PL136914B1 - Process for preparing novel derivatives of benzazepine - Google Patents

Process for preparing novel derivatives of benzazepine Download PDF

Info

Publication number
PL136914B1
PL136914B1 PL1982236474A PL23647482A PL136914B1 PL 136914 B1 PL136914 B1 PL 136914B1 PL 1982236474 A PL1982236474 A PL 1982236474A PL 23647482 A PL23647482 A PL 23647482A PL 136914 B1 PL136914 B1 PL 136914B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
dimethoxy
methyl
amino
propane
phenyl
Prior art date
Application number
PL1982236474A
Other languages
English (en)
Other versions
PL236474A1 (en
Original Assignee
Thomae Gmbh Dr K
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Thomae Gmbh Dr K filed Critical Thomae Gmbh Dr K
Publication of PL236474A1 publication Critical patent/PL236474A1/xx
Publication of PL136914B1 publication Critical patent/PL136914B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D243/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D243/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4
    • C07D243/10—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D223/14—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D223/16—Benzazepines; Hydrogenated benzazepines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/58—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C07C59/64—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D205/04—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D223/14—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D223/18—Dibenzazepines; Hydrogenated dibenzazepines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D243/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D243/02—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D243/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D243/04—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

***** p*****- ¦• l.«. *«ij Twórca wynalazku Uprawniony z patentu: Dr. Karl Thomae GmbH, Biberach/Riss (Republika Rederalna Niemiec) Sposób wytwarzania nowych pochodnych benzazepiny Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych benzazepiny i ich fizjologicznie dopuszczalnych soli addycyjnych o wartosciowych wlasciwosciachfarmakolo¬ gicznych, przy malych dzialaniach ubocznych, na przyklad malym dzialaniu przeciwmuskarynowym, dlugo utrzymujace sie dzialanie obnizajace czestotliwosc bicia serca jak i obni¬ zajace zapotrzebowanie serca na tlen.W brytyjskim opisie patentowym nr 1 548 844 opisane sa "-miedzy innymi zwiazki o wzorze ogólnym la i ichfizjologicz¬ nie dopuszczalne sole addycyjne, które posiadaja wartoscio¬ we wlasciwosci farmakologiczne, mianowicie obok lagod¬ nego dzialania obnizajacego cisnienie krwi, w szczególnosci posiadaja selektywne dzialanie obnizajace czestotliwosc obicia serca.Nieoczekiwanie stwierdzono, ze nowe pochodne benza¬ zepiny o wzorze ogólnym 1 wykazuja lepsze wlasciwosci ^farmakologiczne od znanych zwiazków, mianowicie przy ich dluzszym czasie dzialania i mniejszych dzialaniach ubocznych, wykazuja silniejsze dzialanie obnizajace czesto¬ tliwosc bicia serca.Przedmiotem wynalazku jest wiec sposób wytwarzania nowych pochodnych benzazepiny o wzorze ogólnym 1, ich ^fizjologicznie dopuszczalnych soli addycyjnych z nieorga¬ nicznymi lub organicznymi kwasami.We wzorze ogólnym 1 A oznacza grupe —CH2—CH2—, —CH=CH-, -NH-CO-, -CH2-CO- 5 5 iub grupe o wzorze 5, w którym R, oznacza grupe alkilowa -o ¦ 1—3 atomach wegla, a cyfra 5 umieszczona pod atomem "wegla oznacza pozycje atomu wegla w czasteczce benzaze- 10 15 20 25 30 piny, przy czym atom ten zwiazany jest z sasiadujacym pierscieniem fenylowym, i B oznacza grupe metylenowa lub karbonylowa lub A oznacza grupe —CO —CO— i B ozna¬ cza grupe metylenowa, E oznacza ewentualnie podstawiona przez grupe alkilowa o 1 —3 atomach wegla grupe etylenowa, n-propylenowa lub n-butylenowa, podstawiona w polozeniu 2 przez grupe hydroksylowa grupe n-propylenowa lub podstawiona w polozeniu 2 lub 3 przez grupe hydroksylowa grupe n-butylenowa, G oznacza ewentualnie podstawiona przez grupe alkilowa o 1—3 atomach wegla grupe metyle¬ nowa lub etylenowa, Ri i R2 sa jednakowe lub rózne i ozna¬ czaja grupe hydroksylowa, alkilowa, alkoksylowa lub fenylo- alkoksylowa, w których to grupach czesc alkilowa moze zawierac kazdorazowo 1—3 atomów wegla, lub jedna z reszt Rx lub R2 moze oznaczac równiez atom wodoru lub Ri razem z R2 oznacza grupe alkilenodioksylowa o 1 lub 2 atomach wegla, R3 i R4 sa jednakowe lub rózne i ozna¬ czaja atomy wodoru lub chlorowca, grupy hydroksylowe, alkilowe lub alkoksylowe o 1—4 atomach wegla, grupe trifluorometylowa lub cyjanowa lub jedna z reszt R3 lub R4 moze oznaczac równiez grupe nitrowa lub R3 razem z R* oznacza grupe alkilenodioksylowa o 1 lub 2 atomach wegla, R5 oznacza atom wodoru, grupe alkilowa, hydroksylowa, alkoksylowa, aminowa, alkiloaminowa, dialkiloaminowa, alkanoiloaminowa, alkoksykarbonyloaminowa lub bis(alko- ksykarbonylo)aminowa, w których czesc alkilowa moze zawierac kazdorazowo 1—3 atomów wegla, lub podstawiona grupa trifluorometylowa grupe metyloaminowa lub etylo- aminowa, i R6 oznacza atom wodoru, grupe alkilowa, fe- nyloalkilowa, lub grupe alkenylowa o 3—5 atomach wegla. 136 914136 914 3 Dla wymienionych wyzej definicji Ri—R6, E i G zna¬ czen Ri moze oznaczac na przyklad grupe metylowa, etylo¬ wa, propylowa, izopropylowa, hydroksylowa, metoksylowa, etoksylowa, propoksylowa, izópropoksylowa, benzyloksy- lowa, 1-fenyloetoksylowa, 2-fenyloetoksylowa lub 3-fenylo- propoksylowa, R2 moze oznaczac atom wodoru, grupe me¬ tylowa, etylowa, propylowa, izopropylowa, hydroksylowa, metoksylowa, etoksylowa, propoksylowa, izópropoksy¬ lowa, benzyloksylowa, 1-fenyloetoksylowa, 2-fenyloetoksy- lowa, i-fenylppropoksylowa lub 3-fenylopropoksylowa, R3 wzglednie R4, które moga byc jednakowe lub rózne, moga oznaczac atomy wodoru, fluoru, chloru, bromu, lub jodu, grupe metylowa, etylowa, propylowa, izopropylowa, n-butylowa, hydroksylowa, metoksylowa, etoksylowa, pro¬ poksylowa, izópropoksylowa, n-butoksylowa, trifluoro- metylowa lub cyjanowa lub dla jednej z reszt R3 lub R4 równiez grupe nitrowa, R5 moze oznaczac atom wodoru, grupe metylowa, etylowa, propylowa, izopropylowa, hydro¬ ksylowa, metoksylowa, etoksylowa, propoksylowa, izó¬ propoksylowa, aminowa, metylóaminowa, etyloaminowa, propyloaminowa, izopropyloaminowa, dimetyloaminowa, dietylo-aminowa, dipropyloaminowa, metylo-etyloaminowa, etylopropyloaminowa, metylopropyloaminowa, formylo- aminowa, acetyloaminowa, propionyloaminowa, metoksy- karbonyloaminowa, etoksykarbonyloaminowa, propoksy- karbonyloaminowa, izopropoksykarbonyloaminowa, bis- (etoksykarbonylo)aminowa lub P, p, p-trifluoroetyloami- nowa, R6 moze oznaczac atom wodoru, grupe metylowa, etylowa, propylowa, izopropylowa, benzylowa, 1-fenylo¬ etylowy, 2-fenyloetylowa, 3-fenylopropylowa, allilowa, bu- ten-2-ylowa, buten-3-ylowa, pentenylowa, formylowa, ace- tylowa, propionylowa, metoksykarbonylowa, etoksykarbo- nylowa, propoksykarbonylowa lub izopropoksykarbony- lowa, Ri z R2 i/lub R3 razem z R4 moze oznaczac grupe metylenodioksylowa lub etylenodioksylowa, podstawnik E moze oznaczac grupe etylenowa, n-propylenowa, n-butyle- nowa, 1-metyloetylenowa, 2-etylo-etylenowa, 1-propylo- -etylenowa, 1-metylo-n-propylenowa, 2-metylo-n-propyle- nowa, 1-etylo-n-propylenowa, 3-etylo-n-propylenowa, 2- -propylo-n-propylenowa, 2-metylo-n-butylenowa, 2-hydro- ksy-n-propylenowa, 2-hydroksy-n-butylenowa, lub 3- -hydroksy»n-butylenowa, podstawnik G moze oznaczac grupe metylenowa, etylidenowa, propylidenowa, n-butylide- nowa, 2-metylo-propylidenowa, etylenowa, 1-metylo-etyle- nowa, 2*etyhetylenowa, 1-propylo-etylenowa lub 2- -metylo-etylenowa.Wyrózniajacymi sie zwiazkami o wzorze ogólnym,) sa te, w których A oznacza grupe —CH2—CH2 —, —CH= =CH-, -NH-CO, -CH2-CO lub grupe o wzorze 6 5 5 i B oznacza grupe metylenowa lub karbonylowa lub A o- znacza grupe —CO—CO— i B oznacza grupe metylenowa, E oznacza grupe etylenowa, n*propylenowa, n-butylenowa, 2-metylo-n-propylenowa lub 2-hydroksy-n-propylenowa, G oznacza grupe metylenowa, etylenowa lub 1-metylo-etyle- nowa, R] oznacza grupe metylowa, hydroksylowa, benzylo¬ ksylowa lub alkoksylowa o i —3 atomach wegla, R2 oznacza atom wodoru, grupe metylowa, hydroksylowa lub metoksy¬ lowa lub Ri i R2 razem stanowia grupe metylenodioksylowa, R3 oznacza atom wodoru, fluoru, chloru lub bromu, grupe trifluorometylowa, nitrowa, alkilowa lub alkoksylowa o 1—4 atomach wegla, R* oznacza atom wodoru, chloru lub bromu, grupe metylowa, metoksylowa lub cyjanowa, lub R3 i R4 razem oznaczaja grupe metylenodioksylowa, R5 oznacza atom wodoru, grupe hydroksylowa, metoksy- 4 Iowa, aminowa, acetyloaminowa, etoksykarbonyloaminowa^ bis(etoksykarbonylo)aminowa, dimetyloaminowa lub P,P,P- -trifluorometyloaminowa i R6 oznacza atom wodoru, grupe alkilowa o 1—3 atomach wegla, grupe allilowa, benzylowa,- 5 acetylowa lub etoksykarbonylowa i ich sole addycyjne z kwasami, w szczególnosci fizjologicznie dopuszczalne sole* addycyjne z nieorganicznymi lub organicznymi kwasami.Szczególnie korzystnymi zwiazkami o wzorze ogólnym 1 sa te, w których A oznacza grupe — CH2—CH2—, —CH= 10 =CH2—, lub grupe o wzorze 7 i B oznacza grupe karbonylowa lub A oznacza grupe —CH=CH —, —NH —CO— lub —CO—CO— i B oznacza grupe mety- 5 lenowa, E oznacza grupe n-propylenowa, G oznacza grupe 15 etylenowa, Ri oznacza grupe metoksylowa lubhydroksylowa,.R2 oznacza grupe metoksylowa, R3 oznacza grupe metoksy¬ lowa lub trifluorometylowa, atom chloru lub bromu, R* o- znacza grupe metoksylowa, atom wodoru, chloru lub bromu lub R3 i R4 razem stanowia grupe metylenodioksylowa, R* 20 oznacza atom wodoru, grupe aminowa lub metoksylowa i R6 oznacza atom wodoru, grupe metylowa, etylowa, n-propy- Iowa lub allilowa i ich fizjologicznie dopuszczalne sole addycyjne z nieorganicznymi lub organicznymi kwasami.Wedlug wynalazku nowe zwiazki o wzorze ogólnym 1,. 25 wytwarza sie przez reakcje zwiazku o wzorze ogólnym 2 z zwiazkiem o wzorze ogólnym 3, przy czym w wzorach tych A, B, E i G maja wyzej podane znaczenie, R/ do R5' sta¬ nowia grupe hydroksylowa chroniona przez reszte ochronna,, np. grupe trimetylosililoksylowa, acetoksylowa, benzylo- 30 ksylowa lub tetrahydropiranyloksylowa, lub posiadaja wyzej wymienione dla R, —R5 znaczenia, jedna z reszt U lub V stanowi grupe R6'—NH, przy czym R6' oznacza atom wo¬ doru, grupe alkenylowa o 3 —5 atomach wegla, grupe al¬ kilowa lub fenyloalkilowa o 1—3 atomach wegla, zas druga 35 z reszt U lub V stanowi nukleofilowo usuwalna grupe, jak atom chlorowca lub grupa sulfonyloksylowa, np. atom chloru, bromu lub jodu, grupa metanosulfonyloksylowa, p-toluenosulfonyloksylowa lub etoksysulfonyloksylowa lub reszta U razem z znajdujacym sie w polozeniu P atomem wo- 40 doru reszty E stanowi atom tlenu i V stanowi grupe R^—NHr przy czym R6' ma znaczenie podane wyzej, i ewentualnie nastepnie odszczepia sie stosowana grupe ochronna.Reakcje prowadzi sie skutecznie w rozpuszczalniku, lub w mieszaninie rozpuszczalników, jak aceton, eter dietylowy^ 45 metyloformamid, dimetyloformamid, sulfotlenek dimetylu, benzen, chlorobenzen, tetrahydrofuran, benzen/tetrahy- drofuran, dioksan lub w nadmiarze stosowanego zwiazku o wzorze ogólnym 2 lub 3 i ewentualnie w obecnosci srodka wiazacego kwas, np. alkoholanu, jak tetr.butanolan potasu*. 50 wodorotlenku metalu alkalicznego, jak wodorotlenek so¬ dowy lub potasowy, weglanu metalu alkalicznego, jak weglan potasu, amjdu metalu alkalicznego, jak amidek sodowy, wodorku metalu alkalicznego, jak wodorek sodu, trzecio¬ rzedowej organicznej zasady, jak trietyloamina lub pirydyna, 55 przy czym te ostatnie moga sluzyc jednoczesnie równiez jako rozpuszczalnik, lub w obecnosci srodka przyspieszaja¬ cego, reakcje, jak jodek potasu, w zaleznosci od zdolnosci do reakcji nukleofilowo wymienialnej reszty, korzystnie w temperaturach miedzy 0 i 150°C, zwlaszcza w temperatu¬ ro rach miedzy 50 i 120°C, np. w temperaturze wrzenia stoso¬ wanego rozpuszczalnika/Reakcje mozna jednak prowadzic równiez bez rozpuszczalnika. Szczególnie korzystnie jednak prowadzi sie reakcje w obecnosci trzeciorzedowej organi¬ cznej zasady lub nadmiaru stosowanej aminy o wzorze ogól- 65 nym 3.136 914 5 Ewentualnie nastepne odszczepienie stosowanej grupy ochronnej zachodzi zwlaszcza za pomoca hydrolizy w wod¬ nym rozopuszczalniku, np. w wodzie, izopropanolu/wodzie, tetrahydrofuranie/wodzie lub dioksanie/wodzie, w obecnosci kwasu, jak kwas solny lub siarkowy lub w obecnosci zasady metalu alkalicznego, jak wodorotlenek sodowy lub wodoro¬ tlenek potasowy, w temperaturach miedzy 0 i 100°C, zwlaszcza w temperaturze wrzenia mieszaniny reakcyjnej.Odszczepienie reszty benzylowej moze zachodzic hydrogeno- litycznie, np. wodorem w obecnosci katalizatora, jak pallad na weglu, w rozpuszczalniku, jak metanol, etanol, ester etylowy kwasu octowego lub w lodowatym kwasie octo¬ wym ewentualnie przy dodatku kwasu, jak kwas solny, ^w temperaturach miedzy 0 i 50°C, zwlaszcza jednak w tem¬ peraturze pokojowej i pod cisnieniem wodoru wynoszacym od 1000 do 7000 hPa, zwlaszcza jednak 3000-5000 hPa.Jezeli otrzymuje sie wedlug wynalazku zwiazek o wzorze ogólnym 1, w którym B oznacza grupe karbonylowa, wów- wiedni zwiazek o wzorze ogólnym 1, w którym B stanowi _grupe metylenowa i/lubjezeli otrzymuje sie zwiazek o wzorze ogólnym 1, w którym A nie oznacza grupy —CH=CH—, grupy o wzorze 6 i R6 stanowi grupe benzylowa lub 1-fenylo- ^tylowa, wówczas mozna go przeprowadzic za pomoca ka¬ talitycznego uwodornienia w odpowiedni zwiazek o wzorze ogólnym 1, w którym R6 oznacza atom wodoru i lub jezeli otrzymuje sie zwiazek o wzorze ogólnym 1, w którym R3 lub R4 stanowi grupe nitrowa, wówczas mozna go prze¬ prowadzic za pomoca redukcji w odpowiedni zwiazek o wzorze ogólnym 1, w którym R5 oznacza grupe aminowa i/lub jezeli otrzymuje sie zwiazek o wzorze ogólnym 1, w którym R5 oznacza grupe aminowa, R6 nie oznacza atomu wodoru, R3i R* nie stanowi grupycyjanowej, wówczas mozna go przeprowadzic przez odpowiednia sól diazoniowa w odpowiedni zwiazek o wzorze ogólnym 1, w kótrym R5 oznacza atom wodoru, grupe hydroksylowa lub alkoksylowa lub R5 oznacza atom wodoru i R3 oznacza atom chlorowca Jub grupe cyjanowa.Dodatkowa redukcje prowadzi sie korzystnie za pomoca wodorku metalu jak wodorek glinowolitowy lub diboran, tv rozpuszczalniku, jak eter dietylowy, tetrahydrofuran lub dioksan, w temperaturze 0—100 °C, zwlaszcza jednak w temperaturze 30—85 CC.Dodatkowa redukcje wzglednie katalityczne uwodornienie prowadzi sie w rozpuszczalniku, jak metanol, etanol, octan etylu lub lodowaty kwas octowy, za pomoca wodoru, w obecnosci katalizatora, jak platyna lub pallad na weglu, przy cisnieniu wodoru 1000—7000 hPa, zwlaszcza jednak 3000—5000 hPa, w temperaturze 0—75 °C, zwlaszcza jednak w temperaturze 20—50°C. Przy tym znajdujace sie grupy ni¬ trowe i cyjanowejednoczesnie zostaja zredukowane.Dodatkowe acylowanie prowadzi sie, na przyklad chlor¬ kiem acetylu, bezwodnikiem octowym, bezwodnikiem kwasu propionowego lub odpowiednim estrem kwasu chloromrówkowego, np. estrem etylowym kwasu chloro- mrówkowego, który moze równoczesnie sluzyc jako roz¬ puszczalnik, ewentualnie w rozpuszczalniku, jak woda/tetra- hydrofuran, eter dietylowy, tetrahydrofuran lub chlorek metylenu, ewentualnie w obecnosci zasady, jak trietyloamina lub pirydyna, przy czym trzeciorzedowa organiczna zasada moze 'sluzyc równoczesnie równiez jako rozpuszczalnik, ^w temperaturze 0—100°C, zwlaszcza jednak w temperaturze pokojowej. Reakcje równiez mozna prowadzic bez rozpusz¬ czalnika. 6 Dodatkowa reakcje soli diazoniowej, np. fluoroboranu, wodorosiarczanu w kwasie siarkowym, chlorowodorku lub jodowodorku w razie potrzeby mozna prowadzic wobecnosci miedzi lub odpowiedniej soli miedzi (I),jak chlorek miedzia- 5 wy (kwas solny, bromek miedziawy) kwas bromowodorowy, tetracyjanek trisodu-miedzi (I), przy wartosci pH 7, w lekko podwyzszonej temperaturze, np. w temperaturze 15—100°C.Dodatkowa reakcje z kwasem podfosforawym prowadzi sie korzystnie w temperaturze —5 do 0°C. Potrzebna tu sól 10 diazoniowa wytwarza sie skutecznie w odpowiednim roz¬ puszczalniku, np. w wodzie /kwasie solnym, metanolu/kwasie solnym, etanolu/kwasie solnym lub dioksanie/kwasie sol¬ nym, przez dwuazowanie odpowiedniego zwiazku aminowego azotynem, np. azotynem sodowym lub estrem kwasu azota- 15 wego, w niskich temperaturach, np.w temperaturze od —10 do+5°C.Otrzymane zwiazki o wzorze ogólnym 1 mozna dalej przeprowadzic w ich fizjologicznie dopuszczalne sole addy¬ cyjne z nieorganicznymi lub organicznymi kwasami. Jako 20 odpowiednie kwasy stosuje sie tu, np. kwas solny, kwas bromowodorowy, kwas siarkowy, kwas fosforowy, kwas oc¬ towy, kwas mlekowy, kwas cytrynowy, kwas winowy, kwas bursztynowy, kwas maleinowy lub kwas fumarowy.Stosowane jako produkty wyjsciowe zwiazki o wzorze ogólnym 2 sa czesciowo znane z literatury wzglednie otrzy¬ muje sie je znanymi jako takie sposobami.Tak otrzymuje sie, np. zwiazek wyjsciowy o wzorze o- gólnym 2 przez reakcje odpowiedniej benzazepiny z odpo¬ wiednim zwiazkiem chlorowcowym i ewentualnie nastepna reakcje z odpowiednia amina. Potrzebna tu benzazepine otrzymuje sie przez cyklizacje odpowiedniego zwiazku, np. przez cyklizacje zwiazku o wzorze ogólnym 5 lub przez zamkniecie pierscienia odpowiedniego zwiazku o-aminowego i ewentualnie nastepnie katalityczne uwodornienie i/lub re¬ dukcje grupy karbonylowej, np. ukladem borowodorek sodo^ wy/lodowaty kwas octowy (patrz EP-A10,007.070) i/lub utle¬ nianie,np. ditlenkiem selenu.Jak juz wyzej wspomniano, nowe zwiazki o wzorze ogól- 40 nym 1 i ich fizjologicznie dopuszczalne sole addycyjne z nieorganicznymi lub organicznymi kwasami wykazuja war¬ tosciowe wlasciwosci farmakologiczne, w szczególnosci przy malych dzialaniach ubocznych, np. przy malym dzia¬ laniu przeciwmuskarynowym wykazuja dlugo utrzymujace 45 sie dzialanie obnizajace czestotliwosc bicia serca oraz obni¬ zone zapotrzebowanie serca na 02.Badaniom biologicznych wlasciwosci poddano, np. nastepujace zwiazki; • A = dichlorowodorek l-[7,8-dimetoksy- 1,3,4,5- tefra- 50 hydro -2H-3- benzazepin -2 -on -3 -ylo] -3- [N-metylo- -N-(2-)3,4 -dimetoksy -fenylo f-etylo)- amino]-pro panu, B = chlorowodorek l-[7,8-dimetoksy—1,3-dihydro-2H- -3- benzazepin -2- pn -3-ylo] -3- [N-metylo-N-(2-)3,4- 53 -dimetoksy -fenylo (-etylo) -amino)-propanu, C = chlorowodorek l-[7,8 -dimetoksy -1,3,4,5- tetrahy- dro -2H- 3- benzazepin -1,2 -dion -3- ylo]-3-[N-me* tylo-(2-)3,4-dimetoksy-fenylo(-etylo)4Ullino^propanu, D = 1- [7,8 -dimetoksy -1,3,4,5 -tetrahydro -2H- 1,3- -benzodiazepin -2- on -3-ylo] -3- [N-mclylo-(2-)3,4- -dimetoksy-fenylo(-etylo)-amino]-propan, E = chlorowodorek l-[ 7,8-dimetoksy- 1,3,4,5-tetrahy- hydro -2H- 3- benzazepin -2-On 9-3-ylo]-3-[N-/2,4- 65 -dimetoksy-fenylo(-etylo)-amino]-propanu, 25 30 35 60136 914 F = l-[7,8-dimetoksy -1,3,4,5- tetrahydro- 2H-3-benza- zepin -2- on -3- ylo] -3- [N-metylo-N-(2-)4-amino- -3,5- dichloro -fenylo(-etylo) -aminoj-propan, G =chlorowodorek l-[7,8-dimetoksy-l,3-dihydro-2H-3- -benzazepin -2-on-3-ylo] -3- [N-jnetylo -N- (2-)4- -metoksy-fenylo(-etylo)-amino]-propanu, H = chlorowodorek l-[ 7,8-dimetoksy-l,3,4,5 -tetrahydro- ^2H -3- benzazepin -2-on-3-ylo] -3-[ N-metylo-N-(2)4- -metoksy-feny1o(-etyloaminoJ-propanu, I = chlorowodorek l-( 7,8-metylenodioksy-l,3,4,5-tetra- hydro -2H- 3- benzazepin -2-on-3-ylo] -3-[N-metylo- -N-(2-) 3,4- chmetoksyfenyro(-etyroamfnoJ-propanu, J = chlorowodorek l-[ 7,8-dimetoksy-l,3,4,5-tetrahydro- -2k-3-benzazepin -2-on -3-ylo] -3- [ N-allilo-N-(2-)3,4- -dimetoksy-fenylo(-etylo) -aminoj-propanu, i K = chlorowodorek l-[7,8-dimetoksy-l,3-dihydro-2H-3- -benzazepin-2-on -3-ylo] -3- [ N-metylo-N-(2-)3,4-me- tylenodioksy-fenylo(-etyloamino]-propanu w porównaniu do L = chlorowodorek l-[7,8-dimetoksy-l,2,3,4-tetrahydro- -5H-2- benzazepin 1-on 2- ylo[-3-[ N-metylo -N-(2- 3,4-dimetoksy-fenylo(-etylo)-amino]-propanu 1. Dzialaniena czestotliwosc bicia serca u kotów: Dzialanie badanych substancji na czestotliwosc bicia serca prowadzono stosujac pewna dawke substancji na 7 kotach obu rodzajów o przecietnym ciezarze 2,5—3,5 kg. Koty poddawano narkozie za pomoca Nembutalu (30 mg/kg sród- otrzewnowo) i Chloralose-uretanu (40 mg/ml Chloralose + +200 mg/ml uretanu stosownie do potrzeby). Badana substancje w roztworze wodnym wstrzykiwano do zyly odpiszczelowej wzglednie do dwunastnicy.Czestotliwosc bicia serca przed podaniem i po podaniu substancji rejestrowano za pomoca tachografu (Grass-Ta- chograph) z elektrokardiogramu (odprowadzenie przedser- cowe) na poligrafie(Grass-Polygraph): Nastepujaca tablica 1 zawiera nastepujace wartosci: Substan¬ cja 1 A B C D E F ¦ 1 L Tabl Dawka mg/kg 1,0 i.v. 1,0 i.v. 1,0 i.v. 1,0 i.v. 1,0 i.v. 1,0 i.v. 1,0 Lv. ica 1 Obnizanie czesto¬ tliwosci bicia serca -55% -45% -44% -41% -45% -51% -8,2% Okres póltrwania (minuty) 120 120 90 80 90 120 13 Lv. »= dozylnie 2. Dzialanie na czestotliwosc bicia serca w przedsionkach swinek morskich: Poddano badaniu wyodrebnione bijace przedsionki swinek morskich obydwóch rodzajów, o ciezaree ciala wynoszacym 300—400 g w kapieli organów w roztworze Tyrode'a. Po¬ zywka zawierala Carbogen (95% 02 + 5 % C02) i trzymano trwale w temperaturze 30 °C. Skurcze rejestrowano izome- trycznie za pomoca pomiarowych pasm ekstensji na poli¬ grafie Grass'a. Badane substancje dodawano do kapieli organów na 60minut kazda, w róznychstezeniach. 8 Z maksymalnych efektów ustalono krzywe dzialania ste¬ zenia i z nich oznaczono kazdorazowo stezenie, które czesto¬ tliwosc uderzenobnizalo o 30% (= EC-6030).Nastepujaca tablica 2 zawiera znalezione wartosci: Tablica 2 10 15 20 30 35 40 45 50 55 60 65 Substancja A ¦ C [ D [ E F ^ G H 1 I J i K EC-603O [wg/ml] h 0,030 ^ 0,097 t 0,058 | 0,066 [ 0,014 \ 0,014 l 0,0079 \ 0,063 \ 0,050 | 0,014 [ 2. Ostra toksycznosc: Ostra toksycznosc badanej substancji oznaczono na my¬ szach (czas obserwacji: 14 dni) po podaniu dozylnie i do¬ ustnie: ' Tablica 3 Substancja | Toksycznosc (LD50) 89 mg/kg Lv. 1 350 mg/kg p.o.Lv. = dozylnie, p.o. = doustnie Na podstawie ich farmakologicznych wlasciwosci wytworzo¬ ne sposobem wedlug wynalazku zwiazki nadaja sie do trak¬ towania czestoskurczu zatokowego róznego pochodzenia, i do profilaktyki i terapii chorób wskutek niedokrwienia, serca.Dawkowanie potrzebne dla osiagniecia odpowiedniego* dzialania wynosi korzystnie 0,03—0,4 mg/kg ciezaru ciala. 1—2 razy dziennie, zwlaszcza 0,07—0,25 mg/kg ciezaru ciala~ Do tego celu sluza otrzymane sposobem wedlug wynalazku zwiazki o wzorze ogólnym 1 oraz ich fizjologicznie dopusz¬ czalne sole addycyjne z nieorganicznymi lub organicznymi kwasami, ewentualnie w polaczeniu z innymi substancjami, czynnymi, tworzace razem z jednym lub kilkoma obojetnymi zwyklymi nosnikami i/lub rozcienczalnikami, np. z skrobia kukurydziana, cukrem mlekowym, cukrem trzcinowym*., mikrokrystaliczna celuloza, stearynianem magnezu, polj- winylopirolidonem, kwasem cytrynowym, kwasemwinowym^ woda, mieszanina wody i etanolu, wody i gliceryny, wody i sorbitu, wody i glikolu polietylenowego, z glikolem pro— pylenowym, karboksymetyloceluloza lub z substancjami zawierajacymi tluszcze, jak tluszcz utwardzony lub jego od¬ powiednie mieszaniny, zwykle galenowe preparaty, jalc tabletki, drazetki, kapsulki, proszki, zawiesiny, krople, am¬ pulki, soku lub czopki.Nastepujace przyklady wyjasniaja blizej wynalazek: Przy klad A. 7,8-dimetoksy-l ,3- dihydro -2H- 3ben- zazepin-2-on a) Chlorek kwasu 3,4-dimetoksyfenylooctowego Do zawiesiny 549,4 g kwasu 3,4-dimetpksyfenylooctowega w 600 ml chlorku metylenu wkrapla sie mieszajac w ciagu: 2 godzin 600 ml chlorku tionylu. Po zakonczeniu wydzielania. sie gazu (16 godzin), ogrzewa, sie do wrzenia pod chlodnica zwrotna jeszcze przez 1 godzine. Po usunieciu latwo lotnych skladników pozostalosc destyluje sie w prózni. Wydajnoscr.136 914 10 -486 g(80,8 % wydajnosci teoretycznej), temperatura wrzenia: 134-136°C/1950hPa. b) N-(2,2 -dimetoHsyetylo) -3,4 -dimetoksyfenyloace- tamid Podczas chlodzenia lodem roztwór 485,2 g chlorku kwasu 5 3,4-dimetoksyfenylooctowego w 1,1 litrze chlorku metylenu ^wkrapla sie w temperaturze 15—20°C do roztworu 246,2 ml aminoacetaldehydodimetyloacetalu i 315 ml trietyloaminy -w 2,2 litra chlorku metylenu, po czym miesza przez 1 go¬ dzine w temperaturze 16—18°C. Nastepnie ekstrahuje sie lf ^wielokrotnie woda, suszy nad siarczanem magnezu i odpa¬ rowuje. Otrzymany olej powoli krystalizuje. Wydajnosc: ^08 g (95% wydajnosci teoretycznej), temperatura topnienia: <66-69°C. c) 7,8-dimetoksy -1,3- dihydro -2H-3-benzazepin -2-on 15 Jloztwór 600,6 g N-(2,2-dimetoksyetylo) -3,4- dimetoksy- fenyloacetamidu w 3 litrach stezonego kwasu solnego zadaje sie 3 litrami lodowatego kwasu octowego. Po 17 godzinnym pozostawieniu w temperaturze pokojowej wylewa sie na lód.Wytracone krysztaly odciaga sie, przemywa woda az do 20 -odczynu obojetnego i suszy. Wydajnosc 350 g (75,4% wy¬ dajnosci teoretycznej), temperatura topnienia: 234—237°C.Przyklad B. 7,8-dimetoksy -1,3,4,5- tetrahydro-2H- -3-benzazepin-2-on Zawiesine 21,9 g (0,1 mola) 7,8-dimetoksy -1,3- dihydro- 25 -2H-3- benzazepinon-2-onu 1,5-g palladu/weglu(10%) uwodornia sie w 200 ml lodowatego kwasu octowego -w temperaturze 50°C pod cisnieniem wodoru 5000 hPa.Po odsaczeniu katalizatora rozpuszczalnik odparowuje sie "w prózni i pozostalosc rozpuszcza w octanie etylu. Po eks- 30 trakcji roztworem wodoroweglanu sodu i przemyciu woda rsuszy sie; siarczanem magnezu, zateza i oczyszcza na zelu krzemionkowym chlorkiem metylenu z wzrastajaca iloscia metanolu (do 10%). Wydajnosc: 12,6 g (57% wydajnosci teoretycznej), temperatura topnienia 188—191 °C. 35 Przyklad C. 7,8-demetoksy -2,3,4,5 -tetrahydro-lH- -3-benzazepina Do zawiesiny 1,3 g (6 mmoli) 7,8-dimetoksy-1,3,4,5- -tetrahydro -2H- 3- benzazepin -2-onu i 1,1 g (3 mmole) tromowodorku sodowego w 20 ml dioksanu wkrapla sie 40 xoztwór 1,8 g lodowatego kwasu octowego w 10 ml dio¬ ksanu, ogrzewa do wrzenia podchlodnica zwrotna przez 3 go¬ dziny, zateza i zadaje woda. Mieszanine wytrzasa sie 2 razy :x chlorkiem metylenu, ekstrakt zateza i pozostalosc roz¬ puszcza w eterze. Po przesaczeniu eter usuwa sie w prózni. 45 Wydajnosc: 1,1 g (92,7% wydajnosci teoretycznej), tempera¬ tura topnienia 86- 89 °C.Przyklad D. 6,9-dimetoksy -1,3- dihydro -2H-3- -benzazepin-2-on 2,0 g (0,007 mola) N-(2,2-dimetoksyetylo)-2,5-dimetoksy- 50 fenyloacetamidu zalewa sie 3 ml kwasu polifosforowego i miesza przez 60 minut w temperaturze 90°C. Nastepnie za¬ daje sie lodowata woda, wytracony produkt odciaga ijsuszy.Wydajnosc 0,98 g (64% wydajnosci teoretycznej), tempera¬ tura topnienia J88-191°C. 55 Przyklad E. 7,8,- dimetylo -1,3- dihydro -2H-3-ben- i^zazepin -2-on Wytwarza sie analogicznie jak w przykladzie D z N-(2,2 - —dimetoksyctylo) -3,4- dimetylo-fenyloacetamidu i kwasu polifosforowego. Wydajnosc: 40,1 % wydajnosci teoretycznej, 60 temperatura topnienia220—224°C.P r z y k l a d F. 7,8-dimetoksy -45- metylo-1,3 -dihy- *dro-3,4-benzodiazepin-2-on 19,5 g (0,082 mola) kwasu 2-acetylo-4,5-dimetoksyfenylo -octowego zawiesza sie w 200 ml etanolu, zadaje 8,2 ml 98 % 65 wodzianu hydrazyny i ogrzewa do wrzenia pod chlodnica zwrotna przez 6 godzin. Mieszanine reakcyjna zateza sie w prózni i oczyszcza na kolumnie z zelu krzemionkowego stosujac jako eluent chlorek metylenu i 1 % etanolu,. Wy¬ dajnosc 9,6 g (50 % wydajnosci teoretycznej), widmo IR (chlorek metylenu): 33Q0 cm"1 (NH) 2830 cm-1 (OCH3) 1650 cm-1 (CO) Przyklad.G. 7,8 -dimetoksy -1,3,4,5- tetrahydro-2H- -3-benzazepin-2,4-dion a) Bromowodorek 7,8-dimetoksy -2- amino -4- bromo- -1H-3- benzazepiny 3,7-g (0,017 mola) 3,4-dimetoksy -o- -fenyleno-diacetonitrylu zawiesza sie w 10 ml lodowatego kwasu octowego i w temperaturze 20°C zadaje 12 ml 30% kwasu bromowodorowego w lodowatym kwasie octowym, po czym miesza przez 3 godziny w temperaturze pokojowej.Wytracony osad odciaga sie, przemywa lodowatym kwasem octowym, a nastepnie acetonem/eterem i suszy. Wydajnoscc: 5,3 g (92,8% wydajnosci teoretycznej), temperatura top¬ nienia 210-111 °C (rozklad). b) 7,8-dimetoksy -1,3,4,5 -tetrahydro -2H- 3- benzaze- pino -3,4-diou 5,3 g (0,0J4 mola) bromowodorkn 7,8-di¬ metoksy -2-amino-4-bromo-lH-3- benzazepiny rozpuszcza sie w 100 ml 85 °C goracej wody, zadaje 1,3 g bezwodnego octanu sodu i ogrzewa do temperatury 90°G przez 1 godzi¬ ne. Mieszanine reakcyjna chlodzi sie, odciaga, przemywa zimna woda i suszy. Wydajnosc 2,9 g (88 % wydajnosci te¬ oretycznej) temperatura topnienia 235 °C (rozklad).Przyklad H. Chlorowodorek N-(3-) 7,8-dimetoksy- -1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-onu Wytwarza sie analogicznie jak w przykladzie B przez katalityczne uwodornienia l-(7,8- dimetoksy-l,3-dihydro- -2H-3- benzazepin-2-on-3-ylo( -3-)N-benzylo-metyloamino)- -propanu. Wydajnosc 87% wydajnosci teoretycznej, tempe¬ ratura topnienia 110°C (rozklad).Przy klad J. 7,8-dimetoksy -2,3 -dihyrdo -1H-3- -benzazepina Zawiesine 0,8 g wodorku litowoglinowego w 100 ml absolutnego dioksanu zadaje sie 2,2 g (0,01 mola) 7,8-dime¬ toksy -1,3-dihydro -2H-3-benzazepin -2-onu, po czym o- grzewa przez 3 godziny pod chlodnica zwrotna. Chlodzac woda z lodem zadaje sie 10% roztworem chlorku amonu i odciaga utworzony osad. Przesacz zateza sie w prózni do objetosci okolo 20 ml, wytracony bialy osad odciaga sie i przemywa mala iloscia dioksanu. Wydajnosc: 0,9 g (43,8% wydajnosci teoretycznej), temperatura topnienia 162—163 °C, Wytwarzanie produktów koncowych: Przyklad I. Chloroowdorek l-[7,8-dimetoksy-l,3- -dihydro-H-3- benzazepin -2- on -3-ylo] -3- [ N-metylo-N- -(2-) 3,4- dimetoksy- fenylo( -etylo) -amino]-propanu a) 1-/7,8-dimetoksy -1,3- dihydro -2H- 3- benzazepin-2- -on-3-ylo3-chloro-propan 131,5 g (0,6 mola) 7,8-dimetoksy-l,3-dihydro-2H-3-benza- zepin-2-onu zawiesza sie w 900 ml sulfotlenku dimetylu i mieszajac zadaje 80,8 g (0,72 mola) tert. butanolanu po¬ tasu. Po 10 minutach otrzymany roztwór wkrapla sie chlo¬ dzac woda z lodem do 77 ml (0,72 mola) l-bromo-3-chloro- propanu w 300 ml sulfotlenku dimetylu. Po 1 godzinie wyle¬ wa sie do wody z lodem. Po krótkim czasie osad w rodzaju smaru zaczyna krystalizowac. Odsad odciaga sie, rozpuszcza w acetonie, wytraca jeszcze raz woda, odciaga i suszy.Wydajnosc 155,5 g (87,3% wydajnosci teoretycznej), tempe¬ ratura topnienia 101 -103°C.13*914 U b) Chlorowodorek l-[ 7,8-dimetoksy 1,3-dihydro -2H-3- -benzazepin -2-on-3- ylo] -3- [N-metylo -N-(2-) 3,4-dimetoksy toksy-fenylo(-etyloanuno]-propanu 5,9 g (0,02 mola) H7,8-dimetoksy-l,3-dihydro-2H-3-benza- zepin-2-on -3- ylo) -3-chloro propanu i 11,7 g (0,06 mola) N- -mctylo -2- (3,4 - dimetoksy-fenylo)-etyloaminy ogrzewa sie przez 3 godziny do temperatury 100°C, schladza i rozpuszcza w mieszaninie octanu etylu i wody. Faze organiczna oddziela sie, 3 razy przemywa 1 % kwasem octowym i 2razy przemywa 2n roztworem kwasu solnego. Ekstrakt w kwasie solnym alkalizuje sie amoniakiem i ekstrahujechlormkiem metylenu.Z ekstraktuusuwa sie wptólni lozpuszizalnik, pozostalosc rozpuszcza w acetonie i wytraca eterowym roztworem kwasu solnego chlorowodorek. Wydajnosc 6,9 g (70,3 % wydajnosci teoretycznej), temperatura topnienia 190—191 °C (rozklad).Przyklad II. Dichlorowodorek l-[7,8-dimetoksy- -l,3,4,5-tetrahydro-2H-3- benzazepin -2- on -3-ylo] -3-[N- -inetylo-N-(2-)3,4-dimetoksy-fenylo(-etyIo)-amino]-propanu a) l-(7,8- dimetoksy- 1,3,4,5- tetrahydro -2H- 3- benzaze¬ pin -2-on -3-ylo3-chloro-propan Wytwarza sie analogiczniejak w przykladzie la przez reak¬ cje 7,8 -dimetoksy -1,3,4,5- tetrahydro -2H-3- benzazepin-2- -onu i l-bromo-3-chloropropanem (wydajnosc 50% wy¬ dajnosci teoretycznej).Temperatura topnienia 84—85°C. b) Dichlorowodorek l-[7,8-dimetoksy-l,3,4,5-tetrahydro- -2H-3-benzazepin -2-on -3- ylo] -3-[ N-metylo -N-(2-)3,4- dimetoksy-fenylo(-etylo)-amino]-propanu Wytwarza sie nanalogicznie jak w pezykladzie Ib przez reakcje 1- (7,8- dimetoksy -1,3,4,5- tetrahydro-2H-3-benza- zepin -2-on -3-ylo)-3-chloro -propanu z N-metylo -2-(3,4- -dimetoksy-fenylo(-etyloamine). Wydajnosc 75,2% wydaj¬ nosci teoretycznej, temperatura topnienia 135—137 °C (rozklad).Przyklad III. Chlorowodorek l-[7,8-dimetoksy-l,3- -dihydro -2H-3 benzazepin -2-on -3-ylo] -3-[ N-metylo-N- -(2-)4-metoksy-fenylo(-etylo)-amino]-propanu Wytwarza sie analogicznie jak w przykladzie Ib przez re¬ akcje 1- (7,8- dimetoksy -1,3- dihydro -2H-3- benzazepin-2- -on-3-ylo) -3- chloropropanu z N- metylo -2-(4- metoksy- -fenylo)-etyloamine.Wydajnosc 76,2% wydajnosci teoretycznej, temperatura topnienia 139-142 °C.Przyklad IV. Chlorowodorek H7,SU metyleno- dioksy -1,3- dihydro -2H- 3 - benzazepin -2-on-3-ylo] -3-[N- -metylo -N- (2-)3,4- dimetoksy-fenylo(-etylo)-amino]-pro- panu a) l-(7,8- metylenodtoksy -1,3- dihydro -2H-banzazepin-2- -on-3-ylo)- 3-chloro-propan Wytwarza sie analogicznie jak w przykladzie la przez re¬ akcje 7,8-metylenodioksy-1,3- dihydro -2H-3- benzazepin-2- -onu (temperatura topnienia 195 °C (rozklad)) z l-bromo-3- -chloropropanem. Wydajnosc 72,1 % wydajnosci teore¬ tycznej, temperatura topnienia 75—79 °C. b) Chlorowodorek 1-17,8- metylenodioksy -1,3-dihydro- -2H-3- benzazepin -2-on -3-ylo] -3- [N-metylo -N-(2-)3,4- dimetoksy-fenylo(-etylo)-amino]-propanu Wytwarza sie analogicznie jak w przykladzie Ib przez reakcje 1- (7,8-metylenodioksy-1,3- dihydro -2H- benzaze¬ pin -2-on -3-ylo) -3- chloropropanu z N-metylo -2-(3,4-di- metoksy-fenylo)- etyloamina. Wydajnosc 77,2% wydajnosci teoretycznej, temperatura topnienia 185 — 187 °C.Przyklad V. Dichlorowodorek l-[7,8- dimetoksy- 1,3,4,5 - tetrahydro- 2H- 3 - benzazepin -2 - on -3 - ylo] - 3 - [N 12 -metylo-N-(2-)3,4- dimetoksy- fenylo (-etylo) —amino]- -propanu 22 g (0*075 mola) N-N- [3- (7,8-dimetoksy- 1,3,4,5-tetra- hydro -2H-3- benzazepin -2-on -3-ylo]- propylo)-metyloa- 5 miny ogrzewa sie z 7,2 g (0,036) mola) chlorku 2-/3,4-dK metoksy- fenylo (-etylu przez 20 godzin do temperatury 140°C. Po rozpuszczeniu produktu reakcji w chlorku mety¬ lenu przemywa sie roztwór raz 2 n lugiem sodowym i 2 razy woda. Pozostalosc oczyszcza sie za pomoca chromato- 10 grafowania na zelu krzemionkowym (wielkosc zjarn: 0,063—0,2 mm, eluent: chlorek metylenu (metanol = 10:1)~ Tak otrzymany produkt rozpuszcza sie w acetonie i wytraca dichlorowodorek eterowym roztworem kwasu solnego.Wydajnosc 8,0 g (45% wydajnosci teoretycznej), tempera- 15 tura topnienia 135 -136°C (rozklad).Przyklad VI. Dichlorowodorek l-[8-metoksy-1,3,4,- 5- tertahydro -2H-3- benzazepin -2-on-3-ylo] -3- [N-metylo- -N-(2-)3,4- dimetoksy- fenylo (-etylo) -amino] -propanu a) l-(8 -metoksy -1,3- dihydro -2H-3- benzazepin -2-on- 20 -3-ylo)-3-chloropropan Wytwarza sie analogicznie jak w przykladzie la przez: reakcje 8- metoksy -1,3-dihydro -2H-3- benzazepin-2-onu (temperatura topnienia 189—190°C) z 1-bromo -3- chloro- propanem. Wydajnosc: 23 % wydajnosci teoretycznej, widma 25 IR (chlorek metylenu):1655 cm-1 (CO^ b) l-(8- metoksy -1,3,4,5- tetrahydro -2H-3- benzazepin- -2-on-3-ylo3-chloropropan Wytwarza sie analogicznie jak w przykladzie II przez katalityczne uwodornienie l-(8- metoksy -1,3- dihydro- 30 -2H-3- benzazepin-2 on-3-ylo) -3-chloropropanu. Wydajnosc 67% wydajnosci teoretycznej, widmo IR (chlorek metylenu): 1645 cm-1 (CO) c) Dichlorowodorek l-[8- metoksy -1,3,4,5 -tetrahydro- -2H-3- benzazepin -2- on -3-ylo] -3-[N-metylo-N-(2-)3,4- 35 -dimetoksy-fenylo (-etylo) -amino] -propanu Wytwarza sie analogicznie jak w przykladzie Ilb przez reakcje l-(8-metoksy -1,3,4,5 -tetrahydro -2H-3- benzazepin- -2-on-3-ylo) -3- chloropropanu z N -metylo -2-(3,4 -dimeto¬ ksy -fenylo) -etylo-amina. Wydajnosc 14% wydajnosci 40 teoretycznej, temperatura topnienia 118—121 °C.Przyklad VII. l-[7,8 -dimetoksy -1,3,4,5 -tetrahydro- -2H-3- benzazepin -2-on-3-ylo] -3- [N- metylo -N- (2-)4-a- mino -3- chloro-fenylo (-etylo) -amino]-propan Wytwarza sie analogicznie jak w przykladzie V z N-[3- 45 -(7,8 -dimetoksy -1,3,4,5- tetrahydro -2H-3- benzazepin-2- -on-3- ylo (propylo] - metyloaminy i bromku 2-(4-amino-3- -chloro-fenyloetylu. Olej.Widmo IR (chlorek metylenu): 3380, 3480 cm-1 (NH2) 1645 cm-1 (CO) 50 Widmo UV (etanol) X maks: 238 nm (0,16) 280-290 nm (0,05) Przyklad VIII. l-[7,8-dimetoksy-1,3,4,5-tretahydro- -2H-3- benzazepin -2-ono-3-ylo] -3- [N-metylo -N- (2-K- -amino -3,5- dichloro-fenylo (-etylo) -amino]propan 55 Wytwarza sie analogicznie jak w przykladzie V z N-[3- -(7,8- dimetoksy -1,3,4,5 -tetrahydro -2H-3-benzazepin -2-on- -3-ylo)- propylo] -etyloaminy i chlorku 2-(4 -amino -3,5 -di¬ chloro-fenylo)-etylu. Olej.Widmo IR (chlorek metylenu): 3390,3480e«rl (NH2) w 1690 cm-1 (CO) Widmo UV (etanol) A. maks: 240 nm <$M» 280-290nm (0,05) Przyklad IX. l-[7,8- dimetoksy -1,3,4,5 -tetrahydro- -2H-3- benzazepin -2-on*3-yU] *3- [N*metylo -N-(2)4-amino- §s -3,5 -dichloro--fcnylo (-etylo) -amino] -propan136 Hi 13 14 Wytwarza sie analogicznie jak w przykladzie V z N-[3- -(7,8 -dimetoksy -1,3,4,5 -tetrahydro -2H-3- benzazepin -2- -on-3-yk) -propylo] -metyloaminy i chlorku 2-(4- amino- -3,5 -dichloro -fenylo) -etylu. Temperatura topnienia 94— -104°C Przyklad X. l-[7,8-dimetoksy -1,3,4,5 -tetrahydro - -2H-3-benzazepin-2-on-3-ylo] -3- [N- metylo -N-(2-)4 -amino- -3,5 -dibromo-fenylo (-etylo) -amino] -propan Wytwarza sie analogiczniejak w przykladzie V z N-[3-(7,8- -dimetoksy -1,3,4,5 -tetrahydro -2H-3- -benzazepin -2-on- -3-ylo) -propyloj-metyloaminy i chlorku 2-(4 -amino -3,5- -dibromo -fenylo)-etylu.Temperatura topnienia 108 —112°C.P r z y k l a d XI. l-(7,8- dimetoksy -1,3 -dihydro -2H-3- -benzazepin-2- on-3- ylo] -3-[N-metylo -N- (2-)4- amino-3,5- -dichloro -fenylo( -etyk)) -amino] -propan Wytwarza sie analogicznie jak w przykladzie Ib z M7,8- •dimetoksy -1,3 -dihydro -2H-3- benzazepin -2-on-3-ylo-)3- -chloro-propanu i 2-(4- amino -3,5 -dichloro -fenylo) -N- -metylo-etyloaminy. Olej.Widmo IR (chlorek metylenu): 3390, 3480 cm-1 (NH2) 1655cnr1(CO) Widmo UV (etanol): X maks: 238 nm (przegiecie, 0,25) 280 nm (0,1) 303 nm (0,12 Przyklad XII. l-[7,8-dimetoksy-1,3,4,5-tetrahydro- -2H -3- benzazepin -2-on-3-ylo]-[N-etylo -N- (2-)4- amino- •3,5 -dibromo-fenylo(-etylo) -amino] -propan Wytwarza sie analogicznie jak w przykladzie Ilb z l-[7,8- -dimetoksy -1,3,4,5 -tetrahydro -2H-3- benzazepin -2-on-3- -ylo] -3- chloro-propanu i 2-(4-amino -3,5-dibromo-fenylo)- -N-etylo-etyloaminy. Olej.Widmo IR (chlorek metylenu): 3380, 3480 cm-1 (NH2) 1645 cm-1 (CO) Widmo UV (etanol): X maks: 240 nm (przegiecie,0,l3) 280-290 nm (0,04) Przyklad XIII. l-[7,8- dimetoksy -1,3,4,5 -tetra¬ hydro -2H -3- benzazepin -2-on-3-ylo] -3- [N- metylo -No -(2-)4 -amino -3,5 -dichloro -fenylo(-etyloamino] -propan Wytwarza sie analogicznie jak w przykladzie Ilb z l-[7,8- -dimetoksy -1,3,4,5 -tetrahydro -2H-3- benzazepin -2-on-3- -ylo] -3- chloro -propanu i 2-(4- amino -3,5- dichloro -feny¬ lo) -N- metylo-etyloaminy.Temperaturatopnienia 94—104°C Przyklad XIV. l-[7,8-dimetoksy-1,3,4,5-tetrahydro- -2H-3-benzazepin -2-on -3-ylo] -3- [N- izopropylo -N-(2-)4- -amino -3,5 -dichloro -fenylo (-etylo) -amino] N-propan Wytwarza sie analogicznie jak w przykladzie Ilb z l-[7,8- -dimetoksy -1,3,4,5 -tetrahydro -2H-3- benzazepin -2-on-3- -ylo] -3- Chloro-propanu i 2-(4- amino -3,5-dichloro -fenylo)- -N-izopropyloatyloaminy. Temperatura topnienia chlorowo¬ dorku: <90°C (spiekanie od 70°C).Widmo IR (chlorek metylenu): 3390, 348fr cm-1 (NH2) 1650 cm-1 (CO) Widmo UV (etanol): X maks: 238 nm (0,13) 280-290 nm (0,05) Przyklad XV. Chlorowodorek H7,8- dimetoksy- -1,3,4,5 -tetrahydro -2H-3- benzazepin -2-on-3-ylo] -3- [N- -metylo -N^l- metylo -2-)4 -amino-3,5 -dichloro-fenylo- <-etylo)-amino]-propanu Wytwarza sie analogicznie jak w przykladzie Ilb z l-(7,8- -dimetoksy -1,3,4,5 -tretahydro -2H-3- benzazepin -2-on-3- -ylo) -3-chloro -propanu i 2-(4- amino - 3,5 -dichloro-feny- lo) -1- metylo -N-metyloetykaminy. Temperatura topnienia 118-128°C(rozklad).Przyklad XVI. Chlorowodorek l-[7,8 -dimetoksy- -1,3,4,5- tetrahydro- 2H-3- benzazepin -2-on -3-ylo] -3- [N- (2-)4-amino -3,5 -dichloro -fenylo (-etylo) -amino] -propanu Wytwarza sie analogicznie jak w przykladzie Ilb z l-(7,8- 5 -dimetoksy -1,3,4,5- tetrahydro -2H-3- benzazepin -2-on-3- -yl)o -3-chloropropanu i 2- (4- amino -3,5 -dichloro-fenylo)- -etylowaminy.Temperaturatopnienia 236—241 °C.Przyklad XVII. l-[7,8- dimetoksy -1,3,4,5 -tetra¬ hydro -2H-3- benzazepin -2-on-3-ylo] -3- [N-metylo -N-(2- 10 (4- amino -3-chloro -5-metylo-fenylo) (-etylo) -amino] -pro- pan Wytwarza sie analogicznie jak w przykladzie Ilb z l-(7,8- dimetoksy -1,3,4,5- tetrahydro -2H-3- benzazepin -2-on-3- -ylo) -3-chloro -propanu i 2-(4- amino -3-chloro -5- metylo- 15 .fenylo) -N- metylo -etyloaminy. Temperatura topnienia 60 °C (spiekanie, topnieje w 73 °C).Widmo IR (chlorek metylenu): 3390, 3480 cm-1 (NH2) 1650, cm-1 (CO) Widmo UV (etalon): X maks: 237 nm (0,14) w 280-290nm (0,05) Przyklad XVIII. Chlorowodorek l-f7,8-dimetoksy- -1,3,4,5- tetrahydro -2H-3- benzazepin -2-on-3- ylo] -3-[N* -metylo -NK2-) 3,5- dichloro -4- hydroksy -fenylo (-etylo)- -amino^propanu 25 Wytwarza sie analogicznie jak w przykladzie Ilb z l-(7,8» dimetoksy -1,3,4,5 -tetrahydro -2H-3-benzazepin -2-on-3- -ylo)-3-chloro-propanu i 2-(3,4-dkhloro-4-hydroksy-fe¬ nylo) -N-metyloetyloaminy.Temperatura topnienia 225*C so Przyklad XIX. 1-[7,8 -dimetoksy -1,3,4,5 -tetra¬ hydro -2H-3- benzazepin -2-on -3-ylo] -3-[N-metylo -N-/2)- (3- chloro -5- fluoro -4-0,3,p -trifluoroetyloamino -fenylo- (-etylo/-amino]-propan Wytwarza sie analogicznie jak w przykladzie Ilb z l-(7,8- dimetoksy -1,3,4,3 -tetrahydro -2H-3- benzazepin -2-on-3- -ylo) -3-chloropropanu i 2-(3- chloro -5-fluortf -4-P,p,P- -trifluoroetyloaminofenylo) -N- metylo -etyloaminy, m/e = = 545/547 (C26H32C1F4N303, 546,03) 40 Przyklad XX. l-[7,8- dimetoksy -1,3,4,5 -tetrahydro" -2H-3- benzazepin -2- on-3-) N- metylo -N-(2-)4- amino-3" -chloro -5- fluoro -fenylo(-etylo) -amino] -propan Wytwarza sie analogicznie jak w przykladzie Ilb z H7,8- dimetoksy -1,3,4,5 -tetrahydro -2H-3-benzazepin -2-on-3- 45 -ylo) -3- chloro -propanu i 2-(4- amino -3- chloro -5- fluoro- -fenylo(-N-metyloetyloaminy,m/e = 463/465 (C^HjiClFNa- 03, 463,99) Przyklad XXI. l-(7,8-dimetoksy -1,3,4,5 -tetrahydro -2H-3-benzazepin-2-on -3-ylo] -3- [N- metylo -N-(2-)4-amino- 50 -3-chloro -5- trifluorometylo -fenylo (-etylo) -amino] -propan Wytwarza sie analogicznie jak w przykladzie Ilb z l-(7,8- dimetoksy -1,3,4,5 -tetrahydro -2H-3- benzazepin -2-on -3- -ylo) -3- chloro -propanu i 2-(4- amino -3- chloro -5- tri¬ fluorometylo -fenylo) -N- metylo -etyloaminy. Olej. 55 Widmo IR (chlorek metylenu): 3410, 3610 cm-1 (NH2) 1650 cm-1 (CO) 1620, 1520 cm-1 (C=Q co •5 2800 cnr (N-alkil) 2830 cm-1 (OCH3) Widmo UV (etanol): X maks: 241 nm (0,33) 285 nm (0,10) 310 nm (0,08) Przyklad XXII. l-[7,8- dimetoksy -1,3,4,5 -tetrahy¬ dro -2H-3- benzazepin -2-on-3-ylo] -3- [N- metylo -N-(2-)4- -amino -3- cyjano -5- fluoro-fenylo(-etylo)-amino]-propan136 914 15 16 Wytwarza sie analogicznie jak w przykladzie Ilb z l-(7,8- demetoksy -1,3,4,5 -tetrahydro -2H-3- benzazepin -2-on -3- -ylo)-3* chloropropariu i N-metylo -(2-)4- amino -3-cyjano- -5-fluoro-fenylo(-etylo)-aminy.Widmo IR (chlorek metylenu): 3400, 3490 cm-1 (NH2) 2830 cm-1 (OCH/) 2220 cm-1 (CN) 1650 cm-1 (CO) Przyklad XXIII. Chlorowodorek l-{7,8- dimetoksy- -1,3- dihydro -2H-3- benzazepin -2-on-3-ylo] -3- [N- benzylo- -N-(2-(3,4 -dimetoksy -fenylo) -etylo) -amino]-propanu Wytwarza sie analogicznie jak w przykladzie Ib z l-(7,8- dimetoksy -1,3- dihydro -2H-3- benzazepin -2-on -3-ylo) -3- -chloro-propan i 2-(34 -dimetoksy -fenylo) -N-benzylo- -etyloaminy. Wydajnosc 51 % wydajnosci teoretycznej, tem¬ peratura topnienia 102 °C (rozklad) Przyklad XXIV. Chlorowodorek l-[7,8- dimetoksy- -1,3-dihydro -2H-3-benzazepin -2-on-3- ylo]-3- [N- metylo- -N-(2-)3,4-metyleno-dioksy -fenylo (-etylo) -amino] -pro¬ panu Wytwarza sie analogiczniejak w przykladzie Ib z l-(7,8- dimetoksy -1,3 -dihydro -2H-3- benzazepin -2-on 3-3-ylo)-3- -chloropropanu i 2-(3,4- metylenodioksy -fenylo) -N-mety¬ lo -etyloaminy. Wydajnosc 48% wydajnosci teoretycznej, temeraptura topnienia 160—162 °C.Przyklad XXV. Chlorowodorek l-[7,8-dimetoksy- -1,3 -dihydro -2H- 3- benzazepin -2-on-3-ylo] -3- (N-benzylo- -matyloamino)-propanu Wytwarza sie analogicznie jak w przykladzie Ib z l-(7,8- dimetoksy -1,3- dihydro -2H-3- benzazepin -2-on -3-ylo)-3- -chloro-propanu i N-metylo -benzyloaminy. Wydajnosc 92% wydajnosci teoretycznej, temperatura topnienia 208— -209 °C.Przyklad XXVI. Chlorowodorek 1-[7,8-dimetoksy- -1,3 -dihydro -2H-3- benzazepin -2-on -3-ylo] -4- [N-metylo- -N- (2-)3,4 -dimetoksy -fenylo (-etylo) -amino] -butanu Wytwarza sie analogicznie jak w przykladzie Ib z l-(7,8- dimetoksy -1,3 -dihydro -2H-3- bsnzazepin -2-on -3-ylo)-4- -chloro -butanu i N-metylo -2-(3,4 -dimetoksyfenylo) -etylo¬ aminy. Wydajnosc: 85% wydajnosci teoretycznej, tempera¬ tura topnienia 162— 164 °C.Przyklad XXVII. Chlorowodorek l-[7,8-propoksy- -1,3 -dihydro -2H-3-benzazepin -2-on-3-ylo] -2-[N-metylo- N-(2-)3,4 -dimetoksy -fenylo (-etylo) -amino]-etanu Wytwarza sie analogicznie jak w przykladzie Ib z l-(8- propoksy -1,3 -dihydro -2H-3- benzazepin -2-on -3-ylo) -2- -chloro -etanu i N- metylo -2-(3,4- dimetoksy -fenylo)- -etyloaminy. Wydajnosc: 31 % wydajnosci teoretycznej, temperaturatopnienia 155—157°C.Przyklad XXVIII. Mieszanina izomerów H7,8- dimetoksy -1,3 -dihydro -2H-3-benzazepin -2-on-3-ylo] -3- -[N-metylo -N-(2-)2- i 4-nitrofenylo (-etylo) -smino] -pro¬ panu Wytwarza sie analogicznie jak w przykladzie Ib z l-(7,8- dimetoksy -1,3 -dihydro -2H-3- benzazepin -2-on -3-ylo -3- -chloro -propanu i N-metylo -2-(4- nitro -fenylo) -etyloami¬ ny.Wydajnosc: 70 % wydajnosciteoretycznej.Widmo IR (chlorek metylenu): 1655 cm-1 (CO) 1510 i 1345 cm-1 (N02) Widmo NMR(CDC13/D20):8 = 8,10 ppm, d(J=9Hz), 2H(aromat.), (zwiazek 4-nitro), 8 = 7,83 ppm, d(J=7Hz), 2H(aromat.), (zwiazek 2-nitro).Przyklad XXIX. Dichlorowodorek l-[7,8- dimeto¬ ksy -5- metylo -1,3- dihydro -2H-3,4- benzodiazepin -2-on-3- -ylo] -3- [N-metylo -N-(2-)3,4 -metoksy -fenylo (-etylo) -a- mino] -propanu 5 Wytwarza sie analogicznie jak w przykladzie Ib przez reakcje l-(7,8-d metoksy -5- metylo -1,3 dihydro -2H- -3,4- benzodiazepin -2- on -3- ylo) -3- chloro -propanu z N- -metylo -2-(3,4-dimetoksy-fenylo) -etylo -amine. Wydajnosc 24,2% wydajnosci teoretycznej, temperatura topnienia io 106°C.Przyklad XXX. l-[7,8- dimetoksy -1,3- dihydro -2H- -3- benzazepin -2-on-3-ylo] -2- hydroksy -3-[ N-metylo -N-(2-) 3,4 -dimetoksy -fenylo (-etylo) -amino] -propan a) l-[7,8- dimetoksy -1,3 -dihydro -2H -3- benzazepin -2- 15 -on-3-ylo]-2,3-epoksy-propan Wytwarza sie analogicznie jak w przykladzie la przez reakcje 7,8-dimetoksy -1,3- dihydro -2H-3- benzazepin -2- -onu z epichlorohydryna. Wydajnosc 94,5% wydajnosci teoretycznej.Widmo IR (chlorek metylenu): 20 25 30 35 Widmo IR (chlorek metylenu): 2830 cm-1 (OCH3) 1660 cm-1 (CO) b) l-[7,8- dimetoksy -1,3 -dihydro -2H-3- benzazepin-2- -on-3- ylo] -2- hydroksy -3- [N-metylo -N-(2-)3,4-dimetoksy- -fenylo (-etylo) -amino]-propan 8,25 g (0,03 mola) l-(7,8 -dimetoksy -1,3 -dihydro -2H-3- -benzazepin -2-on-3-ylo) -2,3 -epoksy -propanu rozpuszcza sie w 100 ml metanolu, zasdaje 5,85 g (0,03 mola) N- metylo- -2-(3,4 -dimetoksy -fenylo) -etyloaminy i ogrzewa do wrzenia przez 3 godziny pod chlodnica zwrotna. Metanol oddestylo- wuje sie w prózni i pozostalosc oczyszcza na kolumnie z zelu krzemionkowego chlorkiem metylenu + 1 % etanolu. Wy¬ dajnosc 7,8 g (55,2% wydajnosci teoretycznej).Widmo IR (chlorkiem metylenu): 3600 cm"1 (OH) 1650 cm-1 (CO) C26H34N206 (470,6) wyliczono: C 66,36 H 7,28 N 5,95 znaleziono: 66,16 7,26 5,80 Przyklad XXXI. Chlorowodorek l-[7,8- dimetoksy- 40 -1,3,4,5 -tetrahydro -2H-3- benzazepin -2-on -3-ylo] -3-[N- -metylo -N-(2-)4-nitrofenylo (-etylo) -amino]-propanu Wytwarza sie analogicznie jak w przykladzie Ilb przez reakcje l-(7,8 -dimetoksy -1,3,4,5 -tetrahydro -2H -3- -benzazepin -2-on -3- ylo) -3-chloro -propanu z N-metylo- 45 -2-(4-nitro -fenylo)-etyloamina. Wydajnosc 56,5 % wydajnosci teoretycznej, temperatura topnienia 182°C.Przyklad XXXII. Dichlorowodorek 1-[7,8-dimeto¬ ksy -1,3,4,5 - terahydro -2H-3- benzazepin -2-on 3 ylo] -3-[N- -metylo -N-(2-)3- nitro -4- acetyloamino -fenylo (-etylo)- 50 -amino]-propanu 0,3 g (1,18 mmola) N-[3- (7,8- dimetoksy -1,3,4,5-tetra- hydro -2H-3-benzazejnri-2-on -3-ylo) -propylo] -metyloaminy i 0,34 g (1,3 mmola) bromlu 2-(3-nitro -4-acetyloamino- -fenylo) -etylu ogrzewa sie do wrzenia w 5 ml chlorobenzenu 55 i 0,1 ml pirydyny przez 1 godzine pod chlodnica zwrotna.Mieszanine reakcyjna schladza sie i wytracony bromowodo- rek pirydyny odciaga. Przesacz odparowuje sie w prózni i pozostalosc oczyszczana chlorku glinu (obojetny aktywnosc II) chlorkiem metylenu i 0,5 % etanolu jako eluentem. Tak 60 otrzymany olej rozpuszcza sie w acetonie i wytraca dichloro¬ wodorek eterowym roztworem kwasu solnego. Wydajnosc: 230 mg (57,7% wydajnosci teoretycznej), temperatura top¬ nienia 170°C Przyklad XXXm. Dichlorowodorek l-[7,8- dime- •5 toksy -1,3,4,5 -tetrahydro -2H-3- benzazepin -2-on-3-ylo]-3-136 914 ¦17 r[N-metylo -N-(2-)4- fluoro-fenylo (-etylo) -aniino] -propanu Wytwarza sie analogicznie jak w przykladzie Ilb przez reakcje l-(7,8 -dimetoksy -1,3,4,5 -tetrahydro -2H-3-benza- zepin -2-on-3-ylo) -3- chloro -propanu z^ N-metylo -2- (4- -fjuoro -fenylo)- etyloamine. Wydajnosc 68,7% wydajnosci 5 teoretycznej, temperaturatopnienia 203 °C Przyklad XXXIV. Dichlorowodorek H7,8 -dime¬ toksy -1,3,4,5 -tetrahydro -2H-3- benzazepin -2-on -3-ylo]-3- -[N- metylo -N-(2-)2,6 -dichloro -fenylo (-etylo)-amino]-pro- panu 10 Wytwarza sie analogicznie jak w przykladzie Ilb przez reakcje 1-(7,8 -dimetoksy -1,3,4,5 -tetrahydro -2H-3- benza¬ zepin -2-on-3-ylo) -3- chloropropanu z N-metylo -2-(2,6- -dichloro -fenylo) metyloamina. Wydajnosc 70,5 % wydajnosci teoretycznej, temperatura topnienia 147°C. 15 Przyklad XXXV. Dichlorowodorek l-[7,8- dime¬ toksy -1,3,4,5 -tetrahydro -2H-3- benzazepin -2-on-3-ylo]-3* -[N- metylo -N-(2-)3,4 -dichloro -fenylo (-etylo) -amino] -pro¬ panu 20 Wytwarza sie analogicznie jak w przykladzie Ilb przez reakcje l-(7,8- dimetoksy -?1,3,4,5 -tetrahydro -2H-3- ben¬ zazepin-2-on-3-ylo)-3-chloro-propanu z N-metylo-2- -(3,4 ^dichloro -fenylo) -etyloamine. Wydajnosc 57,6% ydaj- nosci teoretycznej, temperatura topnienia 161 °C.Przyklad XXXVI. 1- [7,8- dimetoksy -1,3 -dihydro- ** -2H-3- benzazepin -2-on-3-ylo] -2-[ N-metylo N-(2-)3,4 -di¬ metoksy -fenylo (-etylo) -amino] -etan a) I-(7,8- dimetoksy -1,3 -dihydro -2H-3- benzazepin -2- -on-3-ylo) -2-chloro -etan 30 Wytwarza sie analogicznie jak w przykladzie la przez re¬ akcje 7,8-dimetoksy -1,3- dihydro -2H-3- benzazepin-2-onu z 1-chloro -2- bromo -etanem. Wydajnosc 20% wydajnosci teoretycznej, temperatura topnienia 114°C. b) 1-[7,8- dimetoksy-1,3 -dihydro -2H-3-benzazepin-2-on- -3-ylo] -2- [N-metylo -N-(2-)3,4- dimetoksy - fenylo (-etylo)- -amino] -etan Wytwarza sie analogicznie jak w przykladzie Ib przez reakcje l-(7,8 -dimetoksy -1,3 -dihydro -2H -3- benzazepin- -2-3-ylo) -2- chloro -etanu z N-metylo -2-(3,4- dimetoksy - -fenylo) -etyloaminea.Wydajnosc 72% wydajnosci teoretycznej.Widmio IR (chlorek metylenu): 2830 cm"1 (OCH3) 2790 cm-1 (N-alkil) 1655 cm-1 (CO) Widmo NMR (CDC13) = 2,3 ppm, s, 3H (NCH3), 3,85 ppm s, 12H (OCHi), 6,15 ppm, d(J=8Hz), 1H (olefina), 6,35, d(J=8Hz) 1H (olefina).Przyklad XXXVII. Chlorowodorek l-[7,8- dime- 50 toksy -1,3,4,5- tetrahydro -2H-3-benzazepin -2,4- dion-3 -ylo] -3-[N- metylo -N-(2-)3,4 - dimetoksy -fenylo (-etylo)-a- mino] -propanu a) l-(7,8-dimetoksy-1,3,4,5 -tetrahydro -2H-3- -benzaze- -pin-2,4- dion-3- ylo) -3- chloro-propan 55 Wytwarza sie analogicznie jak w przykladzie la przez reakcje 7,8-dimetoksy-l,3,4,5-tetrahydro-2H-3- benzazepin- -2,4- dionu (temperatura topnienia 235 °C (rozklad)) z 1- -bromo -3- chloropropanem. Wydajnosc 26% wydajnosci teoretycznej, widnmo IR (KBr): 1660 cm"1(CO) ^ b) Chlorowodorek 1-[7,8-dimetoksy -1,3,5,4,- tetrahydro- -2H -3- benzazepin -2,4 -dion -3-ylo] -3-[N-metylo *N-(2-) [3,4- dimetoksy -fenylo (-etylo) -amino] -propanu Wytwarza sie analogicznie jak w przykladzie Ilb przez reakcje l-(7,8- dimetoksy -1,3,4,5 -tetrahydro -2H-3- benza- 65 18 zepin- 2,4- dion -3-yló) -3- chloro -propanu z N-metylo -2- -(3,4-dimetoksy-fenylo) -etyloamine. Wydajnosc 35 % wydaj¬ nosci teoretycznej, temperaturatopnienia Htt —164 °C.Przyklad XXXVIII. l-[7- benzyloksy -8- hydroksy- 5 -1,3,4,5 -tetrahydro -2H- -3- benzazepin -2-on -3-ylo] -3-[N- -metylo -N- (2-)3,4-dimetoksy-fenylo (-etylo) -amino]- -propan a) 1<7,8- dihydroksy -1,3,4,5 -tetrahydro -2H-3- benza¬ zepin-2-on-3-ylo)-3-chloro-propan 8,9 g (0,03 mola) l-(7,8- dimetoksy -1,3,4,5- tetrahydro- -2H-3- benzazepin -2-on-3-ylo( -3- chloro -propanu, roz¬ puszcza sie w 100 ml chlorku metylenu i w temperaturze -60°C zadaje sie 2,1 ml tribromku boru. Po osiagnieciu (bez ogrzewania) temp. 20°C miesza sie w tej temp. przez 10 godzin. Zywicowy osad po dodaniu 100 ml wody i naste¬ pnie mieszaniu przez 1 godzine przechodzi w postac krysta¬ liczna. Osad odciaga sie, przemywa woda i chlorkiem mety¬ lenu. Dla oczyszczenia krystalizat miesza sie z acetonem i odciaga. Wydajnosc 7,3 g (90,2% wydajnosci teoretycznej), temperatura topnienia 177—178 °C. b) 1- (7-hydroksy -8- benzyloksy -1,3,4,5- tetrahydro- -2H-3- benzazepin -2-on -3-ylo) -3-chloro -propan i 1- (7- benzyloksy -8-hydroksy -1,3,4,5 -tetrahydro -2H-3- -benzazepin -2-on -3-yló) -3-chloro -propan 19 g (0,07 mola) l-(7,8 -dihydroksy -1,3,4,5 -tetrahydro -2H-3-benzazepin -2-on -3-ylo) -3-chloro -propanu i 10,6 g weglanu potasu w 250 ml sulfotlenku dimetylu zadaje sie 19,5 g (0,154 mola) chlorku benzylu. Miesza sie przez 2 dni w temperaturze pokojowej, wylewa do wody z lodem i ek¬ strahuje kilkakrotnie octanem etylu. Ekstrakty organiczne przemywa sie woda 3 razy, suszy siarczanem magnzu i za- teza w prózni. Rozdzielenie izomerów prowadzi sie za po¬ moca zelu krzemionkowego stosujac jako eluent chlorek metyleniu i 3% acetonu. Wydajnosc 7-hydroksy-zwiazku: 6 g (23,8% wydajnosci teoretycznej), temperatura topnienia 163-165°C, wydajnosc 8-hydroksyzwiazku: 4,5 g (17,9% wydajnosci teoretycznej), temperatura topnienia 185—186°C c) l-[7-benzaloksy -8- hydroksy -1,3,4,5 -tetrahydro-2H-3- -benzazepin -2-on-3-ylo] -3- [N-metylo -N-(2-)3,4-dimetoksy- -fenylo (^etylo)- amino]-propoan Wytwarza sie analogicznie jak w przykladzie Ilb przez reakcje l-(7-benzyloksy-8-hydroksy-1,3,4,5 -tetrahydro -2H- -3- benzazepin -2- on 3- ylo) -3-chloro -propanu z N-metylo- -2-(3,4 -dimetoksy - fenylo) -etyloamine. Wydajnosc 75,4% wydajnosci teoretycznej temperatura topnienia 128—129?C.Przyklad XXXIX. 1-[7-hydroksy -8- benzyloksy- -1,3,4,5 -tetrahydro-2H-3- benzazepin -2-on-3-ylo] -3- IN- -metylo N(-2-)3,4-dimetoksyfenylo (-etylo)-aminol-propan- Wytwarza sie analogicznie jak w przykladzie Ilb przez reakcje l-(7- hydroksy -8- hanzyloksy -1,3,4,5- tetrahydro- -2H-3- benzazepin -2-on-3-ylo) -3-chloro -propanu z N-me¬ tylo -2-(3,4-dimtoksy-fenylo) -etyloamina. Wydajnosc 47,2% wydajnosci teoretycznej, temperatura topnienia 157—158 °C wyliczono: C 63,28 H 7,74 N 6,15 znaleziono: 63,44 7,77 6,13 Przyklad XL, Dichlorowodorek l-[7,8-dimetoksy- -1,3,4,5 -tetrahydro -2H-3- benzazepin -2-on-3-ylo] -3-[N- -metylo -N-(2-)3,4- dimetylo-fenylo (-etylo) -amino] -pro¬ panu Wytwarza sie analogicznie jak w przykladzie Ilb przez reakcje 1-(7,8-dimetoksy -1,3,4,5 -tetrahydro -2H-3- benza¬ zepin -2-on-3-ylo) -3- chloro -propanu z N- metylo -2-(3,4- -dimetylo -fenylo) -etyloamina. Wydajnosc 54,5 % wydaj¬ nosci teoretycznej, temperatura topnienia 170—172°C. l 15 20 25 30 35 40 45 50 55 6013* 914 19 20 Przyklad XLI. Dichlorowodorek l-[7,8 -dimctoksy -1,3,4,5 -tetrahydro -2H-3- benzazepin-2-on -3-ylo] -3-[N-^ -metylo *N-(2)4- tetr.butylo -fenylo (-etylo-)amino] -propanu Wytwarza sie analogicznie jak w przykladzie Ilb przez reakcje H7,8- dimetoksy-1,3,4,5 -tetrahydro -2H-3- benza- zepin *2-on-3-ylo) -3-chloro -propanu z N-metylo -2-(4- -tetr.butylo -fenylo) -etyloamina. Wydajnosc 49,4% wydaj¬ nosci teoretycznej, temperatura topnienia 146—149 °C.Przyklad XLII. l-[7,8- dimetoksy -1,3,4,5 -tetra¬ hydro -2H-3- benzazepln -2-on-3-ylo] -3- [N-metylo -N-(2-) 4-n- budtoksy -fenylo (-etylo) -amino] -propan Wytwarza sie analogicznie jak w przykladzie Ilb przez reakcja H7fc- dimetoksy -1,3,4,5 - tetrahydro -2H-3- ben¬ zazepin -2-on-3-ylo) -3- chloro -propanem z N-metylo -2-(4- -n-butoksy -fenylo) -etyloamine. Wydajnosc 55,3 % wydaj¬ nosci teoretycznej, temperatura topnienia 67—69°C.Przyklad XLIII. l-[7,8- dimetoksy -1,3,4,5 -tetra¬ hydro -2H-3- benzazepin-2-on-3-ylo] -3- [N- metylo -N-(2-) 2,4,6 -trimetoksy -fenylo (-etylo) -amino] -propan Wytwarza sie analogicznie jak w przykladzie Ilb przez reakcje l-(7,8-dimetoksy -1,3,4,5 -tetrahydro -2H-3- benza- zepin -2-on 3-ylo) -3- chloro -propanu z N- metylo -2- -(2,4,6 -trimetoksy -fenylo) -etyloamine. Wydajnosci 57,8 % wydajnosci teoretycznej.Widmo IR (chlorek metylenu): 1650 cm-1 (CO) 1520 cm-1 (aromaty¬ czna C=C) C27H28N206xHCl (523,2) wyliczono: C62,00 H 7,51 N 5,35 Cl 6,77 znaleziono: 61,75 7,52 5,18 7,34 Przyklad XLIV. Chlorowodorek 1-[7,8- dimetylo- -1,3 -dihydro -2H-3- benzazepin -2-on-3-ylo] -3- [N- metylo- -N-(2-)3,4 - dimetoksy -fenylo (-etylo) -amino] -propanu a) l-<7,8 -dimetoksy -1,3 -dihydro -2H-3- benzazepin-2- *on-3-ylo) -3- chloro -propan Wytwarza sie analogicznie jak w przykladzie la przez reakcje 7,8-dimetyk) -1,3 -dihydro -2H-3- benzazepin -2-onu (temperatura topnienia 220—114 C) z 1-bromo -3- chloro- propanejm. Wydajnosc 99% wydajnosci teoretycznej, tempe¬ raturatopnienia 62—65 °C. b) chlorowodorek l-[7,8- dimetylo -1,3 - dihydro -2H-3- -benzazepin-2-on-3-ylo] -3-[N- metylo -N-(2-)3,4 -dimeto¬ ksy -fenylo (-etylo) -amino] -propanu Wytwarza sie analogicznie jak w przykladzie Ib przez reakcje M7,8- dimetylo -1,3 -dihydro -2H -3- benzazepin-2- -on-3-ylo) -3- chloro -propanu z N-metylo-2-(3,4 -dimetoksy- - fenylo) -etyloamina, Wydajnosc 70,9 % wydajnosci teore¬ tycznej, temperatura topnienia 105 —107 °C.Przyklad XLV. l-[7,8-dimetoksy-1,3-dihydro-2H-3- - benzazepin -2-on -3-ylo] -2-metylo -3- [N-metylo-N-(2-)3,4- -dknetoksy -fenylo (-etylo) -amino] -propan a) l-(7,8 -dimetoksy-1,3 -dihydro 2JI-3- benzazepin-2-on- -3-ylo)-2-metyjp-3-chloro-propan Wytwarza sie analogicznie jak w przykladzie la przez reakcje 7,8 -dimetoksy -1,3 -dihydro-2H-3- benzazepin -2-onu z 1-bromo-2-metylo -3-chloro -propanem. Wydajnosc 97,5 % wydajnosci teoretycznej, temperatura topnienia 45—47 CC. b) 1-17,8 -dimetoksy -1,3 -dihydro -2H -3- benzazepin-2- -on-3-ylo] -2- metylo -3-[N-metylo -N-(2-)3,4 -dimetylo- -fenylo (-etylo) -amino] - propan Wytwarza sie analogicznie jak w przykladzie Ib przez reakcje l-(7,8 -dimetoksy -1,3 -dihydro -2H-3- benzazepin- -2-on-3-ylo) -2- metylo -3- chloro -propanu z N- metyto-2- -(3,4- dimetoksy -fenylo) -etyloamina. Wydajnosc 36% wydajnosci teoretycznej, temperatura topnienia 30—32°C.Przyklad XLVI. l-[6,9- dimetoksy -1,3 -dihydro-2H- -3- benzazepin -2-on -3-ylo] -3- [N- metylo -N- (2-)3,4- dime¬ toksy -fenylo (-etylo) -amino] -propan a) l-(6,9 -dimetoksy -1,3 -dihydro -2H-3- benzazepin-2^ 5 -on-3-ylo)-3-chloro-propan Wytwarza sie analogicznie jak w przykladzie la przez reakcje 6,9- dimetoksy -1,3 -dihydro -2H-3- benzazepin-2-onu (temperatura topnienia 188—191 °C) z 1 -bromo -3-chloro- -propanem. Wydajnosc 27 % wydajnosci teoretycznej, tempe- io ratura topnienia 97-99°C. b) l-[6,9 -dimetoksy —1,3 -dihydro -2H-3- benzazepin -2- -on-3-ylo] -3- [N- metyk) -N-(2-) 3,4- dimetoksy -fenylo (-etylo) -amino} -propan Wytwarza sie analogicznie jak w przykladzie Ib przez 15 reakcje l-(6,9- dimetoksy -1,3 -dihydro -2H-3- benzazepin-2- -on-3-ylo) -3- chloro -propanu z N-metylo -2- ( 3,4- dime¬ toksy -fenylo) -etyloamine. Wydajnosc 90% wydajnosci teoretycznej.Widmo IR (chlorek metylenu): 1658 cm-1 (CO) 20 Widmo NMR(CDCl3/D!O):0 = 2,2 ppm, s, 3H (NCH3), 3,7-3,8 ppm, 4s, 12H (OCH3), 6,25 ppm, d (J=9Hz), 1H (olefina) Przyklad XLVII. Chlorowodorek 1-[8,9-dimetoksy. 25 1,3 -dihydro -2H -3- benzazepin -2-on-3-ylo] -3- [N- metylo- -N-(2-)3,4 -dimetoksy -fenylo (-etylo) -amino] -propanu a) l-(8,9 -dimetoksy -1,3 -dihydro -2H -3- baenzazepin -2- -on-3-ylo) -3- chloro-propan Wytwarza sie analogicznie jak w przykladzie la przez re- 30 akcje 8,9-dimetoksy -1,3 -dihydro -2H-3- benzazepin -2- -onu (temperatura topnienia t65—168 °Q z 1- bromo-3- -chloro -propanem. Wydajnosc45 % wydajnosci teoretycznej, temperatura topnienia 67—71 °C. b) chlorowodorek l-[8,9 -dimetoksy -1,3 -dihydro -2H-3- 35 - benzazepin-2-on-3-ylo] -3- [N- metylo -N- (2-)3,4 -dimeto¬ ksy -fenylo (-etylo) -amino] -propanu Wytwarza sie analogicznie jak w przykladzie Ib przez reakcje l-(8,9 -dimetoksy -1,3 -dihydro -2H-3- benzazepin-2- -on-3-ylo) -3- choro - propanu z N- metylo -2-(3,4 -dimetoksy- 40 -fenylo) Tetyloamina. Wydajnosc 64% wydajnosci teorety¬ cznej, temperatura topnienia 64—68 °C.Przyklad XLVIII. Dichlorowodorek l-[7,8 -dime¬ toksy -1,3,4,5 -tetrahydro -2H-3- benzazepin -2-on-3-ylo] -3- -[N -metylo -N-(2-)3,4 -trimetoksy -fenylo (-etylo) —amino]- 45 -propanu Wytwarza sie analogicznie jak w przykladzie Ilb przez reakcje 1-(7,8-dimetoksy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benza- zepin-2-on-3-ylo)-3- chloro -propanu z N-metylo -2-/3,4- -trimetoksy -fenylo) -etyloamina. Wydajnosc 44% wydajnos- 50 ci teoretycznej, temperatura topnienia 131 °C (rozklad).Przyklad XLIX. Mieszanina izomerów 1 -[7,8-dime- toksy -1,3,4,5 -tetrahydro -2H-3- benzazepin -2-on-3-ylo]-3- -[N- metylo -N-(2-)2- i 4-nitro -fenylo (-etylo) -amino] pro¬ panu 55 Wytwarza sie analogicznie jak w przykladzie Ib z l-[7,8- -dimetoksy -1,3,4,5 -tetrahydro -2H-3- benzazepin -2-on- -3-ylo] -3- chloro -propanu i N-metylo -2-(2- i 4-nitro -fe¬ nylo) -etyloammy. Wydajnosc 72% wydajnosci teoretycznej, widmo IR (chlorek metylenu): 1650 cm-1 (CO) 60 Przyklad L. 1-[7,8-dimetoksy-1,3,4,5-tetrahydro-2H- -3- benzazepin -2-on -3-ylo] -3-[N-metylo -N-(2-)4-amino - -3,5 -dichlorofenylo (-etylo) -amino] -propan Wytwarza sie analogicznie jak w przykladzie Ilb z l-[7,8- -dimetoksy -1,3,4,5- tetrahydro -2H -3- benzazepin - 2- es -on-3-ylo] -3- [N-metylo -N-(2-)4- amino -3,5 -dichloro -13C 914 21 -fenylo (-etylo) -amino] -propanu i ditlenku selenu. Tempera¬ tura topnienia 118-130°C, m/e - 493/495 (Ca*H29Cl2N304, 494,43) Przyklad LI. l-[7,8- dimetoksy -1,3,4,5 -tetrahydro- -2H-3- benzazepin -2-on -3-ylo] -3- [N-metylo -N-(2-)3- 5 -amino -4*chloro -fenylo (-etylo) -amino] -propan Wytwarza sie analogicznie jak w przykladzie V przez re¬ akcje N-[3-(7,8 -dimetoksy -1,3,4,5 -tetrahydro -2H-3-benza- zepin-2-on-3*ylo) -propylo] -metyloaminy i chlorku 2-(3- -amino -4-chloro-fenylo) -etylu.Olej. ii Widmo UV (etanol): X maks. 238 nm (0,26), 285 nm (0,13) 304 nm (0,06) Widmo IR (dichlorometan): 3390 i 3480 cm-1 (NH2), 1650 cm-1 (CO), 2830 cm-1 (OCH3), 2795 cm-1 (CH3-N), 1520il620cm-1(C=C) 15 Przyklad LII. l-[7,8- dimetoksy -1,3,4,5 -tetrahydro- -2H-3- benzazepin-2-on-3-ylo] -3- [N- metylo -N-(2-)- amino- -3,5-dkhloro-fenylo) -amino] -propan Wytwarza sie analogicznie jak w przykladzie lub przez reakcje ,l-[7,8-dimetoksy -1,3,4,5 - terahydro <<2H*1- benztize- W pin -2-oii-3*ylo) -3-chkwo -propanu z N-{2-(2ramino -3,5- - dichloro -fenylo) -etylo] -metyloamina. Olej.Widmo UV (etanol): X maks. 240 nm (0,34), 285 nm (0,14), 306 nm (0,10) Widm* JR (dieMorometaa}: 2844Um-1 (N-a4kUX 284^ cm-1 20 (0-CH3) 1655cm-1 (C=C), 1520i 1620cm^ (C=Q.Analogicznie jak w poprzednich przykladach wytworzono nastepujace zwiazki: chlorowodorek l-[7,8- dimetoksy -1,3 -dihydro -2H-3- ben- zazepm-2-on-3-ylo] -3- [N- metyle -N- (2-)3,4- dimetoksy- *0 -fenylo (-etylo) -amino] -propanu, temperatura topnienia 190-191 °C (rozklad), dichlorowodorek l-[7,8-dimetoksy -1,3,4,5 -tetrahydro -2H- -3- benzazepin -2-on-3-ylo] -3- [N-metylo -N-(2-)3,4-dime- toksy -fenylo (-etylo) -amino] -propanu, temperatura top- Z5 nienia 137°C (rozklad), dichlorowodorek l-[7,8 -dimetoksy -2,3,4,5 -tetrahydro-lH- -3-benzazepin -3-ylo] -3-[N- metylo -N-(2-)3,4 -dimetoksy- fenylo (-etylo) -amino] -propanu, temperatura topnienia 270-271 °C(rozklad), tf chlorowodorek l-[7,6 -dimetoksy -1,3 -dihydro -2H -3-ben- zazepin-2-on-3-ylo] -3- [N-metylo -N-(2-)4-metoksy -fenylo- (-etylo)-amino] -propanu, temperaturatopnienia 129—142 °C, chlorowodorek l-[7,8 -dimetoksy -1,3,4,5 tetrahydro -2H-3- -benzazepin 2-on-3-ylo] -3- [N- metylo -N-(2-)4-metoksy- 45 -fenylo (-etylo)-amino] -propanu, temperatura topnienia 175-177°C, chlorowodorek l-[7,8 -metylenodioksy -1,3 -dihydro-2H-3- -benzazepin -2-on-3-ylo] -3- [N-metylo -N-(2-)3,4-dimetoksy- -fenylo (-etylo) -amino] -propanu, temperatura topnienia m 185-187 °C, chlorowodorek l-[7,8 -metylenodioksy -1,3,4,5 -tetrahydror -2H-3- benzazepin -2-on-3-ylo] -3- [N-metylo *N- (2*)3,4- di¬ metoksy -fenylo(-ctylo) -amino] -propanu, temperatura topnienia210-212°C, w chlorowodorek l-[7,8 -dimetoksy -1,3 -dihydro -2H-3-benza- zepin -2-on-3-ylo] -3- [N-metylo -N-(2-)3,4 -metyUnodioksy- •ftnylo (-ctylo)-aminopropanu, temperatura topnienia 160-162°C, ehkw*¥Odorek l-[7,8-dimetoksy -1,3,4,5- tetrahydro -2H-3- eo -bMzazepfd *2-on-3-ylo] -3- [N-metylo -N-(2-)3,4 -metyleno- dioksy -fenylo (-etylo) -amino] -propanu, temperatura topnienia 191-193 C, chlorowodorek 147,*-dimetoksy -1,3,4,5 -tetrahydro -2H-3- -beiizazepln ^wfcylel -3- (N-(2-)3,4- dimetoksy -fenylo- u (-etylo)-amino] -propanu,temperaturatopnienia 152—154°C, chlorowodorek l-[7,8-dimetoksy-1,3,4,5 ^tetrahydro -2H-3- -benzazepin -2-on-3-ylo] -3- [N-allilo -N-(2-)3r4-dimetoksy- -fcnylo (-etylo) -amino] -propanu, temperatura topnienia 153-155°C, chlorowodorek 1-[7,8 -dimetoksy-i,3,4,5 -tetrahydro -2H-3* -benzazepin -2-on-3-ylo] -3- [N- propylo -N-(2-)3,4 -dime¬ toksy -fenylo (-etylo) -amino] -propanu, temperatura top¬ nienia 80 °C (rozklad), chlorowodorek l-[7,8-dimetoksy 1,3,4,5 -tetrahydro -2H-3" -benzazepin -1,2 -dion -3-yloJ -3-[N-metylo -N-(2-)3,4 -di¬ metoksy -fenylo (-etylo) -amino] -propanu, temperatura topnienia 196-197°C, dichlorowodorek 1-[7,8 -dimetoksy -1,3,4,5 -tetrahydro -2H9- -3-benzazepin -2-on-3-ylo] -3- [ N-metylo -N-(2-)3-nitro -4- -acetyloamino -fenylo (-etylo) -amino] -propanu, tempera¬ tura topnienia 170 °C, dichlorowodorek l-[7,8- dimetoksy -1,3,4,5 -tetrahydro -2H- -3- benzazepin -2-on-3-ylo] -3- [N- metylo *N* (204- -fluorp- -fenylo (-etylo) -amino] -propanu, temperatura topnienia 203oC, dichlorowodorek 1-[7,8- dimetoksy -1,3,4,5 -tetrahydro -r2Hr -3- benzazepin -2-on-3-ylo] -3- [N-metylo -N-(?-)2,6 djchloro- -fenylo (-etylo) -aminol propanu, temperatura topnienia 147 °C, dichlorowodorek l-[7,8- dimetoksy -1,3,4,5 -tetrahydro -2H* -3-benzazepin -2-on -3-ylo] -3-IN- metylo -N-(2-)3,4-dichlo- ro -fenylo (-etylo) -amino] -propanu, temperatura top¬ nienia 161 °C, chlorowodorek l-[7,8 -dimetoksy -1,3,4,5 -tetrahydro -2H-3- -benzazepin -2,4 -dion -3-ylo] »-3,- (N- metylo -N-(2-)3,4 -di¬ metoksy -fenylo (-etylo) -amino] -propanu, temperatura topnienia 163-164 °C, l-[7-hydroksy -8- benzyloksy -1,3,4,5 -tetrahydro -2H -3- -benzazepin-2-on-3-ylo] -3-[N-metylo -N-(2-)3,4 -dimetoksy- -fenylo (-etylo) -amipo] -propan, temperatura topnienia. 157-158 °C, dichlorowodorek l-[7-benzyloksy -8-metoksy -1,3,4,5 -te¬ trahydro r2H-^-benzazepin -2*on-3-ylo] -3- [N- metylo -N- (2-)3m,4 -dimetoksy -fenylo (-etylo) -amino] -propanu, tem¬ peratura topnienia 117—120°C, chlorowodorek l-[7- hydroksy -8-metoksy -1,3,4,5 -tetra¬ hydro -2H-3- benzazepin -2-on -3-yloJ -3- [N- metylo -N- -(2-)3,4r dimetoksy rfenylo (-etylo) -amino] -propanu, Widmo IR (chlorek metylenu): 3530 cm1-, (OH), 2830 cm-1 (OCHa)m, 1650 cm-1 (CO), CJ^NiO, x HC1 (479,0) wyliczono: C62,69 H 7,36 N 5,85 znaleziono: 63,15 7,57 5,64 dichlorowodorek l-[7,8- dimetoksy -1,3,4,5 -tetrahydro -?fl- -3-benzazepip T2-on -3-ylo] -3-[N-metylo -NH(2-)3,4 -dime- tylo (^etylo) -amino] -propanu, temperatura topnienia 170-172 °C, dichlorowodorek l-[7,8 -dimetoksy -1,3,4,5 -tetrahydro -2IJ- -3-benzazepin -2-on-3-ylo] -3-[N-mctylo -N-(2-)-4-tetr.buty- lo -fenylo (-etylo) -amino] -propanu, temperatura topnienia 146-149°C, 1 [7,8- dimetoksy -1,3,4,5 -tetrahydro -2H-3- benzazepin ^2- -on -3-ylo] -3-{N- metylo -N-(2-)4-n-butoksy -fenylo (-etylo)- -amino] rpropan, temperatura topnienia 67—69°C, 1 -[7,8 -dimetoksy -1,3,4,5 -tetrahydro -2H-3-benzazepifi-?- -2-on^3-yJo] -3- [N-metylo -N-(2-)2,4,6 -trimetoksy fenylo (-etylo)-amino]-propan, Widmo IR (chlorek metylenu): 1650 jem-1 (CO), J$20cm1 (aromatyczny C=C), C27H38N206 x HC1(323J2)136 914 23 wyliczono: C 62,00 H 7,51 N 5,35 C 6,77 znaleziono: 61,75 7,52 5,18 7,34 chlorowodorek 1 -[7,8 -dimetylo -1,3 -dihydro -2H-3-benza- zepin-2-on-3-ylo] -3- [N-metylo-N-( 2^)3,4- dimetykso-fenylo- (-etylo) -amino]-propanu, temperatura topnienial05 —107 CC, dichtorowodorek H7,8-dimetylo -1,3,4,5 -tetrahydro -2H-3- -benzazepin -2-on-3-ylo] -3-[N-metylo -N-(2-)3,4 -dimetoksy- -fenylo- (etyk-) amino] -propanu, temperatura topnienia 154-157 °C, l-[7,8 -dimetoksy -1,3 -dihydro -2H-3-benzazepin -2-on-3- -ylo] -2-metylo -3-[N- metylo -N-(2-)3,4- dimetoksy -fenylo (-etylo) -amino] -propanu, temperatura topnienia 30-32°C, chlorowodorek l-[7,8 -dimetoksy -1,3,4,5 -tetrahydro-2H-3- -benzazepin -2-on-3-ylo] -2-metylo -3- [N-metylo -N-(2-)3,4- -dimetóksy-fenylo (-etylo) -amino] -propanu, temperatura topnienia 99-101 °C, 1 -[6,9 -dimetoksy -1,3 -dihydro -2H-3- benzazepin -2-on-3- -ylo] -3- [N-metylo -N- (2-)3,4 -dimetoksy -fenylo (-etylo)- -aminó] -propan, widmo IR (chlorek metylenu): 1658 cm-1 (CO), widmo NMR (CDC13/D20): S = 2,2 ppm, s, 3H (NCH3), 3,7-3,8 ppm, 4s, 12H (OCH3), 6,25 ppm, d (J=9Hz), 1H (olefina), chlorowodorek 19-[6,9 -dimetoksy -1,3,4,5 -tetrahydro -2H- -benzazepin-2-on-3-ylo] -3- [N-metylo N(2-)3,4-dimetoksy- -fenylo (-etylo) -amino] -propanu, temperatura topnienia 73-76°C, chlorowodorek l-[8,9 -dimetoksy -1,3 -dihydro -2H-3- -benzazepin -2-on-3-ylo] -3- [N-metylo -N-(2-)3,4 -dimetoksy -fenylo (-etylo) amino] -propanu, temperatura topnienia 64-68°C, chlorowodorek l-[8,9- dimetoksy -1,3,4,5 -tetrahydro -2H-3- -benzazepin-2-on-3-ylo] -3- [N-metylo -N-(2-)3,4 -dimetoksy- -fenylo (-etylo) -amino] -propanu, temperatura topnienia 131-133°C, dichlorowodorek l-[7,8 -dimetoksy -1,3,4,5 -tetrahydro- -2H-3- benzazepin -2-on-3-ylo] -3- [N- metylo -N-(2-)3,4,5- -trimetoksy -fenylo (-etylo) -amino] -propanu, temperatura topnienia 131°C, 1 -[7,8 -dimetoksy -1,3,4,5 -tetrahydro -2H-3-benzazepin -2- -on-3-ylo] -3-[N- metylo -N-(2-)4-amino -fenylo (-etyló)- -amino]-propan, widmo IR (chlorek metylenu): 1645 cm"1 (CO), widmo NMR (CDC13/D20): 8 = 2,25 ppm, s, 3H (NCH3), 3,8 ppm, s,'¦—12H (OCH3), 6,9 ppm, d (J=7Hz), 2H (aroma¬ tyczne), dichlorowodorek l-[7,8 -dimetoksy -1,3,4,5 -tetrahydro-2H- -3-benzazepin -2-on-3-ylo] -3-[N-metylo -N-(2-(4-chloro-fe- nylo (-etyloamino] -propanu, temperatura topnienia 148-151 ^, 1- [7,8 -dimetoksy -2,3 -dihydro -lH-3-benzazepin -3-ylo]-3- -[N-mctylo -N- (2-)3,4 -dimetoksy -fenylo (-etylo) -amino] - -propan, widmo IR (chlorek metylenu):2830cm"1 (OCH3),2790 cm"1 (N-alkil )C26H36N204 (440#) wyliczono: C70,S8 H8,24 N 6,36 znaleziono: 70,50 8,80 6,22 chlorowodorek l-[7,8- dimetoksy -1,3,4,5 -tetrahydro -2H-3- -benzazepin -2-on-3-ylo] -3-[N-metylo -N- (2-)4-hydroksy- -fenylo (-etylo) -amino] -propanu, temperatura topnienia 109-112°C(rozklad), dichlorowodorek l-[7,8 -dimetoksy -1,3,4,5 -tetrahydro -2H- -3- banzazepin-2-on-3-ylo] -3- [ N-metylo -N- (2-)4-dimetylo- amino -fenylo-{etylo)-amino] -propanu, temperatura top- nienial93-196°C, 24 l-[7,8 -dimetoksy -1,3,4,5 -tetrahydro -2H-1,3 -benzazepin-2- -on-3-y!ol -3- [N- metylo -N-(2-)4-amino -3,5 -dichloro- -fenylo (-etylo) -amino] -propanu, temperatura topnienia 163-166°C, 5 1- [7,8- dimetoksy -1,3,4,5 -tetrahydro -2H-3-benzazepin-2- -on-3-ylo] -3-(N-metylo -N-)2-(4-amino -3-chloro -5- tri- fluorometylo -fenylo) -etylo -aminy] -propan, widmo IR (chlorek metylenu): 3410, 3510 cm-1 (NH2), 1650 cm-1 (CO), 1610,1520 cm-1 (C=C),2800cm-1 (N-alkil), 10 2830cm-1(OCH3) widmo UV (etanol): X maks: 241 nm (0,33), 285 nm (0,10), 310nm (0,08), 1 - [7,8- dimetoksy -1,3,4,5 -tetrahydro -2H-3-benzazepin-2- -on-3-ylo] -3- [N- metylo -N-(2-)3- amino -4-chloro -fenylo- 15 (-etylo-amino] -propan, widmo UV (etanol): X maks: 238 nm (0,26), 285 nm (0,13), 304 nm (0,06), widmo IR (dichlorometan): 3390 i 3480 cm"1, (NH2), 1650 cm-1 (CO), 2830 cm-1 (OCH3), 2795 cm"1 (CH3-N<), 20 1520 i 1620 cm-1 (C=C), 1- [7,8- dimetoksy -1,3,4,5 -tetrahydro -2H-3- benzazepin-2- -on-3-ylo] -3-[N-metylo -N-(2-)2-aniino -3,5 -dichloro-fenylo -amino]propan, widmo UV (etynol): X maks: 240 nm (0,34), 285 nm (0,14), 25 306nm(0,20) widmo IR (dichlorometan): 2810 cm-1 (N-alkil), 2840cm-1 (0-CH3) 1655 cm-1 (C=C), 1520i 1630 cm-1 (C=C), 1- [7,8 -dimetoksy -1,3,4,5 -tetrahydro -2H-3- benzazepin-2- -on-3-ylo] -3- [N-metylo -N(-2-)4-amino -3,5-dichloro -fe- 30 nylo (-etylo) -amino] -propan, temperatuea topnienia 94-l04°C, 1 - [7,8-dimetoksy -1,3,4,5 -tetrahydro -2H-3-benzazepin-2- -on-3-ylo] -3- [N-etylo( -N-)2-(4-amino -3,4 -dichloro -fenylo (-etylo) -amino]-propan, 35 widmo IR (chlorek metylenu): 3390, 3480 cm"1 (NH2), 1650 cm-1 (CO), widmo UV (etanol): X maks: 240 nm (0,13), 280-290 nm (0,05), 1 - [7,8 -dimetoksy -1,3,4,5 -tetrahydro -2H-3-benzazepin -2- 40 -on-3-ylo] -3- [N-metylo -N-(2-)4-amino -3,5 -dibromo-fenylo lo (-etylo) -amino] - propan, temperatura topnienia 108— -112°C, 1 - [7,8 -dimetoksy -1,3,4,5 -tetrahydro -2H-3- benzazepin- -2-on-3-ylo] -3- [N-metylo -N-(2-)4-dimetyloamino -3,5- 45 -dichloro -fenylo (-etylo) -amino] -propan, widmo IR (chlorek metylenu): 1650 cm"1 (CO) widmo UV (etanol): maks: 227 nm (przegiecie, 0,16), 280 nm (0,12), chlorowodorek 1- [7,8 -dimetoksy -1,2,4,5 -tetrahydro-2H- 5Q -3- benzazepin -2-on -3-ylo] -3- [N-(2-)4-amino -3,5-dichloro- -fenylo (-etylo) -amino] -propanu, tenperatura topnienia 236-241 °C, 1 - [7,8- dimetoksy -1,3,4,5 -tetrahydro -2H-3- benzazepin-2- -on-3-ylo]- 3- [N- metylo -N-(2-)4-amino -3,5 dibromo-fe- 55 nylo(-etylo)-aminol-propan, widmo IR (chlorek metylenu): 3380,3480 cm-1 (NH2), 1645 cm-1(CO) widmo UV (etynol)j X maks: 240 nm (przegiecie, 0,13), 280-290 nm (0,04), 63 1 - [7,8 -dimetoksy -1,3,4,5 - tetrahydro -2H-3- benzazepin-2 -on-3-ylo] -3- [N- metylo -N-(2-)4-amino-3- chloro -5-fluoro -fenylo (-etylo) -amino] -propan, m/e = 463/465 (C24H3i C1FN303,), (463,99), 1- [7,8 -dimetoksy -1,3,4,5 - tetrahydro -2H-3- benzazepin- 65 2-on-3-ylo] -3-[N-metylo -N-(2-)4-amino -3-chloro -5-nae-25 tylo-fcnylo( -ctylo) -amino] -propan, temperatura topnienia 60 °C (spiekanie, topnienie przy 73°Q widmo IR (chlorek metylenu): 3390, 3480 cm"1 (NHj), 1650 cm-1 (CO) widmo UV (etanol): X maks: 237 nm (0,14), 280-290 nm (0,05) 1 - [7,8 -dimetoksy -1,3,4,5 -tetrahydro -2H-1,3 -benzazepin- -2-on-3-ylo] -3-[N- metylo N-(2)-3,4 -dimetoksy -fenylo (-etylo)-amino]-propan, temperatura topnienia 161 — 117 °C, 1 - [7,8 -dimetoksy -1,3,4,5 -tetrahydro -2H-3- benzazepin-2- -on-3-ylo] -3- [N-metylo -N-(2-)4-dimetyloamino -3,5^di- chloro -fenylo (-etylo) -amino] -propan, widmo IR (chlorek metylenu): 1650 cm"1 (CO) widmo UV (etanol): A, maks: 227 nm (przegiecie, 0,16), 280nm (0,12), 1 - [7,8 -dimetoksy -1,3,4,5 -tetrahydro -2H-3-benzazepin-2- -on -3-ylo] -3- [N-metylo -N-(2-) 4-etoksykarbonyloamino- -3,5-dichloro-fenylo (-etylo) -amino] -propan, widmo IR (chlorek metylenu): 3410 cm"1 (NH), 1650 cm"1 (CO-N=) 1735 cm-1 (CO-O-), 1800 cm"1 (CO-O-), widmo UV (etanol): X maks: 24 mn (przegiecie, 0,08), 280-290 nm (0,03), 1 - [7,8 -dimetoksy -1,3,4,5 - tetrahydro -2H-3-benzazepin-2- -on-3-ylo] -3- [N -metylo -N-(2-)4-etoksykarbonyloamino-3- -cyjano-5-fluorofenylo (-etylo) -amino] -propan Widmo IR (chlorek metylenu): 3400 cm"1 (NH), 2830 cm-1 (OCH3), 1730,1650,1510cm-1 (CO), Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych benzazepiny o wzorze ogólnym 1, w którym A oznacza grupe —CH2—CO— lub grupe o wzorze 5, w którym R7 oznacza 5 grupe alkilowa o 1—3 atomach wegla, i B oznacza grupe metylenowa lub karbonylowa lub A oznacza grupe — CO — —CO— i B oznacza grupe metylenowa, E oznacza ewentu¬ alnie podstawiona przez grupe alkilowa o 1—3 atomach wegla grupe etylenowa, n-propylenowa lub n-butylenowa, podstawiona grupa hydroksylowa w polozeniu 2 grupe n-propylenowa lub podstawiona w polozeniu 2 lub 3 grupa hydroksylowa grupe n-butylenowa, G oznacza ewentualnie podstawiona grupa alkilowa o 1—3 atomach wegla grupe metylenowa lub etylenowa, Ri i R2 sa jednakowe lub rózne o oznaczaja grupy hydroksylowa, alkilowa, lub fenyloalko- ksylowa, przy czym czesc alkilowa moze zawierac 1—3 a- tomów wegla, lub jedna z reszt Ri lub R2 oznacza równiez atom wodoru lub Ri razem z R2 stanowi grupe alkileno- dioksylowa o 2 atomach wegla, R3 i R* sa jednakowe lub rózne i oznaczaja atomy wodoru lub chlorowca, grupy hydroksylowa, alkilowa lub alkoksylowa o 1—4 atomach wegla, trifluorometylowa lub cyjanowa lub jedna z reszt R3 lub R4 oznacza równiez grupe nitrowa lub R3 razem z R4 oznaczaja grupe alkilenodioksylowa o 1 lub 2 atomach wegla, R5 oznacza grupe alkilowa, hydroksylowa, alkoksy¬ lowa, aminowa, alkiloaminowa, dialkiloaminowa, alkano- iloaminowa, alkoksykarbonyloaminowa lub bis(-alkoksy- karbonyloaminowa, w których czesc alkilowa moze za¬ wierac 1—3 atomów wegla, lub podstawiona grupe tri¬ fluorometylowa grupe metyloaminowa lub etyloaminowa 26 i R6 oznacza atom wodoru, grupe alkilowa, fenyloalkilowa lub grupe alkenylowa o 3—5 atomach wegla, oraz ich fizjo¬ logicznie dopuszczalnych soli addycyjnych z nieorganiczny¬ mi lub organicznymi kwasami, znamienny tym, ze zwiazek 8 o wzorze ogólnym 2 wprowadza sie w reakcje z zwiazkami o wzorze 3, w których to wzorach A, B, E i G maja wyzej podane znaczenia Ri'—R5' stanowia chronione grupa ochronna grupy hydroksylowe lub maja znaczenie podane wyzej dla Ri—R5, jedna z reszt U lub V stanowi grupe 10 R6' —NH, przy czym R6*, oznacza atom wodoru, grupe alke- jnylowa o 3—5 atomach wegla, grupe alkilowa lub fenylo¬ alkilowa o 1—3 atomach wegla w czesci alkilowej, druga z reszt U lub V oznacza nukleofilowo usuwalna grupe taka jak atom chlorowca lub grupa sulfonyloksylowa, po czym 15 ewentualnie odszczepia grupe ochronna i/lub zwiazek o wzorze ogólnym 1 przeprowadza w jego sole addycyjne z kwasami, zwlaszcza w fizjologicznie dopuszczalne sole z nieorganicznymi lub organicznymi kwasami. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze reakcje 20 prowadzi sie w rozpuszczalniku. 3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze reakcje prowadzi sie w obecnosci zasady. 4. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze reakcje prowadzie sie w temperaturze 0—150°C, zwlaszaca jednak w temperaturze wrzenia stosowanegorozpuszczalnika. 5. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze stosowana grupe ochronna odszczepia sie hydrolitycznie w obecnosci kwasu lub zasady lub stosowanajako grupe ochronna grupe benzylowa odszczepia sie hydrogenolitycznie. 6. Sposób wytwarzania nowych pochodnych benzaze¬ piny o wzorze ogólnym 1, w którym A oznacza grupe -CH2-CH2-, -CH=CH-, lub grupe -NH-CO, B 5 oznacza grupe metylenowa lub karbonylowa, E oznacza 35 grupe etylenowa, n-propylenowa, lub n-butylenowa, G o- znacza grupe etylenowa, Ri oznacza grupe alkoksylowa o 1—3 atomach wegla, R2—R4 sa jednakowe lub rózne i oznaczaja atomy wodoru lub grupe alkoksylowa o 1—3 atomach wegla lub Ri razem z R2 i/lub R3 razem z R4 stano- 40 wia grupe metylenodioksylowa, R5 oznacza atom wodoru i R6 oznacza atom wodoru, ewentualnie podstawiona grupe fenylowa grupe alkilowa o 1—3 atomach wegla lub grupe allilowa, i ich soli addycyjnych, w szczególnosci ich fizjolo¬ gicznie dopuszczalnych soli addycyjnych z nieorganicznymi 45 fub organicznymi kwasami, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze ogólnym 2 wprowadza sie w reakcje z zwiazkami o wzorze ogólnym 3, w których to wzorach Ri'—R5* maja takie znaczenie jak Ri—R5, A,B,E, i G maja wyzej podane znaczenie, jedna z reszt U lub V stanowi grupe R6—NH, 50 przy czym R6 ma wyzej podane znaczenie, i druga z reszt U lub V oznacza nukleofilowo usuwalna grupe, jak atom chlo¬ rowca lub grupa sulfonyloksylowa. 7. Sposób wedlug zastrz. 6, znamienny tym, ze reakcje prowadzi sie w rozpuszczalniku. 65 8. Sposób wedlug zastrz. 6, znamienny tym, ze reakcje prowadzi sie w obecnosci zasady. 9. Sposób wedlug zastrz. 6, znamienny tym, ze reakcje prowadzi sie w temperaturze 0—150°C, zwlaszcza jednak w temperaturze wrzenia stosowanegorozpuszczalnika.136 914 RK " r^A R2^jCBE-A-G^XR 5 WZÓR I CH30|[r N ^CH2-CH2-CH2-N -CH2-CH2-QK)CH3 WZÓR la Riv^ .A.R2 11 ^N-E-U WZÓR 2 Rl\^. H 0CH3 R2—Tjl N-Ch^-Of 2 OCH3 WZCfR 4 f7 CH3 -C=N- -C=N- 5 5 WZCfR 5 WZCfR 6 LDD Z-d 2, z. 203/1400/86/22, n. 85+20 egz.Cena 100 zl PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL

Claims (1)

1.
PL1982236474A 1981-05-19 1982-05-17 Process for preparing novel derivatives of benzazepine PL136914B1 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19813119874 DE3119874A1 (de) 1981-05-19 1981-05-19 "benzazepinderivate, ihre herstellung und ihre verwendung als arzneimittel"

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL236474A1 PL236474A1 (en) 1983-06-20
PL136914B1 true PL136914B1 (en) 1986-04-30

Family

ID=6132690

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL1982236474A PL136914B1 (en) 1981-05-19 1982-05-17 Process for preparing novel derivatives of benzazepine

Country Status (29)

Country Link
EP (1) EP0065229B1 (pl)
JP (1) JPS57193462A (pl)
KR (3) KR890001544B1 (pl)
AR (1) AR231130A1 (pl)
AT (1) ATE14725T1 (pl)
AU (1) AU551509B2 (pl)
BG (1) BG60412B2 (pl)
CA (1) CA1185239A (pl)
CS (2) CS251760B2 (pl)
DD (1) DD202872A5 (pl)
DE (2) DE3119874A1 (pl)
DK (1) DK156720C (pl)
ES (5) ES512285A0 (pl)
FI (1) FI77856C (pl)
GB (1) GB2099425B (pl)
GR (1) GR76458B (pl)
HK (1) HK43388A (pl)
HU (1) HU186584B (pl)
IE (1) IE53016B1 (pl)
IL (1) IL65814A (pl)
MX (1) MX9202743A (pl)
NO (1) NO159166C (pl)
NZ (1) NZ200659A (pl)
PL (1) PL136914B1 (pl)
PT (1) PT74919B (pl)
SU (1) SU1160935A3 (pl)
UA (1) UA8038A1 (pl)
YU (1) YU44674B (pl)
ZA (1) ZA823413B (pl)

Families Citing this family (39)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3242599A1 (de) * 1982-11-18 1984-05-24 Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach Neue benzazepinderivate, ihre herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
DE3343801A1 (de) * 1983-12-03 1985-06-13 Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach Neue indolderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
DE3418270A1 (de) * 1984-05-17 1985-11-21 Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach Neue aminotetralinderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
DE3418271A1 (de) * 1984-05-17 1985-11-21 Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach Neue benzazepinderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
EP0204349A3 (de) * 1985-06-01 1990-01-03 Dr. Karl Thomae GmbH Neue heteroaromatische Aminderivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE3717561A1 (de) * 1987-05-25 1988-12-08 Thomae Gmbh Dr K Indol-, isochinolin- und benzazepinderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
DE3541811A1 (de) * 1985-11-27 1987-06-04 Thomae Gmbh Dr K Neue cyclische aminderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
DE3736866A1 (de) * 1987-10-30 1989-05-11 Thomae Gmbh Dr K Mittel zur behandlung des bluthochdrucks und der herzinsuffizienz
FR2624117B1 (fr) * 1987-12-08 1991-02-22 Synthelabo Derives de hydroxy-3 (methoxy-4 phenyl)-2 (methylamino-2 ethyl)-5 dihydro-2,3 5h-benzothiazepine-1,5 one-4, leur preparation et leur application en therapeutique
JP2699511B2 (ja) * 1988-01-29 1998-01-19 武田薬品工業株式会社 置換アミン類
JP2807577B2 (ja) * 1990-06-15 1998-10-08 エーザイ株式会社 環状アミド誘導体
FR2681862B1 (fr) * 1991-09-27 1993-11-12 Adir Cie Nouvelles (benzocycloalkyl)alkylamines, leur procede de preparation, et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
FR2705675B1 (fr) * 1993-05-27 1996-05-03 Smithkline Beecham Labo Pharma Nouveaux composés, leur procédé de préparation et leur utilisation en tant que médicaments.
WO1994027971A1 (en) * 1993-05-27 1994-12-08 Smithkline Beecham Laboratoires Pharmaceutiques Anti-arrhythmic n-substituted 3-benzazepines or isoquinolines
SE9303274D0 (sv) * 1993-10-07 1993-10-07 Astra Ab Novel phenylethyl and phenylproplamines
DE10018401A1 (de) 2000-04-13 2001-10-25 Boehringer Ingelheim Pharma Verwendung von Bradycardica bei der Behandlung von mit Hypertrophie einhergehenden Myocarderkrankungen und neue Arzneimittelkombinationen
IL159105A0 (en) 2001-06-07 2004-05-12 Neuro3D Cyclic nucleotide phosphodiesterase inhibitors, preparation and uses thereof
SG119954A1 (en) * 2003-08-29 2006-03-28 Mitsui Chemicals Inc Insecticide for agricultural or horticultural use and method of use thereof
FR2868776B1 (fr) * 2004-04-13 2008-04-18 Servier Lab Nouveau procede de synthese de derives de la 1,3-dihydro- 2h-3-benzazepin-2-one, et application a la synthese de l'ivabradine et de ses sels d'addition a un acide pharmaceutiquement acceptable
FR2868777B1 (fr) 2004-04-13 2006-05-26 Servier Lab Nouveau procede de synthese de l'ivabradine et de ses sels d'addition a un acide pharmaceutiquement acceptable
FR2868775B1 (fr) * 2004-04-13 2008-04-11 Servier Lab Nouveau procede de synthese de derives de la 1,3,4,5- tetrahydro-2h-3-benzazepin-2-one, et application a la synthese de l'ivabradine et de ses sels d'addition a un acide pharmaceutiquement acceptable
FR2870537A1 (fr) * 2004-05-19 2005-11-25 Servier Lab Nouveau procede de synthese du (1s)-4,5-dimethoxy-1-(methyl aminomethyl-)-benzocyclobutane et de ses sels d'addition, et application a la synthese de l'ivabradine et de ses sels d'addition a un acide pharmaceutiquement acceptable
FR2882556B1 (fr) * 2005-02-28 2007-05-04 Servier Lab Forme cristalline gamma d du chlorhydrate de l'ivabradine, son procede de preparation, et les compositions pharmaceutiques qui la contiennent
FR2882553B1 (fr) * 2005-02-28 2007-05-04 Servier Lab Forme cristalline beta du chlorhydrate de l'ivabradine, son procede de preparation, et les compositions pharmaceutiques qui la contiennent
FR2882555B1 (fr) * 2005-02-28 2007-05-04 Servier Lab Forme cristalline gamma du chlorhydrate de l'ivabradine, son procede de preparation, et les compositions pharmaceutiques qui la contiennent
FR2882554B1 (fr) * 2005-02-28 2007-05-04 Servier Lab Forme critalline beta d du chlorhydrate de l'ivabradine, son procede de preparation, et les compositions pharmaceutiques qui la contiennent
EP1762179A1 (en) 2005-09-07 2007-03-14 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Method for improving diagnostic quality in echocardiography
FR2891827B1 (fr) * 2005-10-11 2007-12-28 Servier Lab Forme cristalline deltad du chlorhydrate de l'ivabradine, son procede de preparation, et les compositions pharmaceutiques qui la contiennent
FR2891826B1 (fr) * 2005-10-11 2007-12-28 Servier Lab Forme cristalline 6 du chlorhydrate de l'ivabradine, son procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui la contiennent
FR2920773B1 (fr) * 2007-09-11 2009-10-23 Servier Lab Derives de 1,2,4,5-tetrahydro-3h-benzazepines, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
FR2935381B1 (fr) * 2008-08-29 2010-12-17 Servier Lab Nouveau procede de resolution des enantiomerees du (3,4-dimethoxy-bicyclo°4.2.0!octa-1,3,5-trien-7-yl)nitrile et application a la synthese de l'ivabradine
FR2941695B1 (fr) * 2009-02-04 2011-02-18 Servier Lab Nouveau procede de synthese de l'ivabradine et de ses sels d'addition a un acide pharmaceutiquement acceptable
FR2943667B1 (fr) * 2009-03-31 2011-05-06 Servier Lab Nouveau procede de synthese de l'ivabradine et de ses sels d'addition a un acide pharmaceutiquement acceptable.
FR2943668B1 (fr) * 2009-03-31 2011-05-06 Servier Lab Nouveau procede de synthese de l'ivabradine et de ses sels d'addition a un acide pharmaceutiquement acceptable.
FR2956401B1 (fr) * 2010-02-17 2012-02-03 Servier Lab Nouveau procede de synthese de l'ivabradine et de ses sels d'addition a un acide pharmaceutiquement acceptable
MX2014001556A (es) 2011-08-12 2014-03-31 Boehringer Ingelheim Vetmed Composicion farmaceutica de sabor enmascarado.
EP2953612A1 (en) 2013-02-11 2015-12-16 Boehringer Ingelheim Vetmedica GmbH Kit-of-parts
FR3003859B1 (fr) * 2013-03-26 2015-03-13 Servier Lab "procede de synthese de derives de la 7,8-dimethoxy-1,3-dihydro-2h-3-benzazepin-2-one et application a la synthese de l'ivabradine"
HU230826B1 (hu) * 2014-11-19 2018-07-30 Richter Gedeon Nyrt. Eljárás benzazepin származékok előállítására

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3474090A (en) * 1966-12-22 1969-10-21 American Cyanamid Co 3-aminoalkyl-1,3-benzodiazepin-2-ones
US3780023A (en) * 1972-06-30 1973-12-18 J Suh 2-aralkylamino-4,5-dihydro-3h-1,3-benzodiazepines
US4210749A (en) * 1974-11-12 1980-07-01 Pennwalt Corporation Substituted 1,2,4,5-tetrahydro-3H,3 benzazepines
DE2639718C2 (de) * 1976-09-03 1987-03-05 Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach 1-[6,7-Dimethoxy-3,4-dihydro-2H-isochinolin-1-on-2-yl]-3-[N-methyl-N-(2-(3,4-dimethoxy-phenyl)-äthyl)-amino]-propan, dessen physiologisch verträgliche Säureadditionssalze und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
ZA786230B (en) * 1977-12-21 1979-10-31 Smithkline Corp 8 and/or 9 substituted 2-benzazepine compounds
ZA792785B (en) 1978-07-07 1980-08-27 Smithkline Corp Mercapto substituted-2,3,4,5-tetrahydro-1h-3-benzazepines
ES484553A1 (es) * 1978-10-05 1980-05-16 Hoechst Ag Un metodo para preparar 4-fenil-1,3-benzodiazepinas
DE2850078A1 (de) * 1978-11-18 1980-05-29 Basf Ag Aminopropanolderivate des 6-hydroxy-2,3,4,5-tetrahydro-1h-1- benzazepin-2-ons

Also Published As

Publication number Publication date
FI77856C (fi) 1989-05-10
ES8308312A1 (es) 1983-08-16
GB2099425B (en) 1985-02-06
BG60412B2 (bg) 1995-02-28
IL65814A (en) 1986-02-28
DK156720C (da) 1990-02-19
DD202872A5 (de) 1983-10-05
DK156720B (da) 1989-09-25
AR231130A1 (es) 1984-09-28
NO821645L (no) 1982-11-22
CS410291A3 (en) 1992-08-12
PL236474A1 (en) 1983-06-20
AU8379482A (en) 1982-11-25
MX9202743A (es) 1992-06-30
IL65814A0 (en) 1982-08-31
FI77856B (fi) 1989-01-31
PT74919A (de) 1982-06-01
JPH0136829B2 (pl) 1989-08-02
EP0065229B1 (de) 1985-08-07
ES517753A0 (es) 1983-08-16
ES517756A0 (es) 1983-08-16
PT74919B (de) 1985-05-16
KR890001550B1 (ko) 1989-05-08
ES8308309A1 (es) 1983-08-16
GR76458B (pl) 1984-08-10
ZA823413B (en) 1984-01-25
FI821724A0 (fi) 1982-05-17
ES517757A0 (es) 1983-08-16
CS251760B2 (en) 1987-08-13
AU551509B2 (en) 1986-05-01
ES8306726A1 (es) 1983-06-01
JPS57193462A (en) 1982-11-27
GB2099425A (en) 1982-12-08
UA8038A1 (uk) 1995-12-26
SU1160935A3 (ru) 1985-06-07
YU105182A (en) 1986-12-31
NO159166C (no) 1988-12-07
ES8308311A1 (es) 1983-08-16
IE821194L (en) 1982-11-19
IE53016B1 (en) 1988-05-11
ES512285A0 (es) 1983-06-01
ES517758A0 (es) 1983-08-16
ES8308310A1 (es) 1983-08-16
DK222382A (da) 1982-11-20
HU186584B (en) 1985-08-28
EP0065229A1 (de) 1982-11-24
KR890001544B1 (ko) 1989-05-08
YU44674B (en) 1990-12-31
ATE14725T1 (de) 1985-08-15
CA1185239A (en) 1985-04-09
KR890001545B1 (ko) 1989-05-08
DE3119874A1 (de) 1982-12-09
KR830010077A (ko) 1983-12-26
NZ200659A (en) 1985-05-31
HK43388A (en) 1988-06-17
DE3265206D1 (en) 1985-09-12
NO159166B (no) 1988-08-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL136914B1 (en) Process for preparing novel derivatives of benzazepine
US4584293A (en) Aminotetralin derivatives
US5162318A (en) Benzimidazolinone derivatives
US4490369A (en) Benzazepine derivatives, their pharmaceutical compositions and method of use
FI95246C (fi) Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten, substituoitujen aminometyylibentsodihydropyraanien ja aminometyyli(di- ja tetra)hydronaftaleenien valmistamiseksi
EP0096838B1 (en) 1-aryloxy-2,3,4,5-tetrahydro-3-benzazepines, a process for preparing the same and their use as medicaments
US4404384A (en) O-[3-(4-Substituted-piperazin-1-yl)-2-hydroxypropyl]-hydroxylamines
CA1100959A (en) Indolo (2,3-a) quinolizidines, preparation and therapeutic use
RO113348B1 (ro) Procedeu pentru prepararea unor derivati de indol ce contin un substituent 1,2,4-triazol-1-il
US5082937A (en) Benzodiazepines and applications in therapeutic practice
KR870001362B1 (ko) 테트라하이드로 이미다조퀴나졸리논 유도체의 제조방법
FI82462C (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt verksamma indolderivat.
US4912105A (en) Derivatives of phenothiazine and the compositions which contain them
EP0299345A2 (en) Dihydro-1,4-oxazino(2,3-c)quinolines, a process and intermediates for the preparation thereof and their use as medicaments
NZ234848A (en) 1-oxa-2-oxo-3-(oxa or aza)-8-azaspiro(4,5)decane derivatives and pharmaceutical compositions
FI76343C (fi) Foerfarande foer framstaellning av antikolinergiska 3-/2-(mono- och dialkylamino)propyl/-1,2,3,4-tetrahydro- 5h-/1/bensopyrano/3,4-c/pyridin-5-oner.
NO834222L (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive benzazepinderivater
NZ264883A (en) 5-phenylpyrazolyl-3-oxy derivatives and pharmaceutical compositions
KR100909295B1 (ko) 6-아미노메틸- 6,11-디하이드로-5Ｈ-디벤즈[ｂ,ｅ]아제핀의 제조방법
KR820000600B1 (ko) 알킬화한 하이드록실아민의 제조방법
SI8211051A8 (sl) Postopek za pripravo novih derivatov benzazepina
US4202821A (en) N-(N&#39;-Methylenepyrrolidonyl)-2-substituted anilines
DK155666B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af 1,3,4,5-tetrahydro 2h-3-benzazepin-2-on-derivater eller syreadditionssalte deraf
NO167091B (no) Fremgangsmaate for fremstilling av 3,5-diamino-1,2,4-triazolderivater
CS201042B2 (cs) Způsob výroby etherifikovaných hydroxybenzodiheterocyklických sloučenin