FI76343C - Foerfarande foer framstaellning av antikolinergiska 3-/2-(mono- och dialkylamino)propyl/-1,2,3,4-tetrahydro- 5h-/1/bensopyrano/3,4-c/pyridin-5-oner. - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av antikolinergiska 3-/2-(mono- och dialkylamino)propyl/-1,2,3,4-tetrahydro- 5h-/1/bensopyrano/3,4-c/pyridin-5-oner. Download PDFInfo
- Publication number
- FI76343C FI76343C FI830570A FI830570A FI76343C FI 76343 C FI76343 C FI 76343C FI 830570 A FI830570 A FI 830570A FI 830570 A FI830570 A FI 830570A FI 76343 C FI76343 C FI 76343C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- tetrahydro
- pyridin
- benzopyrano
- mol
- propyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D491/04—Ortho-condensed systems
- C07D491/044—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring
- C07D491/052—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring the oxygen-containing ring being six-membered
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D491/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pyrane Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
7634 3
Menetelmä antikolinergisten 3-[2-(mono- ja dialkyyliami.no)-propyyli]-1,2,3,4-tetrahydro-5H-[1]bentsopyranol3,4-c]pyri-din-5-onien valmistamiseksi - Förfarande för framställning av antikolinergiska 3-[2-(mono- och dialkylamino)propyl]-1,2,3,4-tetrahydro-5H-[1]bensopyranol3,4-c]-pyridin-5-oner
Keksinnön mukaiset yhdisteet ovat 3-[2-(mono- ja dialkyy-liamino)propyyli]-1,2,3,4-tetrahydro-5H-[1]bentsopyranoi3,4- c]pyridin-5-oneja, joilla on antikolinerginen aktiviteetti. Yhdisteet ovat hyödyllisiä keuhkoputkia laajentavina aineina.
US-patentissä 4,276,296 on kuvattu antikolinergisiä 3-I2-(1-pyrrolidinyyli ja 1-piperidinyyli)-propyyli]-l,2,3,4-tetrahydro-5H-[l]bentsopyrano[3,4-c]pyridin-5-oneja ja GB-patentissa 1 455 522 esitetään samankaltaisia bentsopyrano-[3,4-c]-pyridiinejä. Näiden julkaisujen mukaiset yhdisteet eroavat tämän keksinnön mukaisista yhdisteistä pääasiassa N-substituentin suhteen.
Keksintö koskee menetelmää kaavan I mukaisen yhdisteen valmistamiseksi f NCH2CHi^
p JL J iH3 Y
TllT (1} *3 jossa
Rl on H, 1-6 hiiliatomia sisältävä alkyyli, 1-6 hiiliatomia sisältävä alkoksi, halogeeni tai asetyyliamino; R2 on H, 1-6 hiiliatomia sisältävä alkyyli tai 1-6 hiiliatomia sisältävä alkoksi; R3 on H tai 1-6 hiiliatomia sisältävä alkoksi;
Rl ja R2 yhdessä ovat OCH2O; r2 Da r3 yhdessä ovat CH=CH-CH=CH; 2 7634 3 X on CH3, C2H5, n-C3H7 tai n-C4Hg; Y on H, CH3, C2H5, n-C3H7, n-C4Hg tai S-C4H9; ja tämän yhdisteen farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi, edellyttäen, että R3 ja R2 eivät molemmat ole ryhmä OCH3, kun Y on H. Kaavassa I tarkoittaa * asymmetristä hiiliatomia.
Edullisia ovat erityisesti kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa R3 on H; sekä kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa R3 on H, X on CH3 tai C2H5; ja näiden farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat.
Kaavan I mukaisia edullisia yhdisteitä ovat erityisesti seuraavat: 3-[2-tdimetyyliamino)-propyyli]-l,2,3,4-tetrahydro-8,9-di-metoksi-5H-[1]-bentsopyranot 3,4-c]pyridin-5-oni, 3-[2-[etyyliamino)-propyyli]-l,2,3,4-tetrahydro-8,9-5H-I1]-bentsopyranot 3,4-c]pyridin-5-oni, 3-[2-tdimetyyliamino)-propyyli]-l,2,3,4-tetrahydro-8,9-di-etoksi-5H-[1]-bentsopyranot 3,4-c]pyridin-5-oni, 3-[2-tdimetyyliamino)-propyyli]-l,2,3,4-tetrahydro-8-metyy-li-5H-[1]-bentsopyranot 3,4-c]pyridin-5-oni, 3-[2-[dimetyyliamino)-propyyli]-l,2,3,4-tetrahydro-5H-t1]-bentsopyranot 3,4-c]pyridin-5-oni, 3-[2-1 etyyliamino)-propyyli]-l,2,3,4-tetrahydro-8-metoksi-5H-[1]-bentsopyranot 3,4-c]pyridin-5-oni, 3-[2-1 etyylimetyyliamino)-propyyli]-1,2,3,4-tetrahydro-8-me-tyyli-5H-[1]-bentsopyranot3,4-c]pyridin-5-oni, 3-[2-tdietyyliamino)-propyyli]-l,2,3,4-tetrahydro-8-metyyli-5H-11]-bentsopyranot 3,4-c]pyridin-5-oni, 3-12-[dietyyliamino)-propyyli]-l,2,3,4-tetrahydro-5H-11]-bentsopyranot 3,4-c]pyridin-5-oni, 3-[2-[dietyyliamino)-propyyli]-1,2,3,4-tetrahydro-8,9-di-metoksi-5H-tl]-bentsopyrano[3,4-c]pyridin-5-oni, ja näiden farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat.
Kaavan I mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa siten, että kaavan II mukainen yhdiste (II) 3 7 6 3 4 3 I KCH2COCH3 R3 saatetaan reagoimaan kaavan H2NX mukaisen amiinin kanssa, ja haluttaessa näin saatu sekundäärinen amiini N-alkyloidaan. Kaavan II mukaisen yhdisteen NCH2COCH3 r3 reaktio kaavan H2NX mukaisen amiinin kanssa tapahtuu pelkistävissä olosuhteissa, jolloin syntyy rakennekaavan III mukainen yhdiste
r^S^CH2CHNHX
JL J CHo
R1YYY
*3 Tämä reaktio suoritetaan mieluimmin saattamalla ensin kaavan II mukainen yhdiste reagoimaan amiinin kanssa sopivassa liuottimessa dehydratoivan aineen, kuten vedettömän kalsiumsulfaatin läsnäollessa, vastavan imiinin valmistamiseksi. Näin valmistettu imiini eristetään ja käsitellään H2Jlla ja sopivalla katalysaattorilla, kuten Pt/C:llä, kaavan III mukaisen yhdisteen valmistamiseksi.
4 76343
Kaavan (III) mukaiset yhdisteet itsessään ovat tämän keksinnön mukaisia yhdisteitä (ts. kaavan (I) mukaisia yhdisteitä, joissa Y on H) ja ne voidaan tunnetuilla menetelmillä muuttaa toisiksi, keksinnön mukaisiksi yhdisteiksi, joilla 5 on rakennekaava (I), jossa X tarkoittaa samaa kuin edellä ja Y on CH^, C2H5» n-C^H^, n-C^Hg tai s-C^Hg.
Esimerkiksi kaava (III) mukainen yhdiste voidaan metyloi-da käsittelemällä formaldehydillä pelkistävän aineen, kuten natriumboorϊhydridin läsnäollessa. Muut alkylointimenetelmät, 10 kuten käsittely alkaanihapolla, ZCC^Hilla (jossa Z en alkyy-liryhmä, joka sisältää yhden hiiliatomin vähemmän kuin toivottu alkyyliryhmä, joka liitetään) natriumboorihydridin läsnäollessa, ovat myös sopivia. Rakennekaavan (I) mukaiset yhdisteet, joissa X ja Y molemmat ovat CH-j, voidaan valmis-15 taa edullisesti myös suoraan kaavan (II) mukaisesta yhdisteestä, käsittelemällä (CH^^NHilla pelkistävissä olosuhteissa, ts. H2, Pd/C. Muut alkylointimenetelmät ovat ammattimiehelle tuttuja ja niitä voidaan soveltaa keksinnössä.
Rakennekaavan (II) mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa 20 rakennekaavan (IV) mukaisesta yhdisteestä nh r3
IV
käsittelemällä 1-halogeeni-2-propanonilla, jolloin 1-kloori- 2-propanoni on edullinen. Tämä reaktio suoritetaan mieluimmin reagoimattomassa liuottimessa, kuten metanolissa, mieluimmin palautuslämpötilassa happoakseptorin, kuten tertiää-25 risen amiinin, esim. trietyyliamiinin läsnäollessa.
Tarvittavat, rakennekaavan (IV) mukaiset yhdisteet valmistetaan kondensoimalla sopivasti substituoitu, kaavan (V) mukainen fenoli 5 76343
Rin
r2'^s^"0H
R3
V
kaavan (VI) mukaisen 4-okso-3-piperidiinikarboksyylihapon kanssa. Tämä kondensaatio suoritetaan mieluimmin konsentroidussa rikkihapossa (mieluimmin noin 75% H2SO4) käyttäen kaavan (VI) mukaista yhdistettä sen metyyliesteri-hydrokloridin muodossa, joka on kaupallisesti saatavissa oleva tuote (esim. valmistajana Aldrich Chemical Co., Milwaukee, WI 53201, USA). Kaavan (V) mukaiset fenolit ovat joko kaupallisesti saatavissa olevia tai ne voidaan valimstaa tavanomaisilla menetelmillä, jotka ammattimiehelle ovat tunnettuja.
Rakennekaavan (IV) mukaiset välituotteet, joissa = R2 = R3 = H (IV), esiintyvät brittiläisessä patentissa 1,455,522, esimerkissä 2, ja voidaan valmistaa siinä esitetyllä synteesimenetelmällä. Lisäksi kaavan (IV) mukaiset välituotteet voidaan valmistaa uudella menetelmällä, joka on esitetty tästä hakemuksesta jakamalla erotetussa hakemuksessa .
6 7 6 3 4 3
Keksinnön mukaiset yhdisteet omaavat antikolinergisia ominaisuuksia, testattaessa niitä seuraavalla menetelmällä:
Tajuissaan olevat marsut, kuusi kerrallaan, laitetaan suljettuun häkkiin ja altistetaan 10 minuutin ajan metakolii-niaerosolille. Käsittelemättömät eläimet tai ne, jotka käsitellään kantaja-aineella, lysähtävät 1,9 - 0,1 minuutissa.
Eläinryhmät injektoidaan intraperitoneaalisesti, käyttäen 25 mg/kg testattavaa yhdistettä, ja altistetaan häkissä samoissa olosuhteissa. Yhdisteitä, jotka pidentävät lysähtä-misaikaa yli kontrollieläinten vastaavan ajan, pidetään aktiivisina. Aktiivisuus tässä menetelmässä osoittaa, että yhdistettä voidaan käyttää hoidettaessa bronkospastisia sairauksia, kuten astmaa ja bronkiittista, joihin liittyy huomattava kolinergisesti välittyvä kiertäjähermon jäntevyys.
Käyttäen edellä esitettyä testimenetelmää, saatiin seu-raavat tulokset tämän keksinnön edullisilla yhdisteillä:
^ * /X
f nch2chn ™3Χγ 0^0 r3 7 76343 R1 R2 R X Y Suoja-aika _ _ _ _ _ mi nnnteissa— kontrolli g - 2.0 H Me H Me H 2.1 H Me H Me Me 10.0 H Me H Me Et 8.8 H Me H Me ji-Pr 5-. 1] H Me H Me n-Bu 7·8 H Me H Et H 10.0 H Me H Et Et 6.6 H Me H Et n-Pr 7-6
Cl Me H Et H 3.1
Cl Me H Et Et 3.H
AcNH Me H Me H 10.0
Me Me H Me Me H.8 H H H Me Me 10.0 H H H Et Et 10.0 0-CH2—0 H Me Me 2.3 H CH=CH-CH=CH Me Me 5.9 H H H Et H 10.0
H H H Et Pr 6. M
H MeO H Me H 8.6 H MeO H Me Me 10.0 H MeO H Me Et 9.1 H MeO H Me n-Pr 10.0 H MeO H Me n-Bu 8.6 H MeO H Et H 7.5 H MeO H Et Et 10.0 H MeO H Et n-Pr 10.0
MeO· MeO H Me Me 5.2
MeO MeO H Me Et 6.0
MeO MeO H Me n-Pr 2.5
MeO MeO H Et Et 7.8
MeO MeO H Et n-Pr 3.7
MeO MeO H Et Bu 3.7
MeO MeO H Et s-Bu 5.H
H MeO MeO Et H 9.1 H MeO MeO Me Et 5.0 H MeO MeO Et Et 7.6 H MeO MeO Me Me 5.5
EtO EtO H Me Me 7.3
EtO EtO H Et Et 10.0 8 76343
Toisessa testimenetelmässä sekarotuiset koirat, sekä uroksia että narttuja, painot 10,6 - 15,3 kg, nukutetaan käyttäen natriumpentobarbitaalia, 30 mg/kg i.v., jonka jälkeen koirat varustetaan laitteilla, joilla hengitysmekanis-5 mia voidaan tarkkailla. "Buxco pulmonary mechanics computer"-laitetta käytetään keuhkojen resistanssin, dynaamisen kimmo-vastuksen (dynamic compliance) ja 1. transpulmonaarisesta paineesta aiheutuvan ja virtausarvojen muuttuvan tilavuuden laskemiseen. Myös hengitysnopeus, sydämen lyöntinopeus ja 10 verenpaine rekisteröidään. Reisivaltimoon liitetään kanyyli lääkkeiden annostusta varten.
Sen jälkeen ruiskutetaan pilokarpiininitraattia (0,2 mg/ kg/tunti) keuhkoputken kouristuksen ja syljen erittymisen indusoimiseksi. 30 minuuttia ennen pilokarpiini-annostusta 15 annetaan bunololia (0,5 mg/kg i.v.) proteiinipitoisuuden alentamiseksi, jolla seikalla on vaikutusta syljen viskositeettiin. Sylkierite kerätään katetroidusta Whatron'n putkesta viiden minuutin välein. Kun syljeneritys on stabiloitunut, otetaan 3 kontrollinäytettä 5 minuutin välein, jonka 20 jälkeen testattavaa yhdistettä injektoidaan kumulatiivinen sarja i.v. annoksina (1, 3, 10, 30, 100, 300, 1000, 3000 ja 10 000 yg/kg) joka viides minuutti 45 minuutin kuluessa.
Sekä keuhkoputken kouristuksen että syljen erityksen prosentuaalinen estyminen lasketaan jokaiselle annokselle, 25 jolloin paluuta pre-pilokarpiiniresistanssiarvoihin tai syljen erittymisen loppumista pidetään 100%:sena estymisenä.
Käyttäen tätä menetelmää saatiin seuraavat tulokset keksinnön edullisilla yhdisteillä: /v * A r nch^chn
I J i \Y
R JL J ch3 * R2^y^^0^0 r3 9 76343 ID50 /ug/kg ID50 /ug/kg Pulmonaarinen keuhkoputken syljen eri- selektiivi-
Rl R2 R3 X Y kouristus tys syys* H Me H Me Me 114 421 3,7 H Me H Me Et 150 336 2,2 H Me H Et Et 111 510 4,6 H H H Me Me 192 4147 22 H H H Et Et 336 2310 7 H H H Et H 210 1232 6
Meo Meo HMeMe 98 441 4,5
Meo Meo H Et Et 73 257 3,5
EtO EtO H Me Me_147_303_2^1_ ID50 syljeneritys * Pulmonaarinen selektiivisyys ID5Q keuhkoputkenkouristus jossa arvo >1 osoittaa yhdisteen olevan tehokkaampi keuhkoputkia laajentavana aineena (bronkodilaattorina) kuin eritystä alentavana aineena (antisekretorian).
GB-patentin 1,455,522 selityksessä sivulla 1, riveillä 28-40 ja 62-78 sekä US-patentissa 4,276,296 palstalla 3, riveillä 26-53 ja tässä hakemuksessa edellä on selostettu marsuilla suoritettuja kokeita, joissa eläimet altistetaan ko-linergisille aineille, esim. histamiinille, asetyylikolii-nille tai metakoliinille, ja koeyhdisteiden antikolinergi-nen, bronkospasmeja estävä vaikutus määritetään. Viitejulkaisuissa tämä on tehty määrittämällä se annos, jolla nk. ly-sähtämisaika (collapse time) kolinergisten aineiden antamisen jälkeen saadaan pitenemään 10 minuuttiin. Tässä hakemuksessa käytettiin annosta 25 mg/kg, jolloin edullisimmilla keksinnön mukaisilla yhdisteillä saavutettiin 10 minuutin suoja-aika, kun kolinergisenä aineena käytettiin metakolii-nia. Ks. taulukko sivulla 7. GB-patentissa 1,455,522 joillakin yhdisteillä saavutettiin 10 minuutin suoja-aika annoksella 10 mg/kg (ks. taulukko s. 1), käytettäessä histamiinia kolinergisenä aineena. GB-julkaisussa ei suoritettu kokeita metakoliinilla. US-patentin 4,276,296 yhdisteillä, käytettäessä histamiinia, ei vielä 100 mg/kg:nkaan annoksella saa- 10 76343 vutettu 10 min suoja-aikaa, sen sijaan käytettäessä metako-liinia, 10 min suoja-aika saavutettiin annoksella 30 mg/kg (palsta 3, r. 46-51).
Toinen koe näissä julkaisuissa suoritettiin käyttäen nukutettuja koiria, jotka altistettiin pilokarpiinille, joka on myös kolinerginen aine. Sitten määritettiin, miten koeyh-disteet inhiboivat pilokarpiinin indusoimaa bronkokonstrik-tiota. Ks. tämä hakemus, s. 8-9, GB 1,445,522, s. 1, r. 40-50, ja US 4,276,296 palsta 3, r. 66 - palsta 4, r. 16.
Tässä hakemuksessa IDsQ-arvot, ts. 50-prosenttisen inhibition osoittavat arvot olivat 73-336 /ug/kg. GB-hakemukses-sa ei vastaavia ID5o~arvoja ole määritetty, siinä mainitaan ainoastaan, että oraalisella annoksella 10 mg/kg saavutettiin jopa 1 tunnin suoja bronkokonstriktiota vastaan. US-hakemuksessa vastaavat IDsg-arvot olivat 17-125 /ug/kg.
Nämä tulokset osoittavat, että tämän keksinnön mukaiset yhdisteet ovat osin aktiivisempia, osin vähintäänkin yhtä aktiivisia, mutta osin myös vähemmän aktiivisia kuin tekniikan tason mukaiset yhdisteet.
Tämän keksinnön mukaiset yhdisteet muodostavat orgaanisten ja epäorgaanisten happojen kanssa farmaseuttisesti hyväksyttäviä suoloja. Ammattimiehelle on selvää, että voidaan valmistaa sekä mono- että disuoloja. Esimerkkejä sopivista hapoista, joita voidaan käyttää suolan muodostuksessa, ovat kloorivety-, rikki-, fosfori-, etikka-, sitruuna-, oksaali-, maloni-, salisyyli-, omena-, fumaari-, meripihka-, askorbii-ni-, maleiini-, metaanisulfoni- ja vastaavat hapot. Suolat valmistetaan saattamalla vapaan emäksen muodossa oleva yhdiste reagoimaan sopivan määrän kanssa toivottua happoa, joko mono- tai disuolan muodostamiseksi tavanomaiseen tapaan. Vapaat emäkset voidaan saada takaisin käsittelemällä suola emäksellä. Esimerkiksi voidaan käyttää laimeita, vesipitoisia emäsliuoksia. Sopivia tähän tarkoitukseen ovat laimea vesipitoinen natriumhydroksidi, kaliumkarbonaatti, ammonium-ja natriumbikarbonaatti. Vapaat emäkset eroavat vastaavista suoloista jonkin verran tietyissä fysikaalisissa ominaisuuksissa, kuten liukoisuudessa polaarisiin liuottimiin, mutta muuten suolat ovat ekvivalentteja niitä vastaavien emästen 11 7634 3 kanssa keksinnön mukaisiin käyttötarkoituksiin.
Keksinnön mukaiset yhdisteet voivat olla solvatoimat-tomassa kuten myös solvatoidussa muodossa, mukaan lukien hydraattimuodot. Yleensä solvatoidut muodot, farmaseuttises-5 ti hyväksyttävien liuottimien, kuten veden, etanolin ja vastaavien kanssa, ovat ekvivalentteja solvatoimattomien yhdisteiden kanssa keksinnön mukaisiin käyttötarkoituksiin.
Alkyyli- ja alkoksiryhmät, joita keksinnön mukaiset yhdisteet sisältävät, ovat sekä suoraketjuisia että haarau-10 tuneita hiiliketjuja, sisältäen 1-6 hiiliatomia. Esimerkkejä tällaisista ryhmistä ovat metyyli, etyyli, isopropyyli, pentyyli, 3-metyylipentyyli, netoksi, etoksi, propoksi, 1-etyylibutoksi, pentoksi ja vastaavat.
Halogeeni tarkoittaa fluoria, klooria, bromia ja jodia.
15 Keksinnön mukaisilla yhdisteillä on asymmetrinen hiili- atomi, jota merkitään (*) edellä olevassa rakennekaavassa (I). Puhdas D-isorceeri, puhdas L-isomeeri kuten myös niiden seokset kuuluvat keksinnön piiriin. Muita asymmetrisiä hiiliatomeja voi esiintyä substituentissa, kuten alkyyliryhmässä.
20 Kaikki tällaiset isomeerit kuten myös niiden seokset kuuluvat tämän keksinnön piiriin.
Keksinnön mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa ja annostaa useilla eri tavoilla oraalisissa ja parenteraalisissa annosmuodoissa. Sprayt sekä oraaliseen että nasaaliseen an-25 nostukseen ovat myös käyttökelpoisia. Ammattimiehelle on selvää, että seuraavat annosmuodot voivat sisältää aktiivisen komponentin, joko kaavan (I) mukaisena yhdisteenä tai kaavan (I) mukaisen yhdisteen vastaavana farmaseuttisesti hyväksyttävänä suolana, tai tällaisten yhdisteiden ja/tai 30 suolojen seoksena.
Valmistettaessa farmaseuttisia koostumuksia tämän keksinnön mukaisista yhdisteistä inertit, farmaseuttisesti hyväksyttävät kantajat voivat olla joko kiinteitä tai nestemäisiä. Kiinteässä muodossa olevia valmisteita ovat jauheet, 35 tabletit, hajautuvat granulat, kapselit, tärkkelyskapselit 12 76343 ja suppositorit. Kiinteä kantaja voi olla yksi tai useampi aine, joka voi toimia myös laimennusaineena, makuaineena, liukoisuutta edistävänä aineena, voiteluaineena, suspendoi-vana aineena, sitojana tai tablettia hajoittavana aineena; 5 se voi olla myös kapseloiva aine. Jauheissa kantaja on hienoksi jauhettuna kiinteänä aineena, joka on seoksessa hienoksi jauhetun aktiivisen yhdisteen kanssa. Tabletissa ak-tiiviaine sekoitetaan tarpeelliset sitovat ominaisuudet omaavan kantajan kanssa sopivissa suhteissa ja valmistetaan 10 toivotun muotoinen ja kokoinen tabletti. Jauheet ja tabletit sisältävät mieluimmin 5%:sta tai 10%:sta aina noin 70%:iin aktiiviainetta. Sopivia kiinteitä kantajia ovat magnesium-karbonaatti, magnesiumstearaatti, talkki, sokeri, laktoosi, pektiini, dekstriini, tärkkelys, liivate, tragantti, metyy-15 liselluloosa, natriumkarboksimetyyliselluloosa, alhaalla sulava vaha, kaakaovoi ja vastaavat.
Sanonta "valmistaminen" käsittää myös aktiiviaineen formuloinnin kapseloivan aineen kuten kantajan kanssa, kapselin muodostamiseksi, jossa aktiiviaine (yhdessä tai ilman 20 kantajaa) on ympäröity kantajalla, joka tällöin assosioituu aktiiviaineen kanssa.
Samalla tavalla keksintö koskee tärkkelyskapseleita. Tabletteja, jauheita, tärkkelyskapseleita ja kapseleita voidaan käyttää kiinteinä annosmuotoina, niiden ollessa so-25 pivia oraaliseen annostukseen.
Nestemäisiä valmisteita ovat suspensiot ja emulsiot. Esimerkkinä voidaan mainita vesi- tai vesi-propyleeniglyko-liliuokset parenteraaliseen injektioon. Nestemäiset valmisteet voidaan formuloida myös liuokseen, kuten vesipitoiseen 30 polyetyleeniglykoliliuokseen. Oraaliseen annostukseen sopivat vesipitoiset liuokset voidaan valmistaa liuottamalla aktiiviaine veteen ja lisäämällä toivotut sopivat väriaineet, makuaineet, stabilointiaineet ja paksuntavat aineet. Oraaliseen käyttöön sopivat vesipitoiset suspensiot voidaan val-35 rnistaa dispergoimalla hienoksi jauhettu aktiiviaine veteen 76343 viskoosin aineen, t.s. luonnon tai synteettisen kumin, re-siinin, metyyliselluloosan, natriumkarboksimetyyliselluloo-san ja vastaavien, hyvin tunnettujen suspensioaineiden kanssa .
5 Farmaseuttinen valmiste on mieluimmin yksikköannosmuo- dossa. Tällaisessa muodossa valmiste on jaettu yksikköannok-siin, jotka sisältävät sopivan määrän aktiiviainetta. Yksik-köannosmuoto voi olla pakattu valmiste, pakkauksen sisältäessä erilliset määrät valmistetta, esimerkiksi pakattuja tab-10 lettejä, kapseleita ja jauheita pienpulloissa tai ampulleissa. Yksikköannosmuoto voi olla myös kapseli, tärkkelyskapse-li tai tabletti itse tai se voi olla sopiva määrä mitä tahansa näistä pakatuista muodoista.
Aktiiviaineen määrä valmisteen yksikköannoksessa voi 15 vaihdella tai se voidaan säätää 1 mg:sta 100 mg:aan aina annostustavan ja aktiiviaineen tehon mukaan.
Terapeuttista käyttöä varten astman ja bronkiitin hoitoon yhdisteitä käytetään tämän keksinnön mukaisessa farmaseuttisessa menetelmässä annostamalla niitä päivittäin lähtö-20 annoksen ollessa noin 0,5 mg - noin 5 mg per kilogramma. Päivittäinen annos, joka on noin 2,0 mg - noin 20 mg per kilogramma, on edullinen. Annokset voivat kuitenkin vaihdella, riippuen potilaan asettamista vaatimuksista, hoidettavan sairauden vakavuudesta ja käytetystä yhdisteestä. Ammattimies 23 pystyy määräämään sopivan annoksen tiettyä tilannetta varten. Yleensä hoito aloitetaan pienemmillä annoksilla, jotka ovat pienempiä kuin yhdisteen optimiannos. Sen jälkeen annosta lisätään pienillä määrillä, kunnes saavutetaan optimivaikutus niissä olosuhteissa. Koko päivittäinen annos voidaan halut-30 taessa jakaa ja antaa annoksittain pitkin päivää.
Seuraavat ei-rajoittavat esimerkiksi kuvaavat keksijän parhaana pitämiä menetelmiä tämän keksinnön mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi.
14 76343
Esimerkki 1: 1.2.3.4- tetrahydro-5H-(1,3J-bentsodioksolo(5',6':5,6)- pyrano(3,4-c)pyridin-5-oni-hydrokloridi__
Seos, jossa on 3,4-metyleenidioksifenolia (125 g, 0,91 5 moolia) ja metyyli-4-okso-3-piperidiinikarboksylaatti-hyd-rokloridia (125 g, 0,65 moolia), jäähdytetään jäissä ja seosta käsitellään yli tunnin ajan 600 ml :11a 72% rikkihappoa. Sen jälkeen seosta hämmennetään huoneen lämpötilassa 64 tuntia. Lisätään jää/vettä (1,0 kg), jonka jälkeen kons. ammo-10 niumhydroksidia, kunnes seoksen pH on 9,0. Raakatuote suodatetaan, hämmennetään lyhyen aikaa 2,5%:ssa vesipitoisessa natriumhydroksidissa (1,0£) ja suodatetaan uudelleen. Kiteytetään toistuvasti uudelleen laimeasta, vesipitoisesta kloo-rivetyhaposta, jolloin saadaan tuote hydrokloridina (86,2 g), 15 sul.p. 258-259°C.
Esimerkki 2: 1.2.3.4- tetrahydro-7,8-dimetoksi-5H-(1)bentsopyrano(3,4-c) pyridin-5-oni-hydrokloridi__
Valmistetaan esimerkissä 1 kuvatun menetelmän mukaises-20 ti, paitsi että 2,3-dimetoksifenoli (42,0 g, 0,27 moolia) lisätään annoksittain kylmään seokseen, jossa on piperido-nia (30,3 g, 0,15 moolia) ja 75 ml kons.rikkihappoa. Kiteytetään uudelleen metanolista lisäämällä kaasumaista kloori-vetyä, saadaan tuote hydrokloridina (18,6 g), sul.p. 265-25 2 6 7 °C.
Esimerkki 3: 1.2.3.4- tetrahydro-8,9,10-trimetoksi-5H-(1)bentsopyrano (3,4-c)pyridin-5-oni-hydrokloridi__
Valmistetaan esimerkissä 1 esitetyn menetelmän mukai-30 sesti 3,4,5-trimetoksifenolista (25 g, 0,14 moolia) ja me-tyyli-4-okso-3-piperidiinikarboksylaatti-hydrokloridistä (18,8 g, 0,097 moolia). Kiteytetään uudelleen laimeasta vesipitoisesta kloorivetyhaposta, jolloin tuote saadaan hydrokloridina (17,5 g), sul.p. 232-234°C.
15 76343
Esimerkki 4: 1.2.3.4- tetrahydro-8,9-dimetyyli-5H-(1)bentsopyrano(3,4-c) pyridin-5-oni_________
Valmistetaan esimerkissä 1 esitetyn menetelmän mukaises-5 ti 3,4-dimetyylifenolista (10,0 g, 0,082 moolia) ja metyyli- 4-okso-3-piperidiinikarboksylaatti-hydrokloridista (11,3 g, 0,058 moolia). Kiteyttämällä uudelleen 2-metoksietanolista, saadaan tuote (11,2 g), jonka sul.p. 172-174°C.
Esimerkki 5: 10 1,2,3,4-tetrahydro-12H-nafto(2',1':5,6)pyrano(3,4-c]pyri- din-12-oni_
Valmistetaan esimerkissä 1 esitetyn menetelmän mukaisesti 1-naftolista (10,0 g, 0,069 moolia) ja 4-okso-3-piperidii-nikarboksylaatti-hydrokloridista (9,6 g; 0,05 moolia). Kiteyt-15 tämällä uudelleen 2-propanoli/N,N-dimetyyliformamidista saadaan tuote (3,7 g), jonka sul.p. 227-230°C.
Esimerkki 6: 1.2.3.4- tetrahydro-8-(1-metyylietyyli)-5H-(l)bentsopyrano (3,4-c]pyridin-5-oni-hydrokloridi_ 20 Valmistetaan esimerkissä 1 esitetyn menetelrrän mukaisesti 3-isopropyylifenolista (150 g, 0,66 moolia) ja 4-okso-3-pipe-ridiinikarboksylaatti-hydrokloridista (114 g, 0,59 moolia). Kiteyttämällä uudestaan laimeasta vesipitoisesta kloorivety-haposta, saadaan tuote hydrokloridina, (46,6 g), jonka sul.p.
25 257-261°C.
Esimerkki 7: 1.2.3.4- tetrahydro-8,9-dimetoksi-5H-(1]bentsopyrano(3,4-c] py- ridin-5-oni__________
Valmistetaan esimerkissä 1 esitetyn menetelmän mukaises-30 ti, paitsi että 3,4-dimetoksifenoli (61,5 g, 0,40 moolia) lisätään yhdellä kertaa jäillä jäähdytettyyn seokseen, jossa on etyyli-4-okso-3-piperidiinikarboksylaatti-hydrokloridia (75 g; 0,36 moolia) ja 200 ml 72% rikkihappoa. Kiteyttämällä uudelleen asetonitriilistä, saadaan tuote (71 g), jonka sul.
35 p. 186-188°C.
16 76343
Esimerkki 8: 1,2,3,4-tetrahydro-8-metoksi-5H -(1) bentsopyrano(3,4-c)py- ridin-5-oni___
Valmistetaan esimerkissä 1 esitetyn menetelmän mukaises-5 ti 3-metoksifenolista (16 g, 0,126 moolia) ja metyyli-4-ok-so-3-piperidiinikarboksylaatti-hydrokloridista (25 g; 0,129 moolia). Kiteyttämällä uudestaan etanolista, saadaan tuote (10,43 g), jonka sul.p. 179-183°.
Esimerkki 9: 1 0 8-etyyli-1,2,3,4-tetrahydro-5H-(1J bentsopyrano(3,4-c)pyri- din-5-oni___
Valmistetaan esimerkissä 1 esitetyn menetelmän mukaisesti 3-etyylifenolista (12,2 g, 0,1 moolia) ja metyyli-4-okso- 3-piperidiinikarboksylaatti-hydrokloridista (19,3 g, 0,1 15 moolia). Raakatuote pestään vedellä ja kuivataan, jolloin saadaan tuote (6,6 g), jonka sul.p. 80-85°C.
Esimerkki 10: 8-fenyyli-1,2,3,4-tetrahydro-5H-(1)bentsopyrano(3,4-c]pyri- din-5-oni__ 20 Valmistetaan esimerkissä 1 esitetyn menetelmän mukaises ti 3-fenyylifenolista (17 g; 0,1 moolia) ja metyyli-4-okso- 3-piperidiinikarboksylaatti-hydrokloridista (19,3 g, 0,1 moolia). Raakatuote pestään vedellä ja kuivataan, jolloin saadaan tuote (15 g), jonka sul.p. 250-270°C.
25 Esimerkki 11: 8-(1,1-dimetyylietyyli)-1,2,3,4-tetrahydro-5H-(1)bentsopy- rano f3,4-c]pyridin-5-oni__
Valmistetaan esimerkissä 1 esitetyn menetelmän mukaisesti 3-tert.-butyylifenolista (15 g; 0,1 moolia) ja metyyli-30 4-okso-3-piperidiinikarboksylaatti-hydrokloridista (19,3 g, 0,1 moolia). Kiteytetään uudelleen etyyliasetaatista, jolloin saadaan tuote (14,7 g), jonka sul.p. 181-186°C.
17 76343
Esimerkki 12; 1.2.3.4- tetrahydro-8-metyyli-5H-(1)bentsopyrano(3,4-c]pyri- din-5-oni_____ 80% rikkihappoliuosta (80 ml) hämmennetään ja jäähdytetään 5°C:een jäähauteessa ja 3-metyylifenoli (10,8 ml, 0,10 moolia) lisätään, jonka jälkeen lisätään metyyli-4-okso-3-piperidiinikarboksylaatti-hydrokloridi (20,0 g, 0,10 moolia). Seoksen annetaan lämmetä asteittain huoneen lämpötilaan. 48 tunnin kuluttua liuos kaadetaan jääveteen (400 ml) ja hämmennetään kunnes muodostuu kiteinen sakka. Lisätään konsentroitua ammoniumhydroksidia, kunnes seos on voimakkaasti emäksinen. Tunnin kuluttua sakka suodatetaan, pestään konsentroidulla ammoniumhydroksidilla, sen jälkeen vedellä ja kuivataan. Kiteyttämällä uudelleen asetonitriilistä saadaan tuote (4,5 g), jonka sul.p. 128-130°C.
Esimerkki 13: 1.2.3.4- tetrahydro-8-metyyli-9-nitro-5H-(1)bentsopyrano f 3,4-c)pyridin-5-oni_ Hämmennetty suspensio, jossa on 1,2,3,4-tetrahydro- 8-metyyli-5H-(1Jbentsopyrano(3,4-c)pyridin-5-onia (10,0 g, 0,046 moolia) vedessä (10 ml), jäähdytetään jäähauteessa. Lisätään konsentroitua rikkihappoa (25 ml), ja 15 minuutin kuluttua tipoittain konsentroitua typpihappoa (12 ml). Jäähaude poistetaan ja seoksen annetaan lämmetä huoneen lämpötilaan. 48 tunnin kuluttua seos kaadetaan jäämurskalle, hämmennetään ja tehdään voimakkaasti emäksiseksi lisäämällä konsentroitua ammoniumhydroksidia. Saostunut tuote suodatetaan, huuhdotaan vedellä ja kuivataan. Kiteyttämällä uudel- 18 76343 leen asetonitriilistä saadaan tuote (8,7 g), jonka sul.p. 197-199°C.
Esimerkki 14: 1,2,3,4-tetrahydro-8-metoks i-9-nitro-5H-(1)bentsopyrano 5 f3,4-c)pyridin-5-oni__ 1.2.3.4- tetrahydro-8-metoksi-5H-(1)bentsopyrano(3,4-c) pyridin-5-oni (1,0 g) liuotetaan seokseen, jossa on konsentroitua rikkihappoa (3 ml) ja vettä (2 ml). Saatu liuos jäähdytetään jäähauteessa ja lisätään konsentroitua typpihappoa 10 (1 ml). Reaktioseosta hämmennetään huoneen lämpötilassa 20 tuntia. Reaktioseos kaadetaan jäiden päälle ja tehdään emäksiseksi vesipitoisella ammoniumhydroksidiliuoksella. Tuote suodatetaan ja pestään vedellä. Kiteytetään uudestaan etanolista, jolloin saadaan tuote (535 mg), jonka sul.p. 200-15 205°C (haj.) .
Esimerkki 15: 9-amino-1,2,3,4-tetrahydro-8-metyyli-5H-(1)bentsopyrano f 3,4-c)pyridin-5-oni__
Liuos, jossa on 1,2,3,4-tetrahydro-8-metyyli-9-nitro-20 5H-(1)bentsopyrano-(3,4-c)pyridin-5-onia (6,0 g, 0,023 moo lia) N,N-dimetyyliformamidissa (100 ml), ja metanolissa (50 ml), hydrataan 3,4 ilmakehän (50 psi) paineessa, Raney-nikkelin läsnäollessa (0,5 g), huoneen lämpötilassa 20 tuntia. Sen jälkeen lisätään vielä Raney-nikkeliä (0,5 g) N,N-25 dimetyyliformamidissa (50 ml) ja hydrausta jatketaan, kunnes vedyn kulutus loppuu. Katalysaattori suodatetaan pois ja huuhdotaan lämpimällä N,N-dimetyyliformamidilla. Suodos konsentroidaan alennetussa paineessa ja suodatetaan, jolloin saadaan tuote (4,3 g), jonka sul.p. 283-284°C-30 Esimerkki 16: 9-amino-1,2,3,4-tetrahydro-8-metoksi-3-(2-oksopropyyli)-5H-(1)bentsopyrano(3,4-c)pyridin-5-oni__ 1.2.3.4- tetrahydro-8-metoksi-9-nitro-5H-(1)bentsopyrano (3,4-c)pyridin-5-oni (13,0 g) N,N-dimetyyliformamidissa 35 (130 ml) hydrataan Raney-nikkelillä (2 g). Raney-nikkeli 19 76343 suodatetaan pois. Liuotin haihdutetaan, jolloin saadaan vaalean ruskea, kiinteä aine. Aine hierretään metanolin kanssa, pestään metanolilla ja kuivataan, jolloin saadaan tuote (8,2 g), jonka sul.p. 178-180°C.
5 Esimerkki 17; 9-kloori-1,2,3,4-tetrahydro-8-metyyli-5H-(1J bentsopyrano f 3,4-c)pyridin-5-oni_
Konsentroitua kloorivetyhappoa (8 ml) lisätään hämmennettyyn suspensioon, jossa on 9-amino-1,2,3,4-tetrahydro-8-10 metyyli-5H-(1)bentsopyrano(3,4-c)pyridin-5-onia (1,5 g; 0,0065 moolia) vedessä (5 ml). Liuos jäähdytetään -5°C:een ja siihen lisätään tipoittain liuos, jossa on natriumnit-riittia (0,45 g; 0,0065 moolia) vedessä (4 ml). 15 minuutin kuluttua seos lisätään juuri valmistettuun liuokseen, jos-15 sa on kuparikloridia (0,8 g; 0,008 moolia) 20% HCl:ssä (8 ml), ja hämmennetään 15 minuuttia. Suspensiota lämmitetään höyryhauteella tunnin ajan, annetaan jäähtyä ja lisätään 10% vesipitoista kaliumkarbonaattia, kunnes liuos on emäksinen. Sakka suodatetaan, huuhdotaan vedellä, liuotetaan lämpimään, 20 laimeaan kloorivetyhappoon, suodatetaan ja saostetaan uudelleen lisäämällä konsentroitua ammoniumhydroksidia. Sakka suodatetaan, huuhdotaan vedellä ja kuivataan. Kiteyttämällä uudelleen etyyliasetaatista saadaan tuote (0,8 g), jonka sul.p. 184-185°C.
25 Esimerkki 18; 1,2,3,4-tetrahydro-8,9-dimetoksi-3-(2-oksopropyyli)-5H-(1) bentsopyrano[3,4-c)pyridin-5-oni_
Seosta, jossa on 1,2,3,4-tetrahydro-8,9-dimetoksi-5H-(1Jbentsopyrano(3,4-c)pyridin-5-onia (26,1 mg, 1,0 moolia) 30 1-kloori-2-propanonia (170 g; 1,8 moolia) ja trietyyliamii- nia (130 g; 1,3 moolia) 3,5 litrassa metanolia, hämmennetään keittäen samalla palautusjäähdyttäen 40 tuntia. Jäähdytetään, jonka jälkeen raakatuote suodatetaan, hämmennetään lyhyen aikaa kylmässä vedessä (1,0£) ja suodatetaan uudel-35 leen. Kiteyttämällä uudestaan metanoli/N,N-dimetyyliform- 20 7 6 3 A 3 amidista saadaan tuote (228 g), jonka sul.p. 171-173°C. Esimerkki 19; 1.2.3.4- tetrahydro-3-(2-oksopropyyli)-5H-(1,3)bentsodiokso- lo(5',61:5,6)pyrano(3,4-c)pyridin-5-oni_ 5 Valmistetaan esimerkissä 18 esitetyn menetelmän mukai sesti 1,2,3,4-tetrahydro-5H-(1,3)-bentsodioksolo (5',6':5,6] pyrano (3,4-c)pyridin-5-onista (56,3 g; 0,20 moolia). Kiteyttämällä uudelleen 2-metoksietanoli/vedestä saadaan tuote (30 g), jonka sul.p. 167-170°C.
10 Esimerkki 20: 1.2.3.4- tetrahydro-7,8-dimetoksi-3-(2-oksopropyyli)-5H- (1)bentsopyrano[3,4-c)pyridin-5-oni_
Valmistetaan esimerkissä 18 esitetyn menetelmän mukaan 1.2.3.4- tetrahydro-7,8-dimetoksi-5H-{1)bentsopyrano(3,4-cj 15 pyridin-5-onista (6,3 g; 0,021 moolia). Kiteyttämällä uudelleen absoluuttisesta etanolista saadaan tuote (4,6 g), jonka sul.p. 145-147°C.
Esimerkki 21: 1.2.3.4- tetrahydro-8,9-dimetyyli-3-(2-oksopropyyli)—5H— (1) 20 bentsopyrano(3,4-c]pyridin-5-oni__
Seosta, jossa on 1,2,3,4-tetrahydro-8,9-dimetyyli-5H- (1)bentsopyrano (3,4-c)pyridin-5-onia (30 g; 0,13 moolia) 1-kloori-2-propanonia (23,6 g; 0,25 moolia) ja trietyyli-amiinia (27,3 g; 0,27 moolia) 550 ml:ssa absoluuttista eta-25 nolia, hämmennetään palautusjäähdyttäen 21 tuntia. Reaktio-seos haihdutetaan ja jäännös jaetaan dikloorimetaaniin (700 ml) ja veteen (500 ml). Kaksi faasinen seos tehdään emäksiseksi kons. ammoniumhydroksidilla, kerrokset erotetaan ja vesipitoinen faasi uutetaan uudestaan dikloorime-30 taanilla. Yhdistetyt orgaaniset kerrokset pestään taas vedellä, kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan. Jäännös kiteytetään uudestaan absoluuttisesta etanolista, jolloin saadaan tuote (23,5 g), jonka sul.p. 136-138°C.
76343 21
Esimerkki 2-2: 1.2.3.4- tetrahydro-8,9,10-trimetoksi-3-(2-oksopropyyli)- 5H- f1)bentsopyrano(3,4-c)pyridin-5-oni_
Valmistetaan esimerkissä 21 esitetyn menetelmän mukai-5 sesti 1,2,3,4-tetrahydro-8,9,10-trimetoksi-5H-(1)bentsopyrano (3,4-c)pyridin-5-onista (10,0 g; 0,031 moolia). Kiteyttämällä uudelleen etanoli/heksaanista saadaan tuote (6,6 g), jonka sul.p. 114-116°C.
Esimerkki 2 3: 10 1,2,3,4-tetrahydro-8-(1-metyylietyyli)-3-(2-oksopropyyli)- 5H-f 1)bentsopyrano(3,4-c)pyridin-5-oni_
Valmistetaan esimerkissä 21 esitetyn menetelmän mukaisesti 1,2,3,4-tetrahydro-8-(1-metyylietyyli)-5H-(l)bentso-pyrano(3,4-c)pyridin-5-onista (28,0 g; 0,097 moolia). Ki-15 teyttämällä uudelleen 95% etanolista saadaan tuote (12,4 g), jonka sul.p. 76-79°C.
Esimerkki 24; 1.2.3.4- tetrahydro-2-(2-oksopropyyli)-12H-nafto(2 ' , 1 ' : 5,6) pyrano(3,4-c") pyridin-12-oni_ 20 Valmistetaan esimerkissä 21 esitetyn menetelmän mukai sesti 1,2,3,4-tetrahydro-12-nafto(2',1':5,6)pyrano(3,4-c) pyridin-12-onista (19,0 g; 0,076 moolia). Kiteyttämällä uudelleen absoluuttisesta etanolista saadaan tuote (11,8 g), jonka sul.p. 142-145°.
25 Esimerkki 25: 1.2.3.4- tetrahydro-8-metyyli-3-(2-oksopropyyli)-5H-(1)bent- sopyrano(3,4-c)pyridin-5-oni_
Seosta, jossa on 1,2,3,4-tetrahydro-8-metyyli-5H-(1} bentsopyrano(3,4-c)pyridin-5-onia (2,0 g; 0,009 moolia), 30 trietyyliamiinia (1,4 ml; 0,010 moolia) ja 1-kloori-2-pro-panolia (0,8 g;0,009 moolia) etanolissa (50 ml), hämmennetään ja kuumennetaan palautusjäähdyttäen. 20 tunnin kuluttua seos jäähdytetään ja sakka suodatetaan, huuhdotaan etanolilla ja kuivataan, jolloin saadaan tuote (1,9 g), jonka 35 sul.p. 128-129°C.
22 7634 3
Esimerkki 26: 1.2.3.4- tetrahydro-8-metyyli-9-nitro-3-(2-oksopropyyli)- 5H-f 11bentsopyrano(3,4-c)pyridin-5-oni__
Valmistetaan esimerkissä 25 esitetyn menetelmän mukai-5 sesti. 1,2,3,4-tetrahydro-8-metyyli-9-nitro-5H-(1)bentsopy-rano(3,4-c)pyridin-5-onista (2,0 g; 0,008 moolia), trietyy-liamiinista (2,3 ml; 0,017 moolia) ja 1-kloori-2-propano-lista (0,7 g; 0,008 moolia). Kiteyttämällä uudelleen meta-nolista saadaan tuote (0,9 g), jonka sul.p. 166-168°C.
10 Esimerkki 27: 9-kloori-1,2,3,4-tetrahydro-8-metyyli-3-(2-oksopropyyli)-5H- f1)bentsopyrano{3,4-c)pyridin-5-oni__
Valmistetaan esimerkissä 25 esitetyn menetelmän mukaisesti 9-kloori-1,2,3,4-tetrahydro-8-metyyli-5H-(1)bentso-15 pyrano(3,4-cJpyridin-5-onista (1,6 g; 0,006 moolia), tri- etyyliamiinista (1 ml; 0,007 moolia) ja 1-kloori-2-propa-nonista (0,57 g; 0,006 moolia). Kiteyttämällä uudelleen isopropanolista saadaan tuote (0,5 g), jonka sul.p. 172-175°C. Esimerkki 28; 20 1,2,3,4-tetrahydro-8-metoksi-3-(2-oksopropyyli)-5H-(l)bent- sopyrano-f 3,4-c)pyridin-5-oni__
Valmistetaan esimerkissä 25 esitetyn menetelmän mukaisesti 1,2,3,4-tetrahydro-8-metoksi-5H-(1)bentsopyrano(3,4- c) pyridin-5-onista (3,46 g; 0,015 moolia) ja 1-kloori-2-pro-25 panonista (2,0 g; 0,022 moolia). Kiteyttämällä uudelleen metanolista saadaan tuote (2,37 g), jonka sul.p. 123-125°C. Esimerkki 29; 1.2.3.4- tetrahydro-8-metoksi-9-nitro-3-(2-oksopropyyli)-5H- (llbentsopyrano(3,4-c)pyridin-5-oni__ 30 Valmistetaan esimerkissä 25 esitetyn menetelmän mukai sesti 1,2,3,4-tetrahydro-8-metoksi-9-nitro-5H-(1)bentsopyrano (3,4-c)pyridin-5-onista (5,52 g; 0,02 moolia) ja 1-kloori-2-propanonista (3,5 g; 0,038 moolia). Kiteyttämällä uudelleen metanolista saadaan tuote (5,7 g), jonka sul.p.
35 222-225°C.
23 7 6 3 4 3
Esimerkki 30; 1,2,3,4-tetrahydro-3-(2-oksopropyyli)-5H-(1}bentsopyrano (3,4-c)pyridin-5-oni__
Valmistetaan esimerkissä 25 esitetyn menetelmän mukai-5 sesti 1,2,3,4-tetrahydro-5H-(1)bentsopyrano(3,4-c)pyridin- 5-onista (5,14 g; 0,025 moolia), trietyyliamiinista (3,8 g; 0,027 moolia) ja 1-kloori-2-propanonista (2,5 g; 0,027 moolia). Kiteyttämällä uudelleen etanolista saadaan tuote (3,8 g), jonka sul.p. 128-130°C.
10 Esimerkki 31; 9-amino-1,2,3,4-tetrahydro-8-metyyli-3-(2-oksopropyyli)-5H- (l)bentsopyranof3,4-c)pyridin-5-oni_
Liuos, jossa on 1,2,3,4-tetrahydro-8-metyyli-9-nitro- 3-(2-oksopropyyli)-5H-(1)bentsopyrano(3,4-c)pyridin-5-onia 15 (17,2 g; 0,054 moolia) N,N-dimetyyliformamidissa (300 ml), hydrataan 3,4 ilmakehän (50 psi) paineessa 24°C:ssa, Raney-nikkelin läsnäollessa, kunnes tarvittava määrä vetyä on kulunut. Katalysaattori suodatetaan pois ja huuhdotaan kuumalla N,N-dimetyyliformamidilla, kunnes se on vapaa orgaa-20 nisesta aineesta. Suodosta konsentroidaan jonkin verran, jäähdytettäessä saadaan tuote (10,9 g), jonka sul.p. 196— 198°C.
Esimerkki 32: 9-amino-1,2,3,4-tetrahydro-8-metoksi-3-(2-oksopropyyli)-5H- 25 (1)bentsopyrano(3,4-c)pyridin-5-oni_
Valmistetaan esimerkissä 31 esitetyn menetelmän mukaisesti 1,2,3,4-tetrahydro-8-metoksi-9-nitro-3-(2-oksopropyyli) -5H-(1)bentsopyrano(3,4-c)pyridin-5-onista (13 g). Raaka-tuote pestään metanolilla, jolloin saadaan tuote (8,2 g), 30 jonka sul.p. 178-180°C.
Esimerkki 33; N- 1,3,4,5-tetrahydro-8-metoksi-5-okso-3-(2-oksopropyyli)- 2H-f f)bentsopyrano(3,4-c)pyridin-9-yyli asetamidi_ 9-amino-1,2,3,4-tetrahydro-8-metoksi-3-(2-oksopropyyli)-35 5H-(1)bentsopyrano(3,4-c)pyridin-5-oni (5,5 g) liuotetaan 24 7634 3 veteen (50 ml) ja konsentroituun kloorivetyhappoon (4 ml). Liuos kuumennetaan 50°C:een. Lisätään etikkahappoanhydridi (2,4 ml), natriumasetaattia (3,0 g) ja vettä (10 ml). Reak-tioseosta hämmennetään 10 minuuttia, jäähdytetään jäähau-5 teessä ja tehdään emäksiseksi ammoniumhydroksidiliuoksella.
Kiinteä aine suodatetaan, pestään vedellä ja kuivataan, jolloin saadaan tuote (3,03 g), jonka sul.p. 210-215°C. Esimerkki 34; N- (1,3,4,5-tetrahydro-8-metyyli-5-okso-3-(2-oksopropyyli)- 1 0 2H-(1)bentsopyrano(3,4-c)pyridin-9-yyli)-asetamidi_
Valmistetaan esimerkissä 33 esitetyn menetelmän mukaisesti 9-amino-1,2,3,4-tetrahydro-8-metyyli-3-(2-oksopropyy-li)-5H-(1)bentsopyrano(3,4-c)pyridin-5-onista (1,4 g: 0,005 moolia). Emäksiseksi tehty liuos saostuu, kiteinen sakka 15 suodatetaan, huuhdotaan vedellä ja kuivataan. Kiteytetään uudelleen metanolista, jolloin saadaan tuote (1,1 g), jonka sul.p. 236°C (haj.).
Esimerkki 35; 1,2,3,4-tetrahydro-8,9-dihydroksi-3-(2-oksopropyyli)-5H- 20 _[ 1 ) bentsopyrano (3,4-0) pyridin-5-oni-hydrobromidi__
Liuosta, jossa on 1,2,3,4-tetrahydro-8,9-dimetoksi-3-(2-oksopropyyli)-5H-(1)bentsopyrano(3,4-c)pyridin-5-onia (5,0 g; 0,016 moolia) 40 ml:ssa 48% vesipitoista bromivety-happoa, hämmennetään palautusjäähdyttäen 16 tuntia. Seos 25 jäähdytetään ja saostunut tuote suodatetaan ja pestään useaan kertaan kylmällä asetonilla. Tuotetta (5,7 g; sul.p. 280°C haj.) käytetään, puhdismatta sitä enempää välituotteena .
Esimerkki 36; 30 1,2,3,4-tetrahydro-8,9-dietoksi-3-(2-oksopropyyli)-5H-(l) bentsopyrano(3,4-c)pyridin-5-oni__
Seosta, jossa on 1,2,3,4-tetrahydro-8,9-dihydroksi-3-(2-oksopropyyli)-5H-(1)bentsopyrano(3,4-c)pyridin-5-oni-hydrobromidia (108 g; 0,29 moolia), kaliumkarbonaattia 35 (155 g; 1,12 moolia) ja dietyylisulfaattia (118 g; 0,76 moo- 25 7634 3 lia) 2,5 l:ssa asetonia, hämmennetään palautusjäähdyttäen 21 tuntia. Lisätään uutta dietyylisulfaattia (59 g; 0,38 moolia) ja seosta kuumennetaan edelleen 30 tuntia. Jäähdytetty seos suodatetaan ja suodatusjäännös uutetaan kaksi kertaa kuumaan asetoniin (500 ml) ja suodatetaan uudelleen. Yhdistetyt suo-dokset haihdutetaan, ja jäännös jaetaan dikloorimetaaniin (1500 ml) ja veteen (750 ml). Orgaaninen kerros erotetaan, pestään 4 kertaa 2,5% vesipitoisella natriumhydroksidilla (750 ml), kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan. Jäännös kiteytetään uudestaan vapaana emäksenä metanolista ja pestään kylmällä heksaanilla, jolloin saadaan lopullinen tuote (36,3 g), jonka sul.p. 146-148°C.
Esimerkkki 37: 3-[3-(dimetyyliamino)-propyyli]-l,2,3,4-tetrahydro-8,9-dime-toksi-5H-[1]bentsopyrano[3,4-c]pyridin-5-oni-hydrokloridi 1700 ml:n 316-ruostumattomasta teräksestä valmistettuun autoklaaviin pannaan 72,47 g (0,23 moolia) 1,2,3,4-tetrahyd-ro-8,9-dimetoksi-3-(2-oksopropyyli)-5H-[1]-bentsobyrano[3,4- c]pyridin-5-onia, 400 ml metanolia, 112 g dimetyyliamiinia (2,48 moolia), 3,8 g 10%:sta palladoitua hiiltä ja 2,5 ml (0,047 moolia) etikkahappoa. Reaktioastia suljetaan ja sekoitetaan 20 tuntia huoneen lämmössä. Astia paineistetaan 400 psig'iin (^28,2 atm) vedyllä ja kuumennetaan 90°C:seen sekoittaen. Hydrauksen edistymistä seurataan havainnoimalla paineen laskua säiliösysteemissä (alkuperäinen painearvo oli 4300 psig = ^303 atm). Viiden tunnin kuluttua lämmitys lopetetaan ja reaktioseoksen annetaan jäähtyä 17 tunnin ajan sekoittaen. Katalyytti poistetaan suodattamalla Super-Cel'in läpi ja suodos haihdutetaan. Jäännös liuotetaan kuumaan me-tanoliin tai etanoliin ja liuos käsitellään ylimäärällä kaasumaista kloorivetyä ja suodatetaan kuumana. Kuumaan suodok-seen lisätään lämmintä dietyylieetteriä, jonka jälkeen jäähdytettäessä saadaan tuote dihydrokloridina, joka suodatetaan ja pestään kylmällä asetonilla. Kiteyttämällä toisen kerran edellä esitetyllä tavalla, saadaan lopullinen tuote (39,1 g), jonka sul.p. on 201-205°C.
Esimerkki 38: 2-[2-(dimetyyliamino)-propyyli]-l,2,3,4-tetrahydro-12H-nafto- [2',1':5,6]pyrano[3,4-c]pyridin-12-oni-dihydrokloridi_
Valmistetaan esimerkissä 37 esitetyn menetelmän mukai- 26 7634 3 sesti 1,2,3,4-tetrahydro-2-(2-oksopropyyli)-12H-nafto (2',1': 5,6)pyrano(3,4-c)pyridin-12-onista (8,2 g; 0,027 moolia) ja dimetyyliamiinista (8,0 g; 0,18 moolia).
Kiteyttämällä uudelleen metanolista, jonka jälkeen suo-5 ritetaan käsittely kaasumaisella kloorivedyllä, saadaan tuote dihydrokloridina. Kiteyttämällä toisen kerran vesi/di-oksaanista saadaan lopullinen tuote (3,7 g), jonka sul.p. 254-257°C.
Esimerkki 39: 10 3-[2-(dimetyyliamino)-propyyli)-1,2,3,4-tetrahydro-7,8- dimetoksi-5H-{1)bentsopyrano f 3,4-c)pyridin-5-oni__
Valmistetaan esimerkissä 37 esitetyn menetelmän mukaisesti 1,2,3,4-tetrahydro-7,8-dimetoksi-3-(2-oksopropyyli)-5H-(1)bentsopyrano(3,4-c)pyridin-5-onista (11,4 g; 0,036 15 moolia) ja dimetyyliamiinista (12,0 g; 0,27 moolia). Muutetaan dihydrokloridisuolaksi metanolissa, jonka jälkeen tuote kiteytetään uudelleen etanoli/N,N-dimetyyliformami-dista, jolloin saadaan 2,7 g tuotetta, jonka sul.p. 193-197°C. Esimerkki 40: 20 3-(2-(dimetyyliamino)-propyyli)-1,2,3,4-tetrahydro-8,9- dimetyyli-5H-{1)bentsopyrano(3,4-c)pyridin-5-oni__
Valmistetaan esimerkissä 37 esitetyn menetelmän mukaisesti 1,2,3,4-tetrahydro-8,9-dimetyyli-3-(2-oksopropyyli)-5H-(1)bentsopyrano(3,4-c)pyridin-5-onista (7,3 g; 0,026 25 moolia) ja dimetyyliamiinista (10,0 g; 0,22 moolia). Kiteyttämällä toistuvasti asetonitriilistä, saadaan tuote vapaana emäksenä (0,7 g), jonka sul.p. 105-107°C.
Esimerkki 41; 3-(2-(dimetyyliamino)-propyyli)-1,2,3,4-tetrahydro-8,9,10-30 trimetoksi-5H-(1)bentsopyrano(3,4-c)pyridin-5-oni-dihydro- kloridi__
Valmistetaan esimerkissä 37 esitetyn menetelmän mukaisesti 1,2,3,4-tetrahydro-8,9,10-trimetoksi-3-(2-oksopropyyli) -5H-(1)bentsopyrano(3,4-c)pyridin-5-onista (9,9 g; 35 0,029 moolia) ja dimetyyliamiinista (1,4 g; 0,030 moolia), 27 763«3 paitsi, että reaktioliuottimena on 2-metoksietanoli. Katalysaattorin poistamisen ja haihduttamisen jälkeen jäännös jaetaan dikloorimetaaniin ja laimeaan, vesipitoiseen emäkseen. Muutetaan dihydrokloridiksi etanolissa, jonka jälkeen 5 kiteytetään uudestaan etanoli/N,N-dimetyyliformamidista, jolloin saadaan lopullinen tuote (0,50 g), jonka sul.p. 218-224°C.
Esimerkki 42; 3-(2-(dimetyyliamino)-propyyli)-1,2,3,4-tetrahydro-5H-10 (1,3}bentsodioksolo(5',6':5,6)pyrano(3,4-c)pyridin-5-oni- dihydrokloridi_
Valmistetaan esimerkissä 37 esitetyn menetelmän mukaisesti 1,2,3,4-tetrahydro-3-(2-oksopropyyli)-5H-(1,3}bentso-dioksolo(5',6':5,6)pyrano(3,4-c)pyridin-5-onista (11,6 g; 15 0,039 moolia) ja dimetyyliamiinista (20 g; 0,44 moolia).
Tuote muutetaan dihydrokloridiksi kaasumaisella kloorivedyllä metanolissa. Kiteyttämällä uudestaan vesipitoisesta metanolista saadaan lopullinen tuote (2,7 g), jonka sul.p.
2 36°C (haj.).
20 Esimerkki 43: 3-[2-(dimetyyliamino)-propyyli)-1,2,3,4-tetrahydro-8,9-dietoksi-5H-(1)bentsopyrano(3,4-c)pyridin-5-oni-dihydroklo- ridi_
Valmistetaan esimerkissä 37 esitetyn menetelmän mu-25 kaisesti 1,2,3,4-tetrahydro-8,9-dietoksi-3-(2-oksopropyyli) -5H- (1 ) bentsopyrano (3 , 4-c) pyridin-5-onista (35,9 g; 0,10 moolia) ja dimetyyliamiinista (50 g; 1,11 moolia). Tuote muutetaan dihydrokloridiksi kaasumaisella kloorivedyllä metanolissa. Kiteyttämällä uudestaan metanoli/dietyylieet-30 teristä saadaan lopullinen tuote (6,8 g), jonka sul.p. 210° C(haj.).
Esimerkki 44: 3-(2-(dimetyyliamino)-propyyli)-1,2,3,4-tetrahydro-8-me-toksi-5H-(1)bentsopyrano f 3,4-c)pyridin-5-oni-dihydrokloridi 35 Valmistetaan esimerkissä 37 esitetyn menetelmän mukai- 28 7 6 3 4 3 sesti 1,2,3,4-tetrahydro-8-metoksi-3-(2-oksopropyyli)-5H- (1)bentsopyrano(3,4-c)pyridin-5-onista (2,12 g; 0,0074 moolia) ja dimetyyliamiinista (3,0 g; 0,07 moolia). Kiteytetään uudestaan etanolista, jolloin saadaan tuote (2,05 g), jonka 5 sul.p. 240-245°C.
Esimerkki 45: 3-(2-(dimetyyliamino)-propyyli)-1,2,3,4-tetrahydro-8-metyy- li-5H- (l)bentsopyrano(3,4-c)pyridin-5-oni__
Valmistetaan esimerkissä 37 esitetyn menetelmän mukaises-10 ti 1,2,3,4-tetrahydro-8-metyyli-3-(2-oksopropyyli)-5H- (1) bentsopyrano[3,4-c)pyridin-5-onista (2,0 g; 0,007 moolia) ja dimetyyliamiinista (5 g; 0,111 moolia). Kiteytetään uudestaan etanolista, jolloin saadaan tuote (1,2 g) dihydroklori-din 10:7 hydraattina, sul.p. 224°C (haj .) .
15 Esimerkki 46: 3-(2(dimetyyliamino)-propyyli)-1,2,3,4-tetrahydro-5H-(l) bentsopyrano(3,4-c)pyridin-5-oni__
Valmistetaan esimerkissä 37 esitetyn menetelmän mukaisesti 1,2,3,4-tetrahydro-3-(2-oksopropyyli)-5H-(1)bentso-20 pyrano (3,4-c) pyridin-5-onista (3,0 g; 0,012 mooliii) ja dimetyyliamiinista (3 g; 0,067 moolia). Tuote saatiin dihydro-kloridin 10:7 hydraattina, sul.p. 241°C (haj.).
Esimerkki 47: N-(3-(2-dimetyyliamino)-propyyli)-1,3,4,5-tetrahydro-8-me-25 toksi-5-okso-2H-(1)bentsopyrano[3,4-c)pyridin-9-yyli)-aset- amidi__
Valmistetaan esimerkissä 37 esitetyn menetelmän mukaisesti N-(1,3,4,5-tetrahydro-8-metoksi-5-okso-3-(2-oksopropyyli) -2H-(1)bentsopyrano(3,4-c)pyridin-9-yyli)-asetamidis-30 ta (2,7 g; 0,0078 moolia) ja dimetyyliamiinista (3,0 g; 0,067 moolia). Kiteyttämällä uudestaan etyyliasetaatista saadaan tuote (1,7 g), jonka sul.p. 168-172°C.
Esimerkki 48: 3-(2-(etyyliamino)-propyyli)-1,2,3,4-tetrahydro-8,9-dime-35 toksi-5H-f 1)bentsopyrano f3,4-c)pyridin-5-oni-dihydrokloridi 29 7 6 3 4 3
Seosta, jossa on 1,2,3,4-tetrahydro-8,9-dimetoksi-3-(2-oksopropyyli)-5H-bentsopyrano(3,4-c)pyridin-5-onia (95, 3 g; 0,30 moolia), etyyliamiinia (26,8 g; 0,60 moolia), vedetöntä kalsiumsulfaattia (65; 0,48 moolia) ja jääetikkaa (3,0 5 ml) 3300 ml:ssa tetrahydrofuraania, ravistellaan yön yli 40°:ssa painereaktorissa. Reaktioseos suodatetaan ja suodos hydrataan platina/hiilellä (10,0 g katalysaattoria, 25°C, 3,4 ilmakehää (50 psi)) 48 tuntia. Katalysaattori poistetaan suodattamalla ja suodos haihdutetaan. Jäännös liuotetaan kuu-10 maan, absoluuttiseen etanoliin ja liuos käsitellään ylimäärällä kaasumaista kloorivetyä, suodatetaan kuumana ja suodos käsitellään lämpimällä dietyylieetterillä. Jäähdytettäessä saadaan tuote dihydrokloridisuolana, joka suodatetaan ja pestään kylmällä asetonilla. Kiteyttämällä toisen kerran edel-15 lä esitetyllä tavalla saadaan lopullinen tuote (75,5 g), jonka sul.p. 210°C (haj.).
Esimerkki 49: 3- (2- (etyyliamino)-propyyli)-1,2,3,4-tetrahydro-7,8-dimetok- si-5H- (1)bentsopyrano(3,4-c)pyridin-5-oni_ 20 Valmistetaan esimerkissä 48 esitetyn menetelmän mukai sesti 1,2,3,4-tetrahydro-7,8-dimetoksi-3-(2-oksopropyyli)-5H-bentsopyrano(3,4-c)pyridin-5-onista (49,6 g; 0,16 moolia) ja etyyliamiinista (21,2 g; 0,47 moolia). Kiteyttämällä uudestaan etyyliasetaatti/heksaanista saadaan tuote (30,7 g) 25 vapaana emäksenä, jonka sul.p. 125-127°C.
Esimerkki 50: 3- (2-(etyyliamino)-propyyli)-1,2,3,4-tetrahydro-5H-(1)bent- sopyrano(3,4-c)pyridin-5-oni_
Seosta, jossa on 1,2,3,4-tetrahydro-3-(2-oksopropyyli)-30 5H-(1)bentsopyrano(3,4-c)pyridin-5-onia (18,2 g; 0,071 moo lia), etyyliamiinia (10 ml; 0,153 moolia), vedetöntä kalsiumsulfaattia (15 g) ja jääetikkaa (1 ml) tetrahydrofuraanissa (450 ml), ravistellaan 40°C:ssa paineastiassa. 18 tunnin kuluttua seos jäähdytetään ja suodatetaan. Suodos hydra-35 taan 25°C:ssa ja 3,4 ilmakehän (50 psi) paineessa 10% pla- 30 7 6 3 4 3 tina/hiili-katalysaattorin läsnäollessa, kunnes vedyn kulutus loppuu. Katalysaattori poistetaan suodattamalla ja suo-dos haihdutetaan alennetussa paineessa. Kiteyttämällä jäännös uudestaan etyyliasetaatista saadaan tuote (10,5 g), jon-5 ka sul.p. 104-105°C.
Esimerkki 51; 9-kloori-3-(2-(etyyliamino)-propyyli)-1,2,3,4-tetrahydro- 8-metyyli-5H-f 11 bentsopyrano(3,4—c jpyridin-5-oni__
Valmistetaan esimerkissä 50 esitetyn menetelmän mukai-10 sestx 9-kloori-1,2,3,4-tetrahydro-8-metyyli-3-(2-oksopropyy-li)-5H- (1) bentsopyrano (3,4-c) pyr idin-5-onista (6,2 g; 0,020 moolia) ja etyyliamiinista (6 ml; 0,092 moolia). Kiteyttämällä uudestaan etyyliasetaatista saadaan tuote (1,4 g), jonka sul.p. 162-163°C.
15 Esimerkki 52: N- [ 1,3,4,5-tetrahydro-8-metyyli-3-(2-(metyyliamino)-propyyli)- 5-okso-2H-(1)bentsopyrano f3,4-c)pyridin-9-yyli)-asetamidi_
Valmistetaan esimerkissä 50 esitetyn menetelmän mukaisesti N-(1,3,4,5-tetrahydro-8-metyyli-5-okso-3-(2-oksopro-20 pyyli)-2H-(1)bentsopyrano(3,4-c)pyridin-9-yyli)asetamidista (5,1 g; 0,016 moolia) ja metyyliamiinista (2,2 ml, 0,050 moolia). Lisätään tarvittava määrä metanolia, liuoksen saamiseksi. Kiteyttämällä uudestaan etanolista saadaan tuote (3,0 g), jonka sul.p. 187-188°C.
25 Esimerkki 53; 3-(2-(etyyliamiini)-propyyli)-1,2,3,4-tetrahydro-8-metyyli- 5H-(1)bentsopyrano(3,4-c)pyridin-5-oni__
Valmistetaan esimerkissä 50 esitetyn menetelmän mukaisesti 1,2,3,4-tetrahydro-8-metyyli-3-(2-oksopropyyli)-5H-30 (1)bentsopyrano(3,4-c)pyridin-5-onista (20,2 g; 0,074 moolia) ja etyyliamiinista (12 ml, 0,183 moolia). Kiteyttämällä uudestaan isopropyyli/eetteri/etyyliasetaatista (4:1), saadaan tuote (18,5 g), jonka sul.p. 120-121°C.
Esimerkki 54: 35 1,2,3,4-tetrahydro-8-metyyli-3-(2-(metyyliamiini)-propyyli)- 5H-f 1)-bentsopyrano f 3,4-c)pyridin-5-oni _ 31 7 6 3 4 6
Valmistetaan esimerkissä 5 esitetyn menetelmän mukaisesti 1,2,3,4-tetrahydro-8-metyyli-3-(2-oksopropyyli)-5H- (1)bentsopyrano(3,4-c)pyridin-5-onista (16,7 g; 0,062 moolia) ja metyyliamiinista (8 ml, 0,18 moolia). Kiteyttämällä 5 uudestaan etyyliasetaatista saadaan tuote (15,0 g), jonka sul.p. 123-125°C.
Esimerkki 55: 3-(2-(etyyliamino)-propyyli)-1,2,3,4-tetrahydro-8-metoksi- 5H-(1)bentsopyrano(3,4-c)pyridin-5-oni____ 10 Valmistetaan esimerkissä 50 esitetyn menetelmän mukai sesti 1,2,3,4-tetrahydro-8-metoksi-3-(2-oksopropyyli)-5H- (1)bentsopyrano (3,4-c)pyridin-5-onista (14,9 g; 0,052 moolia) ja etyyliamiinista (5 ml; 0,07 moolia). Kiteyttämällä uudestaan etyyliasetaatista saadaan tuote (7,1 g), jonka 15 sul.p. 9 7-10 0°C.
Esimerkki 56; 1.2.3.4- tetrahydro-8-metoksi-3-(2-(metyyliamino)-propyyli)- 5H-{1]bentsopyrano f 3,4-c)pyridin-5-oni_
ValmdStetaa esimerkissä 50 esitetyn menetelmän mukaises-20 ti 1,2,3,4-tetrahydro-8-metoksi-3-(2-oksopropyyli)-5H-(1)-bentsopyrano(3,4-c)pyridin-5-onista (16,5 g; 0,057 moolia) ja metyyliamiinista (8 ml; 0,18 moolia). Kiteyttämällä uudestaan etyyliasetaatista saadaan tuote (12,0 g), jonka sul.p. 109-111°C.
25 Esimerkki 57: 1.2.3.4- tetrahydro-8,9-dimetoksi-3-(2-(metyyliamino)-pro- pyyli)-5H-f 1)bentsopyrano f3,4-c)pyridin-5-oni_
Valmistetaan esimerkissä 50 esitetyn menetelmän mukaisesti 1,2,3,4-tetrahydro-8,9-dimetoksi-3-(2-oksopropyyli)-30 5H-(1)bentsopyrano(3,4-c)pyridin-5-onista (25,0 g; 0,08 moo lia) ja metyyliamiinista (5 g; 0,016 moolia). Kiteyttämällä uudestaan asetonitriilistä saadaan tuote (15,5 g), jonka sul.p. 137-139°C.
Esimerkki 5 8; 3-(2-(etyylimetyyliamino)-propyyli)-1,2,3,4-tetrahydro-8-metyyli-5H-f1)bentsopyrano f3,4-c)pyridin-5-oni_ 32 7 6 3 4 3
Liuos, jossa on 1,2,3,4-tetrahydro-8-metyyli-3-(2-(metyyliamino)-propyyli)-5H-(1)bentsopyrano(3,4-c)pyridin- 5-onia (3,0 g; 0,010 moolia) jääetikassa (20 ml), kuumennetaan 55°C:een typpiatmosfäärissä. Lisätään annoksittain nat-5 riumboorihydridiä (2,4 g; 0,063 moolia). Seosta hämmenne tään samalla kuumentaen 20 tuntia, jäähdytetään, laimennetaan jäävedellä (150 ml), tehdään vahvasti emäksiseksi lisäämällä konsentroitua ammoniumhydroksidia ja uutetaan di-kloorimetaanilla (3 x 75 ml). Yhdistetyt uutteet kuivataan 10 magnesiumsulfaatilla ja haihdutetaan alennetussa paineessa, öljymäinen jäännös käsitellään pienellä määrällä di-isopro-pyy1ieetteriä, suodatetaan ja suodos haihdutetaan alennetussa paineessa. Saatu siirappi liuotetaan absoluuttiseen etanoliin, jäähdytetään jäähauteessa ja kyllästetään HCl-15 kaasulla. Jäähdytetään yön yli, jonka jälkeen tuote suodatetaan, huuhdotaan asetonilla ja imusuodatetaan kuivaksi. Kiteyttämällä uudestaan etanolista saadaan tuote (3,0 g) dihydrokloridin 20:9 hydraattina, sul.p. 245°C (haj.). Esimerkki 59: 20 3-(2-(dietyyliamino)-propyyli)-1,2,3,4-tetrahydro-8-metok- si-5H-(1)bentsopyrano(3,4-c)pyridin-5-oni__
Valmistetaan esimerkissä 58 esitetyn menetelmän mukaisesti 3-(2-(etyyliamino)-propyyli)-1,2,3,4-tetrahydro-8-metoksi-5H-(1)bentsopyrano(3,4-c)pyridin-5-onista (3,0 g; 25 0,009 moolia), jääetikasta (20 ml) ja natriumboorihydridis- tä (2,5 g; 0,066 moolia). Vapaa emäs saadaan kiteisenä. Kiteyttämällä uudestaan isopropyylieetteristä saadaan tuote, (1,9 g), jonka sul.p. 83-85°C.
Esimerkki 60: 30 3-(2-(etyylipropyyliamino)-propyyli)-1,2,3,4-tetrahydro-8- metoksi-5H-(1)bentsopyrano f3,4-c)pyridin-5-oni__
Valmistetaan esimerkissä 58 esitetyn menetelmän mukaisesti 3-(2-(etyyliamino)-propyyli)-1,2,3,4-tetrahydro-8-metoksi-5H-(1)bentsopyrano(3,4-c)pyridin-5-onista (3,0 g: 35 0,009 moolia) propionihaposta (20 ml) ja natriumboorihydri- 33 76343 distä (2,0 g; 0,053 moolia). Vapaa emäs saadaan kiteisenä. Kiteyttämällä uudestaan asetonitriilistä saadaan tuote (2,0 g), jonka sul.p. 100-101°C.
Esimerkki 61; 5 3-(2-(etyylimetyyliamino)-propyyli)-1,2,3,4-tetrahydro-8- metoksi-5H-f 1)bentsopyrano f3,4-c)pyridin-5-oni_
Valmistetaan esimerkissä 58 esitetyn menetelmän mukaisesti 1,2,3,4-tetrahydro-8-metoksi-3-(2-(metyyliamino)-propyyli) -5H-(1)bentsopyrano(3,4-c)pyridin-5-onista (3,0 g; 10 0,010 moolia) etikkahaposta (20 ml) ja natriumboorihydridis- tä (2,0 g; 0,053 moolia). Tuote kiteytyy vapaana emäksenä. Kiteyttämällä uudestaan isopropyylieetteristä saadaan tuote (2,5 g), jonka sul.p. 102-104°C.
Esimerkki 62; 15 1,2,3,4-tetrahydro-8,9-dimetoksi-3-(2-(metyylipropyyliamino)- propyyli)-5H-f 1)bentsopyrano{3,4-c)pyridin-5-oni_
Valmistetaan esimerkissä 58 esitetyn menetelmän mukaisesti 1,2,3,4-tetrahydro-8,9-dimetoksi-3-(2-(metyyliamino)-propyyli)-5H-(1)bentsopyrano(3,4-c)pyridin-5-onista (4,0 g; 20 0,012 moolia), propionihaposta (25 ml) ja natriumboorihydri- distä (2,2 g; 0,057 moolia). Tuote kiteytyy vapaana emäksenä. Kiteyttämällä uudestaan isopropyylieetteristä saadaan tuote (2,0 g), jonka sul.p. 81-85°C.
Esimerkki 63: 25 1,2,3,4-tetrahydro-8-metoksi-3-(2-(metyylipropyyliamino)- propyyli)-5H-[1)bentsopyrano f 3,4-c)pyridin-5-oni_
Valmistetaan esimerkissä 58 esitetyn menetelmän mukaisesti 1,2,3,4-tetrahydro-8-metoksi-3-(2-(metyyliamino)-propyyli) -5H-(1)bentsopyrano(3,4-c)pyridin-5-onista (3,0 g; 30 0,010 moolia), propionihaposta (20 ml) ja natriumboorihyd- ridistä (2,0 g; 0,053 moolia). Tehtäessä liuos vesipitoiseksi tuote saostuu vapaana emäksenä, joka suodatetaan, huuhdotaan ja kuivataan. Kiteyttämällä uudestaan heksaani/pentaa-nista (3:2), saadaan tuote (1,9 g), jonka sul.p. 69-71°C.
34 7 6 3 4 3
Esimerkki 64: 1,2,3,4-tetrahydro-8-metyyli-3-(2-(metyylipropyyliamino)- propyyli) -5H- (1) -bentsopyrano f3,4-c) pyridin-5-oni__
Valmistetaan esimerkissä 58 esitetyn menetelmän mukai-5 sesti 1,2,3,4-tetrahydro-8-metyyli-3-(2-(metyyliamino)-propyyli) -5H-(1)bentsopyrano(3,4-c)pyridin-5-onista (3,0 g; 0,010 moolia) propionihaposta (20 ml) ja natriumboorihydri-distä (2,4 g; 0,063 moolia). Kiteyttämällä uudestaan etanolista saadaan tuote (2,2 g) dihydrokloridin 5:1 hydraattina, 10 sul.p. 238°C (haj.).
Esimerkki 6 5; 3-[2-(butyylimetyyliamino)-propyyli)-1,2,3,4-tetrahydro-8- metoksi-5H-f 1)bentsopyrano f3,4-c]pyridin-5-oni__
Valmistetaan esimerkissä 58 esitetyn menetelmän mukai-15 sesti 1,2,3,4-tetrahydro-8-metoksi-3-(2-(metyyliamino)-propyyli) -5H- (1)bentsopyrano(3,4-c)pyridin-5-onista (3,0 g; 0,010 moolia), n-voihaposta (20 ml) ja natriumboorihydri-distä (2,0 g; 0,053 moolia). Kiteyttämällä vapaa emäs uudestaan isopropyylieetteristä saadaan tuote (0,9 g), jonka 20 sul.p. 57-59°C.
Esimerkki 66: 9-kloori-3-(2-(dietyyliamino)-propyyli)-1,2,3,4-tetrahydro- 8-metyyli-5H-f 1)bentsopyrano(3,4-c)pyridin-5-oni_
Valmistetaan esimerkissä 58 esitetyn menetelmän mukai-25 sesti 9-kloori-3-(2-(etyyliamino)-propyyli)-1,2,3,4-tetra-hydro-8-metyyli-5H-(1)bentsopyrano(3,4-c)pyridin-5-onista (0,9 g; 0,003 moolia), jääetikasta (5 ml) ja natriumboori-hydridistä (0,6 g; 0,016 moolia). Kiteyttämällä uudestaan isopropyylieetteristä saadaan tuote (0,45 g), jonka sul.p.
30 78-80°C.
Esimerkki 67; 3-(2-(butyylimetyyliamino)-propyyli)-1,2,3,4-tetrahydro- 8-metyyli-5H-(1)bentsopyrano(3,4-c)pyridin-5-oni__
Valmistetaan esimerkissä 58 esitetyn menetelmän mukai-35 sesti 1,2,3,4-tetrahydro-8-metyyli-3-(2-(metyyliamino)-pro- 35 7 6 3 4 3 pyyli)-5H-(1]bentsopyrano(3,4-c)pyridin-5-onista (3,0 g; 0,010 moolia), n-voihaposta (20 ml) ja natriumboorihydri-distä (2,4 g; 0,063 moolia). Kiteyttämällä uudestaan etanolista saadaan tuote (1,6 g) dihydrokloridin 10:7 hydraatti-5 na, jonka sul.p. 242°C (haj.).
Esimerkki 68: 3- (2-(dietyyliamino)-propyyli)-1,2,3,4-tetrahydro-8-metyyli- 5H-f 1)bentsopyrano f3,4-c)pyridin-5-oni_
Valmistetaan esimerkissä 58 esitetyn menetelmän mukai-10 sesti 3-(2-(etyyliamino)-propyyli)-1,2,3,4-tetrahydro-8-me-tyyli-5H- (1 Jbentsopyrano (3,4-c) pyridin-5-onista (3,0 g; 0,010 moolia) jääetikasta (20 ml) ja natriumboorihydridis-tä (2,3 g; 0,061 moolia). Kiteyttämällä uudestaan etanolista saadaan tuote (2,0 g) dihydrokloridina, jonka sul.p.
15 254°C (haj.) .
Esimerkki 69: 3-(2-(etyylipropyyliamino)-propyyli)-1,2,3,4-tetrahydro- 8-metyyli-5H-f 1)bentsopyranof 3,4-c]pyridin-5-oni_
Valmistetaan esimerkissä 58 esitetyn menetelmän mukai-20 sesti 3-(2-(etyyliamino)-propyyli)-1,2,3,4-tetrahydro-8-metyyli-5H-(1)bentsopyrano(3,4-c)pyridin-5-onista (3,0 g; 0,010 moolia), propionihaposta (20 ml) ja natriumboorihydri-distä (2,3 g; 0,061 moolia). Kiteyttämällä uudestaan etanolista saadaan tuote (3,0 g) dihydrokloridin 5:1 hydraatti-25 na, jonka sul.p. 248°C (haj.).
Esimerkki 70: 3-(2-(dietyyliamino)-propyyli)-1,2,3,4-tetrahydro-5H-(l) bentsopyrano(3,4-c)pyridin-5-oni_
Valmistetaan esimerkissä 58 esitetyn menetelmän mukai-30 sesti 3-(2-(etyyliamino)-propyyli)-1,2,3,4-tetrahydro-5H- (1)bentsopyrano(3,4-c)pyridin-5-onista (3,0 g; 0,010 moolia) jääetikasta (20 ml) ja natriumboorihydridistä (2,4 g; 0,063 moolia). Tuote saadaan dihydrokloridin 5:1 hydraat-tina (3,3 g), sul.p. 234°C (haj.).
36 7 6 3 4 3
Esimerkki 71; 3-(2-(etyylipropyyliamino)-propyyli)-1,2,3,4-tetrahydro-5H- f1)bentsopyrano(3,4-c)pyridin-5-oni_
Valmistetaan esimerkissä 58 esitetyn menetelmän mukai-5 sesti 3-(2-(etyyliamino)-propyyli)-1,2,3,4-tetrahydro-5H- (1)bentsopyrano(3,4-c)pyridin-5-onista (3,0 g; 0,010 moolia) propionihaposta (20 ml) ja natriumboorihydridistä (2,4 g; 0,063 moolia). Tuote saadaan dihydrokloridin 5:4 hydraatti-na (1,9 g), sul.p. 238°C (haj.).
10 Esimerkki 72: 3-(2-(dietyyliamino)-propyyli)-1,2,3,4-tetrahydro-8,9-dimetoksi-5H-(1)bentsopyrano(3,4-c)pyridin-5-oni-dihydro- kloridi_
Seosta, jossa on 3-(2-(etyyliamino)-propyyli-1,2,3,4-15 tetrahydro-8,9-dimetoksi-5H-(1)bentsopyrano(3,4-c)pyridin-oni-dihydrokloridia (46,6 g; 0,11 moolia), natriumasetaat-tia (18,2 g; 0,22 moolia) ja jääetikkaa (166 g; 2,77 moolia) tetrahydrofuraanissa (750 ml), hämmennetään typpiat-mosfäärissä ja kuumennetaan 50-55°C:een. Seokseen lisätään 20 natriumboorihydridiä (22,8 g; 0,60 moolia) 3 tunnin kuluessa. Kuumennetaan vielä 43 tuntia, jonka jälkeen seos jäähdytetään jäissä, käsitellään varovasti jäävedellä (1 kg) ja haihdutetaan 1,0 litran tilavuuteen. Seos jäähdytetään uudestaan jäissä ja 50% vesipitoista natriumhydroksidia 25 lisätään, kunnes pH on 11,0. Tuote uutetaan dikloorimetaa-nilla ja yhdistetyt, orgaaniset kerrokset pestään kyllästetyllä suolaliuoksella, kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan. Jäännös liuotetaan kuumaan 95% etanoliin, käsitellään kaasumaisella kloorivedyllä, suodatetaan kuumana ja 30 suodos käsitellään dietyylieetterillä. Jäähdytettäessä saadaan tuote dihydrokloridisuolana, joka suodatetaan ja pestään kylmällä asetonilla. Kiteyttämällä toisen kerran edellä esitetyllä tavalla saadaan lopullinen tuote (36,0 g), jonka sul.p. 205°C (haj.).
37 7 63 4 3
Esimerkki 73; 3-(2-(butyylietyyliamino)-propyyli)-1,2,3,4-tetrahydro-8,9- dimetoksi-5H-f 1)bentsopyrano f3,4-c)pyridin-5-oni_
Valmistetaan esimerkissä 72 esitetyn menetelmän mukai-5 sesti 3-(2-(etyyliamino)-propyyli)-1,2,3,4-tetrahydro-8,9-dimetoksi-5H-(1)bentsopyrano(3,4-c)pyridin-5-oni-dihydro-kloridista (6,7 g; 0,016 moolia), natriumasetaatista (5,2 g, 0,063 moolia), natriumboorihydridistä (3,3 g, 0,087 moolia) ja etikkahapon sijasta n-voihaposta (28,9 g; 0,33 moolia).
10 Kiteyttämällä toistuvasti di-isopropyylieetteristä saadaan lopullinen tuote vapaana emäksenä (3,0 g), jonka sul.p.
108-111°C.
Esimerkki 74; 3-(2-(etyylipropyyliamino)-propyyli)-1,2,3,4-tetrahydro-8,9- 15 dimetoksi-5H-f 1)bentsopyrano f3,4-c)pyridin-5-oni_
Valmistetaan esimerkissä 72 esitetyn menetelmän mukaisesti 3-(2-(etyyliamino)-propyyli)-1,2,3,4-tetrahydro-8,9-di-metoksi-5H-(1)bentsopyrano(3,4-c)pyridin-5-oni-dihydroklo-ridista (6,7 g; 0,016 moolia), natriumasetaatista (2,6 g; 20 0,032 moolia), natriumboorihydridistä (3,3 g; 0,087 moolia) ja etikkahapon sijasta propionihaposta (29,8 g; 0,40 moolia). Kiteyttämällä toistuvasti di-isopropyylieetteristä saadaan lopullinen tuote vapaana emäksenä (2,4 g), sul.p. 93-96°C. Esimerkki 75; 25 3-(2-(dietyyliamino)-propyyli)-1,2,3,4-tetrahydro-7,8-dime- toksi-5H-(1)bentsopyrano(3,4-c]pyridin-5-oni_
Valmistetaan esimerkissä 72 esitetyn menetelmän mukaisesti 3-(2-(etyyliamino)-propyyli)-1,2,3,4-tetrahydro-7,8-dimetoksi-5H-(1)bentsopyrano(3,4-c)pyridin-5-onista (10,0 g; 30 0,029 moolia), natriumasetaatista (4,7 g; 0,058 moolia) etikkahaposta (43,2 g; 0,72 moolia) ja natriumboorihydridistä (5,9 g; 0,16 moolia). Kiteyttämällä toistuvasti etyyli-asetaatti/heksaanista saadaan tuote vapaana emäksenä (2,3 g), sul.p. 99-100°C.
38 76343
Esimerkki 76: 3- (2- (etyyli-(2-metyylipropyyli)-amino)-propyyli) -1,2,3,4-tetrahydro-8,9-dimetoksi-5H-(1) bentsopyrano(3,4-c)pyridin- 5-oni_.__ 5 Valmistetaan esimerkissä 72 esitetyn menetelmän mukaises ti 3-(2-(etyyliamino)-propyyli)-1,2,3,4-tetrahydro-8,9-dimetoksi-5H-(1) bentsopyrano(3,4-c)pyridin-5-oni-dihydroklo-ridista (6,7 g; 0,016 moolia), natriumasetaatista (2,6 g; 0,032 moolia), natriumboorihydridistä (3,3 g; 0,087 moolia) 10 ja etikkahapon sijasta 2-metyylipropionihaposta (28,5 g; 0,32 moolia), Kiteyttämällä toistuvasti di-isopropyylieette-ristä saadaan lopullinen tuote vapaana emäksenä (1,4 g), jonka sul.p. 108-111°C.
Esimerkki 77: 15 3-(2-(etyylimetyyliamino)-propyyli)-1,2,3,4-tetrahydro-8,9- dimetoksi-5H-f 1)bentsopyrano f 3,4-c)pyridin-5-oni__
Suspensiota, jossa on 3-(2-(etyyliamino)-propyyli)- 1,2,3,4-tetrahydro-8,9-dimetoksi-5H-(1)bentsopyrano(3,4-c)py-ridin-5-oni-dihydrokloridia (6,9 g, 0,017 moolia) metanolis-20 sa (100 ml), jäähdytetään jäissä ja käsitellään trietyyli-amiinilla (1,6 g; 0,016 moolia), jonka jälkeen 37% vesipitoisella formaldehydillä (6,4 g; 0,21 moolia). Jäähaude poistetaan ja seosta hämmennetään palautusjäähdyttäen typpiatmos-fäärissä 2 tunnin ajan. Seos jäähdytetään uudestaan jäissä, 25 samalla kun lisätään natriumboorihydridiä (2,2 g; 0,058 moolia) 30 minuutin kuluessa. Jäähaude poistetaan, jonka jälkeen seosta taas hämmennetään palautusjäähdyttäen 16 tunnin ajan. Sen jälkeen tuote esitetään dihydrokloridina esimerkissä 73 esitetyn menetelmän mukaisesti. Kiteyttämällä tois-30 tuvasti dihydrokloridi etanoli/dietyylieetteristä saadaan lopullinen tuote (2,3 g), jonka sul.p. 187°C (haj.).
Esimerkki 78; 3-(2-(etyylimetyyliamino)-propyyli)-1,2,3,4-tetrahydro-7,8-dimetoksi-5H-(1)bentsopyrano(3,4-c)pyridin-5-oni-dihydroklo-35 ridi_ 39 7 6 3 4 3
Valmistetaan esimerkissä 77 esitetyn menetelmän mukaisesti 3-(2-(etyyliamino)-propyyli)-1,2,3,4-tetrahydro-7,8-dimetoksi-5H-(1)bentsopyrano(3,4-c)pyridin-5-onista (10,0 g, 0,029 moolia), paitsi että trietyyliamiinilisäystä ei suori-5 teta vaan sen sijaan lisätään muutama tippa kons. kloorive-tyhappoa ennen formaldehydiliuoksen lisäystä. Sen jälkeen kun tuote on muutettu dihydrokloridiksi, se kiteytetään toistuvasti 2-propanolista, jolloin saadaan lopullinen tuote (1,5 g) jonka sul.p. 182-184°.
10 Esimerkki 79: 3-[2-(dietyyliamino)-propyyli)-1,2,3,4-tetrahydro-8,9-dihyd-roksi-5H-f 1)bentsopyrano f3,4-c)pyridin-5-oni-dihydrokloridi
Valmistetaan esimerkissä 35 esitetyn menetelmän mukaisesti 3-(2-(dietyyliamino)-propyyli)-1,2,3,4-tetrahydro-8,9-15 dimetoksi-5H-{1)bentsopyrano(3,4-c)pyridin-5-oni-dihydroklo-ridista (23,3 g; 0,052 moolia) ja 48% vesipitoisesta bromive-tyhaposta (200 ml). Pestään useita kertoja kylmällä asetonilla, jonka jälkeen tuotetta (25,0 g, sul.p. 257-258°C) käytetään välituotteena puhdistamatta sitä enempää.
20 Esimerkki 80: 3-(2-(dietyyliamino)-propyyli)-1,2,3,4-tetrahydro-8,9-dietok-si-5H-f 1)bentsopyrano(3,4-c)pyridin-5-oni-dihydrokloridi
Valmistetaan esimerkissä 36 esitetyn menetelmän mukaisesti 3-(2-(dietyyliamino)-propyyli)-1,2,3,4-tetrahydro-8,9-25 dihydroksi-5H-(1)bentsopyrano(3,4-c)pyridin-5-oni-dihydro-bromidista (17,0 g; 0,034 moolia), kaliumkarbonaatista (27,6 g; 0,20 moolia) ja dietyylisulfaatista (20,0 g; 0,13 moolia). Raaka vapaa emäs muutetaan dihydrokloridiksi absoluuttisessa etanolissa. Kiteyttämällä toisen kerran etano-30 lista saadaan lopullinen tuote (1,8 g), jonka sul.p. 148-1 5 2 °C.
Claims (7)
- 4 0 7 6 3 4 5 Patenttivaatimukset;
- 1. Menetelmä antikolinergisten 3-[2-(mono- ja dialkyyli-amino)propyyli]-l,2,3,4-tetrahydro-5H-[1]bentsopyrano[3,4-c]-pyridin-5-onien valmistamiseksi, joilla on kaava I /N. * /X f nch2chn ttV ^ (1> *3 jossa Rl on H, 1-6 hiiliatomia sisältävä alkyyli, 1-6 hiiliatomia sisältävä alkoksi, halogeeni tai asetyyliamino; R2 on H, 1-6 hiiliatomia sisältävä alkyyli tai 1-6 hiiliatomia sisältävä alkoksi; R3 on H tai 1-6 hiiliatomia sisältävä alkoksi; Rl ja R2 yhdessä ovat 0CH20; R2 ja R3 yhdessä ovat CH=CH-CH=CH; X on CH3, C2H5, n-C3H7 tai n-C^g; Y on H, CH3, C2H5, n-C3H7, n-C4Hg tai S-C4H9; ja sen farmaseuttiset hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi, edellyttäen, että Ri ja R2 eivät molemmat ole OCH3, kun Y on H, tunnettu siitä, että kaavan II mukainen yhdiste NCH2COCH3 RltYY (ii> r3 saatetaan reagoimaan kaavan H2NX mukaisen amiinin kanssa, ja haluttaessa näin saatu sekundäärinen amiini N-alkyloidaan.
- 2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnet- 41 7634 3 t u siitä, että valmistetaan 3-[2-(etyyliamino)propyyli]- 1.2.3.4- tetrahydro-5H-[l]bentsopyrano[3,4-c]pyridin-5-oni tai jokin sen farmaseuttisesti hyväksyttävä suola.
- 3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnet-t u siitä, että valmistetaan 3-[2-(dimetyyliamino)-propyy-li]-l,2,3,4-tetrahydro-8-metyyli-5H-[1Ibentsopyrano-[3,4-c]-pyridin-5-oni tai jokin sen farmaseuttisesti hyväksyttävä suola.
- 4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnet-t u siitä, että valmistetaan 3-[2-(dimetyyliamino)-propyy-li J-1,2,3,4-tetrahydro-5H-[lJ-bentsopyrano[3,4-c]-pyridin- 5-oni tai jokin sen farmaseuttisesti hyväksyttävä suola.
- 5. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnet-t u siitä, että valmistetaan 3-[2-(dietyyliamino)-propyyli]- 1.2.3.4- tetrahydro-8,9-dimetoksi-5H-[l]bentsopyrano[3,4-c]-pyridin-5-oni tai jokin sen farmaseuttisesti hyväksyttävä suola.
- 1. Förfarande för framställning av antikolinergiska 3-[2-(mono- och dialkylamino)propyl]-l,2,3,4-tetrahydro-5H-[1] bensopyrano[3,4-c]-pyridin-5-oner med formeln I ^ * /X r nch2chn T li I (1} R3 i vilken Rl är H, alkyl med 1-6 kolatomer, alkoxi med 1-6 kolatomer, halogen eller acetylamino? R2 är H, alkyl med 1-6 kolatomer eller alkoxi med 1-6 koi-
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FI880080A FI880080A0 (fi) | 1982-02-23 | 1988-01-08 | Foerfarande foer framstaellning av 1,2,3,4-tetrahydro-5h-(1)bensopyrano-(3,4-c)pyridin-5-on. |
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US06/351,554 US4382939A (en) | 1982-02-23 | 1982-02-23 | 3-[2-(Mono-and dialkylamino)propyl]-1,2,3,4-tetrahydro-5H-[1]benzopyrano[3,4-C]pyridin-5-ones useful for treating bronchospastic diseases |
| US35155482 | 1982-02-23 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI830570A0 FI830570A0 (fi) | 1983-02-21 |
| FI830570L FI830570L (fi) | 1983-08-24 |
| FI76343B FI76343B (fi) | 1988-06-30 |
| FI76343C true FI76343C (fi) | 1988-10-10 |
Family
ID=23381387
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI830570A FI76343C (fi) | 1982-02-23 | 1983-02-21 | Foerfarande foer framstaellning av antikolinergiska 3-/2-(mono- och dialkylamino)propyl/-1,2,3,4-tetrahydro- 5h-/1/bensopyrano/3,4-c/pyridin-5-oner. |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4382939A (fi) |
| EP (1) | EP0087280B1 (fi) |
| JP (1) | JPS58157791A (fi) |
| KR (1) | KR890000176B1 (fi) |
| AT (1) | ATE29885T1 (fi) |
| AU (1) | AU554163B2 (fi) |
| CA (1) | CA1240328A (fi) |
| DE (1) | DE3373815D1 (fi) |
| DK (1) | DK74783A (fi) |
| ES (2) | ES8403909A1 (fi) |
| FI (1) | FI76343C (fi) |
| GR (1) | GR77937B (fi) |
| HU (1) | HU188256B (fi) |
| IL (1) | IL67796A0 (fi) |
| NO (1) | NO830616L (fi) |
| NZ (1) | NZ203355A (fi) |
| PH (1) | PH17840A (fi) |
| PT (1) | PT76248A (fi) |
| ZA (1) | ZA83619B (fi) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5760050A (en) * | 1996-03-07 | 1998-06-02 | Warner-Lambert Company | Antipsychotic method utilizing certain tetrahydrochromeno 3,4-c!pyridin-5-ones |
| TR200101538T2 (tr) | 1998-11-30 | 2001-12-21 | Ivf Sciences Colorado, Inc. | In vitro dölleme sistemi ve sıralı kültür ortamı. |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1455522A (en) * | 1974-03-12 | 1976-11-10 | Warner Lambert Co | Benzopyrano-3,4-c pyridines |
| US4276296A (en) * | 1975-02-10 | 1981-06-30 | Warner-Lambert Company | Substituted benzopyrano[3,4-c]pyridines, compositions and use thereof |
| GB1531072A (en) * | 1976-01-13 | 1978-11-01 | Warner Lambert Co | Substituted benzopyrano(3,4-c)pyridines |
-
1982
- 1982-02-23 US US06/351,554 patent/US4382939A/en not_active Expired - Fee Related
-
1983
- 1983-01-27 CA CA000420400A patent/CA1240328A/en not_active Expired
- 1983-01-31 IL IL67796A patent/IL67796A0/xx unknown
- 1983-01-31 ZA ZA83619A patent/ZA83619B/xx unknown
- 1983-02-09 AU AU11258/83A patent/AU554163B2/en not_active Ceased
- 1983-02-16 PT PT76248A patent/PT76248A/pt unknown
- 1983-02-18 EP EP83300830A patent/EP0087280B1/en not_active Expired
- 1983-02-18 AT AT83300830T patent/ATE29885T1/de active
- 1983-02-18 DE DE8383300830T patent/DE3373815D1/de not_active Expired
- 1983-02-21 DK DK74783A patent/DK74783A/da not_active Application Discontinuation
- 1983-02-21 FI FI830570A patent/FI76343C/fi not_active IP Right Cessation
- 1983-02-22 PH PH28554A patent/PH17840A/en unknown
- 1983-02-22 NZ NZ203355A patent/NZ203355A/en unknown
- 1983-02-22 NO NO830616A patent/NO830616L/no unknown
- 1983-02-22 HU HU83608A patent/HU188256B/hu not_active IP Right Cessation
- 1983-02-22 JP JP58027126A patent/JPS58157791A/ja active Pending
- 1983-02-22 KR KR1019830000709A patent/KR890000176B1/ko not_active Application Discontinuation
- 1983-02-22 GR GR70566A patent/GR77937B/el unknown
- 1983-02-22 ES ES519988A patent/ES8403909A1/es not_active Expired
- 1983-06-22 ES ES523502A patent/ES523502A0/es active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ZA83619B (en) | 1983-12-28 |
| ATE29885T1 (de) | 1987-10-15 |
| DK74783D0 (da) | 1983-02-21 |
| ES8500950A1 (es) | 1984-11-01 |
| GR77937B (fi) | 1984-09-25 |
| ES519988A0 (es) | 1984-04-01 |
| FI830570A0 (fi) | 1983-02-21 |
| KR840003637A (ko) | 1984-09-15 |
| US4382939A (en) | 1983-05-10 |
| EP0087280B1 (en) | 1987-09-23 |
| ES523502A0 (es) | 1984-11-01 |
| NZ203355A (en) | 1985-11-08 |
| FI76343B (fi) | 1988-06-30 |
| AU1125883A (en) | 1983-09-01 |
| PT76248A (en) | 1983-03-01 |
| KR890000176B1 (ko) | 1989-03-09 |
| NO830616L (no) | 1983-08-24 |
| EP0087280A2 (en) | 1983-08-31 |
| HU188256B (en) | 1986-03-28 |
| DK74783A (da) | 1983-08-24 |
| DE3373815D1 (en) | 1987-10-29 |
| FI830570L (fi) | 1983-08-24 |
| IL67796A0 (en) | 1983-05-15 |
| PH17840A (en) | 1985-01-07 |
| ES8403909A1 (es) | 1984-04-01 |
| JPS58157791A (ja) | 1983-09-19 |
| EP0087280A3 (en) | 1984-07-18 |
| AU554163B2 (en) | 1986-08-07 |
| CA1240328A (en) | 1988-08-09 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US5162318A (en) | Benzimidazolinone derivatives | |
| EP0679642B1 (en) | Condensed heterocyclic compounds, their production and use | |
| US4500525A (en) | Pharmacologically active pyrazolo/4,3-c/pyridines | |
| US4612318A (en) | CNS-depressant and analgesic tricyclo-[pyrazolo-[3,4-6]-pyridine] derivatives and pharmaceutical compositions thereof | |
| RU1779251C (ru) | Способ получени 1-(4-аминофенил)-4-метил-7,8-метилендиокси-3,4-дигидро-5Н-2,3-бензодиазепина или его кислотно-аддитивных солей | |
| CA1315287C (en) | Substituted bis-(4-aminophenyl)-sulfones, their preparation and their use as pharmaceutical compositions | |
| US4346097A (en) | Method for treating convulsions with pyrazole-4-carboxamide derivatives | |
| US4404384A (en) | O-[3-(4-Substituted-piperazin-1-yl)-2-hydroxypropyl]-hydroxylamines | |
| US4923865A (en) | Substituted 1-(1H-imidazol-4-yl)alkyl-benzamides as anti-ischemics and as alpha-2-adrenergic receptor agonists | |
| US3428646A (en) | 4-imidazolidones and processes for preparing same | |
| US4478750A (en) | 1-Phenyl-azepinoindoles | |
| FI76343C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av antikolinergiska 3-/2-(mono- och dialkylamino)propyl/-1,2,3,4-tetrahydro- 5h-/1/bensopyrano/3,4-c/pyridin-5-oner. | |
| PL88788B1 (en) | Triazolo-isoindole and triazolo-isoquinoline derivatives and their manufacture and uses[gb1477302a] | |
| SK284103B6 (sk) | 3-Substituované deriváty 3H-2,3-benzodiazepínu, spôsob ich výroby, ich použitie v liečivách a farmaceutický prostriedok tieto látky obsahujúci | |
| EP0101162B1 (en) | Novel 3-(2-(azabicyclo) ethyl)1,2,3,4-tetrahydro-5h(1)benzopyrano(3,4-c)pyridin-5-ones, pharmaceutical compositions containing them and processes for their production | |
| EP0136736B1 (en) | 1-(4'-alkylthiophenyl)-2-amino-1,3-propanediol n-substituted derivatives | |
| US4167570A (en) | 2-Methyl-6-alkyl-11-aminoalkyl-6,11-dihydro-5H-pyrido(2,3-B)(1,5)benzodiazepin-5-ones and salts thereof | |
| PL69663B1 (fi) | ||
| PL79758B1 (en) | Pharmaceutical compositions containing a tricyclic heterocyclic amide of a diallylamino-alkanoic acid [us3749785a] | |
| EP0118564A1 (en) | 4-amino-tetrahydro-2-naphthoic acid derivatives | |
| US4276296A (en) | Substituted benzopyrano[3,4-c]pyridines, compositions and use thereof | |
| US4276292A (en) | Triazolobenzoxazin-4-ones | |
| US3846412A (en) | Dihydro-2-amino-isoquinolines and their derivatives | |
| CS200160B2 (en) | Method of producing novel derivatives of arylamino imidazoline | |
| PL94151B1 (fi) |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed |
Owner name: WARNER-LAMBERT COMPANY |