EA016335B1 - Новый способ синтеза ивабрадина и его солей присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой - Google Patents

Новый способ синтеза ивабрадина и его солей присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой Download PDF

Info

Publication number
EA016335B1
EA016335B1 EA201000397A EA201000397A EA016335B1 EA 016335 B1 EA016335 B1 EA 016335B1 EA 201000397 A EA201000397 A EA 201000397A EA 201000397 A EA201000397 A EA 201000397A EA 016335 B1 EA016335 B1 EA 016335B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
formula
compound
trifluoromethanesulfonate
iii
racemic
Prior art date
Application number
EA201000397A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201000397A1 (ru
Inventor
Жан-Луи Пеглион
Эмея Дессинье
Бернар Серки
Original Assignee
Ле Лаборатуар Сервье
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=40984744&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=EA016335(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Ле Лаборатуар Сервье filed Critical Ле Лаборатуар Сервье
Publication of EA201000397A1 publication Critical patent/EA201000397A1/ru
Publication of EA016335B1 publication Critical patent/EA016335B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D223/14—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D223/16—Benzazepines; Hydrogenated benzazepines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

Изобретение относится к способу синтеза ивабрадина формулы (I) и его солей присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой.

Description

Настоящее изобретение относится к способу синтеза ивабрадина формулы (I)
(I), или 3-{3-[{[(78)-3,4-диметоксибицикло[4.2.0]окта-1,3,5-триен-7-ил]метил}(метил)амино]пропил}-7,8диметокси-1,3,4,5-тетрагидро-2Н-3-бензазепин-2-она, его солей присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой, и его гидратов.
Ивабрадин, его соли присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой и более особенно его гидрохлорид имеют очень ценные фармакологические и терапевтические свойства, особенно брадикардические свойства, делающие эти соединения полезными в лечении или предотвращении различных клинических состояний миокардиальной ишемии, таких как бронхиальная астма, инфаркт миокарда и связанных с нею нарушений сердечного ритма, а также в различных патологиях, включающих нарушения сердечного ритма, особенно суправентрикулярные нарушения сердечного ритма, и в сердечной недостаточности.
Получение и терапевтическое применение ивабрадина, его солей присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой и более особенно его гидрохлорида были описаны в описании европейского патента ЕР 0534859.
В настоящем патенте описывается синтез гидрохлорида ивабрадина, начиная с соединения формулы (II)
которое преобразуют в соединение формулы (III)
для получения соединения формулы (VI) 1з
(VI), [3 каталитическая гидрогенизация которого дает ивабрадин, который потом преобразовывают в его гидрохлорид.
Недостаток этого пути синтеза состоит в том, что он приводит к ивабрадину с выходом порядка только 0,6%.
Ввиду фармацевтической ценности этого соединения важно, чтобы было возможно получить его эффективным способом синтеза, который приводит к ивабрадину с хорошим выходом.
- 1 016335
Настоящее изобретение относится к способу синтеза соединения формулы (VII) в рацемической или оптически активной форме
в которой К представляет собой атом водорода или метильную группу, отличающемуся тем, что соединение формулы (VIII)
реагирует с соединением формулы (IX) в рацемической или оптически активной форме, в форме свободного основания или соли
в которой К является таким, как определено выше, в присутствии соли переходного металла или лантаноида, в растворителе, для получения соединения формулы (X) в рацемической или оптически активной форме
которое преобразуют в соединение формулы (VII) при действии донора водорода.
В предпочтительном варианте осуществления изобретения соединение формулы (IX) находится в оптически активной форме, более особенно в конфигурации (8).
В случае, где К представляет собой атом водорода, продуктом реакции соединения формулы (X) с донором водорода является соединение формулы (XI), частный случай соединений формулы (VII)
(XI), которое может быть Ν-метилировано для получения ивабрадина формулы (I)
который может необязательно быть преобразован в его соли присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой, выбранной из соляной, бромисто-водородной, серной, фосфорной, уксусной, трифторуксусной, молочной, пировиноградной, малоновой, янтарной, глутаровой, фумаровой, винной, малеиновой, лимонной, аскорбиновой, щавелевой, метансульфоновой, бензолсульфоновой и камфорной ки слот, и в его гидраты.
В случае, где К представляет собой метильную группу, продукт реакции соединения формулы (X) с донором водорода представляет собой ивабрадин формулы (I), частный случай соединений формулы (VII)
который может необязательно быть преобразован в его соли присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой, выбранной из соляной, бромисто-водородной, серной, фосфорной, уксусной,
- 2 016335 трифторуксусной, молочной, пировиноградной, малоновой, янтарной, глутаровой, фумаровой, винной, малеиновой, лимонной, аскорбиновой, щавелевой, метансульфоновой, бензолсульфоновой и камфорной кислот, и в его гидраты.
В другом предпочтительном варианте осуществления изобретения соединение формулы (IX) находится в рацемической форме.
В случае, где К представляет собой атом водорода, продукт реакции соединения формулы (X) с донором водорода представляет собой рацемическое соединение формулы (XII), частный случай соединений формулы (VII)
которое может быть Ν-метилировано для получения рацемического соединения формулы (XIII)
(ХШ), разделение оптических изомеров которого дает ивабрадин формулы (I)
который может необязательно быть преобразован в его соли присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой, выбранной из соляной, бромисто-водородной, серной, фосфорной, уксусной, трифторуксусной, молочной, пировиноградной, малоновой, янтарной, глутаровой, фумаровой, винной, малеиновой, лимонной, аскорбиновой, щавелевой, метансульфоновой, бензолсульфоновой и камфорной кислот, и в его гидраты.
В случае, где К представляет собой метильную группу, продукт реакции соединения формулы (X) с донором водорода после этого представляет собой рацемическое соединение формулы (XIII), частный случай соединений формулы (VII)
разделение оптических изомеров которого дает ивабрадин формулы (I):
которое может необязательно быть преобразовано в его соли присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой, выбранной из соляной кислоты, бромисто-водородной кислоты, серной кислоты, фосфорной кислоты, уксусной кислоты, трифторуксусной кислоты, молочной кислоты, пировиноградной кислоты, малоновой кислоты, янтарной кислоты, глутаровой кислоты, фумаровой кислоты, винной кислоты, малеиновой кислоты, лимонной кислоты, аскорбиновой кислоты, щавелевой кислоты, метансульфоновой кислоты, бензолсульфоновой кислоты и камфорной кислоты, и в его гидраты.
Среди солей переходных металлов или лантаноидов, которые могут быть применены для осуществления реакции между соединением формулы (VIII) и соединением формулы (IX), здесь могут быть упомянуты, не подразумевая какое-либо ограничение, хлорид меди®, бромид меди®, йодид меди®, трифторметансульфонат иттрия(Ш), трифторметансульфонат лантана(Ш), трифторметансульфонат празеодимами), трифторметансульфонат неодима(Ш), трифторметансульфонат самария(Ш), трифторметансульфонат европия(Ш), трифторметансульфонат гадолиния(Ш), трифторметансульфонат тербия(Ш), трифторметансульфонат диспрозия(III), трифторметансульфонат гольмия(Ш), трифторметансульфонат эрбия(Ш) и трифторметансульфонат лютеция. Предпочтение отдают соли переходного металла, приме
- 3 016335 няемой для осуществления реакции между соединением формулы (VIII) и соединением формулы (IX), которой является хлорид медиД).
Среди растворителей, которые могут быть применены для осуществления реакции между соединением формулы (VIII) и соединением формулы (IX), здесь могут быть упомянуты, не подразумевая какоелибо ограничение:
спиртовые растворители, особенно метанол, этанол и изопропанол;
диметилсульфоксид (ΌΜ80);
Ν,Ν-диметилформамид (ΌΜΤ);
Ν-метилпирролидон (ΝΜΡ).
Предпочтение отдают растворителю, применяемому для осуществления реакции между соединением формулы (VIII) и соединением формулы (IX), которым является метанол.
Среди доноров водорода, которые могут быть применены для осуществления преобразования соединения формулы (X) в соединение формулы (VII), здесь могут быть упомянуты, не подразумевая какое-либо ограничение, тетраборгидрид натрия, цианоборгидрид натрия, а также комплексы боранморфолин и боран-диметиламин.
Среди растворителей, которые могут быть применены для осуществления преобразования соединения формулы (X) в соединение формулы (VII), здесь могут быть упомянуты, не подразумевая какое-либо ограничение:
спиртовые растворители, особенно метанол, этанол и изопропанол;
Ν,Ν-диметилформамид (ΌΜΤ);
Ν-метилпирролидон (ΝΜΡ).
Соединения формул (VIII) и (X) являются новыми продуктами, которые пригодны в качестве интермедиатов синтеза в химической или фармацевтической промышленности, особенно в синтезе ивабрадина, его солей присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой и его гидратов, и как таковые они образуют нераздельную часть настоящего изобретения.
Примеры ниже иллюстрируют изобретение.
В описании приняты следующие обозначения:
ΌΜΤ: Ν,Ν-диметилформамид;
ИК: инфракрасный.
Точки плавления (т.пл.) были измерены с использованием прибора ш1стоКо11ег (ΜΚ).
Пример1. 3-(7,8-Диметокси-2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-3Н-3-бензазепин-3-ил)пропаннитрил.
г (9 ммоль) 7,8-диметокси-1,3,4,5-тетрагидро-2Н-3-бензазепин-2-она растворяли в 30 мл ΌΜΤ. К получившемуся раствору добавляли при 25°С 432 мг (10,8 ммоль, 1,2 экв.) гидрида натрия в виде 60% суспензии в масле. Осуществляли перемешивание на протяжении 30 мин при температуре окружающей среды и после этого добавляли раствор 0,9 мл (10,8 ммоль, 1,2 экв.) 3-бромпропионитрила в 10 мл ΌΜΤ. После осуществляли нагревание при 50°С на протяжении 24 ч и после этого выпаривали растворитель. Остаток вносили в дихлорметан, промывали водой, сушили над Μ§804, фильтровали и выпаривали досуха. Получали 4,1 г остатка, который очищали флэш-хроматографией на 300 г силикагеля (элюент = дихлорметан/этанол: 95/5). Извлекли полученные 630 мг названного продукта в форме масла, и 1 г непрореагировавшего 7,8-диметокси-1,3,4,5-тетрагидро-2Н-3-бензазепин-2-она (белое твердое вещество, т.пл.= 196-198°С).
Выход = 26%.
ИК (чистый): ν = 2247, 1648, 1609, 1518, 1246, 1220, 1104 см-1.
Пример 2. 3-[3-({ [(78)-3,4-Диметоксибицикло[4.2.0]окта-1,3,5-триен-7-ил]метил}амино)пропил]7,8-диметокси-1,3,4,5-тетрагидро-2Н-3-бензазепин-2-он.
Стадия 1. Ν-{[(78)-3,4-Диметоксибицикло[4.2.0]окта-1,3,5-триен-7-ил]метил}-3-(7,8-диметокси-2оксо-1,2,4,5-тетрагидро-3Н-3-бензазепин-3-ил)пропанимидамид.
В атмосфере азота 630 мг (3,27 ммоль, 1,5 экв.) 1-[(78)-3,4-диметоксибицикло[4.2.0]окта-1,3,5триен-7-ил]метанамингидрохлорида растворяли в 10 мл метанола. К получившемуся раствору добавляли 0,46 мл (3,27 ммоль, 1,5 экв.) триэтиламина и 260 мг (2,62 ммоль) хлорида меди (I) (чистота: 90%). После этого по каплям добавляли 600 мг (2,18 ммоль) 3-(7,8-диметокси-2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-3Н-3бензазепин-3-ил)пропаннитрила, растворенного в 10 мл метанола. Нагревание в колбе с обратным холодильником осуществляли на протяжении 12 ч, после этого охлаждали до температуры окружающей среды и добавляли 5 мл 35% водного раствора гидроксида натрия и 30 мл дихлорметана. Органическую фазу экстрагировали, сушили над Μ§804, фильтровали и после этого выпаривали досуха. Получали 1,08 г коричневого масла, содержащего 47% предполагаемого продукта. Это масло используют без очистки в следующей стадии.
- 4 016335
Стадия 2. 3-[3-({[(78)-3,4-Диметоксибицикло[4.2.0]окта-1,3,5-триен-7-ил]метил}амино)пропил]-7,8диметокси-1,3,4,5-тетрагидро-2Н-3 -бензазепин-2-он.
г продукта, полученного на стадии 1 (содержащего 47% амидина), растворяли в 15 мл метанола; получившийся раствор после этого охлаждали до 0°С и добавляли 100 мг (2,61 ммоль, 1,2 экв.) тетраборгидрида натрия. Перемешивание осуществляли в течение ночи при температуре окружающей среды и после этого добавляли 5,3 мл 20% водного раствора гидроксида натрия и 20 мл дихлорметана. Осуществляли энергичное перемешивание на протяжении 15 мин. Органическую фазу после этого экстрагировали, промывали водой, сушили над Мд8О4, фильтровали и после этого выпаривали досуха. Получали 1 г масла, которое очищали флэш-хроматографией на 100 г силикагеля (элюент = дихлорметан/этанол/КН4ОН:90/10/1) для получения 300 мг предполагаемого продукта в форме масла.
Выход = 30% (за 2 стадии).
ИК (чистый): ν = 3302, 1649 см-1.
Пример 3. 3-{3-[{ [(78)-3,4-Диметоксибицикло[4.2.0]окта-1,3,5-триен-7-ил]метил}(метил)амино]пропил}-7,8-диметокси-1,3,4,5-тетрагидро-2Н-3-бензазепин-2-он.
Стадия 1. 3-[3-({[(78)-3,4-Диметоксибицикло[4.2.0]окта-1,3,5-триен-7-ил]метил}амино)пропил]-7,8диметокси-1,3,4,5-тетрагидро-2Н-3 -бензазепин-2-он гидрохлорид.
300 мг (0,65 ммоль) амина, полученного в примере 2, стадия 2, растворяли в 10 мл ацетонитрила. К получившемуся раствору добавляли 0,65 мл (1,3 ммоль, 2 экв.) 2 М раствора соляной кислоты в диэтиловом эфире. Осуществляли перемешивание при 25°С в течение 15 мин и после этого выпаривали досуха. Продукт кристаллизовали из 20 мл ацетона. Твердое вещество отфильтровывали и сушили. Было получено 230 мг белых кристаллов.
Выход = 71%, т.пл.=204-206°С.
Стадия 2. 3-{3-[{ [(78)-3,4-Диметоксибицикло[4.2.0]окта-1,3,5-триен-7-ил]метил}(метил)амино]пропил}-7,8-диметокси-1,3,4,5-тетрагидро-2Н-3-бензазепин-2-он.
180 мг (0,36 ммоль) гидрохлорида, полученного на стадии 1, растворяли в смеси 10 мл метанола и 5 мл дихлорметана. К получившемуся раствору добавляли 0,04 мл (0,54 ммоль, 1,5 экв.) формальдегида (37% в воде) и крупинку бромкрезолового зеленого. Добавляли 1Ν водный раствор соляной кислоты до рН 4 (желто-окрашенный раствор) и после этого осуществляли перемешивание при 25°С в течение 30 мин. После этого добавляли 23 мг (0,36 ммоль) цианоборгидрида натрия, осуществляли перемешивание при 25°С в течение 12 ч, в то же время поддерживая рН 4, и после этого осуществляли выпаривание досуха. Получали 250 мг масла, которое очищали флэш-хроматографией на 100 г силикагеля (элюент = дихлорметан/этанол/NН4ОН: 90/10/1), для получения 100 мг названного продукта в форме бесцветного масла, которое кристаллизовали при температуре окружающей среды.
Выход = 58%, т.пл.=98-100°С.
Пример 4. 3-{3-[{ [(78)-3,4-Диметоксибицикло[4.2.0]окта-1,3,5-триен-7-ил]метил}(метил)амино]пропил}-7,8-диметокси-1,3,4,5-тетрагидро-2Н-3-бензазепин-2-он гидрохлорид.
Гидрохлорид продукта, полученного в примере 3, стадия 2, получали путем последующей стадии, описанной в патенте ЕР 0534859 (пример 2, стадия Е).
Пример 5. 3-{3-[{ [(78)-3,4-Диметоксибицикло[4.2.0]окта-1,3,5-триен-7-ил]метил}(метил)амино]пропил}-7,8-диметокси-1,3,4,5-тетрагидро-2Н-3-бензазепин-2-он.
Стадия 1. Ν-{[(78)-3,4-Диметоксибицикло[4.2.0]окта-1,3,5-триен-7-ил]метил}-3-(7,8-диметокси-2оксо-1,2,4,5-тетрагидро-3Н-3-бензазепин-3-ил)-№метилпропанимидамид.
В атмосфере азота 691 мг (2,83 ммоль, 1,5 экв.) 1-[(78)-3,4-диметоксибицикло[4.2.0]окта-1,3,5триен-7-ил]-№метилметанамин гидрохлорида растворяли в 10 мл метанола. К получившемуся раствору добавляли 0,4 мл (2,83 ммоль, 1,5 экв.) триэтиламина и 224 мг (2,26 ммоль) хлорида меди (I) (чистота: 90%). После этого по каплям добавляли 520 мг (1,89 ммоль) 3-(7,8-диметокси-2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро3Н-3-бензазепин-3-ил)пропаннитрила, растворенного в 10 мл метанола. Нагревание в колбе с обратным холодильником осуществляли на протяжении 24 ч, после этого охлаждали до температуры окружающей среды и добавляли 5 мл 35% водного раствора гидроксида натрия и 30 мл дихлорметана. Органическую фазу экстрагировали, сушили над Мд8О4, фильтровали и после этого выпаривали досуха. Получали 1,08 г коричневого масла, содержащего 46% предполагаемого продукта. Это масло используют без очистки в следующей стадии.
Стадия 2. 3-{3-[{ [(78)-3,4-Диметоксибицикло[4.2.0]окта-1,3,5-триен-7-ил]метил}(метил)амино]пропил}-7,8-диметокси-1,3,4,5-тетрагидро-2Н-3-бензазепин-2-он.
г продукта, полученного на стадии 1 (содержащего 46% амидина), растворяли в 15 мл метанола и после этого добавляли при температуре окружающей среды 86 мг (2,26 ммоль, 1,2 экв.) тетраборгидрида натрия. Осуществляли перемешивание в течение ночи при температуре окружающей среды и после этого добавляли 5 мл 20% водного раствора гидроксида натрия и 20 мл дихлорметана. Осуществляли энергичное перемешивание на протяжении 15 мин. Органическую фазу после этого экстрагировали, промывали водой, сушили над Мд8О4, фильтровали и после этого выпаривали досуха. Получили 1 г масла, которое очищали флэш-хроматографией на 100 г силикагеля (элюент = дихлорметан/этанол/NН4ОН: 90/10/1) для
- 5 016335 получения 210 мг названного продукта в форме масла.
Выход = 24% (за 2 стадии).
ИК (чистый): ν = 1633, 831-672 см-1.
Пример 6. 3-{3-[{ [(78)-3,4-Диметоксибицикло[4.2.0]окта-1,3,5-триен-7-ил]метил}(метил)амино]пропил}-7,8-диметокси-1,3,4,5-тетрагидро-2Н-3-бензазепин-2-он гидрохлорид.
Гидрохлорид продукта, полученного в примере 5, стадия 2, получали при помощи последующей стадии, описанной в патенте ЕР 0534859 (пример 2, стадия Е).
Пример 7. 3-{3-[{ [(78)-3,4-Диметоксибицикло[4.2.0]окта-1,3,5-триен-7-ил]метил}(метил)амино]пропил}-7,8-диметокси-1,3,4,5-тетрагидро-2Н-3-бензазепин-2-он гидрохлорид.
Начиная с рацемического (3,4-диметоксибицикло[4.2.0]окта-1,3,5-триен-7-ил)метанамина и следуя протоколу, описанному последовательностью примеров 2 и 3, получали
3-{3-[[(3,4-диметоксибицикло[4.2.0]окта-1,3,5-триен-7-ил)метил](метил)амино]пропил}-7,8-диметокси1,3,4,5-тетрагидро-2Н-3-бензазепин-2-он.
2,1 г этого рацемического соединения после этого разделяли на колонке 60 смх60 мм, упакованной
2,1 кг фазы СЫта1рак® ЛИ (размер частиц 20 мкм). Применяемым элюентом является смесь этанол/ацетонитрил/диэтиламин (10/90/0,1 по объему) при скорости потока 50 мл/мин. Использовали встроенный ультрафиолетовый детектор при длине волны 280 нм.
Получали 0,95 г энантиомера конфигурации (В) в форме белой пенки и после этого 0,95 г энантиомера конфигурации (8) также в форме белой пенки.
Гидрохлорид энантиомера конфигурации (8) после получали при помощи последующей стадии, описанной в патенте ЕР 0534859 (пример 2, стадия Е).
Пример 8. 3-{3-[{ [(78)-3,4-Диметоксибицикло[4.2.0]окта-1,3,5-триен-7-ил]метил}(метил)амино]пропил}-7,8-диметокси-1,3,4,5-тетрагидро-2Н-3-бензазепин-2-он гидрохлорид.
Начиная с рацемического (3,4-диметоксибицикло[4.2.0]окта-1,3,5-триен-7-ил)-И-метилметанамина и следуя протоколу, описанному в примере 5, получали 3-{3-[[(3,4-диметоксибицикло[4.2.0]окта-1,3,5триен-7-ил)метил](метил)амино]пропил}-7,8-диметокси-1,3,4,5-тетрагидро-2Н-3-бензазепин-2-он.
2,1 г этого рацемического соединения после этого разделяли на колонке 60 смх60 мм, упакованной
2,1 кг фазы СЫта1рак® ЛИ (размер частиц 20 мкм). Применяемым элюентом является смесь этанол/ацетонитрил/диэтиламин (10/90/0,1 по объему) при скорости потока 50 мл/мин. Использовали встроенный ультрафиолетовый детектор при длине волны 280 нм.
Получали 0,95 г энантиомера конфигурации (В) в форме белой пенки и после этого 0,95 г энантиомера конфигурации (8) также в форме белой пенки.
Гидрохлорид энантиомера конфигурации (8) после получали при помощи последующей стадии, описанной в патенте ЕР 0534859 (пример 2, стадия Е).

Claims (12)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Способ синтеза соединения формулы (VII) в рацемической или оптически активной форме в которой К представляет собой атом водорода или метильную группу, отличающийся тем, что соединение формулы (VIII) (УШ) реагирует с соединением формулы (IX) в рацемической или оптически активной форме, в форме свободного основания или соли в которой К является таким, как определено выше, в присутствии соли переходного металла или лантаноида, в растворителе, для получения соединения формулы (X) в рацемической или оптически активной форме осн3 (X), осн3 которое преобразуют в соединение формулы (VII) при действии донора водорода.
  2. 2. Способ синтеза по п.1, отличающийся тем, что соединение формулы (IX) имеет конфигурацию (8).
  3. 3. Способ синтеза по п.2, отличающийся тем, что К представляет собой атом водорода, и тем, что продукт реакции соединения формулы (X) с донором водорода представляет собой соединение формулы (XI), частный случай соединений формулы (VII) з
    (XI) з
    которое может быть Ν-метилировано для получения ивабрадина формулы (I) (I), з
    который может необязательно быть преобразован в его соли присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой, выбранной из соляной, бромисто-водородной, серной, фосфорной, уксусной, трифторуксусной, молочной, пировиноградной, малоновой, янтарной, глутаровой, фумаровой, винной, малеиновой, лимонной, аскорбиновой, щавелевой, метансульфоновой, бензолсульфоновой и камфорной кислот, и в его гидраты.
  4. 4. Способ синтеза по п.2, отличающийся тем, что К представляет собой метильную группу, и тем, что продукт реакции соединения формулы (X) с донором водорода представляет собой ивабрадин формулы (I), частный случай соединений формулы (VII) о
    который может необязательно быть преобразован в его соли присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой, выбранной из соляной, бромисто-водородной, серной, фосфорной, уксусной, трифторуксусной, молочной, пировиноградной, малоновой, янтарной, глутаровой, фумаровой, винной, малеиновой, лимонной, аскорбиновой, щавелевой, метансульфоновой, бензолсульфоновой и камфорной кислот, и в его гидраты.
  5. 5. Способ синтеза по п.1, отличающийся тем, что соединение формулы (IX) находится в рацемиче
    - 7 016335 ской форме.
  6. 6. Способ синтеза по п.5, отличающийся тем, что К представляет собой атом водорода, и тем, что продукт реакции соединения формулы (X) с донором водорода представляет собой рацемическое соединение формулы (XII), частный случай соединений формулы (VII) которое может быть Ν-метилировано для получения рацемического соединения формулы (XIII) разделение оптических изомеров которого дает ивабрадин формулы (I) о
    который может необязательно быть преобразован в его соли присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой, выбранной из соляной, бромисто-водородной, серной, фосфорной, уксусной, трифторуксусной, молочной, пировиноградной, малоновой, янтарной, глутаровой, фумаровой, винной, малеиновой, лимонной, аскорбиновой, щавелевой, метансульфоновой, бензолсульфоновой и камфорной кислот, и в его гидраты.
  7. 7. Способ синтеза по п.5, отличающийся тем, что К представляет собой метильную группу, и тем, что продукт реакции соединения формулы (X) с донором водорода представляет собой рацемическое соединение формулы (XIII), частный случай соединений формулы (VII) (хш), разделение оптических изомеров которого дает ивабрадин формулы (I) о
    который может необязательно быть преобразован в его соли присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой, выбранной из соляной, бромисто-водородной, серной, фосфорной, уксусной, трифторуксусной, молочной, пировиноградной, малоновой, янтарной, глутаровой, фумаровой, винной, малеиновой, лимонной, аскорбиновой, щавелевой, метансульфоновой, бензолсульфоновой и камфорной кислот, и в его гидраты.
  8. 8. Способ синтеза по любому из пп.1-7, отличающийся тем, что соль переходного металла или лантаноида, применяемую для осуществления реакции между соединением формулы (VIII) и соединением формулы (IX), выбирают из хлорида меди®, бромида меди®, йодида медиф, трифторметансульфоната иттрия(Ш), трифторметансульфоната лантана(Ш), трифторметансульфоната празеодима(Ш), трифторметансульфоната неодима(Ш), трифторметансульфоната самария(Ш), трифторметансульфоната европия(Ш), трифторметансульфоната гадолиния(Ш), трифторметансульфоната тербия(Ш), трифторметансульфоната диспрозия(Ш), трифторметансульфоната гольмия(Ш), трифторметансульфоната эрбия(Ш) и трифторметансульфоната лютеция(Ш).
  9. 9. Способ синтеза по любому из пп.1-8, отличающийся тем, что растворитель, применяемый для осуществления реакции между соединением формулы (VIII) и соединением формулы (IX), выбирают из спиртовых растворителей, диметилсульфоксида, Ν,Ν-диметилформамида и Ν-метилпирролидона.
  10. 10. Способ синтеза по любому из пп.1-9, отличающийся тем, что донор водорода, применяемый для осуществления преобразования соединения формулы (X) до соединения формулы (VII), выбирают из тетраборгидрида натрия, цианоборгидрида натрия, комплекса боран-морфолин и комплекса борандиметиламин.
  11. 11. Соединение формулы (VIII)
    - 8 016335
  12. 12. Соединение формулы (X) в рацемической или оптически активной форме о
    (X), в которой К является таким, как определено в п.1.
    Евразийская патентная организация, ЕАПВ
    Россия, 109012, Москва, Малый Черкасский пер., 2
EA201000397A 2009-03-31 2010-03-30 Новый способ синтеза ивабрадина и его солей присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой EA016335B1 (ru)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR0901555A FR2943667B1 (fr) 2009-03-31 2009-03-31 Nouveau procede de synthese de l'ivabradine et de ses sels d'addition a un acide pharmaceutiquement acceptable.

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201000397A1 EA201000397A1 (ru) 2010-12-30
EA016335B1 true EA016335B1 (ru) 2012-04-30

Family

ID=40984744

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201000397A EA016335B1 (ru) 2009-03-31 2010-03-30 Новый способ синтеза ивабрадина и его солей присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой

Country Status (37)

Country Link
US (1) US8101747B2 (ru)
EP (1) EP2241554B1 (ru)
JP (1) JP5107382B2 (ru)
KR (1) KR101166630B1 (ru)
CN (2) CN102603634B (ru)
AR (1) AR075977A1 (ru)
AT (1) ATE523494T1 (ru)
AU (1) AU2010201058B2 (ru)
BR (1) BRPI1000735A2 (ru)
CA (1) CA2697562C (ru)
CL (1) CL2010000254A1 (ru)
CY (1) CY1112136T1 (ru)
DK (1) DK2241554T3 (ru)
EA (1) EA016335B1 (ru)
ES (1) ES2373369T3 (ru)
FR (1) FR2943667B1 (ru)
GE (1) GEP20125460B (ru)
HK (2) HK1148748A1 (ru)
HR (1) HRP20110915T1 (ru)
JO (1) JO2782B1 (ru)
MA (1) MA31745B1 (ru)
ME (1) ME00987B (ru)
MX (1) MX2010003184A (ru)
MY (1) MY145611A (ru)
NZ (1) NZ584309A (ru)
PE (1) PE20100714A1 (ru)
PL (1) PL2241554T3 (ru)
PT (1) PT2241554E (ru)
RS (1) RS51962B (ru)
SA (1) SA110310240B1 (ru)
SG (1) SG165254A1 (ru)
SI (1) SI2241554T1 (ru)
TW (1) TWI419879B (ru)
UA (1) UA102232C2 (ru)
UY (1) UY32500A (ru)
WO (1) WO2010112704A1 (ru)
ZA (1) ZA201002121B (ru)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2162438A4 (en) * 2007-05-30 2011-07-06 Ind Swift Lab Ltd PROCESS FOR THE PREPARATION OF IVABRADINE HYDROCHLORIDE AND CORRESPONDING POLYMORPHIDE
CN103848789B (zh) * 2012-11-29 2016-05-18 江苏恒瑞医药股份有限公司 一种伊伐布雷定的制备方法
CN103724266B (zh) * 2014-01-20 2018-12-04 山东诚创医药技术开发有限公司 去甲伊伐布雷定盐及其制备方法和应用
EP3101010A1 (en) 2015-06-03 2016-12-07 Urquima S.A. New method for the preparation of highly pure ivabradine base and salts thereof
CN108530359A (zh) * 2017-03-01 2018-09-14 浙江京新药业股份有限公司 一种伊伐布雷定杂质的制备方法

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SU1160935A3 (ru) * 1981-05-19 1985-06-07 Др.Карл Томэ Гмбх (Фирма) Способ получени производных бензазепина или их кислотно-аддитивных солей с неорганическими кислотами
US5296482A (en) * 1991-09-27 1994-03-22 Adir Et Compagnie (Benzocycloalkyl) alkylamines
WO2005110993A1 (fr) * 2004-04-13 2005-11-24 Les Laboratoires Servier Nouveau procede de synthese de l’ivabradine et de ses sels d’addition a un acide pharmaceutiquement acceptable
US20050261376A1 (en) * 2004-05-19 2005-11-24 Jean-Michel Lerestif Process for the synthesis of (is)-4,5-dimethoxy-1-(methylaminomethyl)-benzocyclobutane and addition salts thereof, and to the application thereof in the synthesis of ivabradine and addition salts thereof with a pharmaceutically acceptable acid

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1140049A (en) * 1965-04-02 1969-01-15 Alphachimie S A N-substituted tetrahydrobenzazepines
US3743731A (en) * 1971-03-16 1973-07-03 Schering Corp Substituted benzazepines for producing skeletal muscle relaxation
WO2008065681A2 (en) * 2006-11-30 2008-06-05 Cadila Healthcare Limited Process for preparation of ivabradine hydrochloride
CN101284813B (zh) * 2007-04-12 2012-08-15 上海优拓医药科技有限公司 伊伐布雷定的制备方法
EP2162438A4 (en) 2007-05-30 2011-07-06 Ind Swift Lab Ltd PROCESS FOR THE PREPARATION OF IVABRADINE HYDROCHLORIDE AND CORRESPONDING POLYMORPHIDE

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SU1160935A3 (ru) * 1981-05-19 1985-06-07 Др.Карл Томэ Гмбх (Фирма) Способ получени производных бензазепина или их кислотно-аддитивных солей с неорганическими кислотами
US5296482A (en) * 1991-09-27 1994-03-22 Adir Et Compagnie (Benzocycloalkyl) alkylamines
WO2005110993A1 (fr) * 2004-04-13 2005-11-24 Les Laboratoires Servier Nouveau procede de synthese de l’ivabradine et de ses sels d’addition a un acide pharmaceutiquement acceptable
US20050261376A1 (en) * 2004-05-19 2005-11-24 Jean-Michel Lerestif Process for the synthesis of (is)-4,5-dimethoxy-1-(methylaminomethyl)-benzocyclobutane and addition salts thereof, and to the application thereof in the synthesis of ivabradine and addition salts thereof with a pharmaceutically acceptable acid

Also Published As

Publication number Publication date
CA2697562A1 (fr) 2010-09-30
BRPI1000735A2 (pt) 2011-04-19
RS51962B (en) 2012-02-29
FR2943667A1 (fr) 2010-10-01
MX2010003184A (es) 2010-10-05
JP5107382B2 (ja) 2012-12-26
AU2010201058B2 (en) 2015-02-05
EP2241554A1 (fr) 2010-10-20
US20100249397A1 (en) 2010-09-30
ES2373369T3 (es) 2012-02-02
US8101747B2 (en) 2012-01-24
EA201000397A1 (ru) 2010-12-30
CN102603634A (zh) 2012-07-25
SA110310240B1 (ar) 2013-07-28
CN101851205B (zh) 2013-02-13
GEP20125460B (en) 2012-03-26
UA102232C2 (ru) 2013-06-25
CY1112136T1 (el) 2015-11-04
KR101166630B1 (ko) 2012-07-19
HRP20110915T1 (hr) 2011-12-31
PE20100714A1 (es) 2010-10-30
NZ584309A (en) 2010-11-26
TW201040144A (en) 2010-11-16
ME00987B (me) 2012-06-20
EP2241554B1 (fr) 2011-09-07
CN102603634B (zh) 2014-04-16
ZA201002121B (en) 2010-11-24
JO2782B1 (en) 2014-03-15
PT2241554E (pt) 2011-10-17
WO2010112704A1 (fr) 2010-10-07
DK2241554T3 (da) 2011-12-12
UY32500A (es) 2010-09-30
HK1148748A1 (en) 2011-09-16
MA31745B1 (fr) 2010-10-01
TWI419879B (zh) 2013-12-21
AR075977A1 (es) 2011-05-11
MY145611A (en) 2012-03-05
HK1169827A1 (en) 2013-02-08
FR2943667B1 (fr) 2011-05-06
PL2241554T3 (pl) 2012-01-31
SG165254A1 (en) 2010-10-28
ATE523494T1 (de) 2011-09-15
CA2697562C (fr) 2012-05-15
AU2010201058A1 (en) 2010-10-14
CN101851205A (zh) 2010-10-06
JP2010241809A (ja) 2010-10-28
SI2241554T1 (sl) 2012-01-31
KR20100109526A (ko) 2010-10-08
CL2010000254A1 (es) 2011-04-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR101166632B1 (ko) 이바브라딘 및 이의 약제학적으로 허용되는 산과의 부가염을 합성하는 방법
JP5563600B2 (ja) イバブラジン及びその薬学的に許容しうる酸付加塩の新規の合成方法
KR101416595B1 (ko) 이바브라딘 및 이의 약제학적으로 허용되는 산과의 부가염을 합성하는 방법
EA016335B1 (ru) Новый способ синтеза ивабрадина и его солей присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой
UA110326C2 (uk) Спосіб синтезу івабрадину і його адитивних солей з фармацевтично прийнятною кислотою
JP5306387B2 (ja) イバブラジンおよび薬学的に許容され得る酸とのその付加塩の新規な合成法

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU