BG60412B2 - Нови бензазепинпроизводни,тяхното получаване и приложение като лекарствени средства - Google Patents
Нови бензазепинпроизводни,тяхното получаване и приложение като лекарствени средства Download PDFInfo
- Publication number
- BG60412B2 BG60412B2 BG098418A BG9841894A BG60412B2 BG 60412 B2 BG60412 B2 BG 60412B2 BG 098418 A BG098418 A BG 098418A BG 9841894 A BG9841894 A BG 9841894A BG 60412 B2 BG60412 B2 BG 60412B2
- Authority
- BG
- Bulgaria
- Prior art keywords
- group
- amino
- carbon atoms
- general formula
- alkyl
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 21
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 11
- 150000008038 benzoazepines Chemical class 0.000 title claims abstract description 9
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims abstract description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 88
- -1 methylenedioxy group Chemical group 0.000 claims description 209
- 239000001294 propane Substances 0.000 claims description 82
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 81
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 68
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 52
- ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N Propane Chemical compound CCC ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 50
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 43
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 39
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 39
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 39
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 29
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 18
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 18
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 17
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 claims description 17
- 239000000460 chlorine Chemical group 0.000 claims description 17
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 15
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 14
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 14
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 claims description 13
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 13
- 125000003884 phenylalkyl group Chemical group 0.000 claims description 13
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 12
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 11
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 claims description 11
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims description 11
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 11
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims description 11
- 230000007017 scission Effects 0.000 claims description 11
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical group ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 10
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 10
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 10
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 10
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 claims description 9
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 9
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 9
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 8
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 claims description 8
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 claims description 8
- VXNZUUAINFGPBY-UHFFFAOYSA-N 1-Butene Chemical group CCC=C VXNZUUAINFGPBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 125000004466 alkoxycarbonylamino group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 7
- 230000009467 reduction Effects 0.000 claims description 7
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 claims description 6
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000005530 alkylenedioxy group Chemical group 0.000 claims description 5
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 5
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 claims description 5
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 5
- 125000004343 1-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 4
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims description 4
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 claims description 4
- 239000012954 diazonium Substances 0.000 claims description 4
- 125000000031 ethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N([H])[*] 0.000 claims description 4
- 125000000816 ethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 claims description 4
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 claims description 3
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical group FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 230000010933 acylation Effects 0.000 claims description 3
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 claims description 3
- 125000005236 alkanoylamino group Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 3
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000011737 fluorine Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- 125000002071 phenylalkoxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 208000007888 Sinus Tachycardia Diseases 0.000 claims description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 2
- 208000031225 myocardial ischemia Diseases 0.000 claims description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 2
- 125000004805 propylene group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 claims description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 claims 2
- 125000004810 2-methylpropylene group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[*:2])C([H])([H])[*:1] 0.000 claims 1
- YNZRMJASGPITFJ-UHFFFAOYSA-N 7,8-dimethoxy-3-[3-[2-(4-methoxyphenyl)ethyl-methylamino]propyl]-2,5-dihydro-1h-3-benzazepin-4-one Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CCN(C)CCCN1C(=O)CC2=CC(OC)=C(OC)C=C2CC1 YNZRMJASGPITFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000000664 diazo group Chemical group [N-]=[N+]=[*] 0.000 claims 1
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-O diazynium Chemical compound [NH+]#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-O 0.000 claims 1
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 claims 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims 1
- UUEVFMOUBSLVJW-UHFFFAOYSA-N oxo-[[1-[2-[2-[2-[4-(oxoazaniumylmethylidene)pyridin-1-yl]ethoxy]ethoxy]ethyl]pyridin-4-ylidene]methyl]azanium;dibromide Chemical compound [Br-].[Br-].C1=CC(=C[NH+]=O)C=CN1CCOCCOCCN1C=CC(=C[NH+]=O)C=C1 UUEVFMOUBSLVJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 abstract description 5
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 abstract description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 abstract description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 abstract 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 abstract 1
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 abstract 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 284
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 112
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 101
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 101
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 74
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 64
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 63
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N methanol Natural products OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 62
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 52
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 44
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 40
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 39
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 37
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 29
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 26
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 23
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 230000000875 corresponding effect Effects 0.000 description 20
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 20
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 20
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 20
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 19
- HNJWKRMESUMDQE-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-n-methylethanamine Chemical compound CNCCC1=CC=C(OC)C(OC)=C1 HNJWKRMESUMDQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- UKLLLQWDPVQNPO-UHFFFAOYSA-N 3-(3-chloropropyl)-7,8-dimethoxy-2,5-dihydro-1h-3-benzazepin-4-one Chemical compound C1CN(CCCCl)C(=O)CC2=C1C=C(OC)C(OC)=C2 UKLLLQWDPVQNPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 14
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 14
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 13
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 13
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 12
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 12
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N acetic acid anhydride Natural products CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 11
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 11
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 11
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 235000014121 butter Nutrition 0.000 description 10
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 10
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- 238000002211 ultraviolet spectrum Methods 0.000 description 10
- AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 1-[6-[4-(5-chloro-6-methyl-1H-indazol-4-yl)-5-methyl-3-(1-methylindazol-5-yl)pyrazol-1-yl]-2-azaspiro[3.3]heptan-2-yl]prop-2-en-1-one Chemical compound ClC=1C(=C2C=NNC2=CC=1C)C=1C(=NN(C=1C)C1CC2(CN(C2)C(C=C)=O)C1)C=1C=C2C=NN(C2=CC=1)C AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 125000003762 3,4-dimethoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1* 0.000 description 9
- ODEZTTCXWTUAJT-UHFFFAOYSA-N 3-(3-chloropropyl)-7,8-dimethoxy-1h-3-benzazepin-2-one Chemical compound C1C(=O)N(CCCCl)C=CC2=C1C=C(OC)C(OC)=C2 ODEZTTCXWTUAJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- HRYZWHHZPQKTII-UHFFFAOYSA-N chloroethane Chemical compound CCCl HRYZWHHZPQKTII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 8
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical class [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 8
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 8
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 8
- JPJALAQPGMAKDF-UHFFFAOYSA-N selenium dioxide Chemical compound O=[Se]=O JPJALAQPGMAKDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 8
- RXKTVGMZJMDNLF-UHFFFAOYSA-N 7,8-dimethoxy-1,2,3,5-tetrahydro-3-benzazepin-4-one Chemical compound C1CNC(=O)CC2=C1C=C(OC)C(OC)=C2 RXKTVGMZJMDNLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- MFESCIUQSIBMSM-UHFFFAOYSA-N I-BCP Chemical compound ClCCCBr MFESCIUQSIBMSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000002585 base Substances 0.000 description 7
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical compound BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 7
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 7
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 7
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 7
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000000047 product Substances 0.000 description 7
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 7
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 7
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 6
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 6
- 125000000636 p-nitrophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)[N+]([O-])=O 0.000 description 6
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 6
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 6
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 5
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 5
- QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N Propene Chemical group CC=C QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- JWQGJSCZCBBUSU-UHFFFAOYSA-N [Na].[Na].[Na].[Cu] Chemical compound [Na].[Na].[Na].[Cu] JWQGJSCZCBBUSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 5
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 5
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 5
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 5
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 5
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 5
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 5
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 5
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 5
- CPNZASIAJKSBBH-UHFFFAOYSA-N 7,8-dimethoxy-1,3-dihydro-3-benzazepin-2-one Chemical compound C1C(=O)NC=CC2=C1C=C(OC)C(OC)=C2 CPNZASIAJKSBBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000008896 Opium Substances 0.000 description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 4
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 4
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 4
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 4
- 229940099112 cornstarch Drugs 0.000 description 4
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 4
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 4
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 4
- 229960001027 opium Drugs 0.000 description 4
- 150000007530 organic bases Chemical group 0.000 description 4
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 4
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 4
- 230000033764 rhythmic process Effects 0.000 description 4
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 4
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 4
- DQFQCHIDRBIESA-UHFFFAOYSA-N 1-benzazepine Chemical compound N1C=CC=CC2=CC=CC=C12 DQFQCHIDRBIESA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SLRMQYXOBQWXCR-UHFFFAOYSA-N 2154-56-5 Chemical compound [CH2]C1=CC=CC=C1 SLRMQYXOBQWXCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 244000025254 Cannabis sativa Species 0.000 description 3
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 description 3
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 3
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 3
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 3
- 125000002057 carboxymethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])[*] 0.000 description 3
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 3
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 3
- UKJLNMAFNRKWGR-UHFFFAOYSA-N cyclohexatrienamine Chemical group NC1=CC=C=C[CH]1 UKJLNMAFNRKWGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001989 diazonium salts Chemical class 0.000 description 3
- 229960003750 ethyl chloride Drugs 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 3
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 229910052987 metal hydride Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000004681 metal hydrides Chemical class 0.000 description 3
- JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N olefin Natural products CCCCCCCC=C JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 3
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UMSVPCYSAUKCAZ-UHFFFAOYSA-N propane;hydrochloride Chemical compound Cl.CCC UMSVPCYSAUKCAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 3
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 3
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 3
- DWPVVZZGGGCRRM-UHFFFAOYSA-N (4-methoxyphenyl)-(4-methylpiperazin-1-yl)methanone Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C(=O)N1CCN(C)CC1 DWPVVZZGGGCRRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QBJIMTPENIGDOG-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenyl)acetyl chloride Chemical compound COC1=CC=C(CC(Cl)=O)C=C1OC QBJIMTPENIGDOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- QFBQTTXJEROKOU-UHFFFAOYSA-N 3-(2-chloroethyl)-7,8-dimethoxy-1h-3-benzazepin-2-one Chemical compound C1C(=O)N(CCCl)C=CC2=C1C=C(OC)C(OC)=C2 QFBQTTXJEROKOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HCDCTPPXGYKDIU-UHFFFAOYSA-N 3-(3-chloropropyl)-6,9-dimethoxy-1h-3-benzazepin-2-one Chemical compound C1=CN(CCCCl)C(=O)CC2=C1C(OC)=CC=C2OC HCDCTPPXGYKDIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FGOCKJYESTZPHB-UHFFFAOYSA-N 3-(3-chloropropyl)-7,8-dimethoxy-1,5-dihydro-3-benzazepine-2,4-dione Chemical compound C1C(=O)N(CCCCl)C(=O)CC2=C1C=C(OC)C(OC)=C2 FGOCKJYESTZPHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JMKAHYWCXVBBQS-UHFFFAOYSA-N 3-(3-chloropropyl)-8,9-dimethoxy-1h-3-benzazepin-2-one Chemical compound C1=CN(CCCCl)C(=O)CC2=C(OC)C(OC)=CC=C21 JMKAHYWCXVBBQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LFZAQQKCNLVIEK-UHFFFAOYSA-N 3-[3-[2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethyl-methylamino]propyl]-8-hydroxy-7-phenylmethoxy-2,5-dihydro-1h-3-benzazepin-4-one Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CCN(C)CCCN1C(=O)CC2=CC(OCC=3C=CC=CC=3)=C(O)C=C2CC1 LFZAQQKCNLVIEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NMWNPOZJXRNGET-UHFFFAOYSA-N 3-[3-[2-(4-aminophenyl)ethyl-methylamino]propyl]-7,8-dimethoxy-2,5-dihydro-1h-3-benzazepin-4-one Chemical compound O=C1CC=2C=C(OC)C(OC)=CC=2CCN1CCCN(C)CCC1=CC=C(N)C=C1 NMWNPOZJXRNGET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000005977 3-phenylpropyloxy group Chemical group 0.000 description 2
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OTNUUORGIIRNSO-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-7,8-dimethoxy-1h-3-benzazepin-2-amine;hydrobromide Chemical compound Br.C1C(N)=NC(Br)=CC2=C1C=C(OC)C(OC)=C2 OTNUUORGIIRNSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LVOUPQNPXZJQRQ-UHFFFAOYSA-N 6,9-dimethoxy-1,3-dihydro-3-benzazepin-2-one Chemical compound C1=CNC(=O)CC2=C1C(OC)=CC=C2OC LVOUPQNPXZJQRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WKNIIWMIHHBOEY-UHFFFAOYSA-N 7,8-dimethoxy-2,3-dihydro-1h-3-benzazepine Chemical compound C1CNC=CC2=C1C=C(OC)C(OC)=C2 WKNIIWMIHHBOEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQSGLEUNSRTJDG-UHFFFAOYSA-N 7,8-dimethoxy-3-[3-(methylamino)propyl]-2,5-dihydro-1h-3-benzazepin-4-one Chemical compound C1C(=O)N(CCCNC)CCC2=CC(OC)=C(OC)C=C21 WQSGLEUNSRTJDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SJRUWCXBJMVQIW-UHFFFAOYSA-N 7-(3-chloropropyl)-5,7-dihydro-[1,3]dioxolo[4,5-h][1]benzazepin-6-one Chemical compound C1=C2NC(=O)C(CCCCl)C=CC2=CC2=C1OCO2 SJRUWCXBJMVQIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Chemical compound CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ATHHXGZTWNVVOU-UHFFFAOYSA-N N-methylformamide Chemical compound CNC=O ATHHXGZTWNVVOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde Diethyl Acetal Natural products CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 2
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 2
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 2
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 2
- BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N allyl bromide Chemical compound BrCC=C BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 2
- KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N benzyl chloride Chemical compound ClCC1=CC=CC=C1 KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940073608 benzyl chloride Drugs 0.000 description 2
- 239000001273 butane Substances 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 238000006264 debenzylation reaction Methods 0.000 description 2
- VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N dimethyl sulfate Chemical compound COS(=O)(=O)OC VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- WQPWXTWOXNDZPQ-UHFFFAOYSA-N ethene oxolane Chemical compound C=C.C=C.C1CCOC1 WQPWXTWOXNDZPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 2
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 150000002366 halogen compounds Chemical class 0.000 description 2
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 description 2
- WUAXWQRULBZETB-UHFFFAOYSA-N homoveratric acid Chemical compound COC1=CC=C(CC(O)=O)C=C1OC WUAXWQRULBZETB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 2
- NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N manganese dioxide Chemical compound O=[Mn]=O NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UKWHYYKOEPRTIC-UHFFFAOYSA-N mercury(ii) oxide Chemical compound [Hg]=O UKWHYYKOEPRTIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- GNALPWJKZBUDJF-UHFFFAOYSA-N n-[2-[2-[3-(7,8-dimethoxy-2-oxo-1h-3-benzazepin-3-yl)propyl-methylamino]ethyl]phenyl]acetamide Chemical compound C1=CC=2C=C(OC)C(OC)=CC=2CC(=O)N1CCCN(C)CCC1=CC=CC=C1NC(C)=O GNALPWJKZBUDJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SNMVRZFUUCLYTO-UHFFFAOYSA-N n-propyl chloride Chemical compound CCCCl SNMVRZFUUCLYTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- TWNQGVIAIRXVLR-UHFFFAOYSA-N oxo(oxoalumanyloxy)alumane Chemical compound O=[Al]O[Al]=O TWNQGVIAIRXVLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 2
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 2
- 229920000137 polyphosphoric acid Polymers 0.000 description 2
- 239000012286 potassium permanganate Substances 0.000 description 2
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 2
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 2
- 238000006268 reductive amination reaction Methods 0.000 description 2
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 2
- ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N sodium amide Chemical compound [NH2-].[Na+] ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 2
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 1
- SWZAGONAANKISE-UHFFFAOYSA-N 1-(3,4-dimethoxyphenyl)-3-phenylpropan-2-amine Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CC(N)CC1=CC=CC=C1 SWZAGONAANKISE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IBYHHJPAARCAIE-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2-chloroethane Chemical compound ClCCBr IBYHHJPAARCAIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CYNYIHKIEHGYOZ-UHFFFAOYSA-N 1-bromopropane Chemical compound CCCBr CYNYIHKIEHGYOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004809 1-methylpropylene group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([*:1])C([H])([H])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- QKWWDTYDYOFRJL-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethoxyethanamine Chemical compound COC(CN)OC QKWWDTYDYOFRJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMQVNTASVNELFV-UHFFFAOYSA-N 2,4-dichloro-6-[2-(methylamino)ethyl]aniline Chemical compound CNCCC1=CC(Cl)=CC(Cl)=C1N BMQVNTASVNELFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MFTAYOFCMBHZDR-UHFFFAOYSA-N 2,6-dichloro-4-[2-(methylamino)ethyl]aniline Chemical compound CNCCC1=CC(Cl)=C(N)C(Cl)=C1 MFTAYOFCMBHZDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SFZHESLRMKKWHW-UHFFFAOYSA-N 2,6-dichloro-4-[2-[methyl(propyl)amino]ethyl]aniline Chemical compound CN(CCC1=CC(=C(C(=C1)Cl)N)Cl)CCC SFZHESLRMKKWHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PNAIKFQHNVNFEF-UHFFFAOYSA-N 2-(2,6-dichlorophenyl)-n-methylethanamine Chemical compound CNCCC1=C(Cl)C=CC=C1Cl PNAIKFQHNVNFEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JRDKNLFTQJPDDA-UHFFFAOYSA-N 2-(2-acetyl-4,5-dimethoxyphenyl)acetic acid Chemical compound COC1=CC(CC(O)=O)=C(C(C)=O)C=C1OC JRDKNLFTQJPDDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RIVVYJWUHXMGSK-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenyl)acetaldehyde Chemical compound COC1=CC=C(CC=O)C=C1OC RIVVYJWUHXMGSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DCPWUEKZOKDXPY-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethylphenyl)-n-methylethanamine Chemical compound CNCCC1=CC=C(C)C(C)=C1 DCPWUEKZOKDXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WZCZGMVLLZOYJD-UHFFFAOYSA-N 2-(4-butoxyphenyl)-n-methylethanamine Chemical compound CCCCOC1=CC=C(CCNC)C=C1 WZCZGMVLLZOYJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NCBPDSPIVAMJIT-UHFFFAOYSA-N 2-(4-fluorophenyl)-n-methylethanamine Chemical compound CNCCC1=CC=C(F)C=C1 NCBPDSPIVAMJIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SMYFVHUNTDBKLP-UHFFFAOYSA-N 2-(4-tert-butylphenyl)-n-methylethanamine Chemical compound CNCCC1=CC=C(C(C)(C)C)C=C1 SMYFVHUNTDBKLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CLPUHDRCBSUDOU-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(cyanomethyl)-3,4-dimethoxyphenyl]acetonitrile Chemical compound COC1=CC=C(CC#N)C(CC#N)=C1OC CLPUHDRCBSUDOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GOJUJUVQIVIZAV-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4,6-dichloropyrimidine-5-carbaldehyde Chemical group NC1=NC(Cl)=C(C=O)C(Cl)=N1 GOJUJUVQIVIZAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BQNUQWYIVCERHL-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-4-[2-(methylamino)ethyl]-6-(trifluoromethyl)aniline Chemical compound CNCCC1=CC(Cl)=C(N)C(C(F)(F)F)=C1 BQNUQWYIVCERHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TWIJMKUZKCWJKS-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-5-(2-chloroethyl)aniline Chemical compound NC1=CC(CCCl)=CC=C1Cl TWIJMKUZKCWJKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OMGAQYRLELUIIM-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-6-fluoro-4-[2-(methylamino)ethyl]aniline Chemical compound CNCCC1=CC(F)=C(N)C(Cl)=C1 OMGAQYRLELUIIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FZZMTSNZRBFGGU-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-7-fluoroquinazolin-4-amine Chemical compound FC1=CC=C2C(N)=NC(Cl)=NC2=C1 FZZMTSNZRBFGGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JHWIEAWILPSRMU-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-3-pyrimidin-4-ylpropanoic acid Chemical compound OC(=O)C(C)CC1=CC=NC=N1 JHWIEAWILPSRMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WMPPDTMATNBGJN-UHFFFAOYSA-N 2-phenylethylbromide Chemical compound BrCCC1=CC=CC=C1 WMPPDTMATNBGJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004189 3,4-dichlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(Cl)C([H])=C1* 0.000 description 1
- MYWWXUCJXBMYAJ-UHFFFAOYSA-N 3-(3-chloro-2-methylpropyl)-7,8-dimethoxy-1h-3-benzazepin-2-one Chemical compound C1C(=O)N(CC(C)CCl)C=CC2=C1C=C(OC)C(OC)=C2 MYWWXUCJXBMYAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CFINSMUZNCPDLW-UHFFFAOYSA-N 3-(3-chloropropyl)-7,8-dimethyl-1h-3-benzazepin-2-one Chemical compound C1C(=O)N(CCCCl)C=CC2=C1C=C(C)C(C)=C2 CFINSMUZNCPDLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JUHLFMMEJZGMQW-UHFFFAOYSA-N 3-(3-chloropropyl)-7-hydroxy-8-phenylmethoxy-2,5-dihydro-1h-3-benzazepin-4-one Chemical compound OC1=CC=2CC(=O)N(CCCCl)CCC=2C=C1OCC1=CC=CC=C1 JUHLFMMEJZGMQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JQNNDIZTOXOQME-UHFFFAOYSA-N 3-(3-chloropropyl)-7-methoxy-2,5-dihydro-1h-3-benzazepin-4-one Chemical compound C1CN(CCCCl)C(=O)CC2=CC(OC)=CC=C21 JQNNDIZTOXOQME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UDTMDPBQHOMYQC-UHFFFAOYSA-N 3-(3-chloropropyl)-8-hydroxy-7-phenylmethoxy-2,5-dihydro-1h-3-benzazepin-4-one Chemical compound OC1=CC=2CCN(CCCCl)C(=O)CC=2C=C1OCC1=CC=CC=C1 UDTMDPBQHOMYQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PCVCNKLSXLXQFI-UHFFFAOYSA-N 3-(3-chloropropyl)-8-methoxy-1h-3-benzazepin-2-one Chemical compound C1=CN(CCCCl)C(=O)CC2=CC(OC)=CC=C21 PCVCNKLSXLXQFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LHTVILFBDJWESP-UHFFFAOYSA-N 3-(4-chlorobutyl)-7,8-dimethoxy-1h-3-benzazepin-2-one Chemical compound C1C(=O)N(CCCCCl)C=CC2=C1C=C(OC)C(OC)=C2 LHTVILFBDJWESP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GOHHCEIUCQJCPT-UHFFFAOYSA-N 3-(7,8-dimethoxy-1,2-dihydro-3-benzazepin-3-yl)-n-[2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethyl]-n-methylpropan-1-amine Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CCN(C)CCCN1C=CC2=CC(OC)=C(OC)C=C2CC1 GOHHCEIUCQJCPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YMMPXVLKFXHXMT-UHFFFAOYSA-N 3-[3-[2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethyl-methylamino]propyl]-6,9-dimethoxy-1h-3-benzazepin-2-one Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CCN(C)CCCN1C(=O)CC2=C(OC)C=CC(OC)=C2C=C1 YMMPXVLKFXHXMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FJFAFAPYLAEVLN-UHFFFAOYSA-N 3-[3-[2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethyl-methylamino]propyl]-7,8-dimethoxy-1h-3-benzazepin-2-one;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CCN(C)CCCN1C(=O)CC2=CC(OC)=C(OC)C=C2C=C1 FJFAFAPYLAEVLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHWSYAMJYBIZDK-UHFFFAOYSA-N 3-[3-[2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethyl-methylamino]propyl]-7-hydroxy-8-phenylmethoxy-2,5-dihydro-1h-3-benzazepin-4-one Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CCN(C)CCCN1C(=O)CC2=CC(O)=C(OCC=3C=CC=CC=3)C=C2CC1 NHWSYAMJYBIZDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RXJQOVCOGZKRIC-UHFFFAOYSA-N 3-[3-[2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethylamino]propyl]-7,8-dimethoxy-2,5-dihydro-1h-3-benzazepin-4-one Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CCNCCCN1C(=O)CC2=CC(OC)=C(OC)C=C2CC1 RXJQOVCOGZKRIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DWSIEWBGICOMAH-UHFFFAOYSA-N 3-[3-[benzyl-[2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethyl]amino]propyl]-7,8-dimethoxy-1h-3-benzazepin-2-one;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CCN(CC=1C=CC=CC=1)CCCN1C(=O)CC2=CC(OC)=C(OC)C=C2C=C1 DWSIEWBGICOMAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HJBBKVHYQQUPQW-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-n-[2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethyl]-n-methylpropan-1-amine Chemical compound COC1=CC=C(CCN(C)CCCCl)C=C1OC HJBBKVHYQQUPQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004829 3-ethylpropylene group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([*:2])C([H])([H])C([H])([H])[*:1] 0.000 description 1
- 125000006201 3-phenylpropyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- VZGITQAWSRBJPP-UHFFFAOYSA-N 4-(2-chloroethyl)-1,2-dimethoxybenzene Chemical compound COC1=CC=C(CCCl)C=C1OC VZGITQAWSRBJPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004203 4-hydroxyphenyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 1
- RMSKGPUUUNENAH-UHFFFAOYSA-N 5,7-dihydro-[1,3]dioxolo[4,5-h][1]benzazepin-6-one Chemical compound C1=C2NC(=O)CC=CC2=CC2=C1OCO2 RMSKGPUUUNENAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JPUAXUCTYGSBJN-UHFFFAOYSA-N 7,8-dimethoxy-1,5-dihydro-3-benzazepine-2,4-dione Chemical compound C1C(=O)NC(=O)CC2=C1C=C(OC)C(OC)=C2 JPUAXUCTYGSBJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MHKDOURMQPZPAG-UHFFFAOYSA-N 7,8-dimethoxy-2,3,4,5-tetrahydro-1h-3-benzazepine Chemical compound C1CNCCC2=C1C=C(OC)C(OC)=C2 MHKDOURMQPZPAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PPTKDHGAUNBKKC-UHFFFAOYSA-N 7,8-dimethoxy-3-(oxiran-2-ylmethyl)-1h-3-benzazepin-2-one Chemical compound C1=CC=2C=C(OC)C(OC)=CC=2CC(=O)N1CC1CO1 PPTKDHGAUNBKKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LCNDWNQQECOAIA-UHFFFAOYSA-N 7,8-dimethoxy-3-[3-(2-phenylethylamino)propyl]-1h-3-benzazepin-2-one Chemical compound C1=CC=2C=C(OC)C(OC)=CC=2CC(=O)N1CCCNCCC1=CC=CC=C1 LCNDWNQQECOAIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GXASTCIEZQYEIO-UHFFFAOYSA-N 7,8-dimethoxy-3-[methyl(propyl)amino]-2,5-dihydro-1H-3-benzazepin-4-one Chemical compound COC1=CC2=C(CC(N(CC2)N(C)CCC)=O)C=C1OC GXASTCIEZQYEIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SUKNLYCZLCFXKM-UHFFFAOYSA-N 8,9-dimethoxy-1,3-dihydro-3-benzazepin-2-one Chemical compound C1=CNC(=O)CC2=C(OC)C(OC)=CC=C21 SUKNLYCZLCFXKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQNNFDKEVAURGV-UHFFFAOYSA-N 8-methoxy-1,3-dihydro-3-benzazepin-2-one Chemical compound C1=CNC(=O)CC2=CC(OC)=CC=C21 OQNNFDKEVAURGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FJNCXZZQNBKEJT-UHFFFAOYSA-N 8beta-hydroxymarrubiin Natural products O1C(=O)C2(C)CCCC3(C)C2C1CC(C)(O)C3(O)CCC=1C=COC=1 FJNCXZZQNBKEJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NFBWHATUOHTQMW-UHFFFAOYSA-N CCO[ClH](CC)(=O)=O Chemical compound CCO[ClH](CC)(=O)=O NFBWHATUOHTQMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N Diazomethane Chemical compound C=[N+]=[N-] YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000790917 Dioxys <bee> Species 0.000 description 1
- BRLQWZUYTZBJKN-UHFFFAOYSA-N Epichlorohydrin Chemical compound ClCC1CO1 BRLQWZUYTZBJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N Ethane Chemical compound CC OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JIGUQPWFLRLWPJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acrylate Chemical compound CCOC(=O)C=C JIGUQPWFLRLWPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N Ethyl urethane Chemical compound CCOC(N)=O JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001272567 Hominoidea Species 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 235000019759 Maize starch Nutrition 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- PHSPJQZRQAJPPF-UHFFFAOYSA-N N-alpha-Methylhistamine Chemical compound CNCCC1=CN=CN1 PHSPJQZRQAJPPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-M Nitrite anion Chemical compound [O-]N=O IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930040373 Paraformaldehyde Natural products 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- OUXSMCJTWURJBJ-UHFFFAOYSA-N [Br].BrC1=C(C(=C(C=C1)O)Br)Br Chemical compound [Br].BrC1=C(C(=C(C=C1)O)Br)Br OUXSMCJTWURJBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 238000005273 aeration Methods 0.000 description 1
- 229910000102 alkali metal hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008046 alkali metal hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K aluminium hydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[OH-].[Al+3] WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 1
- 229940040526 anhydrous sodium acetate Drugs 0.000 description 1
- 230000001022 anti-muscarinic effect Effects 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001746 atrial effect Effects 0.000 description 1
- CSKNSYBAZOQPLR-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonyl chloride Chemical compound ClS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 CSKNSYBAZOQPLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 238000004061 bleaching Methods 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- RDHPKYGYEGBMSE-UHFFFAOYSA-N bromoethane Chemical compound CCBr RDHPKYGYEGBMSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- ZPFKRQXYKULZKP-UHFFFAOYSA-N butylidene Chemical group [CH2+]CC[CH-] ZPFKRQXYKULZKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- UBAZGMLMVVQSCD-UHFFFAOYSA-N carbon dioxide;molecular oxygen Chemical compound O=O.O=C=O UBAZGMLMVVQSCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950005499 carbon tetrachloride Drugs 0.000 description 1
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010531 catalytic reduction reaction Methods 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- OJYGBLRPYBAHRT-IPQSZEQASA-N chloralose Chemical compound O1[C@H](C(Cl)(Cl)Cl)O[C@@H]2[C@@H](O)[C@@H]([C@H](O)CO)O[C@@H]21 OJYGBLRPYBAHRT-IPQSZEQASA-N 0.000 description 1
- 229950009941 chloralose Drugs 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 1
- 239000012050 conventional carrier Substances 0.000 description 1
- OXBLHERUFWYNTN-UHFFFAOYSA-M copper(I) chloride Chemical compound [Cu]Cl OXBLHERUFWYNTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- NKNDPYCGAZPOFS-UHFFFAOYSA-M copper(i) bromide Chemical compound Br[Cu] NKNDPYCGAZPOFS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 230000000779 depleting effect Effects 0.000 description 1
- WLXALCKAKGDNAT-UHFFFAOYSA-N diazoethane Chemical compound CC=[N+]=[N-] WLXALCKAKGDNAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DENRZWYUOJLTMF-UHFFFAOYSA-N diethyl sulfate Chemical compound CCOS(=O)(=O)OCC DENRZWYUOJLTMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940008406 diethyl sulfate Drugs 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 210000001198 duodenum Anatomy 0.000 description 1
- 150000002085 enols Chemical group 0.000 description 1
- 150000002168 ethanoic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- DZGCGKFAPXFTNM-UHFFFAOYSA-N ethanol;hydron;chloride Chemical compound Cl.CCO DZGCGKFAPXFTNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000012527 feed solution Substances 0.000 description 1
- 238000010304 firing Methods 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 235000011389 fruit/vegetable juice Nutrition 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000002837 heart atrium Anatomy 0.000 description 1
- 229910001385 heavy metal Inorganic materials 0.000 description 1
- DKAGJZJALZXOOV-UHFFFAOYSA-N hydrate;hydrochloride Chemical compound O.Cl DKAGJZJALZXOOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N iodoethane Chemical compound CCI HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940057948 magnesium stearate Drugs 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 150000002736 metal compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- BYIGDPKFPQSZOO-UHFFFAOYSA-N n-(2,2-dimethoxyethyl)-2-(3,4-dimethoxyphenyl)acetamide Chemical compound COC(OC)CNC(=O)CC1=CC=C(OC)C(OC)=C1 BYIGDPKFPQSZOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDQRRJWDFBZCKZ-UHFFFAOYSA-N n-(2,2-dimethoxyethyl)-2-(3,4-dimethylphenyl)acetamide Chemical compound COC(OC)CNC(=O)CC1=CC=C(C)C(C)=C1 KDQRRJWDFBZCKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GXCGAMHODQQNOZ-UHFFFAOYSA-N n-[4-(2-bromoethyl)-2-nitrophenyl]acetamide Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(CCBr)C=C1[N+]([O-])=O GXCGAMHODQQNOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- RIVIDPPYRINTTH-UHFFFAOYSA-N n-ethylpropan-2-amine Chemical compound CCNC(C)C RIVIDPPYRINTTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- USGXXINUTSOMOI-UHFFFAOYSA-N n-methyl-2-(2,4,6-trimethoxyphenyl)ethanamine Chemical compound CNCCC1=C(OC)C=C(OC)C=C1OC USGXXINUTSOMOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940105631 nembutal Drugs 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002828 nitro derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N oxoplatinum Chemical compound [Pt]=O MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002866 paraformaldehyde Polymers 0.000 description 1
- 125000002255 pentenyl group Chemical group C(=CCCC)* 0.000 description 1
- WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N pentobarbital Chemical compound CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- DHHVAGZRUROJKS-UHFFFAOYSA-N phentermine Chemical compound CC(C)(N)CC1=CC=CC=C1 DHHVAGZRUROJKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004344 phenylpropyl group Chemical group 0.000 description 1
- ACVYVLVWPXVTIT-UHFFFAOYSA-N phosphinic acid Chemical compound O[PH2]=O ACVYVLVWPXVTIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910003446 platinum oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical class [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- SDQCGKJCBWXRMK-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl 4-methylbenzenesulfonate Chemical compound CC(C)OS(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 SDQCGKJCBWXRMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WYVAMUWZEOHJOQ-UHFFFAOYSA-N propionic anhydride Chemical compound CCC(=O)OC(=O)CC WYVAMUWZEOHJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PYNUOAIJIQGACY-UHFFFAOYSA-N propylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCCN PYNUOAIJIQGACY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BBFCIBZLAVOLCF-UHFFFAOYSA-N pyridin-1-ium;bromide Chemical compound Br.C1=CC=NC=C1 BBFCIBZLAVOLCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003222 pyridines Chemical class 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 238000006798 ring closing metathesis reaction Methods 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 238000005245 sintering Methods 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000002689 soil Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 229960004793 sucrose Drugs 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N thioacetamide Natural products CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001685 thyroid gland Anatomy 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 238000010792 warming Methods 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D243/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D243/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4
- C07D243/10—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D223/14—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D223/16—Benzazepines; Hydrogenated benzazepines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/06—Antiarrhythmics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
- C07C59/40—Unsaturated compounds
- C07C59/58—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups
- C07C59/64—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D205/04—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D223/14—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D223/18—Dibenzazepines; Hydrogenated dibenzazepines
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D243/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D243/02—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 2
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D243/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D243/04—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 3
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D491/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
Изобретението се отнася до бензазепинпроизводни с формула до методи за тяхното получаване и до лекарствени средства, които ги съдържат. Съединенията са с такива фармакологични свойства, които ги правят подходящи за лечение на синусови тахикардии с различен произход и за профилактика и терапия на исхемична болест на сърцето. 11 претенции
Description
НОВИ БЕНЗАЗЕПИНПРОИЗВОДНИ, ТЯХНОТО ПОЛУЧАВАНЕ И
ПРИЛОЖЕНИЕ КАТО ЛЕКАРСТВЕНИ СРЕДСТВА
В английския патент 1-546 844, който отговаря на DE-A-2 639 718, като структурно най-близко познато съединение е описан 1[7,8-диметокси-1,2,3,4-тетрахидро-5Н-2-бензазепин-1-он-2-ил]-3-[Мметил-Г4-(2-(3,4-диметоксифенил)етил)амино]пропан, както и като най-ценно терапевтично съединение - 1-[6,7-диметокси-3,4-дихидро2Е1-изохинолин-1-он-2-ил]-3-[К[-метил-М-(2-(3,4-диметоксифенил)етил)-амино]пропан и техните физиологично поносими соли, получени чрез присъединяване на киселини, които проявяват ценни фармакологични свойства и по-специално понижават кръвното налягане и пулса.
Беше открито, че новите производни на бензазепина с обща формула
(I)
прояВяват по-добри фармакологични cBoucmBa, а именно при попродължителт» действие и по-малко странични Влияния показват по-силно въздействие особено върху понижаването на пулса.
Предмет на настоящото изобретение са новите бензазепинпроизводни е горната обща формула 1, техните соли с неорганични или органични киселини, методи за тяхното получаване и лекарствените средства, съдържащи тези съединения.
В горната обща формула I означават:
А - групата -СН2-СН2-, -СН=СН-, -NH-CO-, -СН2-СО- или
С ' 5 —C=N-apyr»a в която R? представлява алкилова група с 1 до 3 въглеродни атоми, а В - метиленова или карбонилна група или
А- групата -CO-CO- , а В - метиленова група,
Е- една заместена евентуално с алкилова група, която има 1 до 3 въглеродни атоми, етиленова, п-пропиленова или п-бутиленова група, една заместена във 2 позиция с хидроксилна група ппропиленова група или заместена с хидроксилна група в 2 или 3 позиция п-бутиленова група.
G - една заместена евентуално с алкилова група, която има 1 до 3 въглеродни атоми, метиленова или етиленова група.
ГЦ и R2, които могат да са еднакви или различни - хидроксилни групи, алкилови, алкокси- или фенилалкоксигрупи, в които алкиловата част може да съдържа 1 до 3 въглеродни атоми, или един от радикалите Rj или R2 - също водороден атом или R1 заедно с R? - една алкилендиоксигрупа е 1 или 2 въглеродни атоми.
R2 и R4 които могат да са еднакви или различни - водородни или халогенни атом, хидроксилни групи, алкилови или алкоксигрупи с 1 до 4 въглеродни атоми, трифлуорметилови или цианогрупи, или един om радикалите R; или R4 - също и една Humpoapvna. или R; заедно е R4 - една алкилендиоксигрупа е 1 или 2 въглеродни атоми.
Rs - водороден атом, алкилова, хидроксилна., алкокси-, амино-.
алкиламино-. диалкиламино-. алканоиламин» алкоксикарсм »ниламино- или бис(алкоксикарбонил)аминогрупа, в които алкиловата част може да съдържа 1 до 3 въглеродни атоми, или една заместена е трифлуорметилова група метиламино- или етиламиногруп а, и
Rh - водороден атом, алкилова, фенилалкилова. алканоилова и \и алкоксикарбонилова «.рупа, в коипю алкил·’в;!та част може да съд ьржа 1 до 3 въглеродни атоми или една алкенилова група е 3 до 5 въглерод ни атоми.
За значенията, споменати в началото при дефиницията на радикалите Rj go R^, Е и G се има пред вид:
за Rj - метилова, етилова, пропилова, изопропилова, хидроксилна. метокси-, етокси-, пропокси-, изопропокси-. бензилокси- 1-фенилетокси- или 3-фенилпропоксигрупа, за R? - водороден атом, метилова, етилова, пропиилова. изопропилова, хидроксилна, метокси-, етокси-, пропокси-, изопропокси-, бензилокси-, 1-фенилетокси-, 2-фенилетокси-, 2фенилпропокси- или 3-фенилпропоксигрупа за R;, съответно R4, които могат да бъдат еднакви или различни - водороден, флуорен, хлорен, бромен или йоден атом, метилова, етилова, пропилова, изопропилова, п-бутилова, хидроксилна, метокси-, етокси-, пропокси-, изопропокси-, п-бутокситрифлуорметилова или цианогрупа или за един от радикалите R3 или R4 и нитрогрупа.
за R^ - водороден атом, метилова, етилова, пропилова, изопропилова, бензилова, 1-фенилетилова, 2-фенилетилова, 3фенилпропилова, алилова, бутен-2-илова, бутен-3-илова, пентенилова, ацетилова, пропионилова, метоксикарбонилова,
BAD ORIGINAL
U.\ll пропилова, 2-фенилетилова.
бутсн-2-илова. бутен-З-ил» ’ва, ацетилова, пропионил»’ва.
етоксикарбинилова, пропоксикарб·. ч iu.\t 4С ил'Dpi4V'кейк ipiH’HU.v>ва група.
;а Rn - в·.>д<.tpt«ден апюм, метилова. етим»ва. из» >пр» »пил»’ва. беизилова, 1 -фенилетил! ’ва. фенилпропилова. алилова, пентени лова, формил». ’ва.
мепюксикарбонилова. етоксикарб»»нилова. пропоксикарб*лнилова или изопропокс ик арбониловаг рупа, за Rj заедно е R? и/или R диокси- или етилендиоксигрупа, за Е - етиленова. п-пропиленова. п-бутиленова, 1-метилетиленова, 2-етилетиленова, 1-пропилетиленова, 1 -метил-ппропиленова, 2-метил-п-пропиленова, 1-етил-п-пропиленова, 3-етилп-пропиленова, 2-пропил-п-пропиленова, 2-метил-п-бутиленова, 2хидрокси-п-пропиленова, 2-хидрокси-п-бутиленова или 3-хидрокси-пбутиленова група за G бутилиденова. метилетиленова, метилетиленова група.
Предпочитани съединения е горната обща формула I са тези, в които означ абат:
А - групата -CH.-CHy. -СН = СН-. -NH-CO-. -СН2-СО- или заедно с R4 - съответно метиленили метиленова, етилиденова,
2-метилпропилиденова,
-етилетиленова, пропилиденова, етиленова,
1-пропилетиленова или п12_
СН3 и В - метиленова или карбонилова група или
А - -СО-СО-група и В - метиленова група.
BAD ORIGINAL ft
CHlUACHoBa.
η-ηρ»тилен'>Ba. n G\тилен·.Ί\ι. 2-мсшил-пnponu \cH'. Ήί или 2-vik|| ·”Κcu-n-npontιлеш »lu pvna
G- McmuACiii’F’j. cmuAcii”lxi или 1-мстилсти.\еноВл група.
Rj - мсти.юВз. \идр»»ксилна. бен илокси- или алкоксигруikt v I go 4 Въглеродни атоми.
R.-, - Водороден апюм. метилова. хидроксилна или мепюксигрупа. или Rj и R? - метилендиоксигрупа.
R-5 - Водороден. флуорен, хлорен или бром^н атом. трифлуормстилоВа. нитро-. алкилоВа или алк-оксигрупа. която им·.» I до 4 Въглеродни атоми,
R4 - Водороден, хлорен или бро.мен атом, метилоВа. мет·.«канили цианогрупа или R; и R4 заедно - метилендиоксигрупа.
R^ - Водороден апюм, хидроксилна. мепюкси-. амино-. ацетиламино-. епюксикарг'онилзмин·..»-. бисчепюксикарбонил.ш.шпь»-.
димептламъно- или β.β.β-триф-луоретилалшногрупа и
R() - Водороден атом. алкилоКа група с 3 до ό Въглеродни атоми. алкилоВа. бензилоВа. ацетилоВа или епюксикарбонилоВа група.
и техните соли, особено физиологично поносимите соли, получени е органични или неорганични киселини.
Особено предпочитани съединения с горната · »бща формула I са теги. В които о начаВат:
А - групата -CIG-CEL-. -(/14 = (.44-. или
СИι
С X pyia и В - карбонилоВа група или
А - -644=(/(4-. -N44-CO- или -СО-СО-група и В - метилсноВа група,
Е - п-пропиленоВа група.
G - етиленоВа група,
'BAD ORIGIN AL
L—
' ! ‘ | .! х Ив | 4\ ι 11 - · 1 -11 λ 1. · J ι’· · ίχι. U .ί ί : ί ί ι ι | |||
; | \4'Hi | Ί I! ρ·.ΊΊ.ι | |||
i ’ | \.. :, ι | 1 ' ·4- ϊ | ι 'pc : i'.i ' . pe u. . < . -p<. .: | и . : ρ· ' | |
1 1 |· 1 | |||||
Г '· | |||||
lx , · | ' < ill' | 'л< И- . ре | . ι. !'·. Ή' > | ?’ ι·..Κ ; 1. X 44' i IX‘- U i 4? Λ 1' Η 4 | . е. е . ι, | 1 |
-ί | I ' I l | ||||
Γ\ tee 11 | * - \ | 1CI11UΛСΗ·..|I ί·. kx lb p | e 11, i. | ||
!р - 1 | ’ep | рлден an··· ό. .o'' | i;·и 'JJ мени ’P u ρ η ’ u | ||
R. - 1 » | ί,ν. χ | |^ρ· 4|<'1ί .iH? a;. | JeHili ·· p.j. cl ilU.e·· ‘i'j. JU-p'·. . | J и .е. !'·:; | и \ |
·.·. U ··. '< ι . | ре Γι. | 1. | |||
а техни: | Ι·ι .! 11 11 Λ ' 1!ЧН i | ’ JrUMU ell v HC'pC. | .111114 i iu | И \ | |
ρ. .'Ничии | km· | елини | |||
( ’! Λ | :χΗ·. ' | U'-?i’['CIUiCI iUCUU ’ | u ’I'umc ci единения vC no. | \е’ч .'Рил | П · |
.••.едните : | мет | .'gu: | |||
.о В- | .111 \ ί·. | >gcii·...ml'uc h.i cue | guiic’iue c o'4ii.am · ·.!·>рм\ла |
Ρ
Ν Η
Η кояпъ>
Au В са дефинирани както В началото,
Rj' и RпредетаК.ляВит по една хидроксилна upvna. чащитенз със -лиртсп радикал, напр. три.метилсилилокси-. ацепъ 'кси-. Ас]пил·.'ке.и- и\и тстра.хидр·'феранил··'ксисрупа. или имат аипислията pi RjiiRv дадени К началото. със съединение е лАща формула
R '
R. ------ Т, .
к_;
/ 1' \ и
В която
'bad original
L· . I ! I ! . I
!<. , ц·.' ΐχ. Γι!·ίΛμ т | • · О a!! ι | '1 ’ ОГС | 1 VII· | !р И О! | ' Р'. 11 ! 1Щ' H i 1 л 1 |
! . 3 Ci j fjtik .1 .. | iMilj' | ί.,ρ: | 'ЪлиЗАх иАН \· | 1:· Ur 'У·. 1 | |
/Ji Η 'ок< 1'- U 41 IliClltp Л R ; и Rs и / - Н'ж ·.··,.} 11 ,Ц.| ·.-11 г | !!· -.j | | •>а 11U | • i | ·. па и л) | ι.)·. 1 (III И 11 μ ) 111 ι h 1 |
ρ i’iOji. | а,.| се Щ | '3 1'1.1 | кат·.' X. | ι '. CiiCH ai l μ 'M U 0.1 | |
V Ща 3|1 · \. '1.0.1 п 1. 1! : 111 | '. \ \ | Ч'СН. | ι' р’' | \1С’1 11' | .1.1 llogCH alir.'M. |
Х1с'ШаНсУлф·· Ί 111.X·. | р-то.\ | ' , л . ·. -. Ί | р 41U | .ъжси- | или em”kv li- |
<елф·.’Нил·, «кси- група или | с не | :.·.Ή· ιΓιιа | . На | миращл | ce евентуално h |
реакционната смес . вътр | сита | чствъс 1 | тична сол с | . >бща формула |
C Rn 7
' ' X ' ' 1 \ г I 1 \ | ||
i ! к ' - · к,· R/ | an | |
в която | Е, G, Z, Rk go Rs‘ и R6 са дефинирани както ι | в началото |
евентуално следваща отделяне на използваната защитна група.
Реакцията се провежда евентуално в разтворител или смес от разтворители. напр. в ацетон, диметилформамид. ацепюн/диметилформамид, диметилсулфоксид или хлорбензол и по целесъобразност в зависимост от реакционната способност на радикала Z при температури между I» и 150 °C. предимно при температурата на кипене на използвания разтворител. Благоприятно е присъствието на средство, свързващо киселината.
* като напр. алкохолат, като натриев метилат, алкален хидроксид като натриев хидроксид, алкален карбонат, като калиев карбонат, алкален амид, като натриев амид, алкален хидрид като натриев хидрид или на третична органична основа като триетиламин или пиридин или на ускорител на реакцията като напр. калиев иодид.
Евентуалното следващо отцепване на използваната защитна група става предимно хидролитично във воден разтворител, напр.
Ik>ga, u :·.'ΐη·· ЧК11ЮЛ, B»>ga. тстрахидрофу'pail,.Вода или girnkvaii IGga В присъстВие на киселина като солна киселина или сярна киселина или В пристстВис на а.жална осноВа като натриеВ хидроксид или калисВ хидроксид при температури между 1« и 1и<1 СС. предимно при температурата па кипене на реакционната смес. ОтцепВането па бензиловия радикал може да се изВърши хидрогенолитично напр. с Водород В присъстВие ва катализатор като платина/Въглен. В разтворител като метанол. етанол, етилов естер на оцетната киселина или оцетна киселина евентуално при добавяне на киселина като солна киселина при температури между 0 и 50 °C. предимно обаче при стайна температура и налягане на водорода oml до 7 бара, предимно обаче от 3 до 5 бара.
б) За получаване на съединения с обща формула I, в която R6 представлява водороден атом, алкенилова група с 3 до 5 въглеродни атоми, алкилова или фенилалкилова група с 1 до 3 Въглеродни атоми в алкиловата част:
Едно съединение с обща формула _ А (IV) взаимодейства с едно съединение с обща формула
(V) в които
А, В, Е и G са дефинирани както в началото, go R5’ представляват по една хидроксилна група, защитена със защитен
BAD ORIGINAL
UCH Al.V’kvU- UAU
O радикал, напр. триметилсилил·. »kcu-. ацспъ'кси-, тетрахидрофуранил*«ксигрупа или имат значенията на ГЦ и Rs . споменати В началото, единият от радикалите Г или V предстаВляВа RM'-N1I-групата, като R6' означава Водороден апюм. злкенилоВа група с 3 до 5 Въглеродни атоми, алкилоВа или фенилалкилоВа група с 1 до 3 въглеродни атоми, другият от радикалите U или V представляВа една нуклеофилна отцепваща се група като халогенен атом или една сулфонилоксигрупа, напр. хлорен, бромен или йоден атом, метансулфонилокси-, ртолуолсулфонилокси- или етоксисулфонилоксигрупа или радикалът U представлява заедно с един β-позициониран водороден атом на радикала Е кислород и V - една R^’-NH-apyna, като R6’ е дефинирана както горе и евентуално следващо отцепване на използваната защитна група.
Реакцията се провежда целесъобразно в разтворител или смес от разтворители като ацетон, диетилетер, метилформамид, диметилформамид, диметилсулфоксид, бензол, хлорбензол, тетрахидрофуран, бензол/тетрахидрофуран, диоксан или в излишък на вложените съединения с обща формула IV и/или V и евентуално в присъствие на средство, свързващо киселината, напр. алкохолат като калиев трет-бутилат, алкален хидроксид, като натриев или калиев хидроксид, алкален карбонат като калиев карбонат, алкален амид като натриев амид, алкален хидроксид като натриев хидрид, третична органична основа като триетиламин или пиридин, като последните могат да служат и за разтворители, или в присъствие на някакъв ускорител на реакцията, като калиев йодид, според реакционната способност на нуклеофилния заменим радикал е целесъобразно провеждането на реакцията да се извършва при температури между 50 и 120 °C, напр. при температурата на кипене на използвания разтворител. Реакцията може да се проведе и без разтворител. Особено за предпочитане е обаче взаимодействието
I
1ί· да се проведе в присъствието на третична органична снова или в излишък на вложения амин е общата формула V.
Евентуалното следващо отцепване на използваната защитна група става предимно хидролитично във воден разтворител, напр. вода, изопропанол/вода, тетрахидрофуран/вода или диоксан/вода в присъствие на киселина като солна киселина или сярна киселина или в присъствие на алкална основа като натриев хидроксид или калиев хидроксид при температури между 0 и 100 °C, предимно при температурата на кипене на реакционната смес. Отцепването на бензиловия радикал може да се извърши хидрогенолитично напр. с водород в присъствие на катализатор като платина/въглен, в разтворител като метанол, етанол, етилов естер на оцетната киселина или оцетна киселина, евентуално при добавяне на киселина като солна киселина при температури между 0 и 50 °C, предимно обаче при стайна температура и налягане на водорода oml до 7 бара, предимно обаче от 3 до 5 бара.
в) За получаване на съединения с обща формула I, в която R6 представлява водороден атом, алкенилова група с 3 до 5 въглеродни атоми, алкилова или фенилалкилова група с 1 до 3 въглеродни атоми в алкиловата част:
Едно съединение с обща формула
N-E-H /
В (VI) в която А, В, Е, Rj и R2 са дефинирани както в началото, като обаче в радикала Е два водородни атома в една -СН2- или СНугрупа на радикала са заместени с кислороден атом, взаимодейства в присъствието на редуктор с амин с обща формула ίί \ <.
Ι<4
All· β която G u R4 go са дефинирани kakm·. < β ιι.ι4.·.λ·,ίη·.> u R/ пресктаВляВи вод<чч»дсн атом. алкенилова група с 5 до 5 вьг.черпни атоми, една алкилова или фенила.жилова група с 1 до 3 Въглеродни атоми В алкилоВата част.
Реакцията се провежда целесъобразно В подходящ разтворител или смес от разтворители като метанол, етанол, етанол·етилов естер на оцетната киселина или диоксан при температури между 0 и 100 °C, предимно при температури между 20 и 80 °C.
Особено благоприятно е провеждането на редукционното аминиране в присъствие на комплексен метален хидрид като литиев или натриев цианоборхидрид предимно при pH 6-7 и при стайна температура, или за получаване на съединения с обща формула I, в която R6 представлява водороден атом - в присъствие на катализатор за хидриране, напр. с водород 6 присъствие на паладии/въглен при налягане на водорода 5 бара. При това, в същото време евентуално наличните бензилни групи могат да бъдат отцепени хидрогенолитично и/или двойните връзки да бъдат хидрирани,
г) За получаване на съединения с обща формула I, в която R6 представлява водород, алкенилова група с 3 до 5 въглеродни атоми, алкилова или фенилалкилова група с 1 до 3 въглеродни атоми в алкиловата част:
Едно съединение с обща формула
BADORIG1Nal £ > .
к/
N-E-N
... В кб' (VIII) в която А, В, Е, Rj u R2 са дефинирани както в началото, и R6 означава водороден атом, алкенилова група с 3 до 5 въглеродни атоми, алкилова или фенилалкилова група с 1 до 3 въглеродни атоми в алкиловата част, взаимодейства в присъствие на редуктор със съединение с обща формула
(IX) в която R3 go R5 и G са дефинирани както в началото като обаче в радикала G два водородни атома в една -СН9- или СН9група на радикала са заместени с кислороден атом.
Реакцията се провежда целесъобразно в подходящ разтворител О или смес от разтворители като метанол, етанол, етанол/етилов естер на оцетната киселина или диоксан при температури между 0 и 100 °C, предимно при температури между 20 и 80 °C.
Особено благоприятно е провеждането на редукционно аминиране в присъствие на комплексен метален хидрид като литиев или натриев цианоборхидрид предимно при pH 6-7 и при стайна температура, или за получаване на съединения с обща формула I, в която R6 представлява водороден атом - в присъствие на паладии/въглен при налягане на водорода 5 бара. При това, в същото време евентуално наличните бензилни групи могат да бъдат отцепени хидрогенолитично и/или двойните връзки да бъдат хидрирани.
gi За получаване на съединения с обща формула I, в която А представлява -NH-СО-група, Е - евентуално заместена с алкилова група, която има 1 до 3 въглеродни атоми, етиленова. п-пропиленова или п-бутиленова група, a R6 не е водород:
Едно съединение с обща формула
Н
СН2—В— N—Е’—
(X) в която
В и G са дефинирани както в началото
Е’ - евентуално с алкилова група с 1 до 4 въглеродни атоми заместена етиленова, п-пропиленова или п-бутиленова група,
Rj’ go R4 1 представляват по една хидроксилна група, защитена със защитен радикал, напр. триметилсилилокси-, ацетокси-, бензилоксиили тетрахидропиранилоксигрупа, или имат значенията на Rj и R4, споменати в началото,
R5 представлява защитена със защитен радикал хидроксилна, амино- или алкиламиногрупа или с изключение на амино- или алкиламиногрупа, има значението на R5 споменато в началото и
R6” има с изключение на водород значението на R6, споменато в началото или представлява защитна група за аминогрупа, взаимодейства с производно на въглената киселина с обща формула
W-CO-W (XI) в която W могат да бъдат еднакви или различни, означават винаги една нуклеофилна отцепваща се група като хлор, бром, евентуално с халогенен атом заместена алкоксигрупа е 1 до 3 въглеродни атоми или имидазолил-(2)-група, и евентуално следващо отцепване на използвания защитен радикал.
Реакцията се провежда целесъобразно в разтворител или смес от разтворители като метиленхлорид, тетрахлорметан, бензол, тетрахидрофуран, бензол/тетрахидрофуран, диоксан или ацетонитрил целесъобразно при температури между 0 и 150 °C, предимно обаче при температурата на кипене на използвания разтворител, напр. при температури между 40 и 100 °C и евентуално в присъствие на средство свързващо киселината като калиев карбонат, натриев хидроксид, калиев хидроксид, пиридин или триетиламин, като последните могат да служат едновременно и за разтворители. Реакцията може обаче да се проведе и без разтворител. Ако във вложеното съединение с обща формула XI, най-малко един от радикалите W означава алкоксигрупа с 1 до 3 въглеродни атоми, то реакцията се провежда предимно в излишък на вложения като разтворител естер.
Евентуалното следващо отцепване на използваната защитна група става предимно хидролитично във воден разтворител, напр. вода, изопропанол/вода, тетрахидрофуран/вода или диоксан/вода в присъствие на киселина като солна киселина или сярна киселина или в присъствие на алкална основа като натриев хидроксид или калиев хидроксид при температури между 0 и 100 °C, предимно при температурата на кипене на реакционната смес. Отцепването на бензиловия радикал може да се извърши хидрогенолитично напр. с водород в присъствие на катализатор като платина/въглен, в разтворител като метанол, етанол, етилов естер на оцетната киселина или оцетна киселина, евентуално при добавяне на киселина като солна киселина при температури между 0 и 50 °C, предимно обаче при стайна температура и налягане на водорода oml до 7 бара, предимно обаче от 3 до 5 бара.
е) За получаване на съединения с обща формула I, в която А представлява -CIG-CH-,-група, Rj и R? не са бензилоксилни групи, R3 или R4 не са нитрогрупа и R6 не представлява бензилова група или алкенилова група е 3 до 5 въглеродни апюми:
Хидриране на съединение с обща формула
<-··. сн=сн | R.· | '7 | \\ | R3 |
i ! Ji N -Е | -Ν- | // -G- <; | > | |
ι il / | \ | ·/ | ||
---β | \ | R· | ||
R/ |
'Rs (ХИ) в която R} go R5, В, Е и G са дефинирани както в началото, като R3 или R4 не означават нитрогрупа ако Rs означава аминогрупа.
Хидрирането се извършва в разтворител или смес от разтворители като метанол, етанол, етилов естер на оцетната киселина или оцетна киселина с каталитично възбуден водород, напр. водород в присъствие на платина или паладий/въглен, при налягане на водорода от 1 до 7 бара, предимно обаче от 3 до 5 бара и при температури между 0 и 75 °C, предимно обаче при температури между 20 и 50 °C. Ако в съединение е обща формула XII R6 означава бензилова група, то тя по време на хидрирането едновременно се замества с водороден атом или ако Rj и/или R2 означават бензилова група, то те се превръщат при хидрирането винаги в една хидроксилна група.
ж) Едно съединение с обща формула
v R3
X '••л
(ΧΗΐ) която
Rj go R6, А, В, E u G са дефинирани както в началото, като обаче най-малко един от радикалите Rj go R4 представлява хидроксилна група, R5 - хидроксилна група, амино- или алкиламиногрупа с 1 до 3 въглеродни атоми или R6 трябва да представлява един водороден атом, реагира със съединение с обща формула
R6-X (XIV) в която
R^ представлява алкилова група с 1 до 3 въглеродни атоми или също алкенилова група с 3 до 5 Въглеродни атоми, когато R6 е водороден атом, или също с фенилова група заместена алкилова група, когато Rj или R2 е хидроксилна група и/или R6 е водороден атом, и
X е нуклеофилна отцепваща се група като халогенен атом или сулфонилоксигрупа, напр. хлорен, бромен или йоден атом, метансулфонилокси-, р-толуолсулфонилокси- или метоксисулфонилоксигрупа, или ако най-малко един от радикалите Rj go R5 представлява хидроксилна група, X заедно с а-позиционираният водород на радикала R6 представляват една диазогрупа, или също, ако R6 е водороден атом или R$ е амино- или алкиламиногрупа, те представляват кислороден атом.
Реакцията се извършва целесъобразно в разтворител или смес от разтворители като диетилов етер, метанол, ацетон, тетрахидрофуран, диоксан, ацетонитрил, пиридин или диметилформамид, евентуално в присъствие на основа като калиев карбонат, калиев хидроксид, калиев трет-бутилат или натриев хидроксид при температури между 0 и 150 °C, предимно обаче при температури между 20 и 120 °C.
Ако X означава нуклеофилна отцепваща се група, то реакцията се провежда предимно с алкилиращо средство като метилйодид, диметилсулфат, етилйодид, диетилсулфат. пропилбромид, алилбромид, бензилхлорид, фенилетилбромид или изопропилов естер на р-толуолсулфоновата киселина в присъствие на средство, свързващо киселината при температури между 20 и 80 °C. Реакцията може обаче да се проведе и без разтворител.
Ако X заедно с β-позиционираният водород на радикала R6 означава диазогрупа, то за алкилирането на хидроксилна група, реакцията се провежда предимно с диазометан или диазоетан при температури между 0 и 30 °C, или ако означава кислороден атом, то за алкилирането на азотния атом реакцията се провежда в присъствието на редуктор при температури между 0 и 120 °C, напр. с мравчена киселина при температури между 80 и 110 °C или с натриев цианоборхидрид - при стайна температура и рН-стойност
6-7.
з) За получаване на съединения с обща формула I, в която А не е -СН=СН -група, Rj е хлорен или бромен атом и R5 е амино- или алкиламиногрупа
Едно съединение с обща формула която (XV)
Rp R2, R4, R6, В, E, u G са определени както в началото, A' c изключение на -CH = CH-групата, има значението на А, споменато в началото и
R5 представлява амино- или алкиламиногрупа с 1 до 3 въглеродни атоми във всяка алкилова част, сехалогенира.
Реакцията се извършва с халогениращо средство, напр. хлор, бром, трибромфенолбром или фенилйоддихлорид, предимно в разтворител или смес от разтворители, напр. в 50 до 100%-на оцетна киселина или в тетрахидрофуран в присъствие на третична органична основа, евентуално в присъствие на съединение на тежък метал като живак (П)-оксид и при температури между 0 и 50 °C. На един mol от съединението с обща формула XV, което се влага като основа или като сол, напр. моно-, ди- или трихидрохлорид се използват 1 или 2 mol или малък излишък халогениращо средство. Ако при взаимодействието се получи сол на халогеноводородна киселина, тя може да се изолира като такава или по желанието да се пречисти допълнително през основата.
и) За получаване на съединения с обща формула с обща формула I, в която А представлява -СО-СО-група, Е - евентуално с алкилова група с 1 до 3 въглеродни атоми, заместена етиленова, ппропиленова или п-бутиленова група и В - -СН2-групата:
Едно съединение с обща формула
(XVI) се окислява, в която
R4 go R6, Е и G са определени както в началото.
Окислението се провежда предимно с окисляващо средство като калиев перманганат, селенов диоксид или натриев бихромат в подходящ разтворител или смес от разтворители като вода, вода/диоксан, ледена оцетна киселина, вода/оцетна киселина или ацетанхидрид при температури между 0 и 100 °C. предимно при температури между 20 и 80 °C.
Ако се получи едно съединение, съгласно изобретението, с обща формула I. в която В представлява карбониловата група, то може посредством редукция да се превърне в съответното съединение с обща формула I, в което В представлява метиленова група и/или ако се получи съединение с обща формула I, в която
А не е -СН=СН- или
-С=№група
и R6 представляват бензилова или 1-фенилетилова група, то съединението може да се превърне посредством каталитично хидриране в съответното съединение с обща формула I, в която R6 представлява водороден атом и/или ако се получи съединение с обща формула I, в която R? или R4 представлява нитрогрупа, то може да се превърне посредством редукция в съответното съединение с обща формула I, в която R5 представлява аминогрупа и/или ако се получи съединение с обща формула I, в която R6 е водород и/или R5 е аминогрупа, то това съединение може да се превърне посредством ацилиране в съответното съединение с обща формула I, в която R0 представлява алканоилова или алкоксикарбонилова група и/или R5 представлява алканоиламино-, алкоксикарбониламино- или бис(алкоксикарбонил)аминогрупа. като алкиловата част съдържа винаги 1 до 3 въглеродни атоми, и/или ако се получи съединение с обща формула I, в която Rs
npeqcmab.vilia аминогрупа. R. не е вмцороисн апюм. R? и Кд не предстаН\яКат цианогрупа. то може да се превърне през ν. ъотвствата диазониева сол в съответното съединение с обща формула I. в която R- е водороден атом, хидроксилна или алкоксигрупа или R5 е водороден атом и R3 - халогенен атом или означават цианогрупа.
Редукцията, която следва, се провежда предимно с метален хидрид като литиевоалуминиев хидрид или диборан в разтворител като диетилетер, тетрахидрофуран или диоксан при температури между 0 и 100 °C, предимно обаче при температури между 30 и 85 °C.
Редукция, която следва, съответно каталитичното хидриране се провежда в разтворител като метанол, етанол, етилов естер на оцетната киселина или оцетна киселина с водород в присъствие на катализатор като платина или паладий/въглен при налягане на водорода от 1 до 7 бара, предимно обаче от 3 до 5 бара и при температури между 0 75 °C, предимно обаче при температури между 20 и 50 °C. При това се редуцират едновременно и наличните нитро- и цианогрупи.
Ацилирането, което следва, се провежда напр. с ацетилхлорид, ацетанхидрид, анхидрид на пропионовата киселина или със съответния естер на хлормравчената киселина, напр, етилов естер на хлормравчената киселина, който същевременно може да служи като разтворител, евентуално в разтворител като вода/тетрахидрофуран, диетилов етер, тетрахидрофуран или метиленхлорид, евентуално в присъствие на основа като триетиламин или пиридин, при което една третична органична основа може да служи едновременно и като разтворител, при температури между 0 и 100 °C, предимно при стайна температура. Превръщането може да се проведе и без разтворител.
Превръщането, което следва, на една диазониева сол, напр на флуороборат, на хидросулфат в сярна киселина, на хидрохлорид или ,BAD ORIG]nAl на xugpouogug, при необходимост в присъствие на мед или на съответната медна(1/ сол като меден(1) хлорид/солна киселина, меден(1) бромид/бромоводородна киселина или тринатриев меден(1) тетрацианид се провежда при pH 7 и леко повишена температура, напр, при температури между 15 и 100 °C; Взаимодействието с хипофосфориста киселина се провежда предимно при -5 до 0 °C. Необходимата за тази цел диазониева сол се получава целесъобразно в подходящ разтворител, напр. във вода/солна киселина, метанол/солна киселина, етанол/солна киселина или диоксан/солна киселина чрез диазотиране на съответното амино-съединение с нитрит, напр. натриев нитрит или с естер на азотистата киселина при ниски температури, напр. при температури между -10 и 5 °C.
Получените съединения с общата формула I се превръщат понататък в техните соли, особено в техните физиологично поносими соли с неорганични или органични киселини. Като киселини тук се имат пред вид напр. солна киселина, бромоводородна киселина, сярна киселина, фосфорна киселина, оцетна киселина, млечна киселина, лимонена киселина, винена киселина, янтарна киселина, малеинова или фумарова киселина.
Съединенията с общите формули II go XVI, които се използват като изходни вещества, са отчасти известни в литературата, съответно се получават по известни методи.
Така напр. едно изходно съединение с общата формула IV или VIII се получава чрез взаимодействие на съответния бензазепин със съответното халогенно съединение и евентуално чрез допълнително взаимодействие със съответен амин. Необходимият за тази цел бензазепин с общата формула II се получава чрез циклизиране на съответното съединение, напр. чрез циклизиране на едно съединение с общата формула
Ri. . .
X H
I
I N— CHo-CH
X...-·· 'сн2сс/
OCH3
OCH3 (XVII)
или чрез затваряне на пръстена на съответното о-аминосъединение и евентуално последващо каталитично хидриране и/или редукция на карбонилова група, напр с натриев борхидрид/ледена оцетна киселина (вж. ЕР-А1 0 007 070) и/или окисление напр. със селенов диоксид.
Съединение с общата формула VI, което се използва като изходно вещество, се получава напр. чрез взаимодействие на съответния бензазепин със съответния халогенацетал и последваща
хидролиза.
Съединение с обща формула X, което се използва като изходно вещество, се получава напр. чрез редукция на съответното нитросъединение.
Съединение с обща формула XII, XIII, XV или XVI, което се използва като изходно вещество, се получава предимно чрез взаимодействие на съответното халогенно съединение със съответния амин и евентуално следващо отцепване на защитните радикали, които се използват за защита на хидроксилната група.
Както бе споменато в началото, новите съединения с общата формула I и техните физиологично поносими соли с неорганични или органични киселини проявяват ценни фармакологични свойства, при ограничени странични действия, напр. при слабо антимускаринно влияние, те предизвикват продължително понижаване на пулса, както и понижаване на кислородната потребност на сърцето.
Например биологичните свойства на съединенията
A = 1-( 7.8-диметокси-1,3,4,5-тетрахидро-2Н-3-бензазепин-2-он-
3-ил]-3-(Х-метил-Н-(2-(3,4-диметоксифенил)-етил)-амино]-пропандихидрохлорид,
B = 1-(7,8-guMem0kcu-l,3-guxugpo-2H -3-бензазепин-2-он-3-ил]-3[Х-метил-Х-(2-(3,4-диметоксифенил)-етил)-амино]-пропанхидрохлорид,
C = 1-(7,8-диметокси-1,3,4,5-тетрахидро-2Н-3-бензазепин-1,2дион-3-ил]-3-[Х-метил-(2-(3,4-диметоксифенил)-етил)-амино]пропан-хидрохлорид,
D = 1-(7,8-диметокси-1,3,4,5-mempaxugpo-2H-1,3-бензодиазепин-
2- он-3-ил]-3-[Х-метил-(2-(3,4-диметоксифенил)-етил)-амино]-пропан,
Е = 1-(7,8-диметокси-1,3,4,5-тетрахидро-2Н-3-бензазепин-2-он-
3- ил]-3-[Х-(2-(3,4-диметоксифенил)-етил)-амино]-пропанхидрохлорид,
F = 1-[7,8-диметокси-1,3,4,5-тетрахидро-2Н-3-бензазепин-2-он3-ил]-3-[Х-метил-М-(2-(4-амино-3,5-дихлорфенил)-етил)-амино]пропан,
G = 1-(7,8-диметокси-1,3-дихидро-2Н-3-бензазепин-2-он-3-ил]-3[М-метил-\-(2-(4-метоксифенил)-етил)-амино]-пропан-хидрохлорид,
Н = 1-[7,8-диметокси-1,3,4,5-тетрахидро-2Н-3-бензазепин-2-он3-ил]-3-[Х-метил-Х-(2-(4-метоксифенил)-етил)-амино]-пропанхидрохлорид,
I = 1-(7,8-метилендиокси-1,3,4,5-тетрахидро-2Н-3-бензазепин-2он-3-ил]-3-[М-метил-Н-(2-(3,4-димепюксифенил)-етил)-амино]пропан-хидрохлорид,
J = 1-[7,8-диметокси-1,3,4,5-тетрахидро-2Н-3-бензазепин-2-он3-ил]-3-(1\[-алил-Х-(2-(3,4-диметоксифенил)-етил)-амино]-пропанхидрохлорид и
К = 1-[7,8-диметокси-1,3-дихидро-2Н-3-бензазепин-2-он-3-ил]-3[М-метил-№(2-(3,4-метилендиоксифенил)-етил)-амино]-пропанхидрохлорид
Всравнениес
I... = l-[~.S-gu\iemokcu- 1.2,3,4-тетрахидро-5Н-2-бе1г-'п^епин- !-'Ή2-ил]-3-[М-метил-№Ч2-(ЗЛ-ди.мет^жсифенил>-етил''-ахшно]-пропан\lk|p<>\ V »pug uc изследват както следва:
1. Влияние върху сърдечния ритъм при котки:
Влиянието на изследваното вещество върху сърдечния ритъм беше изследвано като на ~ котки от двата пола със средно тегло
2.5 - 3.5 kg беше дадена по една доза. При това котките бяха поставени под наркоза с Nembutal ( 30 mg/kg i.p.) и Chloralose-Urethan (40 mg/ml Chloralose + 200 mg/ml Urethan според необходимостта). Изследваното вещество, във воден разтвор се инжектира във вената saphena, съответно в дуоденума.
Сърдечният ритъм се регистрира върху полиграф на Grass преди и след подаването на веществото, от електрокардиограмата (прекордиално отвеждане) с помощта на тахограф на Grass .
Следващата таблица съдържа намерените стойности:
вещество | доза mg/kg | спадане на сърд. ритъм | период на полуразпадане (min) |
A | 1.0 i.v | -55 % | >120 |
В | 1.0 i.v | -45 % | >120 |
С | 1.0 i.v | -44 % | >90 |
D | 1.0 i.v | -41 % | 80 |
Е | 1.0 i.v | -45 % | >90 |
F | 1.0 i.v | -51 % | >120 |
L | 1.0 i.v | -8.2 % | 13 |
BAD ORIGINAL Й
2. Влияние върху сърдечния ритъм на предсърдието при морски свинчета:
Изолирани спонтанно пулсиращи предсърдия на морски свинчета от двата пола с тегло 300-400 g бяха изследвани в тироден разтвор. Хранителният разтвор беше захранван с карбоген (95 % О? + 5 % СО2) и поддържан постоянно при 30 °C. Контракциите се регистрират изометрично посредством тензометрична лента върху полиграф на Grass. Изследваните вещества се добавят в различни концентрации за по 60 min. към физиологичния разтвор.
От максималните ефекти са построени концентрационни криви и от тях определени концентрациите, които намаляват сърдечния ритъм с около 30% ( = ЕС-6Озо)
Следващата таблица съдържа намерените стойности:
вещество | ЕС-60,п [Mg/ml] |
А | 0.030 |
С | 0.097 |
D | 0.058 |
Е | 0.066 |
F | 0.014 |
G | 0.014 |
Н | 0.0079 |
I | 0.063 |
J | 0.050 |
К | 0.014 |
3. Остра токсичност:
Острата токсичност на изследваните вещества бе определена върху мишки (време за наблюдение 14 дни) след интравенозно или орално въвеждане:
i ВешестВо '______токсичност (ЬЩП) '
I
I_______А___ί·ν·______1350 mg/kg р.о. {
На база на фармакологичните си свойства, получените съгласно изобретението съединения, са подходящи за лечение на синусови тахикардии с различен произход и за профилактика и терапия на исхемична болест на сърцето.
Дозата, необходима за постигане на съответното действие съдържа целесъобразно един до два пъти дневно 0.03 до 0.04 mg/kg тегло, предимно 0.07 до 0.25 mg/kg тегло. При това съединенията с обща формула I, получени съгласно изобретението, както и физиологично поносимите соли с неорганични или органични киселини, евентуално в комбинация с други активни вещества, заедно с един или няколко инертни, обичайни носители и/или разредители, напр. с царевично нишесте, млечна захар, тръстикова захар, микрокристалинна целулоза, магнезиев стеарат, поливинилпиролидон, лимонена киселина, винена киселина, вода, вода/етанол, вода/глицерин, вода/сорбит, вода/полиетиленгликол, пропиленгликол, карбоксиметил-целулоза или вещества, съдържащи мазнини като твърда мазнина, или нейни подходящи смеси, се преработват в обичайни лекарствени препарати като таблетки, дражета, капсули, прахове, суспензии, капки, ампули, сокове или свещички.
Следващите примери трябва да обяснят по-подробно изобретението:
Получаване на изходните съединения
Пример А
7,8-диметокси-1,3-дихидро-2Н-3-бензазепин-2-он
а) хлорид на 3,4-диметоксифенилоцетната киселина
Към суспензия на 549.4 g 3,4-диметоксифенилоцетна киселина В 600 ml метиленхлорид се добавят на капки при разбъркване за 2 часа, 600 ml тионилхлорид. След приключване на газоотделянето (16 часа) се вари още един час под обратен хладник. След отстраняване на лесно летливите компоненти, остатъкът се дестилира под вакуум.
Добив: 486 g (80.8% от теор. стойност)
Температура на кипене: 134-136 °С/1.95 bar
б) М-(2,2-диметоксиетил)-3,4-диметоксифенилацетамид
При охлаждане с лед, разтвор от 485.2 g хлорид на 3,4диметоксифенилоцетна киселина в 1.1 1 метиленхлорид се добавя на капки при 15-20 °C към разтвор на 246.2 ml амино ацет алдехиддиметилацетал и 315 ml триетиламин в 2,2 1 метиленхлорид и се бърка още един час при 16-18 °C. След това се екстрахира многократно с вода, суши се над магнезиев сулфат и се изпарява. Полученото масло изкристализира бавно.
Добив: 608 g (95 % от теор. стойност)
Точка на топене: 66-69 °C
в) 7,8-диметокси-1,3-дихидро-2Н-3-бензазепин-он
Разтвор от 600.6 g К(2,2-диметоксиетил)-3,4-диметоксифенилацетамид в 3 1 концентрирана солна киселина реагира с 3 1 ледена оцетна киселина. След престой от 17 часа при стайна температура, сместа се излива върху лед. Утаените кристали се филтруват, измиват се до неутрална реакция с вода и се сушат.
Добив: 350 g (75.4% от теор. стойност)
Точка на топене: 234-237 °C
Пример В
7,8-диметокси-1,3,4,5-тетрахидро-2Н-3-бензазепин-2-он
Суспензия на 21.9 g (0.1 mol) 7,8-диметокси-1,3-дихидро-2Н-3бензазепин-2-он и 1.5 g паладии/въглен (10%-ен) в 200 ml ледена оцетна киселина се хидрира при 50 °C и налягане на водород от 5 bar. След филтруване на катализатора, разтворителят се изпарява под вакуум и остатъкът се разтваря с метиленхлорид. След екстракция с разтвор на натриев бикарбонат и измиване с вода, се суши над магнезиев сулфат, концентрира и се пречиства apes силикагел с метиленхлорид и след това с увеличаващи се части метанол <до 1и /Л7. , < /.
Добив: 12,6 g (57 % от теорет. стойност).
Точка на топене: 188 - 191 °C.
Пример С
7,8-диметокси-2.3,4,5-тетрахидро-1Н-3-бензазепин
Към суспензия на 1,3 g (6 mmol) 7,8-диметокси-1,3,4,5тетрахидро-2Н-3-бензазепин-2-он и 1,1 g (3 mmol) натриев борхидрид в 20 ml диоксан се прибавя на капки разтвор на 1,8 g ледена оцетна киселина в 10 ml диоксан, вари се 3 часа под обратен хладник. изпарява се и се разлага с вода. Сместа се екстрахира 2 > пъти с метиленхлорид, екстрактът се изпарява и остатъкът се разтваря в етер. След филтруване етерът се отстранява във вакуум.
Добив: 1,1 g (92,7 % от теорет. стойност).
Точка на топене: 86 - 89 °C.
Пример D №[3-[№-метил-№-(2-(3,4-диметоксифенил)-етил)-амино]-пропил]-2(2-амино-4,5-диметоксифенил)-ацетамид
33.3 g (0.07 mol) Х-[3-[№-метил-№-(2-(3,4-диметоксифенил)етил)-амино]-пропил]-2-(2-нитро-4,5-диметоксифенил)-ацетамид,
BAD ORIGINAL
L........
>4 разтворени в 500 ml метанол се хидрират при 25 °C и налягане на водорода 5 bar в продължение на 8 часа в присъствие на 10 %-ен паладии/въглен. След отстраняването на катализатора, разтворителят се дестилира под вакуум.
Добив: 31.5 g (100% от теор. стойност) вискозно масло.
Пример Е
6,9-диметокси-1,3-дихидро-2Н-3-бензазепин-2-он
2.0 g (0.007 mol) №(2,2-диметоксиетил)-2,5-диметоксифенилацетамид се заливат с 3 ml полифосфорна киселина и се бъркат 60 min при 90 °C. След това се смесва с ледена вода, утаеният продукт се филтрува и се суши.
Добив: 0.98 g (64% от теор. стойност).
Точка на топене: 188-191 °C.
Пример F
7.8- диметил-1,3-дихидро-2Н-3-бензазепин-2 —он
Получава се както пример Е от 1Ч-(2,2-диметоксиетил)-3,4диметилфенилацетамид и полифосфорна киселина.
Добив: 40.1% от теор. стойност
Точка на топене: 220-224 °C.
Пример G
7.8- диметокси-5-метил-1,3-дихидро-3,4-бензодиазепин-2-он
19.5 g (0.082 mol) 2-ацетил-4,5-диметоксифенилоцетна киселина се суспендират в 200 ml етанол, смесват се с 8.2 ml 98%-ен хидразинхидрат и се варят 6 часа под обратен хладник.
Реакционната смес се изпарява във вакуум и се пречиства през силикагелова колона с метиленхлорид и 1% етанол като елуент.
Добив: 9.6 g (50 % от теор. стойност).
IR-спектър (метиленхлорид): 3300 спг1 (NH)
2830 cm-ι (ОСНч) 1650 ст-1 (CO)
Пример Н
7,8-диметокси-1,3,4-тетрахидро-2Н-3-бензазепин-2,4-дион
а) 7,8-диметокси-2-амино-4-бром-1Н-3-бензазепинхидробромид
3.7 g (0,017 mol) 3,4-диметокси-о-фенилен-диацетонитрил се суспендират в 10 ml оцетна киселина и смесват се при 20 °C с 12 ml 30 %-на бромоводородна киселина в ледена оцетна киселина. 3 часа се бърка при стайна температура и падналата утайка се филтрува на нутч-филтър, измива се с ледена оцетна киселина, след това с ацетон/етер и се изсушава.
Добив: 5.3 g (8% от теор. стойност)
Точка на топене: 210-211 °C (разл.)
б) 7,8-диметокси-1,3,4,5-тетрахидро-2Н-3-бензазепин-2,4-дион
5,3 g (0.014 mol) 7,8-диметокси-2-амино-4-бром-1Н-3бензазепинхидробромид се разтварят в 100 ml гореща вода, смесват се с 1.3 g безводен натриев ацетат и се загряват 1 час до 90 °C. Реакционната смес се охлажда, измива се със студена вода и се суши.
Добив: 2.9 g (88% от теор. стойност).
Точка на топене: 235 °C (разл.)
Пример I №[3-(7,8-диметокси-1,3,4,5-тетрахидро-2Н-3-бензазепин-2-он-3-ил)пропилфметиламинхидрохлорид
Получава се както при пример В чрез каталитично хидриране на 1-[7,8-димстокси-1,3-дихидро-2Н-3-бензазепин-2-он-3-ил]-3-(Нбензилметиламино)-пропан.
Добив: 87% от теор. стойност.
Точка на топене: 110 °C (разл.)
Пример J
1-хлор-3-[Х-метил-М-(2-(3,4-диметоксифенил)-етил)-амино]-пропан
а) 3- [N-MemuA-N- (2-(3,4-диметоксифенил) -етил) - амино]пропанол
Смес от 2.1 g (0.011 mol) Х-метил-2-(3,4-диметоксифенил)етиламин и 0.9 g (0.011 mol) етилов естер на акриловата киселина се оставя да престои една нощ при стайна температура. Полученият при това продукт на присъединяване се разтваря в 40 ml етер и се добавя на капки за 15 min, при разбъркване към суспензия от 0.3 g (0.008 mol) литиевоалуминиев хидрид в 20 ml етер. След 5 часово варене под обратен хладник се охлажда и след това се добавят на капки 30 ml наситен боден разтвор на натриев сулфат. Падналата утайка се филтрува през силикагел и филтратът се екстрахира с метиленхлорид. Органичната фаза се суши над натриев сулфат и се изпарява до сухо.
Добив: 3 g(89.7 % от теор. стойност)
IR-спектър (метиленхлорид): 3600, 3230 cm'1 (ОН) т/е = 253 (С14Н2зХО3: 253.35)
б) 1-хлор-3-[М-метил-М-(2-(3,4-диметоксифенил)-етил)-амино]пропан
Към 4 g 3-[М-метил-ЬТ(2-(3,4-диметоксифенил)-етил)-амино]пропанол се добавят 2.75 g хлорид на бензолсулфоновата киселина. След престой от 1/2 час се разтваря в метиленхлорид, измива се с
30%-ен разтвор на натриев хидроксид и вода, суши се над натриев сулфат и се концентрира във вакуум. След пречистване през колона със силикагел (елуент: метиленхлорид/етанол) се получава безцветно масло.
Добив: 1 g (17% от теор. стойност)
C14H22C1NO2 (271.8)
Изчислено: С 61.86 И 8.15 N5.15
Намерено: С 62.00 Н 8.00 N4.63 ¢/ Пример К
Х-метилА-[2-(3,4-диметоксифенил)-етил]-ацетидинбромид g (0.011 mol) 3-[№метилА-(2-(3,4-диметоксифенил)-етил)аминофпропанол се разтварят в 15 ml метиленхлорид и при 0-5 °C се добавя на капки разтвор на 2 ml фосфорен трибромид в 5 ml метиленхлорид. След загряване до стайна температура, се вари 2 часа под обратен хладник. Изпарява се до сухо, след това се разтваря в метиленхлорид и се мие с 2 п натриев хидроксид и вода. Органичната фаза се суши над натриев сулфат и се изпарява до сухо.
След пречистване на суровия продукт през колона със силикагел (елуент: метиленхлорид/етанол = 100 : 5), остатъкът се загрява още 40 min при 60-70 °C.
Добив: 1.8 g (48% от теор. стойност).
Точка на топене: 175-180 °C.
Пример L
7,8-диметокси-2,3-дихидро-1Н-3-бензазепин
Кипяща суспензия от 0.8 g литиево алуминиев хидрид в 100 ml абсолютен диоксан се смесва с 2.2 g (0.01 mol) 7,8-диметокси-1,3 дихидро-2Н-3-бензазепин-2-он и след това се загрява 3 часа под обратен хладник. При охлаждане с ледена вода се смесва с 10 %-ен разтвор на амониев хлорид и образуваната утайка се филтрува на нутч-филтър. филтратът се концентрира във вакуум до обем от около 20 ml, падналата бя\а утайка се филтрува на нуч-филптьр и се измива с малко диоксан.
Добив: 0.9 g (43.8 % от теор. стойност)
Точка на топене: 162-163 °C.
Получаване на крайните продукти
Пример 1
1-[7,8-диметокси-1,3-дихидро-2Н-3-бензазепин-2-он-3-ил]-3-[К1-метилМ-(2-(3,4-диметоксифенил)-етил)-амино]-пропанхидрохлорид
а) 1-(7,8-диметокси-1,3-дихидро-2Н-3-бензазепин-2-он-3-ил)-3хлорпропан
131.5 g (0.6 mol) 7,8-диметокси-3-дихидро-2Н-3-бензазепин-2-он се суспендират в 900 ml диметилсулфоксид и се смесват при бъркане с 80.8 g (0.72 mol) калиев трет-бутилат. След 10 min. полученият разтвор се добавя на капки, при охлаждане с ледена вода, към 7^ ml (0.72 mol) 1-бром-З-хлорпропан в ЗиО ml диметилсулфоксид. След кратко време, мазната утайка започва да кристализира. Утайката се филтрува на нутч-филтър, разтваря се в ацетон, утаява се още веднъж с вода, филтрува се и се суши.
Добив: 155.5 g (8 7.3 % от теор. стойност).
Точка на топене: 101-103 °C
б) 1-[7,8-диметокси-1,3-дихидро-2Н-3-бензазепин-2-он-3-ил]-3-[Мметил-Ь1-(2-(3,4-диметоксифенил)-етил)-амино]-хидрохлорид
BAD ORIG*Nmu
5.9 g(0.02 mol) 1-(7,8-диметокси-1,3-дихидро-2Н-3-бензазепин-2он-3-ил)]-3-хлорпропан u 11.7 g (0.06 mol) N-MemuA-2-(3,4диметоксифенил)-етиламин се загряват 3 часа npu 100 °C, охлаждат се и се разтварят в естер на оцетната киселина/вода, Органичната фаза се отделя, измива се 3 пъти с 1%-на оцетна киселина и 2 пъти се екстрахира с 2 п солна киселина. Солнокиселият екстракт се обработва с амоняк и се екстрахира с метиленхлорид. Разтворителят на екстракта се отстранява във вакуум, остатъкът се разтваря в ацетон и с етерна солна киселина се утаява хидрохлоридът.
Добив: 6.9 g (70.3% от теор. стойност)
Точка на топене: 190-191 °C (разл.).
Пример 2
1-[7,8-диметокси-2,3,4,5-тетрахидро-1Н-3,5-бензодиазепин-2,4-дион3-ил]-3-[1Ч-метил-М-(2-(3,4-диметоксифенил)-етил)-амино]-пропанхидрохлорид
4.6g (0.01 mol) К-[3-[№-метил-№-(2-(3,4-диметоксифенил)етил)-амино]-пропил]-2-(2-амино-4,5-диметоксифенил)-ацетамид и 3.6 g (0.022 mol) Ν, N’-карбонилдиимидазол се варят 33 часа в 100 ml ацетонитрил. Разтворителят се отделя във вакуум и остатъкът се пречиства през Alumina WoelmN, Akt III, с метиленхлорид и 15 % ацетон като елуент. фракциите се концентрират във вакуум, остатъкът се разтваря в ацетон и се утаява с етерна солна киселина (етер наситен с хлороводород).
Добив: 1.1 g (21.7% от теор. стойност).
Точка на топене: 125-130 °C.
Пример 3 с·
1-[7,8-диметокси-1,3,4,5-тетрахидро-2Н-3-бензазепин-2-он-3-ил]-3-[Г<метил-1\-(2-(2-амино-3,5-дихлорфенил)-амино]-пропан
Получен съгласно пример 16, чрез взаимодействие на 1-(7,8диметокси-1,3,4,5-тетрахидро-2Н-3-бензазепин-2-он-3-ил)-3хлорпропан с М-[2-(2-амино-3,5-дихлорфенил)-етил]-метиламин. Масло
UV-спектър (етанол) λ макс. 240 пт (0.34)
285 пт (0.14)
306 пт (0.10)
IR-спектър (дихлорметан): 2 810 ст-1 Ν-алкил
840 cm’1 О-СН3
655 спг1 С=О
520 и 1 620 cm'1 (С=С)
Пример 4
1- [7,8-диметокси-1,3,4Д-тетрахидро-2Н-3-бензазепин-2-он-3-ил]-3-[Нметил-N - (2 - (3,4-диметоксифенил) -етил) - амино] пропандихидрохлорид
5.8 g (0.0127 mol) 1-[7,8-диметокси-1,3-дихидро-2Н-3-бензазепин-
2- он-3-ил]-3-[М-метил-№(2,3,4-диметоксифенил)-етил)-амино]пропан разтворени в 60 ml оцетна киселина, при стайна температура и налягане от 5 bar се хидрират в присъствие на 10 %ен паладий/въглен за 5 часа. Катализаторът се отфилтрува, филтратът се концентрира във вакуум и остатъкът се разтваря в метиленхлорид/полунаситен разтвор на калиев карбонат. Органичната фаза са обработва с активен въглен/белилна пръст, филтрува и се концентрира във вакуум. След това остатъкът се разтваря в ацетон u guxugpt '.хлоридът се утаява е етерична солна киселина.
Добив: 6.2 g (92% от теор. стойност).
Точка на топене: 137 °C (разл.).
При използване на еквимоларни количества етанолова солна киселина се получава хидрохлорид с т. т. 165-168 °C.
Пример 5
1-[7,8-диметокси-1,3,4,5-тетрахидро-2Н-3-бензазепин-2-он-3-ил]-3-[№метил-]81-(2-(3,4-диметоксифенил)-етил)-амино]пропандихидрохлорид
а) 1-(7,8-диметокси-1,3,4,5-тетрахидро-2Н-3-бензазепин-2-он-3ил)-3-хлорпропан
Получен подобно на пример 1а чрез взаимодействие на 7,8диметокси-1,3,4,5-тетрахидро-2Н-3-бензазепин-2-он с 1-бром-Зхлорпропан (добив: 50% от теор. стойност) или подобно на пример 4 чрез каталитично хидриране на 1-(7,8-диметокси-1,3-дихидро-2Н-3бензазепин-2-он-3-ил)-3-хлорпропан (добив: 88 % от теор.
стойност).
Точка на топене: 84-85 °C
б) 1-[7,8-диметокси-1,3,4,5-тетрахидро-2Н-3-бензазепин-2-он-3-ил]-3[№метил-1Ч-(2-(3,4-диметоксифенил)-етил)-амино]-пропандихидрохлорид
Получава се подобно на пример 16 чрез взаимодействие на 1(7,8-диметокси-1,3,4,5-тетрахидро-2Н-3-бензазепин-2-он-3-ил)-3хлорпропан с 1Ч-метил-2-(3,4-диметоксифенил)-етиламин.
Добив: 75.2 % от теор. стойност.
Точка на топене: 135-137 °C (разл.).
Пример 6
1-[7,8-диметокси-2,3,4,5-тетрахидро-1Н-3-бензазепин-3-ил]-3-[Мметил-М-(2-(3,4-диметоксифенил)-етил)-амино]пропандихидрохлорид
2.7 g (6 mmol) 1-[7,8-диметокси-1,3,4,5-тетрахидро-2Н-3бензазепин-2-он-3-ил]-3-[М-метил-\-(2-(3,4-диметоксифенил)-етил)аминофпропан се разтварят в 100 ml абсолютен етер и 100 ml абсолютен тетрахидрофуран, смесва се с 0.25 g литиевоалуминиев хидрид и се вари 3.5 часа под обратен хладник. След охлаждане и при охлаждане се добавя 10 %-ен разтвор на амониев хлорид, филтрува се на нутчфилтър и филтратът се изпарява. Остатъкът се пречиства през колона със силикагел с метиленхлорид. фракциите се концентрират, остатъкът се разтваря в ацетон и с метанолова солна киселина се утаява дихлоридът.
Добив: 1,5 g (48.5 % от теор. стойност).
Точка на топене: 270-271 °С(разл.)
Пример 7
1-[7,8-диметокси-1,3-дихидро-2Н-3-бензазепин-2-он-3-ил]-3-[М-метилМ-(2-(4-метоксифенил)-етил)-амино]-пропандихидрохлорид
Получен подобно на пример 16 чрез взаимодействие на 1-[7,8диметокси-1,3-дихидро-2Н-3-бензазепин-2-он-3-ил]-3-хлорпропан с Nметил-2-(4-метоксифенил)-етиламин
Добив: 76.2 % от теор. стойност)
Точка на топене: 139-142 °C
Пример 8 l-[7.8-guMcmokcu-l,3,4,5-mempaxugpo-2H-3-6eH3a3enuH-2-oH-3-UA]-3-[Nметил->Т(2-(4-метоксифенил)-етил)-амино]-пропанхидрохлорид
Получен подобно на пример 4 чрез каталитично хидриране на 1-[7,8-диметокси-1,3,-дихидро-2Н-3-бензазепин-2-он-3-ил]-3-[М-метилХ-(2-(4-метоксифенил)-етил)-амино]-пропан.
Добив: 73.3 % от теор. стойност.
Точка на топене: 175-177 °C.
с
Пример 9
1-[7,8-метилендиокси-1,3,-дихидро-2Н-3-бензазепин-2-он-3-ил]-3-[Г4метил-М-(2-(3,4-диметоксифенил)-етил)-амино]-пропанхидрохлорид
а) 1-(7,8-метилендиокси-1,3-дихидро-2Н-бензазепин-2-он-3-ил)-3хлорпропан
Получен подобно на пример 1а чрез взаимодействие на 7,8метилендиокси-1,3-дихидро-2Н-бензазепин-2-он. (точка на топене: 195 °C (разл.) с 1-бром-З-хлорпропан,
Добив: 72.1 % от теор. стойност.
Точка на топене: 75-79 °C.
б) 1-[7,8-метилендиокси-1,3,-дихидро-2Н-3-бензазепин-2-он-3-ил]-
3-[М-метилА-(2-(3,4-димепюксифенил)-етил)-амино]- пропанхидрохлорид
Получава се подобно на пример 16 чрез взаимодействие на 1(7,8-метилендиокси-1,3-дихидро-2Н-бензазепин-2-он-3-ил)-3хлорпропан с №метил-№2-(3,4-диметоксифенил)-етиламин.
Добив: 77.2 % от теор. стойност.
Точка на топене: 185-187 °C.
BAD ORIGINAL
I
Пример 10
1-[.ч-метиленд1Ъ’кеи-1,3,4,5-тетрахидро-2Н-3-бензазепин-2-оп-3-ил]3-[N-MeniUA-N-t'2-i3.4-quMemokcu4''enuAj-einu/k'i-aMuil·.»]ηροη анхидрохлорид
Получен пид-юн ? па пример 4 чрез каталитично хидриране на 1-[7,8-метилендиокси-1,3-дихидро-2Н-3-бензазепин-2-он-3-ил]-3-[Мметил-М)-2-(3.4-диметоксифенил)-етил)-амино]-пропан.
Добив: 77.3 % от теор. стойност)
Точка на топене: 210-212 °C.
Пример 11
1-[7,8-диметокси-1,3,4,5-тетрахидро-2Н-3-бензазепин-2-он-3-ил]-3-[Мметил-51-(2-)-3,4-диметоксифенил)-етил)-амино]-пропан
Към разтвор на 0.22 g (0.5 mol) 1-[7,8-диметокси-1,3,4,5тетрахидро-2Н-3-бензазепин-2-он-3-ил]-3-[Ь1-(2-(3,4диметоксифенил)-етил)-амино]-пропан, 0.5 ml 37 %-ен разтвор на формалин, 2 ml ацетонитрил и 0.1 g натриев цианоборхидрид се добавят при стайна температура 0.05 ml ледена оцетна киселина. След два часа се добавят още 0.05 ml ледена оцетна киселина и се бърка 1/2 час. Преработката се извършва чрез изпаряване, разтваряне в метиленхлорид, измиване с 2п натриева основа и вода. Изсушената над натриев сулфат органична фаза се концентрира и се пречиства през силикагел.
Добив: 104 mg (45.5 % от теор. стойност), вискозно масло.
IR-спектър (метиленхлорид): 1 645 ст-1 (CO).
510 cm'1 (аромат. С=С)
Точка на топене: 137 °C (разл.).
BAD ORIGINAL
Пример 12
1-(7,8-диметокси-1,3,4,5-гпетрахидро-2Н-3-бензазепин-2-он-3-ил]-3-[Ь1метил- N- (2- (3,4 -g имепюкси ф енил) - етил) - амино ] пропандихидрохлорид g (0.075 mol) N-[3-(7,8-диметокси-1,3,4,5-тетрахидро-2Н-3бензазепин-2-он-3-ил]-пропилметиламин се загряват с 7.2 g (0.036 mol) 2-(3,4-диметоксифенил)-етилхлорид в продължение на 20 часа при 140 °C. След разтваряне на реакционния продукт в метиленхлорид, разтворът се промива един път с 2п натриева основа и 2 пъти с вода, суши се над натриев сулфат и се изпарява. Остатъкът се пречиства хроматографски със силикагел (размер на частиците: 0.063-0.2 тт; елуент: метиленхлорид/метанол = 10 : 1). Така полученият продукт се разтваря в ацетон и с етерна солна киселина се утаява дихидрохлоридът.
Добив: 8.0 g (45 % от теор. стойност).
Точка на топене: 135-136 °C (разл.).
Пример 13
1-[7,8-диметокси-1,3,4,5-тетрахидро-2Н-3-бензазепин-2-он-3-ил]-3-[1Чметил- N- (2-(4- ацетиламино-3,5 -дихлорфенил) -етил) - амино ] -пропан g (0.0063 mol) 1-(7,8-диметокси-1,3,4,5-тетрахидро-2Н-3бензазепин-2-он-3-ил]-3-[Н-метил-М-(2-(4-амино-3,5-дихлорфенил)етил)-амино]-пропан в 50 ml хлороформ и 0.7 g (0.007 mol) триетиламин се смесват на порции при температура на кипене с общо около 0.8 ml ацетилхлорид и се варят няколко часа. След охлаждане до стайна температура се промива с вода. Водната фаза се прави силно алкална с 2 п натриева основа и се екстрахира с метиленхлорид. Отделената органична фаза се суши над натриев сулфат и се изпарява. Така полученият суров продукт се пречиства хроматографски със силикагел (размер на частиците: 0.063-0.2 тт; елуент: метиленхлорид/метанол = 8 : 1).
Точка на топене: 144-146 °C.
Пример 14
1-[7,8-диметок си-1,3,4,5-тетрахидро-2Н-3-бензазепин-2-он-3-ил]-3-[ЬП метил-Х-(2-(4-амино-3,5-дибромфенил)-етил)-амино]-пропан
Към разтвор на lg (0.0025 mol) 1-[7,8-диметокси-1.3,4,5тетрахидро-2Н-3-бензазепин-2-он-3-ил]-3-[М-метил-Н-(2-(4аминофенил)-етил)-амино]-пропан в 20 ml 95 %-на оцетна киселина се прибавят на капки 0.8 g (0.005 mol) бром при бъркане и стайна температура. След 60 min разтворителят се отстранява с ротационен изпарител. Остатъкът се разпределя между 2п натриева основа и метиленхлорид. фазата с метиленхлорид се измива 1 път с вода, суши се над натриев сулфат и след това се изпарява във вакуум. Полученият маслен остатък изкристализира при стайна температура и, за да се пречисти допълнително, се прекристализира от абсолютен етанол.
Точка на топене: 105-110 °C.
Пример 15
1-[7,8-диметокси-1,3,4,5-тетрахидро-2Н-3-бензазепин-2-он-3-ил]-3-[Мметил-Ь1-(2-(3,4-диметоксифенил)-етил)-амино]-пропан
0.22 g (0.5тто1) 1-[7,8-диметокси-1,3,4,5-тетрахидро-2Н-3бензазепин-2-он-3-ил]-3-[1Ч-(2-(3,4-диметоксифенил)-етил)-амино]42 пропан се загряват заедно с 0.2 ml 37 %-ен формалинов разтвор и 0.2 ml 100 %-на мравчена киселина в продължение на 20 min до 90-100 °C. Преработването продължава аналогично на пример 11. Вискозно масло.
IR-спектър (метиленхлорид): 1645 cm'1 (CO)
1510 cm'1 (аром. С=С)
Точка на топене на дихидрохлорида: 137 °C (разл).
Пример 16 е
1-[7,8-диметокси-1,3,4,5-тетрахидро-2Н-3-бензазепин-2-он-3-ил]-3-[Мметил-Х-(2-(3,4-диметоксифенил)-етил)-амино]-пропан
Към разтвор на 3.29 g (10.0 mmol) N-[3-(7,8-guMemokcu-l,3,4,5тетрахидро-2Н-3-бензазепин-2-он-3-ил)-пропил]-метиламинхидрохлорид и 1.8 g (10.0 mmol) 2-(3,4-диметоксифенил)-ацеталдехид в 40 ml етанол се прибавят 1.26 g (20 mmol) натриев цианоборхидрид като чрез прибавяне на 2 п солна киселина pH се поддържа при 6-7. При тази стойност на pH се бърка още 48 часа при стайна температура. След изпаряване на разтвора във вакуум остатъкът Q се разтваря в разредена солна киселина и се екстрахира 2 пъти с етер. След това водната фаза се алкализира, екстрахира се 3 пъти с метиленхлорид, органичната фаза се концентрира и се суши над силикагел. Масло.
IR-спектър (метиленхлорид): 1645 cm'1 (CO)
1510 cm'1 (аром. С=С)
Точка на топене на дихидрохлорида: 137 °C (разл).
Пример 17
1-[7,8-диметокси-1,3,4,5-тетрахидро-2Н-3-бензазепин-2-он-3ил]-3-[М-метил-М-(2-(3,4-диметоксифенил)-етил)-амино]-пропан
Към разтвор на 2.77 g (10.0 mmol) 3-(7,8-диметокси-1.3.4.5тстрахндро 2Н-3 бен'”ч'' лг 1 Ί ή *-ил)-пропионалдехид и 1.95 g (10.0 mmol) .\-метил-2-(3,4-димепъжсифенил)-етиламин в 40 ml метанол се прибавят 1.26 g (20 mmol) натриев цианоборхидрид като чрез прибавяне на солна киселина pH се поддържа при 6-п. При тази стойност на pH се бърка още 50 часа при стайна температура. След изпаряване на разтвора във вакуум остатъкът се разтваря в разредена солна киселина и се екстрахира 3 пъти с етер. След това водната фаза се алкализира, екстрахира се 3 пъти с метиленхлорид, органичната фаза се концентрира и се суши над силикагел. При това се получава слабо жълтеникаво вискозно масло.
IR-спектър (метиленхлорид): 1645 cm-1 (CO)
1510 cm’1 (аром. С=С) Точка на топене на дихидрохлорида: 137 °C (разл).
Пример 18
1-[8-метокси-1,3,4,5-тетрахидро-2Н-3-бензазепин-2-он-3-ил]-3-[Мметил-N - (2- (3,4 -диметок си фенил) -етил) - амино] пропандихидрохлорид а) 1-(8-метокси-1,3-дихидро-2Н-3-бензазепин-2-он-3-ил)-3-хлорпропан
Получен подобно на пример 1а чрез взаимодействие на 8метокси-1,3-дихидро-2Н-3-бензазепин-2-он (точка на топене: 189-190 °C) с 1-бром-З-хлорпропан.
Добив: 23 % от теор. стойност.
IR-спектър (метиленхлорид): 1655 cm’1 (CO)
б) 1- (8-метокси-1,3,4,5 -тетр ахидро-2Н -3-бенз азепин-2-он-З-ил) 3-хлорпропан
Пплсчен пчцобни iu пример 4 чрез каталитично хицрирлне на 1-(6-метокси-1 ^-дихидро-ЗН-З-пенчгзепин-З-мн-5-ил.·-3-хл·. 'рпр·. »п:т.
Добив: '7 от те·.’р. ип·· «ишкт.
IR-cnekmhp (метиленхлорид.·: 1ό45 cm'1 <<'.·· в> 1-[8-метокси-1,3.4,5-тетрахидро-2Н-3-бензазепин-2-он-3-ил]3-[N-метил-N-( 2-(3,4-диметоксифенил'ьетил)-амино]-пропандихидрохлорид
Получен подобно на пример 56 чрез взаимодействие на 1-(8метокси-1,3,4,5-тетрахидро-2Н-3-бензазепин-2-он-3-ил)-3-хлорпропан с N-метил-2-(3,4-диметоксифенил) -етиламин.
Добив: 14 % от теор. стойност.
Точка на топене: 118-121 °C.
Пример 19
1-[7,8-диметокси-1,3,4,5-тетрахидро-2Н-3-бензазепин-2-он-3-ил]-3-[1Чметил-№(2-(4-амино-3-хлорфенил)-етил)-амино]-пропан
Получен подобно на пример 12 от №-[3-(7,8-диметокси-1,3,4,5тетрахидро-2Н-3-бензазепин-2-он-3-ил)-пропил]-метиламин и 2-(4амино-3-хлорфенил)-етилбромид. Масло.
IR-спектър (метиленхлорид): 3380, 3480 cm'1 (NH2)
1645 cm1 (CO)
UV-спектър (етанол): λ макс.: 238 nm (0.16)
280-290 nm (0.05).
Пример 20
1-[7,8-диметокси-1,3,4,5-тетрахидро-2Н-3-бензазепин-2-он-3-ил]-3-[Метил-N- (2-(4- амино-3,5 -дихлорфенил) -етил) - амино] -проп ан
BAD ORIGINAL
Получен подобно на пример 12 om N-[3-(7,8-guMemokcu-l,3,4,5тетрахидро-2Н-3-бензазепин-2-он-3-ил)-пропил]-етиламин и 2-<4амино-3,5-дихлорфенил)-етилхлорид. Масло.
IR-спектър (метиленхлорид): 3390, 3480 cm'1 (NH?)
1650 cm’1 (CO)
UV-спектър (етанол): λ макс.: 240 пт (0.13) 280-290 пт (0.05).
Пример 21 о
1-[7,8-диметокси-1,3,4,5-тетрахидро-2Н-3-бензазепин-2-он-3-ил]-3-[Мметил-М-(2-(4-амино-3,5-дихлорфенил)-етил)-амино]-пропан
Получен подобно на пример 12 от N-[3-(7,8-guMemokcu-l,3,4,5тетрахидро-2Н-3-бензазепин-2-он-3-ил)-пропил]-метиламин и 2-(4амино-3,5-дихлорфенил)-етилхлорид.
Точка на топене: 94-104 °C.
Пример 22
1-[7,8-диметокси-1,3,4,5-тетрахидро-2Н-3-бензазепин-2-он-3-ил]-3-[Мметил-N- (2- (4- амино-3,5 -дибромфенил)-етил) -амино] -пропан
Получен подобно на пример 12 от N-[3-(7,8-guMemokcu-1,3,4,5тетрахидро-2Н-3-бензазепин-2-он-3-ил)-пропил]-метиламин и 2-(4амино-3,5-дибромфенил)-етилхлорид.
Точка на топене: 108-112 °C.
Пример 23
1-[7,8-диметокси-1,3,4,5-тетрахидро-2Н-3-бензазепин-2-он-3-ил]-3-[1Чметил-М-(2-(4-етоксикарбониламино-3,5-дихлорфенил)-етил)-амино]пропан
Получен подобно на пример 13 от 1-(7,8-диметокси-1,3,4,5тетрахидро-2Н-3-бензазепин-2-он-3-ил)-3-[М-метил-М-(2-(4-амино-
3,5-дихлорфенил)-етил)-амино]-пропан и етилов естер на хлормравчената киселина. Масло.
IR-спектър (метиленхлорид): 3410 cm'1 (NH)
1650 cm'1 (CO-N<)
1735 cm'1 (CO-O-)
1800 cm'1 (CO-O-)
UV-спектър (етанол): λ макс.: 240 nm (рамо 0.08)
Ο 280-290 nm (0.03).
Пример 24
1-[7,8-диметокси-1,3,4,5-тетрахидро-2Н-3-бензазепин-2-он-3-ил]-3-[Кметил-К-(2-(4-бис-(етоксикарбонил)-амино-3,5-дихлорфенил)-етил)аминофпропан
Получен подобно на пример 13 от 1-(7,8-диметокси-1,3,4,5тетрахидро-2Н-3-бензазепин-2-он-3-ил)-3-[К-метил-№(2-(4-амино-
3,5-дихлорфенил)-етил)-амино]-пропан и етилов естер на о хлормравчената киселина. Масло.
IR-спектър (метиленхлорид): 1650 cm1 (CO-N<)
1730 cm'1 (СО-О-)
1760 cm’·1 (CO-O-)
1800 cm'1 (CO-O-)
UV-спектър (етанол): λ макс.: 228 пт (рамо 0.15) 282 nm (0.03).
Пример 25
1-[7,8-диметокси-1,3,4>5-тетрахидро-2Н-3-бензазепин-2-он-3-ил]-3-[№ метил-К-(2-(4-етоксикарбониламино-3-циано-5-флуорфенил)-етил)амино]-пропан
Получен подобно на пример 13 от 1-(7,8-диметокси-1.3,4,5тетрахидро-2Н-3-бензазепин-2-он-3-ил)-3-[>1-метил-1\|-(2-(4-амино-3циан-5-флуорфенил)-етил)-амино]-пропан и етилов естер на хлормравчената киселина в присъствие на триетиламин.
IR-спектър (метиленхлорид): 3400 cm1 (NH)
2830 end (ОСН3) 1730, 1650, 1510 cm'1 (CO)
Пример 26 с
1-[7,8-диметокси-1,3,4,5-тетрахидро-2Н-3-бензазепин-2-он-3-ил]-3-[Кб метил->Е(2-(4-диметиламино-3,5-дихлорфенил)-етил)-амино]-пропан
Получен подобно на пример 11 от 1-(7,8-диметокси-1,3,4,5тетрахидро-2Н-3-бензазепин-2-он-3-ил)-3-[Г4-метил-М-(2-(4-амино-
3,5-дихлорфенил)-етил)-амино]-пропан, параформалдехид и натриев цианоборхидрид в метанол. Масло.
IR-спектър (метиленхлорид): 1650 cm'1 (CO)
UV-спектър (етанол): λ макс.: 227 пт (рамо 0.16) © 280 пт (0.12).
Пример 27
1-[7,8-диметокси-1,3-дихидро-2Н-3-бензазепин-2-он-3-ил]-3-[М-метилЬ1-(2-(4-амино-3,5-дихлорфенил)-етил)-амино]-пропан
Получен подобно на пример 16 от 1-(7,8-диметокси-1,3дихидро-2Н-3-бензазепин-2-он-3-ил)-3-хлорпропан и 2-(4-амино-3,5дихлорфенил)-Ν-метил-етиламин. Масло.
IR-спектър (метиленхлорид): 3390, 3480 ст'1 (ΝΗ2)
1655 cm'1 (CO)
UV-спектър (етанол): λ макс.: 238 пт (рамо 0.25)
280 пт (0.1).
303 пт (0,12).
Пример 28
1-[7,8-диметокси-1,3,4,5-тетрахидро-2Н-3-бензазепин-2-он-3-ил]-3-[ММетил-Г4-(2-(4-амино-3,5-дихлорфенил)-етил)-амино]-пропан
Получен подобно на пример 4 от 1-(7,8-диметокси-1,3-дихидро2Н-3-бензазепин-2-он-3-ил)-3-[Ь1-метил-1Ч-(2-(4-амино-3,5дихлорфенил)-етил)-амино]-пропан и водород в присъствие на паладий/въглен в ледена оцетна киселина.
Точка на топене: 94-104 °C.
Пример 29
1-[7,8-диметокси-1,3,4,5-тетрахидро-2Н-3-бензазепин-2-он-3-ил]-3-[Ь1етил- Ν- (2- (4- амино-3,5 -д ибромфенил) -етил) - амино] -пропан
Получен подобно на пример 56 от 1-(7,8-диметокси-1,3,4Дтетрахидро-2Н-3-бензазепин-2-он-3-ил)-3-хлорпропан и 2-(4-амино-
3,5-дибромфенил)-Ь1-мешил-етиламин. Масло.
IR-спектър (метиленхлорид): 3380, 3480 cm1 (NH2)
1645 cm’1 (CO)
UV-спектър (етанол): λ макс.: 240 пт (рамо 0.13) 280-290 пт (0.04)
Пример 30
1-[7,8-диметокси-1,3 4,5-тетрахидро-2Н-3-бензазепин-2-он-3-ил]-3-[Хметил-М-(2-(4-амино-3,5-дихлорфенил)-етил)-амино]-пропан
Получен подобно на пример 56 от 1-(7.8-диметокси-1,3.4.5тетрахидро-2 Н-З-бензазепин-2-он-З-ил )-3-хлорпропан и 2-( 4-амино-
3.5- дихлорфенил)-\-метил-етиламин.
Гочка на топене: 94-104 °C.
Пример 31
1-[7,8-димепюкси-1,3,4,5-тетрахидро-2Н-3-бензазепин-2-он-3-ил]-3-[Мизопропил-М-(2-(4-амино-3,5-дихлорфенил)-етил)-амино]-пропан
Получен подобно на пример 56 от 1-(7,8-диметокси-1,3,4,5тетрахидро-2И-3-бензазепин-2-он-3-ил)-3-хлорпропан и 2-(4-амино-
3,5 - дихлорфенил) -N-u зопропил-етил амин.
Точка на топене на хидрохлорида: <90 °C (спичане след 70°С)
IR-спектър (метиленхлорид): 3390, 3480 cm’1 (NH2)
1655 cm1 (CO)
UV-спектър (етанол): λ макс.: 238 nm (0.13)
280-290 nm (0.05).
Пример 32
1-[7,8-диметокси-1,3,4,5-тетрахидро-2Н-3-бензазепин-2-он-3-ил]-3-[ГЧметил-М-(1-метил-2-(4-амино-3,5-дихлорфенил)-етил)-амино]-пропанхидрохлорид
Получен подобно на пример 56 от 1-(7,8-диметокси-1.3,4,5тетрахидро-2Н-3-бензазепин-2-он-3-ил')-3-хлорпропан и 2-(4-амино-
3.5- дих.\орфенил)-1-метил-Х-метил-етиламин.
Точка на топене: 118-128°С.
Пример 33
1-[7,8-диметокси-1,3,4,5-тетрахидро-2Н-3-бензазепин-2-он-3-ил]-3-[]Ч(2-(4-амино-3,5-дихлорфенил)-етил)-амино]-пропан-хидрохлорид
51'
Получен подобно на пример 56 от l-ι ,г-цимепь.»кси-1.3.4.5тетрахидро-2Н-3-бснза-епин-2-('Н-3-ил1-3-х.\*»рпропан и 2-< 4-амин·»-
3.5 -дихлорфенил ,·- 1-метил-К-метил-етила\шн.
Точка на пюпене: 236-241. °C.
Пример 34
1-[7.8-диметокси-1,3,4,5-тетрахидро-2Н-3-бензазепин-2-он-3-ил]-3-[Ь1метил-№(2-(4-амино-3-хлор-5-метилфенил)-етил)-амино]-пропан
Получен подобно на пример 56 от 1-(7,8-диметок си-1,3,4,5тетрахидро-2Н-3-бензазепин-2-он-3-ил)-3-хлорпропан и 2-(4-амино-3хлор-5-метилфенил)А-метилетиламин.
Точка на топене: 60 °C (спичане, стапяне при 73° С)
IR-спектър (метиленхлорид): 3390, 3480 cm'1 (NH2)
1650 cm’1 (CO)
UV-спектър (етанол): λ макс.: 237 nm (0.14)
280-290 nm (0.05).
Пример 35
1-[7,8-диметокси-1,3,4,5-тетрахидро-2Н-3-бензазепин-2-он-3-ил]-3-[Мметил-М-(2-(3,5-дихлор-4-хидроксифенил)-етил)-амино]-пропанхидрохлорид
Получен подобно на пример 56 от 1-(7,8-диметокси-1,3,4,5тетрахидро-2Н-3-бензазепин-2-он-3-ил)-3-хлорпропан и 2-(3,5-дихлор-
4-хидроксифенил)-П -метил-етил амин.
Точка на топене: 225 °C.
I SAD oronal $
Пример 36
1-[7,8-диметокси-1,3,4,5-тетрахидро-2Н-3-бензазепин-2-он-3-ил]-3-[Мметил-Ь1-(2-(3-хлор-5-флуор-4-3,Р,р-трифлуоретиламинофенил)етил)-амино]-пропан
Получен подобно на пример 56 от 1-(7,8-диметокси-1,3,4,5тетрахидро-2Н-3-бензазепин-2-он-3-ил)-3-хлорпропан и 2-(3-хлор-5флуор-4-Р,Р,р-трифлуоретиламинофенил)-Ь1-метил-етиламин.
т/е = 545/547 (C26H32C1F4N3O3 ; 546,03)
Пример 37
1-[7,8-диметокси-1,3,4,5-тетрахидро-2Н-3-бензазепин-2-он-3-ил]-3-[Мметил-1Ч-(2-(4-амино-3-хлор-5-флуор-фенил)-етил)-амино]-пропан
Получен подобно на пример 56 от 1-(7,8-диметок си-1,3,4,5тетрахидро-2Н-3-бензазепин-2-он-3-ил)-3-хлорпропан и 2-(4-амино-3хлор-5 -флуор-фенил) -N -метилетиламин.
т/е = 463/465 (C24H31C1FN3O3 ; 463,99)
Пример 38
1-[7,8-диметокси-1,3,4,5-тетрахидро-2Н-3-бензазепин-2-он-3-ил]-3-[Мметил-К-(2-(4-амино-3-хлор-5-трифлуорметилфенил)-етил)-амино]пропан
Получен подобно на пример 56 от 1-(7,8-диметокси-1,3,4,5тетрахидро-2Н-3-бензазепин-2-он-3-ил)-3-хлорпропан и 2-(4-амино-3хлор-5 -три флу орметилф енил) - N-метилетиламин.
IR-спектър (метиленхлорид): 3410, 3510 cm'1 (NH2)
1650 cm'1 (CO)
1610, 1520 cm'1 (C=C)
S'?
*· Лм/
2800 cm'1 (N-алкил)
2830 cm'1 (OCHj)
UV-спектър (етанол): λ макс.: 241 nm (0.33)
285 nm (0.10).
310 nm (0.08).
Пример 39 l-[7,8-диметокси-1,3,4,5-тетрахидро-2Н-3-бензазепин-2-он-3-ил]-3-[\C ........................................
Получен подобно на пример 56 от 1-(7,8-диметокси-1,3,4,5тетрахидро-2Н-3-бензазепин-2-он-3-ил)-3-хлорпропан и ЬТметил-(2(4- амино- 3-ци ан-5 -флуорфенил) -етил) - амин.
IR-спектър (метиленхлорид): 3400, 3490 cm'1 (ΝΗ2)
2830 cm’1 (ОСН3)
2220 cm4 (CN)
1650 cm'1 (CO)
Пример 40
1-[7,8-диметокси-1,3-дихидро-2Н-3-бензазепин-2-он-3-ил]-3-[М-бензилМ-(2-(3,4-диметоксифенил)-етил)-амино]-пропан-хидрохлорид
Получен подобно на пример 16 от 1-(7,8-диметокси-1,3дихидро-2Н-3-бензазепин-2-он-3-ил)-3-хлорпропан и 2-(3,4диметоксифенил)-Ь1-бензил-етиламин.
Добив: 51 % от теорет. стойност
Точка на топене: 102 °C (разл.).
Пример 41
1-[7,8-диметокси-1,3-дихидро-2Н-3-бензазепин-2-он-3-ил]-3-[М-метилN-t 2-(3,4- метилендиоксифенил)-етил)-амино]-пропанхидрохлорид
Получен подобно на пример 16 от 1-(7,8-диметокси-1,3дихидро-2Н-3-бензазепин-2-он-3-ил)-3-хлорпропан и 2-(3,4диметилендиокси-фенил)-И-метил-етиламин.
Добив: 48 % от теорет. стойност
Точка на топене: 160-162 °C .
е
Пример 42
1-(7,8-диметокси-1,3-дихидро-2Н-3-бензазепин-2-он-3-ил]-3-(>1бензилметиламино) -проп анхидрохлорид
Получен подобно на пример 16 от 1-(7,8-диметокси-1,3дихидро-2Н-3-бензазепин-2-он-3-ил)-3-хлорпропан и Nметилбензилетиламин.
Добив: 92 % от теорет. стойност
Точка на топене: 208-209 °C .
Пример 43
1-[7,8-диметокси-1,3-дихидро-2Н-3-бензазепин-2-он-3-ил]-4-[М-метилХ-(2-(3,4-диметоксифенил)-етил)-амино]-бутанхидрохлорид
Получен подобно на пример 16 от 1-(7,8-диметокси-1,3-дихидро-2Н3-бензазепин-2-он-3-ил)-4-хлорбутан и N-MemuA-2-(3,4диметоксифенил)-етиламин.
Добив: 85 % от теорет. стойност
Точка на топене: 162-164 °C .
Пример 44
1-[8-пропокси-1,3-дихидро-2Н-3-бензазепин-2-он-3-ил]-2-[М-метил-М(2-(3,4-диметоксифенил)-етил)-амино]-етанхидрохлорид
Получен подобно на пример 16 от 1-(8-пропокси-1,3-дихидро2Н-3-бензазепин-2-он-3-ил)-2-хлорбутан и 1Ч-метил-2-(3,4д иметок си фенил) -етил амин.
Добив: 31 % от теорет. стойност
Точка на топене: 155-157 °C .
С Пример 45
1-[7,8-диметокси-1,3,4,5-тетрахидро-2Н-3-бензазепин-2-он-3-ил]-4-[К1метил-М-(2-(3,4-диметоксифенил)-етил)-амино]-бутанхидрохлорид Получен подобно на пример 16 от 1-[7,8-диметокси-1,3guxugpo-2H-3-6eH3a3enuH-2-oH-3-UAj-4-[N-MemuA-N-(2-(3,4диметоксифенил)-етил)-амино]-бутан.
Точка на топене: 192-194 °C .
Пример 46
1-[7,8-димешокси-1,3,4,5-тетрахидро-2Н-3-бензазепин-2-он-3-ил]-3-[\метил-М-(2-(3,4-метилендиоксифенил)-етил)-амино]-пропанхидрохлорид
Получен подобно на пример 4 чрез каталитично хидриране на
Т[7,8-диметокси-1,3-дихидро-2Н-3-бензазепин-2-он-3-ил)-3-[М-метил1Ч-(2-(3,4-метилендиоксифенил)-етил)-амино]-пропан.
Добив: 72 % от теорет. стойност.
Точка на топене: 191-193 °C .
Пример 47
1-[7,8-диметокси-1,3,4,5-тетрахидро-2Н-3-бензазепин-2-он-3-ил]-3-[М(2-(3,4-диметоксифенил)-етил)-амино]-пропанхидрохлорид
Получен подобно на пример 4 чрез каталитично хидриране на 1-[7,8-диметокси-1,3-дихидро-2Н-3-бензазепин-2-он-3-ил)-3-[М-бензилN-(2 - (3,4-диметоксифенил)-етил) - аминофпропан.
Добив: 81 % от теорет. стойност.
Точка на топене: 152-154 °C .
Пример 48
1-[7,8-диметокси-1,3,4,5-тетрахидро-2Н-3-бензазепин-2-он-3-ил]-3-[>1алил-К-(2-(3,4-диметоксифенил)-етил)-амино]-пропанхидрохлорид
3.1 g (0.007 mol) 1-[7,8-диметокси-1,3,4,5-тетрахидро-2Н-3бензазепин-2-он-3-ил]-3-[Ь4-(2-(3,4-диметоксифенил)-етил)-амино]пропан се варят с 1.0 g (0.007 mol) калиев карбонат и 0.6 ml (0.007 mol) алилбромид, в продължение на 21 часа в 100 ml хлороформ под обратен хладник. След това органичната фаза се екстрахира с вода, суши се, концентрира се във вакуум и полученият остатък се пречиства през колона с алуминиев оксид (300 g неутр. Aktivitgt III) (елуент: метиленхлорид с 2% ацетон). След това се утаява хидрохлоридът.
Добив: 40 % от теорет. стойност.
Точка на топене: 153-155 °C .
Пример 49
1-[7,8-диметокси-1,3,4,5-тетрахидро-2Н-3-бензазепин-2-он-3-ил]-3-[Мпропил-?4-(2-(3,4-диметоксифенил)-етил)-амино]-пропанхидрохлорид
Получен ппцибнч на пример от 1-[7.8-диметокси-1.3.4.5тетрзхидро-2Н-3-бен?азепин-2-он-3-ил]-3-[Х-',2-|3,4димет»»киифенил/-етил)-амино|-бутан и 1-бр·..<мпр>?плн.
Добив: 53 % ищ теорет. стойност.
Точка на топене: So °C (разл.).
Пример 50 изомерна смес от 1-[7.8-диметокеи-1.3-дихидро-2Н-3-бензазепин-2-он3-ил]-3-[\-метил-Х-(2-(2- и 4-нитрофенил)-етил)-амино]-пропан
Получен подобно на пример 16 от 1-(7,8-диметокси-1,3дихидро-2Н-3-бензазепин-2-он-3-ил)-3-хлорпропан и М-метил-(2-(4- и
2-нитро-фенил)-етиламин.
Добив: 70 % от теорет. стойност.
IR-спектър (метиленхлорид): 1655 cm'1 (CO)
1510 и 1345 cm’1 (NO2)
NMR-спектър (CDCly^O): δ = 8.10 ppm, d(J=9Hz), 2H (аромат.), (4-нитро-съединение) δ = 7.83 ppm, d(J = 7Hz), 2H (аромат.), (2-нитро-съединение)
Пример 51 изомерна смес от 1-[7,8-диметокси-1,3-дихидро-2Н-3-бензазепин-2-он-
3-UA]-3-[N-MemuA-N-(2-(2-aMUHO и 4-аминофенил)-етил)-амино]пропан-хидрохлорид
BAD ORIGINAL
Получен подобно на пример 4 чрез каталитична реакция на изомерна смес от 1-(7,8-диметокси-1,3-дихидро-2Н-3-бензазепин-2oH-3-uA)-3-[N-MemuA-N-(2-(2- и 4-нитрофенил)-етил)-амино]-пропан.
Добив: 34 % om теорет. стойност.
Точка на топене: 100 °C (разл.).
IR-спектър (метиленхлорид): 1660 cm'1 (CO) C24H31N3°35 х HC1 (446·°)
Изчислено: С 64.34 Η 7.65 N 9.38 Cl 7.91
Намерено: C 63.60 Η 7.20 N9.28 Cl 7.94
Пример 52
£) 1-[7,8-диметокси-1,3-дихидро-2Н-3-бензазепин-2-он-3-ил]-3-[\-метилN - (2- (2- ацетиламинофенил) -етил) - амино] -проп ан и 1-[7,8-диметокси-1,3-дихидро-2Н-3-бензазепин-2-он-3-ил]-3-[\-метилN- (2- (2- ацетиламинофенил) -етил) - амино] -пропан
1.8 g (0.004 mol) изомерна смес от 1-(7,8-диметокси-1,3дихидро-2Н-3-бензазепин-2-он-3-ил)-3-[№метил-№(2-(2- и 4аминофенил)-етил)-амино]-пропан се разбърква 1 час при стайна температура в смес от 10 ml ледена оцетна киселина и 10 ml ацетанхидрид. След това се смесва с вода, неутрализира се с натриев карбонат и се екстрахира с метиленхлорид. След изсушаване, органичната фаза се концентрира във вакуум и остатъкът се хроматографира с алуминиев оксид (200 g неутрален, активност IV), (елуент: метиленхлорид + 1% метанол).
Добив на 2-ацетиламино-съединение: 0.24 g (14% от теор. cm.) Точка на топене: 62-66 °C.
Добив на 4-ацетиламино-съединение: 0.5 g (28% от теор. cm.) Точка на топене: 69-72 °C.
Пример 53
1- [7,8-диметокси-1,3,4,5 -тетр ахидро-2Н -1,3-бензоди азепин-2-он-З-ил]3-[М-метил-К-(2-(3,4-диметоксифенил)-етил)-амино]-пропан a j \-13-[М’-метил-Н’-(2-(3,4-д11метоксифенил)-е1т>ил)-акп.1но]пропил]-2-(2-амино-4,5-диметоксифенил)-етиламин
4.5 g (0.01 mol) М-[3-[8*Г-метил-1\Ч2-(3,4-диметоксифени.метил)-амино]-пропил]-2-(2-амино-44-диметоксифенил)-ацетамид се разтварят в 100 ml тетрахидрофуран и се смесват под азотна атмосфера с 60 ml 1-моларен разтвор на диборан в тетрахидрофуран. Бистрият разтвор се оставя да престои 2 дни при стайна температура и след това се разлага с 20 ml наполовина концентрирана солна киселина при охлаждане. Тетрахидрофуранът се дестилира във вакуум и останалият солнокисел остатък се алкализира при охлаждане с концентрирана натриева основа. Падналото масло се разтваря в метиленхлорид, органичният разтвор се отделя, суши и се концентрира във вакуум. Масленият остатък се пречиства през силикагел с метиленхлорид и 1 % метанол.
Добив: 2.9 g (53 % от теорет. стойност).
IR-спектър (метиленхлорид): 2830 cm*1 (ОСН3)
2800 cm'1 (N-алкил)
б) 1-[7,8-диметокси-1,3,4,5-тетрахидро-2Н-1,3-бензодиазепин-2он-3-ил]-3-[№метил-5[-(2-(3,4-диметоксифенил)-етил)-амино]-пропан
Получен подобно на пример 2 чрез взаимодействие на N-[3-[N’метил-№-(2-(3,4-диметоксифенил)-етил)-амино]-пропил]-2-(2-амино-
4,5-диметоксифенил)-етиламин с Ν,Ν'-карбонилдиимидазол.
Добив: 0.9 g (61.6 % от теорет. стойност).
Точка на топене: 116-117 °C .
Пример 54
1-[7,8-диметокси-5-метил-1,3-дихидро-2Н-3,4-бензодиазепин-2-он-3ил]-3-[№метил-1Ч-(2-(3,4-диметоксифенил)-етил)-амино]пропандихидрохлорид
Получен подобно на пример 16 чрез взаимодействие на 1-р.8диметокси-5-метил-1,3-дихидро-2Н-3,4-бензодиазепин-2-он-3-ил]-3хлорпропан с М-метил-2-(3,4-диметоксифенил)-етиламин
Добив: 24.2 % от теор. стойност)
Точка на топене: 106 °C
Пример 55
1- [7,8-диметокси-1,3-дихидро-2Н-3-бензазепин-2-он-3-ил]-2-хидрокси- ·> 3-[\-метил-Н-(2-(3,4-диметоксифенил)-етил)-амино]-пропав
а) 1-(7,8-диметокси-1,3-дихидро-2Н-3-бензазепин-2-он-3-ил)-2,3епоксипропан
Получен подобно на пример 1а чрез взаимодействие на 7,8диметокси-1,3-дихидро-2Н-3,4-бензазепин-2-он с епихлорхидрин.
Добив: 94.5 % от теор. стойност)
IR-спектър (метиленхлорид): 2830 ст’1 (ОСН3)
1660 cm’1 (CO)
б) 1-[7,8-диметокси-1,3-дихидро-2Н-3-бензазепин-2-он-3-ил]-2хидрокси-3-[Ь1-метил-№(2-(3,4-диметоксифенил)-етил)-амино]пропан
8.25 g (0.03 mol) 1-(7,8-диметокси-1,3-дихидро-2Н-3-бензазепин-
2- он-3-ил)-2,3-епоксипропан се разтварят 8 100 ml метанол, смесват се с 5.85 g (0.03 mol) 1Ч-метил-2-(3,4-диметоксифенил)-етиламин и се варят 3 часа под обратен хладник. Метанолът се дестилира във вакуум и остатъкът се пречиства през колона със силикагел с метиленхлорид + 1% етанол.
Добив: 7.8 g (55.2 % от теорет. стойност.).
IR-спектър (метиленхлорид): 3600 cm’1 (ОН)
1650 cm'1 (CO) <-'29^34^2θ6 (470.6)
Изчислено: С 66.36 Н 7.28 N 5.95
Намерено: С 66.16 Н 7.26 N 5.S0
Пример 56
1-[7,8-диметокси-1,3,4,5-тетрахидро-2Н-3-бензазепин- 1,2-дион-З-ил]-
3-[М-метил-М-(2-(3,4-диметоксифенил)-етил)-амино]-пропанхидрохлорид
3.5 g селенов диоксид се добавят при 70 °C съм смес от диоксан и 6 ml вода, разбъркват се 15 минути и после се смесват с 3 g силикагел и 14.8 g (0.03 mol) 1-[7,8-диметокси-1,3,4.5-тетрахидро2Н-3-бензазепин-2-он-3-ил]-3-[Х-метил-К-(2-(3,4-диметоксифенил)етил)-амино]-пропанхидрохлорид. Сместа се вари 6 часа под обратен хладник, охлажда се и се филтрува. филтратът се концентрира във вакуум и остатъкът се пречиства през колона със силикагел с елуент - метиленхлорид + 1% етанол. фракциите се концентрират във вакуум, остатъкът се разтваря в ацетон и с етерна солна киселина се утаява хидрохлоридът.
Добив: 13.8 g (90.7 % от теорет. стойност.).
Точка на топене: 196-197 °C.
Пример 57
1-(7,8-диметокси-1,3,4,5-тетрахидро-2Н-3-бензазепин-2-он-3-ил)-2хидрокси-3-[Х-метил-Х-(2-(3,4-диметоксифенил)-етил)-амино]пропан
Получен подобно на пример 4 чрез каталитично хидриране на 1-[7,8-диметокси-1,3-дихидро-2Н-3-бензазепин-2-он-3-ил)-2-хидрокси3-[Н-метил-ЬЦ2-(3,4-диметоксифенил)-етил)-амино]-пропан обаче в етанол при 50 bar и 70 °C с катализатор платинов оксид.
Добив: 37.5 % om meopem. стойност.
IR-спектър (метиленхлорид): 3470 cm'1 (OH) 1635 cm’1 (CO)
C2QH36N2°6 (472.6)
Изчислено: C 66.08 H 768 N 5.(’3
Намерено: C 66.22 H 757 N 5.85
Пример 58
.¼
1-[7,8-диметокси-1.3.4,5-тетрахидро-2Н-3-бензазепин-2-он-3-ил]-3-[Ь1метил-К-(2-(4-нитрофенил)-етил)-амино]-пропанхидрох.\орид
Получен подобно на пример 56 чрез взаимодействие на 1-(7.8диметокси-1,3,4,5-тетрахидро-2Н-3-бензазепин-2-он-3-ил]хлорпропан с \-метил-2-(4-нитрофенил)-етиламин.
Добив: 56.5 % от теорет. стойност.
Точка на топене; 182 °C.
Пример 59
1-[7,8-диметокси-1,3,4,5-тетрахидро-2Н-3-бензазепин-2-он-3-ил]-3-[1Чметил- №(2-(3-нитро-4-ацетиламинофенил)-етил)-амино]-пропандихидрохлорид
0.3 g (1.18 mmol) N-[3-(7,8-диметокси-1,3,4,5-тетрахидро-2Н-3бензазепин-2-он-3-ил)-пропил]-метиламин и 0.34 g (1.3 mmol) 2-(3нитро-4-ацетиламинофенил)-етилбромид се варят 1 час под обратен хладник в 5 ml хлорбензол и 0.1 ml пиридин. Реакционната смес се охлажда и утаеният пиридинхидробромид се филтрува на нутч-филтър. филтратът се изпарява във вакуум и остатъкът се пречиства през алуминиев оксид (неутр., активност II) с елуент
BAD ORIGINAL метиленхлорид и 0.5% етанол. Така полученото масло се разтваря в ацетон и с етерна солна киселина се утаява дихидрохлоридът.
Добив: 230 mg (57.7 % от теорет. стойност.).
Точка на топене: 170 °C.
Пример 60
1-[7,8-диметокси-1,3,4,5-тетрахидро-2Н-3-бензазепин-2-он-3-ил]-3-[Мметил-М-(2-(4-флуорфенил)-етил)-амино]-дихидрохлорид
О Получен подобно на пример 56 чрез взаимодействие на 1-(7,8диметокси-1,3,4,5-тетрахидро-2Н-3-бензазепин-2-он-3-ил]-3хлорпропан с 1Ч-метил-2-(4-флуорфенил)-етиламин.
Добив: 68.7 % от теорет. стойност.
Точка на топене: 203 °C.
Пример 61
1-[7,8-диметокси-1,3,4,5-тетрахидро-2Н-3-бензазепин-2-он-3-ил]-3-[Мацетил-Ь1-(2-(3,4-диметоксифенил)-етил)-амино]-пропан о
g (0.0045 mol) 1-[7,8-диметокси-1,3,4,5-тетрахидро-2Н-3бензазепин-2-он-3-ил]-3-[М-(2-(3,4-диметоксифенил)-етил)-амино]пропан се смесват с 15 ml ацетанхидрид и се разбъркват 1/2 час при стайна температура. Сместа се изсипва върху ледена вода, неутрализира се с натриев карбонат и след това се екстрахира с метиленхлорид. Органичният екстракт се суши над магнезиев сулфат, филтрува се и се концентрира във вакуум. Остатъкът се пречиства през алуминиев оксид (неутр., активност II) с елуент метиленхлорид.
Добив: 1.5 g (68.5 % от теорет. стойност.).
IR-спектър (метиленхлорид): 2830 cm'1 (ОСН3)
1640 cm'1 (CO) ^27^36^2^^6
Изчислено: C 66.92 Η 7.49 Ν 5.78
Намерено: С 66.75 Η 7.44 Ν 5.80
Пример 62
1-[7,8-диметокси-1,3,4,5-тетрахидро-2Н-3-бензазепин-2-он-3-ил]-3-[№ етоксикарбонил-№(2-(3,4-диметоксифенил)-етил)-амино]-пропан
2.5 g (0.00565 mol) 1-[7,8-диметокси-1,3,4,5-тетрахидро-2Н-3бензазепин-2-он-3-ил]-3-[1Ч-(2-(3,4-диметоксифенил)-етил)-амино]пропан и 2.45 g (0.024 mol) триетиламин се разтварят в 20 ml метиленхлорид. След добавяне на 2.6 g (0.024 mol) етилов естер на хлормравчената киселина се бърка 30 минути при стайна температура, разтворът се измива два пъти с вода, суши се над магнезиев сулфат и се концентрира във вакуум. Остатъкът се пречиства през алуминиев оксид (неутр., активност II) с елуент метиленхлорид.
Добив: 1.5 g (51.6 % оттеорет. стойност.).
IR-спектър (метиленхлорид): 1690, 1650 cm'1 (СО) ^28^3δΧ2θ7 (484.6)
Изчислено: С 65.30 Н 7.44 N 5.44
Намерено: С64.19 Н 7.14 N5.27
Пример 63
1-[7,8-диметокси-1,3,4,5-тетрахидро-2Н-3-бензазепин-2-он-3-ил]-3-[Хметил-N- (2-(2,6-дихлорфенил) -етил)- аминофпропандихидрохлорид
Получен подобно на пример 56 чрез взаимодействие на 1-(7,8диметокси-1,3,4,5-тетрахидро-2Н-3-бензазепин-2-он-3-ил]-3хлорпропан с N-метил-2-(2,6-дихлорфенил)-етиламин.
Добив: 70.5 % от теорет. стойност.
Точка на топене: 147 °C
Пример 64
1-[7,8-диметокси-1,3,4,5-тетрахидро-2Н-3-бензазепин-2-он-3-ил]-3-[Ь1метил-М-(2-(3,4-дихлорфенил)-етил)-амино]-пропандихидрохлорид
Получен подобно на пример 56 чрез взаимодействие на 1-(7,8диметокси-1,3,4Д-тетрахидро-2Н-3-бензазепин-2-он-3-ил)-3хлорпропан с ЬТметил-2-(3,4-дихлорфенил)-етиламин.
Добив: 57.6 % от теорет. стойност.
Точка на топене: 161 °C.
Пример 65
1-[7,8-диметокси-1,3-дихидро-2Н-3-бензазепин-2-он-3-ил]-2-[М-метилХ-(2-(3,4-диметоксифенил)-етил)-амино]-етан
а) 1-(7,8-диметокси-1,3-дихидро-2Н-3-бензазепин-2-он-3-ил)-2хлоретан
Получен подобно на пример 1а чрез взаимодействие на 7,8диметокси-1,3-дихидро-2Н-3-бензазепин-2-он с 1-хлор-2-брометан.
Добив: 20 % от теор. стойност)
Точка на топене: 114 °C.
б) 1-[7,8-диметокси-1,3-дихидро-2Н-3-бензазепин-2-он-3-ил]-2-[Мметил-1Ч-(2-(3,4-диметоксифенил)-етил)-амино]-етан
Получен подобно на пример 16 от 1-(7,8-диметокси-1,3дихидро-2Н-3-бензазепин-2-он-3-ил)-2-хлоретан и №метил-2(3,4диметоксифенил)-етиламин.
Добив: 72 % от теорет. стойност.
IR-спектър (метиленхлорид): 2830 cm'1 (ОСНД
2790 cm'1 (N-алкил) 1655 cm'1 (CO)
NMR-спектър (CDC13): δ = 2.3 ppm, s, 3H(NCH3); 3.85 ppm, s, 12H (OCH3); 6.15 ppm, d(J=8Hz), 1H (олефин); 6.35, d(J=8Hz), 1И (олефин)
Пример 66
1-[7,8-диметокси-1,3,4,5-тетрахидро-2Н-3-бензазепин-2-он-3-ил]-2-[№ метил-№(2-(3,4-диметоксифенил)-етил)-амино]-етанхидрохлорид
Получен подобно на пример 4 чрез каталитично хидриране на 1-[7,8-диметокси-1,3-дихидро-2Н-3-бензазепин-2-он-3-ил)-2-[№метил№(2-(3,4-диметоксифенил)-етил)-амино]-етан.
Добив: 59 % от теорет. стойност.
Точка на топене: 188-189 °C .
Пример 67
1-[7,8-диметокси-1,3,4Д-тетрахидро-2Н-3-бензазепин-2,4-дион-3-ил]3-[№метил-№(2-(3,4-диметоксифенил)-етил)-амино]проп анхидрохлорид
а) 1-(7,8-диметокси-1,3,4,5-тетрахидро-2Н-3-бензазепин-2,4дион-3-ил)-3-хлорпропан
Получен подобно на пример 1а чрез взаимодействие на 7,8дцметокеп-1 > 4 5-тетрахидро-2Н-3-бензазепин-2.4-дион tm. т.: 235 с ( ψΊ Μ. ρ с 1-иром-З-хлорпропан.
Добив: 26 А от теор. стойност) lR-спектър (КВг): 1660 ст'1 (CO)
б) 1-[7,8-диметокси-1.3,4,5-тетрахидро-2Н-3-бензазепин-2,4дион-3-ил]-3-[Х-метил-У-(2-(3,4-диметоксифенил)-етил)-амино]пропанхидрохлорид
Получен подобно на пример 56 от 1-(7,8-диметокси-1,3,4,5тетрахидро-2Н-3-бензазепин-2,4-дион-3-ил)-3-хлорпропан и N-метил2(3,4-диметоксифенил)-етиламин.
Добив: 35 % от теорет. стойност.
Точка на топене: 163-164 °C.
Пример 68
1-[7-бензилокси-8-хидрокси-1,3,4,5-тетрахидро-2Н-3-бензазепин-2-он3-ил]-3-[М-метил-Х-(2-(3,4-диметоксифенил)-етил)-амино]-пропан
а) 1-(7,8-дихидрокси-1,3,4^-тетрахидро-2Н-3-бензазепин-2-он-3ил)-3-хлорпропан
8.9 g (0.03 mol) 1-(7,8-диметокси-1,3,4,5-тетрахидро-2Н-3бензазепин-2-он-3-ил)-3-хлорпропан се разтварят в 100 ml метиленхлорид и се смесват при -6- °C с 2.1 ml бортрибромид. Оставя се реакционната температура да се повиши бавно до 20 °C и след това се бърка 10 часа. Смолообразната утайка се превръща в кристална форма чрез добавяне на 100 ml вода и 1-часово разбъркване. Утайката се филтрува на нутч-филтър и се измива с вода и метиленхлорид. За пречистване, кристалното вещество се разбърква с ацетон и се отнучва. I Л
BAD ORIGINAL
ДобиВ: *73 g Д0.2'' *ηη теор. стойност.,·.
Точка на п'11'пенс: СС.
б 1 -1 -xug р* »к u u - 8 -бепз илик си-1,3,4,5-memp axug ро-2 II - 3бензазепин-2-он-3-ил]-3-хл*>рпропан и 1-< 7-бензил«»кси-8-хидр*жси-
1,3,4.5-тетрахидро-2Н-3-бензазепин-2-он-3-ил]-3-хлорпропан g (0.07 mol) 1-(7,8-guxugpo-l,3,4,5-тетрахидро-2Н-3бензазепин-2-он-3-ил)-3-хлорпропан и 10.6 g калиев карбонат в 250 ml диметилсулфоксид се смесват с 19.5 g (0.154 mol) бензилхлорид. Сместа се бърка 2 дни при стайна температура, изсипва се върху ледена вода и се екстрахира многократно с естер на оцетната киселина. Органичните екстракти се измиват 3 пъти с вода, сушат се над магнезиев сулфат и се концентрират във вакуум. Разделянето на изомерите се извършва със силикагел и с елуент метиленхлорид и 3% ацетон.
Добив на 7-хидрокси-съединение: 6 g (23.8% от теор. стойност.).
Точка на топене: 163-165 °C.
Добив на 8-хидрокси-съединение: 4.5 g (17.9% от теор. стойност.). Точка на топене: 185-186 °C.
в) 1-[7-бензилокси-8-хидрокси-1,3,4,5-тетрахидро-2Н-3бензазепин-2-он-3-ил]-3-[М-метил-К-(2-(3,4-диметоксифенил)-етил)амино]-пропан
Получен подобно на пример 56 чрез взаимодействие на 1-(7бензилокси-8-хидрокси-1,3,4,5-тетрахидро-2Н-3-бензазепин-2-он-3ил)-3-хлорпропан с М-метил-2-(3,4-диметоксифенил)-етиламин.
Добив: 75.4% от теор. стойност.
Точка на топене: 128-129 °C.
’bad original
Пример 69
1-[7-хидрокси-8-бензилокси-1,3,4,5-тетрахидро-2Н-3-бензазепин-2-он3-ил]-3-[№метил-\-(2-(3,4-диметоксифенил)-етил)-амино]-пропан
Получен подобно на пример 56 чрез взаимодействие на 1-(7хидрокси-8-бензилокси-1,3,4,5-тетрахидро-2Н-3-бензазепин-2-он-3ил)-3-хлорпропан с №метил-2-(3,4-диметоксифенил)-етиламин.
Добив: 47.2% от теор. стойност.
Точка на топене: 157-158 °C.
Пример 70
1-[7,8-дихидро-1,3,4,5-тетрахидро-2Н-3-бензазепин-2-он-3-ил]-3-[Нметил-П-(2-(3,4-диметоксифенил)-етил)-амино]-пропан
0.52 g (0.001 mol) 1-[7-хидрокси-8-бензилокси-1,3,4,5-тетрахидро2Н-3-бензазепин-2-он-3-ил]-3-[М-метил-М-(2-(3,4-диметоксифенил)етил)-амино]-пропан се хидрират 5 часа при 20 °C и 5 bar в 100 ml метанол и 0.2 g паладии/въглен. Катализаторът се филтрува на нутч-филтър, филтратът се концентрира във вакуум и остатъкът се пречиства със силикагел и елуент - метиленхлорид + 1% етанол.
Добив: 0.2 g (43.9 % от теорет. стойност.).
IR-спектър (метиленхлорид): 3520 ст'1 (ОН)
1640 cm1 (CO) C24H32N2°5x 1/2 Н2° (455·5)
Изчислено: С 63.28 Н 7.74 N6.15
Намерено: С 63.44 Н 7.77 N6.13
Пример 71
1-[7-бензилокси-8-метокси-1,3,4,5-тетрахидро-2Н-3-бензазепин-2-он3-ил]-3-[\-метил-Х-(2-(3.4-диметоксифенил)-етил)-амино]пропандихидрохлорид
0.52 g (0.001 mol) 1-[7-бензилокси-8-хидрокси-1.3,4,5-тетрихидро2Н-3-бензазепин-2-он-3-ил]-3-[Н-метил-\-(2-(3,4-диметоксифенил;етил)-амино]-пропан се разтварят в 30 ml диметилформамид и се смесват с 50 mg 50%-на дисперсията натриев хидроксид (в масло). Сместа се загрява 30 минути при 60 °C, смесва се с 0.1 ml диметилсулфат и се загрява още 2 часа при 60 °C. Диметилформамидът се дестилира във вакуум, остатъкът се разтваря в метиленхлорид, органичната фаза се измива с вода и се концентрира във вакуум. Смолният остатък се пречиства с алуминиев хидроксид (неутр., активност II) с елуент метиленхлорид. Полученото масло се разтваря в ацетон и чрез смесване с етерна солна киселина се утаява дихлоридът.
Добив: 250 mg (41% от теор. стойност.
Точка на топене: 117-120 °C.
с
Пример 72
1-[7-метокси-8-бензилокси-1,3,4,5-тетрахидро-2Н-3-бензазепин-2-он3-ил]-3-[М-метил-Х-(2-(3,4-диметоксифенил)-етил)-амино]-пропан
Получен подобно на пример 71 чрез взаимодействие на 1-[7хидрокси-8-бензилок си-1,3,4,5-тетрахидро-2Н-3-бензазепин-2-он-3ил]-3-[Х-метил-1Ч-(2-(3,4-диметоксифенил)-етил)-амино]-пропан с диметилсулф ат.
Добив: 70% от теор. стойност.
IR-спектър (метиленхлорид): 1655 cm’1 (CO)
NMR-спектър (CDClyDoO): δ = 2.3 ppm. 3H(NCH^); 5.1 ppm, s, 2H (бензил); 6.5-6.8 ppm, m, 5H (аромат.); 7.4 ppm, s, 5H (аромат.).
Пример 73
1-[7-хидрокси-8-метокси-1,3,4,5-тетрахидро-2Н-3-бензазепин-2-он-3ил]-3-[1Ч-метил-ГЧ-(2-(3,4-диметоксифенил)-етил)-амино]-пропанхидрохлорид
Получен подобно на пример 70 от 1-[7-бензилокси-8-метокси-
1,3,4,5-тетрахидро-2Н-3-бензазепин-2-он-3-ил]-3-[№метил-№(2-(3,4- чрез каталитично дебензилиране.
Добив: 45,2% от теор. стойност.
IR-спектър (метиленхлорид): 3530 cm'1 (ОН)
2830 ст'1 (ОСН3)
1655 cm'1 (CO)
C25H34N2°5xHC1 (4790)
Изчислено: С 62.69 Н 7.36
Намерено: С63.15 Н 7.57
N5.85
N5.64
Пример 74
1-[7-метокси-8-хидрокси-1,3,4,5-тетрахидро-2Н-3-бензазепин-2-он-3ил]-3-[№метил-№(2-(3,4-диметоксифенил)-етил)-амино]-пропан
Получен подобно на пример 70 от 1-[7-метокси-8-бензилокси1,3,4,5-тетрахидро-2Н-3-бензазепин-2-он-3-ил]-3-[№метил-№(2-(3,4диметоксифенил)-етил)-амино]-пропан чрез каталитично дебензилиране.
Добив: 29,4% om meop. стойност.
IR-спектър (метиленхлорид): 1640 cm’1 (CO)
C?5H44N?O5 (442.56)
Изчислено: C 67.85 H 7.74 N 6.33
Намерено: C 67.50 H 7.97 N6.18
Пример 75
1-[7,8-диметокси-1,3,4,5-тетрахидро-2Н-3-бенз a3enuH-2-oH-3-UA]-3-[Nметил-Н-(2-(3,4-диметилфенил)-етил)-амино]-пропандихидрохлорид
Получен подобно на пример 56 чрез взаимодействие на 1-(7,8диметокси-1,3,4,5-тетрахидро-2Н-3-бензазепин-2-он-3-ил)-3хлорпропан с №метил-2-(3,4-диметилфенил)-етиламин.
Добив: 54.3 % от теорет. стойност.
Точка на топене: 170-172 °C.
Пример 76
1-[7,8-диметокси-1,3,4,5-тетрахидро-2Н-3-бензазепин-2-он-3-ил]-3-(ЪТметил-Н-(2-(4-трет-бутилфенил)-етил)-амино]пропандихидрохлорид
Получен подобно на пример 56 чрез взаимодействие на 1-(7,8диметокси-1,3,4,5-тетрахидро-2Н-3-бензазепин-2-он-3-ил]-3хлорпропан с Н-метил-2-(4-трет-бутилфенил)-етиламин.
Добив: 49.4 % от теорет. стойност.
Точка на топене: 146-149 °C.
Пример 77
1-[7,8-диметокси-1,3,4,5-тетрахидро-2Н-3-бензазепин-2-он-3-ил]-3-[Нметил-N- (2- (4-п-бутоксифенил) -етил)- амино] -пропан
Получен подобно на пример 56 чрез взаимодействие на 1-(7,8диметокси-1,3,4,5-тетрахидро-2Н-3-бензазепин-2-он-3-ил]-3хлорпропан с №метил-2-(4-бутоксифенил)-етиламин.
Добив: 55.3 % от теорет. стойност.
Точка на топене: 67-69 °C.
Пример 78
1-[7,8-диметокси-1,3,4,5-тетрахидро-2Н-3-бензазепин-2-он-3-ил]-3-[№ метил-N - (2- (2,4,6-триметоксифенил) -етил) - амино фпропан
Получен подобно на пример 56 чрез взаимодействие на 1-(7,8диметокси-1,3,4,5-тетрахидро-2Н-3-бензазепин-2-он-3-ил]-3хлорпропан с №метил-2-(2,4,6-триметоксифенил)-етиламин.
Добив: 57.8 % от теорет. стойност.
IR-спектър (метиленхлорид): 1650 cm'1 (CO)
1520 cm'1 (аром. С=С) C27H38N2°6xHC1 (523·2)
Изчислено: С 62.00 Н 7.51 N5.35 С16.77
Намерено: С 61.75 Н 7.52 N5.18 С1 7.34
Пример 79
1-[7,8-диметил-1,3-дихидро-2Н-3-бензазепин-2-он-3-ил]-3-[№метил-№ (2-(3,4-диметоксифенил)-етил)-амино]-пропанхидрохлорид
а) 1-(7,8-диметил-1,3-дихидро-2Н-3-бензазепин-2-он-3-ил)-3-хлор пропан ~3
Получено подобно на пример 1а чрез взаимодействие на ~.8диметил-1,3-дихидро-2П-3-бензазспин-2-он (точка на топене: 226-224 °C) с 1-бром-З-хлорпропан.
Добив: 99 % от теорет. стойност.
Точка на топене: 62-64 °C.
б) 1-[7,8-диметил-1,3-дихидро-2Н-3-6ензазепин-2-он-3-ил]-3-[Мметил-К-(2-(3,4-диметоксифенил)-етил)-амино]-пропанхидрох,\орид
Получен подобно на пример 16 от 1-(7,8-диметокси-1,3дихидро-2Н-3-бензазепин-2-он-3-ил)-3-хлорпропан и К-метил-2(3,4диметоксифенил)-етиламин.
Добив: 70.9 % от теорет. стойност.
Точка на топене: 105-107 °C.
Пример 80 [7,8-диметил-1,3,4,5-тетрахидро-2Н-3-бензазепин-2-он-3-ил]-3-[Мметил-Г4-(2-(3,4-диметоксифенил)-етил)-амино]пропандихидрохлорид
Получен подобно на пример 4 чрез каталитично хидриране на
1-[7,8-диметок си-1,3-дихидро-2Н-3-бензазепин-2-он-3-ил)-3-[М-метилМ-(2-(3,4-диметоксифенил)-етил)-амино]-пропан.
Добив: 83.8 % от теорет. стойност.
Точка на топене: 154-157 °C .
Пример 81
1-[7,8-диметокси-1,3-дихидро-2Н-3-бензазепин-2-он-3-ил]-2-метил-3[П-метил-Ь1-(2-(3,4-диметоксифенил)-етил)-амино]-пропан χ .μ ψ·Γιρηη an.
Добив: '’7.5 '7. in meop. cm·, шност.
Гинка на топене: 45-47 °C.
όι 1-[7,8-диметокси- 1.3-дихидро-2Н-3-бензазепин-2-он-3-ил]-2метил-3-[Н-метил-\-'2-(3<4-диметоксифенил)-етил)-амино]-пропан
Получен подобно на пример 16 от 1-(7,8-диметокси-1,3дихидро-2Н-3-бензазепин-2-он-3-ил)-2-метил-3-хлорпропан и Νметил-2(3,4-диметоксифенил)-етиламин.
Добив: 36 % от теорет. стойност.
Точка на топене: 30-32 °C.
Пример 82
1-[7,8-диметокси-1,3,4,5-тетрахидро-2Н-3-бензазепин-2-он-3-ил]-2метил-3-[К-метил-1Ч-(2-(3,4-диметоксифенил)-етил)-амино]пропанхидрохлорид
Получен подобно на пример 4 чрез каталитично хидриране на 1-[7?8-диметокси-1,3-дихидро-2Н-3-бензазепин-2-он-3-ил)-3-[>ТметилН-(2-(3,4-димепюксифенил)-етил)-амино]-пропан.
Добив: 73.7 % от теорет. стойност.
Точка на топене: 99-101 °C .
Пример 83
1-[7,8-диметокси-1,3,4,5-тетрахидро-2Н-3-бензазепин-1,2-дион-3-ил]3-[N-MemuA-N-(2-(3,4-диметоксифенил)-етил)- аминоф пропанхидрохлорид
,ο
2.45 g (ΰ.005 mol) 1-[7,8-диметокси-1,3,4,5-mempaxugpo-2H-36eH3a3enuH-2-oH-3-UA]-3-[N-MemuA-N-<2-( 3.4-димепк’ксифенил *-етил)а.\пш<’]-пр<’П311\пдрох\орид се поставят в 50 ml ледена оцетна киселина ши се смесват с 3 g натриев бикарбонат х 2 Н2О. Сместа се бърка 2 часа при стайна температура, излива се върху ледена вода неутрализира се с калиев карбонат и се разклаща многократно е метиленхлорид. Органичните екстракти се сушат над магнезиев сулфат и се концентрират във вакуум. Остатъкът се пречиства през колона със силикагел и елуент - метиленхлорид + 1% етанол. Така полученият продукт се разтваря в ацетон и с етерна солна киселина се утаява хидрохлоридът.
Добив: 1.3 g (51.3 % от теорет. стойност.).
Точка на топене: 197-198 °C .
Пример 84
1-[7,8-диметокси-1,3,4,5-тетрахидро-2Н-3-бензазепин-1,2-дион-3-ил]-
3-[№метил-№(2-(3,4-диметоксифенил)-етил)-амино]пропанхидрохлорид
1.98 g (44.0 mol) 1-[7,8-диметок си-1,3,4,5-тетрахидро-2Н-3бензазепин-2-он-3-ил]-3-[Г<1-метил-М-(2-(3,4-диметоксифенил)-етил)амино]-пропанхидрохлорид се суспендират в 50 ml ацетанхидрид, смесват се с 2.5 g калиев перманганат и се бъркат 20 минути при 20 °C. Реакционната смес се излива върху ледена вода и се прави амонячна с конц. амоняк. Утайката от манганов диоксид се филтрува на нутч-филтър и филтратът се екстрахира многократно с метиленхлорид. Екстрактът се суши над магнезиев сулфат, концентрира се във вакуум и се пречиства чрез колона със силикагел и метиленхлорид + 1 % етанол като елуент. Така полученият продукт се разтваря в ацетон и хидрохлоридът се утаява е етерна солна киселина.
Добив: 0.7 g (34,5 % от теорет. стойност).
Точка на топене: 196-197 °C.
Пример 85
1-[6,9-диметокси-1,3-дихидро-2Н-3-бензазепин-2-он-3-ил]-3-[М-метилN - (2- (3,4-диметоксифенил) -етил) - амино]-пропан
а)1-(6,9-диметокси-1,3-дихидро-2Н-3-бензазепин-2-он-3-ил)-3хлор-пропан
Получено подобно на пример 1а чрез взаимодействие на 6,9диметокси-1,3-дихидро-2Н-3-бензазепин-2-он (точка на топене: 188191 °C) с 1-бром-З-хлорпропан.
Добив: 27 % от теорет. стойност.
Точка на топене: 97-99 °C.
в)1-[6,9-диметокси-1,3-дихидро-2Н-3-бензазепин-2-он-3-ил]-3-[Ь1метил-N - (2- (3,4-диметок си фенил) -етил) - амино] -пропан
Получено подобно на пример 16 чрез взаимодействие на 1-(6,9диметокси-1,3-дихидро-2Н-3-бензазепин-2-он-3-ил)-3-хлор-пропан с Nметил-2-(3,4-диметоксифенил)-етиламин.
Добив: 90% от теор. стойност.
IR-спектър (метиленхлорид): 1658 cm'1 (CO)
NMR-спектър (CDCl-^n^O): δ = 2.2 ppm; 3,7-3,8 ppm, 4s, 12H (OCH3); 6,25 ppm, d(J=9 Hz), 1H (олефин).
Пример 86
1-(6,9-диметокси-1,3,4,5-тетрахидро-2Н-т--бензазепин-2-он-3-ил]-3-[Мметил-М-(2-(3,4-диметоксифенил)-етил)-амино]-пропанхидрохлорид
Получен подобно на пример 4 чрез каталитично хидриране на
1-[6.9-диметокси-1.3-дихидро-2Н-3-бензазепин-2-он-3-ил,-3-[М-метил1\-(2-(3,4-диметоксифенил)-етил)-амино]-пр‘· 'Пан.
Добив: 85 (Ъ· от теорет. стойност.
Точка на топене: ТЗ-76 °C .
Пример 87
1-[8,9-диметокси-1,3-дихидро-2Н-3-бензазепин-2-он-3-ил]-3-[Н-метилХ-(2-ДД-диметоксифенил)-етил)-амино]-пропан-хидрохлорпд
а)1-(8,9-диметокси-1,3-дихидро-2Н-3-бензазепин-2-он-3-ил)-3хлор-пропан
Получено подобно на пример 1а чрез взаимодействие на 8,9диметокси-1,3-дихидро-2Н-3-бензазепин-2-он (точка на топене: 165168 °C) с 1-бром-З-хлорпропан.
Добив: 45 % от теорет. стойност.
Точка на топене: 67-71 °C.
в)1-[8,9-диметокси-1,3-дихидро-2Н-3-бензазепин-2-он-3-ил]-3-[Мметил-М-(2-(3,4-диметоксифенил)-етил)-амино]-пропан-хидрохлорид
Получено подобно на пример 1в чрез взаимодействие на 1-(8,9диметокси-1,3-дихидро-2Н-3-бензазепин-2-он-3-ил)-3-хлор-пропан с Nметил-2-(3,4-диметоксифенил)-етиламин.
Добив: 64% от теор. стойност.
Точка на топене: 64-68 °C.
Пример 88
1-[8,9-диметокси-1Д4,5-тетрахидро-2Н-3-бензазепин-2-он-3~ил]-3-[Ь1метил-М-(2-(3,4-диметоксифенил)-етил)-амино]-пропанхидрохлорид
Получен подобно на пример 4 чрез каталитично хидриране на
1-[8,9-димепюкси-1.3-дихидро-21-1-3-бснза>епин-2-он-3-ил1-3-(Х-мсшилX-'. 2-< ;.4-димет· 'ксифенил ι-етил >-ахгин<'(-пропан.
Добив: ”5 Т от теорет. стойност.
Точка на топене: 13-133 °C .
Пример 89
1-[7.8-димепюкси-1,3,4,5-тетрахидро-2Н-3-бензазепин-2-он-3-ил]-3-(Хметил-N -(2-(3.4,5-триметок сифснил ? -етил) - амино] -проп ан- дихидрохлорид
Получен подобно на пример 56 от 1-< ~,8-диметокси-1.3,4.5тетрахидро-2Н-3-бензазепин-2-он-3-ил)-3-хлорпропан и Х-метил-2(3,4,5-триметоксифенил)-етиламин.
Добив: 44 % от теорет. стойност.
Точка на топене: 131 °C (разл.).
Пример 90
Изомерна смес на 1-(7,8-диметокси-1,3,4,5-тетрахидро-2Н-3бензазепин-2-он-3-ил]-3-[Х-метил-Х-(2-(2- и 4-нитрофенил)-етил)амино]-пропан
Получен подобно на пример 16 от 1-(7,8-диметокси-1,3,4,5тетрахидро-2Н-3-бензазепин-2-он-3-ил)-3-хлорпропан и N-MemuA-2-(2и 4-нитрофенил)-етил амин.
Добив: 72 % от теорет. стойност.
IR-спектър (метиленхлорид): 1650 cm'1 (CO).
Пример 91
Изомерна смес на 1-[7,8-диметокси-1,3,4,5-тетрахидро-2Н-3бензазепин-2-он-3-ил]-3-[Х-метил-Х-(2-(2- и 4-аминофенил)-етил)пропан
Получен подобно на пример 4 чрез каталитично хидриране на изомерна смес на 1-(7,8-диметокси-1,3,4,5-тетрахидро-2Н-3S'.
бензазепин-2-он-3-илЬЗ-[>1-метил-М-(2-*2- и ' 4-нитрофенил)етиламино]-пропан
Добив: 81 % от теорет. стойност.
IR-спектър (метиленхлорид): 1645 cm'1 (CO).
Пример 92
1-[7,8-диметокси-1,3,4,5-тетрахидро-2Н-3-бензазепин-2-он-3-ил]-3-[Мметил-Н-(2-(2-ацетиламинофенил)-етил)-амино]-пропан-хидрохлорид и
1-[7,8-диметокси-1,3,4,5-тетрахидро-2Н-3-бензазепин-2-он-3-ил]-3-[Кметил-N- (2- (4- ацетиламинофенил) -етил) - аминофпропан-хидрохлорид
Получени подобно на пример 52 чрез взаимодействие на изомерна смес от 1-(7,8-диметокси-1,3,4,5-тетрахидро-2Н-3бензазепин-2-он-3-ил)-3-[М-метил-1Ч-(2-(2- и 4-аминофенил)-етил)4 амино]-пропан с ледена оцетна киселина и ацетанхидрид.
Добив на 2-ацетиламиновото съединение: 26% от теор. стойност. Точка на топене: 102-105 °C.
Добив на 4-ацетиламиновото съединение: 49% от теор. стойност. Точка на топене: 89-93 °C.
Пример 93
1-[7,8-диметокси-1,3,4,5-тетрахидро-2Н-3-бензазепин-2-он-3-ил]-3-[Мметил-N -(2-(4- аминофенил) -етил) - амино] -пропан
4,85 g (0,0107 mol) 1-[7,8-диметокси-1,3,4,5-тетрахидро-2Н-3бензазепин-2-он-3-ил]-3-[М-метил-М-(2-(4-ацетиламинофенил)-етил)so
амино]-пропан се бъркат 34 часа при 40 °C с 80 ml метанолова солна киселина. След концентриране на разтвора остатъкът се разтваря в метиленхлорид, екстрахира се с разтвор на натриев бикарбонат и се промива с вода. Органичната фаза се суши, концентрира се във вакуум и след това полученото масло се суши във вакуум при 50 °C.
Добив: 88% от теор. стойност.
IR-спектър (метиленхлорид): 1645 cm'1 (CO)
NMR-спектър (CDCI3/D2O): δ = 2.25 ppm; 3,8 ppm, s, 12H (OCH3); 6,9 ppm, d(J=7 Hz), 2H (аромат.).
Пример 94
1-[7,8-диметокси-1,3,4,5-тетрахидро-2Н-3-бензазепин-2-он-3-ил]-3-[№ метил-N- (2- (4-хлорфенил) -етил) - амино]-пропандихидрохлорид
1,01 g (0,00245 mol) 1-[7,8-диметокси-1,3,4,5-тетрахидро-2Н-3бензазепин-2-он-3-ил]-3-[№метил-Н-(2-(4-аминофенил)-етил)-амино]пропан се разтварят в 5 ml полунаситена солна киселина и се диазотират с 0,17 g (0,00245 mol) натриев нитрит. След това се бърка при 55 °C, докато спре да се отделя азот. Разтворът се прави слабо алкален, екстрахира се с метиленхлорид, суши се и се концентрира във вакуум. Полученото масло се пречиства хроматографски през алуминиев оксид (200 g, неутрален, активност II) (елуент: метиленхлорид + 2% етанол) и се утаява от ацетон с етерна солна киселина.
Добив: 21 % от теорет. стойност.
Точка на топене: 148-151 °C.
Пример 95
1-[7,8-диметокси-2,3-дихидро-1Н-3-бензазепин-3-ил]-3-[Н-метил-Н-(2(3,4-диметоксифенил)-етил)-амино]-пропан
2.3 g (0.005 mol) 1-[7,8-диметокси-1,3-дихидро-2Н-3-бензазепин-
2-oH-3-UA]-3-[N-MemuA-N-(2-(3.4-guMemokcu4>eHUA)-emuA)-aMUHo]пропан се разтварят в 150 ml абсолютен етер, смесват се с литиевоалуминиев хидрид и се бъркат 2 часа при стайна температура. При охлаждане със ледена вода се смесва с 10 %-ен разтвор на амониев хлорид, утайката се филтрува на нутч-филтър и във вакуум разтворителят се отстранява. Масленият остатък се пречиства с алуминиев оксид (неутрален, активност II) с елуент метиленхлорид.
Добив: 1.6 g (72.7 % от теорет. стойност).
IR-спектър (метиленхлорид): 2830 ст’1 (ОСН,).
2790 ст1 (N-алкил) C26H36N 2O4
Изчислено: С 70.88 Н 8.24 N 6.36
Намерено: С 70.50 Н 8.80 N6.22
Пример 96
1-[7,8-диметокси-1,3,4.5-тепарахидро-2Н-3-бензазепин-2-он-3-ил]-3-[№ метил-№(2-(4-хидроксифенил)-етил)-амино]-пропанхидрохлорид
1.1 g (2.67 mmol) 1-(7,8-диметокси-1,3,4,5-тетрахидро-2Н-3бензазепин-2-он-3-ил]-3-[№метил-№(2-(4-аминофенил)-етил)-амино]пропан се разтварят в 10 ml полунаситена сярна киселина и при 0 °C се диазотират с 0.18 g (2.67 mmol) натриев нитрит. След това разтворът се загрява на парна баня 20 минути. , разрежда се с вода,, алкализира се слабо с натриева основа, екстрахира се с метиленхлорид и се суши. След концентриране във вакуум, полученото масло се пречиства със 100 g алуминиев оксид (неутр., активност II) с елуент - метиленхлорид + 2% етанол.
Хидрохлоридът се утаява от ацетон/етерна солна киселина.
Добив: 0.17 g (15 % om meopem. стойност).
Точка на топене: 109-112 сС.
Пример 97
1-[7,8-диметокси-1,3,4,5-тетрахидро-2Н-3-бензазепин-2-он-3-ил]-3-[Пметил-Ь1-(2-(4-диметиламинофенил)-етил)-амино]-пропандихидрохлорид
Получен подобно на пример 11 чрез взаимодействие на -[7,8диметокси-1,3,4,5-тетрахидро-2Н-3-бензазепин-2-он-3-ил]-3-[Мметил-М-(2-(4-аминофенил)-етил)-амино]-пропан с 37 %-ен формалинов разтвор и натриев цианоборхидрид.
Добив: 40 % от теор. стойност.
Точка на топене: 193-196 °C.
Пример 98
1-[7,8-диметокси-1,3,4,5-тетрахидро-2Н-1,3-бензазепин-2-он-3-ил]-3[N-метил-N -(2-(4- амино-3,5 -дихлорфенил) -етил) - амино]-пропан
а) Х-[3-[№-метил-№-(2-(4-амино-3,5-дихлорфенил)-етил)-амино]пропил]-2-(2-амино-4,5-диметоксифенил)-етиламинхидрохлорид
Получен подобно на пример 53а от N-[3-[N’-MemuA-N'-(2-(4амино-3,5-дихлорфенил)-етил)-амино]-пропил]-2-(2-амино-4,5диметокси-фенил)-ацетамид и литиевоалуминиевхидрид.
Точка на топене: 182-188 °C.
б) 1-[7,8-диметокси-1,3,4,5-тетрахидро-2Н-1,3-бензодиазепин-2он-3-ил]-3-[М-метил-1Ч-(2-(4-амино-3,5-дихлорфенил)-етил)-амино]пропан
S3
Получен подобно на пример 536 от N-[3-[N'-Mcniu.\-N'-<2o4амш1<>-3,5-дихлорфенил)-етил)-амино]-пропил]-2-(2-амино-4.5диметокси-фснилТетиламинхидрохлорид и N.N'к ap6i >нилдиимидазол.
Точка на топене: 163-166 °C.
Пример 99
1-[7,8-диметокси-1,3,4,5-тетрахидро-2Н-3-бензазепин- 1,2-дион-З-ил]-
3-[М-метил-Т1-(2-(4-амино-3,5-дихлорфенил)-етил)-амино]-пропан
Получен подобно на пример 56 от 1-[7,8-диметокси-1,3,4,5тетрахидро-2Н-3-бензазепин-2-он-3-ил]-3-[ЬТметил-Н-(2-(4-амино3,5-дихлорфенил)-етил)-амино]-пропан и селенов диоксид.
Точка на топене: 118-ГЗО °C.
т/е = 493/495 (C24H29C12N3O4 : 494.43)
Пример 100
1-[7,8-диметокси-1,3,4,5-тетрахидро-2Н-3-бензазепин-2-он-3-ил]-3-[1\!метил-П-(2-(3,4-диметоксифенил)-етил)-амино]-пропандихидрохлорид
1.1 g (5.0 mmol) 7,8-диметокси-1,3,4,5-тетрахидро-2Н-3бензазепин-2-он се суспендират в 20 ml диметилсулфоксид и при разбъркване се смесват с 0.6 g (5.3 mmol) калиев трет-бутилат. След 10 минути разтворът се смесва с 2.0 g (7.4 mmol) 1-ΧΛορ-3-[Νметил-1\-(2-(3,4-диметоксифенил)-етил)-амино]-пропан. След това се бърка още 1 час при 50 °C, изсипва се във вода, екстрахира се е етилов естер на оцетната киселина и органичната фаза се концентрира във вакуум. Остатъкът се пречиства със силикагел с
Точка на топене: 136-137 °C.
Пример 101
1-[7,8-димепюкси-1,3,4,5-тетрахидро-2Н-3-бензазепин-2-он-3-ил]-3-[Ь1метил-М-(2-(3,4-диметоксифенил)-етил)-амино]- пропанд ихид рохлорид
Получен подобно на пример 100 от 7,8-диметокси-1,3,4,5тетрахидро-2Н-3-бензазепин-2-он и N-MemuA-N-(2-(3,4-guMemokcu(ю фенил)-етил)-амино]-ацетидинбромид.
Точка на топене: 137 °C.
Пример 102
1-[7,8-диметокси-1,3,4,5-тетрахидро-2Н-3-бензазепин-2-он-3-ил]-3-[Мметил-№(2-(3-амино-4-хлорфенил)-етил)-амино]-пропан
Получен подобно на пример 12 чрез взаимодействие на N-[3(7,8-диметокси-1,3,4,5-тетрахидро-2Н-3-бензазепин-2-он-3-ил)пропилфметиламин и 2-(3-амино -4-хлорфенил)-етилхлорид. Масло.
UV-спектър (етанол): λ макс. 238 пт (0.26)
285 пт (0.13)
304 пт (0.06)
IR-спектър (дихлорметан): 3390 и 3480 cm'1 (NH2)
1650 cm'1 (CO)
2830 cm4 (OCH3)
2795 cm'1 (CH3-N<) 1520 u 11620 cm'1 (C=C)
Пример I
Таблетки от 10 mg 1-[7,8-диметокси-1,3,4>5-тетрахидро-2Н-3бензазепин-2-он-3-ил]-3-[М-метил-Ь1-(2-(3,4-диметоксифенил)-етил)амино] -пропанхидрохлорид
Състав:
1 таблетка сдържа: | |
активно вещество | 10.0 mg |
царевично нишесте | 57.0 mg |
млечна захар | 48. 0 mg |
поливинилпиролиидон | 4. 0 mg |
магнезиев стеарат | 1. 0 mg |
120.0 mg
Метод на получаване
Активното вещество, царевичното нишесте и поливинилпиролидонът се смесват и се навлажняват с вода. Влажната смес се прекарва през сито с размер на отворите 1.5 тт и се изсушава при около 45 °C Сухият гранулат се прекарва през сито с големина на отворите 1.0 тт и се смесва с магнезиев стеарат. Готовата смес се пресова на преса за таблетки с матрица с диаметър 7 тт до таблетки с делителна резка.
Тегло на таблетката: 120 mg
Пример II
Дражета от 5 mg 1-[7,8-диметокси-1,3,4,5-тетрахидро-2Н-3бензазепин-2-он-3-ил]-3-[^метил-?ж(2-(3,4-диметоксифенил)-егпил)аминофпропанхидрохлорид драже без покритието съдържа :
активно вещество | 5.0 mg |
царевично нишесте | 41.5 mg |
млечна захар | 30. 0 mg |
поливинилпиролиидон | 3. 0 mg |
магнезиев стеарат | 0. 5 mg |
80.0 mg
Метод на получаВане
Активното вещество, царевичното нишесте, млечната захар и поливинилпиролидонът се смесват добре се навлажняват с вода. Влажната смес се прекарва през сито с размер на отворите 1 тт и се изсушава при около 45 °C. Гранулатът след това се прекарва през същото сито. След смесването с магнезиевия стеарат, на машина за таблетки се пресоват заоблени дражета с диаметър 6 тт. Така получените дражета се покриват по известен начин със слой, който се състои основно от захар и талк. Готовите дражета се полират с восък.
Тегло на драже: 130 mg
Пример III
Ампули от 5 mg 1-[7,8-диметокси-1,3,4,5-тетрахидро-2Н-3бензазепин-2-он-3-ил]-3-[1Ч-метил-М-(2-(3,4-диметоксифенил)-етил)амино] -пропанхидрохлорид ампула съдържа:
активно вещество сорбит
5.0 mg
50.0 mg а за инжекционни цели ad
Метод на получаВане
В подходящ съд активното вещество се разтваря във вода за инжекционни цели и разтворът се прави изотоничен със сорбит.
След филтруване през мембранен филтър, разтворът се пълни в почистени и стерилизирани ампули под азот, които се обработват в автоклав 20 минути в поток от водна пара.
Пример IV
Супозитории от по 15 mg 1-(7,8-диметокси-1,3,4,5-тетрахидро-2Н-3бензазепин-2-он-3-ил]-3-[К-метил-М-(2-(3,4-диметоксифенил)-етил)амино]-пропанхидрохлорид.
свещичка съдържа:
активно вещество 0.015 т твърда мазнина (напр. Witepsol Н 19 и W 45) ________1.685 g
1.700 g
Метод на получаване
Твърдата мазнина се стопява. При 38 °C , смляното активно вещество се диспергира хомогенно в стопената мазнина. Охлажда се до 35 °C и се излива в леко предварително охладени форми на свещички.
Пример V ©
Разтвор за капки с 10 mg 1-(7,8-диметокси-1,3,4,5-тетрахидро-2Н-3бензазепин-2-он-3-ил]-3-[1Ч-метил-М-(2-(3,4-диметоксифенил)-етил)аминофпропанхидрохлорид на 5 ml.
100 ml разтвор съдържа:
активно вещество | 0.2 | g |
хидроксиетилцелулоза | 0.15 | g |
винена киселина | 0. 1 | g |
р-р на сорбит 70 % сухо в-во | 30. 0 | g |
глицерин | 10. 0 | g |
бензоена киселина | 0. 15 | ' g |
дестилирана вода ad | 100 | ml |
Метод на получаване
Водата се загрява до 70 °C. При разбъркване в нея се разтварят хидроксиетилцелулозата, бензоената киселина и винената киселина. Охлажда се до стайна температура и при разбъркване се добавят глицеринът и сорбитният разтвор. При стайна температура се добавя активното вещество и се бърка до пълното разтваряне. След това, при разбъркване се вакуумира за обезвъздушаване.
Claims (11)
- ПАТЕНТНИ ПРЕТЕНЦИИ1. Бензазепинпроизводни с обща формула:А.КбN-E-N-G/ в(I) в която означават:А - групата -СН2-СН2-, -СН=СН-, -NH-CO-, -СН2-СО- или5 5 _C^N-apyna в която R7 представлява алкилова група с 1 до 3 въглеродни атоми, а В - метиленова или карбонилова група илиА- групата -CO-CO-, а В - метиленова група,Е- една евентуално заместена с алкилова група, която има 1 до 3 въглеродни атоми, етиленова, п-пропиленова или п-бутиленова група, една заместена във 2 позиция с хидроксилна група ппропиленова група или заместена с хидроксилна група в 2 или 3 позиция п-бутиленова група.G - една евентуално заместена с алкилова група, която има 1 до 3 въглеродни атоми, метиленова или етиленова група.Rj и R-,. които могат да са еднакви или различни - хидроксилни групи, алкилови, алкокси- или фенилалкоксигрупи, в които алкиловата част може да съдържа 1 до 3 въглеродни атоми, или един от радикалите Rj или R2 - също водороден атом, или R1 заедно с R2 - една алкилендиоксигрупа с 1 или 2 въглеродни атоми.R; u R4 kcunio μ·.\_λιιι ga са еднакви или различни - водородни или халогенни атом, хидроксилни групи, алкилови или алкоксигрупи с 1 до 4 въглеродни атоми, трифлуорметилови или цианогрупи, или един от радикалите R4 или R4 - също една нитрогрупа, или Rзаедно с R4 - една алкилендиоксигрупа с 1 или 2 въглеродни атоми.Rs - водороден атом, алкилова, хидроксилна, алкокси-, амино-, алкиламино-, диалкиламино-, алканоиламино-, алкоксикарбониламино- или бис(алкоксикарбонил)аминогрупа, в които алкиловата част може да съдържа 1 до 3 въглеродни атоми, или една заместена с трифлуорметилова група метиламино- или етиламиногрупа, иR6 - водороден атом, алкилова, фенилалкилова, алканоилова или алкоксикарбонилова група, в които алкиловата част може да съдържа 1 до 3 въглеродни атоми или една алкенилова група с 3 до 5 въглеродни атоми и техните соли, особено техните физиологично поносими соли с неорганични и органични киселини.
- 2. Бензазепинпроизводни с обща формула I, съгласно претенция 1, в която означават:А - групата -СН2-СН2-, -СН=СН-, -NH-CO-, -СН2-СО- илиСН3 —С -N-apyna и В - метиленова или карбонилова група илиА - -СО-СО-група и В - метиленова група,Е - етиленова, п-пропиленова, п-бутиленова, 2-метил-ппропиленова или 2-хидрокси-п-пропиленова група,G- метиленова, етиленова или 1-метилетиленова група,R-j - метилова, хидроксилна, бензилокси- или алкоксигрупа с 1 до 3 въглеродни атоми,BAD ORIGINAL QR-, - водороден атом, метилова, хидроксилна или метоксигрупа. или Rj и R? заедно - метилендиоксигрупа,R} - водороден, флуорен, хлорен или бромен атом, трифлуорметилова. нитро-, алкилова или алкоксигрупа е 1 до 4 въг ле ρ од ни атоми,R4 - водороден, хлорен или бромен атом, метилова, мепюксиили цианогрупа или R3 и R4 заедно - метилендиоксигрупа,R^ - водороден атом, хидроксилна, метокси-, амино-, ацетиламино-, етоксикарбониламино-, бис(етоксикарбонил)амино-, диметиламино- или β,β,β-трифлуоретиламиногрупа иR6 - водороден атом, алкилова група с 3 до 6 въглеродни атоми, алкилова, бензилова, ацетилова или етоксикарбонилова група, и техните соли, особено физиологично поносимите соли, получени с органични или неорганични киселини.
- 3. Бензазепинпроизводни с обща формула I, съгласно претенция1, в която означават:А - групата -СН2-СН2-, -СН=СН-, или —C=N-apyna и В - карбонилова група илиА - -СН=СН-, -NH-CO- или -СО-СО-група и В - метиленова група, $Е - п-пропиленова,G- етиленова,Rj - метокси- или хидроксилна група,R? - метоксигрупа, или Rj и R2 заедно - метилендиоксигрупа,R3 - метокси- или трифлуорметилова група, хлорен или бромен атом,R4 - метоксигрупа,ГЦ - водороден атом, амино- или метоксигрупа иR^ - водороден атом, метилова, етилова, п-пропилова или алилова група и техните соли, особено физиологично поносимите соли, получени с органични или неорганични киселини.
- 4. Бензазепинпроизводни с обща формулаС (1а) в която означаватА - групата -СЕ^-СЕ^-, -СН=СН-, илиСН3I —С -N-група и В - карбонилова група илиА - -NH-CO- или -СО-СО-група и В - метиленова група,Rj и R2 - по една метоксигрупа,Ro - водороден атом, метилова или алкилова група,R3 - водороден атом или метоксигрупа в 3-та позиция,R4 - метоксигрупа в 4-та позиция или R3 и R4 заедно - 3,4метилендиоксигрупа иR5 - водороден атом, илиR3 в 3-та позициа - трифлуорметилова група, хлорен или бромен атом,R465 -та позиция - хлорен или бромен атом иR5 в 4-та позиция - аминогрупа и нейните физиологично поносими соли, получени с неорганични или органични киселини.BAD ORIGINAL $
- 5. 1-[7,8-диметокси-1,3,4,5-тетрахидро-2Н-3-бензазепин-2-он-3ил]-3-[Х-метил-Н-(2-(3,4-диметоксифенил)-етил)-амино]-пропан и неговите соли, получени чрез присъединяване на киселина.
- 6. 1-[7,8-диметокси-1,3,4,5-тетрахидро-2Н-3-бензазепин-1,2дион-3-ил]-3-[Х-метил-М-(2-(3,4-диметоксифенил)-етил)-амино]пропан и неговите соли, получени чрез присъединяване на киселина.
- 7. 1-[7,8-диметокси-1,3,4,5-тетрахидро-2Н-3-бензазепин-2-он-3ил]-3-[К-метил-Н-(2-(4-амино-3,5-дихлорфенил)-етил)-амино]-пропан и неговите соли, получени чрез присъединяване на киселина.
- 8. 1-[7,8-диметокси-1,3,4,5-тетрахидро-2Н-3-бензазепин-2-он-3- ил]-3-[Н-метил-\-(2-(4-метоксифенил)-етил)-амино]-пропан и неговите соли, получени чрез присъединяване на киселина.
- 9. Лекарствен препарат за лечение на синусови тахикардии и исхемични болести на сърцето, съдържащ съединение, съгласно претенции 1 до 8, заедно с един от многото инертни носители или разредители.
- 10. Метод за получаване на бензазепинпроизводни с обща формула (I) в която означават:А - групата -СН2-СН2-, -СН=СН-, -NH-CO-, -СН2-СО- или5 5R7 —С =N-2p?na в която R7 представлява алкилова група с 1 до 3 въглеродни атоми, а В - метиленова или карбонилова група илиА- групата -CO-CO-, а В - метиленова група,Е- една евентуално заместена с алкилова група, която има 1 до 3 въглеродни атоми, етиленова, п-пропиленова или п-бутиленова група, една заместена във 2 позиция с .хидрокси.ша група ппропиленова група или заместена с хидроксилна група в 2 или 3 позиция п-бутиленова група.G - една евентуа.шо заместена с алкилова група, която има 1 до 3 въглеродни атоми, метиленова или етиленова група.Rj и R?, които могат да са еднакви или различни - хидроксилни групи, алкилови, алкокси- или фенил алкокси групи, в които алкиловата част може да съдържа 1 до 3 въглеродни атоми, или един от радикалите Rj или R2 да бъде водороден атом, или R1 заедно с R2 - една алкилендиоксигрупа с 1 или 2 въглеродни атоми.R3 и R4, които могат да са еднакви или различни - водородни или халогенни атом, хидроксилни групи, алкилови или алкоксигрупи с 1 до 4 въглеродни атоми, трифлуорметилови или цианогрупи, или един от радикалите R3 или R4 поже да бъде една нитрогрупа, или R3 заедно с R4 - една алкилендиоксигрупа с 1 или 2 въглеродни атоми.R5 - водороден атом, алкилова, хидроксилна, алкокси-, амино-, алкиламино-, ди алкиламино-, алканоиламино-, алкоксикарбониламино- или бис(алкоксикарбонил)аминогрупа, в които алкиловата част може да съдържа 1 до 3 въглеродни атоми, или една заместена с трифлуорметилова група метиламино- или етиламиногрупа, иR^ - водороден атом, алкилова, фенилалкилова, алканоилова или алкоксикарбонилова група, в които алкиловата част може да съдържа 1 до 3 въглеродни атоми или една алкенилова група с 3 до 5 въглеродни атоми, както и техните соли, особено техните физиологично поносими соли , получени чрез присъединяване на неорганични или органични киселини, характеризиращ се с това, чеа) съединение с обща формулаBAD ORIGINALAN-H /. BUD в коятоA u В са дефинирани както в началото,Ry и R 7’ представляват по една хидроксилна група, защитена със защитен радикал или имат значенията за Rj и R2, дадени в началото, взаимодейства със съединение с обща формула (III) в коятоR6, Е и G са дефинирани както в началото,Ry go Ry представляват по една хидроксилна група, защитена със защитен радикал или имат значенията за R2 и R5, споменати в началото иZ - нуклеофилна отцепваща се група или с негова, евентуално намираща се в реакционната смес вътрешна, четвъртична сол с обща формула (Ша) в която Е, G, Z, Ry go Ry и R6 са дефинирани както в началото, и евентуално следващо отцепване на използваната защитна група илиό) за получаване на съединения с обща формула I., в която R6 е водород, алкенилова група с 3 до 5 въглеродни атоми, алкилова или фенилалкилова група с 1 до 3 въглеродни атоми в алкиловата част, съединение с обща формулаN—E-U взаимодейства с едно съединение с обща формулаR5’ (V) в коитоА, В, Е и G са дефинирани както в началото.Rj' go R^' представляват по една хидроксилна група, защитена със защитен радикал или имат значенията на Rj и R5 , споменати в началото, единият от радикалите U или V представлява R6’-NHгрупата, като R6' означава водороден атом, алкенилова група с 3 до 5 въглеродни атоми, алкилова или фенилалкилова група с 1 до 3 въглеродни атоми, другият от радикалите U или V представлява една нуклеофилна отцепваща се група , или радикалът U представлява заедно с един β-позициониран водороден атом на радикала Е - кислород, a V - една R^'-NH-група, като R6' е дефинирано както горе, и евентуално следващо отцепване на използваната защитна група, илив) за получаване на съединения с обща формула I, в която R6 е водороден атом, алкенилова група с 3 до 5 въглеродни атоми,BAD ORIGINAL алкилова или фенилалкилова група с 1 до 3 въглеродни апюми в алкиловата част, едно съединение с обща формула
RK .... \· A il 1 Ί Ν-Ε-Η r2 - 1 / .., в (VI) в която А, В. Е и R9 са дефинирани както в началото, като обаче в радикала Е, два водородни атома в една -СН2- или СН3-група на радикала са заместени с кислороден атом, взаимодейства в присъствие на редуктор с амин с обща формула (VII) в която G и R3 go R5 са дефинирани както в началото, a R6' представлява водороден атом, алкенилова група с 3 до 5 въглеродни атоми, една алкилова или фенилалкилова група с 1 до 3 въглеродни атоми в алкиловата част, илиг) за получаване на съединения с обща формула I, в която R^ представлява водороден атом, една алкенилова група с 3 до 5 въглеродни атоми, една алкилова или фенилалкилова група с по 1 до 3 въглеродни атоми в алкиловата част, едно съединение с обща формула (VIII) в която А. В, Е, Rj u R? са дефинирани както в началото, a R6' означава водороден атом, алкенилова група е 3 до 5 въглеродни атоми, алкилова или фенилалкилова група с по 1 до 3 въглеродни атоми в алкиловата част, взаимодейства в присъствие на редуктор със съединение с обща формулаRs (IX) в която G и R3 go R5 са дефинирани както в началото, като обаче в радикала G два водородни атома в една -СН2- или СЩ-група на радикала са заместени с кислороден атом, илид) за получаване на съединения с обща формула I, в която А представлява -NH-СО-група, Е - евентуално заместена с алкилова група, която има 1 до 3 въглеродни атоми, етиленова, п-пропиленова или п-бутиленова група, a R6 не представлява водород, съединение с обща формула група, (X) в коятоВ и G са дефинирани както в началотоЕ’ - евентуално заместена с алкилова група, която има 1 до 4 въглеродни атоми, етиленова, п-пропиленова или п-бутиленоваBAD ORIGINALL iR( go R4' представляваш no една хидроксилна група, защитена със защитен радикал, или имат значенията на R| и R4, споменати в началото,Rs представлява защитена със защитен радикал хидроксилна, амино- или алкиламиногрупа, или с изключение на амино- или алкиламиногрупа, има значението на R<^ споменато в началото иR^' има, с изключение на водород, значението на R6, споменато в началото, или представлява защитна група за аминогрупа, взаимодейства с производно на въглената киселина с обща формулаW-CO-W (XI) в която W, които могат да бъдат еднакви или различни, означават винаги една нуклеофилна отцепваща се група като хлорен или бромен атом, евентуално с халогенен атом заместена алкоксигрупа, която има 1 до 3 въглеродни атоми или имидазолил-(2)-група, и евентуално следващо отцепване на използвания защитен радикал, илие) за получаване на съединение с обща формула I, в която А представлява -СН2-СН2-група, R4 и R2 не са бензилоксигрупи, R3 или R4 не са нитрогрупа и R^ не представлява бензилова група или алкенилова група с 3 до 5 въглеродни атоми, съединение с обща формула (XII) в която R1 go R^, В, Е и G са дефинирани както в началото, катоR2 или R4 не означават нитрогрупа, ако R5 означава аминогрупа се хидрира, илиI'll Iж) съединение c обща формулаRi .. ,.-, . е- . A. R6 1 // N -E-N-G- V L / xr4 R? B 1 / 'r5 (XIII) в коятоRj go R0, А, В, Е u G са дефинирани както В началото, като обаче най-малко един от радикалите Rj go R4 предстаВлява хидроксилна група, или R? - хидроксилна група, амино- или алкиламиногрупа с 1 до 3 Въглеродни атоми, или R^ трябва да предстаВляВа един Водороден атом, реагира със съединение с обща формула (XIV)В коятоR6 предстаВляВа алкилоВа група с 1 до 3 Въглеродни атоми или също алкенилоВа група с 3 до 5 въглеродни атоми, когато R6 е водороден атом, или също една заместена с фенилова група алкилова група с 1 до 3 въглеродни атоми, когато Rj или R2 е хидроксилна група и/или R6 е водороден атом, иX е нуклеофилна отцепваща се група като халогенен атом или сулфонилоксигрупа или, ако най-малко един от радикалите Rj go R5 представлява хидроксилна група, X заедно с а-позиционираният Водород на радикала RfJ представляват една диазогрупа, или също ако R^ е водороден атом или R$ е амино- или алкиламиногрупа те представляват кислороден атом, илиз) за получаване на съединения с обща формула I, в която А не е-СН=СН-група, R3 е хлорен или бромен атом и R^ е амино- или алкиламиногрупа, съединение с обща формулаBAD ORIGINALJOIR;A' R, Tv R4 N-E-N-G-(' ΰ / \ . В — R5 „ (XV) в коятоRp R2, R4, R6, В, E, u G са определени както в началото,А' е изключение на -СН=СН-групата, има значението на А, споменато в началото иR5 представлява амино- или алкиламиногрупа с 1 до 3 въглеродни атоми, се халогенира, илии) за получаване на съединения с обща формула I, в която А представлява -СО-СО-група, В - метиленова група и Е - една евентуално заместена с алкилова група, която има 1 до 3 въглеродни атоми, етиленова, п-пропиленова или п-бутиленова група, едно съединение с обща формула (XVI) в коятоRj go R, Е и G са определени както в началото, се окислява и по желание след това, получено съединение с обща формула I, в която В представлява карбонилова група, се превръща чрез редукция в съответното съединение с обща формула I, в която В представлява метиленова група, и/или получено съединение с обща формула I, в коятоА не е -СН=СН- или102-C=N'apyna a R6 представлява бензилова или 1-фенилетилова група, се превръща посредством каталитично хидриране в съответното съединение <_ обща формула I, в която Ro представлява водороден атом, и/или получено съединение с обща формула I, 6 която R, или R4 представлява нитрогрупа, се превръща посредством редукция в съответното съединение с обща формула I, в която Rs представлява аминогрупа, и/или получено съединение с обща формула I, в която R6 е водород и/или R<; е аминогрупа, се превръща посредством ацилиране β съответното съединение е обща формула 1. в която R(i представлява алканоилова или алкоксикарбонилоВа група, и или Rs представлява алканоиламино-. алкоксикарбониламино- или бис(алкоксикарбонил)аминогрупа, като алкиловата част съдържа винаги 1 до 3 въглеродни атоми, и/или получено съединение с обща формула I. в която R^ представлява аминогрупа, R6 не е водороден атом. R4 и R4 не представляват цианогрупа. се превръща през съответната диазониева м'.\ в съответното съединение е обща формула I. в която R5 е водороден атом, хидроксилна или алкоксигрупа, или R$ е водороден атом и Rj - халогенен атом, или означават цианогрупа ,и/или получено съединение е обща формула I може да се превърне в негови соли, получени чрез присъединяване на киселина, особено в физиологично поносими соли с неорганични или органични киселини. - 11. Метод за получаване на лекарствено средство, характеризиращ се с това, че съединение с обща формула I или негова физиологично поносима сол се прибавя по нехимичен начин към един или няколко инертни носители и/или разредители.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE19813119874 DE3119874A1 (de) | 1981-05-19 | 1981-05-19 | "benzazepinderivate, ihre herstellung und ihre verwendung als arzneimittel" |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
BG60412B2 true BG60412B2 (bg) | 1995-02-28 |
Family
ID=6132690
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
BG098418A BG60412B2 (bg) | 1981-05-19 | 1994-01-25 | Нови бензазепинпроизводни,тяхното получаване и приложение като лекарствени средства |
Country Status (29)
Country | Link |
---|---|
EP (1) | EP0065229B1 (bg) |
JP (1) | JPS57193462A (bg) |
KR (3) | KR890001544B1 (bg) |
AR (1) | AR231130A1 (bg) |
AT (1) | ATE14725T1 (bg) |
AU (1) | AU551509B2 (bg) |
BG (1) | BG60412B2 (bg) |
CA (1) | CA1185239A (bg) |
CS (2) | CS251760B2 (bg) |
DD (1) | DD202872A5 (bg) |
DE (2) | DE3119874A1 (bg) |
DK (1) | DK156720C (bg) |
ES (5) | ES512285A0 (bg) |
FI (1) | FI77856C (bg) |
GB (1) | GB2099425B (bg) |
GR (1) | GR76458B (bg) |
HK (1) | HK43388A (bg) |
HU (1) | HU186584B (bg) |
IE (1) | IE53016B1 (bg) |
IL (1) | IL65814A (bg) |
MX (1) | MX9202743A (bg) |
NO (1) | NO159166C (bg) |
NZ (1) | NZ200659A (bg) |
PL (1) | PL136914B1 (bg) |
PT (1) | PT74919B (bg) |
SU (1) | SU1160935A3 (bg) |
UA (1) | UA8038A1 (bg) |
YU (1) | YU44674B (bg) |
ZA (1) | ZA823413B (bg) |
Families Citing this family (39)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE3242599A1 (de) * | 1982-11-18 | 1984-05-24 | Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach | Neue benzazepinderivate, ihre herstellung und ihre verwendung als arzneimittel |
DE3343801A1 (de) * | 1983-12-03 | 1985-06-13 | Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach | Neue indolderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung |
DE3418271A1 (de) * | 1984-05-17 | 1985-11-21 | Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach | Neue benzazepinderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung |
DE3418270A1 (de) * | 1984-05-17 | 1985-11-21 | Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach | Neue aminotetralinderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung |
EP0204349A3 (de) * | 1985-06-01 | 1990-01-03 | Dr. Karl Thomae GmbH | Neue heteroaromatische Aminderivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung |
DE3717561A1 (de) * | 1987-05-25 | 1988-12-08 | Thomae Gmbh Dr K | Indol-, isochinolin- und benzazepinderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung |
DE3541811A1 (de) * | 1985-11-27 | 1987-06-04 | Thomae Gmbh Dr K | Neue cyclische aminderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung |
DE3736866A1 (de) * | 1987-10-30 | 1989-05-11 | Thomae Gmbh Dr K | Mittel zur behandlung des bluthochdrucks und der herzinsuffizienz |
FR2624117B1 (fr) * | 1987-12-08 | 1991-02-22 | Synthelabo | Derives de hydroxy-3 (methoxy-4 phenyl)-2 (methylamino-2 ethyl)-5 dihydro-2,3 5h-benzothiazepine-1,5 one-4, leur preparation et leur application en therapeutique |
JP2699511B2 (ja) * | 1988-01-29 | 1998-01-19 | 武田薬品工業株式会社 | 置換アミン類 |
JP2807577B2 (ja) * | 1990-06-15 | 1998-10-08 | エーザイ株式会社 | 環状アミド誘導体 |
FR2681862B1 (fr) * | 1991-09-27 | 1993-11-12 | Adir Cie | Nouvelles (benzocycloalkyl)alkylamines, leur procede de preparation, et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. |
FR2705675B1 (fr) * | 1993-05-27 | 1996-05-03 | Smithkline Beecham Labo Pharma | Nouveaux composés, leur procédé de préparation et leur utilisation en tant que médicaments. |
JPH09501405A (ja) * | 1993-05-27 | 1997-02-10 | スミスクライン・ビーチャム・ラボラトワール・ファルマソーティク | 抗不整脈用n−置換3−ベンズアゼピンまたはイソキノリン |
SE9303274D0 (sv) * | 1993-10-07 | 1993-10-07 | Astra Ab | Novel phenylethyl and phenylproplamines |
DE10018401A1 (de) | 2000-04-13 | 2001-10-25 | Boehringer Ingelheim Pharma | Verwendung von Bradycardica bei der Behandlung von mit Hypertrophie einhergehenden Myocarderkrankungen und neue Arzneimittelkombinationen |
AU2002317910B2 (en) | 2001-06-07 | 2008-06-19 | Via Pharmaceuticals, Inc. | Cyclic nucleotide phosphodiesterase inhibitors, preparation and uses thereof |
CA2537124C (en) * | 2003-08-29 | 2012-08-07 | Mitsui Chemicals, Inc. | Agricultural/horticultural insecticide and method for using the same |
FR2868776B1 (fr) * | 2004-04-13 | 2008-04-18 | Servier Lab | Nouveau procede de synthese de derives de la 1,3-dihydro- 2h-3-benzazepin-2-one, et application a la synthese de l'ivabradine et de ses sels d'addition a un acide pharmaceutiquement acceptable |
FR2868777B1 (fr) | 2004-04-13 | 2006-05-26 | Servier Lab | Nouveau procede de synthese de l'ivabradine et de ses sels d'addition a un acide pharmaceutiquement acceptable |
FR2868775B1 (fr) * | 2004-04-13 | 2008-04-11 | Servier Lab | Nouveau procede de synthese de derives de la 1,3,4,5- tetrahydro-2h-3-benzazepin-2-one, et application a la synthese de l'ivabradine et de ses sels d'addition a un acide pharmaceutiquement acceptable |
FR2870537A1 (fr) * | 2004-05-19 | 2005-11-25 | Servier Lab | Nouveau procede de synthese du (1s)-4,5-dimethoxy-1-(methyl aminomethyl-)-benzocyclobutane et de ses sels d'addition, et application a la synthese de l'ivabradine et de ses sels d'addition a un acide pharmaceutiquement acceptable |
FR2882554B1 (fr) * | 2005-02-28 | 2007-05-04 | Servier Lab | Forme critalline beta d du chlorhydrate de l'ivabradine, son procede de preparation, et les compositions pharmaceutiques qui la contiennent |
FR2882556B1 (fr) * | 2005-02-28 | 2007-05-04 | Servier Lab | Forme cristalline gamma d du chlorhydrate de l'ivabradine, son procede de preparation, et les compositions pharmaceutiques qui la contiennent |
FR2882555B1 (fr) * | 2005-02-28 | 2007-05-04 | Servier Lab | Forme cristalline gamma du chlorhydrate de l'ivabradine, son procede de preparation, et les compositions pharmaceutiques qui la contiennent |
FR2882553B1 (fr) * | 2005-02-28 | 2007-05-04 | Servier Lab | Forme cristalline beta du chlorhydrate de l'ivabradine, son procede de preparation, et les compositions pharmaceutiques qui la contiennent |
EP1762179A1 (en) | 2005-09-07 | 2007-03-14 | Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh | Method for improving diagnostic quality in echocardiography |
FR2891827B1 (fr) * | 2005-10-11 | 2007-12-28 | Servier Lab | Forme cristalline deltad du chlorhydrate de l'ivabradine, son procede de preparation, et les compositions pharmaceutiques qui la contiennent |
FR2891826B1 (fr) * | 2005-10-11 | 2007-12-28 | Servier Lab | Forme cristalline 6 du chlorhydrate de l'ivabradine, son procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui la contiennent |
FR2920773B1 (fr) * | 2007-09-11 | 2009-10-23 | Servier Lab | Derives de 1,2,4,5-tetrahydro-3h-benzazepines, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
FR2935381B1 (fr) * | 2008-08-29 | 2010-12-17 | Servier Lab | Nouveau procede de resolution des enantiomerees du (3,4-dimethoxy-bicyclo°4.2.0!octa-1,3,5-trien-7-yl)nitrile et application a la synthese de l'ivabradine |
FR2941695B1 (fr) * | 2009-02-04 | 2011-02-18 | Servier Lab | Nouveau procede de synthese de l'ivabradine et de ses sels d'addition a un acide pharmaceutiquement acceptable |
ME00986B (me) * | 2009-03-31 | 2012-06-20 | Servier Lab | Novi postupak sinteze ivabradina i njegovih adicionih soli sa farmaceutski prihvatljivom kiselinom |
ME00987B (me) * | 2009-03-31 | 2012-06-20 | Servier Lab | Novi postupak sinteze ivabradina i njegovih soli sa farmaceutski prihvatljivom kiselinom |
FR2956401B1 (fr) * | 2010-02-17 | 2012-02-03 | Servier Lab | Nouveau procede de synthese de l'ivabradine et de ses sels d'addition a un acide pharmaceutiquement acceptable |
BR112014003117A2 (pt) | 2011-08-12 | 2017-06-13 | Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh | inibidores da corrente funny (if) para uso em um método de tratamento e prevenção de insuficiência cardíaca em felino |
WO2014122248A1 (en) | 2013-02-11 | 2014-08-14 | Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh | Kit-of-parts |
FR3003859B1 (fr) * | 2013-03-26 | 2015-03-13 | Servier Lab | "procede de synthese de derives de la 7,8-dimethoxy-1,3-dihydro-2h-3-benzazepin-2-one et application a la synthese de l'ivabradine" |
HU230826B1 (hu) * | 2014-11-19 | 2018-07-30 | Richter Gedeon Nyrt. | Eljárás benzazepin származékok előállítására |
Family Cites Families (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3474090A (en) * | 1966-12-22 | 1969-10-21 | American Cyanamid Co | 3-aminoalkyl-1,3-benzodiazepin-2-ones |
US3780023A (en) * | 1972-06-30 | 1973-12-18 | J Suh | 2-aralkylamino-4,5-dihydro-3h-1,3-benzodiazepines |
US4210749A (en) * | 1974-11-12 | 1980-07-01 | Pennwalt Corporation | Substituted 1,2,4,5-tetrahydro-3H,3 benzazepines |
DE2639718C2 (de) * | 1976-09-03 | 1987-03-05 | Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach | 1-[6,7-Dimethoxy-3,4-dihydro-2H-isochinolin-1-on-2-yl]-3-[N-methyl-N-(2-(3,4-dimethoxy-phenyl)-äthyl)-amino]-propan, dessen physiologisch verträgliche Säureadditionssalze und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel |
ZA786230B (en) * | 1977-12-21 | 1979-10-31 | Smithkline Corp | 8 and/or 9 substituted 2-benzazepine compounds |
ZA792785B (en) | 1978-07-07 | 1980-08-27 | Smithkline Corp | Mercapto substituted-2,3,4,5-tetrahydro-1h-3-benzazepines |
ES484553A1 (es) * | 1978-10-05 | 1980-05-16 | Hoechst Ag | Un metodo para preparar 4-fenil-1,3-benzodiazepinas |
DE2850078A1 (de) * | 1978-11-18 | 1980-05-29 | Basf Ag | Aminopropanolderivate des 6-hydroxy-2,3,4,5-tetrahydro-1h-1- benzazepin-2-ons |
-
1981
- 1981-05-19 DE DE19813119874 patent/DE3119874A1/de not_active Withdrawn
-
1982
- 1982-05-06 EP EP82103931A patent/EP0065229B1/de not_active Expired
- 1982-05-06 AT AT82103931T patent/ATE14725T1/de not_active IP Right Cessation
- 1982-05-06 DE DE8282103931T patent/DE3265206D1/de not_active Expired
- 1982-05-12 CS CS823456A patent/CS251760B2/cs unknown
- 1982-05-13 UA UA3435639A patent/UA8038A1/uk unknown
- 1982-05-13 SU SU823435639A patent/SU1160935A3/ru active
- 1982-05-17 DD DD82239912A patent/DD202872A5/de not_active IP Right Cessation
- 1982-05-17 DK DK222382A patent/DK156720C/da not_active IP Right Cessation
- 1982-05-17 FI FI821724A patent/FI77856C/fi not_active IP Right Cessation
- 1982-05-17 PL PL1982236474A patent/PL136914B1/pl unknown
- 1982-05-18 ZA ZA823413A patent/ZA823413B/xx unknown
- 1982-05-18 NZ NZ200659A patent/NZ200659A/en unknown
- 1982-05-18 HU HU821581A patent/HU186584B/hu unknown
- 1982-05-18 IE IE1194/82A patent/IE53016B1/en not_active IP Right Cessation
- 1982-05-18 YU YU1051/82A patent/YU44674B/xx unknown
- 1982-05-18 PT PT74919A patent/PT74919B/pt unknown
- 1982-05-18 CA CA000403172A patent/CA1185239A/en not_active Expired
- 1982-05-18 ES ES512285A patent/ES512285A0/es active Granted
- 1982-05-18 AU AU83794/82A patent/AU551509B2/en not_active Expired
- 1982-05-18 JP JP57083915A patent/JPS57193462A/ja active Granted
- 1982-05-18 AR AR289434A patent/AR231130A1/es active
- 1982-05-18 GB GB8214503A patent/GB2099425B/en not_active Expired
- 1982-05-18 NO NO821645A patent/NO159166C/no not_active IP Right Cessation
- 1982-05-18 IL IL65814A patent/IL65814A/xx not_active IP Right Cessation
- 1982-05-19 KR KR8202240A patent/KR890001544B1/ko active
- 1982-05-19 KR KR1019890001999A patent/KR890001545B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1982-05-19 GR GR68197A patent/GR76458B/el unknown
- 1982-11-29 ES ES517757A patent/ES8308311A1/es not_active Expired
- 1982-11-29 ES ES517758A patent/ES8308312A1/es not_active Expired
- 1982-11-29 ES ES517756A patent/ES517756A0/es active Granted
- 1982-11-29 ES ES517753A patent/ES8308309A1/es not_active Expired
-
1988
- 1988-06-09 HK HK433/88A patent/HK43388A/xx not_active IP Right Cessation
-
1989
- 1989-02-20 KR KR1019890001998A patent/KR890001550B1/ko not_active IP Right Cessation
-
1991
- 1991-12-27 CS CS914102A patent/CS410291A3/cs unknown
-
1992
- 1992-06-09 MX MX9202743A patent/MX9202743A/es unknown
-
1994
- 1994-01-25 BG BG098418A patent/BG60412B2/bg unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
BG60412B2 (bg) | Нови бензазепинпроизводни,тяхното получаване и приложение като лекарствени средства | |
US4490369A (en) | Benzazepine derivatives, their pharmaceutical compositions and method of use | |
US4140789A (en) | Etherified hydroxy-benzodiheterocyclic compounds | |
US4584293A (en) | Aminotetralin derivatives | |
US5162318A (en) | Benzimidazolinone derivatives | |
JPH0768190B2 (ja) | 置換アミノアルキルビフエニル誘導体 | |
EP0096838A1 (en) | 1-Aryloxy-2,3,4,5-tetrahydro-3-benzazepines, a process for preparing the same and their use as medicaments | |
US4730042A (en) | Compounds 1 or 3-hydroxy-4-benzyl-6-methyl-7-(4-isopropylamino-butoxy)-1,3-dihydro[3,4-C]pyridine and 2-methyl-3-(4-isopropyl-aminobutoxy)-4-(1'-morphilinomethyl)-5-hydroxymethyl-6-benzyl pyridine, useful for treating cardiac arrhythmias | |
FI62052B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla 4-aminofenyletanolaminer med saerskilt beta 2-mimetisk och/eller alfa 1-blockerande verkan | |
US4767769A (en) | Antiulcer benzimidazole derivatives | |
US4363808A (en) | N-(3-Phenoxy-2-hydroxypropyl)benzimidazole-1-alkanamines | |
PL179032B1 (pl) | kwasu hydroksamowego oraz kompozycje farmaceutyczne zawierajace nowe pochodnekwasu hydroksamowego PL PL | |
US4086361A (en) | Aminoethyl oximes having anti-depressive activity | |
DE3519735A1 (de) | Neue heteroaromatische aminderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung | |
US5932568A (en) | 6-methoxy-1H-benzotriazole-5-carboxamide derivatives and pharmaceutical compositions containing them | |
Buzas et al. | Synthesis and psychoanaleptic properties of new compounds structurally related to diphenhydramine | |
NO834222L (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive benzazepinderivater | |
NZ264883A (en) | 5-phenylpyrazolyl-3-oxy derivatives and pharmaceutical compositions | |
Protiva et al. | Potential noncataleptic neuroleptic agents; 2, 6-Dichloro-, 2, 7-dichloro-and 2, 8-dichloro-10-piperazino-10, 11-dihydrodibenzo [b, f] thiepins | |
JPH051040A (ja) | 新規なベンズイミダゾリノン誘導体 | |
SI8211051A8 (sl) | Postopek za pripravo novih derivatov benzazepina | |
JPH0556345B2 (bg) | ||
CS201042B2 (cs) | Způsob výroby etherifikovaných hydroxybenzodiheterocyklických sloučenin |