ME00987B - Novi postupak sinteze ivabradina i njegovih soli sa farmaceutski prihvatljivom kiselinom - Google Patents
Novi postupak sinteze ivabradina i njegovih soli sa farmaceutski prihvatljivom kiselinomInfo
- Publication number
- ME00987B ME00987B MEP-2010-55A MEP5510A ME00987B ME 00987 B ME00987 B ME 00987B ME P5510 A MEP5510 A ME P5510A ME 00987 B ME00987 B ME 00987B
- Authority
- ME
- Montenegro
- Prior art keywords
- acid
- acids
- formula
- compound
- trifluoromethanesulfonate
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 18
- 239000002253 acid Substances 0.000 title claims abstract description 17
- ACRHBAYQBXXRTO-OAQYLSRUSA-N ivabradine Chemical compound C1CC2=CC(OC)=C(OC)C=C2CC(=O)N1CCCN(C)C[C@H]1CC2=C1C=C(OC)C(OC)=C2 ACRHBAYQBXXRTO-OAQYLSRUSA-N 0.000 title claims abstract description 17
- 229960003825 ivabradine Drugs 0.000 title claims abstract description 16
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title claims abstract description 16
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims abstract description 11
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 claims abstract description 11
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 65
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 29
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N Pyruvic acid Chemical compound CC(=O)C(O)=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 239000000047 product Substances 0.000 claims description 13
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 claims description 12
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 11
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 claims description 10
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 claims description 10
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 10
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 claims description 10
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 10
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 10
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- LSPHULWDVZXLIL-UHFFFAOYSA-N Camphoric acid Natural products CC1(C)C(C(O)=O)CCC1(C)C(O)=O LSPHULWDVZXLIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 claims description 8
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 claims description 8
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 claims description 8
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 claims description 8
- -1 lanthanide salt Chemical class 0.000 claims description 8
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 claims description 8
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 claims description 8
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 claims description 7
- 229940107700 pyruvic acid Drugs 0.000 claims description 7
- RTBFRGCFXZNCOE-UHFFFAOYSA-N 1-methylsulfonylpiperidin-4-one Chemical compound CS(=O)(=O)N1CCC(=O)CC1 RTBFRGCFXZNCOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N anhydrous glutaric acid Natural products OC(=O)CCCC(O)=O JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 6
- 229910021591 Copper(I) chloride Inorganic materials 0.000 claims description 5
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 claims description 5
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 claims description 5
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 claims description 5
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 claims description 5
- LSPHULWDVZXLIL-QUBYGPBYSA-N camphoric acid Chemical compound CC1(C)[C@H](C(O)=O)CC[C@]1(C)C(O)=O LSPHULWDVZXLIL-QUBYGPBYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 claims description 5
- OXBLHERUFWYNTN-UHFFFAOYSA-M copper(I) chloride Chemical compound [Cu]Cl OXBLHERUFWYNTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 5
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 claims description 5
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 claims description 5
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 claims description 5
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 claims description 5
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 claims description 5
- 229910052723 transition metal Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 229910052747 lanthanoid Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 claims description 4
- 150000003624 transition metals Chemical class 0.000 claims description 4
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 claims description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 3
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- SGADWDZEFVJPHP-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-6-methylfuro[2,3-d]pyrimidine Chemical compound N1=CN=C2OC(C)=CC2=C1Cl SGADWDZEFVJPHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910021589 Copper(I) bromide Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229910021595 Copper(I) iodide Inorganic materials 0.000 claims description 2
- YJROYUJAFGZMJA-UHFFFAOYSA-N boron;morpholine Chemical compound [B].C1COCCN1 YJROYUJAFGZMJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- RJTANRZEWTUVMA-UHFFFAOYSA-N boron;n-methylmethanamine Chemical class [B].CNC RJTANRZEWTUVMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- NKNDPYCGAZPOFS-UHFFFAOYSA-M copper(i) bromide Chemical compound Br[Cu] NKNDPYCGAZPOFS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M copper(i) iodide Chemical compound I[Cu] LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- XSVCYDUEICANRJ-UHFFFAOYSA-K dysprosium(3+);trifluoromethanesulfonate Chemical compound [Dy+3].[O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F.[O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F.[O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F XSVCYDUEICANRJ-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 2
- GLQOFBCJADYRKR-UHFFFAOYSA-K erbium(3+);trifluoromethanesulfonate Chemical compound [Er+3].[O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F.[O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F.[O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F GLQOFBCJADYRKR-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 claims description 2
- DYOBTPTUHDTANY-UHFFFAOYSA-K gadolinium(3+);trifluoromethanesulfonate Chemical compound [Gd+3].[O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F.[O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F.[O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F DYOBTPTUHDTANY-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 2
- DBPDCYACEYLEMY-UHFFFAOYSA-K holmium(3+);trifluoromethanesulfonate Chemical compound [Ho+3].[O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F.[O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F.[O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F DBPDCYACEYLEMY-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 2
- NRMNRSCGHRWJAK-UHFFFAOYSA-K lutetium(3+);trifluoromethanesulfonate Chemical compound [Lu+3].[O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F.[O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F.[O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F NRMNRSCGHRWJAK-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 2
- WYRSPTDNOIZOGA-UHFFFAOYSA-K neodymium(3+);trifluoromethanesulfonate Chemical compound [Nd+3].[O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F.[O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F.[O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F WYRSPTDNOIZOGA-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 2
- ROUBZIWQWFQCHU-UHFFFAOYSA-K praseodymium(3+);trifluoromethanesulfonate Chemical compound [Pr+3].[O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F.[O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F.[O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F ROUBZIWQWFQCHU-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 2
- DDCWGUIPLGMBPO-UHFFFAOYSA-K samarium(3+);trifluoromethanesulfonate Chemical compound [Sm+3].[O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F.[O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F.[O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F DDCWGUIPLGMBPO-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 claims description 2
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M triflate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- JPJIEXKLJOWQQK-UHFFFAOYSA-K trifluoromethanesulfonate;yttrium(3+) Chemical compound [Y+3].[O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F.[O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F.[O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F JPJIEXKLJOWQQK-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 2
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 claims 4
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 claims 4
- 150000000996 L-ascorbic acids Chemical class 0.000 claims 3
- 150000008107 benzenesulfonic acids Chemical class 0.000 claims 3
- 150000002238 fumaric acids Chemical class 0.000 claims 3
- 150000002689 maleic acids Chemical class 0.000 claims 3
- 150000002913 oxalic acids Chemical class 0.000 claims 3
- 150000002311 glutaric acids Chemical class 0.000 claims 2
- 150000002691 malonic acids Chemical class 0.000 claims 2
- 235000011044 succinic acid Nutrition 0.000 claims 2
- 150000003444 succinic acids Chemical class 0.000 claims 2
- 150000001243 acetic acids Chemical class 0.000 claims 1
- LNBHUCHAFZUEGJ-UHFFFAOYSA-N europium(3+) Chemical compound [Eu+3] LNBHUCHAFZUEGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 150000003016 phosphoric acids Chemical class 0.000 claims 1
- 150000004717 pyruvic acids Chemical class 0.000 claims 1
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 claims 1
- JLYAVYSVLLIWEK-UHFFFAOYSA-K terbium(3+);trifluoromethanesulfonate Chemical compound [Tb+3].[O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F.[O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F.[O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F JLYAVYSVLLIWEK-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 11
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 9
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 8
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 5
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 3
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 3
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 3
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LGQYYVSYAGEQGE-UHFFFAOYSA-N 3-(7,8-dimethoxy-4-oxo-2,5-dihydro-1h-3-benzazepin-3-yl)propanenitrile Chemical compound C1CN(CCC#N)C(=O)CC2=C1C=C(OC)C(OC)=C2 LGQYYVSYAGEQGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ACRHBAYQBXXRTO-UHFFFAOYSA-N 3-[3-[(3,4-dimethoxy-7-bicyclo[4.2.0]octa-1,3,5-trienyl)methyl-methylamino]propyl]-7,8-dimethoxy-2,5-dihydro-1h-3-benzazepin-4-one Chemical compound C1CC2=CC(OC)=C(OC)C=C2CC(=O)N1CCCN(C)CC1CC2=C1C=C(OC)C(OC)=C2 ACRHBAYQBXXRTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RXKTVGMZJMDNLF-UHFFFAOYSA-N 7,8-dimethoxy-1,2,3,5-tetrahydro-3-benzazepin-4-one Chemical compound C1CNC(=O)CC2=C1C=C(OC)C(OC)=C2 RXKTVGMZJMDNLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 230000033764 rhythmic process Effects 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- JDZSBHBIJDIACW-UHFFFAOYSA-N (3,4-dimethoxy-7-bicyclo[4.2.0]octa-1,3,5-trienyl)methanamine Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC2=C1C(CN)C2 JDZSBHBIJDIACW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SAVVFXUMMFHSJC-UHFFFAOYSA-N 1-(3,4-dimethoxy-7-bicyclo[4.2.0]octa-1,3,5-trienyl)-n-methylmethanamine Chemical compound COC1=C(OC)C=C2C(CNC)CC2=C1 SAVVFXUMMFHSJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SWSAIQSQSDOONK-SBSPUUFOSA-N 1-[(7s)-3,4-dimethoxy-7-bicyclo[4.2.0]octa-1,3,5-trienyl]-n-methylmethanamine;hydrochloride Chemical compound Cl.COC1=C(OC)C=C2[C@@H](CNC)CC2=C1 SWSAIQSQSDOONK-SBSPUUFOSA-N 0.000 description 1
- IBMWLBPQYWLTJM-UHFFFAOYSA-N 1-benzazepin-2-one;hydrochloride Chemical compound Cl.O=C1C=CC=C2C=CC=CC2=N1 IBMWLBPQYWLTJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CQZIEDXCLQOOEH-UHFFFAOYSA-N 3-bromopropanenitrile Chemical compound BrCCC#N CQZIEDXCLQOOEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 1
- FRPHFZCDPYBUAU-UHFFFAOYSA-N Bromocresolgreen Chemical compound CC1=C(Br)C(O)=C(Br)C=C1C1(C=2C(=C(Br)C(O)=C(Br)C=2)C)C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)O1 FRPHFZCDPYBUAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010047281 Ventricular arrhythmia Diseases 0.000 description 1
- UWGJJMDXKWGAED-DDWIOCJRSA-N [(7s)-3,4-dimethoxy-7-bicyclo[4.2.0]octa-1,3,5-trienyl]methanamine;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=C(OC)C(OC)=CC2=C1[C@@H](CN)C2 UWGJJMDXKWGAED-DDWIOCJRSA-N 0.000 description 1
- 150000001409 amidines Chemical class 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 230000000059 bradycardiac effect Effects 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- TWNOVENTEPVGEJ-UHFFFAOYSA-K europium(3+);trifluoromethanesulfonate Chemical compound [Eu+3].[O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F.[O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F.[O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F TWNOVENTEPVGEJ-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- HLUKNZUABFFNQS-ZMBIFBSDSA-N ivabradine hydrochloride Chemical compound Cl.C1CC2=CC(OC)=C(OC)C=C2CC(=O)N1CCCN(C)C[C@H]1CC2=C1C=C(OC)C(OC)=C2 HLUKNZUABFFNQS-ZMBIFBSDSA-N 0.000 description 1
- 229960000504 ivabradine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- 208000031225 myocardial ischemia Diseases 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- HKCRVXUAKWXBLE-UHFFFAOYSA-N terbium(3+) Chemical compound [Tb+3] HKCRVXUAKWXBLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D223/14—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D223/16—Benzazepines; Hydrogenated benzazepines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/06—Antiarrhythmics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Abstract
Postupak sinteze ivabradina formule (I): i njegovih adicionih soli sa farmaceutski prihvatljivom kiselinom.
Description
Ovaj pronalazak se odnosi na postupak sinteze ivabradina formule (I):
ili 3-{3-[{[(7S)-3,4-dimetoksibiciklo[4.2.0]okta-l,3,5-trien-7-il]metil}(metil)amino] propil}-7,8-dimetoksi-l,3,4,5-tetrahidro-2H-3-benzazepin-2-on, njegovih adicionih soli sa farmaceutski prihvatljivom kiselinom i, njihovih hidrata.
Ivabradin, kao i njegove adicione soli sa farmaceutski prihvatljivom kiselinom i, naročito njegov hidrohlorid, poseduju veoma korisna farmakološka i terapeutska svojstva, pre svega bradikardijačna svojstva, koja ova jedinjenja čine upotrebljivim u tretmanu ili prevenciji raznih kliničkih stanja ishemije miokarda, kao što su angina pektoris, infarkt miokarda i pridruženi poremećaji ritma, kao i različitih patologija koje obuhvataju poremećaje ritma, pre svega supra-ventrikularne poremećaje ritma i srčane slabosti.
Proizvodnja i korišćenje u terapiji ivabradina i njegovih adicionih soli sa farmaceutski prihvatljivom kiselinom i, naročito njegovog hidrohlorida, opisani su u evropskom patentu EP 0 534 859.
Ovaj patent opisuje sintezu ivabradin hidrohlorida počinjući od jedinjenja formule (II):
koje se razdvaja da bi se dobilo jedinjenje formule (IV):
koje reaguje sa jedinjenjem formule (V):
da bi se dobilo jedinjenje formule (VI):
od koga se katalitičkom hidrogenacijom dobija ivabradin, koji se onda transformiše u svoj hidrohlorid.
Nepogodnost ovog sintetskog puta je ta što se ivabradin proizvodi u prinosu veličine od samo 0,6 %.
U smislu farmaceutske vrednosti ovog jedinjenja, važno je da se ono može dobiti efektivnim sintetskim procesom kojim se ivabradin dobija u dobrom prinosu.
Ovaj pronalazak se odnosi na postupak sinteze jedinjenja formule (VII) u racemskom ili optički aktivnom obliku :
pri čemu R predstavlja atom vodonika ili metil grupu, koji je naznačen time što jedinjenje formule (VIII):
reaguje sa jedinjenjem formule (IX), u racemskom ili optički aktivnom obliku, kao slobodna baza ili so :
pri čemu je R, kao što je ovde prethodno definisano, u prisustvu soli prelaznih metala ili lantanida, u rastvaraču,
kako bi se dobilo jedinjenje formule (X), u racemskom ili optički aktivnom obliku :
koje se prevodi ujedinjenje formule (VII) dejstvom hidridnog donorskog sredstva.
U poželjnom ostvarenju pronalaska, jedinjenje formule (IX) je u optički aktivnom obliku, preciznije, konfiguracije (S).
U slučaju gde R predstavlja atom vodonika, proizvod reakcije jedinjenja formule (X) sa hidridnim donorskim sredstvom je onda jedinjenje formule (XI), poseban slučaj jedinjenja formule (VII) :
koje može biti N-metilovano kako se dobij a ivabradin formule (I) :
koji se opciono može prevesti u svoje adicione soli sa farmaceutski prihvatljivom kiselinom, odabranom od : hlorovodonične kiseline, bromovodonične kiseline, sumporne kiseline, fosforne kiseline, sirćetne kiseline, trifluorosirćetne kiseline, mlečne kiseline, piruvatne kiseline, malonske kiseline, ćilibarne kiseline, glutarne kiseline, fumarne kiseline, vinske kiseline, maleinske kiseline, limunske kiseline, askorbinske kiseline, oksalne kiseline, metansulfonske kiseline, benzensulfonske kiseline i kamforne kiseline i u njihove hidrate.
U slučaju gde R predstavlja metil grupu, proizvod reakcije jedinjenja formule (X) sa hidridnim donorskim sredstvom je onda ivabradin formule (I), poseban slučaj jedinjenja formule (VII) :
koji se opciono može prevesti u svoje adicione soli sa farmaceutski prihvatljivom kiselinom, odabranom od : hlorovodonične kiseline, bromovodonične kiseline, sumporne kiseline, fosforne kiseline, sirćetne kiseline, trifluorosirćetne kiseline, mlečne kiseline, piruvatne kiseline, malonske kiseline, ćilibame kiseline, glutarne kiseline, fumarne kiseline, vinske kiseline, maleinske kiseline, limunske kiseline, askorbinske kiseline, oksalne kiseline, metansulfonske kiseline, benzensulfonske kiseline i kamforne kiseline i u njihove hidrate.
U drugom poželjnom ostvarenju pronalaska, jedinjenje formule (IX) je u racemskom obliku.
U slučaju gde R predstavlja atom vodonika, proizvod reakcije jedinjenja formule (X) sa hidridnim donorskim sredstvom je onda racemsko jedinjenje formule (XII), poseban slučaj jedinjenja formule (VII) :
koje može biti N-metilovano kako se dobija racemsko jedinjenje formule (XIII):
koji se opciono može prevesti u svoje adicione soli sa farmaceutski prihvatljivom kiselinom, odabranom od : hlorovodonične kiseline, bromovodonične kiseline, sumporne kiseline, fosforne kiseline, sirćetne kiseline, trifluorosirćetne kiseline, mlečne kiseline, piruvatne kiseline, malonske kiseline, ćilibarne kiseline, glutarne kiseline, fumarne kiseline, vinske kiseline, maleinske kiseline, limunske kiseline, askorbinske kiseline, oksalne kiseline, metansulfonske kiseline, benzensulfonske kiseline i kamforne kiseline i u njihove hidrate.
U slučaju gde R predstavlja metil grupu, proizvod reakcije jedinjenja formule (X) sa hidridnim donorskim sredstvom je onda racemsko jedinjenje formule (XIII), poseban slučaj jedinjenja formule (VII) :
koje optičkim razdvajanjem daje ivabradin formule (I) :
koji se opciono može prevesti u svoje adicione soli sa farmaceutski prihvatljivom kiselinom, odabranom od : hlorovodonične kiseline, bromovodonične kiseline, sumporne kiseline, fosforne kiseline, sirćetne kiseline, trifluorosirćetne kiseline, mlečne kiseline,
piruvatne kiseline, malonske kiseline, ćilibarne kiseline, glutarne kiseline, fumarne kiseline, vinske kiseline, maleinske kiseline, limunske kiseline, askorbinske kiseline, oksalne kiseline, metansulfonske kiseline, benzensulfonske kiseline i kamforne kiseline i u njihove hidrate.
Od soli prelaznih metala ili lantanida, koje se mogu koristiti za izvođenje reakcije između jedinjenja formule (VIII) i jedinjenja formule (IX), mogu se pomenuti, bez namere ograničavanja, sledeće: bakar(I) hlorid, bakar(I) bromid, bakar(I) jodid, itrijum(III) trifluorometansulfonat, lantan(III) trifluorometansulfonat, prazeodimijum(III) trifluorometansulfonat, neodimijum(III) trifluorometansulfonat, samarijum(III) trifluorometansulfonat, europijum(III) trifluorometansulfonat, gadolinijum(III) trifluorometansulfonat, terbijum(III) trifluorometansulfonat, disprozijum(III) trifluorometansulfonat, holmijum(III) trifluorometansulfonat, erbijum(III) trifluorometansulfonat i lutecijum(III) trifluorometansulfonat.
Od soli prelaznih metala, prednost za korišćenje u izvođenju reakcije između jedinjenja formule (VIII) i jedinjenja formule (IX) ima bakar(I) hlorid.
Od rastvarača koji se mogu koristiti za izvođenje reakcije između jedinjenja formule (VIII) i jedinjenja formule (IX) mogu se pomenuti, bez namere ograničavanja, sledeći:
- alkoholni rastvarači, posebno metanol, etanol i izopropanol;
- dimetilsulfoksid (DMSO);
- N,N-dimetilformamid (DMF);
- N-metilpirolidon (NMP).
Od rastvarača, prednost za korišćenje u izvođenju reakcije između jedinjenja formule (VIII) i jedinjenja formule (IX) ima metanol.
Od hidridnih donorskih sredstava koji se mogu koristiti za izvođenje reakcije konverzije jedinjenja formule (X) u jedinjenje formule (VII) mogu se pomenuti, bez namere ograničavanja, sledeći: natrijum tetraborohidrid, natrijum cijanoborohidrid i, isto tako, kompleksi boran-morfolina i boran-dimetilamina.
Od rastvarača koji se mogu koristiti za izvođenje konverzije jedinjenja formule (X) u jedinjenje formule (VII) mogu se pomenuti, bez namere ograničavanja, sledeći:
- alkoholni rastvarači, posebno metanol, etanol i izopropanol;
- N,N-dimetilformamid (DMF);
- N-metilpirolidon (NMP).
Jedinjenja formula (VIII) i (X) su novi proizvodi koji su korisni kao sintetski intermedijeri u hemijskoj ili farmaceutskoj industriji, posebno u sintezi ivabradina, njegovih adicionih soli sa farmaceutski prihvatljivom kiselinom i njihovih hidrata i, kao takvi, čine sastavni deo ovog pronalaska.
Primeri u nastavku ilustruju pronalazak.
Lista korišćenih skraćenica:
DMF: N,N-dimetilformamid IR: infra-crveni
Tačke topljenja (m.p.) su izmerene upotrebom mikro Kofler (MK) aparata.
PRIMER 1: 3-(7,8-dimetoksi-2-okso-l,2,4,5-tetrahidro-3H-3-benzazepin-3-il)-propannitril
2 g (9 mmol) 7,8-dimetoksi-l,3,4,5-tetrahidro-2H-3-benzazepin-2-ona se rastvori u 30 mL DMF-a. U dobijeni rastvor se, na 25°C, doda 432 mg (10.8 mmol, 1.2 ekvivalenta) natrijum hidrida u vidu 60% suspenzije u ulju. 30 minuta se meša na temperaturi sredine i onda se tu doda rastvor od 0.9 mL (10.8 mmol, 1.2 ekvivalenta) 3-bromopropionitrila u 10 mL DMF-a. Greje se na 50°C u toku 24 sata i, zatim se otpari rastvarač. Ostatak se pokupi sa dihlorometanom, ispere sa vodom, osuši nad MgSO4, filtrira i upari do suvog. Dobija se 4.1 g ostatka, koji se prečišćava flash hromatografijom na 300 g silike (eluant = dihlorometan/etanol : 95/5). Dobija se 630 mg naslovljenog proizvoda u vidu ulja i, obnavlja se 1 g neizreagovanog 7,8-dimetoksi-l,3,4,5-tetrahidro-2H-3-benzazepin-2-ona (bela čvrsta materija, m.p. = 196-198 °C).
Prinos = 26 %
IR (čist): v = 2247, 1648, 1609, 1518, 1246, 1220, 1104 cm-1.
PRIMER 2: 3-[3-({[(7S)-3,4-dimetoksibiciklo[4.2.0]okta-l,3,5-trien-7-il]metil}-
amino)propil]-7,8-dimetoksi-l,3,4,5-tetrahidro-2H-3-benzazepin-2-on
Korak 1: N-{[(7S)-3,4-dimetoksibiciklo[4.2.0]okta-l,3,5-trien-7-il]metil}-3-(7,8-
dimetoksi-2-okso-l,2,4,5-tetrahidro-3H-3-benzazepin-3-il)propanimidamid
Pod azotom, 630 mg (3.27 mmol, 1.5 ekvivalenata) l-[(7S)-3,4-dimetoksibiciklo [4.2.0]okta-l,3,5-trien-7-il]metanamin hidrohlorida je rastvoreno u 10 mL metanola. U dobijeni rastvor je dodato 0.46 mL (3.27 mmol, 1.5 ekvivalenata) trietilamina i 260 mg (2.62 mmol) bakar(I) hlorida (čistoće 90 %). Zatim se, u vidu kapi, dodaje 600 mg (2.18 mmol) 3-(7,8-dimetoksi-2-okso-l,2,4,5-tetrahidro-3H-3-benzazepin-3-il)propannitriIa, rastvorenog u 10 mL metanola. Izvodi se tokom 12 h grejanje na refluksu, onda hlađenje na temperaturu sredine i, dodaje se 5 mL 35 % vodenog rastvora natrijum hidroksida i 30 mL dihlorometana. Organska faza se ekstrahuje, osuši nad MgSO4, filtrira i zatim, upari do suvog. Dobija se 1.08 g smeđeg ulja koje sadrži 47 % očekivanog proizvoda. Ovo se ulje koristi bez prečišćavanja u koraku koji sledi.
Korak 2: 3-[3-({[(7S)-3,4-dirnetoksibiciklo[4.2.0]okta-l,3,5-trien-7-il]metil}amino)-propil]-7,8-dimetoksi-l,3,4,5-tetrahidro-2H-3-benzazepin-2-on
Prinos = 30 % (u toku 2 koraka)
IR (čist): υ = 3302,1649 cm-1.
PRIMER 3: 3-{3-[{[(7S)-3,4-dimetoksibiciklo[4.2.0]okta-l,3,5-trien-7-il]-metil}
(metil)amino]propil}-7,8-dimetoksi-l,3,4,5-tetrahidro-2H-3-benzazepin-2-on
Korak 1: 3-[3-({[(75)-3,4-dimetoksibiciklo[4.2.0]okta-l,3,5-trien-7-il]metil}
amino)propil]-7,8-dimetoksi-l,3,4,5-tetrahidro-2H-3-benzazepin-2-on hidrohlorid
300 mg (0.65 mmol) amina dobijenog u Primeru 2, Korak 2, rastvoreno je u 10 mL acetonitrila. U dobijeni rastvor je dodato 0.65 mL (1.3 mmol, 2 ekvivalenta) 2M rastvora hlorovodonične kiseline u dietil etru. Meša se u toku 15 minuta, na 25°C i, zatim, uparava do suvog. Proizvod se kristališe iz 20 mL acetona. Čvrsta materija se otfiltrira i osuši. Dobija se 230 mg belih kristala.
Prinos = 71 % m.p. = 204-206°C
Korak 2: 3-{3-[{[(7S)-3,4-dimetoksibiciklo[4.2.0]okta-l,3,5-trien-7-il]metil}
(metil)- amino]propil}-7,8-dimetoksi-l,3,4,5-tetrahidro-2H-3-benzazepin-2-on
180 mg (0.36 mmol) hidrohlorida, dobijenog u Koraku 1, rastvori se u mešavini 10 mL metanola i 5 mL dihlorometana. U dobijeni rastvor se doda 0.04 mL (0.54 mmol, 1.5 ekvivalenata) formaldehida (37% u vodi) i bromkrezol zeleno u tragu. Dodaje se 1N vodeni rastvor hlorovodonične kiseline sve do pH 4 (žuto obojeni rastvor) i mesa se tokom 30 minuta na 25°C. Onda se tu doda 23 mg (0.36 mmol) natrijum cijanoborohidrida i, mesa se tokom 12 sati na 25°C uz održavanje pH na 4, a zatim se uparava do suvog. Dobija se 250 mg ulja koje se prečišćava flash hromatografijom na 100 g silike (eluant = dihlorometan/etanol/NH4OH: 90/10/1) da bi se dobilo 100 mg naslovljenog proizvoda u obliku bezbojnog ulja koje kristališe na temperaturi sredine.
Prinos = 58 %
m.p. = 98-100°C
PRIMER 4: 3-{3-[{[(7S)-3,4-dimetoksibiciklo[4.2.0]okta-l,3,5-trien-7-il]-metil} (metil)amino]propil}-7,8-dimetoksi-l,3?4,5-tetrahidro-2H-3-benzazepin-2-on hidrohlorid
Hidrohlorid proizvoda dobijenog u Primeru 3, Korak 2, proizvodi se sledeći proceduru opisanu u opisu patenta EP 0 534 859 (Primer 2, Korak E).
PRIMER 5: 3-{3-[{[(7S)-3,4-dimetoksibiciklo[4.2.0]okta-l,3,5-trien-7-il]-metil}
(metil)amino]propil}-7,8-dimetoksi-l,3,4,5-tetrahidro-2/f-3-benzazepin-2-on
Korak 1: N-{[(7S')-3,4-dimetoksibiciklo[4.2.0]okta-l,3,5-trien-7-il]metil}-3-(7,8-dimetoksi-2-okso-l,2,4,5-tetrahidro-3H-3-benzazepin-3-il)-N-metilpropanimidamid
Pod azotom, 691 mg (2.83 mmol, 1.5 ekvivalenata) l-[(7S)-3,4-dimetoksibiciklo [4.2.0]okta-l,3,5-trien-7-il]-N-metilmetanamin hidrohlorida je rastvoreno u 10 mL metanola. U dobijeni rastvor je dodato 0.4 mL (2.83 mmol, 1.5 ekvivalenata) trietilamina i 224 mg (2.26 mmol) bakar(I) hlorida (čistoće 90 %). Zatim se, u vidu kapi, dodaje 520 mg (1.89 mmol) 3-(7,8-dimetoksi-2-okso-l,2,4,5-tetrahidro-3H-3-benzazepin-3-il) propannitrila, rastvorenog u 10 mL metanola. Izvodi se tokom 24 h grejanje na refluksu, onda hlađenje na temperaturu sredine i, dodaje se 5 mL 35 % vodenog rastvora natrijum hidroksida i 30 mL dihlorometana. Organska faza se ekstrahuje, osuši nad MgS04, filtrira i zatim, upari do suvog. Dobija se 1.08 g smeđeg ulja koje sadrži 46 % očekivanog proizvoda. Ovo se ulje koristi bez prečišćavanja u koraku koji sledi.
Korak 2: 3-{3-[{[(75)-3,4-dimetoksibiciklo[4.2.0]okta-l,3,5-trien-7-il]metil}(metil)-amino]propil}-7,8-dimetoksi-l,3,4,5-tetrahidro-2H-3-benzazepin-2-on
1 g proizvoda, dobijenog u Koraku 1 (koji sadrži 46 % amidina), rastvoreno je u 15 mL metanola i zatim se na temperaturi sredine doda 86 mg (2.26 mmol, 1.2 ekvivalenta) natrijum tetraborohidrida. Meša se preko noći na temperaturi sredine i, zatim se doda 5
mL 20% vodenog rastvora natrijum hidroksida i 20 mL dihlorometana. Snažno se mućka u toku 15 minuta. Organska faza se onda ekstrahuje, ispere sa vodom, osuši nad MgS04, filtrira i onda upari do suvog. Dobija se 1 g ulja koje se prečišćava flash hromatografijom na 100 g silike (eluant = dihlorometan/etanol/NH4OH : 90/10/1) da bi se dobilo 210 mg naslovljenog proizvoda u obliku ulja.
Prinos = 24 % (u toku 2 koraka)
IR(čist):υ= 1633,831-672 cm-1.
PRIMER 6: 3-{3-[{[(7S)-3,4-dimetoksibiciklo[4.2.0]okta-l,3,5-trien-7-il]-metil}
(metil)amino]propil}-7,8-dimetoksi-l,3?4,5-tetrahidro-2H-3-benzazepin-2-on hidrohlorid
Hidrohlorid proizvoda dobijenog u Primeru 5, Korak 2, proizvodi se sledeći proceduru opisanu u opisu patenta EP 0 534 859 (Primer 2, Korak E).
PRIMER 7: 3-{3-[{[(7S)-3,4-dimetoksibiciklo[4.2.0]okta-l,3,5-trien-7-il]-metil}
(metil)amino]propil}-7,8-dimetoksi-l,3,4,5-tetrahidro-2H-3-benzazepin-2-on hidrohlorid
Počinjući sa racemskim (3,4-dimetoksibiciklo[4.2.0]okta-l,3,5-trien-7-il)metanaminom i. sledeći protokol opisan redom u Primerima 2 i 3, dobija se 3-{3-[[(3,4-dimetoksibiciklo[4.2.0]okta-l,3,5-trien-7-il)metil](metil)amino]propil}-7,8-dimetoksi-l,3,4,5-tetrahidro-2H-3-benzazepin-2-on.
2.1 g ovog racemskog jedinjenja se onda razdvaja na koloni 60 cm x 60 mm, koja je pakovana sa 2.1 kg Chiralpak® AD faze (veličina čestica 20 μm). Korišćeni eluant je mešavina etanol/acetonitril/dietilamin (10/90/0.1 zapreminski), pri brzini protoka od 50 mL/min. Koristi se pridodati ultra-violetni detektor na talasnoj dužini od 280 nm.
Dobija se 0.95 g enantiomera konfiguracije (R) u obliku bele kuglice i onda 0.95 g enantiomera konfiguracije (5), isto tako u vidu bele kuglice.
Hidrohlorid enantiomera konfiguracije (S) se zatim dobija sledeći proceduru, opisanu u opisu patenta EP 0 534 859 (Primer 2, Korak E).
PRIMER 8: 3-{3-[{[(7S)-3,4-dimetoksibiciklo[4.2.0]okta-l,3,5-trien-7-il]-metil}
(metil)amino]propil}-7,8-dimetoksi-l,3,4,5-tetrahidro-2H-3-
benzazepin-2-on hidrohlorid
Počinjući sa racemskim (3,4-dimetoksibiciklo[4.2.0]okta-l,3,5-trien-7-il)-N-metil-metanaminom i, sledeći protokol opisan u Primeru 5, dobija se 3-{3-[[(3,4-dimetoksi-biciklo[4.2.0]okta-l,3,5-trien-7-il)metil](metil)amino]propil}-7,8-dimetoksi-l,3,4,5-tetrahidro-2H-3-benzazepin-2-on.
2.1 g ovog racemskog jedinjenja se onda razdvaja na koloni 60 cm x 60 mm, koja je pakovana sa 2.1 kg Chiralpak® AD faze (veličina čestica 20 μm). Korišćeni eluant je mešavina etanol/acetonitril/dietilamin (10/90/0.1 zapreminski), pri brzini protoka od 50 mL/min. Koristi se pridodati ultra-violetni detektor na talasnoj dužini od 280 nm.
Dobija se 0.95 g enantiomera konfiguracije (R) u obliku bele kuglice i onda 0.95 g enantiomera konfiguracije (5), isto tako u vidu bele kuglice.
Hidrohlorid enantiomera konfiguracije (S) se zatim dobija sledeći proceduru, opisanu u opisu patenta EP 0 534 859 (Primer 2, Korak E).
Claims (12)
1. Postupak sinteze jedinjenja formule (VII), u racemskom ili optički aktivnom obliku: pri čemu R predstavlja atom vodonika ili metil grupu, koji je naznačen time što jedinjenje formule (VIII): reaguje sa jedinjenjem formule (IX), u racemskom ili optički aktivnom obliku, kao slobodna baza ili so : pri čemu je R, kao što je ovde prethodno definisano, u prisustvu soli prelaznih metala ili lantanida, u rastvaraču, kako bi se dobilo jedinjenje formule (X), u racemskom ili optički aktivnom obliku : koje se prevodi ujedinjenje formule (VII) dejstvom hidridnog donorskog sredstva.
2. Postupak sinteze, kao u patentnom zahtevu 1, koji je naznačen time što je jedinjenje formule (IX) konfiguracije (S).
3. Postupak sinteze, kao u patentnom zahtevu 2, koji je naznačen time što R predstavlja atom vodonika i time što je proizvod reakcije jedinjenja formule (X) sa hidridnim donorskim sredstvom jedinjenje formule (XI), poseban slučaj jedinjenja formule (VII) : koje može biti N-metilovano kako se dobij a ivabradin formule (I) : koji se opciono može prevesti u svoje adicione soli sa farmaceutski prihvatljivom kiselinom, odabranom od : hlorovodonične kiseline, bromovodonične kiseline, sumporne kiseline, fosforne kiseline, sirćetne kiseline, trifluorosirćetne kiseline, mleČne kiseline, piruvatne kiseline, malonske kiseline, ćilibame kiseline, glutarne kiseline, fumarne kiseline, vinske kiseline, maleinske kiseline, limunske kiseline, askorbinske kiseline, oksalne kiseline, metansulfonske kiseline, benzensulfonske kiseline i kamforne kiseline i u njihove hidrate.
4. Postupak sinteze, kao u patentnom zahtevu 2, koji je naznačen time što R predstavlja metil grupu i time što je proizvod reakcije jedinjenja formule (X) sa hidridnim donorskim sredstvom onda ivabradin formule (I), poseban slučaj jedinjenja formule (VII) : koji se opciono može prevesti u svoje adicione soli sa farmaceutski prihvatljivom kiselinom, odabranom od : hlorovodonične kiseline, bromovodonične kiseline, sumporne kiseline, fosforne kiseline, sirćetne kiseline, trifluorosirćetne kiseline, mlečne kiseline, piruvatne kiseline, malonske kiseline, ćilibame kiseline, glutarne kiseline, fumarne kiseline, vinske kiseline, maleinske kiseline, limunske kiseline, askorbinske kiseline, oksalne kiseline, metansulfonske kiseline, benzensulfonske kiseline i kamforne kiseline i u njihove hidrate.
5. Postupak sinteze, kao u patentnom zahtevu 1, koji je naznačen time što je jedinjenje formule (IX) u racemskom obliku.
6. Postupak sinteze, kao u patentnom zahtevu 5, koji je naznačen time što R predstavlja atom vodonika i što je proizvod reakcije jedinjenja formule (X) sa hidridnim donorskim sredstvom racemsko jedinjenje formule (XII), poseban slučaj jedinjenja formule (VII): koje može biti N-metilovano kako se dobija racemsko jedinjenje formule (XIII) : koje optičkim razdvajanjem daje ivabradin formule (I) : koji se opciono može prevesti u svoje adicione soli sa farmaceutski prihvatljivom kiselinom, odabranom od : hlorovodonične kiseline, bromovodonične kiseline, sumporne kiseline, fosforne kiseline, sirćetne kiseline, trifluorosirćetne kiseline, mlečne kiseline, piruvatne kiseline, malonske kiseline, ćilibarne kiseline, glutarne kiseline, fumarne kiseline, vinske kiseline, maleinske kiseline, limunske kiseline, askorbinske kiseline, oksalne kiseline, metansulfonske kiseline, benzensulfonske kiseline i kamforne kiseline i u njihove hidrate.
7. Postupak sinteze, kao u patentnom zahtevu 5, koji je naznačen time što R predstavlja metil grupu i time što je proizvod reakcije jedinjenja formule (X) sa hidridnim donorskim sredstvom racemsko jedinjenje formule (XIII), poseban slučaj jedinjenja formule (VII) : koje optičkim razdvajanjem daje ivabradin formule (I) : koji se opciono može prevesti u svoje adicione soli sa farmaceutski prihvatljivom kiselinom, odabranom od : hlorovodonične kiseline, bromovodonične kiseline, sumporne kiseline, fosforne kiseline, sirćetne kiseline, trifluorosirćetne kiseline, mlečne kiseline, piruvatne kiseline, malonske kiseline, ćilibarne kiseline, glutarne kiseline, fumarne kiseline, vinske kiseline, maleinske kiseline, limunske kiseline, askorbinske kiseline, oksalne kiseline, metansulfonske kiseline, benzensulfonske kiseline i kamforne kiseline i u njihove hidrate.
8. Sintetski postupak, kao u ma kom od patentnih zahteva 1 do 7, koji je naznačen time što je so prelaznog metala ili lantanida, koja se koristi za izvođenje reakcije između jedinjenja formule (VIII) i jedinjenja formule (IX) odabrana od: bakar(I) hlorida, bakar(I) bromida, bakar(I) jodida, itrijum(III) trifluorometansulfonata, lantan(III) trifluorometansulfonata, prazeodimijum(III) trifluorometansulfonata, neodimijum(III) trifluorometansulfonata, samarijum(III) trifluorometansulfonata, europijum(III) trifluorometansulfonata, gadolinijum(III) trifluorometansulfonata, terbijum(III) trifluorometansulfonata, disprozijum(III) trifluorometansulfonata, holmijum(III) trifluorometansulfonata, erbijum(III) trifluorometansulfonata i lutecijum(III) trifluorometansulfonata.
9. Sintetski postupak, kao u ma kom od patentnih zahteva 1 do 8, koji je naznačen time što je rastvarač koji je korišćen za izvođenje reakcije između jedinjenja formule (VIII) i jedinjenja formule (IX) odabran od: alkoholnih rastvarača, dimetilsulfoksida, N,N-dimetilformamida i N-metilpirolidona.
10. Sintetski postupak, kao u ma kom od patentnih zahteva 1 do 9, koji je naznačen time što je hidridno donorsko sredstvo, korišćeno za konverziju jedinjenja formule (X) u jedinjenje formule (VII) odabrano od: natrijum tetraborohidrida, natrijum cijanoborohidrida, kompleksa boran-morfolina i kompleksa boran-dimetilamina.
11. Jedinjenje formule (VIII):
12. Jedinjenje formule (X), u racemskom ili optički aktivnom obliku: gde je R, kao što je definisano u patentnom zahtevu 1.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR0901555A FR2943667B1 (fr) | 2009-03-31 | 2009-03-31 | Nouveau procede de synthese de l'ivabradine et de ses sels d'addition a un acide pharmaceutiquement acceptable. |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ME00987B true ME00987B (me) | 2012-06-20 |
Family
ID=40984744
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| MEP-2010-55A ME00987B (me) | 2009-03-31 | 2009-03-31 | Novi postupak sinteze ivabradina i njegovih soli sa farmaceutski prihvatljivom kiselinom |
Country Status (36)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US8101747B2 (me) |
| EP (1) | EP2241554B1 (me) |
| JP (1) | JP5107382B2 (me) |
| KR (1) | KR101166630B1 (me) |
| CN (2) | CN101851205B (me) |
| AR (1) | AR075977A1 (me) |
| AT (1) | ATE523494T1 (me) |
| AU (1) | AU2010201058B2 (me) |
| BR (1) | BRPI1000735A2 (me) |
| CA (1) | CA2697562C (me) |
| CL (1) | CL2010000254A1 (me) |
| CY (1) | CY1112136T1 (me) |
| DK (1) | DK2241554T3 (me) |
| EA (1) | EA016335B1 (me) |
| ES (1) | ES2373369T3 (me) |
| FR (1) | FR2943667B1 (me) |
| GE (1) | GEP20125460B (me) |
| HR (1) | HRP20110915T1 (me) |
| JO (1) | JO2782B1 (me) |
| MA (1) | MA31745B1 (me) |
| ME (1) | ME00987B (me) |
| MX (1) | MX2010003184A (me) |
| MY (1) | MY145611A (me) |
| NZ (1) | NZ584309A (me) |
| PE (1) | PE20100714A1 (me) |
| PL (1) | PL2241554T3 (me) |
| PT (1) | PT2241554E (me) |
| RS (1) | RS51962B (me) |
| SA (1) | SA110310240B1 (me) |
| SG (1) | SG165254A1 (me) |
| SI (1) | SI2241554T1 (me) |
| TW (1) | TWI419879B (me) |
| UA (1) | UA102232C2 (me) |
| UY (1) | UY32500A (me) |
| WO (1) | WO2010112704A1 (me) |
| ZA (1) | ZA201002121B (me) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US8212026B2 (en) * | 2007-05-30 | 2012-07-03 | Ind-Swift Laboratories Limited | Process for the preparation of ivabradine hydrochloride and polymorph thereof |
| CN103848789B (zh) * | 2012-11-29 | 2016-05-18 | 江苏恒瑞医药股份有限公司 | 一种伊伐布雷定的制备方法 |
| CN103724266B (zh) * | 2014-01-20 | 2018-12-04 | 山东诚创医药技术开发有限公司 | 去甲伊伐布雷定盐及其制备方法和应用 |
| EP3101010A1 (en) | 2015-06-03 | 2016-12-07 | Urquima S.A. | New method for the preparation of highly pure ivabradine base and salts thereof |
| CN108530359A (zh) * | 2017-03-01 | 2018-09-14 | 浙江京新药业股份有限公司 | 一种伊伐布雷定杂质的制备方法 |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1140049A (en) * | 1965-04-02 | 1969-01-15 | Alphachimie S A | N-substituted tetrahydrobenzazepines |
| US3743731A (en) * | 1971-03-16 | 1973-07-03 | Schering Corp | Substituted benzazepines for producing skeletal muscle relaxation |
| DE3119874A1 (de) * | 1981-05-19 | 1982-12-09 | Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach | "benzazepinderivate, ihre herstellung und ihre verwendung als arzneimittel" |
| FR2681862B1 (fr) * | 1991-09-27 | 1993-11-12 | Adir Cie | Nouvelles (benzocycloalkyl)alkylamines, leur procede de preparation, et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. |
| FR2868777B1 (fr) * | 2004-04-13 | 2006-05-26 | Servier Lab | Nouveau procede de synthese de l'ivabradine et de ses sels d'addition a un acide pharmaceutiquement acceptable |
| FR2870537A1 (fr) * | 2004-05-19 | 2005-11-25 | Servier Lab | Nouveau procede de synthese du (1s)-4,5-dimethoxy-1-(methyl aminomethyl-)-benzocyclobutane et de ses sels d'addition, et application a la synthese de l'ivabradine et de ses sels d'addition a un acide pharmaceutiquement acceptable |
| ES2381771T3 (es) * | 2006-11-30 | 2012-05-31 | Cadila Healthcare Limited | Procedimiento para la preparación de hidrocloruro de ivabradina |
| CN101284813B (zh) * | 2007-04-12 | 2012-08-15 | 上海优拓医药科技有限公司 | 伊伐布雷定的制备方法 |
| US8212026B2 (en) | 2007-05-30 | 2012-07-03 | Ind-Swift Laboratories Limited | Process for the preparation of ivabradine hydrochloride and polymorph thereof |
-
2009
- 2009-03-31 FR FR0901555A patent/FR2943667B1/fr not_active Expired - Fee Related
- 2009-03-31 ME MEP-2010-55A patent/ME00987B/me unknown
-
2010
- 2010-03-16 SG SG201001800-0A patent/SG165254A1/en unknown
- 2010-03-16 PE PE2010000154A patent/PE20100714A1/es not_active Application Discontinuation
- 2010-03-17 UY UY0001032500A patent/UY32500A/es not_active Application Discontinuation
- 2010-03-17 MY MYPI2010001176A patent/MY145611A/en unknown
- 2010-03-18 MA MA32704A patent/MA31745B1/fr unknown
- 2010-03-18 AU AU2010201058A patent/AU2010201058B2/en not_active Ceased
- 2010-03-22 CL CL2010000254A patent/CL2010000254A1/es unknown
- 2010-03-23 MX MX2010003184A patent/MX2010003184A/es active IP Right Grant
- 2010-03-24 CA CA2697562A patent/CA2697562C/fr not_active Expired - Fee Related
- 2010-03-25 ZA ZA2010/02121A patent/ZA201002121B/en unknown
- 2010-03-29 US US12/798,042 patent/US8101747B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2010-03-29 SA SA110310240A patent/SA110310240B1/ar unknown
- 2010-03-29 AR ARP100101002A patent/AR075977A1/es not_active Application Discontinuation
- 2010-03-29 UA UAA201003588A patent/UA102232C2/uk unknown
- 2010-03-29 GE GEAP201011741A patent/GEP20125460B/en unknown
- 2010-03-29 TW TW099109451A patent/TWI419879B/zh not_active IP Right Cessation
- 2010-03-29 NZ NZ584309A patent/NZ584309A/en not_active IP Right Cessation
- 2010-03-30 JP JP2010076768A patent/JP5107382B2/ja active Active
- 2010-03-30 BR BRPI1000735-0A patent/BRPI1000735A2/pt not_active Application Discontinuation
- 2010-03-30 PL PL10290166T patent/PL2241554T3/pl unknown
- 2010-03-30 EP EP10290166A patent/EP2241554B1/fr active Active
- 2010-03-30 SI SI201030013T patent/SI2241554T1/sl unknown
- 2010-03-30 ES ES10290166T patent/ES2373369T3/es active Active
- 2010-03-30 RS RS20110479A patent/RS51962B/sr unknown
- 2010-03-30 DK DK10290166.7T patent/DK2241554T3/da active
- 2010-03-30 EA EA201000397A patent/EA016335B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2010-03-30 AT AT10290166T patent/ATE523494T1/de active
- 2010-03-30 PT PT10290166T patent/PT2241554E/pt unknown
- 2010-03-30 WO PCT/FR2010/000268 patent/WO2010112704A1/fr not_active Ceased
- 2010-03-31 CN CN2010101547205A patent/CN101851205B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2010-03-31 CN CN201210034916.XA patent/CN102603634B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2010-03-31 JO JO2010104A patent/JO2782B1/en active
- 2010-03-31 KR KR1020100029258A patent/KR101166630B1/ko not_active Expired - Fee Related
-
2011
- 2011-12-05 CY CY20111101203T patent/CY1112136T1/el unknown
- 2011-12-06 HR HR20110915T patent/HRP20110915T1/hr unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RS52542B (sr) | Novi postupak sinteze ivabradina i njegovih adicionih soli sa farmaceutski prihvatljivom kiselinom | |
| KR101166632B1 (ko) | 이바브라딘 및 이의 약제학적으로 허용되는 산과의 부가염을 합성하는 방법 | |
| KR20110112467A (ko) | 이바브라딘 및 이의 약제학적으로 허용되는 산 부가염의 합성 방법 | |
| ME00987B (me) | Novi postupak sinteze ivabradina i njegovih soli sa farmaceutski prihvatljivom kiselinom | |
| KR101372389B1 (ko) | 이바브라딘 및 이의 약제학적으로 허용되는 산과의 부가염을 합성하는 방법 | |
| HK1148748B (en) | Process for the synthesis of ivabradine and addition salts thereof with a pharmaceutically acceptable acid | |
| HK1169827B (en) | Process for the synthesis of ivabradine and addition salts thereof with a pharmaceutically acceptable acid |