CS251760B2

CS251760B2 - Method of benzazepines and benzodiazepines production

Info

Publication number: CS251760B2
Application number: CS823456A
Authority: CS
Inventors: Manfred Reiffen; Joachim Heider; Norbert Hauel; Volkhard Austel; Wolfgang Eberlein; Walter Kobinger; Christian Lillie; Klaus Noll; Helmut Pieper; Gerd Krueger; Johannes Keck
Original assignee: Thomae Gmbh Dr K
Priority date: 1981-05-19
Filing date: 1982-05-12
Publication date: 1987-08-13
Also published as: HK43388A; FI77856C; ES512285A0; KR890001544B1; AU8379482A; NZ200659A; IE53016B1; DK222382A; ES517758A0; SU1160935A3; ZA823413B; GB2099425B; AU551509B2; DE3265206D1; HU186584B; DK156720C; CS410291A3; CA1185239A; PT74919A; DE3119874A1

Description

Vynález popisuje způsob výroby nových benzazepinových a benzodiazepinových derivátů a jejich pouUití jako léčiv.

V briSském patentovém spisu č.·1 548 844 je mimo jiné popsána sloučenina vzorce

CH₃

OCH₃CH₃ /

CH2~ CHj-CHj-N — C^-C^ ~OCHj a její fyziologicky snááitelnk a^j_ční sooi s kyselinami, kteréžto látky vykazzjí cenné farmakologické vlastnoosi, konkrétně vedle mírného účinku na snižování krevního taaku zejména selektivní účinek na snižování srdeční frekvence.

S překvapením bylo nyní zjišěěno, obecného vzorce I ie nové benzazepinové a benzodiazepinové deriváty

vykazují jeitě lepší farmakologické vlastn^osi., konkrétně při delší době účinku a menších vedlejších účincích, zejména silnější účinek na snižování srdeční frekvence.

Vynález tedy·popisuje nové benzazepinové a benzodiazepinové deriváty shora uvedného obecného vzorce I, jejich adiční sooi s kyselinami, zejména jejich fyziologicky snááitelik adiční soliznuoggaiickými nebo organickými kyselinami, způsob výroby těchto látek a léčiva obs^hujcí zmíněné sloučeniny jako účinné složky.

Ve shora uvedeném obecném vzorci I maáí jednooiivé obecné symbcdy nááleduuící významy: CH₃

A znamená skupinu -CH₀-CIL, -CH=CH-, -NH-CO-, -CH--CO- nebo -C=N- a

2 5 5 2 5

H představuje methylenovou nebo karbonylovou skupinu, nebo

A znamená skupinu -CO-CO- a H představuje methylenovou skupinu,

E znamená ethylenovou, n-propylenovou, n-butylenovou, 2-meehyl-i-propyeenovuu nebo

2-hydroxy-n-propyeenovou skupinu,

G ' představuje methylenovou, ethylenovou nebo 1-meehylethyeenovou skupinu,

Rg znamená methylovou skupinu, hydroxylovou skupinu, Oenzyloxyskupiiu nebo alkoxyskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku,

R představuje atom vodíku, methylovou skupinu, hydroxylovou skupinu nebo methoxyskupinu, nebo

Rg a Rj společně tvoří methylendioxyskupinU,

Rj znamená atom vodíku, fluoru, chloru nebo bromu, trijluormehhyUovuu skupinu, nitooskupinu nebo alkylovou či altoxylovou skupinu ubsaZující vždy 1 až 4·atomy uhlíku,

představuje atom vodíku, chloru nebo bromu, methylovou skupinu, methoxyskupinu nebo kyanoskupinu, nebo

R3 a R^ společně tvoří methylendioxyskupinu,

R^ znamená atom vodíku, methoxyskupinu, hydroxylovou skupinu, aminoskupinuj acetylaminoskupinu, ethoxykarbonylaminoskupinu, bis(ethoxykarbonyl)amjjnoskupi\u, dimethylaminoskupinu nebo beta,beta,beta-trifluorethylaminoskupinu a

R^ představuje atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, allylhvou nebo benzylovou skupinu.

Zvlášt výhodnými sloučeninami shora uvedeného obecného vzorce I jsou ty látky v nichž znamená skupinu -CH=CH- nebo -Č=N· ^{1 L} 5 а В představuje karbonyloyou skupi-

nu,· nebo znamená skupinu -CH=CH-, -NH-CO- nebo -СО-СО- а В představuje metyhlenovou skupinu, 5 znamená n-propylenovou skupinu, představuje ethylenovou skupinu, znamená methoxyskupinu nebo hydroxylovou skupinu, představuje methoxyskupinu, znamená methoxyskupinu, trifluormethylovou skupinu, atom chloru nebo br^mu, představuje methoxyskupinu, atom vodíku, chloru nebo bromu, nebo

R₃ a R₄ společně tvoří methylendioxyskupinu,

R₅ znamená atom vodíku, aminoskupinu nebo methoxyskupinu a

představuje atom vodíku, methylovou, ethylovou, n-propylovou nebo allylbvou skupinu, a jejich fyziologicky snášitelné adiční soli s anorganickými nebo organickými kyselinami.

Podle vynálezu se shora uvedené nové sloučeniny vyrábějí tak, že se sloučenin^ obecného vzorce II

(II) nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce III (III) v nichž

A, Β, E a G mají shora uvedený význam, . R' až R' znammenjí vždy hydroxylovou skupinu chráněnou chránicí skupinou, například trimethylsilyloxyskupinu, acetoxyskupinu, benzyloxyskupinu nebo tetaahydropyranyloxyskupinu, nebo maai významy uvedené výše pro Rr až R_, jeden ze symbolů U a V představuje skupinu Rg-NH-, kde Rg má shora uvedený význam, a druhý ze symbolů U a V znamená nukleeUlní odštěpující se skupinu, jako atom halogenu nebo sulflnyllxχslupinu, nappíklad atom chloru, bromu či jodu, meehaanskflnylloyskkpinu, p-tllkenyulflnylloyskupinu nebo ttílxysulflnyllxyslupinu, nebo symbol U společně s vodíkovým atomem v beta-poloze zbytku E znamená atom kyslíku a symbol V představuje skupinu Rg -NH-, kde Rg má shora uvedený význam, a z výsledného produktu se popřípadě odštěpí pouště chránící skupiny.

Shora uvedená reakce se účelně provádí v rozpouštědle, nebo ve směěi rozpouštědel, jako v acetonu, diethyletheru, methylformamidu, dimethyHormamidu, šimeehyXsukfloidk, benzenu, chlorbenzenu, tetrahydrofuranu, ve srn^i benzenu a tetaahydrlfuranu nebo v dioxanu, nebo v nadbytku výchozích sloučenin obecného vzorce II nebo/a III a popřípadě v pří·lornolSi činidla vázajícího) kyse^nu, například ιΙ^ο^^ jako terč^utoxidu draselného, hydroxidu aLb^J.i^ckého kovu, jako hydroxidu sodného nebo draselného, uhli.niaanu alkalického kovu, jako u^íl.čí.tanu draselného, a^idu alkaicckého kovu, jako natrkrraridk, hydridu aHalcdcého kovu, jako natrkuríχdridk, nekfc terciární organické báze, jako trteíXylarink či pyridinu, přčeemž posledně zmíněné bá'ze mohíou současně sloužit i jako rozpouštědlo, nebo v p^ítomo^i urychlovače reakce, jako 'jodiciu ^R drastln^éío^, v zááislossi na rea^ivitě nu^eo^lníhm odštěpuj jícího se zbydu ^elně ^při t^lo^ mmei 0 a ¹⁵⁰ % s výtodou ^při te^otó meei 50 a 120 °C, například za varu použitého rozpouštědla. '*

Reakki lze uskuuečnnt i bez rozpouštědla. Zvlášf výhodně se reakce provádí v přítornolУi terciární organické báze nebo v nadbytku výchozího aminu obecného vzorce III.

Případné násseduuící odštěpování pouuitých chránících skupin se s výhodou provádí hydrolytcdy ve vodném rozpouštědle, napuíllaU ve vodě, ve sm^i islurlpanol·k a vody, tttraíyUrlfuranu a vody nebo dioxanu a vody, v přílornolSi kyse^ny, jako kyseliny chlorovodíkové nebo 1у!^(^1.1^пх sírové, nebo v přílornolSi zásady na bázi aHaic^ého kovu, jako hydroxidu .

stán^o nebo ^droxid ^uraselné^hl^, při ^te^ull^tě mezi ⁰ a ¹⁰⁰ s výtotou za varu rea^kční siTěs.

Oddtěpení benzylového zbytku lze však uskuuečnnt i íydrogetolyУicly, nappÍHad vodíkem v ^1^0^10^1 katalyzátoru, jako paladia na uhhí, v rlzuouktědlt, jako v mmehanolu, ethant^lu, ethylacetát^u nebo kyselině octové, popřípadě za přídavku kyse^ny, jako kyseliny chllrlVlUíllv^é, ^při te^otě mezi ⁰ a ⁵⁰ °C, s výtotou ^při te^otá místno^i a za tla^ ^0,1 až ^0,7 MPa, s výhodou 3 až 5 MPa.

Získané sloučeniny obecného vzorce I lze převádět na adiční soU s kyselinami, zejména na fyziologicky snááttelné adiční soU s anorganickými nebo organickými kyselinami. Jako kyseliny přicházejí v daném případě v úvahu napuílllU kyselina chlorovodíková, kyselina brorovoHdková, kyselina sírová, kyselina fosforečná, kyselina octová, kyselina mléčná, kyselina citrónová, kyselina vinná, kyselina jantarová, kyselina m^aleinová nebo kyše lina fumarová.

Sloučeniny obecných vzorců II a III, používané jako výchozí látky, jsou zčáási známy z literatury nebo je lze získat o sobě známým způsobem.

Tak se například výchozí látka obecného vzorce II získá reakcí příslušného benzazepinu s odpovídajícím halogenderivátem a popřípadě následující reakcíspříslušným aminem. Potřebný benzazepin se získá cyklizací odpovídající sloučeniny, například cyklizací sloučeniny obecného vzorce IV

(V) nebo cyklizací příslušné o-aminosloučeniny a popřípadě následující katalytickou hydrogenací nebo/a redukcí karbonylové skupiny například natriumborohydridem v ledové kyselině octové nebo/a oxidací, například oxidem seleničitým.

Jak již bylo uvedeno výše, vykazují nové sloučeniny obecného vzorce I a jejich fyziologicky snášitelné adiční soli s anorganickými nebo organickými kyselinami cenné farmakologické vlastnosti, zejména při malých vedlejších účincích, například při nepatrném antimuskarinovém účinku, dlouhotrvající účinek na snížení srdeční frekvence, jakož i na snížení požadavků srdce na přísun kyslíku.

Tak například byly níže popsaným způsobem testovány biologické vlastnosti následujících sloučenin:

A = 1- [7,8-dimethoxy-l,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl] -3-[N-methyl-N-(2-/3,4-dimethoxyfenyl/ethyl)amino] propan-dihydrochlorid,

В = l-[7,8-dimethoxy-l,3-dihydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl]-3-[N-methyl-N-(2-/3,4-dimethoxyfenyl/ethyl) amino] propan-hydrochlorid,

C = l-[7,8-dimethoxy-l,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-l,2-dion-3-ylJ-3-(N-methyl-(2-/3,4-dimethoxyfenyl/ethyl)aminoj propan-hydrochlorid,

D = 1- £7,8-dimethoxy-l,3,4,5-tetrahydro-2H-l,3-benzodiazepin-2-on-3-ylJ-3-[N-methyl-(2-/3,4-dimethoxyfenyl/ethyl)amino] propan,

E = 1- [^7,8-dimethoxy-l, 3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl]-3- [N-methyl-N- (2-/3,4-dimethoxyfenyl/ethyl)amino] propan-hydrochlorid,

F ® 1- [7,8-dimethoxy-l,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-ylJ-3-[N-methyl-N-(2-/4-amino-3,5-dichlorfenyl/ethyl)amino) propan,

G = 1-Q7,8-dimethoxy-l,3-dihydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl] -3-[^N-methyl-N-(2-/4-methoxyfenyl/ethyl)amino] propan-hydrochlorid,

H = 1- [7,8-dimethoxy-l, 3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yí] -3-[_N-methyl-N- (2-/4-methoxyfenyl/ethyl)amino)propan-hydrochlorid, = 1- [7,8-methylendioxy-l,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl]-3-C.N-methyl-N-(2-/3,4-dimethoxyfenyl/ethyl)amincj propan-hydrochlorid,

J = 1- [7,8-dimethoxy-l,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl]-3-[N-allyl-N-(2-/3,4-dimethoxyfenylúethyl)amino] propan-hydrochlorid a

К = 1-[7,8-dimethoxy-l,3-dihydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yí] -3- N-methyl-N-(2-/3,4-methylendioxyfenylúethyl)amino) propan-hydrochlorid,

V porovnání S

L =Q- ⁷,8-dimethooy“l,²,3,4-tetrahydro-5H-²-benzazepin-l-on-2~yl] -3- [N-rnethyl-N-(²-/3,4-dieet:hox^ymn^/eh^Daeino] ^pro^prn-^yydrochlor^ddee.

1. Účinek nr srdeční frekvenci u koček

Účinek testovaných látek nr srdeční frekvenci se zkoumá pro určitou dávku nr 7 kočkách obojího o průměrné OmotnosSi 2,5 rž 3,5 kg. Při tomto testu se kočky narkotiku jí oPInObltalem (30 og/kg iotraitrhtontllnt) r c01tralostu s urtthaneo (40 mg/ml сО^^^уу + + 200 mg/ml uret^mu podle potřeby) . Tpshsvaná ИПОг se грЫО^р vp formě vodného roztoku injekcí do vénr sapypor nebo do dvannáCerníku. *

Srdeční frekvence se zjišřujt před r po podání testov^é látky pomocí (Grrss) z tltkttokardtogaaou sním^ého nr hrudní stěně r registruje se nr polygramu (Grass).

Zjišěěné hodnoty jsou shrnuty do nááseduuící tabulOl:

Testovmá	Dávkr (mg/kg)	Snížení srdeční	lPoločas
ИГОг	(iotaaveotsot)	frekvence	(min)
A	1,0	-55 % .	>120
B	1,0	-45 %	>120
c	1,0	-44 %	> 90
D	1,0	-41 %	80
E	1,0	-45 %	> 90
F	1,0	-51 %	> 120
L	1,0	-8,2 %	13

2. Účinek nr srdeční frekvenci oorčecí předsíně

Test se provádí nr spontánně bijících srdečních předsíních ooočat obojího ioh0aví, o Οοο^ο^ι 300 rž 400 g, v orgánové lázni v Tyrodově roztoku. Lázeň se nassli směsí 95 % tyslttu r 5 % ox^u uhMčim^, r udržuje se nr ^^stmlní te^otě 30 °C. Kont^^e se zazoamepnávrí isooeeicky přes hpnsomPr polygrateo Grass. Testovmé látky se při^dá^e^jií v různých ^pccen^cích do orgánových lázní, r to vždy nr 60 minut.

Z oerýmOlních orIn0řenýc0 účinků se setSrojl křivky závVsltsti účinku nr kopccen^c^ a. z nich se prk zjistí Otncentracp snižuuící frekvenci tepů o 30 % (ΕΟ-βΟ^θ) ·

Zjištěné hodnoty jsou uvedeny v oálSeddjící t^rbu^lct:

Ttstovrná ИЪОг

ΕΟ-60₃θ (^g/ol)

A0,030

C0,097

D0,058

E0,066

F

G H

I

J

0,014

0,0079

0,03

0,050

0,014

3. Akutní toxicita

Akutní toxicita testované sloučeniny byla zjišOována na myších (doba pozorování 14 dnů), jimž byla testovaná látka podána jednak intrvvenosně a jednak orálně. Zjištěné výsledky jsou uvedeny v následujícím přehledu:

Testovaná látka

ToXcita (LD_5q) mg/kg (intaavenosní podání)

350 mg/kg (orální podání)

Na základě svých farmakologických vlastností se sloučeniny vyráběné způsobem podle vynálezu hodí k léčbě sinusové tachykardie různého původu a k profylaxi a terapii isclltmickýcl srdečních chorob.

K dosažení přísuišného účinku je účelně zappořtbí podávat jednou až dvakrát denně dávku 0,03 až 0,4 mg/kg tělesné h^oor^nosi., s výhodou 0,07 až 0,25 mg/kg tělesné hrnoonoosi. K apMkačním účelům se sloučeniny obecného vzorce I, vyrobené způsobem podle vynálezu, nebo jejcch fyziologicky lnáSintlné adiční sooi s anorganickými nebo organickými kyselinami zpracovvávaí, popřípadě v kombinaci s jinými účinnými látkami, společně s jedním nebo někooika obvyklými inertními oooíčí nebo/a ředidly, nappíklad kukuřičným škrobem, mléčným cukrem, nřtόovvýo cukrem, ma^ok^sí^čckou ctlulonou, snerráteb hořečnatým, polefinyPpyrooUiOoteo, kyselinou citrónovou, kyselinou vinnou, vodou, vodným lnhrooleo, vodným glycerinem, vodným sorbitem, vodným polyttlyltoglykoleo, propyltoglykoteo, karboxymottllecelulolou nebo tuk obsa^u^ími látkami, jako ztuženým tukem, nebo jejcch vhodnými sm^E^mi, na běžné lékové formy, jako tablety, dražé, kapsle, prášky, suspenze, kapky, rmopje, sirupy nebo čípky.

jsou

Vynález ilustrují oásledující příklady provedení, jimiž se však rozsah vynálezu v směru okoiho su u e.

žádném

Násleeující příklady A až I ilustrují přípravu výchozích látek.

Příklad A

7,U-dimetOxxy-l,3-UilyUro-2H-3-benzaze^pin-2-on

a) Chlorid

3,4-dimethoxyfenyloctové kyseliny

K suspenzi míchání během 2 se reakční směs odpaaí a zbytek za

549,4 g 3,4-dimethoxyfenyloctové kyseliny v 600 ml oethheenoCloriUu se hodin přikapt 600 ml thionylchloriUu. Po odeznění vývoje plynu (16 hodin) ještě 1 hodinu vaří pod zpětným chladičem, načež se snadno těkavé komponenty se d^sstluje ve vakuu.

Výte^že^{k p}roduktu o t^lo^ varu ¹³⁴ a^{ž 136} °^{C(195 p}a činí. ⁴⁸⁶ g ⁽80,8 % teori^.

b) N-(2,2-dim^tl^i^oxett^il) -3,4-dimetloxyfenylacetamid

Za chlazení ledem se k roztoku 246,2 ml Uiolthylrcetalu rminoacetrldeledu a 315 ml nrieleyrlminu ve ^2,2 litru leth^leeno^clor^iuu ^při ^^o^ ¹⁵ a^ž 20 °C ^ikape roz^’ ^485,2 g chloridu 3,4-Uioetloxyftnyloctové kyseliny v 1,1 litru oethleencCloriUu.

Výsledn^{á s}rněs se j^^ ¹ hodinu míc^{há p}ři ¹⁶ a^{ž 18} °C pak se oё^tk^Oi^kr^st txtr^uje vodou, vysuší se síranem hořičnatým a odpaaí se. delov^tý zbytek pozvolna zkrystaluji.

Výtěžek produktu o teplotě tání ⁶⁶ až ⁶⁹ °C činí ⁶°8 ^g (9⁵ % teorie).

c) 7,8-dimeehooy-l,3-dihydro-2H-3-benzazepin-2-on

K roztoku 600,6 g N-(2,2-dimeehooyeehol)-3,4-dimetOoxyfenylacetamidu ve 3 liteecO koncentrované kyseliny chlorovodíkové se přidají 3 litry ledové kyseeiny octové. Po se<^i^mnáCthodinovém stání při teplotě místnosti se teakčni směs vyyije na led, vyloučené krystaly se odd^í, ptomyyí se vodou do neeurální reakce a vysuší se.

Výt^ěžek. produktu o ^^otě ^tání ²³⁴ až ²³⁷ °C ^čin^{í 350 g} (^75,4 % teorie).

Příklad B '

7.8- dimelhosyyl ,3,4,5-tttaoh^ydrO22I-^~3_<-btuzrztpin-2-on

Suspenze 21,9 g (0,1 mol) 7,8-dimelhosyyl,3-diOydro-2H-3-benzazepin-2-onu a 1,5 g 10% paladia na uhH ve ²⁰⁰ ml ledov^é k^yse^liu^y oc^t.ov^é se při ⁵⁰ °C za baku voidíb ^0,5

0,5 MPa Oydrogenuje. Po oddiltoování katalyzátoru se rozpouštědlo odpaří ve ' vakuu, zbytek se vyjme methylenchlorddem, organická fáze se extrahuje roztokem OydroggeuuOččitmu sodného, promyje se vodou, vysuší se síaanem horečnatým a o^]Эč^r^:í se. .

Zbytek se vyčistí cOrsImaosraafí na ^Ιί^ς^υ za poožití nejprve samotného ι№1Ηυ1ιπ·chloridu a pak oethoУencCOoridu se stoupajícím mnošžtvím methanolu (až do 10 %) jako iIučuíOo činidla.

Výt^ěžek. ^pro^duktu o tepote t^ání l⁸⁸ až ¹⁹¹ °C ^čío^{í 12,}6 ^g (⁵7 % dorie). .

P říkl a d C

7.8- dinietOoxy-2,3-4 5-httrahydro-lH-l-eenzrztpin

K suspenzi 1,3 g (6 mnml) 7,⁸-dimethosyyl,3,4,5-httroh^ydso-2H~3-beuzrzepio-2-ouu a

1,1 g (3 mimi) natriumborohydridu ve 20 ml dioyann se přikape roztok 1,8 g ledové ^^^(^e.i^ny octové v 10 ml dioyruu, směs se 3 hodiny zahřívá k varu pod zpětným chladičem, pak se odpaří a odparek se rozloží vodou. Směs se dvakrát vytřepe oethylenchlsridem, extrakt se odpaří a zbytek se vyjme etherem. Po fixaci se ether odpaaí ve vakuu.

Výt^ěže^{k p}ro^duktu o -tre^otě tění 86 a^{ž 89} °C ^čío^{í 1,1} g ^(92,7 % teorie).

P Píkl a d D

6.9- dioothosyyl , 3-ldiOydto-2H-3-btuzazepiu-2-su

2,0 g (0,007 mol) N-(2,2-dioethosyythoУll2,5-dioethox^yftuylřcetaoidu se ^еЫ;! 3 ml kyse^liu^y polfosfore^é a ⁶⁰ minut se míc^Oá při teplotě 90 ^OC . К eeak^í směsi se ^př^dáá voda s ledem,. vyloučený produkt se odsaje a vyssb os.

Výt^ěžek j^oduktu o te^oté t^^án^{í 188} až 191 ^OC či.ní 0,9. g (6 . . Ιθογ.θ) .

Příklad E

7,8-dieeOyyl-l, 3ldihydt·o-2H-3-btuzrze^piu-2-su

Sloučenina uvedená v názvu se připraví analogickým postupem jako v příkaadu D z N-(2,2-dimetOosyythoУ)l3 4ldioctnγlfmyracetaoidu a kyseliny polyfotfsrtčué)

ProáuJct ^o teplotě ^tání ²²⁰ až 224 °C rezuJ-tuje ve výt^ěžku ^40,1 % teom.

Příklad F

7,8-dimethoxy-55methy1-1,3-dihydro~3,4-benzodiazepin-2-on

19,5 g (0,082 mol) 2-3^^--4,5^^θthoxyfenyloctové kyseliny se suspenduje ve 200 ml etOa^oJ-u, přidá se 8,2 ml 98% hydaazin-hydrátu a směs se 6 hodin zahřívá k varu pod zpětným chladičem. Reakčni směs se odpeiaí ve vakuu a zbytek se vyčistí chrxIneaoχralií na sloupci silkaagelu za poouití met^oy-^r^c^i^O-^iri^du s 1 % ethanolu jako elučního činidla.

Výtěžek produktu činí 9,6 g (50 % teorie).

IČ spektrum (Imtho-eenhOoxid) : 3

300

830

650

-1 cm cm¹

-1 cm (NH) (OCH³) (CO)

Příklad G

7.8- dimmthooy-1,3,4,51ttttah^ydro-2H53-^btnztzepPn-2,4-dion

a) 7,8-dieethoxy-2-teinx-4-broe-lH-3-btnztze^pin-Oydrobrxeid

3,7 g (0,017 mol) 3,4-dieettoxy-OχfeenlθtdidleCenxnrilu se suspenduje v 10 ml ledové ^kyse^ein^y oc^tov^é a к suspenzi se ^při tepote 20 °C ^při^{dá 12} ml 30% ^kyS(^]_ⁱ^n^{y b}romovo^díkov^év ledové kyselině octové. Reakčni směs se 3 hodiny míchá při teplotě míssucosi, vyloučená sraženina se odsaje, . prom^yje se nejprve ledovou kyselinou octovou a pak směsí acetonu a etheru, a vysuší se.

^Výtě^že^{k p}ro^duktu tajícího za roz^kla^du ^při ²¹⁰ až ²¹¹ °C (činí ^{5,3 g} (8^2,8 % teorie).

b) 7 8·5dimet0oy-LI. ,3,4,5-tettahydro-2H-3-benztzeein-2,4-dion sodné^ho na filrau

5,3 g (0,014 mol) 7,8-dimetOoxy-2-aminx-4-brcm-lH-3-btnztztpin-Oydrxbrxeidu se rozpustí ve l⁰⁰ ml ^hor^ké vo^dy o te^otě 85 °C, ^k roz-toku se ^při^dá 1,3 g tezvotáto octanu a směs se ^{1 h}ocdinu zahř^ív^á na ⁹⁰ °C. Reakčni směs se ochlady o^dsaje sé, zb^yte^kse promyje studenou vodou a vysuší se.

^Výt^ěže^{k p}rodu)<tu tajíc^o za rozHadu ^při 210 az 21¹ °C ěLní ^{5,3 g} (^82,8 % teorie).

b) 7,8-dimethoxy-1,3,4,5-itetaahydao-2H535benzazeePn-2_z 4-dion

5,3 g (0,014 mol) 7,8-dimetOox^y-2-teino-45broe-lH-3-btnzaze^pin-Oydrxbrxeidu se rozpustí ve ¹⁰⁰ ml ^hor^ké vo^dy o tepote 85 °C, k roztoku se ^př^{pdá 1,3 g} ^voděto octanu sodného a směs se ^{1 h}odinu ^zahř^ív^á na ⁹⁰ °C. ^Reakční směs se xchlt^dí^, odsaje se, z^byte^k na ^filtru se promne studenou vodou a vysuší se.

Prodlet ^tající za rozUadu ^při ²³⁵ °C rezuJ-tuje ve vý^těžku ^{2,9 g} (88 % ttxrit)^,.

Příklad H

N- ^Q- (7^,S-dimstfroxy-^1,3,4,5-tetta0^ydrx-²H-³5benzzle^epnⁿ52oχn^5зyl)^prop^yl]eet0^yltein-Oy^drxchíorid

Sloučenina uvedená v názvu se připraví analogickým postupem jako v příkladu B kataly-ickou ^hydro^genací L· [7 ^dime^ox^^{5 ,} l·⁵dⁱ⁰y^dr^O¹^²H5^35benzl^(s^t^^pn^~^-^5^r^·⁵^^1yJ^^{J -3-} (N-beenyl.imeehylamino)propanu.

Produkt, tající za rozkladu při ¹¹⁰ °C rezultuje ve výtěžku 8⁷ % teorie.

Příklad I

7,8~dimethoxy-2,3-dihydro-lH-3-benzazepin

K vroubí suspenzi 0,8 g lthidwnalml^niimh^í^^iridu ve 100 dl absolutního diooanu se přidá 2,2 g (0,01 mol) 7,⁸-8^pddPhl)o^yy-,3-dily8rl-2H-3-bpnzazeePn2-lnu, směs se 3 hodiny zahřívá k varu pod zpětným chladičem, pak se k ní za chlazení vodou s ledem přidá 10% roztok chloridu amonného a vyloučená sraženina se K^i^sajje. Filtrát se odpaaí ve vakuu na objem cca 20 dl, vyloučená bílá sraženina se o^l^<a;jp a pzomyjp se malým dnn)lstvím diooanu.

Výtěžek produktu tajícího při 162 až 163 °C činí 0,9 g (43,8 % teorie).

Náseediíci příkaady ilustrují přípravu výsledných produktů podle vynálezu.

Příklad 1 . ^{1 [}7,8-⁸idd^phho^0yl^{, 3}-^di^hydro^-2H-3-bGenzaepinⁿ2²oon33yl_^l-3- [N-mmet^-N- (2-/3,4-didP^phoo^yfen^yl^/et^hy 1) ami.no] ^pro^pan-h^yy 8oo^c>¹oz^í8

a) 1-(7,8-diddPhí)O0l1,3-dihy8rl-2H-3-bennzazpin-220o-3-yl)-3-chlor^poo^pan

131,5 (0,6 mol) 7,8-8idePhhO0l1,3-8ihydrl-2H-3-benzaze^pin-2-onu se suspenduje v 900 ml 8ideehhlsulfooidu a k susponzi se za míchání ^^iLdiá 80,8 g (0,72 mol) tprč.butooidu draselného. Po 10 minutách se vzniklý roztok za chlazení vodou s ledem přikape k 77 ml (0,72 mol) l-bood-3-chlor^poo^pa-u ve 300 ml 8idePhhlsulfooi8l a po 1 ho8ině se reakční směs v^ylijp do vody s ledem. Po krátké době začne vyloučená mazlavá sraženina krystalovat. Sraženina se «odsaje, rozpussí se v acetonu, produkt se znovu vysráží vodou, odsaje se a vysuší.

^Výt^ěžek ^pro^duktu o te^plotě tání 1⁰1 až ¹⁰³ °C ^čpní ^{155,5 g} (^87,3 % t^ri^.

^b) 1 ^[7,Θ^^^ρ^ι^ι^{-, 3}-^di^hy8rl-²H-³-bennzae^epn^-2-oll-^--yl] -3- ^-ime^lN- (²~/^3,4-⁸ide^phloy^fen^yl/e^ph^yl) amino]^prl^pan-hyl8·oo^Clor^p8

Směs 5,9 g (0,02 mol) 1(7,⁸-8^pddPhlooy-,3'Id^ply8ro-2H-3-bbPnzap^ppp-2-on-n-yl)-3-ch^yorpropanu a 11,7 g (0,06 mol) N-ddPhhУ-2-(3,4-diddtloxofpnn^y)ptlyZad^pnu se 3 ho8íny zahřívá na l⁰⁰ °C, ^pak se ochla^dí a rozkutí ve sm^i p^^ace^tu a vo^dy.

Organická fáze se o888Sí, třikrát se promyjp 1% kyselinou octovou a dvakrát se vytřepp 2N kyselinou chlorovodíkovou. Kysplý extrakt se zalkalizujp amoniakem a extrahuje se mmehylenchlordeem. Z extraktu se odpaží ve vakuu rozpouštědlo, zbytek se rozpuusí v acetonu a z roztoku se ethericku kyselinou chlorovodíkovou vysráží žádaný hyddooClooid.

^Výt^ěžP^{k p}roduktu tljíc^lhl za rozladu ^při ¹⁹⁰ až ¹⁹¹ °C ^činí ^{6,9 g} (^70,3 % teorie). Příklad 2 ^{1 [}?. δι^Ε-ΡΙκ^ι^{- ,3},⁴,5-tPtza^hy8rl-2H^-3-bPnzaaz^epn-2-oll-3-^yl] -3- [^N-im^pthy-^-- ⁽ 2-^/3,4“⁸í me^phho^oyfp^ny/et^hyl)amino] ^prl^pan-^d8lyd8oo^clor^pd

a) 1(7, З^^^еРЬи^у- ,3,4,5-^pρ^pzahy8rl-2H-³-bpnnzlzpPn--2Ol--зyl)-3-ch^yop^pю^pzn

S^youčenina uvedená v názvu se získá ana^yo^gpc^kýd postupem jako v případu la) rekcí

7,8-d^ppel0oxy-l,3,⁴,5·-^pe^paahy^dzo22H-3-bpnzazep^pn-2-onu s 0-blOd-3-ch0opplPzaned (výtěžek 50 % teorie) nebo katalytickou hydro^gpnací 1-(7,З-8^pdePhl>lOy-,3-dihydro-2H-3-benzazpppn-2-on-3-^-l)-3-chlor^poo^pznu (vý^těžp^k 88 % teorie). ^p3^rodu]^kt ^tajp při 84 až ⁸⁵ °C.

b) 1- [j7,8-dimethoxy-l,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl] -3-[N-methyl-N-(2-/3,4-dimethoxyfenyl/ethyl)amino]propan-dihydrochlorid

Sloučenina uvedená v názvu se připraví analogickým postupem jako v příkladu lb) reakcí 1-(7,8-dimethoxy-l,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-3-chlorpropanu s N-methyl-2-(3,4-dimethoxyfenyl)ethylaminem.

Výtěžek produktu tajícího za rozkladu při 135 až 137 °C činí 75,2 % teorie. Příklad 3

1-[7,8-dimethoxy-l, 3-dihydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl] -3-[N-methyl-N-(2-/4-methoxy- ^?fenyl/ethyl)amino] propan-hydrochlorid

Sloučenina uvedená v názvu se připraví analogickým postupem jako v příkladu lb) reakcí

1-(7,8-dimethoxy-l,3-dihydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-3-chlorpropanu s N-methyl-2-(4-methoxyfenyl)ethylaminem.

Výtěžek produktu o teplotě tání 139 až 142 °C činí 76,2 % teorie.

Příklad 4

1- [7,8-methylendioxy-l,3-dihydro-2H-3-benzazépin-2-on-3-yl] -3- [N-methyl-N-(2-/3,4-dimethoxyfenyl/ethyl) amino] propan-hydrochlorid

a) 1- (7,8-methylendioxy-l,3-dihydro-2H-benzazepin-2-on-3-yl)-3-chlorpropan

Sloučenina uvedená v názvu se připraví analogickým postupem jako v příkladu la) reakcí

7,8-methylendioxy-l,3-dihydro-2H-3-benzazepin-2-onu [teplota tání 195 °C (rozklad)] a 1-brom-3-chlorpropanu.

Výtěžek produktu tajícího při 75 až 79 °C činí 72,1 % teorie.

b) 1- [? ,8-methylendioxy-l,3-dihydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl] -3-[N-methyl-N-(2-/3,4-dimethoxyfenyl/ethyl)amine] propan-hydrochlorid

Sloučenina uvedená v názvu se připraví analogickým postupem jako v příkladu lb) reakcí 1-(7,8-methylendioxy-l,3-dihydro-2H-benzazepin-2-on-3-yl)-3-chlorpropanu s N-methyl-2-(3,4-dimethoxyfenyl)ethylaminem.

Produkt o teplotě tání 185 až 187 °C rezultuje ve výtěžku 77_t2 % teorie. Příklad 5

1- L⁷ * 8-diméthoxy-l,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl] -3-[N-methyl-N-(2-/3,4-dimethoxyfenyl/ethyl)amine] propan-dihydrochlorid g (0,075 mol) N-Q-(7,8-dimethoxy-l,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)propyljmethylaminu se spolu s 7,2 g (0,036 mol) 2-(3,4-dimethoxyfenyl)ethylchloridu 20 hodin zahřívá na 140 °C. Po rozpuštění reakčního produktu v methylenchloridu se roztok promyje jednou 2N louhem sodným a dvakrát vodou, vysuší se síranem sodným a odpaří se. Zbytek se vyčistí chromatografií na silikagelu (zrnění 0,063 až 0,2 mm; eluční činidlo: methylenchlorid-methanol 10:1). Takto získaný produkt se rozpustí v acetonu a z roztoku se etherickou kyselinou chlorovodíkovou vysráží dihydrochlorid.

Produkt tající za rozkladu při 135 až 136 °C rezultuje ve výtěžku 8,0 g (45 % teorie).

Příklad6.

l-[8-methoxy-l, 3,4,⁵-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yy]-3-[N“^methyl-N- (2-/2^-^1methoxyfenyl/ethyDaminoJpropan-dihydrochlorid

a) 1- (8-methooyyl, 3-idihydro--H-3-bennaaetinn---xn-3-i)-3-hhlorpropan

Sloučenina uvedená v -áavu se připraví analgoickým postupem jako v příkladu /a) reakcí ^me^hny^1-. ,³-^di^oy^drn-^2H-3^-bnn^aaaepiy-^--nyu (te^ota tání ¹89 až 190 °C) s /-br°m-3-chO^orpropanem. Produkt reeultuje ve výtěžku 23 % teorie.

IČ s^ktrum (mee^hy1eny^hyoxid) : ^{1 6}5⁵ cm ¹¹ (CO)

b) 1- (8-mnhooyf-, 3,4,5-hntrah1drx--H-3-ben-anaePn----n--з-1)-3-i!hlorpxopn-

Sloučenina uvedená v názvu se připraví analogickým postupem jako v příkaadu B katalytickou Oydxogenací 1-(8-aenhyχy1l,3-dPУydxo-2H^yЗ-bee-znztin----o--з-1)-3-hhlor^propn-u. Produkt reeultuje ve výtěžku 67 % teorie.

IC spektrum (methh1enyhУoxid): 1 645 cm’ (CO)

c) ^/yj--πeh^yχx^y1l,³,⁴,5-hntna^hydrx^-2H^l3-^ben-ene^npn^y---x^y-з^-1J-зl^[N-menh^y1-N-(2-l/3^,4-dimetУoxy1eny1/nhУyla amino^ prnpan-dih^ydroxhУorid

Sloučenina uvedená v názvu se připraví analogickým postupem jako v příkladu 2b) reakcí 1- (8-methyχy·1l, 3,4,5—httnahydro--H-3-bnnzanztPn---->x--з-1)-3^ychnyppχypnnu s N^ymetУy1-2-(3,4-dimetУoxyennyl)eУУynam-nem.

^pxo^dukt o te^otě t^í ¹¹⁸ až ²¹² °C rtzultujt ve výt^ěžku ¹⁴ % ttoxi-t.

P xíkl a d 7 ¹ Mirne^ho^^-,^3,4,-3-[k-me^⁰¹--- ⁽2-^/4-am^pyo^yЗ-ciУxxfety1/ethh1)amino] propan

Sloučenina uvedená v názvu se připraví analogickým postupem jako v příkladu 5 e N- 3l(7,8^ydpmethyχy1-,3,⁴,5^yhetrahy^dro^y2H-3^ybenzenenPny---χy-з-1)prxp^yl met.h^ylnmpyu a --(4-amiУO'-3-ihlnrfn-yl8eУhylbxoaidu. Pxodukt rnzultujt ve foxmě oleje.

IČ s^pektrum (aat^hh1/e-^hyox^rd): ^{3 380}, ^{3 480} cm ^{1 (N}H₂)

645 ^hm’¹ (CO)

UV spektxum (ttУanyn): _max^: 238 nm (0,16) 280-290 nm (0,05)

Příklad⁸

1-t^7,8-^dpmethhx^y1l,3^5^yhetnaУydxo-2H-³-^bt-eaze^epn-²-nn-^3yyl^] -³-^QN-tt^hyl---(^2y/^amino^^-dicO^rmfe^l/e⁰¹^ ^a^oj

Sloučenina uvedená v názvu se připraví analogickým postupem jako v příkladu 5 e N- 3-(7,8-diaethhxy1ll3,4,5-hntxahydro--H-3-ben2JanzePn---->x--з-1)prxp^yl·nth^ynaaI-u a 2-(4-a^ino-3,5-dihhlxret-^yl)tth^yliУlxridu. Pxodukt rtzultujt ve formě olnje.

IC spektrum (aethh1le-hУoxi^d): 3 390, 3 480 cm ¹ (NH₂)

650 ^crn^-1 (CO)

UV s^pektrum (8^^^): Λ^_χ: ²⁴0 nm (O,¹³), ^0-^0 nm ⁽0,0⁵⁾

Píkl d 9

1- [7,8-dimethoxy-l ,3^,4, ^tetrahydro-^H-S-benzazepin-^-on-B-ylj -3-^N-methyl-N-(2-/4-amino-3,5-dichlorfeny1/ethyl)aminojpropan

Sloučenina uvedená v názvu st připraví analogickým postupem jako v přikradu 5zN-3-(7,8-dimethooyil,3,4,5-tetaahydro-2H-3-benzerepin--2oo--3yl)propyl methylaminu a 2-(4-amino-3,5-dichlorftzy1) ^ΟγΙ^ΙαΓί^α.

Produkt má teplot tánⁱ 94 až ¹⁰⁴ °C.

Příklad 10 ^lo-[7' θ-άί™^⁰⁰*^¹ / 3 4 ⁵ltttra^hydro-²H-³-^benzerz^einz^l2o_n ^zl-^oll o^3-NN-met^hyl^oN- (²~'/ ⁴oamino-3,51dibr·omfennl/tthyla aminoj propan

Sloučenina uvedená v názvu se připraví analogickým postupem jako v přikaadu 5zN-3i^^-dimeehhxyil ,3,4,5·1tetaahydro-2H-3-benzzrepinz12onz1-ol)p_rQpyl methylaminu a 2-(4-aminoo -3,5-dibromfeenl)ethylchloridu.

Paodukt m^á tepotu toní ¹⁰⁸ a^{ž 112} °C.

P říkl a d 11

l.-^^7, Mimetltoo^l ^,3-^di^hydro^-^-^^nzaaz^n^-on-3-y^^řHmetoyl-N- ⁽^/^amino-^3,5-dichlxretzyl/ttУyl)amincj propan

Sloučenina uvedená v názvu se připraví analogickým postupem jako vp říkaadu Ab) z 1-(7,8-d:^m^1bho:^ý^-1, --dihydrx-2H-3-beno:ereeino0²oχoO-yl)---chXxipχppanu a 2- U-amino--, 5^(^i.d^JLoretzyl)-N-mtthyltthylamizu. Produkt rezultuje ve formě oleje.

IC s^pektrum (meth^hlltz^cyoxid): 3 ^-9^0, 3 ⁴⁸⁰ cm ¹ (NH^g)

655 ^cm_1 (CO)

UV spektrum (etoazn^ : ^_max ^{: 238} um (r^ameno, 0^,25) • 280 nm (0,1)

303 nm (0,12)

Příklad 12 ^l“^7/8^^ci^metУ^x^yl¹,3,4 ⁵-tttra^hydrx-²H-^--^benzzre^ein^z12OX^z1-^ol^l]-^[j-et^l^--- ^-^-amino-3^,5-dibrxmfety^l/eth^hl)amin^x propan

Sloučenina uvedená v názvu se připraví analogickým postupem jako v případu 2b) z 1-(7,8odimethxxy-1,3,4 5-tttaahydrx-2H-3-benzereeino0²Oχo1-ol)-3-chloipχpprol a 2- (4-aminx-3,5odibrometnyl)-N²tthyltthyraminu. Produkt ^zu^uje ve formě oleje.

iC spektrum (methhlltcCУoxid): 3 380, 3 480 cm ¹ (NHg) * 1 645 ^cm^-1 (CO)

UV spektrum (ethanooL:4 _max: 240 nm (rameno, 0,13)

280-290 nm (0,04)

Příklad 13

1- [7 ⁸-^dimethhx^yl^1,3,⁴,⁵“tttaah^l'^drx-²H^o3obtoeaze^tin-2-pn~3-y^χ P-/^4-

1aminx--/ 5-dichlxrftol1/ttУ^yl) amino]prxpan

Sloučenina uvedená v názvu se připraví analogickým postupem jako vp říkladu 2b) z 1-(7,8-dimethoxy-1,3,4,5-tetaahydro-2H-3-benzzizePn-22on-3-yl)-3-chloppropanu a 2-(4-amino-3,5-dichlorfenyl)-N-methylethylaminu.

Produkt má ^pilotu ^tání ⁹⁴ až ¹⁰⁴ °C. *

Příklad 14 ' ^l^-_7,⁸-^dimethooy-1,³,⁴,⁵-^tetla^hydrr-^2--^--benzalz^ein-²2-n-²-^-lJ---f^--is^rojDyl·--- (2-/4^-lmino-^-,5-^dic^hlnrfen^yl/ehhyl)aminⁿJ ^pro^pan

Sloučenina uvedená v názvu se připraví analogickým postupem jako v příkladu 2b) z 1-(7,8-dimethrxy-1,3,4,5-tetaahydro-2H2--benzazeePn-2-on~3-y1)23-chlorpropanu a 2-(42a^ii^on2,5^5)di.chlrrfenyl)---Snoprrpylethylaminu.

tydroolúorid taje po^d 90 °C (slinuje ⁷⁰ °C .

IČ spektrum (meehhlennClorid): 3 390, 3 480 cm(NH₉) _-1 ²

650 cm ¹ (CO) uv spektrum (ethannD : A : 238 nm (0,13) may

180-190 nm (0,05)

Příklad 15 ¹ [_7,⁸-^dimet]юny^yl ^,3,⁴,⁵-^tetla^hydrr-^2н-3-benzalepin-2-on-3-yl] - 3- [к·^^¹!--- (1-meeh^hl-2-/4-^^0-3,5-dichlorf enyl·/еНоу^атапю] prn^pan-h^yldOl!C1orid

Sloučenina uvedená v názvu se připraví analogickým postupem jako vpříkladu 2b) z 1-(7,82dimethrxy-1,3,4,5-tetaahldrr-2H-3-benzalepinn2“2m2-2l)-3“C1norpnopanu a 2-(4-amino-3,5-dichloreenyl--l-me1h^y2-N-met1ylethylaminu.

^paodukt tuje za roztahu při ¹¹⁸ a^ž l²⁸ °C.

Příklad 16 ¹ С^7, в-^те^ш^^{- ,} 3⁴,5-^-tetla^hydrn^-2^H-³-bennzlepinn²-2rn²-^2l]-з - [n- (^2/42^amLn^--^, 5-dichloreenyl/t1Уyl)amnro] pnopln-hydr(lch1orid

Sloučenina uvedená v názvu se připraví analogickým postupem jako v příkladu 2b) z 1-(7,8-dimethoxy-l. ,3,4,5-tetaahydrn-2H2-2b'enzalzpin-2-2n-3-yl) -32c1loapnopanu a 2- (4-amino-3,5-dichlrreenyl)e1hylaminu. Paodukt taje při 236 až 241 °C.

Příklad 17 ^, 3-4 ⁵-tetra^hldrr-2^H-^3-benzalz^ein-2-onⁿ³-yl] ^-3- [N-mm^y!^--- ⁽2-/⁴·^!™.!! -3-chlrr-5-mmehhlfennl/ethyl)amine] propan *

Sloučenina uvedená v názvu se připraví analogickým postupem jako v případu 2b) z 1-(7,8-di.met1rxy‘2 1,34,5-tetaahldrr-2H--2benzalzein-2-om2-yl) -3-chloppnopanu a 2- (4-lminn-2-cC1oг-5-meehyIfenyl)-N-methylethylaminu.

Paodukt -taje při 60 °C a ^je při ⁷³ °C.

IC spektrum (meuthlennC1υnid): 3 390, 3 480 cm ¹ (NH2)

650 ^cm^-1 (CO)

UV spektrum (ethanol): λ max^: 237 nm (0,14)

280-290 nm (0,05)

Příklad 18 l-Q,8-dimethoxy-l,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yí] -3-[N-methyl-N-(2-/3,5-dichlor-3-hydroxyfenyl/ethyl)amino] propan-hydrochlorid

Sloučenina uvedená v názvu se připraví analogickým postupem jako v příkladu 2b) z 1-(7,8-dimethoxy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-3-chlorpropanu a 2-(3,5-dichlor-4-hydroxyfenyl)-N-methylethylaminu.

Produkt taje při 225 °C.

Příklad 19

1-[j7,8-dimethoxy-l,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl]-3-[_N-methyl-N-(2-/3-chlor-5-fluor-4-beta,beta,beta-trifluorethylaminofenyl/ethyl)amino] propan

Sloučenina uvedená v názvu sepřipraví analogickým postupem jako v příkladu 2b) z 1-(7,8-dimethoxy-1,3,4,5-tetrahydro-2h-3-benzazepin-2-on-3-yl)-3-chlorpropanu a 2-(3-chlor-5-fluor-4-beta,beta,beta-trifluormethylaminofeny1)-N-methylethylaminu.

Hmotnostní spektrum: m/e = 545/547; pro ^C26^H32^C1F4^N3°3 vypočteno 546,03

Příklad 20

1-[7,8-dimethoxý-l,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yí] -3-[N-methyl-N—(2-/4-amino-3-chlor-5-fluorfenyl/ethyl)amino] propan

Sloučenina uvedená v názvu se připraví analgoickým postupem jako v příkladu 2b) z 1-(7,8-dimethoxy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-3-chlorpropanu a 2-(4-amino-3-chlor-5-fluorfenyl)-N-methylethylaminu.

Hmotnostní spektrum: m/e = 463/465; pro ^C24^H3i^clFN3°3 vypočteno 463,99

Příklad 21 l-Q⁷,8-d'imethoxy-l, 3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl] -3- [N-methyl-N- (2-/4-amino-3-chlor-5-trifluormethylfenyl/ethyl)amin^ propan

Sloučenina uvedená v názvu se připraví analogickým postupem jako v příkladu 2b) z 1-(7,8-dimethoxy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-3-chlorpropanu a 2-(4-amino-3-chlor-5-trifluormethylfenyl)-N-methylethylaminu. Produkt rezultuje ve formě oleje.

iC	spektrum	(methylenchlorid)	: 3	410	, 3 510 cm“¹	(nh₂)
			1	650	-1 cm	(CO)
			1	610	, 1 520 cm ¹	(C=C)
			2	800	cm 1	(N-alkyl)
			2	830	-1 cm	(och₃)
UV	spektrum	(ethanol):	241	nm	(0,33)
			285	nm	(0,10)
			310	nm	(0,08)

Příklad 22

1- [? < 8-dimethoxy-13,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-y 1] - 3-[_N-methy 1-N- (2-/4-amino-3-kyan-5-fluorfeny1/ethyl)amino]propan

Sloučenina uvedená v náevu se připraví analogickým postupem jako v přikradu 2b) e 1-(7,8-dimethoxy-1,3,4,5-tetrahydro-2Hз3-be-zazeein--2-on-з3-yl)з3-chnoipniparlu a N-meehhl” (2-/4-ami-o-3-kyya-55 31uorfen-l. /ethyl) aminu.

IC spektrum ^θ^^-θη^Ιοζΐ^) : 3 400, 3 490 cm (NH2) ²

830 cm (OCH.J

-1 ^J

220 cm ¹ (CN)

650 cm^-1 (CO)

Příklad 23 ¹-[_7^,8-diiiehhny^l3,3-di^hydrn^з2н-3-bbe-erepin^-2²on-3^зy^yl-3з |N-^benz^el^-N- U-/! ^dimettox^1ft-^yl/eth^yl)am^-no]pro^pr-^зhydrnchlorid.

Sloučenina uvedená v náevu se připraví analogicky jako v přikaadu lb) z 1-(7,8-dimethox^y-1,3^зdnhy^drnз2H^з3-ben-ereein-32зn-3ззl)-3зchlorpnopa-u a 2-(3,^dimphcmxyen-l-N-ben-zyethylaminu.

Produkt t^aj^íc^í za rozkladu ^při ¹⁰² °C rezultuje ve vý^těžku ⁵¹ % teorie.

P říkl a d 24 .

¹-^£ 7,8^зdiieehhn^χl3,З^зdih^ydro-²H^з3зbenzzr^zein^-3ззn^-3зyl]^-З^з£^Nзmeěh^hlзN-^4-met^hylen^-, diox^en;^^^^^^π^ργο^-·^ydrocli ^hor^nd

Sloučenina uvedená v náevu se připraví analogickým postupem jako v přikaadu lb) z 1-(7,8-dimethox^y-1,^3зdihy^dro-²H^з3-ben-erepin-3-зn-3ззУ)-3зchlorpnopr-u a 2-(3,4-ieethУen-iooχlen-У)зN^зmethhrethylami-u.

Produkt t^ai^í^c^{í p}ři tepote ¹⁶⁰ až ¹⁶² °C rezultuje ve výt^ěžku ⁴⁸ % teor^.

Přiklad 25 .

1-[7^,8-^diⁱeehhn^χl³ ^-d^^ro-^-l-^-zaze^n-^on³³³¹!] -³- (N-^benz^ylmith^ylrminn)pr‘o^prn-hydrochlorid

Sloučenina uvedená v náevu se připraví analogickým postupem jako v přikladu lb) z 1-(7,8-dimethoxy,1,3^зdihydrn-²H-3-ben-elepin-3-зn-3зyУ)-³зchlor^pnoianu a N-mettihlbenzylaminu.

Produkt o t^lotě táni 208 až ²⁰⁹ °C rezultuje ve vý^těžku ⁹² % teorie.

Příklad 26

1- ^[7^,8-di^eethho^χy3^,3-dih^ydrn-2H-3-ben-ere^tpn-^3ззn^-3зχl·] ^-4-[Nзeet^th^l-N-⁽²-/^3,4-^dimet^hoxyfe-ylettyl) amino] ^butan-^hy^droc^clori^d

Sloučenina uvedená v náevu se připraví analogickým postupem jako v případu lb) z 1-(7,8зdieethox^y-1_l 3-^dihydro-2H^зЗ^зbet-eretin-3-зn-3зyl< -4-chlorbuta-u a N-imUthy-í- U^-dimethoxyPr^odukt t^ají^cí ^při te^plotě 162 až 164 °C rezultuje ve výtěži ⁸⁵ % teorie.

Píkl íí d 27 l-8“P^r°poxy-l,3-dihydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-ylJ-2-[N“mthyl-N-(2-/3,4-dimethoxyfenyl/ethyl)amino] nthan-hyddoohl.orid

Sloučenina uvedená v náavu sn připraví analogickým postupem jako v příkladu lb) a 1-(8ipropoxy-l, 3ldihydrOl2H-3-benзalapinз22_OnзЗзyl) ^ichlorethanu a N-menhy1-2-(3,4-dimnthoxyi fnnyllnthylaainu.

Produkt o te^otě ^tán^{í 155} až ¹⁵⁷ °C rezultuje vt výtěži ^-1 % teorie.

Příklad 28 '

Směs isomerní^ L·· ,⁸-^^60^^¹¹,³ ^ldi^hydrn^l-H-3-bbnзalepⁱP-2-on-3-y^y]-³l^jN-ant^hyl^l-Nl

-(--/-i a 4-зitroieзyliet1^yl)aa3nn] propanů

Směs isomerů uvedená v náavu se připraví analogickým postupem jako v příkladu lb) a 1-1(7,8-diaanhonχ11,3-dihydro12H-3-benзalannnз12onз1зy1)-3-chnoppnoplзu a N-ameithl-S- (4a --nitroeenyl)eth^ylaaiзu.

Produkt rezultuje ve výtěžku 70 % teorie.

IC spektrum (manhh1enзCtonid): 1 655 cm (CO)

510 ^a 1 -45 ^cm-1 (NO^g)

NMR spektrum (deuterochtornfnra/deuteriuaaoXd):

delta = 8,10 ppm, dublet. (J=9Hh), 2H (aromalika) (4-nitrosnoučnniзa), delta = 7,83 ppm, dublet (J=7Hh) , 2H (iromttLka) (--nitrnsnoučnniзa) .

Příklad 29 ·

1- E^7, 8-diaenhon^χ15-aaⁿh^h1-l á-ri^m-^·-³,4-^benзa^0dalanⁿu^з-2on^з1-yl] ^-Εν-ι^Η^Ι-Ν- ⁽²1/3,4·1diaaehonχ1enз1lethyl)aaiз(nprnpaaзddh^yddanCtanid

Sloučenina uvedená v náavu se připraví analogickým postupem jako v příkladu lb) reakcí

1-(7 ,.8^зdiaaehooχ11^зmeth^yl^з1,3-d^hydro^·³-, 4^зbenзa0dalannuз1!--nз1зy1)-з-ctlon^pno^paзu s N-mehhl-1^· (3,4^зdimettox^yfnз^yl)ethylam3nea.

Výtě^žek ^pro^duktu o te^otě tání ¹⁰⁶ °C čin:! ^24,2 % teorie.

Příklad 30

1- [7^,8^зdiaenhoo^χ1¹,^3зddhydro-^2Hз3зbeззalaⁿⁿu^з12OO^з1-yl]^-2-hy^dro^xy33-^-meUiyl-N^-(2-/3,4-diaethox^χfen^n1/nt^hyl) aaiή^n] propan

a) 1-(7,8-(13^1^1-,3^зdihydro-2H^з3зbenзalzpinз22ooз3—1) --,-^зnpn^χyprn·ntn

Sloučenina uvedená v náavu se připraví analogickým postupem jako v příkladu lt) reakcí

7,d-aimetOχy^y-3,Зtdihnd2н-2H-3-naazenen-21nзonu s npichlnrhydrзnea. Produkt rezultuje ve výtěžku 94,5 % teorie.

IC s^ktrum (maeh^t1enзh^tonid) : ^{2 830} cm ^{1 (OH)}

660 cm^-1 (CO)

b) 1- Q,8-diaeehoo^χ1l,3²dthydro2²H^---bnзztгenⁿn-^--on“³-y^f] ^^y^ox^y-^-l^me^h¹^-/3,4^зdiaethoo^χ1en^з1/et^tyl⁾aain^{n] p}roptn

251*760 '

8,25 g (0,03 mol) 1-(7,8-dimethoxy-l,3-dihydro-2H-3--benzazepin-22on-3-yl)-2,3-epoxypro~ panu'se rozpustí ve 100 ml methanolu, přidá se 5,85 g (0,03 mol) N-methol-2-(3,4-dimethoyyfenyl)ethylaminu a směs se 3 hodiny zahřívá k varu pnd zpětným chladičem. Methanol se oddestilsje ve vakuu a zbytek se vyčistí chrommaonraaii na sloupci siHaagels za ponSití methylen chloridu s 1 % tthanolu jako tlučního činidla.

Produkt itzultuje ve výtěžku 7,8 g (55,2 % teorie).

iC spektrum (ImPho1etnCíocid): 3 600 cm * (OH)

650 c^¹ (CO)

Analýza: pro ^C26H34^N2^O6' (470,6) vypočteno 66,36 % C, 7,28 % H, 5,95 % N, ' nalezeno 66,16 % C, 7,26 % H, 5,80 % N. .

Příklad 31

1- ^[7, S^ime^h^^11,34 5-^ltttaa^hydro-^2Ho3obtnzaze^ein-2~oo-3-^ol]^oЗ² [N-rne^^-N- (²~ И-пЛтfeny 1/tthyD amine] iroian-hy1docC-orid

Sloučenina uvedená v názvu se připraví analogickým postupem jako v příkaadu 3b) reakcí 1- 7,81dieethony12,3,4,5·1tttaah^ydro22H-3-btnzaztpin22²on-3^2yl y3ychlorpoopanu s N-mePhh1-2y 1(41nitnfPen^yl)e01^ylemitee.

Výt^ěie^{k p}ro^duktu tajícího ^při 1⁸2 °C ⁱin^í 5^6,5 % teor^.

P říkl a d 32

1“L^7, ^(Jime^ho^^2,3,45-tttaa^0ydan^o2н-3-bbtnzze^ppi-ⁿ-on-^n2y1^y-3²⁰N-mett^tí1N- (Ы/'О^ту 24oact tyl am.rn3 ft n n 1/tt hyl) a mi n^pr opá n - d ih^y d d o o li ho r id

0,3 g (1,18 mol) N- 3-(7,8-dimethhoy11,3,4,5-tttaa0ydro²2H-3²btnnzlzpin-2-ynn1-y1)y propyl methyl-aminu a 0,34 g (1,3 mm>l) 2-(3nitro-4-acttylaeincftny²)tthybbcoeidu se v 5 ml chlorbtnzenu a 0,1 ml pyridinu I hodinu zahřívá k varu pod zpětným chladičem. Reakční směs se ochladí, vysráiený pyridnn-hydrobromid se odsaje, filtrát se odpaaí ve vakuu a zbytek se vyčistí chromaaoogaafí na neutrálním oxidu hiinttém (aativita II) za ^ošití methhltnchloy ridu a 0,5 % tthanolu jako plučního činidla. Získaný oLpjo^it^ý maetiáíL se rozpoutí v acetonu a z roztoku se tthtrickou kyselinou chlorovodíkovou vysráií di01drocCíocid.

^Výt^ěžt^{k p}io^du^ktu Pajíc^Ého ^při ¹⁷⁰ °^{C č}iní ²³⁰ mg (⁵7,⁷ % teorie).

Příklad 33 l-L^{7 ,} ^(^mePhho^^1,3,4, B-tPtaahyciro-^Hy^pnzazep^·2²2ono³y^y]j ι'-ρΝ-ιηεΡ^-Ν- U-M-fluory yftnyiPeh]yyiamiňn^ iropaa-ddOyddocC-orid

Sloučenina uvedená v názvu se připraví analogickým postupem jako v příkladu 2b) reakcí 12(7,S-dimethony11,3,4 5²tttrahydrO²2H-3ybtnzalzpinn22onnЗ-yl)-3-chCoiinipanu s N-mePhh1²2y 2(4-fSuoreen^yl)eOУ^ylamnpem.

^produkt tající ^při 203 °^C iezuiPujt ve výt^ěiku 6,8,⁷ % teocⁱt.

Příklad 34

1- L^7,8-^dimethoo^y1¹,3,4 ⁵-¹tpPdz^hydro^y2H-3-^beazzlz^pia-²-ycⁿ²-^yy] yЗ-^LN-meth^h12N- (²~P^2, ^2 2dic01nrPen1lPe0У^yl·)amnnc] iropan-diO^ydrochOorid

Sloučenina uvedeni v nlzvu se připraví analogickým postupem jako v příkfadu 2b) reakcí 1-(7,8-dimethoxy, 1,3,4,5-tetfah-dro-2H-3-blnzafelin----n--з--)-з-chlorpoopfnu s N^-teet^y--^- P^-dichlofeenyl) eh-ylamieem. ..

^Produkt ^taj^íc^í při ¹⁴⁷ °C rezuJLtuje ve výt^ěžku ^70,5 % teoxi^e.

Příklad 35 l-[^{7 ,} e-dime^oo^i,3^4,5-tltrah^ydrx-²H-³-^leniZfz^lini-2-χiЗзy^y]-3- (2-/3,4-di chl o χΙθ n -Vel-i a faaín o] po o p fn-di h-dro c li ho rid

Sloučenina uvedeni v nlzvu se připraví analogickým postupem jako v příkfadu 2b) reakcí 1-(7, ^-djim^et^h^xy-l ,3,4,5-tetaa0ldrx-2H---llnzzfzeini2-cχiЗз-l)---c01oapxopfiu s Μ-ι^ΙΙ^--2- (3,4-dichlxrfliy1)etУyfaainea.

o teplot t^í ¹⁶¹ °C rezultuje ve vý^těžku ^57,6 % teoxíi.e.

Příklad 36

1- ^{|j ,} S-dame^h^^{-- , 3}-di^hydrx^-2^H-3-beliaf epin^-oo^-ylj ^-2^- ^-meUiy!--- (2-^ ⁴-dimethoyy^fliyf/eth^yl)zain^o] ethan

a) 1-(7,8-ďi.m^U^^oy-- , 3-dihydrl-2H-Ззbenzzf epin-2-Ol-3-yl)·-2-chlorlthfn

Sloučenina uvedeni v nlzvu se připraví fnaiogickýa postupem jako v příkfadu la) reakcí

7.8- diaeehhxy--, 3-dihydrx-2H-3-bliZfZlpii-2-xiu s l-chXrx-2“braIle0ainea.

^Pro^dukt o teplot t^í ¹¹⁴ °C rezuftuje ve vý^těžku ²⁰ % teorie.

b) 1-[7,8-diaelhoxyll,--diOldxx-2H-3-beeiZfepini²-oχiЗ-^yll-2- [-^θ^ο----(2-/3,4-dimeeti hoy-f ^-/^У-!) a mi noje t h a n

Sloučenina uvedeni v nlzvu se připraví analogickým postupem jako v příkladu Ib) reakcí 1-(7,8-diaelhoxyll,--diOydrx-2H---llnzafzlin-2~ox-³-^yl)^-chlorehhanu s --aalehl-2-(3,4-diaeehoxyfenyl)eth^yaaminea.

Produkt rezultuje ve výtěžku 72 % teorie.

IČ spektrum (melh^h-elch^hoo^rd): 2

883

790

655

- 1 cm mi cm ml cm (OCHI₃) (N-alk^-!) (CO)

NMR spektrum (deuterGch]χrxfxra, (singlet, 12H, 'VhJ, 6,15 (dublet, J 1H, olefiiický . · · · hodnoty = 8 Hz, delta v ppm): 2,3 (singlet, 3H, NCH^, 3,85

1H, olefinccký proton), 6,35 (dublet, J = 8 Hz,

PPíklfd 3 7

1- L⁷ » 3' 'ibmΙΗο^^^-' ^,3,⁴,⁵-·^tltaahydro-^2H“^--^lliZf zepin-^{2 ,} ^ion-³(2-/3,4-diaéltюxylfeil/ltO-l)aaiixJprxpan-OyddCxhhcxid

a) 1-(7, ^-dim^U^h^oy-l ,3,4,5-tltfahydro-2H~3-blnzf zeepn-2,4^^:i.on-3--]^)3jc^IiLrpro^l^5Ln

Sfoučenina uvedeni v nlzvu se připraví fnafogickým postupem jako v příkfadu lf) reakcí

7.8- diaalhox^yll ^,-^,4^,5-tltfahydro~2H---^lliZfze^lpi-^2,4-^dixiu teplota t^í ²³⁵ °C (roz^kla^d) s l-bxoa---chXoxpxofinea. Pxodukt rezuituje ve výtěžku 26 % teorie.

IC spektrum (KBr-techníka): 1 ·660 cm (CO) .

^b) l-[7, Q-^ime^ooy-l ,3,4- ⁵-tetzahyčlro-^2H-3-^oeiuazep^pn-²,⁴^<^ion-³-y;i^ -3~NN-methyl-N-(2-/3,4-U^pmettouy-enn-/ethyl lamino] prupan-hy-uouChorid

Sloučenina uvedená v názvu se připraví analogickým postupem jako v příkaadu 2b) reakcí 1-(7,8-Uimeehtoy-- ,3,4 5-tetaah-Uro-2H-3-OenzazupPn-2,4-Uiun-3--l) -3chhorppoppanu s N-methhl -2-(3,4-Uimettuxyfeiy1)ehhyZmmieem. .

Prochikt o teplot^ě tání ¹⁶³ a^{ž 164} °C rezultuje ve výt^ěžku ³⁵ % teorie.

P ř í k 1 a d 38 .

1- [2-Oeniuloxy-8-hy-uouy-l,3,4,5-tetzat-Upo-2H-3-ienizzz^pini-2OUi-з--1]-3-Qί-mettyl-N-(2l/3,4-dimethouχ-eni-/tthyl)aπlinu] propan

a) 1-(7,8-dihyduoxy—-,3,4,5-tetzat-Uru-2H-3-0enzuzzePni-2OUn-з-l)-з-ctUorpuopzi

8,9 g (0,03 mol) 1-(7,8-Uimethhuy-l,3,4,5-tttzahydro2²H-3-btnzaztpii--22-unl---)-3-chlorpoopanu ^se rozkutí ve ¹⁰⁰ ml me^riennlúorriu a к roztoku se ^při teplot^ě -⁶⁰ °C přPčté ^2,1 ml ^rtriboomidu. Teplota reatóní uráíěi se nechá pommlu v^ystou^upt na ²⁰ °C a směs se při této teplotě míchá ještě 10 hodin. Pzyskyřičnatá sraženina se převedena krystalcckou formu přidáním 100 ml vody a následnicím jednohodinovým mícháním. Sraženina se odsaje a promyje se vodou a meehyl·tnchlurUdem. K vyčištění se krystalický mZetrál. rozmíchá s acetonem a odsaje se.

^pro^dukt o teplot^{ě tá}ní ¹⁷⁷ a^{ž 178} °C ptu^¹.tuj^t ve výt^ěžku ^{7,3 g} (^90,2 % teorie).

b) 1- (7-hydrooy-δ-bi!tiu-ooy-l, 3,4,5-tetaah-dzo-²H-3-benizzue^pni-2OUi-зy-)-3-ctUozpuopan a 1- (7-ieniu-ooy-8-hy-uruy-l,3,4,5-tetzat-Upu-2H-3-ienzuzuePni-2OUi-зχ-)-3-chloapoopan

K 19 g (0,07 mol) 1-(7,8-ditydrooy--,3,⁴,5-tetzztyUpu-2H-³-bonizzepen-i-on-i-yl)----C^lozpropanu a 10,6 g u^3.i^č:La^r^u draselného ve 250 ml Uimethh-sulfoxidu se přidá 19,5 g (0,154 mol) ieniU-chhoriUu. Směs se 2 dny míchá při teplotě místrnnoH-, pak se vyyije do vody s ledem a ^ědikrát se extrahuje tthylacttátem. Organické extrakty se třikrát promy^ vodou, vysuší se síranem horečnatým a odpaaí se ve vakuu. Dělení isomerů se provádí chromeaour<pZií na silkaagelu za po^iužtí methy-eni!ChoriUu se · 3 % acetonu jako eluční^ho činidla.

Výt^ěžek ⁷-h^ydruyylluu^čtnii^y tajiící při I6³ a^ž I6⁵ °C ^činí 6 ^{g (2}4⁸ % teorie^

Výt^ěže^k 8-h^ydruy^ylluu^čtnii^y taj^{ící p}ři 1.8⁵ a^ž 186 °C úííí ^{4,5 g (}1^7,9 % teorieH

c) 1- [7-ietiu-ouy-8-hh-uouy-l,3,4 5-tetzat-Uru-2H-3-Oenzazzeini²-onn--yl]-3-[N-methyl-N- (2-/3,4-Uimethouy-eni-/tth-llamino]propan

Sloučenina uvedená v názvu se připraví analogickým postupem jako v příkladu 2b) reakcí

1- (7-ieniu-ooy-8-hy-UPoy--,3,45-tetzahydro-·2H-3-OenzazuePn-²-onnЗзyl)-з-chOoppuoparш s N-methy--²-(3,4-Uimethuxyftnyl)ethyammínem.

Produkt tajíd ^při 128 a^ž 12⁹ °C rezultuje ve výt^ěžku ^75,4 % teorie.

Píkl a d 39

1-^Q7-hy^uroy^--⁸-ⁱeni^z-oo^y-l, ³,4 5-^tetra^tdru-^2H-^3-ienzu^zue^pn^i-2-Un-з-l]-^3-[^N-methh^-N- ⁽²-/3,⁴-Uimethouχ-eni-/ett-l)aminU] propan

Sloučenina uvedená v názvu se připraví analogický postupem jako v případu 2b). reakcí 1- (7-Oydroxy-⁸-betzzloxyll ,3,4,5-httla0ldro-2H-3-btnzzlztin-l!-on-l-yl)l3-c01op^pro^plnu s N-eethy1i2-(3,4-dieet0ox^yfe-^y1)et01naminem.

Produkt h^aj^íc^í při ¹⁵7 a^{ž 158} °C rtzulhujt ve výhěžto ⁴7,2 % teorie.

Příklad 40

1-^7,^(Hzetl-iyo^^-,3,4,5-httrah¹drχl2H-3-bet-zlepin-2-oх---y1]-3-[N-eet^ho1-N-(²-/³,4-^diee th^y l^f tn^y 1/ propan-ditydr och^yor i^d

Sloučenina uvedená v názvu se připraví analogickým postupem jako v příkladu 2b) reakcí 1-(7,8-dimethooy-l,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzaleePn-22oo-3-yl)“3-chloppropanu s N-methyl-2-(3,4-dimethylfenil)eOlylemitem.

Produkt o he^plohě hání ¹⁷⁰ až 1⁷² °C rezulhuje ve výhěžto ^54,3 % h^tωrⁱ^t.

Příklad 41

1- ^Q ^^ее^ох^^-, ³,4 5-httrahy^dro-2Hl3^lbtnzalz^ein-2-on-³-yl] ^-3^-[^-ее^у1-^ ⁽2-/⁴-ttrc.but1ltenyl/tО1yl)elino] propan-di-hydrooChorid

Sloučenina uvedená v názvu se připraví analogický postupem jako v případu 2b) reakcí 1-(7,8-dieethoхy1l ,3,4,5-httrah1drχl2H-3-btnzznzpin---oх--з-1 )-^3-^c^O:^c^:^i?o^e^i^-u s --те«1у1-2- (4-htrc. but^yf fni11)^)^0^1^:^]^ζτ^-)^ζ.

Produkt o he^plohě hání 146 až 149 °C rezulhuje ve výhěžto ^49,4 % toori-e.

P

í

1- [7,8-dieethoх^y1-^,3^,4^,5-httrah¹drх^l2H-3-ben-znzpin---oх^-З^зy1]-3-(^—“-mthý-N-U-/⁴ ^lbutχy^yft-^yy/eth^yy)min^χ] propan

Sloučenina uyedená v názvu se připraví analogický postupem jako v případu 2b) reakcí 1-(7,8-dieethoхy1l,3,4,5-httnzh1drх-2H-3lbtn-znzpin---oх--зy1)l3-c01or^pхopn-u s Ν--πζ«ιο1-2l(4--lbutoУ1ft-11)th01naeinee.

Produkt ha jící při ⁶⁷ až 69 °C rtzulhujt ve výtožto ^55,3 % toorle.

Příklad 43

1-£⁷,8-dieethoх^y1-,³,4,5-tttnahd¹rx-2Hl³lbt-zazzpin-2-xx-3-^yy] -^^-metey¹-]-- (²-/^2,4,6-hr ime hhoy1fen11/th011)amino] propan ,

Sloučenina uvedená v názvu se připraví analogický postupem jako v případu 2b) reakcí 2- (7,8-dieethoхy1l, 3,4 ,'5-hetra01drх-2Hl3lbtnzanzpin-2-oх-3-^yy) -3-cО^yxrpхxpn-u s --те)1101-2-(2,4,6-txiett0χУ1f t^D ζ^11ζζ!χζζ.

Produkt rtzulhujt ve výhěžku 57/8 % htorit.

IC spetorum (meth^o1ln-^Choх^rdi: ^{1 650} cm^-1 (CO)

520 cm^-1 (C=C arommaickéto zb^ytku)

Analýza: pro C27H3gN2O6.HC1 (523,2) V^ypočteno 62,00 » C, 7,51 % H, 5,35 % N, nalezeno 61,75 % C, 7,52 % H, 5,18 % N,

6,77 % Cl,

7,34 % Cl.

Příklad 44.

1- [7,8-dimethyl-l, S-dihydro-^H-S-benzazepin-^-on-l-ylJ -3- [.N-methyl-N- (^--/3^,4-dimethoxyfenyl/ethyl)amino] iroian-hyldochhorid

a) 1-(7, ^-dihydrc^H-^-bennezepi 11---00--3-1 l-^-hhloppcopan

Sloučenina uvedená v náevu st připraví analogickým postupem jako v příkaadu la) reakcí

7.8- dimeehyl·ol,lddi^ydrco-HH-^l-^tenzaetⁱⁱn-^-“onu (t^lota tání ²²⁰ · až 22⁴ °C) s l-brom^-chlorpropanem.

Produkt ^tajíc^í pi-⁶² až ⁶⁴ °C reznl^je ve výtěži 99 % teorie.

b) l·^- ^dimeUtý-^-., ^3ldihydrc^o-H-l·lb(^I^-eae^eii-^l-oc-^l^-)^l1l-³o^Noe^^t^^i^].oNl (2-/³,⁴-di- eethycy1et-1/etУ^y1) amino] ircian-hyclrochУorid .

Sloučenina uvedená v náevu se připraví analogickým postupem jako v příkaadu lb) reakcí 1- (7,8-d^peetУh1-l,3-dУУ^ydco-HH-3-^bt-zazetin---on-3-^ya) -^chaorpoopanu s N(3,4-dimeehooyfenyl)ethyaeπl-nem. .

Produkt taj^íc^{í p}ři I⁰⁵ a^{ž 10}7 °C reeultuje ve vý^těžku 70,9 % teorie.

Příklad 45

Г ÍJ7, ,^Ι^ΡΗο^^ 3-dⁱУ^ydro--H-3o^benzaae^tpn-2-cn-3-^yl] --omtt^^y^1-3o [N-mmehir 1-N- (2-/³,⁴odieethoc^y1f eyVet^l) amin^ propan

a) 1-(7f8-dimethc>oy1-, 3-diУydrco-H-3-berl-zaeein---oc---o1)o--eethyl-3-hУlorpcoia-

Sloučenina uvedená v náevu se připraví analogický postupem jako v příkaadu la) · reakcí

7.8- dimethox^y-l,3-dУУ^ydoo-HH-3-benzaztii-l·--o-u s l-bromo--eetУ^yi-3-chCoipoipaleem.

Produkt taj^íc^{í p}ři 45 . a^{ž 4}7 °C reeultuje ve výtěži 97,5 % teorie.

b) 1-(^8^11^^^1,^--d^yyddco^-HH-3^--^bt-zaze^tin-²-on^-3-^yi^{í o-o}eetУ^yl^o3o[^—oeetУ^y].-N- (²-^/3,⁴odieethocy1ft-1leth^yl)amino] propan

Sloučenina uvedená v náevu se připraví analogickým postupem jako v příkladu lb) reakcí 1-(7,8-dieethocy1l,3-dihydro--Ho3obtnzaaetin---oc---^yl)---eeth^yl-3-chCopporpa-u s N-methy1---(3,4-dieethox^yftn^yl)eУh^yaem-eee.

Produkt o te^otě tání ³⁰ až ³² °C rtzul^tujt ve výtěžku ³⁶ %

Píka d 46 . 1-[б,,3-diУ^ydr0l-H-3o^btnzaae^tpn-2-on-3-^ylJ l3^o[-oeeth^y1-^N-(2-/^3,4-d^pmtt^yoyyfen-l/ethyl) arninoj propan

a) 1~(6,9-d^peet^yhcy1l,3-d^pУ1drc--H-3obtnzaaeein---oc-l-ol)-3-hУCoppcopan

Sloučenina uvedená v náavu se připraví analogický postupem jako v příkaadu la) reakcí

6.9- d^imethox^y-l,³-d^y1ddco-^HH-3-^beneazt^ipno^--o-u (t^lota Ы-í ¹⁸⁸ až ¹⁹1 °^C) s ^brom-³-^>hУaoipci^pante.

Produkt o t^lotě tání ⁹⁷ až 99 °C ^ζπΙΛ^ρ ve výtěžto ²⁷ % teor^.

t

b) 1- [б,9-dimethoxy-l,3-dihydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-ylJ-3- N-methyl-N-(2-/3,4-dimethoxyfenyl/ethyl)amino] propan

Sloučenina uvedená v názvu se připraví analogickým postupem jako v příkladu lb) reakcí 1-(6,9-dimethoxy-l,3-dihydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-3-chlorpropanu s N-methyl-2-(3,4— -dimethoxyfenyl)ethylaminem.

Produkt rezultuje ve výtěžku 90 % teorie.

IČ spektrum (methylenchlorid): 1 658 cm (CO)

NMR spektrum (deuterochloroform/deuteriumoxid, hodnoty delta v ppm): 2,2 (singlet, 3H, NCH^), 3,7 až 3,8 (4 singlety, 12H, OCH^),

6,25 (dublet, J = 9 Hz, 1H, olefinický proton).

Příklad 47

1- [8,9-dimethoxy-l,3-dihydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-ylJ-3-[^N-methyl-N-(2-/3,4-dimethoxyfenyl/ethyl)amino] propan-hydrochlorid

a) 1-(8,9-dimethoxy-l,3-dihydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-3-chlorpropan

8,9-dimethoxy-l,3-dihydro-2H-3-benzazepin-2-onu (teplota tání 165 až 168 °C) s l-brom-3-chlorpropanem.

Produkt o teplotě tání 67 až 71 °C rezultuje ve výtěžku 45 % teorie.

b) 1- [8,9-dimethoxy-l,3-dihydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-ylJ-3-QN-methyl-N-(2-/3,4-dimethoxyfenyl/ethyl)amino]propan-hydrochlorid

Sloučenina uvedená v názvu se připraví analogickým postupem jako v příkladu lb) reu 1-(8,9-dimethoxy-l,3-dihydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-3-chlorpropanu s N-methyl-2-(3,4-dimethoxyfenyl)ethylaminem.

Produkt tající při 64 až 68 °C rezultuje ve výtěžku 64 % teorie.

Příklad 48

1“ Í7 / 8-dimethoxy-l ,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin~2-on-3-yf] -3-[_N-methy 1-N- (2-/3,4,5-trimethoxyfenyl/ethyl)amino] propan-dihydrochlorid

Sloučenina uvedená v názvu se připraví analogickým postupem jako v příkladu 2b) reakcí 1-(7,8-dimetho\\ j,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on~3-yl)-3-chlorpropanu s N-methyl-2-) 3,4 , S-trime⁷: ή ' .cv г-uyl) .thylaminem.

Produkt, la i íoí za rozkladu při 131 °C rezultuje ev výtěžku 44 % teorie.

P ř í к 1 · d 49

Směs isomerních 1-[7,8-dimethoxy-l,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-ylj -3- N-methyl-N-(2-/2- a 4-nitrofeny1/ethyl)amine] propanů

Směs isomerů uvedená v názvu se připraví analogickým postupem jako v příkladu lb) z z 1- 7,8-dimethoxy-l,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl -3-chlorpropanu a N-methyl-2-(2- a 4-nitrofenyl)ethylaminu.

Produkt reziUJuje ve výtěžku 72 % teorie.

IČ spektrum (meehyleechlooid): 1 650 cm ¹ (CO)

Příklad 50

1- Г^{7 ,} S-^imet-hyoy¹! ,3,4,5-tetra^yidro-2H-3-bencazepincl ^, 2-^dion-3-yl]-3-[N-methyl-N- (2-/4-amico-3,⁵-dic^ylorfecil /etoyDamino] ^propan

Sloučenina uvedená v náevu se připraví analogickým postupem jako v příkZadu 2b) a 1- 7,8-ldimet^yyoy1l ,3,4_/5-tPtzaУ1dro-2н-3-bpnzazepinc--oocl-yl -3- Ν-ιηθΡΙτιΙ-Ν- (2-/4-amico-3,5-dicllortec1ltel^yy))amico propanu a oxidu seleničitélo.

Procdukt taje ^při ¹¹⁸ až ¹³⁰ °C.

Hmoonnotmí spektrum: m/p - 493/495 (pro C24H2₉C1₂N3°4 vypočteno 494, 43)

Příklad 51

1- [7,8-dioe^phyx^yi1,3,4 , íĎ-tetaaíi^ro-^2H-3-bPnzaae^ppi^c2-xr-3-yl] ^-3-^^N-^mP^t^h^1-N^- (²-/^3-aoicy-4-cCleofpec1eethl1)aminyopropan

Sloučenina uvedená v náevu st připraví analogickým postupem jako v příkaadu 5 reakcí N- ³-(7,8-dioethyoyil,3,4,5-tetzaУ1dro-2H-3-bpncezepincl2-_nclз-1)iroiyl oopyylaminu a 2-(3-ZIoiinol4-cloofePc1)ePУy1cУIotí) ProdukP reaultuje vp formě oleje.

UV spektrum (ptlarxl) : λ „ 238 nm (0,26) ^r max

285 nm (0,13) .

304 nm (0,06)

IC spektrum (dicyiormetyan): ³ 390 a ³ 480 cm ¹ (NH₂)

650 ^cm-1 (CO)

830 cm^_1 (OCH₃)

520 a 1 620 ^cm“¹ (C=C)

Příklad 52

1- [ , 8-Г1ооРУуху11,34 5-tetza^yydrx-2H-3-bpnaazepίn-2-xn-3-ll] - 3- [ν--imetyl-N- (2-/2-^ζο.ny^^-dicyerrtecilttyiy 1 )οπιΓχο] propan

Sloučenina uvedená v náevu st připraví analogickým postupem jako v příkaadu lb) reakcí 1-(7,8-)1ооРУухУ11,3,4,5-tetzah1dr·χ-2H-3-benzazapirn2-oχcЗ-ya)-3-chroipxipanu s N- 2-(2-zoíno-3,5-dicharrfexyl)etyyl ορΡ1ι³ζοιπρο. Produkt reauítuje vt formě rítjt.

UV sp^J^-^j^i^o (etlancX) : λ _v 240 nm (0,34) ^r max

285 nm (0,14)

306 nm (0,10)

IC spektzum (Π^ΙχγορΙΙζπ): ^{2 810} cm”¹ (^N-aa^kya) ’ 2 840 cm“¹ (O-CH³

655 cm¹ (C=0)

520 a 1 620 cm”¹ (C=C) '

Příkíad 53

1-(.7,8-diyydrxx^yi^l, 3,4,5-tetza^yldrx-^2н-3-^bPnzaaa^piin2-ox^cl-yl^l] ^{- 31} ^-metoyl^--- ^(2-/3,4-di^m^t:l^í^i^f^<^i^r^l-/et^y^ll) amino] propan

0,52 g (0,001 mol) 1- 7-hydroxy-8-benzyloxy-l,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl -3- N-methyl-N-/2-/3,4-dimethoxyfenyl/ethyl)amino rpopanu se ve 100 ml methanolu v přítomnosti 0,2 g 10% paladia na uhlí 5 hodin hydrogenuje při teplotě 20 °C za tlaku 0,5 MPa. Katalyzátor se odsaje, filtrát se odpaří ve vakuu a odparek se vyčistí chromatografií na silikagelu za použití methylenchloridu s 1 % ethanolu jako elučního činidla.

Výtěžek produktu činí 0,2 g (43, 9 % teorie).

IČ spektrum (methylenchlorid): 3 520 cm ¹ (OH)

640 cm ¹ (CO)

Analýza: pro ^C24^J32^N2°5^{X H}2° (455,5) vypočteno 63,28 % C, 7,74 % H, 6,15 % N, nalezeno 63,44 % C, 7,77 % H, 6,13 % N.

Příklad 54 l-[7-hydroxy-8-methoxy-l,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl~3-[N-methy1-N-(2-/3,4-dimethoxyfenyl/ethyl)amino] propan-hydrochlorid

Sloučenina uvedená v názvu se připraví analogickým postupem jako v příkladu 53 katalytickou debenzylací 1- 7-benzyloxy-8-methoxy-l,3,4,5-tetrahydro-2H~3-benzazepin~2--on-3-yl -3— N-methyl-N-(2-/3,4-dimethoxyfeny1/ethyl)amino propan-hydrochloridu.

Výtěžek produktu činí 45,2 % teorie.

IČ spektrum (methylenchlorid): 3 530 cm ¹ (OH)

830 cm“¹ (OCH₃)

650 cm“¹ (CO)

Analýza: pro ^C25^H34^N2°5^xHC1 (479,0) vypočteno 62,69 % C, 7,36 % H, 5,85 % N, nalezeno 63,15 % C, 7,57 % H, 5,64 % N.

Příklad 55

1-[j-methoxy-8-hydroxy-1,3,4,5-te i:zahydro -2H-3-benzazepin-2-on-3-yl] -3-[N-methyl-N(2-/3,4-dimethoxyfenyl/ethyl)aminojpropan

Sloučenina uvedená v názvu se připraví analogickým postupem jako v příkladu 53 katalytickou debenzy la<_ i 1 - [ 7-nie thoxy-8-benzyloxy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3“y1]-3-fN-methyl-h 3,4*·dime.thoxyfenyl/ethyl) amino]propanu.

Výtěžek i· «. -4 <·.... 29,.4 % teorie.

IČ spěl ’ .-.л; :methy.Lenchlorid) : 1 640 cm ¹ (CO)

Analýza: pro ^С25^34^М2°5 (442,56) vypočteno 67,85 % C, 7,74 % H, 6,33 % N, nalezeno 67,50 % C, 7,97 % H, 6,18 % N.

6

P fikl a d 56

1- [7, B-direthoxyy 1 ^,3,4 ⁵ttt:a^l^y^^ul^l^^²^^H-3^-btnz^í^í^^t^ln-²-ln-³-^y 1 ^{] -3-}[—-re^íl-^-- ( 2-/4-^arinofenyl/ttíχl)amin' propan

4,85 g (0,0107 mol) 1- 7,8“Uireehcuoχ-,3,4,5-tetaahχUrl-2H-3-le-zalztUn-2-on-3-^yl -3- N-medíl-N- (2-M-acetylarinofennl/ethyl) arino propanu se 34 hodiny míchá při teplotě 40 °C s 80 ml meehaainoidé ^selin¹ c^íllr:ovl^díkov^ě. Po odpaření rea^n^o roztoku se zbxtd rozkutí v IneethlenchloriUu_/ extrahuje se roztokem íχdrogetukíičitlnk sodného a pro^je se vuUuu. Organická fáze se vysuší, odpaaí ve vakuu a získaný olejovitý zbytek se vysutí ve vakuu ^pai te^o^ ⁵⁰ °C.

Výtěžek produktu činí 88 % teorie.

IC spektrum (re^th^íχet-hloo^rd) : ¹ . ⁶⁴⁵ cm ¹ (C^O)

NMR spektrum (Ueuteroch^χlrlflrr/dtuteriuroxiU, hodnoty delta v ppie) : 2,25 (single,

3H, NCRj, 3,8 (singlet, 12H, OCR' , 6,9 (duuiet, J = 7 Hz, 2H, aromatický zbytek).

Analogickým postupem jako v uřtUchísztícící případech se připraví rovněž nássediuící sloučeniny:

1- ^[4 8-^diret^hoxy-2^,34, ^tetra^^ro^H^-tenzaaz^n-^-3-1] -³- [---meet^-N- (2-/3^, 4-dimethoxχfen-1/ttí^χχ) amin' u^rlP^an”diíydrocCloriU tající za rozkladu při 270 až 271 °C.

1-[7,8-Uirethílχχ- , 3,4,5-tttlahχUrl)-²H-3^xltnzalztUn-2-on-^3xχl] -3-Q---redíl-N- (2-/4-reehíloXftnXletíχl) amino] urlU^an^з·hχXuooCloriU o teplotě tání 175 až 177 °C.

^1-'⁷ , S-re^í^nchoxx¹1^{,3,4, 5} ^-tt.tra^íyUrl·^-2н-³-¹et-zlz^tUn^n-зoln--χl] - 3^χ[^Νχ'βηιχ^χ-Ν- (2-/³,4-UireehcuχXftnXletíχl) ami.no] urluaa-híXuolClooiU o teplotě tání 210 až 212 °C.

rD 8-^uir^ethhlχ^{x- ,3},4,⁵-^-tttra^íχ^url^-2H-3-¹en-Zlzpinⁿ2-ol-³-χ^yL -3-[-·(2-/3^,4^-ee^ehí^χetX^uol^χχftχ^1let^íχl⁾ amin^ prluan-hχ^yuol^cloriU o t^lotě tání 191 až 193 °C.

1-[7,8-Uirethíl0y-,3,4,5-tttraíyUrl-2H-3-bet-zleptu-2-on---χlJ-3-[N-(2-/3,4udiretíloχ^ftm^:^L/tt^^í^¹^⁾⁾mⁱ^-^o]^pl^l^par^-í;^(^r^(^c^cl·L^l^:^iu o te^o^ t^ání ¹5² a^ž 154 °C.

1- L^{7, 8-u}i.m^^ti^c^l^{Ox- ,3},4,⁵ ^ttⁱ^rj^^íyUrl^-2^H-l·-¹^j^-zlz^tin-^-2Ol--зyXj -3-[—-аИ^у1---- (2-/3^,4-UiretholoXfrn1/ttíχ^χ)amino] urlU^an-hyXuooCloriU o teplotě tání 153 až 155 °C.

¹ Q, ^8-ULm^^tl^c^^lχ^{x- ,3},4,⁵-t^ttra^íy^url^-2н-³-blt-zleρ^tu-^--on-^--^зl1]-3-[--prop^u1--- (2-/3^,4-Uiretíox^yfenn1/ttíyl)arinЦ urlpan-h^yXuooCloriU tající za rozkladu při 80 °C.

l·-^, в-чИтеию^хЪ³,⁴,⁵-^tttaa^íy^uro^-2H-З^xlen-zlz^tUn-^{- ,} 2-Xion--3^-yl-3- [—-πθ^^-Ν- (2-/^3,4-diretíoxχ1en-У/ttíχ^χ)arino]prluan-hχXuolCloriU o teplotě tání 196 až 197 °C.

1- ^[7-1tnzχllxχ-⁷-re^thílχ^x-,3,4,⁵-^tttra^íχUro-²H-3-¹en-zlz^tin-²2Ol-Ззχ11]-3^x[-^xreet^hX---(2-/3,4^xUiretholoXen-X/ttíχl)arino]urlpamdύh^χduooClooiU o teplotě tání 117 až 120 °C.

^lx77xh^χUrl>o^y-8^-re^tholχ^y- ,3,4,⁵-^tttra^íyUrl-²H-³-¹er-zlz^tin-22Ol-Зз^yχJ-3-⁽--^reth^íX-— (2^-/3,^4-d:Lm^^tl^¢^l^oy¢^t^^nχ/tt^íyL)l^rⁱ-^{Ц] u}rl^uan-h^yxluooCloriU.

^iC spelktrum (meth^í1et-^cloo^rd) : 3 ⁵³⁰ cm ¹ (OH)

830 cm'¹ (OCH³)

650 cm“¹ (CO)

Axalýza: pro C₂₅H₃₄N₂O₅xHC1 (479,0) vypočteno 62,69 % C, 7,36 % H, 5,85 % N, nalezeno 63,15 % C, 7,57 % H, 5,64 % N.

Ь-⁽⁶,9-dimethoxy^yl, ³-dihydro-²H-³-benzzze^ein-2-on-3-yí] ^-[N-meehyl-N-^-/^3,4-dim^eth^ox^yfenyl/ethyl) amino] propan.

^iC spel^rum (me^^eechOrri.d) : 1 658 cm^-1 (CO)

NMR spektrum (deuterochlnrnform/deuteriumoxid, hodnoty delta v ppm): 2,2 (single, ,

3H, NCC-), 3,7 až 3,8 (singlety, 12H, OCC-). 6,25 (dubbet, J = 9 Hz, 1H, x^ytficický proton).

1-f^6,Mimettoxjy,¹,³,⁴, 5-^tetn^aУyχrx-²3^зbenceaepiχc²-ox^з3-^yУ] -3-[ N-m^t^-N- (2-/3^,4-^χieethxnylfecl1eth^yy) amine] irnian-h^yУdrxhOorid o teplotě tání 73 až 76 °C.

1-^^, Μ^Ημχ^1-,3-^dl⁰y^drx^-23“³-^bencze^tincl2_Oχclзyyl -3-|N-imth^oy-N- (2-/7 4-di^meth^oxyftc^yy/e^yh^yy)am^cx^{χ] i}rnⁱan-·h^yyrrx^hyorid o t^lotě tání 64 až 68 °C.

1-Qj, 9-^diett^yxxy^{yl ,3},4^,5-^tttrah^ydrx-²3-3-beczaze^tiil-2-orlcl-yyJ -3-^-^^^-^-(2-/3^-dieethxxyУeecУ/ethyl)aeicχ]irxian^yh^ydroxhУorid o teplotě tání 131 až 133 °C.

1- ^C, 8^ydieeehox^yl^l, 3 4 ⁵-^te^t:rč^^Oydrx-^2Hll·l^b^ncze^tиic^l2-χcЗз^-y1l^зl^[N^_I^_e ^et^^ol_^-_ (²~^/3,4,5-trietthχy^yfec^yl/tt^Oyl) am^o] ⁱrxⁱan^ydi^hydrxx^hyxxid tající ea roekíaclu ^při ¹³¹ °C.

1- [7,8^-dieethon^yll^, 3 4 5^ytttra^hydrx^y2H^yl, З^зbexce^χi^aae^tiχc2~xχc^--^yl] ^-3·^[N·ee^tt^^ol-l^--(²-/4-aeicn^y3^,5-dih^h1xr^ten^yyte^yyyl)eIli^cxxⁱ poxpan o t^ání ¹⁶³ až ¹⁶⁶ °C.

1l[7^,8^ydieet^yox^yll13,4 5-tetaa^yydrx-^23-3-benzaae^tin^y2-·on^y3·-^yy] -dimethylamino^ , 5^2dihУ^yxrftcy^y/eУhy^y)aeicx] propan.

IC spektrum (eet^yhl1tchУxxid): 1 650 cm”¹ (CO)

UV spektrum (ethanno-: )max 227 nm (ramene, 0,16)

280 nm (0,12)

1- [7^,8^ydieěě^yhx^yl^{l ,}3^,4 Б-^^хп⁰¹^^²-^{- , 3}-benceⁿiaaepii-2²on-^с~^уУ]-³- ^[-зте^у^{у2— (2}l/3^,4-dieethxx^χfen^nl/et^hyУ)aeinx] ^o^n o t^ání ¹¹⁶ a^{ž 117} °C.

1- ^[8-Inee^yon^yyl^, 3 4 5^ytttra^hydrx-²³-^3ybenceae^ein^c-2lx^c3^зy^{y1 -3-} [^-2me^eh.^oy-^{-2 (2}-/3 4-<ϋeet^yhxylfenl/eth^yy)amino]propainaihydroxhУoxid o teplotě tání 118 až 121 ⁰C.

1- [7^,8-di^m^fLhc^3^^x^-^:¹,34,Б-tttxa^Oydxx^з2Ií-^-., ^3ybence^χiaae^tin^c22Xn^c3-^yl] ^-—í-methyl.^3-^²³l/3,4^ydieet^yxx^yyen^cl/et^hyl)aeinx]pxx^pan o tění 116 a^ž 117 °C.

1-)7,8-d 11^1^1-- ^,3^,4r 5²tttraO^ydrx-²3^y3-^beeceae^pii-²-xn-^c-^yl]-³-[^N-Ine^tbh^l-N- ⁽²~/3 ⁴~di^eh^^fe^/e^yl) amino] ⁱrxⁱan^cdi^hydxxx^hyxxi^d o te^otě t^ání ^{154 až 157} °C.

1-^[7^,8^ydieeehox^yy^l,3,4,5^ytetna^Oydrx-²³-^3-benгeae^tin^c-2lX^c-зl^y]^-2-ee^eyyУl3l[^-lee^ebyУl-N^з(2²/3,4-dieet^yxxyletc'l/ethy^y) amino] iroian^зyollxxxhУxxid o teplotě tání 99 až 101 °C.

1- ^[6^,9^зdieee^yox^yy^l ,34 5^зtetnah^yčlxx^з23lbexzaae^n-^-xn^^3уУ] ^-3з[-зте^у^{уз-3 (2}-/3 ⁴“di^{2 e}eehon^χleeⁿl/eth^yy) nminoOpropanch^oydrn^hyxxi^d o ^plo^ ^cí ⁷³ a^ž 76 °C.

1- [8,9^зdieeehhx^yl^-13^4,5^зtttxa^hydrx^-23з3зbeeceaepii^з2зxx^2C2yy]^23з[-2ee^eho^yзN^{з (2}-/3^4- ldi^eethxx^χfex^cl/eh^hyl)aeⁱcⁿ]ⁱrxⁱnn^2hydxxx^hyxxⁱd o ^hei^{1χtě tán 131 až 133} °C.

1-[*7^,81dieethoo^y-^5,3,⁴,5-tetla^Oydrx-^2H-³-^btnza^le^epnⁿ2-oxⁿЗ-^yl] ⁵³¹ [N^5me^eh^yl^-N- (З·/²-a^l!^ctyl^tmenoXeey-/-etO^yl) aeinx]prxptn-^Oydroc^cOor^id o teplotě t^ání ¹⁰² až ¹⁰⁵ °C (гдек1М)·

1- [7,8-di^eetho^χy-l ^,3,4 ,5-tettahydrx-²H-3-btnaaze^tpn-²-xn·¹³.-yl] ^-3- [N-me^hl^N- ^(2-/4-^tc^et^yl^tepnoftn^yl/tth^yl)aeino] pro^panⁿh^yddxxh^íxr^pd o te^plot^ě táli 88 až ⁹³ C (xozkl^).

Claims

PŘEDMĚT VYNÁLEZU

1. Zp^p^^c^kb výroby nových beenaaeepnů a beenoodazeepnů obecného vzorce I ve kterém

ÍH3

A znamená skupinu -CH-CIH-, -CH=CH-, -NH-CO-, -^CH_-CO- nebo -C=N- a ² 5 ² 5 .

B představuje methylenovou nebo karbony].ovou skupinu, nebo

A znamená skupinu -CO-CO- a B představuje methylenovou skupinu,

E znamená ethylenovou, n-propylenovou, n-butytenχvxu, 2-eeth^yl-n-prop^ytenovou nebo 2-Oydrχy^y-n-prxp^ytenovou skupinu,

G představuje methylenovou, ethylenovou nebo 1-eethylttOylenxvxu skupinu, ^R1 znamená eethylovou skupinu, Oydroyylxvou skupinu, benzyloyyskupinu nebo alkoyyskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, ^R2 představuje atom vodíku, methylovou skupinu, Oydroyylovχu skupinu nebo ϋ^οχγskupinu nebo

R a ^R2 společně tvoří eethyltndiχyyskupinu, ^R2 znamená atom vodíku, fluoru, chloru nebo bromu, triUluormeOhyXovxu skupinu, nitooskupinu nebo alkylovou či alkoyylxvou skupinu xbsatojící vždy 1 až 4 atomy uhlíku, .

R představuje atom vodíku, chloru nebo bromu, methylovou skupinu, metOoxyskupinu nebo kyanoskupinu, nebo a R společnětvoří eetholtndiχyyskupinu, ^R5 znamená atom vodíku, methoxyskupinu, hydroxylovou skupinu, aminoskupinu, tcetylaminoskupinu, etOoyyktrbonylteinoskupinu, bis(eOhχyyktrbonyl)aminoskupinu, dieetOylaeinoskupinu nebo beta,beta,bett-1triUluorethtlamnxoskupinu a

Rg představuje atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, tl-yXvvou nebo benzylovou skupinu.

a jejich adičních solí s kyselinami, zejména fyziologicky snášitelných adičních solí s anorganickými nebo organickými kyselinami, vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce II (II) nechá regovat se sloučeninou obecného vzorce III (III) v nichž

А, В, E a G mají shora uvedený význam až R₅ znamenají vždy hydroxylovou skupinu chráněnou chránící skupinou, nebo mají významy uvedené výše pro až R^, jedfn ze symbolů U а V představuje skupinu Rg-ΝΗ-, kde Rg má shora uvedený význam, a druhý ze symbolů U а V znamená nukleofilní odštěpující se skupinu, nebo symbol U společně s vodíkovým atomem v beta-poloze zbytku E znamená atom kyslíku а V představuje skupinu Rg-NH-, kde Rg má shora uvedený význam, popřípadě přítomné chránící skupiny se odštěpí a výsledná sloučenina obecného vzorce I se popřípadě převede na svoji adiční sůl s kyselinou, zejména na svoji fyziologicky snášitelnou sůl s anorganickou nebo organickou kyselinou.
2. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se použijí odpovídající výchozí látky, za vzniku sloučenin obecného vzorce Ia (Ia) ve kterém

Aa znamená skupinu -CH₂ ^yCH₂~, -CH=CH- nebo -NH-CO-,

В představuje methylenovou nebo karbonylovou skupinu,

Ea znamená ethylenovou, n-propylenovou nebo n-butylenovou skupinu,

Ga představuje ethylenovou skupinu,

R_la znamená alkoxyskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, každý ze symbolů R_2a až R_4a, které mohou být stejné nebo rozdílné, znamená vždy atom vodíku nebo methoxyskupinu, nebo la společně s Rz_a nebo/a Rj_a společně s R^_a znammenaí'vždy me^hylenidiooyskupinu a

Rg_a představuje atom vodíku, z0kylovlu skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, bpnzylovou skupinu nebo zII^ovou skupinu, · a jejich adičních soU s kyselinami, zejména fyziologicky snášitelných adičních solí s anorganickými nebo organickými kyselinami.
3. Způsob podle bodů 1 a 2, vyznaZčlící se tím, žp se reakce provádí v rozpouštědle.
4. Způsob podle bodu 3, vyznaZčlící se tím, že se reakce provádí v přítodnolti báze.
5. Způsob podle bodů 3 a 4, vyznaZčlící se tím, že se reakce provádí při teplotě 0 až ¹⁵0 °C s vý^hodou za varu ^použit^ého roz^ušt^la.
6. Způsob podle bodu 3, vyznaZčlící se tím, že se pou!žtá chrániči skupina odstraní lyd8olyticky v přítodnolti kyseliny nebo báze nebo benzylový zbytek, pouužtý jako chránicí skupina, hydroggeolyУicky.