | JPS57193462A (cs) |
| KR (3) | KR890001545B1 (cs) |
| AR (1) | AR231130A1 (cs) |
| AT (1) | ATE14725T1 (cs) |
| AU (1) | AU551509B2 (cs) |
| BG (1) | BG60412B2 (cs) |
| CA (1) | CA1185239A (cs) |
| CS (2) | CS251760B2 (cs) |
| DD (1) | DD202872A5 (cs) |
| DE (2) | DE3119874A1 (cs) |
| DK (1) | DK156720C (cs) |
| ES (5) | ES512285A0 (cs) |
| FI (1) | FI77856C (cs) |
| GB (1) | GB2099425B (cs) |
| GR (1) | GR76458B (cs) |
| HK (1) | HK43388A (cs) |
| HU (1) | HU186584B (cs) |
| IE (1) | IE53016B1 (cs) |
| IL (1) | IL65814A (cs) |
| MX (1) | MX9202743A (cs) |
| NO (1) | NO159166C (cs) |
| NZ (1) | NZ200659A (cs) |
| PL (1) | PL136914B1 (cs) |
| PT (1) | PT74919B (cs) |
| SU (1) | SU1160935A3 (cs) |
| UA (1) | UA8038A1 (cs) |
| YU (1) | YU44674B (cs) |
| ZA (1) | ZA823413B (cs) |
Families Citing this family (39)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3242599A1 (de) * | 1982-11-18 | 1984-05-24 | Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach | Neue benzazepinderivate, ihre herstellung und ihre verwendung als arzneimittel |
| DE3343801A1 (de) * | 1983-12-03 | 1985-06-13 | Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach | Neue indolderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung |
| DE3418270A1 (de) * | 1984-05-17 | 1985-11-21 | Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach | Neue aminotetralinderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung |
| DE3418271A1 (de) * | 1984-05-17 | 1985-11-21 | Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach | Neue benzazepinderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung |
| EP0204349A3 (de) * | 1985-06-01 | 1990-01-03 | Dr. Karl Thomae GmbH | Neue heteroaromatische Aminderivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung |
| DE3717561A1 (de) * | 1987-05-25 | 1988-12-08 | Thomae Gmbh Dr K | Indol-, isochinolin- und benzazepinderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung |
| DE3541811A1 (de) * | 1985-11-27 | 1987-06-04 | Thomae Gmbh Dr K | Neue cyclische aminderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung |
| DE3736866A1 (de) * | 1987-10-30 | 1989-05-11 | Thomae Gmbh Dr K | Mittel zur behandlung des bluthochdrucks und der herzinsuffizienz |
| FR2624117B1 (fr) * | 1987-12-08 | 1991-02-22 | Synthelabo | Derives de hydroxy-3 (methoxy-4 phenyl)-2 (methylamino-2 ethyl)-5 dihydro-2,3 5h-benzothiazepine-1,5 one-4, leur preparation et leur application en therapeutique |
| JP2699511B2 (ja) * | 1988-01-29 | 1998-01-19 | 武田薬品工業株式会社 | 置換アミン類 |
| JP2807577B2 (ja) * | 1990-06-15 | 1998-10-08 | エーザイ株式会社 | 環状アミド誘導体 |
| FR2681862B1 (fr) * | 1991-09-27 | 1993-11-12 | Adir Cie | Nouvelles (benzocycloalkyl)alkylamines, leur procede de preparation, et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. |
| WO1994027971A1 (en) * | 1993-05-27 | 1994-12-08 | Smithkline Beecham Laboratoires Pharmaceutiques | Anti-arrhythmic n-substituted 3-benzazepines or isoquinolines |
| FR2705675B1 (fr) * | 1993-05-27 | 1996-05-03 | Smithkline Beecham Labo Pharma | Nouveaux composés, leur procédé de préparation et leur utilisation en tant que médicaments. |
| SE9303274D0 (sv) * | 1993-10-07 | 1993-10-07 | Astra Ab | Novel phenylethyl and phenylproplamines |
| DE10018401A1 (de) | 2000-04-13 | 2001-10-25 | Boehringer Ingelheim Pharma | Verwendung von Bradycardica bei der Behandlung von mit Hypertrophie einhergehenden Myocarderkrankungen und neue Arzneimittelkombinationen |
| US7250410B2 (en) | 2001-06-07 | 2007-07-31 | Via Pharmaceuticals, Inc. | Cyclic nucleotide phosphodiesterase inhibitors, preparation and uses thereof |
| KR100891599B1 (ko) * | 2003-08-29 | 2009-04-08 | 미쓰이 가가쿠 가부시키가이샤 | 농업용 또는 원예용 살충제 및 그의 이용 방법 |
| FR2868776B1 (fr) * | 2004-04-13 | 2008-04-18 | Servier Lab | Nouveau procede de synthese de derives de la 1,3-dihydro- 2h-3-benzazepin-2-one, et application a la synthese de l'ivabradine et de ses sels d'addition a un acide pharmaceutiquement acceptable |
| FR2868777B1 (fr) | 2004-04-13 | 2006-05-26 | Servier Lab | Nouveau procede de synthese de l'ivabradine et de ses sels d'addition a un acide pharmaceutiquement acceptable |
| FR2868775B1 (fr) * | 2004-04-13 | 2008-04-11 | Servier Lab | Nouveau procede de synthese de derives de la 1,3,4,5- tetrahydro-2h-3-benzazepin-2-one, et application a la synthese de l'ivabradine et de ses sels d'addition a un acide pharmaceutiquement acceptable |
| FR2870537A1 (fr) * | 2004-05-19 | 2005-11-25 | Servier Lab | Nouveau procede de synthese du (1s)-4,5-dimethoxy-1-(methyl aminomethyl-)-benzocyclobutane et de ses sels d'addition, et application a la synthese de l'ivabradine et de ses sels d'addition a un acide pharmaceutiquement acceptable |
| FR2882554B1 (fr) * | 2005-02-28 | 2007-05-04 | Servier Lab | Forme critalline beta d du chlorhydrate de l'ivabradine, son procede de preparation, et les compositions pharmaceutiques qui la contiennent |
| FR2882555B1 (fr) * | 2005-02-28 | 2007-05-04 | Servier Lab | Forme cristalline gamma du chlorhydrate de l'ivabradine, son procede de preparation, et les compositions pharmaceutiques qui la contiennent |
| FR2882556B1 (fr) * | 2005-02-28 | 2007-05-04 | Servier Lab | Forme cristalline gamma d du chlorhydrate de l'ivabradine, son procede de preparation, et les compositions pharmaceutiques qui la contiennent |
| FR2882553B1 (fr) * | 2005-02-28 | 2007-05-04 | Servier Lab | Forme cristalline beta du chlorhydrate de l'ivabradine, son procede de preparation, et les compositions pharmaceutiques qui la contiennent |
| EP1762179A1 (en) | 2005-09-07 | 2007-03-14 | Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh | Method for improving diagnostic quality in echocardiography |
| FR2891827B1 (fr) * | 2005-10-11 | 2007-12-28 | Servier Lab | Forme cristalline deltad du chlorhydrate de l'ivabradine, son procede de preparation, et les compositions pharmaceutiques qui la contiennent |
| FR2891826B1 (fr) * | 2005-10-11 | 2007-12-28 | Servier Lab | Forme cristalline 6 du chlorhydrate de l'ivabradine, son procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui la contiennent |
| FR2920773B1 (fr) * | 2007-09-11 | 2009-10-23 | Servier Lab | Derives de 1,2,4,5-tetrahydro-3h-benzazepines, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
| FR2935381B1 (fr) * | 2008-08-29 | 2010-12-17 | Servier Lab | Nouveau procede de resolution des enantiomerees du (3,4-dimethoxy-bicyclo°4.2.0!octa-1,3,5-trien-7-yl)nitrile et application a la synthese de l'ivabradine |
| FR2941695B1 (fr) * | 2009-02-04 | 2011-02-18 | Servier Lab | Nouveau procede de synthese de l'ivabradine et de ses sels d'addition a un acide pharmaceutiquement acceptable |
| ME00987B (me) * | 2009-03-31 | 2012-06-20 | Servier Lab | Novi postupak sinteze ivabradina i njegovih soli sa farmaceutski prihvatljivom kiselinom |
| FR2943668B1 (fr) * | 2009-03-31 | 2011-05-06 | Servier Lab | Nouveau procede de synthese de l'ivabradine et de ses sels d'addition a un acide pharmaceutiquement acceptable. |
| FR2956401B1 (fr) * | 2010-02-17 | 2012-02-03 | Servier Lab | Nouveau procede de synthese de l'ivabradine et de ses sels d'addition a un acide pharmaceutiquement acceptable |
| MX2014001556A (es) | 2011-08-12 | 2014-03-31 | Boehringer Ingelheim Vetmed | Composicion farmaceutica de sabor enmascarado. |
| WO2014122248A1 (en) | 2013-02-11 | 2014-08-14 | Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh | Kit-of-parts |
| FR3003859B1 (fr) * | 2013-03-26 | 2015-03-13 | Servier Lab | "procede de synthese de derives de la 7,8-dimethoxy-1,3-dihydro-2h-3-benzazepin-2-one et application a la synthese de l'ivabradine" |
| HU230826B1 (hu) * | 2014-11-19 | 2018-07-30 | Richter Gedeon Nyrt. | Eljárás benzazepin származékok előállítására |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3474090A (en) * | 1966-12-22 | 1969-10-21 | American Cyanamid Co | 3-aminoalkyl-1,3-benzodiazepin-2-ones |
| US3780023A (en) * | 1972-06-30 | 1973-12-18 | J Suh | 2-aralkylamino-4,5-dihydro-3h-1,3-benzodiazepines |
| US4210749A (en) * | 1974-11-12 | 1980-07-01 | Pennwalt Corporation | Substituted 1,2,4,5-tetrahydro-3H,3 benzazepines |
| DE2639718C2 (de) | 1976-09-03 | 1987-03-05 | Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach | 1-[6,7-Dimethoxy-3,4-dihydro-2H-isochinolin-1-on-2-yl]-3-[N-methyl-N-(2-(3,4-dimethoxy-phenyl)-äthyl)-amino]-propan, dessen physiologisch verträgliche Säureadditionssalze und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel |
| ZA786230B (en) * | 1977-12-21 | 1979-10-31 | Smithkline Corp | 8 and/or 9 substituted 2-benzazepine compounds |
| ZA792785B (en) | 1978-07-07 | 1980-08-27 | Smithkline Corp | Mercapto substituted-2,3,4,5-tetrahydro-1h-3-benzazepines |
| ES484553A1 (es) * | 1978-10-05 | 1980-05-16 | Hoechst Ag | Un metodo para preparar 4-fenil-1,3-benzodiazepinas |
| DE2850078A1 (de) * | 1978-11-18 | 1980-05-29 | Basf Ag | Aminopropanolderivate des 6-hydroxy-2,3,4,5-tetrahydro-1h-1- benzazepin-2-ons |
-
1981
- 1981-05-19 DE DE19813119874 patent/DE3119874A1/de not_active Withdrawn
-
1982
- 1982-05-06 DE DE8282103931T patent/DE3265206D1/de not_active Expired
- 1982-05-06 EP EP82103931A patent/EP0065229B1/de not_active Expired
- 1982-05-06 AT AT82103931T patent/ATE14725T1/de not_active IP Right Cessation
- 1982-05-12 CS CS823456A patent/CS251760B2/cs unknown
- 1982-05-13 UA UA3435639A patent/UA8038A1/uk unknown
- 1982-05-13 SU SU823435639A patent/SU1160935A3/ru active
- 1982-05-17 DD DD82239912A patent/DD202872A5/de not_active IP Right Cessation
- 1982-05-17 FI FI821724A patent/FI77856C/fi not_active IP Right Cessation
- 1982-05-17 PL PL1982236474A patent/PL136914B1/pl unknown
- 1982-05-17 DK DK222382A patent/DK156720C/da not_active IP Right Cessation
- 1982-05-18 AR AR289434A patent/AR231130A1/es active
- 1982-05-18 ZA ZA823413A patent/ZA823413B/xx unknown
- 1982-05-18 YU YU1051/82A patent/YU44674B/xx unknown
- 1982-05-18 GB GB8214503A patent/GB2099425B/en not_active Expired
- 1982-05-18 NZ NZ200659A patent/NZ200659A/en unknown
- 1982-05-18 IE IE1194/82A patent/IE53016B1/en not_active IP Right Cessation
- 1982-05-18 PT PT74919A patent/PT74919B/pt unknown
- 1982-05-18 AU AU83794/82A patent/AU551509B2/en not_active Expired
- 1982-05-18 NO NO821645A patent/NO159166C/no not_active IP Right Cessation
- 1982-05-18 IL IL65814A patent/IL65814A/xx not_active IP Right Cessation
- 1982-05-18 ES ES512285A patent/ES512285A0/es active Granted
- 1982-05-18 CA CA000403172A patent/CA1185239A/en not_active Expired
- 1982-05-18 JP JP57083915A patent/JPS57193462A/ja active Granted
- 1982-05-18 HU HU821581A patent/HU186584B/hu unknown
- 1982-05-19 KR KR1019890001999A patent/KR890001545B1/ko not_active Expired
- 1982-05-19 GR GR68197A patent/GR76458B/el unknown
- 1982-05-19 KR KR8202240A patent/KR890001544B1/ko not_active Expired
- 1982-11-29 ES ES517757A patent/ES8308311A1/es not_active Expired
- 1982-11-29 ES ES517758A patent/ES517758A0/es active Granted
- 1982-11-29 ES ES517753A patent/ES517753A0/es active Granted
- 1982-11-29 ES ES517756A patent/ES8308310A1/es not_active Expired
-
1988
- 1988-06-09 HK HK433/88A patent/HK43388A/xx not_active IP Right Cessation
-
1989
- 1989-02-20 KR KR1019890001998A patent/KR890001550B1/ko not_active Expired
-
1991
- 1991-12-27 CS CS914102A patent/CS410291A3/cs unknown
-
1992
- 1992-06-09 MX MX9202743A patent/MX9202743A/es unknown
-
1994
- 1994-01-25 BG BG098418A patent/BG60412B2/bg unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CS251760B2 (en) | Method of benzazepines and benzodiazepines production | |
| EP2170831B1 (en) | Benzazepine derivatives useful as vasopressin antagonists | |
| DE60223715T2 (de) | Glyt1 transporter inhibitoren und deren anwendung in der behandlung von neurologischen und neuropsychiatischen krankheiten | |
| EP1268466B1 (en) | Decahydro-isoquinolines | |
| WO2007129111A1 (en) | Diazepine derivatives as 5-ht2a antagonists | |
| CN1333772A (zh) | 咪唑并(4,5－c)吡啶－4－酮衍生物 | |
| JP5666442B2 (ja) | パンクラチスタチンの窒素化誘導体 | |
| CZ284336B6 (cs) | Kondenzované pyrazol-3-oxo-propannitrilové deriváty, způsoby jejich přípravy a farmaceutické prostředky, které je obsahují | |
| JP2002501073A (ja) | 三環式インドレン置換オキサゾリジノン | |
| MX2007000508A (es) | Derivados de pirido-pirimidina, preparacion de los mismos uso terapeutico de los mismos para tratar el cancer. | |
| US5214065A (en) | Dc-89 derivatives | |
| EP0424851A1 (en) | Quinolone compounds and a process for their preparation | |
| AU694149B2 (en) | Process and intermediates for preparing naphthyridonecarboxylic acid salts | |
| HU197746B (en) | Process for producing xantin derivatives and pharmaceutical compositions containing them | |
| AU2006228426A1 (en) | Tetrahydro-pyridoazepin-8-ones and related compounds for the treatment of schizophrenia | |
| CN114437114B (zh) | 二酮哌嗪类天然产物及衍生物的应用、制备与所得衍生物 | |
| Baraldi et al. | Synthesis and cytostatic activity of geiparvarin analogs | |
| US10947248B2 (en) | 4β-amidotriazole linked podophyllotoxin derivatives as potential anticancer agents | |
| EP0514268A1 (fr) | Dérivés de pyridone amino acide azétidinyl substitués, leur préparation et leur application en tant que médicaments | |
| US5922739A (en) | 5-Naphthalen-1-yl-1,3-dioxane derivatives, preparation and therapeutical use thereof | |
| RU2140924C1 (ru) | Производные пиридо(1,2,3-de)хиноксалина, способы их получения, лекарственное средство | |
| SK2797A3 (en) | Pyrido£3,2,1-i,j|£3,1|benzoxazine derivatives, method of producing same and pharmaceutical composition containing these substances and their use in drugs | |
| US5248692A (en) | DC-89 derivatives as anti-tumor agents | |
| FI97386C (fi) | Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten aminosubstituoitujen silta-atsabisyklisten kinolonikarboksyylihappojen ja -estereiden valmistamiseksi | |
| JP3759772B2 (ja) | アクリルアミド誘導体及びその製造方法 |