KR890001550B1 - 벤자제핀 유도체의 제조방법 - Google Patents

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하이데르 요하임
하우엘 노르베르트
아우스텔 폴크하르트
에베르라인 볼프강
코빈게르 발테르
릴리 크리스티안
놀 클라우스
피이페르 헬무트
크뤼게르 게르트
켁크 요하네스
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닥터 칼 토매 게젤샤프트 미트 베슈랭크트 하프퉁
라우디엔, 좀머
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Abstract

내용 없음.

Description

벤자제핀 유도체의 제조방법
본 발명은 부작용이 적으면서 장시간 심박도를 강력하게 감소시키는 효과를 갖는 일반식 (I)의 신규한 벤자제핀 유도체를 제조하는 방법에 관한 것이다.
Figure kpo00001
상기식에서, A는
Figure kpo00002
그룹을 나타내고 ; B는 메틸렌 또는 카보닐 그룹을 나타내며 ; E는 각각 탄소수 1 내지 3의 알킬그룹으로 임의 치환된 에틸렌, n-프로필렌 또는 n-부틸렌그룹을 나타내고 ; G는 각각 탄소수 1 내지 3의 알킬그룹으로 임의 치환된 메틸렌 또는 에틸렌그룹을 나타내며 , R1및 R2는 동일하거나 상이하며 하이드록시그룹, 알킬, 알콕시 또는 페닐알콕시그룹(여기에서, 알킬 부위는 각각 탄소원자 1 내지 3개를 함유할 수 있다)을 나타내거나. R1또는 R2라디칼중의 하나가 또한 수소원자를 나타내거나, R1및 R2가 함께 탄소수 1 또는 2의 알킬렌디옥시그룹을 나타내며 ; R3및 R4는 동일하거나 상이하며 수소원자, 할로겐원자, 하이드록시그룹, 각각 탄소수 1 내지 4의 알킬 또는 알콕시그룹, 트리플루오로메틸그룹 또는 시아노그룹을 나타내거나. R3또는 R4라디칼중의 하나가 또한 니트로그룹을 나타내거나, R3및 R4가 함께 탄소수 1 또는 2의 알킬렌디옥시그룹을 나타내고 ; R5는 수소원자, 알킬, 하이드록시, 알콕시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 알카노일아미노, 알콕시카보닐아미노 또는 비스(알콕시카보닐) 아미노그룹(여기에서,알킬부위는 각각 탄소원자 1 내지 3개를 함유할 수 있다)을 나타내거나, 트리플루오로메틸그룹으로 치환된 메틸아미노 또는 에틸아미노그룹을 나타내며 ; R6는 알킬, 페닐알킬, 알카노일 또는 알콕시카보닐그룹(여기에서, 알킬부위는 각가 탄소원자 1 내지 3개를 함유할 수 있다)을 나타내거나, 탄소수 3 내지 5의 알케닐그룹을 나타낸다.
즉, 본 발명은 일반식(I)의 신규한 벤자제핀유도체, 이의 산부가염. 특히 생리학적으로 허용되는 무기산 또는 유기산과의 염, 이의 제조방법 및 이들 화합물을 함유하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
영국톡허 제 1,548,844호에는 하기 구조식의 화합물과 이의 생리학적으로 허용되는 산부가염이 기술되어 있는데, 그중에서도 특히 유용한 약물학적 특성, 즉, 완만한 저혈압 효과뿐만 아니라 심박도를 선택적으로 감소시키는 효과를 갖는 물질에 대해 기술되어 있다.
Figure kpo00003
상기 일반식(I)의 화합물에 있어서, R1은 메틸, 에틸, 프로필, 이소프립, 하이드록시, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 벤질옥시, 1-페닐에톡시, 2-페닐에톡시 또는 3-페닐프로폭시그룹을 나타낼 수 있고 ; R2는 수소원자, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 하이드록시, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 벤질옥시, 1-페닐에톡시, 2-페닐에톡시, 2-페닐프로폭시 또는 3-페닐프로폭시그룹을 타나낼 수 있으며 ; R3및 R4는 동일하거나 상이하며 수소, 불소, 염소, 브롬 또는 요오드원자, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, 하이드록시, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, 트리플루오로메틸 또는 시아노그룹을 나타내거나, R3또는 R4라디칼중의 하나가 니트로그룹을 나타낼 수 있으며 ; R5는 수소원자, 메틸, 에틸, 프로필. 이소프로필, 하이드록시, 메톡시, 에톡시, 프로폭시. 이소프로폭시, 아미노, 메틸아미노, 에틸아미노, 프로필아미노, 이소프로필아미노, 디메틸아미노, 디에틸아미노, 디프로필아미노, 메틸-에틸아미노, 에틸-프로필아미노, 메틸-프로필아미노, 포르밀-아미노, 아세틸아미노. 프로피오닐아미노, 메톡시카보닐아미노, 에톡시카보닐아미노, 프로폭시카보닐아미노. 이소프로폭시카보닐아미노, 비스-(에톡시카보닐)-아미노 또는 β,β,β-트리플루오로에틸아미노그룹을 나타낼 수 있고 ; R6는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 벤질, 1-페닐에틸, 2-페닐에틸, 3-페닐프로필, 알릴. 부텐-2-일, 부텐-3-일, 펜테닐, 포르밀, 아세틸, 프로피오닐, 메톡시카보닐, 에톡시카보닐, 프로폭시카보닐 또는 이소프로폭시카보닐그룹을 나타낼 수 있으며 ; Rl및 R2, 및/또는 R3및 R4가 함께 각각 메틸렌디옥시 또는 에틸렌디옥시그룹을 나타낼 수 있고 ; E는 에틸렌, n-프로필렌, n-부틸렌. 1-메틸-에틸렌, 2-에틸-에틸렌, 1-프로필-에틸렌, 1-메틸-n-프로필렌. 2-메틸-n-프로필렌, 1-에틸-n-프로필렌, 3-에틸-n-프로필렌, 2-프로필-n-프로필렌 또는 2-메틸-n-부틸렌그룹을 나타낼 수 있으며 , G는 메틸렌, 에틸리덴, 프로필렌, n-부틸리덴, 2-메틸-프로필리덴, 에틸렌, 1-메틸-에틸렌, 2-에틸-에틸렌, 1-프로필-에틸렌 또는 2-메틸-에틸렌그룹을 나타낼 수 있다
바람직한 일반식(I) 화합물 및 이의 산부가염, 특히 생리학적으로 허용되는 무기산 또는 유기산과의 이의 산부가염은 A가
Figure kpo00004
그룹을 나타내고 ; B가 메틸렌 또는 카보닐그룹을 나타내며 ; E가 에틸렌, n-프로필렌, n-부틸렌 또는 2-메틸-n-프로필렌 그룹을 나타내고 ; G가 메틸렌, 에틸렌 또는 1-메틸-에틸렌그룹을 나타내며 ; Rl이 메틸, 하이드록시, 벤질옥시 또는 탄소수 1 내지 3의 알콕시그룹을 나타내며 ; R2가 수소원자, 메틸, 하이드록시 또는 에톡시그룹을 나타내거나 ; R1및 R2가 함께 메틸렌디옥시그룹을 나타내며 , R3가 수소, 불소, 염소 또는 브롬원자, 트리플루오로메틸, 니트로, 각각 탄소수 1 내지 4의 알킬 또는 알콕시그룹을 나타내고 ; R4가 수소, 염소 또는 브롬원자, 메틸, 메톡시 또는 시아노그룹을 나타내거나 ; R3및 R4가 함께 메틸렌디옥시그룹을 나타내며 ; R5가 수소원자, 하이드록시, 메톡시, 아미노, 아세틸아미노, 에톡시카보닐아미노, 비스(에톡시카보닐)아미노, 디메틸아미노 또는 β,β,β-트리플루오로에틸아미노그룹을 나타내고 ; R6가 탄소수 1 내지 3의 알킬그룹, 알릴, 벤질, 아세틸 또는 에톡시카보닐그룹을 나타내는 화합물이다.
특히, 바람직한 일반식(I)의 화합물 및 생리학적으로 허용되는 무기산 또는 유기산과의 이의 산부가염은 A가
Figure kpo00005
그룹을 나타내고 ; B가 메틸렌그룹을 나타내며 ; E가 n-프로필렌그룹을 나타내고 ; G가 에틸렌그룹을 나타내며 ; Rl이 메톡시 또는 하이드록시그룹을 나타내고 ; R2가 메톡시그룹을 나타내며 ; R3가 메톡시 또는 트리플루오로메틸그룹, 염소 또는 브롬원자를 나타내고 ; R4가 메톡시그룹, 수소, 염소 또는 브롬원자이거나 ; R3및 R4가 함께 메틸렌디옥시그룹을 나타내며 ; R5가 수소원자. 아미노 또는 메톡시그룹을 나타내고 : R6가 메틸, 에틸, n-프로필 또는 알릴그룹을 나타내는 화합물이다.
본 발명에 있어서. 일반식(I)의 화합물은 하기와 같은 공정으로 제조한다
일반식(X)의 화합물은 일반식(Xl)의 카본산 유도체와 반응시킨 후, 임의로 사용된 보호 라디칼을 분해시켜 제조한다 :
Figure kpo00006
상기식에서 B 및 G는 상술된 바와같고 ; E'는 탄소수 1 내지 3의 알킬그룹으로 임의 치환된 에틸렌, n-프로필렌 또는 n-부틸렌그룹을 나타내며 ; R1', R2', R3' 및 R4'는 각각 보호 라디칼로 보호된 하이드록시그룹(예를들면, 트리메틸실릴옥시, 아세톡시. 벤질옥시 또는 테트라하이드로피라닐옥시그룹)을 나타내거나, 상기 Rl내지 R4에서의 정의와 같고 ; R5"는 보호 라디칼로 보호된 하이드록시, 아미노 또는 알킬아미노그룹을 나타내거나, 상술된 R5에서의 정의와 같되, 아미노 또는 알킬아미노그룹이 아니며 ; R6"는 아미노그룹에 대한 보호그룹을 나타내거나, 전술된 R6에서의 정의와 같되, 단, 수소가 아니고 ; W는 동일하거나 상이하며 각각 친핵성 교환그룹, 예를들면 염소 또는 브롬원자, 할로겐원자로 임의 치환된 탄소수 1 내지 3의 알콕시그룹 또는, 이미다졸일-(2)-그룹이다.
이 반응은 용매 또는 용매 혼합물(예를들면, 메틸렌 클로라이드, 사염화탄소, 벤젠, 테트라하이드로푸란, 벤젠,/테트라하이드로푸란, 디옥산 또는 아세토니트릴)중 0 내지 150℃, 바람직하게는 사용된 용매의 비점 (예를들면, 40 내지 l00℃)에서 임의로 산결합제(예를들면, 탄산칼륨, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 피리딘 또는, 동시에 용매로서도 작용할 수 있는 트리에틸아민)존재하에 수행하는 것이 바람직하지만. 용매 부재하에 수행할 수도 있다. 사용된 일반식(ⅩI)의 화합물에서 라디칼 W중의 적어도 하나가 탄소수 1 내지 3의 알콕시그룹을 나타낼 경우, 반응을 용매로서 과량의 사용되는 에스테르중에서 수행하는 것이 바람직하다.
임의로 이어서 사용된 보호라디칼의 분해는 수성용매(예를들면, 물, 이소프로판올/물, 테트라하이드로푸란/물 또는 디옥산/물)중 산(예를들면, 염산 또는 황산) 존재하 또는 알카리성 염기(예를들면, 수산화나트륨 또는 수산화칼륨)존재하에 0 내지 l00℃, 바람직하게는 반응혼합물의 비점에서 가수분해적으로 수행하는 것이 바람직하다. 그러나 벤질 라디칼의 분해는 촉매 (예를들면, 팔라듐/목탄) 존재하 수소로 용매 (예를들면, 메탄올, 에탄올, 에틸 아세테이트 또는 빙초산)중 임의로 산(예를들면, 염산)부가하에 0 내지 50℃, 바람직하게는 실온 및, 1 내지 7바아의 수소압, 바람직하게는 3 내지 5바아의 수소압에서 가수소분해적으로 수행할 수 있다.
수득된 일반식(I)의 화합물은 또한 이의 산부가염, 특히 생리학적으로 허용되는 무기산 또는 유기산과의 산부가염으로 전환시킬 수 있다. 적당한 산의 예를들면, 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산, 아세트산, 락트산, 시트르산, 타타르산, 석신산, 말레산 또는 푸마르산이다.
출발물질로서 사용되는 일반겐 (X) 내지 (XI)의 화합물은 문헌에 부분적으로 공지되어 있거나, 그 자체 공지된 방법으로 수득할 수 있다.
즉, 예를들면 출발물질로서 사용되는 일반식(X)의 출발화합물은, 예를들면 상응하는 니트로화합물을 환원시켜 수득한다.
상술된 바와같이 일반식 (I)의 신규화합물 및 이의 생리학적으로 허용되는 부기산 또는 유기산과의 산부가염은 유용한 약물학적 특성, 특히 부작용이 적으면서(예를들면 약간의 항무스카린효과) 장시간 심박도를 감소시키는 효과 및 심장의 산소 요구량 감소효과를 갖는다.
화합물 A의 생물학적 특성에 대해 화합물 B와 대조하여 하기와 같이 시험한다 : A=1-[7,8-디메톡시-1,3,4,5-테트라하이드로 -2H-1,3-벤조디아제핀-2-온-3-일]-3-[N-메틸-(2-(3,4-디메톡시-폐닐)-에틸)-아미노]프로판, B=1-[7,8-디메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로-5H-2-벤자제핀-1-온-2-일]-3-[N-메틸-N-(2-(3,4-디메톡시-페닐)-에틸)-아미노]프로판-하이드로클로라이드.
1. 고양이의 심박도에 대한 효과
심박도에 대한 피검물질의 효과를 평균 체중 2.5내지 3.5kg의 암수 7마리 고양이에서 각각의 용량에 대해 조사했다 이 조사를 수행하기 위해, 고양이를 넴부탈 30mg/kg(복강내) 및 클로랄로즈 우레탄(필요할 경우, 클로랄로즈 40mg/ml+우레탄 200mg/ml)으로 마취시킨다. 피검물질의 수용액을 복재 정맥 또는 십이지장내로 주사한다.
피검물질 투여전후의 심박도를 심전도[흉곽(Chest wall)에서]로부터 유리 속도 묘사기(Grass tachograph)에 의해 유리 폴리그래프(Grass polygraph)에 기록한다.
하기표는 실측된 값을 나타낸다.
Figure kpo00007
2. 기니아피그 외이에서의 심박도에 대한 효과
체중 300 내지 400g의 암수 기니아피그로부터 적출한 자발적으로 박동하는 외이를 기관(organ) 욕의 티로드용액에서 시험한다. 영양액을 카보겐(95% 02+5% CO2)과 함께 공급하고, 30℃의 항온을 유지시킨다. 수 축은 유리 폴리그래프상에 철사 스트레인 계측기(Wire strain gauge)를 동일한 크기로 기록한다. 피검물질을 기관욕에 여러가지 농도를 가한다. 최대효과로부터 활성곡선을 만들고 그것으로부터 심박도를 30% 감소시키는(=EC-6030) 농도를 측정한다.
하기표는 실측된 값을 나타낸다.
Figure kpo00008
약물학적 특성면에서 볼 경우, 본 발명에 따라 제조한 화합물은 여러기관의 동빈맥(sinus tachycarclia)의 치료 및, 국소빈혈성 심장병의 예방 및 치료용으로 적당하다. 상응하는 활성을 나타내는데 필요한 용량은 하루에 1 또는 2회 체중 k9당 0.03 내지 0.4mg, 바람직하게는 0.07 내지 0.25mg이 적당하다. 본 발명에 따라 제조한 일반식(Ⅰ)의 화합물 및 이의 생리학적으로 허용되는 무기산 또는 유기산과의 산부가염은 하나 이상의 불활성 담체 및/또는 희석제(예를들면, 옥수수전분, 락토즈, 사탕수수, 미세결정성 셀룰로즈, 마그네슘 스테아레이트, 폴리비닐 피롤리딘, 시트르산, 타타르산, 물, 물/에탄올, 물/글리세린, 물/소르비톨, 물/폴리에틸렌글리콜, 프로필렌글리콜, 카복시메틸 셀룰로즈, 경화지방과 같은 지방함유 물질 또는 그의 적당한 혼합물)와 함께 임의로 다른 활성성분과 혼합하여 통상의 약제학적 제제(예를들면, 정제, 제피정, 캅셀제, 산제, 현탁제, 드롭프스제, 엠플제, 쥬스제 또는 좌제)로 만들 수 있다.
하기 실시예는 본 발명을 상세히 설명해 준다.
출발 화합물의 제조
[실시예 A]
N-[3-[N-메틸-N'-(2-(3,4-디메톡시-페닐)-에틸)-아미노]-프로필]-2-(2-아미노-4,5-디메톡시 -페닐)아세트아미드
메탄올 500m1중에 용해시킨 N-[3-[N'-메틸-N'-(2-(3,4-디메톡시 페닐)-에틸)-아미노]-프로필]-2-(2-니트로-4,5-디메톡시페닐)-아세트아미드 33.3g(0.07몰)을 10% 팔라듐/목탄 존재하 25℃ 및 5바아의 수소압에서 8시간 동안 수소화시킨다. 촉매를 제거한 후, 용매를 진공중에서 증류한다.
수득량 : 31.5g(이론치의 100%), 점성오일.
최종 생성물의 제조
[실시예 1]
1-(7,8-디메톡시-2,3,4,5-테트라하이드로-lH-3,5-벤조디아제핀-2,4-디온-3-)-3-[N-메틸 -N-(2-(3,4-디메톡시-페닐)-에틸)-아미노]-프로판 하이드로클로라이드
N-[3-[N'-메틸-N'-(2-(3,4-디메톡시페닐)-에틸)-아미노]-프로필]-2-(2-아미노-4,5-디메톡시페닐)-아세트아미드 4.6g(0.01몰) 및 N, N'-카보닐디이미다졸 3.6g(0.022몰)을 아세토니트릴 100ml중에서 33시간동안 끊인다. 용매를 진공중에서 제거하고, 용출제로서 메틸렌클로라이드 및 15% 아세톤을 사용하여 잔사를 알루미나(Woelm N, Act, Ⅲ)상에서 정제한다. 획분을 진공중에서 증발농축시키고, 잔사를 아세톤에 용해시키고, 에테르성 염산으로 반응시켜 침전시킨다.
수득향 : 1.1g(이론치의 21.7%)
융점 : 125 내지 130℃.
[실시예 2]
1-(7,8-디메톡시-1,3,4,5-테트라하이드로-2H-1,3-벤자제핀-2-온-3-일)-3-[N-메틸-N-(2-(3,4-디메톡시-페닐)-에틸)-아미노]-프로판
a) N-[3-[N'-메틸-N'-(2-(3,4-디메톡시-페닐)-에틸)-아미노]-프로필]-2-(2-아미노-4,5-디메톡시-페닐)-에틸아민
N-[3-[N'-메틸-N'-(2-(3,4-디메톡시-페닐)-에틸)-아미노]-프로필]-2-(2-아미노-4,5-디메톡시-페닐)-아세트아미드 4.5g(0.01몰)을 테트라하이드로-푸란 100ml중에 용해시킨다음, 질소 기류하 테트라하이드로푸란중 1몰의 디보란 용액 60ml와 반응시킨다. 투명한 용액을 실온에서 2일간 정치시킨다음, 냉각시키면서 50% 진한 염산 20ml와 혼합한다 데트라하이드로푸란을 진공중에서 증류제거하고, 잔류 하이드로클로르성 잔사는 냉각시키면서 진한 수산화나트륨용액으로 알카리성이 되게 조절한다. 침전된 오일을 메틸렌 클로라이드에 넣어, 유기층을 분리해낸다. 건조시킨 다음 진공중에서 증발시켜. 용출제로서 메틸렌 클로라이드 및 1% 메탄올을 사용하여 실리카겔상에서 수득한 오일상 잔사를 정제한다.
수득량 2.9g(이론치의 67.2%).
IR-스펙트럼(메틸렌 클로라이드) : 2830cm-1(OCH3), 2800cm-1(N-알킬).
b) 1-(7,8-디메톡시-1,3,4,5-테트라하이드로-2H-1,3-벤조디아제핀-2-온-3-일)-3-[N-메틸-(2-(3,4-디메톡시-페닐)-에틸)-아미노]프로판
표제화합물은 N-[3-[N'-메틸-N'-(2-(3,4-디메톡시-페닐)-에틸)-아미노]-프로필]-2-(2-아미노-4,5-디메톡시-페닐)-에틸아민을 N,N'-카보닐 디이미다졸과 반응시켜 실시예1과 유사한 방법으로 제조한다.
수득량 : 0.9g(이론치의 61.1%).
융점 : 116 내지 l17℃.
[실시예 3]
1-(7,8-디메톡시-1,3,4,5-데트라하이드로-2H-1,3-벤자제핀-2-온-3-일)-3-[N-메틸-N-(2-(4-아미노-3,5-디클로로-페닐)-에틸)-아미노]프로판
a) N-[3-[N'-메틸-N'-(2-(4-아미노-3,5-디클로로-페닐)-에틸)-아미노]-프로필]-2-(2-아미노-4,5-디메톡시-페닐)-에틸아민-하이드로클로라이드
표제화합물은 N -[3-[N'-에틸-N'-(2-(4-아미노-3,5-디클로로-페닐)-에틸)-아미노]-프로필]-2-(2-아미노 -4,5-디메톡시-페닐)-아세트아미드와 리튬-알루미늄 하이드라이드로부터 실시예 2a와 유사한 방법으로 제조한다.
융점 : 182 내지 188℃(분해)
b) 1-(7,8-디메톡시-1,3,4,5-테트라하이드로-2H-1,3-벤조디아제 핀-2-온-3-일)-3-[N-메틸-N-(2-(4-아미노-3,5-디클로로-페닐)-에틸)-아미노]프로판
표제화합물은 N-[3-[N'-메틸-N'-(2-(4-아미노-3,5-디클로로-페닐)-에틸)-아미노]-프로필]-2-(2-아미노-4,5-디메톡시-페닐)-에틸아민-하이드로클로라이드와 N, N' -카보닐디이미다졸로부터 실시예 2b와 유사한 방법으로 제조한다.
융점 : 163 내지 166℃.

Claims (5)

  1. 일반식(X)의 화합물을 일반식(XI)의 카본산 유도체와 반응시킴을 포함하여, 일반식(Ⅰ)의 벤자제핀 유도체 및 이의 산부가염을 제조하는 방법 .
    Figure kpo00009
    상기식에서, A는
    Figure kpo00010
    그룹을 나타내고 ; B는 메틸렌 또는 카보닐그룹을 나타내며 ; E는 탄소수 1 내지 3의 알킬그룹으로 임의 치환된 에틸렌, n-프로필렌 또는 n-부틸렌그룹을 나타내고 ; G는 각각 탄소수 1 내지 3의 알킬그룹으로 임의 치환된 메틸렌 또는 에틸렌그룹을 나타내며 ; R1및 R2는 동일하거나 상이하며, 하이드록시그룹, 알킬, 알콕시 또는 페닐알콕시그룹(여기에서, 알킬부위는 각각 탄소원자 1 내지 3개를 함유할 수 있다) 을 나타내거나, R1또는 R2라디칼중의 하나가 또한 수소원자를 나타내거나, R1및 R2가 함께 탄소수 1 또는 2의 알킬렌디옥시그룹을 나타내고 ; R3및 R4는 동일하거나 상이하며, 수소원자, 할로겐원자. 하이드록시그룹, 각각 탄소수 1 내지 4의 알킬 또는 알콕시그룹, 트리플루오로메틸그룹 또는 시아노그룹을 나타내거나, R3또는 R4라디칼중의 하나가 또는 니트로그룹을 나타내거나, R3및 R4가 함께 탄소수 1 또는 2의 알킬렌디옥시그룹을 나타내고 ; R5는 수소원자, 알킬, 하이드록시, 알콕시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 알카노일아미노, 알콕시카보닐아미노 또는 비스(알콕시카보닐) 아미노그룹(여기에서, 알킬부위는 각각 탄소원자 1 내지 3개를 함유할 수 있다)을 나타내거나, 트리플루오로메틸그룹으로 치환된 메틸아미노 또는 에틸아미노그룹을 나타내며 ; R6는 알킬, 페닐알킬, 알카노일 또는 알콕시카보닐그룹(여기에서, 알킬부위는 각각 탄소원자 1 내지 3개를 함유할 수 있다)을 나타내거나, 탄소수 3 내지 5의 알케닐그룹을 나타내고 ; R1' 내지 R4'는 각각 보호 라디칼로 보호된 하이드록시그룹을 나타내거나, 상기 Rl내지 R4의 정의에서 나타낸 바와 같으며 ; E'는 탄소수 1 내지 3의 알킬그룹으로 임의 치환된 에틸렌, n-프로필렌 또는 n-부틸렌그룹을 나타내고 ; R5"는 보호 라디칼로 보호된 하이드록시, 아미노 또는 알킬아미노그룹이거나, 상기 R5의 정의에서 나타낸 바와같되, 단 아미노 또는 알킬아미노그룹이 아니며 ; R6"는 아미노그룹에 대한 보호그룹을 나타내거나, 상기 R6의 정의에서 나타낸 바와같되, 단 수소가 아니고 ; W는 동일하거나 상이하며, 각각 친핵성교환그룹, 예를들면, 염소 또는 브롬원자, 할로겐원자로 임의 치환된 탄소수 1 내지 3의 알콕시그룹, 또는 이미다졸일 - (2) -그룹을 나타낸다.
  2. 제1항에 있어서, 반응을 용매중에서 수행하는 방법.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 반응을 염기의 존재하에 수행하는 방법.
  4. 제1항 또는 제2항에 있어서, 반응을 0 내지 150℃에서 수행하는 방법.
  5. 제1항 또는 제2항에 있어서, 사용된 보호 라디칼을 산 또는 염기의 존재하에 가수분해하여 분리 제거하거나, 보호라디칼로서 사용된 벤질 라디칼을 가수소분해하여 분리제거하는 방법.
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